CN108129582A - 一种铁碳水化合物复合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备铁碳水化合物复合物,尤其是羧基麦芽糖铁的方法,包括:将麦芽糖糊精在相转移催化剂存在下于碱性水溶液中用含有次氯酸叔丁基酯的氧化剂氧化;并将氧化的麦芽糊精溶液与三价铁盐的水溶液反应。相转移催化剂选自三辛基甲基氯化铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、四丁基氯化铵和四丁基溴化铵等季铵盐的一种或多种。氧化剂为次氯酸叔丁基酯,或者次氯酸叔丁基酯与次氯酸钠的组合。所得的羧基麦芽糖铁分子量Mw为150~230kDa,Pd值为1.2~1.3,铁含量为26%~31%。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种铁碳水化合物复合物,尤其是羧基麦芽糖铁的制备方法。
背景技术
缺铁性贫血(IDA)是指体内贮铁不足,不足以维持正常造血,铁的需要量超过供应量。在严重的情况下,患者红细胞呈小细胞低色素,平均红细胞体积(MCV)和平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)减少。据世界卫生组织(WHO)估计,大约7亿人患有缺铁性贫血(IDA)。目前市场上的补铁制剂有口服和注射两种:口服铁剂的优点在于见效快,但对胃粘膜有较大的刺激,需要在两餐间进行服用这类铁剂,服药时忌茶,以免铁被鞣酸沉淀而不能被吸收。注射铁剂较口服铁制剂具有吸收快、疗效高、无副作用等优点。
羧基麦芽糖铁(Ferric carboxymaltose,FCM),是一种创新的非右旋糖酐静脉注射(IV)铁替代疗法,由Galenica集团VIFOR制药发现并研发,该药品于2007年在英国首次上市,2013年7月被美国FDA批准上市,目前已在全球40多个国家和地区注册,其中美国商品名为Injectafer®,其他国家商品名为Ferinject®。FCM的化学名称为多核糖(III)氢氧化物4(R)-[聚-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基]-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基己酸复合物,[FeOX(OH)Y(H2O)Z]n [{(C6H10O5)m(C6H12O7)}l]k,其中n≈1000,m≈8,l≈11,k≈4,分子量Mw约150, 000Da,结构式如下所示。该药物主要用于治疗口服铁剂疗效不满意或不耐受口服铁剂的缺铁性贫血(IDA)成年患者以及非透析依赖的慢性肾脏病(ND-CKD)成年患者的缺铁性贫血。
原研公司在CN1705682A中公开了一种制备铁碳水化合物复合体(羧基麦芽糖铁)的方法,是用次氯酸盐水溶液在pH=8~12的条件下,在水溶液中将一种或多种麦芽糖糊精氧化并将所得的溶液与一种铁(III)盐水溶液反应得到,所得铁(III)碳水化合物复合物的铁含量在10~40%。但该专利显示,在基本相同的条件下,由该方法获得的产品分子量为137kDa~271kDa,铁含量为24.5%~29.3%,分子量和铁含量的波动范围大(说明书实施例)。CN102947321A显示,羧基麦芽糖铁产品测得的分子量Mw为182, 202Da,多分散性指数Pd值约为2.67,铁含量为27.5%(说明书第138段)。
本发明人经实验研究也发现,根据上述方法制备的羧基麦芽糖铁产品存在分子量差异大, 多分散性指数大,产品均一性较低的问题。因此有必要开发一种改进的制备羧基麦芽糖铁的方法,以提供性质稳定、均一性高的产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备铁碳水化合物复合物,尤其是羧基麦芽糖铁的方法。本方法具有稳定、可操作性强的优点,所制备的铁碳水化合物复合物的分子量稳定,多分散指数小,铁含量合格,产品均一性好,质量高。
本发明提供以下技术方案:
一种制备铁碳水化合物复合物,尤其是羧基麦芽糖铁的方法,其特征在于:将麦芽糖糊精于碱性水溶液中用包含次氯酸叔丁基酯的氧化剂氧化;并将氧化的麦芽糊精溶液与三价铁盐的水溶液反应。
所述麦芽糖糊精的葡萄糖当量为10~15,优选为10~12。
在一种实施方式中,将麦芽糖糊精在相转移催化剂存在下于碱性水溶液中用包含次氯酸叔丁基酯的氧化剂氧化。所述相转移催化剂选自三辛基甲基氯化铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、四丁基氯化铵和四丁基溴化铵等季铵盐的一种或多种。
在一种实施方式中,所述氧化剂为次氯酸叔丁基酯。在另一种实施方式中,所述氧化剂为次氯酸叔丁基酯与次氯酸钠的组合。
在一种实施方式中,麦芽糖糊精在pH为10~10.5的碱性水溶液中氧化。氧化反应的时间通常介于2~5小时,例如3~4小时。
在一种实施方式中,氧化的麦芽糖糊精溶液在pH13.0~13.5条件下与三价铁盐的水溶液反应。所述三价铁盐可以是三氯化铁或硫酸铁。所述氧化的麦芽糊精溶液与三价铁盐的水溶液反应时间通常介于5~20小时,例如6~15小时,7~12小时。
在一种实施方式中,麦芽糖糊精与三氯化铁溶液的质量比为1:(4.3~4.35),例如1:4.32。三氯化铁溶液中三价铁的含量为9.5%~10.0%。
在一种实施方式中,麦芽糖糊精与相转移催化剂的质量比为1:(0.1~0.3),优选为1:(0.1~0.2)。
麦芽糖糊精与氧化剂的质量比为1:(0.2~0.6),优选为1:(0.3~0.5)。
例如,在一种实施方式中,当氧化剂为次氯酸叔丁基酯时,麦芽糖糊精与氧化剂的质量比为1:(0.2~0.6),优选为1:(0.3~0.5)。
例如,在另一种实施方式中,当氧化剂为次氯酸叔丁基酯与次氯酸钠溶液的组合时,麦芽糖糊精与氧化剂的质量比为1:(0.2~0.6),优选为1:(0.3~0.5)。其中次氯酸叔丁基酯与次氯酸钠溶液的质量比为1:(0.5~1.5),优选为1:(0.8~1.3)。所述次氯酸钠溶液含13wt%~16wt%的活性氯。
在一种实施方式中,所述方法进一步包括用碱和/或酸调节反应液的pH以及加入乙醇析出沉淀的步骤。所述步骤可以参考本领域已知或相似的方法进行。例如,将氧化的麦芽糊精溶液与三价铁盐的水溶液反应后,调节反应液的pH至10.5~12.5,于45~50℃反应0.4~1小时(例如0.5~0.8小时);再调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应0.4~1小时(例如0.5~0.8小时);再于90~100℃(例如95~100℃)反应0.4~1小时(例如0.5~0.8小时);冷却至室温,调节pH至6.0~6.5;将所得的溶液过滤,加入乙醇析出固体,分离固体,干燥。
本发明中Mw为重均分子量,Mn为数均分子量,Pd值为多分散性指数;Pd值等于Mw除以Mn。
在一种具体的示范性实施方式中,上述制备羧基麦芽糖铁的方法包括步骤:
1)将麦芽糖糊精的水溶液在pH10~10.5与含有次氯酸叔丁基酯的氧化剂反应;
2)将步骤1所得的溶液在pH13~13.5条件下与三价铁盐水溶液反应;
3)将步骤2所得的溶液用碱调节pH至10.5~12.5,于45~50℃反应0.4~1小时;再用酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应0.4~1小时;再于90~100℃反应0.4~1小时;冷却至室温,调节pH至6.0~6.5;
4)将步骤3所得的溶液过滤,加入乙醇析出固体,分离固体并干燥。
根据本发明的方法制备的铁碳水化合物复合物的分子量Mw为150~230kDa,多分散性指数Pd约为1.2~1.3,铁含量介于26%~31%,产品质量稳定,均一性好。
具体实施方式
通过下述实施例可以更好地理解本发明的特点和优点。实施例中所用的材料和试剂均可商业购买得到。如无特别说明,实施例中的操作步骤均在室温条件下进行,操作方式均为本领域技术人员的常规操作。室温可以是10~35℃,优选20~35℃。DE值表示还原糖(以葡萄糖计)占糖浆干物质的百分比。如无特别说明,本发明的百分比(%)通常表示重量百分比(wt%)。
实施例1 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11)搅拌溶解于300ml纯化水中,依次加入13.8g三辛基甲基氯化铵、0.7g溴化钠,搅拌,在pH10~10.5下加入50g次氯酸叔丁酯,反应3小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8%Fe,205g三氯化铁六水合物溶于227g水中),620g碳酸钠溶液(16.8%,104g碳酸钠溶于516g水中)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应9小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至10.5~11.5,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至95~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇(滤液与乙醇重量比1:1,下同)析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到130g(相当于理论值89.0%)铁含量为29.0%重量/重量的褐色无定形粉末。分子量Mw为183kDa,Mn为142kDa,Pd值为1.29。
实施例2 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11)搅拌溶解于300ml纯化水中,依次加入13g三丁基甲基氯化铵、0.7g溴化钠,搅拌,在pH 10~10.5下加入40g次氯酸叔丁酯,反应3小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8%Fe),620g碳酸钠溶液(16.8%)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应10小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至11.5~12.5,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至90~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到120g(相当于理论值84.5%)铁含量为29.8%重量/重量的褐色无定形粉末。分子量Mw为212kDa,Mn为167kDa,Pd值为1.27。
实施例3 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11)搅拌溶解于300ml纯化水中,依次加入13.8g三辛基甲基氯化铵、0.7g溴化钠,搅拌,在pH10~10.5下加入16.5g次氯酸钠溶液(14.6%活性氯)、30g次氯酸叔丁酯,反应3小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8% Fe),620g碳酸钠溶液(16.8%)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应8小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至10.5~11.5,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至95~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到127g(相当于理论值85.2%)铁含量为28.4%重量/重量的褐色无定形粉末。分子量Mw为157 kDa,Mn为128 kDa,Pd值为1.23。
实施例4 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11)搅拌溶解于300ml纯化水中,依次加入13.0三丁基甲基氯化铵、0.7g溴化钠,搅拌,在pH10~10.5下加入20g次氯酸钠溶液(14.6%活性氯)和30g次氯酸叔丁酯,反应3小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8% Fe),620g碳酸钠溶液(16.8%)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应10小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至11.0~12.0,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至95~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到134g(相当于理论值89.0%)铁含量为29.0%重量/重量的褐色无定形粉末。分子量Mw为170kDa,Mn为136kDa,Pd值为1.25。
实施例5 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11)搅拌溶解于300ml纯化水中,依次加入13.8g三辛基甲基氯化铵、0.7g溴化钠,搅拌,在pH10~10.5下加入30g次氯酸钠溶液(14.6%活性氯)和30g次氯酸叔丁酯,反应3小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8%Fe),620g碳酸钠溶液(16.8%)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应11小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至10.5~11.5,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至95~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到139g(相当于理论值85.7%)铁含量为26.1%重量/重量的褐色无定形粉末。分子量Mw为192kDa,Mn为150kDa,Pd值为1.28。
实施例6 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11)搅拌溶解于300ml纯化水中,加入13.8g三辛基甲基氯化铵、0.7g溴化钠,搅拌,在pH10~10.5下加入25g次氯酸钠溶液(14.6%活性氯)、20g次氯酸叔丁基酯,反应3小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8% Fe),619g碳酸钠溶液(16.8%)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应11小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至11.0~12.0,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至90~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到约124.1g(相当于理论值90.8%)铁含量为31.0%重量/重量的褐色无定形粉末。分子量Mw为230kDa,Mn为180kDa,Pd值为1.28。
实施例7 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11)搅拌溶解于300ml纯化水中,加入13.8g三辛基甲基氯化铵,搅拌,在pH 10~10.5下加入25g次氯酸钠溶液(14.6%活性氯)、25g次氯酸叔丁基酯反应8小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8% Fe),619g碳酸钠溶液(16.7%)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应9小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至11.0~12.0,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至90~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到128g(相当于理论值90.7%)铁含量为30%重量/重量的褐色无定形粉末。分子量Mw为205kDa,Mn为162kDa,Pd值为1.26。
实施例8 三氯化铁溶液中铁(III)浓度对产物的影响
本实施例通过平行试验显示三氯化铁溶液(432g)中Fe(III)浓度对产物的影响。实验步骤同实施例3,不同的是三氯化铁溶液中Fe(III)浓度分别为8.7%、9.8%和10.8% 。
结果如下表1所示。
表1 三氯化铁溶液中铁(III)浓度对FCM铁含量影响
试验组 | Fe(III)浓度 | FCM铁含量 |
8-1 | 8.7% | 23.0% |
8-2 | 9.8% | 28.4% |
8-3 | 10.8% | 33.6% |
实验结果表明,三氯化铁溶液中铁(III)浓度升高或降低都可能导致FCM的铁含量不合格。根据上述实验,本发明选择氯化铁溶液中适宜的铁(III)浓度为9.5%~10.0%,优选地为9.8%。
实施例9 氢氧化钠调节pH对产物的影响
本实施例通过平行试验显示氢氧化钠调节的不同pH对产物的影响。实验步骤同实施例3,不同的是三氯化铁溶液与氧化的麦芽糖糊精反应后,用氢氧化钠调节pH至不同的范围。
结果如下表2所示。
表2 氢氧化钠调节pH对产物的影响
试验组 | pH范围 | 分子量Mn | 分子量Mw | 多分散性Pd |
9-1 | 9.5~10.5 | 89kDa | 117kDa | 1.31 |
9-2 | 10.5~11.5 | 127kDa | 159kDa | 1.25 |
9-3 | 11.5~12.5 | 138kDa | 177kDa | 1.28 |
9-4 | 12.5~13.5 | 162kDa | 206kDa | 1.27 |
实验表明,在pH=10.5~13.5的范围内,产品分子量合格,并呈现分子量逐渐增加的趋势。为了确保每批次分子量稳定,将氢氧化钠水溶液调节pH范围优选为10.5~12.5。
实施例10 盐酸调节pH对产物的影响
本实施例通过平行试验显示浓盐酸调节的不同pH对产物的影响。实验步骤同实施例3,不同的是用37%盐酸调节pH至不同的范围。
结果如下表3所示。
表3 浓盐酸调节pH范围对产物的影响
试验组 | pH范围 | 分子量Mn | 分子量Mw | 多分散性Pd |
10-1 | 4.0~5.0 | 164kDa | 210kDa | 1.28 |
10-2 | 5.0~6.0 | 120kDa | 153kDa | 1.21 |
10-3 | 6.0~7.0 | 97 kDa | 121kDa | 1.25 |
实验表明,在pH=4.0~7.0的范围内,产品分子量合格,并呈现分子量逐渐减少的趋势。为了确保每批次分子量稳定,将盐酸调节pH范围定为5.0~6.0。
对比例1 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11)搅拌溶解于300ml纯化水中,加入0.7g溴化钠,在pH 10~10.5下加入25g次氯酸钠溶液(14.6%活性氯),反应3小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8% Fe),620g碳酸钠溶液(16.8%)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应10小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至11~12,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至95~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,用氢氧化钠或盐酸调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到约129g(相当于理论值89.3%)铁含量为29.3%重量/重量的褐色无定形粉末。分子量Mw为322kDa,Mn为217kDa,Pd值为1.48。
对比例2 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11)搅拌溶解于300ml纯化水中,加入0.7g溴化钠,在pH 10~10.5下加入40g次氯酸钠溶液(14.6%活性氯),反应3小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8% Fe),620g碳酸钠溶液(16.7%)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应10小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至11~12,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至90~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,用氢氧化钠溶液或盐酸调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到约125g(相当于理论值88.6%)铁含量为30.2%的褐色无定形粉末。分子量Mw为291kDa,Mn为191kDa,Pd值为1.52。
对比例3 羧基麦芽糖铁的制备
在20~35℃下,将100g麦芽糖糊精(DE=11.6)搅拌溶解于300ml纯化水中,加入0.7g溴化钠,搅拌,在pH 10~10.5下加入20g次氯酸钠溶液(14.6%活性氯)、30g次氯酸叔丁基酯反应3小时,用30%NaOH溶液调节pH至13.0~13.5。
将432g三氯化铁溶液(9.8% Fe),620g碳酸钠溶液(16.7%)缓慢加至上述被氧化的麦芽糖糊精中,反应10小时,用30%氢氧化钠溶液调节pH至11~12,将该溶液加热至45~50℃,反应30分钟,然后用37%盐酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应30分钟,然后加热至90~100℃,继续反应30分钟。在将该溶液冷却至室温,用氢氧化钠溶液或盐酸调节pH至6.0~6.5。
将反应液加入20g活性炭,搅拌后用硅藻土过滤,向滤液中加入等量的乙醇析出固体,过滤,50℃真空干燥,得到约120g(相当于理论值93.5.%)铁含量为33%重量/重量的褐色无定形粉末。分子量Mw为411kDa,Mn为236kDa,Pd值为1.74。
本发明提供的制备方法具有稳定、可操作性强的优点。所得到的羧基麦芽糖产物分子量稳定,多分散指数小,铁含量合格,产品质量稳定,均一性好。
上述实施例仅是对本发明的制备方法的示例说明,不应视为对本发明技术方案和保护范围的限制。本领域普通技术人员基于本说明书和公知常识可以对本发明的方法和工艺条件做出进一步优化和改进,只要属于本发明的构思,均落入本申请的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备铁碳水化合物复合物的方法,其特征在于:将麦芽糖糊精于碱性水溶液中用包含次氯酸叔丁基酯的氧化剂氧化;并将氧化的麦芽糊精溶液与三价铁盐的水溶液反应。
2.如权利要求1所述的方法,其中麦芽糖糊精的葡萄糖当量为10~15,优选为10~12。
3.如权利要求1所述的方法,其中麦芽糖糊精在相转移催化剂存在下用氧化剂氧化,所述相转移催化剂选自三辛基甲基氯化铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、四丁基氯化铵和四丁基溴化铵等季铵盐的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法,其中氧化剂为次氯酸叔丁基酯。
5.如权利要求1所述的方法,其中氧化剂为次氯酸叔丁基酯与次氯酸钠溶液的组合。
6.如权利要求1所述的方法,其中麦芽糖糊精在pH为10~10.5的碱性水溶液中氧化;氧化的麦芽糖糊精溶液在pH13.0~13.5下与三价铁盐的水溶液反应。
7.如权利要求1所述的方法,其中麦芽糖糊精与相转移催化剂的质量比为1:(0.1~0.3),优选为1:(0.1~0.2)。
8.如权利要求4或5所述的方法,其中麦芽糖糊精与氧化剂的质量比为1:(0.2~0.6),优选为1:(0.3~0.5)。
9.如权利要求5所述的方法,其中次氯酸叔丁基酯与次氯酸钠溶液的质量比为1:(0.5~1.5),优选为1:(0.8~1.3),所述次氯酸钠溶液含13~16wt%的活性氯。
10.一种制备铁碳水化合物复合物的方法,包括步骤:
1)将麦芽糖糊精的水溶液在pH10~10.5与含有次氯酸叔丁基酯的氧化剂反应;
2)将步骤1所得的溶液在pH13~13.5条件下与三价铁盐水溶液反应;
3)将步骤2所得的溶液用碱调节pH至10.5~12.5,于45~50℃反应0.4~1小时;再用酸调节pH至5.0~6.0,于45~50℃反应0.4~1小时;再于90~100℃反应0.4~1小时;冷却至室温,调节pH至6.0~6.5;
4)将步骤3所得的溶液过滤,加入乙醇析出固体,分离固体并干燥。
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