ES2290513T3 - Produccion de formas galenicas solidas utilizando un excipiente reticulado no termoplastico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de formas de dosificación sólidas en el que se forma una masa moldeable que incluye a) entre un 50 y un 99,4% en peso de como mínimo un excipiente retiulado no termoplástico; b) entre un 0,5 y un 30% en peso de como mínimo un adyuvante seleccionado de entre polímeros termoplásticos, lípidos, alcoholes azúcares, derivados de alcoholes azúcares y solubilizantes; y c) entre un 0,1 y un 49,5% en peso de como mínimo un principio activo; a una temperatura cercana o superior al punto de reblandecimiento del adyuvante, pero como mínimo de 70ºC, y a continuación la masa se enfría.
Description
Producción de formas galénicas sólidas
utilizando un excipiente reticulado no termoplástico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de formas de galénicas sólidas de
liberación rápida.
Ya es conocida la producción de formas galénicas
sólidas por extrusión en fusión, es decir, mediante un
procedimiento en el que se extrude una masa fundida consistente en
un ligante polimérico y un principio activo, y el cordón de
extrusión se conforma para obtener la forma deseada del medicamento;
véase por ejemplo la EP-A 240 904,
EP-A 240 906, EP-A 337 256 y
EP-A 358 105. Este procedimiento permite preparar en
forma de soluciones sólidas principios activos poco solubles. En
las soluciones sólidas, el principio activo se encuentra en forma
amorfa y, por ello, se puede reabsorber más fácilmente que el
principio activo cristalino. Ahora bien, la disolución de la forma
galénica y la liberación del principio activo sólo se producen en la
superficie de la misma. Sin embargo, en muchos casos es deseable la
descomposición rápida de la forma galénica.
El documento EP-B 0078430 da a
conocer un procedimiento para la producción de preparados
medicinales de liberación rápida que contienen dihidropiridina,
polivinilpirrolidona y excipientes insolubles, tales como
polivinilpirrolidona reticulada, donde el principio activo y la
polivinilpirrolidona se disuelven en un disolvente orgánico y la
solución se granula junto con el excipiente. Sin embargo, este
procedimiento no se puede transferir sin más a otros principios
activos poco solubles, ya que no existe un disolvente
fisiológicamente compatible adecuado para todos los principios
activos y/o el disolvente no se puede eliminar por completo o se
elimina por completo con mucha dificultad.
El documento GB 2 153 676 propone cargar
polímeros insolubles en agua, tales como polivinilpirrolidona
reticulada, junto con un principio activo, mezclando el polímero con
el principio activo y calentando la mezcla hasta el punto de fusión
del principio activo. Este procedimiento tiene la desventaja de que
muchos principios activos no se pueden fundir sin que se
descompongan.
De acuerdo con el documento EP-A
0 446 753, los polímeros reticulados se cargan con un principio
activo, tratando el polímero con una solución del principio activo
o moliendo el polímero y el principio activo gracias a un gran
aporte de energía. Este procedimiento tiene la desventaja de no
poder llevarse a cabo de forma continua.
El documento DE-A 44 13 350
describe pellas de una matriz retardante consistentes en un
principio activo, entre un 5 y un 50% en peso de un polímero
insoluble en agua, tal como etilcelulosa, entre un 5 y un 45% en
peso de un componente lipófilo, entre un 3 y un 40% en peso de un
formador de gel, tal como hidroxipropilcelulosa, y en caso dado
agentes auxiliares de formulación. Las pellas de la matriz
retardante se pueden producir mediante extrusión en fusión.
El documento US 2004/012706 describe un
granulado que contiene un 32,6% de itraconazol, un 48,9% de
hidroxipropilmetilcelulosa, un 13% de croscarmelosa sódica como
disgregante y un 5,5% de monoestearato de glicerol. La preparación
se lleva a cabo a 150ºC.
La invención tiene por objetivo un procedimiento
de aplicación universal que permita producir formas galénicas de
liberación rápida, en particular de principios activos poco
solubles, sin necesidad de utilizar disolventes orgánicos ni de
fundir el principio activo.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en un procedimiento para la producción de formas
galénicas sólidas en el que se forma una masa moldeable que
incluye
- a)
- entre un 50 y un 99,4% en peso, preferentemente entre un 60 y un 80% en peso, de como mínimo un excipiente reticulado no termoplástico;
- b)
- entre un 0,5 y un 30% en peso, preferentemente entre un 5 y un 20% en peso, de como mínimo un adyuvante seleccionado de entre polímeros termoplásticos, lípidos, alcoholes azúcares, derivados de alcoholes azúcares y solubilizantes; y
- c)
- entre un 0,1 y un 49,5% en peso, preferentemente entre un 5 y un 25% en peso, de como mínimo un principio activo;
a una temperatura cercana o superior al punto de
reblandecimiento del adyuvante, pero como mínimo de 70ºC,
preferentemente de 100ºC a 180ºC, y a continuación se enfría.
En las formas de realización preferentes, la
masa incluye
- a)
- entre un 50 y un 90% en peso, preferentemente entre un 60 y un 80% en peso, de como mínimo un excipiente reticulado no termoplástico;
- b1)
- entre un 5 y un 30% en peso, preferentemente entre un 7 y un 15% en peso, de como mínimo un polímero termoplástico;
- b2)
- entre un 0,5 y un 20% en peso, preferentemente entre un 5 y un 10% en peso, de como mínimo un solubilizante;
- c)
- entre un 0,1 y un 45,5% en peso, preferentemente entre un 5 y un 25% en peso, de como mínimo un principio activo.
El excipiente reticulado no termoplástico actúa
como disgregante, provocando la rápida descomposición de la forma
galénica en un entorno acuoso, por ejemplo los jugos gástricos.
Sorprendentemente, las formas galénicas que contienen una
proporción preponderante de un excipiente reticulado no
termoplástico se pueden producir en ausencia de disolventes
mediante un procedimiento similar a la extrusión en fusión cuando se
utilizan adicionalmente determinados adyuvantes. Por
"adyuvante" o "adyuvantes" se entienden sustancias
auxiliares que permanecen en la forma de dosificación y que no sólo
se añaden en el curso de la producción para retirarlas de nuevo en
un paso de procesao posterior.
Por "formas de dosificación" se han de
entender todas las formas adecuadas para ser utilizadas como
medicamentos, en particular para la administración oral, como
productos para el tratamiento de plantas, como alimento para
animales y como complemento alimenticio. Entre ellas se encuentran,
por ejemplo, las pastillas de cualquier forma, las pellas o los
granulados.
El excipiente reticulado no termoplástico es un
polímero natural, semisintético o completamente sintético, que está
reticulado hasta tal punto que no presenta ninguna propiedad
termoplástica. Generalmente es insoluble en agua pero sí hinchable
en agua. Preferentemente, el excipiente no termoplástico se elige
entre polivinilpirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa de
sodio reticulada. La polivinilpirrolidona reticulada es
especialmente preferente. Por ejemplo, en la farmacopea
norteamericana (USP NF) se describen productos adecuados.
Además del principio activo y del excipiente
reticulado no termoplástico, en el procedimiento según la invención
se utiliza como mínimo un adyuvante seleccionado de entre polímeros
termoplásticos, lípidos, alcoholes azúcares, derivados de alcoholes
azúcares y solubilizantes.
Polímeros termoplásticos adecuados son, por
ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de
N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato
de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico,
acetato de polivinilo parcialmente saponificado, alcohol
polivinílico, acrilatos de polihidroxialquilo, metacrilatos de
polihidroxialquilo, poliacrilatos y polimetacrilatos (tipo
Eudragit), copolímeros de acrilato de metilo y ácido acrílico,
polietilenglicoles, alquilcelulosas, en particular metilcelulosa y
etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en particular
hidroxipropilcelulosa (HPC),
hidroxialquil-alquilcelulosas, en particular
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), ésteres de
celulosa como ftalato de celulosa, en particular
acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPM-CAS). Entre éstos
son especialmente preferentes los homopolímeros o copolímeros de
vinilpirrolidona, por ejemplo polivinilpirrolidona, con valores K
según Fikentscher de 12 a 100, preferentemente de 17 a 30, o
copolímeros con un 30 a un 70% en peso de
N-vinilpirrolidona (VP) y un 70 a un 30% en peso de
acetato de vinilo (VA), por ejemplo un copolímero de un 60% en peso
de VP y un 40% en peso de VA.
Preferentemente, los polímeros termoplásticos
presentan una temperatura de reblandecimiento de 60ºC a 180ºC, en
particular de 70ºC a 130ºC.
Como alcoholes azúcares adecuados se mencionan:
sorbitol, xilitol, manitol, maltitol. La isomaltosa es un derivado
de alcohol azúcar adecuado.
Como lípidos adecuados se mencionan: ácidos
grasos, como ácido esteárico; alcoholes grasos, como alcohol
cetílico o estearílico; grasas, como grasas animales o vegetales;
ceras, como cera de carnauba; o monoglicéridos y/o diglicéridos o
fosfatidas, en particular lecitina. Preferentemente, las grasas
tienen un punto de fusión de como mínimo 50ºC. Preferentemente se
utilizan triglicéridos de ácidos grasos C_{12}, C_{14},
C_{16} y C_{18}.
Por "solubilizantes" se entienden
compuestos tensioactivos no iónicos farmacéuticamente compatibles.
Entre los solubilizantes adecuados se encuentran: sorbinato ésteres
de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos polialcoxilados, por
ejemplo glicéridos polialcoxilados, sorbinato ésteres de ácidos
grasos polialcoxilados o polialquilenglicol ésteres de ácidos
grasos; o éteres polialcoxilados de alcoholes grasos. En estos
compuestos, una cadena de ácido graso incluye generalmente de 8 a
22 átomos de carbono. Los bloques de óxido de polialquileno
incluyen un promedio de 4 a 50 unidades de óxido de alquileno,
preferentemente de unidades de óxido de etileno, por molécula.
Como sorbitan ésteres de ácidos grasos adecuados
se mencionan: monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano,
monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, triestearato de
sorbitano, trioleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano,
monolaurato de sorbitano o monooleato de sorbitano.
Como ejemplos de sorbitan ésteres de ácidos
grasos polialcoxilados adecuados se mencionan: monolaurato de
polioxietilen(20)sorbitano, monopalmitato de
polioxietilen(20)sorbitano, monoestearato de
polioxietilen(20)sorbitano, monooleato de
polioxietilen(20)sorbitano, triestearato de
polioxietilen(20)sorbitano, trioleato de
polioxietilen(20)sorbitano, monoestearato de
polioxietilen(4)sorbitano, monolaurato de
polioxietilen(4)sorbitano o monooleato de
polioxietilen(4)sorbitano.
Los glicéridos polialcoxilados adecuados se
obtienen, por ejemplo, mediante alcoxilación de glicéridos
naturales o hidratados o mediante transesterificación de glicéridos
naturales o hidratados con polialquilenglicoles. Como ejemplos de
productos comerciales de este tipo se mencionan:
polioxietilenglicerol-ricinoleato-35,
polioxietilenglicerol-trihidroxiestearato-40
(Cremophor® RH40, BASF AG) y también glicéridos polialcoxilados
como los que se obtienen con los nombres comerciales Gelucire® y
Labrafil® de Gattefosse, por ejemplo Gelucire® 44/14
(lauril-macrogol-32-glicéridos,
preparados por transesterificación de aceite de semillas de palma
hidratado con PEG 1500), Gelucire® 50/13
(estearil-macrogol-32-glicéridos,
preparados por transesterificación de aceite de palma hidratado con
PEG 1500) o Labrafil M1944 CS
(oleil-macrogol-6-glicéridos,
preparados por transesterificación de aceite de huesos de
albaricoque con PEG 300).
Un ejemplo de un polialquilenglicol éster de
ácido graso adecuado es PEG-660-ácido
hidroxiesteárico (poliglicol éster del ácido
12-hidroxiesteárico (70% en moles) con un 30% en
moles de etilenglicol).
Éteres polialcoxilados de alcoholes grasos
adecuados son, por ejemplo, macrogol-6 cetilestearil
éter o macrogol-25 cetilestearil éter.
También se pueden utilizar adicionalmente las
sustancias auxiliares galénicas habituales, cuya cantidad total
puede llegar hasta un 20% en peso con respecto a la forma de
dosificación. Entre éstas se encuentran:
- diluyentes o materiales de carga, como lactosa, celulosa, silicatos o ácido silícico;
- lubricantes, como estearato de magnesio y de calcio, estearilfumarato de sodio;
- colorantes, como colorantes azoicos, pigmentos orgánicos o inorgánicos o colorantes de origen natural;
- estabilizantes, como antioxidantes, fotoestabilizantes, destructores de hidroperóxido, captadores de radicales, estabilizantes contra ataques microbianos.
En el sentido de la invención, por "principios
activos" se han de entender todas las sustancias que tienen un
efecto fisiológico deseado sobre el cuerpo humano o animal o sobre
las plantas. Principalmente se trata de principios activos
farmacéuticos. La cantidad de principio activo por unidad de dosis
puede variar dentro de amplios márgenes. Generalmente se elige de
tal modo que sea suficiente para lograr el efecto deseado. También
se pueden utilizar combinaciones de principios activos. En el
sentido de la invención, los principios activos también pueden ser
vitaminas y minerales. Entre las vitaminas se encuentran las
vitaminas del grupo A, del grupo B, que en este caso, además de
B_{1}, B_{2}, B_{6} y B_{12} y ácido nicotínico y
nicotinamida, también incluyen compuestos con propiedades de
vitamina B, por ejemplo adenina, colina, ácido pantoténico,
biotina, ácido adenílico, ácido fólico, ácido orótico, ácido
pangámico, carnitina, ácido p-aminobenzoico, mioinosita y
ácido lipoico, y también vitamina C, vitaminas del grupo D, grupo E,
grupo F, grupo H, grupo I y J, grupo K y grupo P. En el sentido de
la invención, los principios activos también incluyen agentes
terapéuticos peptídicos y proteínas. Entre los productos de
tratamiento para plantas se encuentran, por ejemplo, vinclozolín,
epoxiconazol y quinmerac.
El procedimiento según la invención es adecuado,
por ejemplo, para el procesamiento de los siguientes principios
activos:
acebutolol, acetilcisteína, ácido
acetilsalicílico, aciclovir, albrazolam,
alfa-calcidol, alantoína, alopurinol, ambroxol,
amicacina, amilorida, ácido aminoacético, amiodarona, amitriptilina,
amlodipina, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, aspartamo,
astemizol, atenolol, beclometasona, benserazida, clorhidrato de
benzalconio, benzocaína, ácido benzoico, betametasona, bezafibrato,
biotina, biperideno, bisoprolol, bromazepam, bromhexina,
bromocriptina, budesonida, bufexamaco, buflomedil, buspirona,
cafeína, canfor, captopril, carbamazepina, carbidopa, carboplatino,
cefaclor, cefalexina, cefadroxilo, cefazolina, cefixima, cefotaxima,
ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, celedilina, cloramfenicol,
clorhexidina, clorfeninarima, clortalidona, colina, ciclosporina,
cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino,
claritromicina, ácido clavulánico, clomipramina, clonazepam,
clonidina, clotrimazol, codeína, colestiramina, ácido cromoglícico,
cianocobalamina, ciproterona, desogestrel, dexametasona,
dexpantenol, dextrometorfano, dextropropoxifeno, diazepam,
diclofenaco, digoxina, dihidrocodeína, dihidroergotamina,
dihidroergotoxina, diltiazem, difenhidramina, dipiramidol, dipirona,
disopiramida, domperidona, dopamina, doxiciclina, enalapril,
efedrina, epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina,
estradiol, etinilestradiol, etopósido, Eucalyptus globulus,
famotidina, felodipina, fenofibrato, ácido fenofíbrico, fenoterol,
fentanilo, flavina mononucleótido, fluconazol, flunarizina,
fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, furosemida, galopamilo,
gemfibrozil, gentamicina, Gingko biloba, glibenclamida,
glipizida, clozapina, Glycyrrhiza glabra, griseofulvina,
guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico,
hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona,
hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem, indometacina,
insulina, iohexol, iopamidol, dinitrato de isosorbida, mononitrato
de isosorbida, isotretinoína, ketotifeno, ketoconazol, ketoprofeno,
ketorolaco, labatalona, lactulosa, lecitina, levocarnitina,
levodopa, levoglutamida, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína,
lipasa, lipramina, lisinopril, loperamida, lorazepam, lovastatina,
medroxiprogesterona, mentol, metotrexato, metildopa,
metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam,
minociclina, minoxidil, misoprostol, morfina, mezclas o
combinaciones multivitamínicas y sales minerales,
N-metilefedrina, naftidrofurilo, naproxeno,
neomicina, nicardipina, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido
nicotínico, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina,
nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina,
nistatina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrón, pancreatina,
pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina
V, fenobarbital, fenoxifilina, fenoximetilpenicilina, fenilefrina,
fenilpropanolamina, fenitoína, piroxicam, polimixina B,
povidona-yodo, pravastatina, prazepam, prazosina,
prednisolona, prednisona, promocriptina, propafenona, propranolol,
proxifilina, seudoefedrina, piridoxina, quinidina, ramipril,
ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina, rifampicina, rutósido,
sacarina, salbutamol, salcatonina, ácido salicílico, simvastatina,
somatotropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam,
sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida, tamoxifeno, tegafur,
teprenona, terazocina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina,
teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico,
tretinoína, acetonida de triamcinolona, triamtereno, trimetoprima,
troxerrutina, uracilo, ácido valproico, vancomicina, verapamilo,
vitamina E, ácido volínico, zidovudina.
El procedimiento es especialmente adecuado para
principios activos con una solubilidad en agua a 25ºC inferior a 1
mg/ml. De acuerdo con USP XXII, p. 8, estos principios activos
también se califican como apenas solubles o prácticamente
insolubles.
Para producir las formas de dosificación
sólidas, con los componentes se prepara una masa cohesiva moldeable
a temperaturas elevadas, es decir, a una temperatura aproximadamente
igual o superior al punto de reblandecimiento del adyuvante, pero
como mínimo de 70ºC, a continuación la masa se enfría, en caso dado
después de un paso de moldeado. Preferentemente, cada uno de los
componentes se somete a tal alta temperatura durante menos de 5
minutos, en particular menos de 3 minutos.
La mezcla de los componentes y la formación de
la masa moldeable pueden llevarse a cabo de diversas formas. La
mezcla puede realizarse antes, durante y/o después del calentamiento
de los componentes individuales o de todos los componentes de la
masa. No obstante, no resulta conveniente calentar el excipiente
reticulado no termoplástico en ausencia de los componentes
termoplásticos de la masa. Por ejemplo, los componentes se pueden
mezclar primero y después calentar para formar la masa moldeable.
Pero también se pueden mezclar y calentar al mismo tiempo. Con
frecuencia, adicionamente se lleva a cabo una homogeneización de la
masa moldeable para obtener una distribución altamente dispersa del
principio activo. En caso de principios activos sensibles,
preferentemente se funden primero el o los adyuvantes en presencia
del excipiente no termoplástico y después se añade y mezcla el
principio activo.
El calentamiento se lleva a cabo en un
dispositivo habitual para este fin. De forma especialmente
adecuada, se utilizan extrusoras o amasadoras calentables, por
ejemplo reactores mezcladores-amasadores (por
ejemplo ORP, CRP, AP, DTB, de la firma List, o Reactotherm, de la
firma Krauss-Maffei, o Ko-Kneter, de
la firma Buss), amasadoras de artesa doble (amasadoras de artesa) y
amasadoras de émbolo (mezcladoras internas) o sistemas
rotor/estátor (por ejemplo Dispax de la firma IKA). Preferentemente,
el tiempo de permanencia de la masa en la extrusora es inferior a 5
minutos, en particular de menos de 3 minutos.
Como extrusoras se pueden utilizar máquinas
monohusillo, máquinas de husillos engranados o también extrusoras
de varios ejes, en particular extrusoras de dos husillos giratorios
en sentidos iguales u opuestos, y en caso dado equipadas con discos
de amasado. De forma especialmente preferente se utilizan extrusoras
de husillo doble de la serie ZSK de Werner y Pfleiderer.
La carga de la extrusora o de la amasadora
habitualmente se lleva a cabo de modo continuo o discontinuo,
dependiendo del diseño de la misma. Los componentes en polvo se
pueden introducir a través de una alimentación libre, por ejemplo
mediante una balanza de dosificación diferencial. Las masas
plásticas se pueden introducir directamente desde una extrusora o
cargar a través de una bomba de engranajes, lo cual resulta
ventajoso sobre todo en caso de una alta viscosidad y una alta
presión. Los medios líquidos se pueden añadir de forma dosificada a
través de un grupo de bombeo adecuado.
La masa obtenida es pastosa. Generalmente se
somete a un moldeado. En este proceso se pueden conseguir numerosas
formas, dependiendo de la herramienta y del tipo de moldeado. Por
ejemplo, cuando se utiliza una extrusora, el cordón extrudido se
puede moldear entre una cinta y un cilindro, entre dos cintas o
entre dos cilindros, tal como se describe en el documento
EP-A-358 105, o mediante calandrado
en una calandria con dos cilindros de perfiles, véase por ejemplo
el documento EP-A-240 904.
Mediante extrusión y arranque en caliente o en
frío del cordón se pueden obtener, por ejemplo, granulados finos.
Las masas enfriadas también se pueden moler a continuación hasta
pulverizarlas, para después comprimirlas de la forma habitual en
pastillas. En este contexto se pueden utilizar adicionalmente
sustancias auxiliares para la producción de pastillas, por ejemplo
ácido silícico coloidal, hidrogenofosfato de calcio, lactosa,
celulosa microcristalina, almidón o estearato de magnesio.
La invención se ilustra más detalladamente
mediante los siguientes ejemplos.
Una mezcla de un 20,83% en peso de principio
activo (Lopinavir), un 68,17% en peso de polivinilpirrolidona
reticulada (Kollidon CL), un 7,00% en peso de
polioxietilenglicerol-trihidroxiestearato-40
(Cremophor® RH-40) y un 1,00% en peso de Aerosil
200 se procesó en una extrusora de husillo doble (diámetro de
husillo 18 mm) a una temperatura del material de 120ºC. El
Cremophor® RH-40 había sido mezclado previamente a
temperatura ambiente con el Kollidon CL bajo agitación o amasado
para obtener un granulado suelto, el cual se mezcló después con el
principio activo y el Aerosil 200. En la extrusora se introdujeron
1,5 kg/h de esta mezcla mediante una balanza de dosificación. Por
el cabezal de la extrusora salió una masa moldeable caliente en
forma de un cordón de extrusión blanco, que se endureció después de
enfriarse. Los cordones de extrusión enfriados (con un grosor de
aproximadamente 10 mm) se descompusieron en agua en pocos
minutos.
Algunos trozos del producto de extrusión
obtenido en el Ejemplo 1 se molieron en un molino de laboratorio
(firma Retsch) y, después de añadir un 12% en peso de
hidrogenofosfato de calcio y un 1% en peso de Aerosil 200 (ácido
silícico coloidal), se comprimieron en una prensa excéntrica (Fette
E 1) para obtener pastillas oblongas. Las pastillas presentaron un
tiempo de descomposición de pocos minutos en el ensayo de
descomposición (según DAB) en ácido clorhídrico 0,1M a 37ºC.
(Ejemplo
comparativo)
Se repitió el Ejemplo 1, pero en lugar de
Kollidon CL se utilizó un copolímero formado por un 60% en peso de
N-vinilpirrolidona y un 40% en peso de acetato de
vinilo (Kollidon VA-64). Por el cabezal de la
extrusora salió un cordón de masa fundida translúcida que, después
de enfriarse, formó una masa quebradiza dura. Los cordones de
extrusión tardaron varias horas en disolverse en agua.
(Ejemplo
comparativo)
Algunos trozos del producto de extrusión
obtenido en el Ejemplo 3 se molieron de forma similar al Ejemplo 2 y
se comprimieron en pastillas oblongas con las sustancias auxiliares
indicadas. Las pastillas tardaron más de 3 horas en descomponerse en
el ensayo de descomposición (según DAB).
Análogamente al Ejemplo 1 se procesó una mezcla
de un 20,83% en peso de principio activo (Lopinavir), un 61,17% en
peso de polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL), un 10,00% en
peso de un copolímero de N-vinilpirrolidona/acetato
de vinilo 60/40 (Kollidon VA-64), un 7,00% en peso
de Cremophor RH-40 y un 1,00% en peso de Aerosil
200. Por el cabezal de la extrusora salió una masa moldeable
caliente en forma de un cordón de extrusión blanco, que se
endureció después de enfriarse. Los cordones de extrusión enfriados
se descompusieron en agua en pocos minutos.
Análogamente al Ejemplo 1 se procesó una mezcla
de un 20,83% en peso de principio activo (Lopinavir), un 51,17% en
peso de polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL), un 20,00% en
peso de un copolímero de N-vinilpirrolidona/acetato
de vinilo 60/40 (Kollidon VA-64), un 7,00% en peso
de Cremophor RH-40 y un 1,00% en peso de Aerosil
200. Por el cabezal de la extrusora salió una masa moldeable
caliente en forma de un cordón de extrusión blanco amarillento, que
se endureció después de enfriarse. Los cordones de extrusión
enfriados se descompusieron en agua en pocos minutos.
Análogamente al Ejemplo 1 se procesó una mezcla
de un 20,83% en peso de principio activo (Lopinavir), un 61,17% en
peso de polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL), un 10,00% en
peso de un copolímero de N-vinilpirrolidona/acetato
de vinilo 60/40 (Kollidon VA-64), un 7,00% en peso
de monopalmitato de sorbitano (Span 40) y un 1,00% en peso de
Aerosil 200. Por el cabezal de la extrusora salió una masa moldeable
caliente en forma de un cordón de extrusión blanco amarillento, que
se endureció después de enfriarse. Los cordones de extrusión
enfriados se descompusieron en agua en pocos minutos.
Claims (9)
1. Procedimiento para la producción de formas de
dosificación sólidas en el que se forma una masa moldeable que
incluye
- a)
- entre un 50 y un 99,4% en peso de como mínimo un excipiente retiulado no termoplástico;
- b)
- entre un 0,5 y un 30% en peso de como mínimo un adyuvante seleccionado de entre polímeros termoplásticos, lípidos, alcoholes azúcares, derivados de alcoholes azúcares y solubilizantes; y
- c)
- entre un 0,1 y un 49,5% en peso de como mínimo un principio activo;
a una temperatura cercana o superior al punto de
reblandecimiento del adyuvante, pero como mínimo de 70ºC, y a
continuación la masa se enfría.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la masa incluye
- a)
- entre un 50 y un 90% en peso de como mínimo un excipiente reticulado no termoplástico;
- b1)
- entre un 5 y un 30% en peso de como mínimo un polímero termoplástico;
- b2)
- entre un 0,5 y un 20% en peso de como mínimo un solubilizante;
- c)
- entre un 0,1 y un 45,5% en peso de como mínimo un principio activo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que el excipiente no termoplástico reticulado se selecciona
de entre polivinilpirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa de
sodio reticulada.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, en el que el polímero termoplástico es
un homopolímero o copolímero de vinilpirrolidona.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, en el que el alcohol azúcar se
selecciona de entre sorbitol, xilitol, manitol, maltitol, y el
derivado de alcohol azúcar es isomaltosa.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, en el que el lípido se selecciona de
entre ácidos grasos, alcoholes grasos, grasas, ceras, monoglicéridos
y diglicéridos y fosfatidas.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, en el que el solubilizante se
selecciona de entre sorbitano ésteres de ácidos grasos, ésteres de
ácidos grasos polialcoxilados y éteres polialcoxilados de alcoholes
grasos.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, en el que el principio activo presenta
una solubilidad en agua a 25ºC inferior a 1 mg/ml.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, en el que la masa enfriada se tritura y
se comprime en la forma de dosificación.
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