PT1284716E

PT1284716E - Formulação de substância activa auto-emulsionante e utilização desta formulação

Info

Publication number: PT1284716E
Application number: PT01957809T
Authority: PT
Inventors: Gunther Berndl; Robert Heger; Joerg Breitenbach; Michael Stadler; Peter Wilke; Joerg Rosenberg
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 2000-05-30
Filing date: 2001-05-29
Publication date: 2007-03-30
Also published as: US8470347B2; WO2001091727A3; US20120225953A1; EP1284716A2; US20110123652A1; JP2003534369A; US20140135388A1; CA2408915A1; WO2001091727A2; CA2408915C; US20040013697A1; SI1284716T1; EP1284716B1; ES2275705T3; CY1105968T1; JP5973117B2; DE50111376D1; ATE344019T1; AU2001279631A1; DK1284716T3

Description

1

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE SUBSTANCIA ACTIVA AUTO-EMULSIONANTE E UTILIZAÇÃO DESTA FORMULAÇÃO" A presente invenção refere-se a formulações auto-emulsionantes à base de um componente activo e uma base de formulação com um componentes lipidico e um componente aglutinante, à utilização desta formulação como forma de dosagem no domínio das ciências da vida; a presente invenção descreve também um processo para a preparação de formulações por meio da mistura dos componentes da formulação, com formação de uma mistura plástica e eventualmente conservando as formulações como forma de dosagem e à utilização de uma base de formulação durante a aplicação de pelo menos uma substância activa no domínio das ciências da vida.

Muitas vezes se tem desejado empregar substâncias activas em forma de emulsão. Assim, no domínio farmácia galénica as substâncias activas de difícil dissolução são formuladas em conjunto com adjuvantes seleccionados a fim de proporcionar uma ressorção suficiente da substância activa, por exemplo no tracto gastrointestinal. Normalmente trata-se de substâncias tensioactivas não ionogénicas com valores de HLB muito elevados, por exemplo Cremophor®, Tween®, etc. Este facto é válido tanto para o domínio farmacêutico como para o sector da protecção de plantas.

Por exemplo, no WO 00/00.179 são emulsionados ou microemulsionados óleos ou gorduras com adição de emulsionantes vulgares e as substâncias activas pouco 2 hidrossolúveis são então incorporadas nestas emulsões ou microemulsões.

Apesar destes adjuvantes serem designados vulgarmente como quimicamente indiferenciados, possuem declaradas desvantagens que se podem tornar evidentes, em especial em dosagens elevadas, por meio de toxicidade local e/ou sistémica.

Além de irritação local não se podem excluir efeitos secundários destas substâncias devido à absorção deste solubilizantes por um organismo.

As emulsões, por exemplo para administração por via parentérica, utilizam em regra fosfolipidos emulsionantes, em especial lecitina. Devido à insuficiente estabilidade química dos fosfolipidos, estas emulsões podem levantar principalmente consideráveis problemas de armazenagem. Além disso, a preparação destas emulsões é cara. Assim, pode ser necessário homogeneizar os fosfolipidos em água, em conjunto com outros componentes emulsionantes, por exemplo lípidos ou derivados de lípidos, a alta pressão, isto é a mais de 100 bar. A par das emulsões líquidas anteriormente descritas são também conhecidas emulsões "sólidas". Estas formulações são designadas em geral como sistemas auto-emulsionantes, visto que se dissolvem em sistemas aquosos com formação de uma emulsão (cf. M.O. Bachynsky et al., "Factors Affecting the Efficiency of a Self-Emulsifying Oral Delivery System", Drug Development and Industrial Pharmacy, 23 (8), (1997) 809-816; US 5,858,401). Também neste caso são utilizados principalmente os adjuvantes promotores da solubilização 3 discutidos inicialmente, o que acarreta as desvantagens conhecidas. A par das substâncias tensioactivas utilizadas principalmente, por exemplo Tween®, são também descritos sistemas auto-emulsionantes à base de substâncias tensioactivas de glicéridos de polímero (A.T.M. Serajuddin, "Bioavailability Enhancement of poorly Water-Soluble Drugs by Solid Dispersion in Sur-face Active and Self-Emulsifying Vehicles", Bulletin Technique Gattefossé, No.90, (1997), p. 43-50). Estes glicéridos poliméricos podem agir como substâncias tensioactivas graças aos seus elevados valores de HLB (por exemplo Gelucire® 44/14 com um valor de HBL de 14) . Devido à sua consistência semi-sólida muitas destas formulações têm de ser colocadas em cápsulas de gelatina. É este o caso, especialmente da utilização das substâncias tensioactivas de glicéridos, normalmente de baixo ponto de fuSãO.

Os pós micronizáveis descritos na DE 973 095 (Dl) contêm muito menos óleo do que aglutinante. Para os extrudidos por fusão descritos na DE 195 31 277 (D2) considera-se até 5 % em peso de lípidos. Como lípidos consideram-se monoglicéridos, diglicéridos e triglicéridos de ácidos gordos naturais, de preferência óleo de rícino hidrogenado e principalmente fosfolípidos, sendo especialmente preferida a lecitina hidrogenada, tal como a lecitina de soja e de ovo. O óleo de rícino hidrogenado possui um ponto de fusão acima de 80 °C. No que se refere a substâncias activas possíveis citam-se apenas Verapamil-HCl e Nifedipina.

Também a DE 195 36 387 aponta para uma possível adição de lípidos de elevado ponto de fusão a formas farmacêuticas. Também neste caso, uma adição de lípidos destas serve como 4 desmoldante e adjuvante para influenciar a plasticidade da massa fundida, portanto para simplificar o processo durante a preparação da forma farmacêutica. As formas farmacêuticas descritas contêm vitaminas.

Os preparados em pó, descritos na WO 00/00179, de substâncias activas pouco hidrossolúveis deverão poder conter óleos, ácidos gordos ou misturas destes. No entanto, indicações gerais acerca das quantidades de óleos e de lipidos não constam neste documento. Além disso, para absorção da substância activa dispersa ou dissolvida em óleo ácido gordo ou mistura de óleo/ácido gordo, utiliza-se principalmente polietilenoglicol. Alguns exemplos refere-se a formulações que podem conter hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou resina (met)acrílica. Mas nestes casos o teor de lipidos situa-se abaixo de 6 % em peso. A EP 0 570 327 refere-se a composições à base de polidextiose. O objectivo que fundamenta a presente invenção, apresentação de formas de dosagem auto-emulsionantes, foi atingido surpreendentemente por meio de formulações, cuja base apresenta um componente lipídico e um componente aglutinante. O objecto da presente invenção consiste assim em formulações auto emulsionantes de acordo com a reivindicação 1 ou 15, bem como sua utilização de acordo com a reivindicação 22.

As formulações baseiam-se em 5 i) pelo menos uma substância activa e uma base da formulação com ii) um componente lipídico; iii) um componente aglutinante e iv) eventualmente outros adjuvantes. 0 conceito "formulação" significa, no âmbito da presente invenção, uma mistura constituída pelos componentes i), ii), iii) e eventualmente iv).

Entendem-se como substâncias activas no sentido da presente invenção todas as substâncias com um efeito fisiológico. Em especial trata-se de substâncias activas farmacêuticas (para seres humanos, animais no domínio da medicina humana, bem como animal), substâncias activas para o tratamento de plantas, insecticidas, substâncias activas alimentares e nutritivas, substâncias odoríferas, aromas e óleos essenciais. A quantidade de substância activa por unidade de dosagem e a concentração podem variar bastante, conforme a eficácia e a velocidade de libertação desejada. A única condição é ser suficiente para alcançar o efeito desejado. São também substâncias activas, no sentido da presente invenção vitaminas e minerais. Entre as vitaminas contam-se as vitaminas do grupo A, do grupo B, em que se podem também considerar, a par da Bl, B2, B6 e B12 bem como ácido nicotínico e nicotamida, compostos com características da vitamina B, como por exemplo adenina, colina, ácido pantoténico, biotina, ácido adenílico, ácido fólico, ácido orático, ácido pangâmico, carnitina, ácido p-aminobenzóico, miolonsite e ácido lipónico bem como vitamina C, vitaminas do grupo D, grupo E, grupo F, grupo H, grupo I e J, grupo K e grupo P. Fazem também parte das substâncias activas no sentido da presente invenção os agentes terapêuticos 6 peptídicos. Entre os agentes de tratamento de plantas contam-se, por exemplo Vinclozolina, Epoxiconazol e Quinmerac.

Entre as substâncias activas farmacêuticas contam-se por exemplo :

Acebutolol, Acetilcisteina, ácido Acetilsalicílico, Aciclovir, Alprazolam, Alfacalcidol, Alantoína, Alopurinol, Ambroxol, Amicacin, Amilorid, ácido Aminoacético, Amiodaron, Amitriptilina, Amlodipina, Amoxicilina, Ampicilina, ácido Ascórbico, Aspartame, Astemizol, Atenolol, Beclometasona, Benserazid, Cloridrato de Benzalcónio, Benzocaína, ácido Benzóico, Betametasona, Bezafibrato, Biotina, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptina, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, cafeína, Camfer, Captopril, Carbamazepina, Carbidopa, Carboplatin, Cefaclor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefixima, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxon, Cefuroxima, Selegilina, Cloramfenicol, Clorhexidina, Clor-feniramina, Clortalidona, Colina, Ciclosporina, Cilastatina, Cimetidina, Ciprofloxacina, Cisapride, Cisplatina, Claritromicina, ácido Clavulânico, Clomipramina, Clonazepam, Clonidina, Clotrimazol, Codeína, Colestiramina, ácido Cromoglicínico, Cianocobalamina, Ciproterona, Desogestrel, Dexametasona, Dexpantenol, Dextrometorfan, Dextropropoxifen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Di-hidrocodeína, Di-hidroergotamina, Di-hidroergotoxina, Diltiazem, Difenhidramina, Dipiridamol, Dipirona, Disopiramid, Domperidon, Dopamina, Doxiciclina, Enalapril, Efedrina, Epinefrina, Ergocalciferol, Ergotamina, Eritromicina, Estradiol, Etinilestradiol, Etoposida, Eucaliptus globulus, Famotidina, Felodipina, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanil, Mononucleóotido de 7

Flavina, Fluconazol, Flunarizina, Fluorouracil, Fluoxetina, Flurbiprofen, Furosemida, Galopamil, Gemfibrozil, Gentamicina, Gingco biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapina, Glicirrhiza glabra, Griseofulvina, Guaifenesin, Haloperidol, Heparina, ácido Hialurónico, Hidroclorotiazida, Hidrocodon, Hidrocortisona, Hidromorfon, Hidroxido de Ipratropio, Ibuprofen, Imipenem, Indometacina, Iohexol, Iopamidol, Dinitrato de Isosorbid, Mononitrato de Isosorbid, Isotretinoin, Cetotifen, Cetoconazol, Cetoprofen, Cetorolac, Labetalol, Lactulose, Lecitina, Levocarnitina, Levodopa, Levoglutamida, Levonorgestrel, Levotiroxin, Lidocaina, Lipase, Imipramina, Lisinopril, Loperamida, Lorazepam, Lovastatina, Medroxiprogesterona, Mentol, Metotrexato, Metildopa, Metilprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minociclin, Minoxidil, Misoprostol, Morfin, misturas ou combinações multivitamínicos e sais minerais, N-Metilefedrina, Naftidrofuril, Naproxen, Neomicina, Nicardipina, Nicergolina, Nicotinamida, Nicotina, ácido Nicotinico, Nifedipina, Nimodipina, Nitrazepam, Nitrendipina, Nizatidina, Noretisterona, Norfloxacina, Norgestrel, Nortriptilina, Nistatina, Ofloxacina, Omeprazol, Ondansetrona, Pancreatina, Pantenol, ácido Pantoténico, Paracetamol, Penicilina G, Penicilina V, Fenobarbital, Pentoxifilina, Fenoximetilpenicilina, Fenilefrina, Fenilpropanolamina, Fenitoina, Piroxicam, Polimixin B, Povidon-Iodo, Pravastatina, Prazepam, Prazosina, Prednisolona, Prednisona, Bromocriptina, Propafenona, Propranolol, Proxifillina, Pseudoefedrina, Piridoxina, Quinidina, Ramipril, Ranitidina, Reserpina, Retinol, Riboflavina, Rifampicina, Rutosid, Sacarina, Salbutamol, Salcatonina, ácido Salicílico, Simvastatina, Somatropina, Sotalol, Spironolactona, Sucralfat, Sulbactam,

Sulfametoxazol, Sulfasalazina, Sulpirid, Tamoxifeno, Tegafur, Teprenona, Terazosina, Terbutalina, Terfenadina, Tetraciclina, Teofillin, Tiamin, Ticlopidin, Timolol, ácido Tranexâmico, Tretinoina, Triamcinolona Acetonido, Triamteren, Trimetoprima, Troxerutina, Uracil, ácido Valpróico, Vancomicina, Verapamil, Vitamina E, ácido fólico, Zidovudina.

Fazem também parte das substâncias activas úteis de acordo com a presente invenção vários óleos essenciais tais como óleo de angélica, óleo de anis, óleo de arnica, óleo essencial de aurantii, óleo de valeriana, óleo essencial de basilico, óleo de bergamota, óleo de segurelha, óleo essencial de buchu, cânfora, óleo essencial de cardamomo, óleo de cássia, óleo de quenopódio (óleo essencial de quenopódios), óleo de crisântemo (óleo essencialde pyrethri), óleo essencial de eucalipto, óleo de citronela, óleo de limão (óleo essencial de limonis), óleo de citrino (óleo essencial citrino), óleo de Costus, óleo de curcuma (óleo essencial Curcumae), óleo de carlina (óleo essencial carlinae), óleo de elemi, óleo de estragão, óleo de eucalipto (óleo essencial de Eucalypti), óleo de funcho (óleo essencial de foeniculi), óleo de abeto do norte (óleo essencial de piceae), óleo de abeto, óleo essencial de polipódio, óleo de gálbano, óleo essencial de gualtéria, óleo de gerânio, óleo de madeira de guaico (óleo essencial de guaiaci), óleo de ásaro (óleo essencial de Asari), óleo de iris (óleo essencial de Iridis), óleo de hipérico(óleo essencial de Hyperici), óleo de cálamo, óleo de camomila (por exemplo óleo essencial de chamomillae romanae; óleo essencial de matricariae), óleo de agulhas de pinheiro (óleo essencial de Pini), óleo de alho (óleo essencial de allii sativi), óleo de coriandro (óleo essencial de Coriandri), óleo de cominhos (óleo essencial de Carvi), 9 óleo essencial de lauréola, óleo de alfazema (óleo essencial de lavandulae), óleo de erva-príncipe, óleo de levístico (óleo essencial de Levistici), óleo de louro, óleo essencial de Lupuli strobuli, óleo de mace, óleo de mangerona (óleo essencial de Majoranae), óleo de tangerinas, óleo de erva-cidreira (óleo essencial de melissae; óleo essencial de calamintha), mentol (Mentholum), óleo essencial de mil folhas, óleo de hortelã (óleo essencial de Menthae arvensis), óleo de sálvia esclareia, óleo de nóz moscada (óleo essencial de Myristicae), óleo de espiquenardo (por exemplo de Nardostachys jatamansi), óleo de cravinho (óleo essencial de Caryophylli) , óleo de neroli , Niaouli, óleo de olibano, óleo essencial de gatunha, óleo de Opopranax , óleo de laranjas, óleo de oregãos, óleo de Orthosiphon, óleo de Patchouli, óleo de salsa (óleo essencial de Petroselinum), óleo de aurantio, óleo de hortelã-pimenta (óleo essencial Menthae piperitae), óleo de catinga de mulata (óleo essencial Tanaceti), óleo de pau-rosa, óleo de rosas, óleo de alecrim-de-cheiro (óleo essencial Rosmarini), óleo de arruda (óleo essencial Rutae), óleo essencial sabina, óleo de açafrão (óleo essencial de Croci), óleo de salva (óleo essencialde Salviae), óleo de sândalo (óleo essencial Santali), óleo de Sassafras (óleo essencial de Sassafras), óleo de aipo (óleo essencial de Apii), óleo de mostarda (óleo essencial de Senapsis), óleo essencial de Serphylli, óleo de Helichrysum (por exemplo de Helichrysum italicum), óleo de pinho, óleo de melaleuca, óleo de terbentina (óleo essencial de Terebinthinae), óleo de tomilho (óleo essencial Thymi), óleo de zimbro-rasteiro (óleo essencial de Juniperi), óleo de incenso, óleo de hissopo (por exemplo de Hyssopus officinalis var. decumbens), óleo de cedro, 10 óleo de canela (óleo essencial de Cinnamomi), óleo de cipreste.

Alguns dos óleos essenciais mencionados podem também ser utilizados como insecticidas, por exemplo óleo de crisântemo e de cálamo ou como repelentes, por exemplo óleo de cássia, de cânfora, óleo de terbentina, óleo de citronela, óleo de canela e óleo de cravo. Os óleos essenciais constituem normalmente misturas de substâncias. Como componentes das misturas podem-se citar principalmente compostos terpénicos, por exemplo monoterpenos, sesquiterpenos bem como biterpenos e triterpenos, derivados de fenilpropano, fenóis simples e seus éteres, ácidos fenolcarboxilicos, hidrocarbonetos de cadeia linear e seus derivados, ácidos de cadeia curta, compostos contendo enxofre, por exemplo óleo de mostarda e substâncias contendo azoto, por exemplo derivados de indol e éster do ácido antranilico.

Em sentido estrito, o conceito "óleo essencial" significa uma mistura de substâncias que podem ser obtidas por meio de destilação por vapor a partir de matérias primas vegetais. A obtenção deste género de óleos pode ser realizada conforme a quantidade e tipo do óleo e conforme a matéria prima vegetal utilizada para a obtenção por meio de processo de extracção de óleo (processo de enfleurage), extracção com solventes, prensagem a frio e outros processos mecânicos, entre dos quais faz também parte a destilação por arraste por vapor de água. Os óleos obtidos desta forma podem ainda ser submetidos a mais uma purificação. Esta etapa é vantajosa, em especial no caos de óleo destilados por arraste por vapor e é adequada, em 11 especial no que se refere a utilizações farmacêuticas ou cosméticas. 0 componente de substância activa i) das formulações de acordo com a presente invenção contém pelo menos uma substância activa, em especial uma das anteriormente mencionadas e pode conter mais substâncias activas do mesmo ou de um outro tipo, em especial seleccionadas de entre as substâncias activas anteriormente mencionadas.

Um tipo especial de substância activa no âmbito da presente invenção, devido ao seu carácter semelhante a gordura, deve-se incluir entre os lipidos, eventualmente mesmo como derivado de lipido ou mistura contendo lipidos. Este género de substâncias activas são doravante designadas como substâncias activas de género lipídico. Formas de concretização em lipidos referem-se também a este género de substâncias activas de género lipidico. Em especial, no caso das substâncias activas de género lipídico, utilizáveis de acordo com a presente invenção trata-se de óleos e principalmente dos óleos essenciais anteriormente mencionados. Este tipo de substância activa pode constituir uma parte ou a totalidade tanto do componente substância activa i) como o componente lipídico ii). De acordo com um aspecto especial, a presente invenção refere-se, portanto, a formulações auto-emulsionantes à base de pelo menos uma substância activa de género lipídico e eventualmente outras substâncias activas e uma base de formulação com eventualmente uma outra fracção de componente lipídico; um componente aglutinante e eventualmente outros adjuvantes.

Assim, o componente i') inclui o componente substância activa i), bem como pelo menos uma parte do componente 12 lipídico ii) e o componente ii') inclui a parte do componente lipidico ii) que não é incluída por i'). De acordo com uma concretização especial deste aspecto, o componente i') abrange o componente substância activa i) bem como o componente lipídico ii) , como consequência, o componente ii') não está presente. 0 componente i') abrange pelo menos uma substância activa do género lipídico, isto é pode também abranger 2 ou mais destas substâncias activas de género lipídico ou também uma ou várias outras substâncias activas. De acordo com uma outra concretização especial deste aspecto, o componente i') consiste em pelo menos uma substância activa do género lipídico.

Assim, o conceito "componente lipídico", excepto no caso de indicação em contrário, refere-se em geral ao componente ii) e em especial por exemplo à fracção lipídica do componente i'), eventualmente em combinação com o componente ii'). São vantajosas as formulações de acordo com a presente invenção, em especial para aquelas substâncias activas que são valorizadas pelas propriedades solubilizantes das emulsões resultantes da dissolução das formulações em meio aquoso. Estas são principalmente substâncias activas pouco solúveis, em especial aquelas em que para dissolver 1 parte de substância activa precisam de pelo menos 100, em especial pelo menos 1000 partes e de preferência pelo menos 10000 partes de água, mas água substâncias activas bastante hidrossolúveis, que desenvolvem apenas efeitos insuficientes em certos tipos de administração.

Os componentes substância activa i) constituem 0,1 a 50 % em peso, de preferência 1 a 30 % em peso e especialmente 5 13 a 20 % em peso da formulação. Os dados em % em peso referem-se, excepto no caso de indicação em contrário, ao peso total da formulação.

As bases de formulação das formulações de acordo com a presente invenção contêm adjuvantes, nomeadamente de acordo com uma forma de concretização pelo menos um lipido, pelo menos um aglutinante e eventualmente outros adjuvantes e de acordo com uma outra concretização, em que o componente substância activa contém pelo menos uma substância activa de tipo lipidico, pelo menos um aglutinante e eventualmente outros lípidos e/ou outros adjuvantes. O componente lipidico das formulações sólidas de acordo com a presente invenção contém pelo menos um lipido, com o que se podem também designar derivados de lípidos e misturas que contêm lípidos. O conceito lipido constitui um nome colectivo para substâncias gordas e de tipo gordura. A semelhança a gordura define-se especialmente pela solubilidade. Portanto, as substâncias semelhantes a gordura, tal como as próprias gorduras, são praticamente insolúveis em por exemplo água. As substâncias, no sentido de acordo com a presente invenção são não-hidrossolúveis especialmente quando, para dissolver 1 parte de substância são necessárias pelo menos 1000 a 10000 partes e de preferência pelo menos 10000 partes de água. São também designadas como lipófilas ou hidrófobas.

De acordo com uma concretização da presente invenção são preferidos os lípidos que um organismo pode incorporar em si, portanto, por exemplo absorver e eventualmente 14 metabolizar. Neste sentido, os lípidos e derivados de lipidos que podem ser absorvidos pelo tracto gastrointestinal realizam uma concretização especial da presente invenção, em especial no âmbito de aplicações farmacêuticas. São preferidos os lipidos naturais e derivados de lipidos naturais, que podem ser de origem vegetal ou natural.

Em especial, no âmbito das aplicações farmacêuticas é pelo menos um lipido do componente lipidico, de preferência seleccionado de entre os lipidos do corpo. Entre os lipidos do corpo contam-se principalmente lipidos à base de ácidos gordos com um número par de átomos de carbono, em especial glicéridos correspondentes e ácidos gordos ou derivados destes. 0 conceito ácido gordo designa um grupo de ácidos carboxilicos alifáticos, saturados ou insaturados. Em regra são cadeias não ramificadas com 6 a 30, de preferência 8 a 22 e em especial 8 a 18 átomos de carbono. Contam-se entre os ácidos gordos saturados por exemplo ácido caprónico, ácido enântico, ácido caprilico, ácido pelargónico, ácido cáprico, undecanóico, ácido láurico, ácido tridecanóico, ácido miristico, ácido pentadecanóico, ácido palmitico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecanóico, ácido aráquico, ácido beénico, ácido linocérico, ácido cerótico, ácido melissico. Os ácidos gordos insaturados podem ser monoinsaturados ou poliinsaturados, em especial monoinsaturados, diinsaturados, triinsaturados, tetrainsaturados, pentainsaturados ou hexainsaturados. Por exemplo, contam-se entre os ácidos gordos monoinsaturados o ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido erúcico, entre os ácidos gordos di-insaturados o ácido sórbico e ácido linoleico, entre os ácidos gordos triinsaturados conta-se o ácido linolénico e o ácido elaeosteárico, entre os ácidos 15 gordos tetrainsaturados conta-se o ácido araquidónico, entre os ácidos gordos pentainsaturados conta-se o ácido clupanodónico entre os ácidos gordos hexainsaturados conta-se o ácido docosa-hexanóico. São preferidos os ácidos gordos monoinsaturados ou poliinsaturados, principalmente o ácido oleico, ácido palmitoleico, ácido erúcico, ácido linoleico, ácido linolénico.

Com o conceito de glicérido designa-se o éster da glicerina. Conforme o número de grupos éster fala-se de monoglicéridos, diglicéridos e triglicéridos. 0 resíduo ácido de um monoglicérido pode encontrar-se na posição 1 ou 2 e os resíduos ácidos de diglicéridos e triglicéridos podem ser iguais ou diferentes e estarem distribuídos de qualquer forma imaginável pelas três posições possíveis da glicerina. No caso dos resíduos ácido trata-se de preferência dos ácidos gordos já descritos. Por exemplo, contam-se entre os monoglicéridos o monobeenato de glicerol, monocaprato de glicerol, monococoato de glicerol, monoerucato de glicerol, monoisoestearato de glicerol, monolanolato de glicerol , monolaurato de glicerol, monolinoleato de glicerol , monomiristato de glicerol, monooleato de glicerol, monopalmitato de glicerol, monoricinoleato de glicerol, monoestearato de glicerol, entre os diglicéridos contam-se dicaprilato de glicerol, dilaurato de glicerol, dimiristato de glicerol, dioleato de glicerol, dipalmitato de glicerol e diestearato de glicerol, entre os triglicéridos contam-se tricaprilato de glicerol, trilaurato de glicerol, trimiristato de glicerol, trioctanoato de glicerol, trioleato de glicerol, triricinoleato de glicerol e triestearato de glicerol. 16 São preferidos os monoglicéridos, diglicéridos e triglicéridos com resíduos ácido gordo insaturados, em especial os resíduos ácido gordo úteis de preferência de acordo com a presente invenção, principalmente o monooleato de glicerol, dioleato de glicerol, trioleato de glicerol.

De preferência, o componente lipídico das formulações de acordo com a presente invenção contém um dos lípidos anteriormente descrito ou uma mistura de pelo menos dois dos lípidos anteriormente descritos, podendo conter mais destes lípidos e mesmo outros lípidos.

De acordo com uma concretização da presente invenção, o componente lipídico consiste num dos lípidos anteriormente descritos.

De acordo com uma outra forma de concretização da presente invenção, o componente lipídico consiste numa mistura de lípidos de pelo menos dois dos lípidos anteriormente descritos, em especial uma mistura de ácidos gordos, uma mistura de glicéridos ou uma mistura de ácido gordo/glicéridos.

Entre os derivados de lípidos naturais, que podem ser de origem vegetal ou animal, contam-se principalmente os aqueles lípidos naturais que são tratados quimicamente e/ou fisicamente. Um tratamento químico adequado consiste, por exemplo na hidrogenação de ácidos gordos insaturado ou resíduos de ácidos gordos em glicéridos. Um tratamento físico adequado consiste, por exemplo no fraccionamento de misturas de lípidos naturais. 17

Entre os lípidos utilizáveis de acordo com a presente invenção contam-se também os extractos de substâncias naturais contendo lipidos, que podem ainda conter, a par dos lipidos, outros componentes. Podem-se citar, principalmente, os lipidos e misturas de lipidos enumerados nos livros de medicina relevantes e ainda derivados destes, tal como óleos vegetais ou gorduras animais, por exemplo azeite, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de linhaça, manteiga de cacau, óleo de açafroa, triglicéridos de cadeia média, beenato de cálcio, monoestearato de glicerol, glicéridos parciais de cadeia média, glicéridos parciais de cadeia longa, que podem eventualmente ser também hidrogenados ou refinados, tal como óleo de rícino hidrogenado ou óleo de rícino refinado. Também neste caso são preferidos lípidos com um teor de ácidos gordos insaturados ou resíduos de ácidos gordos.

De acordo com uma forma de concretização especial da presente invenção pelo menos uma parte do componente lipídico é formada por pelo menos uma substância activa de género lipídico. Faz-se referência lógica às concretizações anteriores de substâncias activas de género lipídico. Uma forma de concretização especial são as formulações de acordo com a presente invenção com um componente lipídico que consistem em pelo menos uma substância activa de género lipídico, em especial os óleos mencionados anteriormente e principalmente os óleos essenciais.

De acordo com uma concretização especial, o componente lipídico ii) ou a fracção lipídica do componente i') apresentam, eventualmente em combinação com o componente ii'), um valor HLB máximo de 12, de preferência no máximo 8 18 e em especial no máximo 5. 0 sistema HLB (Hydrophil-Lipophil-Balance system) atribui valores numéricos a substâncias tensioactivas, as substâncias lipófilas têm valores HLB mais baixos, as hidrófilas têm valores superiores (Fiedler, H.B., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4a Ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996)). Em especial, o componente lipidico ii) ou a fracção lipidica do componente i') , eventualmente em combinação com o componente ii') não é hidrossolúvel ou é pouco solúvel em água. Assim, esta concretização pode ser realizada principalmente com os ácidos gordos e glicéridos ou óleos anteriormente mencionados e em especial óleos essenciais.

De acordo com uma outra concretização preferida, o componente lipjidico ii) ou a fracção lipidica do componente i' ) apresentam, eventualmente em combinação com o componente ii'), um ponto de fusão máximo de 50 °C, de preferência no máximo de 40 °C e em especial de menos de 30 °C. Assim, a concretização pode ser realizada principalmente com ácidos gordos como ácido tridecanóico, ácido láurico, ácido elaeosteárico, de preferência ácido undecanóico, ácido cáprico, ácido erúcico, em especial ácido pelargónico, ácido caprílico, ácido enântico, ácido caprónico, ácido isoesteárico, ácido oleico, ácido palmitoleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquidónico, ácido clupanodónico e ácido docosa-hexanóico e glicéridos como o monolaurato de glicerol, monolinolato de glicerol, monooleato de glicerol, monopalmitato de glicerol, monoricinoleato de glicerol, monodioleato de glicerol, trioleato de glicerol e triricinoleato de glicerol ou com os óleos essenciais anteriormente mencionados. 19 É especialmente preferido que pelo menos uma parte do componente lipidico ii) da fracção lipidica do componente i'), eventualmente em combinação com o componente ii') e pelo menos uma parte do componente aglutinante nas formulações de acordo com a presente invenção constituam uma distribuição com dispersão molecular. Se a fracção lipidica é maior que a fracção aglutinante, diz-se que é uma distribuição com dispersão molecular do aglutinante em lipido. De preferência, se a fracção lipidica é menor que a fracção aglutinante, diz-se que é uma distribuição com dispersão molecular do lipido em aglutinante. 0 conceito de "dispersão molecular" é conhecido do especialista e descreve essencialmente sistemas em que uma substância, no presente caso pelo menos uma parte e de preferência a maior parte do componente lipidico ou

aglutinante, é dispersa num solvente com distribuição homogénea. 0 solvente constitui assim, em regra, uma matriz que é constituída de acordo com a presente invenção pelo componente aglutinante ou lipidico ou pelo menos por uma parte maior do componente aglutinante ou lipidico. A fracção de cristais de lipido numa formulação de acordo com a presente invenção situa-se em regra abaixo de 12% e em especial abaixo de 5%. Os dados das fracções de cristais referem-se à totalidade de cada componente.

De acordo com uma concretização especial, se os sistemas de dispersão molecular forem sólidos, são então designados como soluções sólidas.

Uma formulação de acordo com a presente invenção, que é essencialmente isenta de cristais de lipido, constitui uma concretização especial da presente invenção. Este estado 20 corresponde à homogeneização máxima possível do lípido ou aglutinante na matriz. Na distribuição com dispersão molecular o sistema é isento de superfícies limítrofes.

De acordo com uma outra concretização especial, pelo menos uma parte do componente substância activa encontra-se sob forma de distribuição de dispersão molecular. A fracção de cristais de substância activa numa formulação de acordo com a presente invenção situa-se abaixo de 5 %. Fazem parte destas formulações, em especial aquelas que são essencialmente isentas de cristais de substância activa. Este estado corresponde à homogeneização máxima possível da substância activa na base da formulação.

Formulações de acordo com a presente invenção, que são essencialmente isentas de cristais de substância activa e principalmente aqueles que não apresentam essencialmente qualquer componente de fracção cristalina (formulações essencialmente amorfas ou isentas de cristais) constituem uma outra concretização especial da presente invenção. Este estado corresponde à homogeneização máxima possível dos componentes da formulação. Na distribuição com dispersão molecular a formulação é isenta de superfícies limítrofes. O estado destas distribuições de dispersão molecular, em especial das soluções sólidas, pode ser examinado com processos analíticos conhecidos por exemplo com a Differential Scanning Calorimetry (DSC) ou com medições da difracção de Raios X de altos ângulos (medições WAXS). Perante uma dispersão molecular, cai o pico de fusão, em regra endotérmico, que ocorre nas medições analíticas DSC da substância pura cristalina. Uma outra possibilidade de identificação de uma distribuição de dispersão molecular 21 reside na diminuição da intensidade e/ou ausência de sinais de deflexão de Raios-X durante a análise WAXS. A percentagem do componente lipídico na formulação oscila entre 6 e 60 % em peso, de preferência 11 e 40 % em peso e especialmente 16 e 50 % em peso.

Um critério de avaliação da quantidade óptima de lípidos reside na homogeneidade da formulação de acordo com a presente invenção na massa fundida. Em especial, quanto ao limite superior, deveria obter-se uma incorporação homogénea do lipido na massa fundida sem separação de fases.

De acordo com uma concretização especial da presente invenção, a fracção do componente lipídico ii) ou a fracção lipídica do componente i') apresentam, eventualmente em combinação com o componente ii'), relativamente ao componente aglutinante, no máximo de 40 % em peso, de preferência no máximo 30 % em peso e em especial no máximo 25 % em peso. O componente aglutinante das formulações de acordo com a presente invenção pode também ser concebido como aglutinante que constitui pelo menos parcialmente uma matriz aglutinante e em especial uma matriz de polímero, Os aglutinantes no sentido da presente invenção são solventes sólidos fundíveis. A matriz aglutinante serve principalmente para absorver, em especial para dissolver pelo menos uma parte do componente lipídico ii) ou da fracção lipídica do componente i'), eventualmente em combinação com o componente ii'). De preferência, tem como resultado a formação de distribuições de dispersão 22 molecular. Acerca deste assunto, faz-se referência às concretizações anteriores no contexto do componente lipídico.

De preferência, o componente aglutinante em meios aquosos, adequadamente nas condições de utilização, em especial em condições fisiológicas, é pelo menos parcialmente solúvel ou expansível.

No âmbito da presente descrição, contam-se entre os meios aquosos a água e misturas de água e outros componentes que contêm pelo menos 50 % em peso, de preferência pelo menos 70 % em peso e em especial pelo menos 90 % em peso de água. Contam-se entre os meios aquosos, principalmente fluidos corporais tais como líquidos do tracto digestivo, por exemplo sucos estomacais e intestinais, saliva, urina, fluidos fecais, icor, efusões, líquido amniótico, líquido obtido por punção, linfa e sangue; bebidas à base de água tais como chá, café, limonadas ou alimento para bebés, alimentos para alimentação por via parentérica, sumos, xaropes, água industrial, por exemplo água para emprego na alimentação pecuária e rega de plantas, bem como para pesticidas, água para processos de limpeza, por exemplo para a lavagem de têxteis ou louça, água de banho, veículos aquosos destinados a formulações em farmacêutica, cosmética ou tratamento de plantas, por exemplo veículos de administração por via parentérica, bases para pomadas, cremes, pastas ou géis, água ou meios aquosos para aromaterapia ou inalação. Por expansão entende-se essencialmente um processo em que o volume e/ou forma de um corpo sólido, por exemplo uma formulação sólida de acordo com a presente invenção, se altera sob a acção de um líquido, vapor e gases. São expansíveis ou solúveis 23 principalmente os polímeros hidrófilos com capacidade de acumular água pelo menos superficialmente e/ou entre as cadeias de polímero, especialmente por meio de absorção. Uma expansão limitada conduz normalmente à formação de gel, pelo que se podem seleccionar polímeros de expansão limitada úteis de acordo com a presente invenção de entre os polímero vulgarmente conhecidos como formadores de gel. Uma expansão ilimitada conduz em regra à formação de soluções ou soluções coloidais, pelo que os polímeros de expansão ilimitada, úteis de acordo com a presente invenção podem ser escolhidos de entre os polímeros pelo menos de dissolução coloidal no respectivo meio aquoso. No domínio das aplicações farmacêuticas e especialmente quanto aos fluidos corporais, por exemplo os do tracto gastrointestinal, deve-se ter em conta que as condições fisiológicas, principalmente o valor de pH, podem ser diferentes conforme o local. Se, por exemplo, for preferível que a substância activa seja absorvida no duodeno poderá ser vantajoso que os componentes aglutinantes se expandam nas condições predominantes no duodeno. Em especial, poderá ser vantajoso que nas secções a montante do tracto gastrointestinal, em especial no estômago, se realize apenas uma expansão reduzida ou de preferência não se realize essencialmente qualquer expansão. Foi já notado que se pode proporcionar um comportamento destes das formulações de acordo com a presente invenção depois de administração mesmo com outros agentes, no caso presentemente descrito, por exemplo, com revestimentos resistentes ao estômago ou formulações multicamada, em que as camadas contendo substância activa internas são expostas no local desejado a uma expansão ou solução. 24

De acordo com uma concretização especial, o componente aglutinante iii) não forma quaisquer micélios nas condições de aplicação da formulação. Não se atinge uma CCM (concentração critica de micélios).

Do ponto de vista tecnológico são vantajosos componentes aglutinantes processáveis de forma termoplástica. De preferência, pelo menos um aglutinante do componente aglutinante seleccionado de entre:

Polímeros sintéticos tais como polivinillactamas, em especial polivinilpirrolidona (PVP); copolimeros de vinillactamas, como N-vinilpirrolidona, N-piperidona e N-vinil-a-caprolactama mas especialmente N-vinilpirrolidona, com ácido (met)acrílico e/ou ésteres do ácido (met)acrílico tais como (met)acrilatos, p.ex (met)acrilato de estearilo, (met)acrilatos de dialquilaminoalquilo que podem ser quaternarizados e anidrido de ácido maleico, ésteres vinílico, em especial acetato de vinilo, formamida de vinilo, ácido vinilsulfónico ou vinilimidazol quaternarizado; copolimerizados de acetato de vinilo e ácido crotónico; acetato de polivinilo parcialmente saponifiçado; álcool polivinílico; resinas (met)acrílicas como polihidroxialquil(met)acrilatos, poli(met)acrilatos, copolimeros de acrilato, por exemplo de acrilato de alquilo com ácido (met)acrílico e copolimerisados de dimetilaminoetilacrilatos e ésteres emtacrílicos (por exemplo tipo eudragite); polialquilenoglicóis como polipropilenoglicóis e polietilenoglicóis, de preferência com pesos moleculares superiores a 1000, com especial preferência superiores a 2000 e especialmente preferido superior a 4000 (por exemplo polietilenoglicol 6000); óxidos de polialquileno como óxidos de polipropileno e principalmente óxidos de polietileno, de preferência de 25 25 principalmente com pesos 100000; copolimerizados de elevado peso molecular, moleculares superiores a metilemtacrilato e ácido acrílico, poliacrilamidas, polivinilformamidas (eventualmente parcialmente ou totalmente hidrolizadas);

Polímeros naturais modificados, por exemplo amidos modificados e celuloses modificadas tais como ésteres de celulose e éteres de celulose, por exemplo metilcelulose e etilcelulose, por exemplo metilcelulose e etilcelulose, hidroxialquilceluloses, em especial hidroxipropilcelulose, hidroxialquil-alquilceluloses, em especial hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropil-etilcelulose, ftalatos de celulose, em especial acetato ftalato celulose e ftalato hidroxipropilmetilcelulose, produtos da decomposição do amido, em especial produtos da sacarificação do amido como maltodextrina;

Polímeros naturais ou maioritariamente naturais como gelatina, poli-hidroxialcanoatos, por exemplo ácido poli-hidroxibutírico e ácido poliláctico, poliaminoácidos, por exemplo polilisina, poliasparagina, polidioxano e polipeptídeos e mnanos, em especial galactomananos e Aglutinantes não poliméricos como polióis, por exemplo os descritos na WO 98/22094 e EP 0 435 450, especialmente álcoois de açúcar como maltitol, manitol, sorbitol, celobiitol, lactitol, xilitol, eritritol e isomaltol (palatinotol).

De acordo com uma concretização da presente invenção, pelo menos um aglutinante do componente aglutinante é seleccionado de entre os polímeros naturais e principalmente entre os sintéticos. De acordo com uma outra concretização da presente invenção, pelo menos um aglutinante do componente aglutinante é seleccionado de 26 entre álcoois de açúcar ou produtos da sacarificação do amido. É especialmente preferido pelo menos um polímero do componente aglutinante seleccionado de entre Polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, hidroxialquilceluloses, hidroxialquil-alquilceluloses, ftalatos de celulose, polialquilenoglicóis, resinas (met)acrílicas: por exemplo as polivinilpirrolidonas com a designação comercial Kolidon® com pesos moleculares médios desde cerca de 2000 a cerca de 1,5 x 106, por exemplo a polivinilpirrolidona com a designação comercial Kolidon® 17 PF gefuhrte com um peso molecular médio desde cerca de 7000 a cerca de 11000; copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo em especial com uma proporção de vinilpirrolidona:acetato de vinilo desde cerca de 30 para cerca de 70 a cerca de 70 para 30, por exemplo o produto com a designação comercial Kolidon® VA 64 com uma proporção de vinilpirrolidona:acetato de vinilo desde cerca de 60 para cerca de 40; hidroxialquilceluloses com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, em especial hidroxipropilcelulose, por exemplo a hidroxipropilcelulose com a designação comercial Klucel®; hidroxialquil-alquilceluloses com 1 a 3 átomos de carbono nas partes alquilo, em especial hidroxipropilmetilcelulose, por exemplo as misturas de metilcelulose e derivados de metilcelulose contendo grupos éter etilpropílico, éter hidroxietilpropílico, éter hidroxipropílico e éter carboximetílico com a designação comercial Metocel®, ftalatos de celulose, em especial ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, polialquilenglicóis com 2 e/ou 3 átomos de carbono na parte alquilo, em especial 27 polietilenglicóis, por exemplo os polietilenglicóis com a designação comercial Lutrol®, com pesos moleculares médios de 2000 a cerca de 20000 e polipropilenglicóis, copolimerisados à base de dimetilaminoetilmetacrilato e ésteres do ácido metacrilico como metacrilato de metilo e metacrilato de butilo, por exemplo a resina acrilica com a designação comercial Eudragit® E à base de dimetilaminoetilmetacrilato, Metil(met)acrilato e butil(met)acrilato com pesos moleculares médios de cerca de 150000, copolimerisados com carácter aniónico à base de ácido metacrilico e metacrilato de metilo, por exemplo as resinas acrílicas com as designações comerciais Eudragit® L ou S com pesos moleculares médios desde cerca de 250000 ou 135000 .

Muito especialmente preferidas são as polivinilpirrolidonas e derivados de celulose presentemente citados, principalmente Kollidon® VA 64 e hidroxipropilcelulose de baixo peso molecular, por exemplo Rlucel®EF com pesos moleculares médios desde 45000 a cerca de 70000 ou cerca de 80000 e hidroxipropilmetilcelulose, por exemplo Methocel®E3, E5 e E7. O componente aglutinante das formulações de acordo com a presente invenção contém de preferência pelo menos um dos aglutinantes anteriormente descritos. Pode conter mais destes aglutinantes e/ou outros aglutinantes. Por meio do tipo de aglutinante escolhido ou da mistura de diferentes aglutinantes podem-se fazer variar as propriedades da formulação de acordo com a presente invenção. Em especial, pode-se controlar desta forma a libertação da substância activa. 28

De acordo com uma concretização da presente invenção, o componente aglutinante consiste num dos aglutinantes anteriormente descritos. De acordo com uma outra concretização da presente invenção, o componente aglutinante consiste numa mistura de pelo menos dois dos aglutinantes anteriormente descritos.

De acordo com uma concretização especial da presente invenção o componente aglutinante contém pelo menos um álcool de açúcar que é preferivelmente seleccionado de entre maltitol, xilitol e isomaltol e/ou um ou vários produto(s) da sacarificação do amido, em especial maltodextrina, eventualmente em combinação com um ou vários polímeros hidrófilos que são seleccionados de preferência de entre os polímeros naturais ou sintéticos, anteriormente mencionados, por exemplo polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona, em especial com acetato de vinilo ou derivados de celulose, hidroxipropilmetilcelusoses ou metilceluloses ou polietilenoglicóis. Estes componentes deste componente aglutinantes encontram-se de preferência nas seguintes proporções: 1111) 5 a 90 % em peso, de preferência 10 a 50 % em peso e especialmente 15 a 30 % em peso de pelo menos um álcool de açúcar e/ou pelo menos um produto da sacarificação; 1112) 10 a 95 % em peso, de preferência 50 a 90 % em peso e especialmente 70 a 85 % em peso de pelo menos um polímero hidrófilo; 1113) eventualmente pelo menos um dos polímeros anteriormente descritos; em que a soma das fracções iiil), iii2) e iii3) perfazem 100 % em peso do componente aglutinante. 29 São vantajosos para a utilização como aglutinante polimérico os aglutinantes com um coeficiente K (segundo H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), p. 58-64 e 71-74) entre 10 e 100, especialmente entre 15 e 80. A percentagem do componente aglutinante na formulação oscila em regra entre 20 e 93,9 % em peso, de preferência 30 e 90 % em peso e especialmente 40 e 80 % em peso.

No domínio das formulações farmacêuticas, a fracção do componente aglutinante na formulação de acordo com a presente invenção oscila em regra entre 20 e 80 % em peso, de preferência 30 e 60 % em peso e especialmente 40 e 50 % em peso.

As formulações de acordo com a presente invenção podem ainda conter, a par dos componentes lipídicos ii) ou da fracção lipídica do componente i'), eventualmente em combinação com o componente ii') e componente aglutinante iii) adjuvantes, por exemplo adjuvantes aceitáveis farmacologicamente e cosmeticamente (componente adjuvante iv) . Estes adjuvantes podem facilitar a preparação da formulação e/ou modular as suas características. O tipo e quantidade são vantajosamente escolhidos de forma a contribuírem para a formação de características especiais das formulações de acordo com a presente invenção e sem afectarem uma distribuição de dispersão molecular eventualmente existente, em especial uma solução sólida ou não contribuírem para uma destabilização deste sistema.

Estes adjuvantes são. por exemplo adjuvantes galénicos vulgares cuja quantidade total pode chegar a perfazer 100 % em peso relativamente ao componente aglutinante por exemplo 30 agentes de carga como os álcoois de açúcar como por exemplo manitol, sorbitol, xilitol e isomaltol (cf. DE 195 36 394), talco, sacarose, lactose, amido de cereais ou de milho, farinha de batata, se existentes, especialmente numa concentração entre 0,02 a 50, de preferência 0,20 a 20 % em peso relativamente ao peso total da mistura.

Lubrificantes, deslizantes e desmoldantes tais como estearato de magnésio, de alumínio e de cálcio, talco e silicone, bem, como gorduras animais ou vegetais, especialmente sob forma hidrogenada e outros que se mantenham em estado sólido à temperatura ambiente. Estas gorduras têm de preferência um ponto de fusão de 30 ° ou superior. Tecnologicamente, quanto à extrusão por fusão são preferidos, tal como descrito na DE 197 31 277, triglicéridos dos ácidos gordos C12, C14, Ci6 e Cis ou, para aperfeiçoar as propriedades de processamento, lecitina, tal como descrito no contexto da extrusão de uma massa de polímero-substância activa que contenha isomaltol. São também úteis ceras como a cera de carnaúba. Esta gorduras e ceras podem ser misturadas vantajosamente isoladas ou em conjunto com monoglicéridos e/ou diglicéridos ou fosfatídeos, especialmente lecitina. Os monoglicéridos e diglicéridos são preferencialmente originários dos tipos de ácidos gordos anteriormente mencionados. Em regra, os lípidos existentes de acordo com a presente invenção preenchem a função destes adjuvantes, de forma que só são adicionadas pequenas quantidades e vantajosamente nenhum lubrificante, deslizante e desmoldante como adjuvante da formulação. Se existir algum lubrificante e desmoldante a quantidade total de adjuvante perfaz de preferência 0,1 a 10 % em peso e em especial 0,1 a 1 % em peso relativamente ao peso total da mistura; 31

Eluente, por exemplo terras silícicas, em especial os dióxidos de silício conhecidos pela designação comercial Aerosil®, caso existam, em especial numa quantidade entre 0,1 a 5 % em peso, relativamente ao peso total da mistura.

Corantes, como corantes azo, pigmentos orgânicos ou inorgânicos ou corantes de origem natural, sendo preferidos os pigmentos inorgânicos, caso existentes numa concentração 0,001 a 10, de preferência 0,5 a 3 % em peso relativamente ao peso total da mistura;

Estabilizadores como antioxidantes, fotoestabilisadores, destruidores de hidroperóxidos, captadores de radicais, estabilizantes contra invasão microbiana.

Plastificantes, em especial os descritos abaixo. Além disso podem-se adicionar agentes reticulantes, conservantes, agentes de fragmentação, agentes de adsorção e desmoldantes, bem como substâncias tensioactivas, de preferência aniónicas e não iónicas como por exemplo sabões ou substâncias tensioactivas semelhantes a sabões, sulfatos de alquilo e sulfonatos de alquilo, sais de ácido biliar, álcoois gordos alcoxilados, alquilfenóis alcoxilados, ácidos gordos alcoxilados e éster de glicerina de ácido gordo que podem ser alcoxilados e agentes solubilizantes como Cremophor (óleo de rícino polietoxilado), Gelucire, vitamina E-TPGS e Tween (éster de ácido gordo sorbitano etoxilado) (vide por exemplo H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart.1978). Uma vez que as formulações de acordo com a presente invenção, ao entrarem em contacto com a água ou solventes aquosos formam emulsões, pode ser conveniente a adição de um adjuvante com actividade superficial, em especial substâncias com valores HLB elevados, principalmente superiores a 8, 10 e em especial superiores 32 a 15, reduzida, em regra em quantidades inferiores a 1 % em peso. Vantajosamente pode-se prescindir de um aditivo destes.

Entende-se também por adjuvante no sentido da presente invenção substâncias para a preparação de uma solução sólida com a substância activa. Estes adjuvantes são por exemplo pentaeritritol e acetato de pentaeritritol, ureia, fosfatideos como lecitina, bem como álcoois de açúcar, como xilitol e manitol, ácido cítrico e ácido succínico, ácido biliar, estearina e outros como por exemplo indicado em J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, (1986), p. 69-88. São também válidos como adjuvantes adições de bases e de ácidos para controlo da solubilidade de uma substância activa (vide por exemplo K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, (1989), p. 98-101).

Podem também ser adicionados adjuvantes como correctores do sabor e mascarantes do odor, em especial adoçantes e aromas.

Uma concretização relativa a este aspecto assenta em conhecimentos especializados como descrito em por exemplo Fiedler, H.B., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4 a Ed., Aulendorf: ECVEditio-Cantor-Verlag (1996)

Os adjuvantes no sentido de acordo com a presente invenção são também específicos da forma de dosagem, isto é são veículos orientados para uma forma de dosagem específica, em especial perorai e principalmente comprimidos e cápsulas, também adjuvantes de baixo ponto de fusão ou 33 líquidos, como polialquilenoglicóis com baixo peso molecular, em especial polietilenoglicol e/ou polipropilenoglicol com pesos moleculares médios inferiores a 1.000, água ou sistemas aquosos adequados. O componente aglutinante das formulações sólidas de acordo com a presente invenção contém de preferência pelo menos um dos adjuvantes anteriormente descritos. Pode conter mais destes adjuvantes e/ou outros adjuvantes.

Uma concretização da presente invenção são formulações com componentes adjuvantes. Neste caso, a fracção de outros adjuvantes nas formulações de acordo com a presente invenção oscila até 30 % em peso, de preferência entre 1 e 20 % em peso e especialmente 6 e 15 % em peso.

Uma concretização especial da presente invenção são formulações que contêm i) pelo menos uma substância activa, de preferência uma substância activa farmacêutica; ii) pelo menos um ácido gordo insaturado, seleccionado de preferência de entre ácido oleico, ácido linoleico e/ou ácido linolénico ou os monoglicéridos ou diglicéridos correspondentes; iii) pelo menos um aglutinante que é seleccionado de entre polivinilpirrolidonas, copolimerizados de vinilpirrolidona, em especial com acetato de vinilo ou derivados de celulose, em especial hidroxipropilceluloses e hidroxipropilmetilceluloses e iv) Eventualmente outros adjuvantes, por exemplo um eluente. 34

Uma outra concretização especial da presente invenção são formulações que contêm i') pelo menos uma substância activa de género lipidico, de preferência um óleo e em especial um óleo essencial; ii') eventualmente um ou vários outros lípidos; iii') pelo menos um álcool de açúcar, em especial maltitol e/ou isomaltol e pelo menos um produto da sacarificação do amido, em especial maltodextrina e iv') eventualmente outros adjuvantes.

Em especial, estas formulações podem também conter outros aglutinantes, tal como os polímeros modificados, naturais e sintéticos, anteriormente mencionados, por exemplo polivinilpirrolidonas, copolimerizados de vinilpirrolidona, em especial com acetato de vinilo ou derivados de celulose, em especial hidroxipropilceluloses, hidroxipropilmetilceluloses ou metilceluloses ou polietilenoglicóis.

As formulações de acordo com a presente invenção contêm de preferência menos de 5 % em peso e especialmente menos de 1 % em peso de água. Uma concretização especial é constituídos por formulações essencialmente isentas de água.

As formulações de acordo com a presente invenção são de preferência de consistência sólida. 0 conceito "sólido" possui neste caso o significado atribuído nos livros médicos inclusos, no contexto de preparados médicos. Além disso, as formulações de acordo com a presente invenção podem também ser de consistência semi-sólida ou liquido-viscosa. Também o conceito "semi-sólido" e "líquido-viscoso", possuem, no âmbito da presente invenção, os 35 significados atribuídos nos manuais médicos inclusos, no contexto dos preparados médicos. Por exemplo, no caso de percentagens proporcionalmente elevadas de lipidos e principalmente lipidos de baixo ponto de fusão, as formulações de acordo com a presente invenção pode ter uma consistência semi-sólida. Uma consistência semi-sólida e facultativamente também liquido-viscosa pode também, reconhecidamente, ser atingida por meio da adição de adjuvantes adequados, em especial veículos de baixo ponto de fusão ou líquidos.

Por conseguinte, o objecto da presente invenção consiste também na utilização de uma formulação de acordo com a presente invenção, eventualmente por meio da adição de outros adjuvantes, como forma de dosagem para aplicação de pelo menos uma substância activa no domínio das ciências da vida.

Em consequência, as formulações de acordo com a presente invenção têm aplicação principalmente no domínio das ciências da vida. Integram estas, especialmente a área de farmácia, tanto humana como veterinária. Neste sentido, as formulações são utilizadas como ou sob formas farmacêuticas, isto é as formulações de acordo com a presente invenção apresentam, se necessário em conjunto com outros adjuvantes, adequadamente, as formas correspondentes na prática farmacêutica. Aplica-se o mesmo no domínio da cosmética e áreas próximas, tais como protecção de plantas, área alimentar e semelhantes. Resumidamente, fala-se aqui de uma aplicação como ou em formas de dosagem, em que o conceito "forma de dosagem" significa uma formulação moldada para a aplicação. 36

Assim, o conceito "forma farmacêutica" designa uma forma de dosagem facultativa para administração de substâncias activas num organismo, de preferência um mamífero, em especial seres humanos e também animais de criação ou domésticos. Entre as formas de dosagem correntes contam-se em especial as formas farmacêuticas como (por ordem alfabética), emulsões, e microemulsões, granulados, cápsulas, pellets, pó, suspensões, supositórios, comprimidos, em especial comprimidos revestidos, bem como formas de dosagem análogas para utilização em outros domínios da ciência da vida.

Emulsões ou microemulsões podem ser do tipo óleo em água ou água em óleo e contêm as formulações de acordo com a presente invenção como fase dispersa ou dispersante. Para estabilização, estas emulsões ou microemulsões podem conter emulsionantes que são conscientemente empregues para este fim. Uma vantagem das formulações de acordo com a presente invenção reside na adição de em regra, apenas pequenas quantidades de emulsionante e de acordo com uma concretização especial da presente invenção por se poder prescindir de uma adição de emulsionantes, em especial emulsionantes O/A com índices HLB superiores a 10 e especialmente superiores a 15.

Os granulados consistem em grãos sólidos das formulações de acordo com a presente invenção, representando cada grão um aglomerado de partículas em pó. Como forma farmacêutica, os granulado são preferencialmente adequados para aplicação oral. Podem-se oferecer aos utilizador preparados unidose, por exemplo granulados embalados em saquetas, um saco de papel ou frascos ou preparados multidose que requerem um dimensionamento correspondente. Muitas vezes estes 37 granulados não constituem a forma farmacêutica propriamente dita, são antes produtos intermediários na elaboração de formas farmacêuticas determinadas, por exemplo como granulado para comprimidos são prensadas em comprimidos, como granulado para cápsulas são colocados em cápsulas de gelatina rigida ou como granulados bebiveis ou secos são adicionados em água antes da toma.

Como cápsulas, as formulações de acordo com a presente invenção são em regra colocadas num invólucro constituído por duas partes de encaixar ou então um invólucro macio, de uma só parte, fechado com formas e tamanhos diferentes. É igualmente possível o revestimento ou inserção numa matriz das formulações de acordo com a presente invenção, em polímeros adequados, portanto microcápsulas ou microesferas. As cápsulas de gelatina rígida ou macia consistem principalmente em gelatina, apresentando estas últimas uma percentagem adequada de substâncias plastificantes como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de gelatina rígida destinam-se à administração das formulações de acordo com a presente invenção com uma consistência sólida, por exemplo como granulado, pó ou pellets. As cápsulas de gelatina macia são principalmente adequadas para formulações com consistência semi-sólida e facultativamente também consistência líquida-viscosa.

Os pelets são granulados das formulações de acordo com a presente invenção com uma granulometria entre cerca de 0,5 e 2 mm de diâmetro. De preferência, os pellets têm uma granulometria estrita, de preferência entre 0,8 e 1,2 mm, bem como uma forma essencialmente redonda. 38

Nos preparados semi-sólidos as formulações de acordo com a presente invenção são inseridas num veículo adequado. Os fundamentos correspondentes são conhecidos do especialista em farmácia galénica.

Os supositórios são preparados sólidos para aplicação por via rectal, vaginal ou uretral. Para estarem conformes com a via de administração, as formulações de acordo com a presente invenção são inseridas nestas formas farmacêuticas, em regra em veículos adequados, por exemplo em gorduras que fundem à temperatura do corpo, como sebo, Macrogole, isto é polietilenoglicóis com pesos moleculares entre 1.000 e 3.000 em diferentes percentagens, gelatinas de glicerol e semelhantes.

Os comprimidos são preparados sólidos principalmente para aplicação oral. Oral, no âmbito da presente invenção, possui em especial o significado do conceito "perorai", isto é comprimidos para ressorção ou efeito da substância activa no tracto gastrointestinal. Formas de concretização especiais são comprimidos revestidos, comprimidos em camadas, comprimidos cobertos, comprimidos com libertação da substância activa modificada, comprimidos de matriz, comprimidos para dissolver, comprimidos para mastigar ou pílulas. Normalmente, as formulações de acordo com a presente invenção contêm pelo menos uma parte de adjuvantes de prensagem necessários tais como aglutinantes, agentes de carga, deslizantes e lubrificantes ou desintegrantes. Se necessário, os comprimidos das formulações de acordo com a presente invenção pode também conter outros adjuvantes adequados. Podem-se citar, neste contexto, em especial adjuvantes que apoiam a prensagem, por exemplo lubrificantes e deslizantes, por exemplo os anteriormente 39 mencionados, sendo preferido principalmente o estearato de magnésio devido à compressão facilitada.

Os comprimidos revestidos apresentam ainda materiais de revestimento adequados, por exemplo vernizes ou adjuvantes da drageificação, principalmente os mencionados em seguida. Entre os comprimidos revestidos contam-se em especial drageias e comprimidos revestidos.

Os pós são sólidos finamente dispersos das formulações de acordo com a presente invenção, normalmente com menos de 1 mm. As concretizações anteriores são também válidas para granulados.

De acordo com a presente invenção são preferidas cápsulas cheias com granulado fragmentado, pó ou pellets das formulações de acordo com a presente invenção, granulados de beber ou secos das formulações de acordo com a presente invenção e um aditivo de correctores de sabor, bem como em especial comprimidos.

Em regra, as formas farmacêuticas de acordo com a presente invenção são embaladas em formas adequadas. São frequentemente utilizadas embalagens de pressão de plástico e/ou metal para formas farmacêuticas sólidas. 0 objecto da presente invenção consiste também num processo para a preparação de uma formulação de acordo com a presente invenção, por meio da mistura dos componentes i), ii) , iii) e eventualmente iv) com formação de uma mistura plástica. Assim, para a formação da mistura plástica são necessárias pelo menos duas condições, por um lado a mistura dos componentes que formam a mistura, por outro 40 lado os seus plastificantes, isto é a sua transformação para o estado plástico. Estas condições podem ser aplicadas a alguns ou vários componentes ou partes de componentes, sucessivamente, de forma sequencial, alternada ou de outra forma. Em consequência é basicamente possível, durante um processo de mistura transformar simultaneamente no estado plástico ou misturar primeiro e depois transformar a mistura no estado plástico. Durante um processo podem-se constituir várias misturas plásticas de diferentes composições que podem ser misturadas entre si e/ou com outros componentes ou partes de componentes. Por exemplo, uma mistura prévia de uma parte dos componentes pode ser granulada com formação de uma mistura plástica e o granulado pode ser então transformado com adição de outros componentes numa outra mistura plástica, cuja composição pode corresponder à da formulação. Podem-se também juntar primeiro vários componentes e depois transformar ou simultaneamente com a mistura no estado plástico ou misturar primeiro e depois transformar no estado plástico. A formação de uma mistura plástica pode ser realizada por meio de fusão ou, com aplicação adicional de energia mecânica, por exemplo por meio de dispersão, mistura ou homogeneização, mesmo abaixo da temperatura de fusão da mistura. De preferência, constitui-se a mistura plástica a temperaturas abaixo dos 220°C. Em regra, realiza-se a formação da mistura plástica não por empastamento ou dissolução parcial de um ou vários componentes com líquidos ou solventes, mas principalmente ou exclusivamente por meio de acção térmico-mecânica sobre o componente(s), isto é por meio de plastificação térmica. De preferência a formação da mistura plástica é realizada por extrusão, com especial preferência por extrusão da massa fundida. As fases do 41 processo de plastificação podem ser realizadas de um modo e forma conhecidos em si, por exemplo tal como é descrito em EP-A-0 240 904, EP-A-0 337 256, EP-A-0358 108, WO 97/15290 e WO 97/15291. Faz-se presentemente referência ao conteúdo destas publicações e em especial às concretizações nelas contidas para extrusão por fusão. O componente aglutinante deve permitir a sua transformação dentro da totalidade da mistura de todos os componentes para um estado plástico entre 30 e 200 °C, de preferência 40 a 170 °C. A temperatura de transição vítrea da mistura deverá assim situar-se abaixo dos 220°C, de preferência abaixo dos 180°C. Facultativamente esta é baixada através de adjuvantes plastificantes farmacologicamente aceitáveis vulgares.

Constituem exemplos destes plastificantes: compostos orgânicos, de preferência pouco voláteis como por exemplo C7 a C3-alcanóis, etilenoglicol, propilenoglicol, glicerina, trimetilolpropano, trietilenoglicol, butandióis, pentanóis como pentaeritrito e hexanóis, polietilenoglicóis, de preferência com um peso molecular entre 200 e 1000 como por exemplo polietilenoglicol, polipropilenoglicol e polietilenopropilenoglicóis, silicone, ésteres de ácido carboxílico aromáticos (por exemplo dialquilftalatos, éster do ácido trimelítico, éster do ácido benzóico, éster do ácido tereftálico) ou éster de ácido dicarboxílico alifático (por exemplo dialquiladipatos, éster de ácido sebácico, éster de ácido azelaico, éster de ácido cítrico e éster de ácido tartárico), éster de ácidos gordos como monoacetato de glicerina, diacetato de glicerina ou triacetato de glicerina ou dietilsulfossuccinato de sódio. A concentração 42 de plastificante, se existente, perfaz em geral 0,5 a 30, de preferência 0,5 a 10 % em peso relativamente ao peso total de polímero e plastificante. A quantidade de plastificante perfaz vantajosamente no máximo 30 % em peso relativamente ao peso total do aglutinante e plastificante, podendo-se, no âmbito das formas sólidas, preparar formulações e formas farmacêuticas com estabilidade à armazenagem sem fluído frio. Normalmente, não é necessária a adição de um plastificante para plastificar visto que os componentes lipídicos presentes de acordo com a presente invenção possuem propriedades plastificantes. O processo de acordo com a presente invenção pode vantajosamente decorrer a temperaturas inferiores a 200°C e de preferência inferiores a 170°C mas superiores à temperatura ambiente (25°C), de preferência superiores a 40°C. Em especial, conduz-se o processo dentro de um intervalo térmico de 40°C, de preferência 30°C e especialmente preferido 20°C acima ou abaixo da temperatura de amolecimento da mistura dos componentes.

Em determinados casos poderá ser vantajoso adicionar componentes ou partes de componentes como solução ou suspensão num solvente. São especialmente adequados os solventes de baixo peso molecular, voláteis, por exemplo água, Ci-C6-monoálcoois e seus éteres, ésteres de Ci-C6-monoalcanóis com ácidos carboxílicos-Ci-C6, alcanos. Um outro solvente útil é CO2 líquido. As substâncias activas hidrossolúveis podem assim ser utilizadas como solução aquosa ou de preferência ser tomadas numa solução ou dispersão aquosa do componente aglutinante ou uma parte deste. O mesmo é válido para substâncias activas que são solúveis num dos solventes mencionados quando a forma 43 líquida dos componentes a utilizar se baseia num solvente orgânico. Os componentes a utilizar de acordo com a presente invenção podem conter reduzidas quantidades de solvente, por exemplo devido à higroscopia, inclusões de solventes ou água de cristalização. 0 teor total de solvente da mistura plástica situa-se de preferência abaixo de 15%, especialmente abaixo de 10% e com especial preferência abaixo de 5%. De preferência, a formação da mistura plástica é realizada sem adição de um solvente, isto é em especial por meio de extrusão por fusão isenta de solventes.

Os componentes, isto é, substância activa, lípido e aglutinante, bem como eventualmente outros adjuvantes podem ser primeiro misturados e depois transformados no estado plástico e homogeneizados. Em especial, no caso da utilização de substâncias activas sensíveis constatou-se ser vantajoso transformar primeiro pelo menos uma parte do componente aglutinante e pelo menos uma parte do componente lipídico, eventualmente em conjunto com outros adjuvantes, no estado plástico. Para este fim recorre-se a aparelhos tais como caldeiras agitadoras, agitadores, misturadores de sólidos. Em seguida podem-se incorporar as substâncias activas sensíveis (homogeneizar), de preferência em "misturadores intensivos" em fase plástica, com tempos de permanência muito curtos. A(s) substância (s) activa(s) pode(m) ser utilizadas isoladamente, isto é, em estado sólido, semi-sólido ou líquido ou como solução, suspensão ou dispersão.

Em determinadas concretizações do processo de acordo com a presente invenção poderá ser vantajoso formar primeiro uma mistura plástica do aglutinante e substância activa e 44 eventualmente adjuvantes e acrescentar a esta mistura o lípido. Este procedimento poderá ser especialmente vantajoso quando a substância activa possuir características semelhantes ao plastificante e for desejável a diminuição da temperatura total do processo que esta permite.

Em determinadas concretizações do processo de acordo com a presente invenção poderá ser vantajoso misturar primeiro substância activa e lípido e acrescentar depois ao aglutinante plastificado. Este procedimento poderá ser especialmente vantajoso quando a substância activa e/ou o lípido for instável do ponto de vista térmico. A plastificaçâo, fusão e/ou mistura realiza-se num equipamento normal para este fim. São especialmente adequados extrusoras ou recipientes com agitador com possibilidade de serem aquecidos, por exemplo amassadores (tal como do tipo mencionado mais abaixo). São também úteis como dispositivos de mistura aqueles equipamentos que são utilizados para misturar na tecnologia dos plásticos. Os equipamentos adequados são descritos por exemplo em "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDIVerlag, 1986. Os aparelhos de mistura especialmente adequados são extrusoras e misturadores estáticos ou dinâmicos, bem como caldeiras agitadoras, agitadores de um só eixo com dispositivos de separação, especialmente os chamados agitadores de pastas, agitadores de eixos múltiplos, especialmente misturador PDSM, misturador de sólidos bem como de preferência reactores de amassar/misturar (por exemplo ORP, CRP, AP, DTB da Lis ou Reactotherm da Krauss-Maffer ou co-amassador 45 da Buss), amassador de cuba dupla (misturador de cuba) e amassador de martelo (misturador interno) ou sistema rotor/estator (por exemplo Dispax da IKA).

No caso de substâncias activas delicadas realiza-se preferencialmente primeiro a transformação do componente aglutinante e do componente lipidico para o estado plástico, por exemplo numa extrusora e depois a mistura da substância activa num reactor de misturador-dispersor. Em contrapartida, no caso de substâncias activas menos sensíveis pode-se utilizar um sistema de rotor/estator para uma dispersão intensiva da substância activa.

As fases de processo de mistura e plastificação, em especial a fusão, podem ser realizadas no mesmo aparelho ou em dois ou mais dispositivos com funcionamento individual. A preparação de uma pré-mistura pode ser realizada num dos dispositivos de mistura vulgares, utilizados especialmente para granulação, anteriormente descritos. Uma mistura destas pode ir alimentar directamente por exemplo uma extrusora e pode depois ser extrudida eventualmente com adição de outros componentes. 0 processo de acordo com a presente invenção permite utilizar como extrusora máquinas de mono-parafuso, máquinas de parafuso sem-fim com pentes ou também extrusoras de eixos múltiplos, especialmente extrusoras de dois parafusos, a funcionar no mesmo sentido ou em sentido contrário e eventualmente equipadas com pás de amassar. Quando é necessário evaporar um solvente durante a extrusão, a extrusora estará geralmente equipada com uma secção de evaporação. Podem ser utilizadas as extrusoras da série ZKS da Werner u. Pfleiderer. 46 0 carregamento do dispositivo de mistura é realizado do modo habitual, continuamente ou descontinuamente conforme o conceito. Os componentes em pó podem ser introduzidos em fluxo livre, por exemplo, através de uma balança diferencial. As massas plásticas podem alimentar directamente a extrusora ou passar por uma bomba de engrenagens, o que é vantajoso especialmente no caso de graus de viscosidade elevados e pressões elevadas. Os meios líquidos podem ser doseados por meio de um conjunto de bombagem adequado. 0 componente lipídico pode, tal como é presentemente descrito, ser incorporado na formulação de forma contínua ou descontínua. Assim, pelo menos uma parte do componente lipídico pode ser primeiro inserida pelo menos numa parte do componente aglutinante (matriz) e depois ser formulada de acordo com a presente invenção, como pré-mistura, com formação de uma mistura plástica e eventual adição de outros componentes, de preferência por meio de extrusão. É preferida a adição contínua de pelo menos uma parte do componente lipídico a uma mistura plástica. Esta operação é especialmente preferida quando os lípidos a utilizar de acordo com a presente invenção podem ser processados em forma semi-sólida ou líquida. Portanto, por motivos tecnológicos, são também preferidos os lípidos anteriormente descritos que apresentam pontos de fusão relativamente baixos, dos quais são preferidos os que, à temperatura ambiente, isto é cerca de 20 a 30°C, têm uma consistência semi-sólida (tipo cera) e vantajosamente uma consistência líquida (óleos). É preferido doseá-los directamente para o dispositivo de mistura, em especial uma extrusora. Assim podem-se poupar uma fase de granulação, a realizar em separado. É especialmente vantajosa a 47 incorporação contínua da substância activa lipídica, portanto especialmente os óleos essenciais, na matriz aglutinante correspondente, de preferência numa extrusora, em que o óleo alimenta continuamente uma extrusora que conduz a mistura aglutinante e a formulação resultante, portanto mistura plástica é extrudida A mistura obtida por meio da transformação do componente aglutinante, do componente substância activa, do componente lipídico e eventualmente outros adjuvantes no estado plástico é pastosa, viscosa ou fluida (termoplástica) e portanto é extrudível. A temperatura de transição vítrea da mistura situa-se vantajosamente abaixo da temperatura de decomposição de todo o componente contido na mistura. A formulação de acordo com a presente invenção como mistura plástica, eventualmente depois de arrefecida e endurecida, em especial como extrudido, é adequada para todos os processos correntes de obtenção de formas de dosagem correntes. 0 objecto da presente invenção consiste também num processo para a preparação de foras de dosagem de formulações de acordo com a presente invenção, em que a formulação pode ser preparada segundo o processo precedente e se transforma a formulação, eventualmente por meio da adição de outros adjuvantes, na forma de dosagem desejada. Além disso, podem-se utilizar condições de processo moldantes, tal como a moldagem da mistura plástica, em especial por meio da extrusão, especificamente extrusão por fusão e moldagem da mistura plástica, em especial do extrudido, eventualmente depois de arrefecido ou endurecido, por exemplo por meio de granulação, moagem, compressão, moldagem em molde, moldagem 48 por injecção, prensagem sob pressão, prensagem sob pressão e calor. Pode-se também transformar uma formulação numa forma de dosagem desejada inserindo-a num veiculo adequado. Assim, podem-se também processar formulações sólidas até formulações semi-sólidas ou liquidas, por meio da adição do veículo adequado.

Assim, conseguem-se numerosas formas de dosagem, especialmente sólidas. Por exemplo, por meio de moagem ou fragmentação da mistura plástica endurecida ou pelo menos parcialmente endurecida pode-se preparar pó ou granulado que tanto pode ser utilizado directamente como eventualmente pode continuar a ser processado, com adição de adjuvantes habituais, nas formas de dosagem precedentes, principalmente em comprimidos.

De preferência moldam-se formas de dosagem antes da solidificação da mistura plástica que eventualmente após revestimento, cobertura, transformação em drageias ou aplicação de uma película, têm uma forma utilizável. A moldagem da forma de dosagem antes da solidificação pode ser realizada conforma a viscosidade da mistura plástica de múltiplas maneiras, por exemplo por moldagem, moldagem por injecção, prensagem, trituração ou calandragem. Além disso a mistura plástica presentemente descrita pode ser submetida a uma ou várias fases de moldagem de acordo com o processo de acordo com a presente invenção. A transformação pode ser feita por prensagem, bombagem, por exemplo com bombas de engrenagens ou de preferência com uma extrusora. É especialmente preferida a mistura plástica formada em uma ou várias, de preferência uma, extrusora e realizando-se com esta ou com uma extrusora conectado a jusante as fases 49 de moldagem. Em muitos casos revelou-se ser vantajoso, extrudir obliquamente para cima e/ou eventualmente existir uma calha condutora para o transporte do extrudido para proporcionar um transporte seguro e impedir a ruptura da fita extrudida.

Conforme o número e compatibilidade da substância activa e/ou utilizada podem-se também processar com vantagem extrudidos de camada múltipla, por exemplo co-extrudidos, tal como se descreve na WO 96/19963, com o processo de acordo com a presente invenção.

Formas de dosagem e especialmente formas farmacêuticas de camada múltipla, sólidas, podem ser preparadas principalmente por meio de co-extrusâo, em que várias misturas de alguns ou vários dos componentes anteriormente descritos são reunidos durante a extrusão numa ferramenta, gerando-se a estrutura em camadas desejada. De preferência utiliza-se diferentes aglutinantes para diferentes camadas.

As formas de dosagem e especialmente as formas farmacêuticas de camada múltipla incluem de preferência duas ou três camadas. Podem encontrar-se sob forma aberta ou fechada, especialmente como comprimidos de camada múltipla abertos ou fechados.

Se a moldagem é realizada por coextrusão, introduzem-se as misturas de cada uma das extrusoras ou outros agregados num dispositivo de coextrusão comum. A forma do dispositivo de co-extrusão é escolhida conforme a forma farmacêutica desejada. Por exemplo, são adequados dispositivos com aberturas de saida planas, os denominados dispositivos de fenda larga e dispositivos com secções de saida em forma de 50 abertura anelar. A disposição da matriz depende da base da formulação a utilizar e especialmente do componente aglutinante e da forma desejada. A primeira fase de moldagem é realizada vantajosamente com transporte do extrudido da extrusora por meio de bocais convenientemente moldados, diafragmas ou aberturas de saida semelhantes, por exemplo por meio de um diafragma, bocal redondo ou um bocal de fenda. Em regra, desta forma obtém--se continuamente uma fita extrudida, preferencialmente com uma secção constante, por exemplo sob a forma de uma fita ou uma tira, de preferência com secção redonda, oval, arredondada ou chata e larga.

As fases de moldagem subsequentes adequadas para extrudidos são, por exemplo corte a frio, isto é, o corte ou golpear da fita após uma solidificação pelo menos parcial, o corte a quente, isto é, o corte ou golpear da fita sob forma ainda plástica ou o esmagamento da fita ainda plástica num dispositivo de esmagamento. Através do corte a quente ou a frio podem-se obter por exemplo granulados (granulação a quente ou a frio) ou grãos. A granulação a quente conduz geralmente a formas de dosagem (grãos) com um diâmetro entre 0,5 e 3 mm, enquanto que a granulação a frio leva normalmente a produtos cilíndricos com uma proporção comprimento para diâmetro de 1 a 10 e um diâmetro entre 0,5 e 10 mm. Desta forma podem-se preparar formas de dosagem de camada única, no caso da co-extrusão mas também de camada múltipla, abertas ou fechadas, por exemplo comprimidos oblongos, pastilhas e grãos. As formas de dosagem podem receber uma cobertura numa fase do processo subsequente, segundo métodos habituais. Os materiais adequados para a cobertura com película são os polímeros citados como 51 aglutinantes de polímero, especialmente poliacrilatos tais como os tipo eudragite®, ésteres de celulose tal como hidroxipropilceluloseftalato, bem como éteres de celulose tais como etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose e gelatinas. São também possíveis outras fases de moldagem posteriores como por exemplo o arredondamento dos grãos obtidos através do corte a quente ou a frio por meio de dispositivos de arredondamento tal como descrito na DE-A-196 29 753. São especialmente preferidas todas as fases de moldagem executadas em mistura ainda plástica ou extrudido ainda plástico. A par do corte a quente, eventualmente seguido de arredondamento, é especialmente adequado um processo, no qual se molda a mistura plástica numa calândra de moldaqem numa forma de dosagem. Para esse fim introduz-se uma mistura ainda plástica ou um extrudido ainda plástico numa calândra de moldagem adequada. As calândras de moldagem adequadas possuem em regra cilindros de moldagem e/ou fitas destinados à moldagem, apresentando pelo menos um dos cilindros de moldagem e/ou pelo menos uma das fitas depressões para receber e moldar a mistura plástica. De preferência utiliza-se uma calândra de moldagem com cilindros de moldagem em rotação em direcções opostas, apresentando pelo menos um dos cilindros de moldagem depressões na sua superfície para recolha e moldagem da mistura plástica. Os dispositivos adequados que contêm calândras de moldagem e cilindros de moldagem são divulgados no geral, por exemplo na EP-A-0 240 904, EP-A-0 240 906 e WO 96/19962, as tiras adequadas e dispositivos que incluem tiras são divulgadas por exemplo na EP-A-0 358 105 às quais se faz aqui referência. 52 A moldagem da mistura ainda plástica ou do extrudido ainda plástico é realizada de preferência a temperaturas abaixo dos 220 °C, com especial preferência abaixo dos 180 °C e com muito especial preferência abaixo de 150 °C, como por exemplo às temperaturas necessárias para a formação da mistura plástica ou a baixas temperaturas. Quando a moldagem é realizada a baixas temperaturas é realizada vantajosamente entre 5 e 70 °C, de preferência entre 10 e 50 °C e com especial preferência entre 15 e 40 °C, abaixo da temperatura mais elevada atingida durante a formação da mistura plástica, mas de preferência acima da temperatura de solidificação da mistura plástica. A preparação das formulações e preparação das formas de dosagem de acordo com a presente invenção pode ser realizada, na totalidade ou em parte, sob condições de processamento estéreis, por exemplo em espaços higienizados e com dispositivos esterilizados como por exemplo balanças, misturadores, extrusoras e máquinas de moldagem como calandras, dispositivos de aperto e fragmentadores. As substâncias de utilização podem ser introduzidas no processo tanto sob forma esterilizada, eventualmente com adição de adjuvantes antibacterianos e/ou antivirais adequados e/ou escolher-se as condições de processamento, especialmente a temperatura de forma a obter-se formulações ou formas farmacêuticas estéreis. As formas de dosagem obtidas podem depois ser directamente embaladas, igualmente sob condições estéreis, por exemplo em blisters ou por soldagem. A moldagem e embalagem pode também ser realizada simultaneamente, especialmente quando a moldagem da mistura plástica é realizada por calandragem com cilindros de moldagem. Além disso aplica-se ainda na mistura plástica materiais em película, entre a fusão e a moldagem com 53 cilindros, podendo-se, assim, conseguir em simultâneo com a moldagem da mistura plástica em formas de dosagem, um revestimento e/ou uma embalagem da forma de dosagem, tal como se descreve na WO-96/19963, à que se faz referência.

Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de uma base de formulação de acordo com a presente invenção na aplicação de pelo menos uma substância activa no dominio das ciências da vida, portanto especialmente em farmácia, cosmética, protecção de plantas, área alimentar, bem como lavagem, limpeza e higiene. 0 objectivo desta utilização reside em especial em melhorar o efeito dos componentes de substância activa. Assim, esta utilização inclui em especial um processo de melhoramento do efeito dos componentes de substância activa durante a aplicação de pelo menos uma substância activa no dominio das ciências da vida, utilizando-se uma base de formulação de acordo com a presente invenção. Neste processo, introduz-se pelo menos uma substância activa nesta base de formulação, de preferência com um dos processos presentemente descritos. Em especial, a matriz aglutinante da base de formulação destina-se a receber pelo menos um lipido durante a preparação de uma formulação sólida de acordo com a presente invenção para melhorar o efeito do componente substância activa. A matriz aglutinante é constituída pelo componente aglutinante anteriormente descrito ou pelo menos por uma parte deste. Neste matriz aglutinante insere-se pelo menos um lipido que faz parte do componente lipídico anteriormente descrito e/ou do componente substância activa. É especialmente preferido quando a inserção conduz a uma distribuição essencialmente de dispersão molecular do 54 lípido na matriz aglutinante. Uma distribuição homogénea de lipidos da matriz é vantajosa, em especial quanto às propriedades adjuvantes da substância activa do lipido. Estas vantagens podem também ser atingidas sem distribuir a substância activa em dispersão molecular. Os lipidos, que podem servir para o melhoramento do efeito farmacológico de uma substância activa são conhecidos do especialista como promotores da ressorção. Entre estes, pode-se escolher por exemplo pelo menos uma parte do componente lipidico. Adicionalmente, faz-se referência às concretizações anteriores, no contexto da descrição do componente lipidico. A utilização de acordo com a presente invenção será empre vantajosa quando se pretende aplicar substâncias activas de um modo em que deve ocorrer um efeito intensificador da substância activa por meio da administração simultânea de lipidos. Na área farmacêutica, esta utilização refere-se a vias de administração que envolvem o tracto gastrointestinal, portanto especialmente a via entérica, principalmente a administração rectal e de preferência oral. É muito especialmente vantajosa a utilização de acordo com a presente invenção quando é insuficiente a utilização por esta via de uma substância activa farmacêutica a administrar sem medidas adequadas como a adição de pelo menos um lipido. A presente invenção refere-se também à utilização de uma formulação de acordo com a presente invenção, eventualmente com adição de outros adjuvantes como forma de dosagem no domínio das ciências da vida. 55

Entre as formas de dosagem contam-se, em especial as formas farmacêuticas anteriormente citadas. Formas de dosagem correspondentes para utilização em cosmética, para tratamento de plantas, para a tecnologia alimentar, incluindo tecnologia de viveres e rações e outros domínios limítrofes podem ser concebidas observando concretizações adequadas, específicas para a aplicação respectiva. A utilização de acordo com a presente invenção é especialmente dirigida para tratamentos em medicina e veterinária, tratamentos cosméticos, protecção de plantas, suplementar alimentos e rações com substâncias activas e aditivar produtos de lavagem, limpeza e de higiene com substâncias activas.

Uma utilização especial refere-se à adição das formulações de acordo com a presente invenção em produtos de higiene, em especial fraldas para bebé. No âmbito desta utilização aplicam-se em especial aguelas formulações baseadas em substâncias activas de género lipídico. Assim, podem-se utilizar formulações sólidas ou semi-sólidas com aromas ou outras substâncias activas hidrófobas, por exemplo substâncias com acção antimicrobiana, em especial os óleos essenciais anteriormente mencionados. No caso de contacto com fluidos corporais, estas formulações formam então uma emulsão, cuja grande superfície permite uma acção eficaz especialmente dos aromas.

As formas farmacêuticas de acordo com a presente invenção são administradas ao indivíduo em tratamento, de preferência um mamífero, em especial um ser humano e também um animal de criação ou doméstico, administrando-se assim uma quantidade eficaz de substância activa. Se é indicado um tratamento destes e sob que forma depende do caso 56 específico e pressupõe uma avaliação médica (diagnóstico), que englobe os sinais, sintomas e/ou funções deficitárias existentes, riscos de desenvolver determinados sinais, sintomas e/ou funções deficitárias e outros factores. Em regra, as formas farmacêuticas de acordo com a presente invenção são administradas uma ou várias vezes ao dia, em conjunto ou alternado com outros preparados, de forma que seja administrado a um indivíduo em tratamento uma dose diária numa porção que possibilite uma terapia.

As formulações de acordo com a presente invenção constituem sistemas auto-emulsionantes. Ao por as formulações em contacto com meios aquosos, constituem-se emulsões. Assim, a presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de emulsões. Estas emulsões são normalmente estáveis, principalmente nas condições de utilização das formulações de acordo com a presente invenção. Assim, as formulações formam emulsões estáveis, em regra mesmo a temperaturas inferiores a 90°C. Os níveis de temperatura preferidos para a formação de emulsões estáveis situam-se entre 5 e 60°C e especialmente entre 10 e 40°C. De modo vantajoso são emulsões de distribuição fina, com uma percentagem maior de partículas com diâmetros inferiores a 100 pm, de preferência inferiores a 50 pm e em especial inferiores a 20 pm. As formulações que formam emulsões em contacto com o meio aquoso, em que pelo menos 50% dos diâmetros de partícula se encontram num intervalo entre 100 e 20.000 nm, de preferência entre 10 e 5.000 nm e em especial entre 300 e 2.000 nm, constituem as concretizações preferidas. A formação das emulsões tem lugar em condições de utilização normalmente espontâneas. Em especial, não requer 57 uma aplicação significativa de energia mecânica, por exemplo energia de agitação e/ou de cisalhamento. Assim, a preparação das formulações de acordo com a presente invenção tem lugar, em primeiro lugar, sem solventes. A formação da emulsão tem lugar, conforme a utilização, ao entrar em contacto com um meio aquoso, no âmbito de formas farmacêuticas antes da administração, por meio da composição de uma forma de dosagem correspondente ou depois da administração, a entrar em contacto com um fluido corporal adequado. A formação de emulsões de distribuição fina é apoiada principalmente pelo estado de uma distribuição de dispersão molecular e especialmente de solução sólida das formulações de acordo com a presente invenção.

Assim, as bases da formulação de acordo com a presente invenção são especialmente preferidas quando se preferem emulsões de lipidos para a aplicação de substâncias activas. É este o caso principalmente de substâncias activas pouco solúveis; substâncias activas que são solúveis mas que carecem de um efeito suficiente no caso de uma administração entérica e/ou substâncias activas que provocam irritações locais e/ou outros efeitos secundários indesejados. Isto é válido para forma de aplicação tópica como por exemplo loções, cremes e pomadas, tal como para formas de aplicação entéricas como por exemplo soluções para injecção e formas de aplicação oral como por exemplo soluções para beber e formas de dosagem sólidas, por exemplo comprimidos e cápsulas.

Para a formação de emulsões interessa principalmente a utilização do aglutinante anteriormente citado. Este 58 aglutinante e em especial o aglutinante de polímero podem servir como solubilizantes e portanto assumir, no que se refere à emulsão dos lípidos, a função de emulsionante. Um outro aspecto da presente invenção consiste assim na utilização do componente aglutinante para emulsionar o componente lipídico.

Pretende-se agora esclarecer a presente invenção por meio dos exemplos seguintes mas sem que estes constituam limitação.

Exemplo 1:

Uma mistura em partes em peso iguais de hidroxipropilcelulose (Klucel EF, Aqualon) e ácido oleico foi processada a 120°C num misturador (Rheomix, da Haake) até se obter uma massa fundida homogénea, semelhante a borracha. Depois do arrefecimento havia uma massa sólida transparente que se dissolveu na água com formação de uma emulsão.

Exemplo 2: A experiência foi realizada de forma semelhante ao exemplo 1 mas com uma mistura de 60 % em peso de Kollidon VA-64 (BASF) e 4,0 % em peso de ácido oleico, a uma temperatura de 100°C durante mais 5 minutos. Obteve-se uma massa fundida clara, pouco viscosa, transparente que, depois de arrefecer à temperatura ambiente (e também após mais de 12 meses de armazenagem à temperatura ambiente) se mantinha transparente e ainda plasticamente moldável. A massa fundida arrefecida dissolveu-se facilmente com formação de uma emulsão em água. O tamanho das gotas da emulsão desta composição foram medidas com auxílio de um aparelho Mastersizer (Malvern, RU). 90 % das partículas tinham 59 tamanhos inferiores a 35 pm, 50 % das partículas eram menores que 2 pm.

Exemplo 3: A experiência foi realizada de forma semelhante ao exemplo 2 mas com uma mistura de 72 % em peso de Kollidon VA-64 (BASF) e 28 % em peso de ácido oleico. A massa fundida arrefecida era igualmente transparente mas um pouco menos moldável plasticamente do que no exemplo 2. A massa fundida arrefecida dissolveu-se facilmente em água com formação de uma emulsão. O tamanho das gotas da emulsão desta composição foram medidas com auxílio de um aparelho Mastersizer (Malvern, RU). 90 % das partículas tinham tamanhos inferiores a 4 pm, 50 % das partículas eram menores que 0,7 pm.

Exemplo 4: A experiência foi realizada tal como no exemplo 3 mas com uma mistura de 64 % em peso de Kollidon VA-64 (BASF) e 16 % em peso de ácido oleico e 20 % em peso de dextrano a 118°C. Obteve-se uma massa fundida esbranquiçada que se tornou sólida depois do arrefecimento e que se dissolveu imediatamente em HCl 0,1 M com formação de uma emulsão.

Exemplo 5: A experiência foi realizada tal como no exemplo 4 mas com uma mistura de 70 % em peso de hidroxipropilcelulose (Klucel EF, Aqualon) e 10 % em peso de ácido oleico e 20 % em peso de dextrano a 120°C. Obteve-se uma massa fundida branca, sólida depois do arrefecimento que se dissolveu em água com formação de uma emulsão mas mais lentamente do que no caso do exemplo 4. 60

Exemplo 6: A experiência foi realizada tal como no exemplo 5 mas com uma mistura de 40 % em peso de hidroxipropilcelulose (Klucel EF, Aqualon) e 40 % em peso de ácido esteárico e 20 % em peso de dextrano a 120°C. Obteve-se uma massa fundida branca que depois do arrefecimento e moagem se dispersou com relativa facilidade em água, com formação de uma emulsão.

Exemplo 7: A experiência foi realizada tal como no exemplo 1 mas com uma mistura de 70 % em peso de hidroxipropilcelulose (Klucel EF, Aqualon) e 30 % em peso de ácido esteárico a 110°C. Formou-se uma massa fundida transparente, semelhante a borracha, que ao arrefecer solidificou e ficou branca.

Exemplo 8: A 7 partes em peso de Kollidon VA-64 (BASF) adicionou-se 1 parte em peso de ácido oleico com ligeira dispersão. Sob ligeiro desenvolvimento de calor surgiu, após dispersão durante alguns minutos, um granulado homogéneo que foi misturado com 2 partes em peso da substância activa Esupron. Nesta mistura de granulado adicionou-se ainda mais 1 % em peso de gel de sílica de elevada dispersão (Aerosil 200) e esta mistura foi depois doseada numa balança doseadora, numa extrusora de parafuso duplo (parafuso de 16 mm de diâmetro) e extrudiu-se a uma temperatura de 110°C. Obteve-se uma massa fundida transparente que depois de arrefecer pode ser dissolvida em água com formação de uma emulsão.

Exemplo 9: 61 A experiência foi realizada de forma análoga ao exemplo 8 mas com 2 partes em peso de Paracetamol que tinham sido anteriormente misturadas com uma mistura granulada de 7 partes em peso de Kollidon VA-64 (BASF) e 1 parte em peso de ácido oleico. À mistura total adicionou-se igualmente 1 % em peso de Aerosil 200 sob mistura antes da extrusão. A extrusão foi realizada a uma temperatura de 125°C, a massa fundida arrefecida dissolveu-se com formação de uma emulsão de distribuição fina em água.

Exemplo 10: A experiência foi realizada tal como no exemplo 8 mas com 2 partes em peso de Paracetamol e uma mistura granulada de 6,125 partes em peso de Kollidon VA-64 (BASF), 0,875 partes em peso de ácido oleico e 1 parte em peso de álcool estearilico. À mistura total adicionou-se igualmente 1 % em peso de Aerosil 200 sob mistura antes da extrusão. A extrusão foi realizada a uma temperatura de 120°C, a massa fundida arrefecida dissolveu-se com formação de uma emulsão de distribuição fina em água.

Os exemplos 11 e 13 que se seguem demonstram as formulações de acordo com a presente invenção com substâncias activas de género lipídico, neste caso essência de laranja como óleo essencial. As misturas foram processadas numa extrusora de parafuso duplo ZSK30 da Werner & Pfleiderer, com um débito de 2,7 kg/hora. A moldagem do extrudido ainda plástico foi realizada tal como descrito na EP-A 240 906. A dosagem temporal foi realizada com uma bomba HPLC e uma taxa de bombagem de 300 g/h de uma vez.

Exemplo 11 62 2 % em peso de um homopolímero PVP com um índice K de 30 (Kollidon 30) , 70 % em peso de Isomaltol, 18 % em peso de Maltodextrina com DE 15 (C-Pur 01915, Cerestar) foram misturados numa extrusora de parafuso duplo. Doseou-se 10 % em peso de essência de laranja no momento certo e incorporou-se continuamente na matriz. Depois da extrusão a mistura foi confeccionada por meio de corte a quente em grãos de cerca de 1 mm de tamanho. A temperatura de cada lote foi de 39°C, 57°C, 110°C, 89°C e 89°C, a do bocal foi de 101°C.

Exemplo 12 2 % em peso de hidroxipropilcelulose com um peso molecular médio de cerca de 80.000 (Klucel EF), 70 % em peso de Isomaltol, 18 % em peso de Maltodextrina com DE 15 (C-Pur 01915, Cerestar) foram misturados numa extrusora de parafuso duplo. Doseou-se 10 % em peso de essência de laranja no momento certo e incorporou-se continuamente na matriz. Depois da extrusão a mistura foi confeccionada por meio de corte a quente em grãos de cerca de 1 mm de tamanho. A temperatura de cada lote foi de 61°C, 84°C, 120°C, 111°C e 100°C, a do bocal foi de 111 °C.

Exemplo 13 2 % em peso de um homopolímero PVP com um índice K de 30 (Kollidon 30) , 53 % em peso de Isomaltol, 35 % em peso de Maltodextrina com DE 15 (C-Pur 01915, Cerestar) foram misturados numa extrusora de parafuso duplo. Doseou-se 10 % em peso de essência de laranja no momento certo e incorporou-se continuamente na matriz. Depois da extrusão a mistura foi confeccionada por meio de corte a quente em grãos de cerca de 1 mm de tamanho. A temperatura de cada lote foi de 52°C, 64°C, 110°C, 92°C e 91°C, a do bocal fo de 104 °C.

Lisboa 28 de Fevereiro de 2007

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação auto-emulsionante contendo i) 0,1 a 50 % em peso de um componente de substância activa constituído por pelo menos uma substância activa, em que a percentagem de cristais de substância activa constitui menos de 5 %; ii) 6 a 60 % em peso de um componente lipídico constituído por pelo menos um lípido, em que o componente lipídico apresenta um ponto de fusão máximo de 50°C; iii) 20 a 93,9 % em peso de um componente aglutinante constituído por um ou vários aglutinante(s) escolhido(s) de entre polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, hidroxialquilceluloses, hidroxialquilceluloses, ftalatos de celulose, resinas (met)acrílicas e iv) 0 a 30 % em peso de adjuvante adicional. em que a percentagem, relativa ao peso total do componente aglutinante, do componente lipídico perfaz no máximo 40 % em peso.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a formulação ser essencialmente isentas de cirstais de substância activa.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a substância activa ser pouco solúvel em água.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por ser necessário para dissolver 1 parte da substância activa pouco hidrossolúvel pelo menos 100 partes de água. 2

5. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o lipido ser seleccionado de entre ácidos gordos, triglicéridos, diglicéridos e monoglicéridos.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o lipido ser seleccionado de entre ácidos gordos insaturados, bem como monoglicéridos, diglicéridos ou triglicéridos de ácidos gordos insaturados.

7. Formulação de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por os ácidos gordos insaturado serem seleccionados de entre ácido oleico, ácido linoleico e ácido linolénico.

8. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o componente lipidico apresentar um valor HBL máximo de 12.

9. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por o componente lipidico apresentar um ponto de fusão inferior a 30°C.

10. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por o componente lipidico se encontrar numa forma de dispersão molecular.

11. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por a percentagem de componente lipidico relativamente ao componente aglutinante ter no máximo 25 % em peso.

12. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por o aglutinante ser seleccionado de 3 entre polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, hidroxipropilceluloses e hidroxipropilmetilceluloses.

13. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por o adjuvante adicional ser seleccionado de entre agentes de carga, lubrificantes, deslizantes, desmoldantes, eluentes, corantes, estabilizantes, plastificantes, reticulantes, conservantes, agentes de fragmentação, adsorventes, desmoldantes e substâncias tensioactivas.

14. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por se poder obter por meio de extrusão por fusão de uma mistura plástica contendo os componentes i) , ii), iii) e eventualmente iv).

15. Formulação auto-emulsionante contendo i') um componente de substância activa constituído por pelo menos um óleo essencial; ii') eventualmente uma fracção adicional de componente lipídico constituído por pelo menos um outro lípido; iii) um componente aglutinante constituído por um ou vários aglutinante(s) escolhido(s) de entre polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, hidroxialquilceluloses, hidroxialquilceluloses, ftalatos de celulose, resinas (met)acrílicas e iv) eventualmente outros adjuvantes, em que a percentagem dos componentes i') e ii'), relativamente ao peso total da formulação, constitui 6 a 60 % em peso e a percentagem dos componentes i') e ii') relativamente ao componente aglutinante constitui no máximo 40 % em peso. 4

16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a percentagem dos componentes i') e ii'), relativamente ao peso total da formulação constitui 11 a 40 % em peso.

17. Formulação de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizada por a percentagem de óleo essencial , relativamente ao peso total da formulação constitui 5 a 20 % em peso.

18. Formulação de acordo com uma das reivindicações 15 a 17, caracterizada por o componente aglutinante incluir ainda pelo menos um álcool de açúcar e/ou pelo menos um produto da sacarificação do amido.

19. Formulação de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por o álcool de açúcar ser seleccionado de entre maltitol, xilitol e isomaltol.

20. Formulação de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por o produto da sacarificação do amido ser maltodextrina.

21. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada por ser sólida.

22. Utilização de uma formulação de acordo com uma das reivindicações 15 a 21 em produtos de higiene. Lisboa 27 de Fevereiro de 2007