PT2287204E - Complexos ferro-hidrato de carbono hidrossolúveis, a sua produção e medicamentos contendo os referidos complexos - Google Patents

Complexos ferro-hidrato de carbono hidrossolúveis, a sua produção e medicamentos contendo os referidos complexos Download PDF

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Description

ΡΕ2287204 1
DESCRIÇÃO "COMPLEXOS FERRO—HIDRATO DE CARBONO HIDROSSOLÚVEIS, A SUA PRODUÇÃO E MEDICAMENTOS CONTENDO OS REFERIDOS COMPLEXOS"
Objecto da presente invenção são complexos ferro-hidrato de carbono hidrossolúveis que são apropriados para o tratamento de anemias por falta de ferro, assim como a sua produção, medicamentos contendo-os, e a sua utilização na profilaxia ou tratamento de anemias por falta de ferro. Os medicamentos são especialmente apropriados para administração parentérica.
Anemias devido à falta de ferro podem ser medicadas terapeuticamente ou profilaticamente através da administração de medicamentos contendo ferro. Com este fim é conhecida a utilização de complexos ferro-hidrato de carbono. Um preparado utilizado frequentemente na práctica com sucesso baseia-se num complexo ferro(III)-hidróxido-sacarose hidrossolúvel (Danielson, Salmonson, Derendorf, Geisser, Drug Res., Vol. 46: 615 - 621, 1996). No estado da técnica são também descritos para administração parentérica complexos ferro-dextrano assim como complexos à base de pululanos dificilmente acessíveis (WO 02/46241), que têm de ser produzidos sob pressão a temperaturas elevadas e com inclusão de passos de hidratação. Outros complexos ferro-hidrato de carbono são familiares para administração oral. 2 ΡΕ2287204
Da GB 1111929 é conhecido um método para produção de preparados de ferro coloidais. Da DE 3443251 é conhecido um produto de diagnóstico para utilização no diagnóstico NMR, o qual contém um complexo de ferro magnético. Da US 3821192 é conhecido um método para produção de complexos de ferro e dextrina, maltose ou glucose. Da US 3086009 é conhecido um método para produção de um complexo de ferro com amido hidrolisado. Da CH 423744 é conhecido um método para produção de compostos de complexo de ferro com dextrinas oxidadas não descritas em mais detalhe. A presente invenção colocou como objectivo colocar à disposição um preparado de ferro para administração parentérica privilegiado, que se pode esterilizar comparativamente de forma simples: os preparados até à data para administração parentérica à base de sacarose ou dextrano eram nomeadamente apenas estáveis a temperaturas até 100°C, o que dificultava a esterilização. Para além disso o preparado a pôr à disposição de acordo com a invenção deve apresentar uma toxicidade diminuída e evitar o choque anafilático induzido pelo dextrano. O preparado a pôr à disposição deve também apresentar uma elevada estabilidade do complexo, para possibilitar uma dose de administração elevada ou uma velocidade de administração elevada. O preparado de ferro também deve ser produzido de reagentes facilmente obtidos sem especial dificuldade.
Verificou-se que este objectivo é atingido com 3 ΡΕ2287204 complexos ferro(III)-hidrato de carbono hidrossolúveis com um peso molecular médio Mw de 80 kDa a 400 kDa, à base de produtos de oxidação de maltodextrinas. Um objecto da invenção formam assim complexos ferro-hidrato de carbono hidrossolúveis, que são obtidos de uma solução de sal de ferro (III) aquosa e de uma solução aquosa do produto de oxidação de uma ou várias maltodextrinas com uma solução aquosa de hipoclorito a um valor de pH alcalino de p.ex. 8 a 12, em que na utilização de uma maltodextrina o seu equivalente em dextrose é de 5 a 20 e na utilização de uma mistura de várias maltodextrinas o equivalente em dextrose da mistura é encontra de 5 a 20 e o equivalente em dextrose das maltodextrinas individuais que envolvidas na mistura é de 2 a 40.
Um outro objecto da invenção é um método para produção dos complexos de ferro-hidrato de carbono de acordo com a invenção, no qual se oxida uma ou várias maltodextrinas em solução aquosa a um valor de pH alcalino de p.ex. 8 a 12 com uma solução aquosa de hipoclorito e a solução obtida é convertida com a solução aquosa de um sal de ferro(III), em que na utilização de uma maltodextrina o seu equivalente em dextrose é de 5 a 20 e na utilização de uma mistura de várias maltodextrinas o equivalente em dextrose da mistura é de 5 a 20 e o equivalente em dextrose das maltodextrinas individuais envolvidas na mistura é de 2 a 40.
As maltodextrinas utilizadas são reagentes facilmente acessíveis, que são obtidas no comércio. 4 ΡΕ2287204
Para produção dos ligandos dos complexos de acordo com a invenção, as maltodextrinas em solução aquosa são oxidadas com solução de hipoclorito.
Apropriadas são por exemplo soluções de hipoclorito alcalino, como soluções de hipoclorito de sódio. Podem ser empregues soluções usuais no comércio. As concentrações das soluções de hipoclorito são por exemplo pelo menos 13 % peso, preferencialmente numa ordem de grandeza de 13 a 16 % peso, respectivamente calculado como cloro activo. As soluções são empregues preferencialmente numa tal quantidade, que são oxidados aproximadamente 80 a 100 %, preferen- cialmente aproximadamente 90 % de um grupo de aldeído por molécula de maltodextrina. Desta forma é diminuída a capacidade de redução devido à porção de glucose das moléculas de maltodextrina em aproximadamente 20 % ou menos, preferencialmente 10% ou menos. A oxidação ocorre em solução alcalina, por exemplo a valores de pH de 8 a 12, p.ex. de 9 a 11. Para a oxidação pode ser trabalhado por exemplo a temperaturas numa ordem de grandeza de 15 a 40°C, preferencialmente 25 a 35°C. Os tempos de reacção são por exemplo na ordem de grandeza de 10 minutos a 4 horas, p.ex. de 1 a 1,5 horas.
Através do procedimento descrito, o grau da despolimerização das maltodextrinas empregues é mantido a um mínimo. Sem indicar uma teoria explicativa, é suposto 5 ΡΕ2287204 que a oxidação ocorre principalmente no grupo aldeido no final da cadeia (ou grupo de acetal ou hemiacetal) das moléculas de maltodextrina.
Também é possivel catalisar a reacção de oxidação das maltodextrinas. Apropriado para isso é a adição de iões de brometo, p.ex. sob a forma de brometos alcalinos, por exemplo brometo de sódio. A quantidade adicionada de brometo não é critica. Ela é mantida o mais possivel pequena, para se obter um produto final (complexo Fe) o mais fácil possivel de purificar. São suficientes quantidades catalíticas. Como mencionado, a adição de brometo é com efeito possível, mas não necessário.
Além disso é por exemplo também possível utilizar o conhecido sistema de oxidação ternário hipoclorito/bro-meto alcalino/2,2,6,β-tetrametilpiperidin-l-oxil (TEMPO) para oxidação das maltodextrinas. 0 procedimento de oxidar maltodextrinas sob catálise de brometos alcalinos ou com o sistema TEMPO ternário, é por exemplo descrito por Thaburet et al. em Carbohydrate Research 330 (2001) 21-29; o procedimento aí descrito é utilizável de acordo com a invenção.
Para produção dos complexos de acordo com a invenção, as maltodextrinas oxidadas obtidas são convertidas em solução aquosa com um sal ferro (III) . Para isso as maltodextrinas oxidadas podem ser isoladas e novamente dissolvidas; as soluções aquosas obtidas das 6 ΡΕ2287204 maltodextrinas oxidadas podem no entanto ser também utilizadas directamente para tratamento posterior com soluções de ferro (III) aquosas.
Como sais ferro (III) podem ser utilizados sais hidrossolúveis de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou misturas deles, como halogenetos, p.ex. cloreto e brometo ou sulfatos. Preferencialmente são utilizados sais fisiolo-gicamente inócuos. Especialmente preferido é utilizado uma solução aquosa de ferro(III)-cloreto.
Verificou-se que a presença de iões de cloreto actua de forma vantajosa na formação do complexo. Estes últimos podem ser adicionados por exemplo sob a forma de cloretos hidrossolúveis, como cloreto de metal alcalino, p.ex. cloreto de sódio, cloreto de potássio ou cloreto de amónio. Preferencialmente é empregue como mencionado, o ferro (III) sob a forma do cloreto.
Para a conversão, a solução aquosa da malto-dextrina oxidada pode por exemplo ser misturada com uma solução aquosa do sal ferro(III). Aqui é preferencialmente trabalhado de forma que o valor de pH da mistura da maltodextrina oxidada e o sal ferro(III) primeiro é fortemente ácido na e imediatamente após a mistura, ou seja é tão baixo que não ocorre nenhuma hidrólise do sal ferro(III), p.ex. compreende 2 ou menos, de forma a evitar uma precipitação indesejada dos hidróxidos de ferro. Na utilização de ferro(III)-cloreto não é necessário em geral 7 ΡΕ2287204 nenhuma adição de ácido, pois as soluções aquosas de ferro(III)-cloreto podem ser elas próprias suficientemente ácidas. Após ocorrer a mistura, o valor de pH pode por exemplo ser elevado para valores da ordem de grandeza de igual ou maior que 5, por exemplo até 11, 12, 13 ou 14. A elevação do valor de pH ocorre preferencialmente devagar ou gradualmente, o que pode ocorrer por exemplo ao adicionar primeiro uma base fraca, por exemplo até a um pH de aproximadamente 3; de seguida pode-se continuar a neutralizar então com uma base mais forte. Como base fraca interessam por exemplo carbonatos alcalinos ou alcalino-terrosos, bicarbonatos alcalinos ou alcalino-terrosos, como carbonato de sódio e de potássio ou bicarbonato de sódio e de potássio ou amónia. Bases fortes são por exemplo hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos, como hidróxido de sódio, de potássio, de cálcio ou de magnésio. A conversão pode ser favorecida através de aquecimento. Por exemplo podem ser utilizadas temperaturas na ordem de grandeza de 15°C até ao ponto de ebulição. É preferencial elevar a temperatura gradualmente. Assim pode ser por exemplo primeiro aquecido a aproximadamente 15 a 70°C e ser aumentado gradualmente até à ebulição.
Os tempos de reacção são por exemplo na ordem de grandeza de 15 minutos até várias horas, p.ex. 20 minutos a 4 horas, por exemplo de 25 a 70 minutos, p.ex. 30 a 60 minutos. 8 ΡΕ2287204 A conversão pode ocorrer em domínio fracamente ácido, por exemplo a valores de pH na ordem de grandeza de 5 a 6. Verificou-se no entanto que é conveniente, embora não é necessário, elevar o valor de pH no decorrer da formação do complexo a valores mais elevados, até 11, 12, 13 ou 14. Para conclusão da reacção o valor de pH pode então ser mais reduzido através da adição de ácido, por exemplo à ordem de grandeza mencionada de 5 a 6. Como ácidos podem ser empregues ácidos inorgânicos ou orgânicos ou misturas destes, especialmente soluções aquosas de haletos de hidrogénio, como cloreto de hidrogénio ou ácido clorídrico aquoso.
Como mencionado, a formação do complexo pode ser favorecido em geral através de aquecimento. Por exemplo na forma de execução preferida, na qual o valor de pH é aumentado no decorrer da conversão a valores acima de 5 até 11 ou 14, pode ser trabalhado primeiro a temperaturas baixas na ordem de grandeza de 15 a 70°C, p.ex. 40 a 60°C, p.ex. aproximadamente 50°C, em que após diminuir novamente o valor de pH por exemplo a valores na ordem de grandeza de pelo menos 5, é aquecido gradualmente a temperaturas acima de 50°C até ao ponto de ebulição.
Os tempos de reacção encontram-se na ordem de grandeza de 15 minutos até várias horas e podem dependendo da temperatura de reacção variar. Na realização do método com utilização periódica de valores de pH que se encontram acima de 5, pode por exemplo ser trabalhado 15 a 70 9 ΡΕ2287204 minutos, p.ex. 30 a 60 minutos nos valores de pH mais elevados, por exemplo a temperaturas até 70°C, em que a reacção após diminuição do valor de pH a valores da ordem de grandeza de pelo menos 5 pode ser executada, mais 15 a 70 minutos, p.ex. 30 a 60 minutos a temperaturas até por exemplo 70°C e eventualmente outros 15 a 70 minutos, p.ex. 30 a 60 minutos a temperaturas mais elevadas até ao ponto de ebulição.
Após ter decorrido a conversão, a solução obtida pode ser por exemplo arrefecida a temperatura ambiente e eventualmente diluida e eventualmente filtrada. Após o arrefecimento o valor de pH pode ser ajustado através da adição de ácidos ou bases para o ponto neutro ou ligeiramente abaixo, por exemplo a valores de 5 a 7. Como ácidos ou bases podem ser utilizados por exemplo as anteriormente mencionadas para a conversão. As soluções obtidas são purificadas e podem ser utilizadas directamente para a produção de medicamentos. Também é no entanto possível isolar os complexos ferro(III) da solução, por exemplo através de precipitação com um álcool, como um alcanol, por exemplo etanol. O isolamento pode ocorrer também através de secagem por atomização. A purificação pode ocorrer de forma usual, especialmente para remoção de sais. Isto pode p.ex. ocorrer através de osmose inversa, em que uma tal osmose inversa pode ser realizada p.ex. antes da secagem por atomização ou antes da utilização directa em medicamentos.
Os complexos ferro(III)-hidrato de carbono obti- 10 ΡΕ2287204 dos apresentam por exemplo um teor de ferro de 10 a 40 % peso/peso, especialmente 20 a 35 % peso/peso. Eles são facilmente hidrossolúveis. Pode-se produzir a partir deles soluções aquosas neutrais com por exemplo 1 % peso/vol. a 20 % peso/vol. de teor de ferro. Estas soluções podem ser esterilizadas termicamente. O peso molecular médio Mw dos complexos assim obtidos compreende 80 kDa a 400kDa, preferencialmente 80 a 350 kDa, especialmente preferido até 300 kDa (determinado através de cromatografia por permeação em gel, por exemplo com é descrito por Geisser et al. em Arzneim. Forsch/Drug Res. 42(11), 12, 1439 - 1452 (1992), parágrafo 2.2.5).
Como mencionado, podem ser produzidos dos complexos de acordo com a invenção soluções aquosas. Estas são especialmente apropriadas para administração parentérica. Elas podem no entanto também ser utilizadas oralmente ou topicamente. Ao contrário dos preparados de ferro administrados parentericamente usuais até à data, elas podem ser esterilizadas a temperaturas elevadas, p.ex. a 121°C e acima, com tempos de contacto curtos de por exemplo aproximadamente 15 minutos com obtenção de Fo ^ 15. A temperaturas mais elevadas os tempos de contacto são correspondentemente mais curtos. Os preparados conhecidos até à data têm de ser filtrados esterilmente a temperatura ambiente e parcialmente convertidos com conservantes, como álcool benzilico ou fenol. Tais adições não são de acordo com a invenção necessárias. É possível acondicionar as soluções dos complexos por exemplo em ampolas. Por exemplo 11 ΡΕ2287204 as soluções podem ser acondicionadas em 1 a 20 % peso, por exemplo 5 % peso em recipientes, como ampolas ou ampolas perfuráveis ("vials") de por exemplo 2 a 100 ml, por exemplo até 50 ml. A produção das soluções a serem administradas parentericamente pode ocorrer de forma usual, eventualmente com a utilização de aditivos usuais para soluções parentais. As soluções podem ser formuladas de tal forma que podem ser administradas como tal através de injecção ou como infusão, p.ex. em solução cloreto de sódio. Para administração oral ou tópica, os preparados podem ser formulados com os correspondentes excipientes e adjuvantes usuais.
Um outro objecto da invenção formam assim medicamentos aquosos que são especialmente apropriados para administração parentérica, intravenosa, mas também intramuscular, assim como para administração oral ou tópica e podem ser utilizados especialmente para o tratamento de anemias por falta de ferro. Um outro objecto da invenção refere-se assim também à utilização dos complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com a invenção para o tratamento e profilaxia de anemias por falta de ferro ou para a produção de medicamentos especialmente para tratamento parentérico de anemias por falta de ferro. Os medicamentos são apropriados para utilização na medicina humana e veterinária.
Vantagens decorrentes dos complexos de ferro-hidrato de carbono de acordo com a invenção são as já 12 ΡΕ2287204 mencionadas anteriormente temperaturas de esterilização elevadas, ao qual está associado baixa toxicidade assim como um risco diminuído de choque anafilático. A toxicidade dos complexos de acordo com a invenção é muito baixa. 0 LD50 encontra-se acima de 2000 mg Fe/kg em comparação com o LD50 dos complexos de pululano conhecidos que é de 1400 mg Fe/kg. Devido à grande estabilidade dos complexos obtidos de acordo com a invenção é possivel aumentar a velocidade de administração assim como também as dosagens. Desta forma é possivel administrar o medicamento de acordo com a invenção parentalmente como dose única. Uma tal dose única pode compreender por exemplo 500 a 1000 mg de ferro; ela pode ser por exemplo administrada no decorrer de 1 hora. Uma outra vantagem é a fácil acessibilidade das maltodextrinas utilizadas como reagentes, as quais são p.ex. aditivos da indústria alimentar usuais no comércio.
Na descrição presente e nos exemplos seguintes os equivalentes em dextrose são determinados por gravimetria. Para isso as maltodextrinas em solução aquosa são convertidas com solução de Fehling sob ebulição. A conversão ocorre quantitativamente, ou seja até não haver mais descoloração da solução de Fehling. O óxido de cobre (I) precipitado é seco a 105°C até à constância do peso e determinado por gravimetria. Dos valores obtidos é calculado o teor de glucose (equivalente em dextrose) como % peso/peso da substância seca da maltodextrina. Pode ser trabalhado por exemplo com as seguintes soluções: 25 ml de solução de Fehling I, misturada com 25 ml de solução de 13 ΡΕ2287204
Fehling II; 10 ml de solução de maltodextrina aquosa (10 % mol/vol) (solução Fehling I: 34,6 g cobre (11)-sulfato dissolvido em 500 ml água; solução de Fehling II: 173 g tartarato de sódio e potássio e 50 g hidróxido de sódio, dissolvido em 400 ml água).
Exemplo 1 100 g maltodextrina (9,6 equivalentes em dextro-se, determinado por gravimetria) são dissolvidas a 25 °C sob agitação em 300 ml água e oxidado através da adição de 30 g solução hipoclorito de sódio (13 a 16 % peso de cloro activo) a pH 10. A 352 g solução de ferro(III)-cloreto (12 % peso/peso Fe) é adicionado sob agitação (agitador de pás) a temperatura ambiente primeiro a solução de maltodextrina oxidada e depois 554 g solução de carbonato de sódio (17,3 % peso/peso).
Depois através da adição de soda cáustica é ajustado a um pH de 11, a solução é aquecida a 50°C e mantido durante 30 minutos a 50°C. Depois através da adição de ácido clorídrico é acidificado a um pH de 5 a 6, a solução é mantida mais 30 minutos a 50 °C e depois aquecido a 97-98°C e mantido 30 minutos a esta temperatura. Após arrefecimento da solução a temperatura ambiente o valor de pH é ajustado através da adição de soda cáustica a 6-7. 14 ΡΕ2287204 A solução é em seguida filtrada usando um filtro estéril e testado relativamente a sedimentos. Depois o complexo é isolado através de precipitação com etanol numa proporção 1 : 0,85 e seco sob vácuo a 50°C.
Obtém-se 125 g (correspondente a 87 % da teoria) de um pó castanho, amorfo com um teor de ferro de 29,3 % peso/peso (determinado por complexometria).
Peso molecular Mw 271 kDa.
Exemplo 2 200 g maltodextrina (9,6 equivalentes em dextrose, determinado por gravimetria) são dissolvidas a 25 °C sob agitação em 300 ml água e oxidado através da adição de 30 g solução hipoclorito de sódio (13 a 16 % peso de cloro activo) a pH 10. A 352 g solução de ferro(III)-cloreto (12 % peso/peso Fe) é adicionado sob agitação (agitador de pás) a temperatura ambiente primeiro a solução de maltodextrina oxidada e depois 554 g solução de carbonato de sódio (17,3 % peso/peso).
Depois através da adição de soda cáustica é ajustado a um pH de 11, a solução é aquecida a 50°C e mantido durante 30 minutos a 50°C. Depois através da adição de ácido clorídrico é acidificado a um pH de 5 a 6, a 15 ΡΕ2287204 solução é mantida mais 30 minutos a 50 °C e depois aquecido a 97-98°C e mantida 30 minutos a esta temperatura. Após arrefecimento da solução a temperatura ambiente o valor de pH é ajustado através da adição de soda cáustica a 6-7. A solução é em seguida filtrada usando um filtro estéril e testado relativamente a sedimentos. Depois o complexo é isolado através de precipitação com etanol numa proporção 1 : 0,85 e seco sob vácuo a 50°C.
Obtém-se 123 g (correspondente a 65 % da teoria) de um pó castanho, amorfo com um teor de ferro de 22,5 % peso/peso (determinado por complexometria).
Peso molecular Mw 141 kDa.
Exemplo 3 100 g maltodextrina (9,6 equivalentes em dextrose, determinado gravimetricamente) são dissolvidas a 25° C sob agitação em 300 ml água e oxidado através da adição de 30 g solução hipoclorito de sódio (13 a 16 % peso de cloro activo) e 0,7 g brometo de sódio a pH 10. A 352 g solução de ferro(III)-cloreto (12 % peso/peso Fe) é adicionado sob agitação (agitador de pás) a temperatura ambiente primeiro a solução de maltodextrina oxidada e depois 554 g solução de carbonato de sódio (17,3 % peso/peso). 16 ΡΕ2287204
Depois através da adição de soda cáustica é ajustado a um pH de 6,5, a solução é aquecida a 50°C e mantido durante 60 minutos a 50°C. Depois através da adição de ácido clorídrico é acidificado a um pH de 5 a 6, a solução é mantida mais 30 minutos a 50 °C e depois aquecido a 97-98°C e mantido 30 minutos a esta temperatura. Após arrefecimento da solução a temperatura ambiente o valor de pH é ajustado através da adição de soda cáustica a 6-7. A solução é em seguida filtrada usando um filtro estéril e testado relativamente a sedimentos. Depois o complexo é isolado através de precipitação com etanol numa proporção 1 : 0,85 e seco sob vácuo a 50°C.
Obtém-se 139 g (correspondente a 88 % da teoria) de um pó castanho, amorfo com um teor de ferro de 26,8 % peso/peso (determinado por complexometria).
Peso molecular Mw 140 kDa.
Exemplo 4
Uma mistura de 45 g maltodextrina (6,6 equivalentes em dextrose, determinado por gravimetria) e 45 g maltodextrina (14,0 equivalentes em dextrose, determinado por gravimetria) é dissolvida a 25 °C sob agitação em 300 ml água e oxidada através da adição de 25 g solução 17 ΡΕ2287204 hipoclorito de sódio (13 a 16 % peso de cloro activo) e 0,6 g brometo de sódio a pH 10. A 352 g solução de ferro(III)-cloreto (12 % peso/peso Fe) é adicionado sob agitação (agitador de pás) a temperatura ambiente primeiro a solução de maltodextrina oxidada e depois 554 g solução de carbonato de sódio (17,3 % peso/peso).
Depois através da adição de soda cáustica é ajustado a um pH de 11, a solução é aquecida a 50°C e mantido durante 30 minutos a 50°C. Depois através da adição de ácido clorídrico é acidificado a um pH de 5 a 6, a solução é mantida mais 30 minutos a 50 °C e depois aquecido a 97 a 98°C e mantido 30 minutos a esta temperatura. Após arrefecimento da solução a temperatura ambiente o valor de pH é ajustado através da adição de soda cáustica a 6 a 7. A solução é em seguida filtrada usando um filtro estéril e testado relativamente a sedimentos. Depois o complexo é isolado através de precipitação com etanol numa proporção 1 : 0,85 e seco sob vácuo a 50°C.
Obtém-se 143 g (correspondente a 90 % da teoria) de um pó castanho, amorfo com um teor de ferro de 26,5 % peso/peso (determinado por complexometria).
Peso molecular Mw 189 kDa. ΡΕ2287204 18
Exemplo 5 90 g maltodextrina (14,0 equivalentes em dextrose, determinado por gravimetria) são dissolvidas a 25 °C sob agitação em 300 ml água e oxidado através da adição de 35 g solução hipoclorito de sódio (13 a 16 % peso de cloro activo) e 0,6 g brometo de sódio a pH 10. A 352 g solução de ferro(III)-cloreto (12 % peso/peso Fe) é adicionado sob agitação (agitador de pás) a temperatura ambiente primeiro a solução de maltodextrina oxidada e depois 554 g solução de carbonato de sódio (17,3 % peso/peso).
Depois através da adição de soda cáustica é ajustado a um pH de 11, a solução é aquecida a 50°C e mantido durante 30 minutos a 50°C. Depois através da adição de ácido clorídrico é acidificado a um pH de 5 a 6, a solução é mantida mais 30 minutos a 50 °C e depois aquecido a 97 a 98°C e mantido 30 minutos a esta temperatura. Após arrefecimento da solução a temperatura ambiente o valor de pH é ajustado através da adição de soda cáustica a 6 a 7. A solução é em seguida filtrada usando um filtro estéril e testado relativamente a sedimentos. Depois o complexo é isolado através de precipitação com etanol numa proporção 1 : 0,85 e seco sob vácuo a 50°C.
Obtém-se 131 g (correspondente a 93 % da teoria) 19 ΡΕ2287204 de um pó castanho, amorfo com um teor de ferro de 29,9 % peso/peso (determinado por complexometria).
Peso molecular Mw 118 kDa.
Exemplo 6
Uma mistura de 45 g maltodextrina (5,4 equivalentes em dextrose, determinado por gravimetria) e 45 g maltodextrina (18,1 equivalentes em dextrose, determinado por gravimetria) é dissolvida a 25 °C sob agitação em 300 ml água e oxidado através da adição de 31 g solução hipoclorito de sódio (13 a 16 % peso de cloro activo) e 0,7 g brometo de sódio a pH 10. A 352 g solução de ferro(III)-cloreto (12 % peso/peso Fe) é adicionado sob agitação (agitador de pás) a temperatura ambiente primeiro a solução de maltodextrina oxidada e depois 554 g solução de carbonato de sódio (17,3 % peso/peso).
Depois através da adição de soda cáustica é ajustado a um pH de 11, a solução é aquecida a 50°C e mantido durante 30 minutos a 50°C. Depois através da adição de ácido clorídrico é acidificado a um pH de 5 a 6, a solução é mantida mais 30 minutos a 50 °C e depois aquecido a 97 a 98°C e mantido 30 minutos a esta temperatura. Após arrefecimento da solução a temperatura ambiente o valor de pH é ajustado através da adição de soda cáustica a 6 a 7. 20 ΡΕ2287204 A solução é em seguida filtrada usando um filtro estéril e testado relativamente a sedimentos. Depois o complexo é isolado através de precipitação com etanol numa proporção 1 : 0,85 e seco sob vácuo a 50°C.
Obtém-se 134 g (correspondente a 88 % da teoria) de um pó castanho, amorfo com um teor de ferro de 27,9 % peso/peso (determinado por complexometria).
Peso molecular Mw 178 kDa.
Exemplo 7 100 g maltodextrina (9,6 equivalentes em dextrose, determinado por gravimetria) são dissolvidas a 25 °C sob agitação em 300 ml água e oxidado através da adição de 29 g solução hipoclorito de sódio (13 a 16 % peso de cloro activo) e 0,7 g brometo de sódio a pH 10. A 352 g solução de ferro(III)-cloreto (12 % peso/peso Fe) é adicionado sob agitação (agitador de pás) a temperatura ambiente primeiro a solução de maltodextrina oxidada e depois 554 g solução de carbonato de sódio (17,3 % peso/peso).
Depois através da adição de soda cáustica é ajustado a um pH de 11, a solução é aquecida a 50°C e mantido durante 30 minutos a 50°C. Depois através da adição 21 ΡΕ2287204 de ácido clorídrico é acidificado a um pH de 5 a 6, a solução é mantida mais 70 minutos a 50 °C. Após arrefecimento da solução a temperatura ambiente o valor de pH é ajustado através da adição de soda cáustica a 6 a 7. A solução é em seguida filtrada usando um filtro estéril e testado relativamente a sedimentos. Depois o complexo é isolado através de precipitação com etanol numa proporção 1 : 0,85 e seco sob vácuo a 50°C.
Obtém-se 155 g (correspondente a 90 % da teoria) de um pó castanho, amorfo com um teor de ferro de 24,5 % peso/peso (determinado por complexometria).
Peso molecular Mw 137 kDa.
Exemplo 8 126 g maltodextrina (6,6 equivalentes em dextrose, determinado por gravimetria) são dissolvidas a 25 °C sob agitação em 300 ml água e oxidado através da adição de 24 g solução hipoclorito de sódio (13 a 16 % peso de cloro activo) e 0,7 g brometo de sódio a pH 10. A 352 g solução de ferro(III)-cloreto (12 % peso/peso Fe) é adicionado sob agitação (agitador de pás) a temperatura ambiente primeiro a solução de maltodextrina oxidada e depois 554 g solução de carbonato de sódio (17,3 % peso/peso) . 22 ΡΕ2287204
Depois através da adição de soda cáustica é ajustado a um pH de 11, a solução é aquecida a 50°C e mantido durante 30 minutos a 50°C. Depois através da adição de ácido clorídrico é acidificado a um pH de 5 a 6, a solução é mantida mais 70 minutos a 50 °C. Após arrefecimento da solução a temperatura ambiente o valor de pH é ajustado através da adição de soda cáustica a 6 a 7. A solução é em seguida filtrada usando um filtro estéril e testado relativamente a sedimentos. Depois o complexo é isolado através de precipitação com etanol numa proporção 1 : 0,85 e seco sob vácuo a 50°C.
Obtém-se 171 g (correspondente a 86 % da teoria) de um pó castanho, amorfo com um teor de ferro de 21,35 % peso/peso (determinado por complexometria).
Peso molecular Mw 170 kDa.
Comparação
Na seguinte comparação as propriedades dos complexos ferro-hidrato de carbono de acordo com a invenção são comparadas com as de um complexo ferro-sacarose usual no comércio. É visível que é possível um teor de ferro mais elevado, é realizável um tratamento térmico a temperaturas mais elevadas e a toxicidade é de acordo com a invenção diminuída (LD50) . 23 ΡΕ2287204
De acordo com a Complexo hidróxido invenção de ferro/sacarose Teor de Fe (%) 5, 0 2,0 pH 5 -7 10,5 - 11,0 Mw [kDa]1’ 80 - 350 34 - 54 Tratamento térmico 121 °C/15' 100 °C/35' LD50 i.v. w.m. [mg Fe/ > 2000 > 200 kg peso corporal]
Formas de execução preferidas da invenção. 1. Complexo ferro-hidrato de carbono hidros-solúvel obtido a partir de uma solução aquosa de um sal de ferro (III) e uma solução aquosa do produto de oxidação de uma ou várias maltodextrinas com uma solução aquosa de hipoclorito a um valor de pH alcalino, em que na utilização de uma maltodextrina o seu equivalente em dextrose é de 5 a 20 e na utilização de uma mistura de várias maltodextrinas o equivalente em dextrose da mistura éde5a20eo equivalente em dextrose dos componentes individuais envolvidos é de 2 a 40. 2. Método para produção de um complexo ferro-hidrato de carbono de acordo com a forma de execução 1, caracterizado por, se oxidar uma ou várias maltodextrinas em solução aquosa a um valor de pH alcalino com uma solução aquosa de hipoclorito e se converte a solução obtida com a solução aquosa de um sal de ferro (III), em que na - 24 - ΡΕ2287204 utilização de uma maltodextrina o seu equivalente em dextrose é de 5 a 20 e na utilização de uma mistura de várias maltodextrinas o equivalente em dextrose da mistura é de 5 a 20 e o equivalente em dextrose dos componentes individuais envolvidos na mistura é de 2 a 40. 3. Método de acordo com a forma de execução 2, caracterizado por, a oxidação da maltodextrina ou das maltodextrinas ser realizada na presença de iões de brometo. 4. Método de acordo com a forma de execução 2 ou 3, caracterizado por, ser utilizado como sal de ferro (III) cloreto de ferro(III). 5. Método de acordo com a forma de execução 2, 3 ou 4, caracterizado por, a maltodextrina oxidada e o sal de ferro(III) ser misturado a uma solução aquosa com um valor de pH que é tão baixo, que não ocorre nenhuma hidrólise do sal de ferro (III), em que o valor de pH é elevado através de base a 5 a 12. 6. Método de acordo com uma das formas de execução 3 a 5, caracterizado por, a conversão ser realizada durante 15 minutos a várias horas a uma temperatura de 15 °C até ao ponto de ebulição. 7. Medicamento, contendo a solução aquosa de um complexo ferro-hidrato de carbono de acordo com a forma de 25 ΡΕ2287204 execução 1 ou 2, ou obtido de acordo com uma das formas de execução 3 a 6. 8. Medicamento de acordo com a forma de execução 7, caracterizado por ser formulado para administração parentérica ou oral. 9. Utilização dos complexos ferro-hidrato de carbono da forma de execução 1 ou obtidos de acordo com uma das formas de execução 2 a 6, para tratamento ou profilaxia de condições de falta de ferro. 10. Utilização dos complexos ferro-hidratos de carbono da forma de execução 1 ou obtidos de acordo com as formas de execução 2 a 6, para produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia de condições de falta de ferro. 11. Complexo ferro-hidrato de carbono hidrossolúvel de acordo com a forma de execução 1 para o tratamento ou profilaxia de condições com falta de ferro.
Lisboa, 12 de Julho de 2012

Claims (15)

  1. ΡΕ2287204 1 REIVINDICAÇÕES 1. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono hi-drossolúveis à base dos produtos de oxidação de malto-dextrinas, em que os complexos ferro(III)-hidrato de carbono apresentam um peso molecular médio Mw de 80 kDa a 400 kDa.
  2. 2. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com a reivindicação 1, em que os complexos ferro(III)-hidrato de carbono apresentam um peso molecular médio Mw de 118 kDa a 400 kDa.
  3. 3. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por, nos produtos de oxidação de maltodextrinas serem oxidados 80 a 100 % dos grupos de aldeído por molécula de maltodextrina.
  4. 4. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por, nos produtos de oxidação de maltodextrinas ser reduzido a capacidade de redução devido à porção de glucose das moléculas de maltodextrina em aproximadamente 20 % ou menos.
  5. 5. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por, nos produtos de oxidação de maltodextrinas a oxidação 2 ΡΕ2287204 ocorrer principalmente no grupo aldeido no final da cadeia das moléculas de maltodextrina.
  6. 6. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que os produtos de oxidação de maltodextrinas são obtidos por oxidação de maltodextrinas com solução de hiploclorito em solução aquosa.
  7. 7. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que os produtos de oxidação de maltodextrinas são obtidos por oxidação de maltodextrinas, em que na utilização de uma maltodextrina o seu equivalente em dextrose é de 5 a 20 e na utilização de uma mistura de várias maltodextrinas o equivalente em dextrose da mistura é de 5 a 20 e o equivalente em dextrose das maltodextrinas individuais envolvidas na mistura é de 2 a 40.
  8. 8. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 para utilização como medicamentos para tratamento de anemias por falta de ferro.
  9. 9. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 para utilização como medicamento para administração parentérica.
  10. 10. Complexos ferro(III)-hidrato de carbono de 3 ΡΕ2287204 acordo com uma das reivindicações 1 a 9 para utilização como medicamento para administração parentérica sob a forma de uma dose única contendo 500 a 1000 mg de ferro.
  11. 11. Soluções aquosas dos complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com uma das reivindicações 1 a 7.
  12. 12. Soluções aquosas dos complexos ferro(III)-hidrato de carbono de acordo com a reivindicação 11 para utilização como medicamento para administração intravenosa.
  13. 13. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 11 ou 12, a qual apresenta um teor de ferro de 1 % peso/vol a 20 % peso/vol.
  14. 14. Solução aquosa de acordo com uma das reivindicações 11 a 13, a qual foi esterilizada a uma temperatura de 121 °C ou acima.
  15. 15. Solução aquosa de acordo com uma das reivindicações 11 ou 14 a qual é livre de conservantes. Lisboa, 12 de Julho de 2012 1 ΡΕ2287204 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 8246241: A » US3S211S2A * <381111923 A ♦ US30SSO8SA . DE34432S1 ♦ €«423744 Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Daniel»»», Safenonscm; Dw»ndoff, ©eisser* * GtàsamiA&AKmím.FoiSGh/OnigRes,. 19®2»v<cst. 0¾ í?es.t 1S8S, vot 46, §15-621 42 (»>« 1439-14S2 <* Thsbaret et st. Csrhohycfrsíg Rssesrd% 2801, vaL 336, 21-29
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