RU2344809C2 - Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя - Google Patents

Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя Download PDF

Info

Publication number
RU2344809C2
RU2344809C2 RU2005114390/15A RU2005114390A RU2344809C2 RU 2344809 C2 RU2344809 C2 RU 2344809C2 RU 2005114390/15 A RU2005114390/15 A RU 2005114390/15A RU 2005114390 A RU2005114390 A RU 2005114390A RU 2344809 C2 RU2344809 C2 RU 2344809C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
biologically active
thermoplastic
group
active substance
cellulose
Prior art date
Application number
RU2005114390/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005114390A (ru
Inventor
Йорг РОЗЕНБЕРГ (DE)
Йорг Розенберг
Гюнтер БЕРНДЛЬ (DE)
Гюнтер БЕРНДЛЬ
Маркус МЕГЕРЛЯЙН (DE)
Маркус МЕГЕРЛЯЙН
Original Assignee
Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ filed Critical Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ
Publication of RU2005114390A publication Critical patent/RU2005114390A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2344809C2 publication Critical patent/RU2344809C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармации и касается способа получения твердых дозированных форм с быстрым высвобождением биологически активного вещества. Предложен способ, согласно которому создают формуемую массу, содержащую а) от 50 до 99,4 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого нетермопластичного носителя, выбранного из группы, включающей сшитый поливинилпирролидон и сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, b) от 0,5 до 30 мас.%, по меньшей мере, одного адъюванта, выбранного из группы, включающей термопластичные полимеры, липиды, многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, производные многоатомных спиртов, образующих при окислении моносахарид, и солюбилизаторы, и с) от 0,1 до 49,5 мас.%, биологически активного вещества, причем растворимость биологически активного вещества в воде при 25°С составляет 1 мг/мл, при температуре размягчения адъюванта или более высокой температуре, составляющей, по меньшей мере, 70°С, а затем охлаждают ее. Дозированные формы быстро разрушаются в водной среде. Способ позволяет получать дозированные формы с быстрым высвобождением для труднорастворимых биологически активных веществ, без необходимости использования органических растворителей или плавления биологически активного вещества. 6 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение касается способа получения твердых дозированных форм с быстрым высвобождением биологически активного вещества.
Известно получение твердых дозированных форм путем экструзии из расплава, то есть способом, согласно которому экструдируют расплав, состоящий из полимерного связующего и биологически активного вещества, и экструдированный жгут формуют, получая желаемый лекарственный препарат (см., например, европейские заявки на патент ЕР-А 240904, ЕР-А 240906, ЕР-А 337256 и ЕР-А 358105). Этот способ предоставляет возможность приготовления труднорастворимых биологически активных веществ в виде твердых растворов. Биологически активное вещество в твердых растворах пребывает в аморфном состоянии, в связи с чем оно обладает более высокой способностью всасываться по сравнению с кристаллическим биологически активным веществом. Однако разрушение дозированных форм и высвобождение биологически активного вещества происходят лишь с поверхности дозированной формы. А во многих случаях бывает желательно быстрое разрушение дозированной формы.
В европейской заявке ЕР-В 0078430 описан способ получения быстро высвобождающих лекарственных препаратов, содержащих дигидропиридин, поливинилпирролидон и нерастворимые носители, в частности сшитый поливинилпирролидон, причем биологически активное вещество и поливинилпирролидон растворяют в органическом растворителе, и полученный раствор подвергают гранулированию вместе с носителем. Однако этот способ невозможно безоговорочно перенести на другие, труднорастворимые биологически активные вещества, поскольку не для всех биологически активных веществ существует пригодный, физиологически совместимый растворитель, и/или полное удаление растворителя не представляется возможным или может быть реализовано лишь с трудом.
В заявке на патент Великобритании GB 2153676 предложено наполнять водорастворимые полимеры, например поливинилпирролидон, биологически активным веществом, для чего полимер смешивают с биологически активным веществом и полученную смесь нагревают до температуры плавления этого биологически активного вещества. Недостаток данного способа состоит в том, что многие биологически активные вещества невозможно расплавить без разложения.
Согласно европейской заявке на патент ЕР-А 0446753 сшитые полимеры наполняют биологически активным веществом путем обработки полимера раствором биологически активного вещества или энергоемкого измельчения полимера и биологически активного вещества. Недостатком способа является невозможность его реализации в виде непрерывного технологического процесса.
В немецкой заявке на патент DE-A 4413350 описываются матричные драже замедленного действия, состоящие из биологически активного вещества, 5-50 мас.% водорастворимого полимера, например этилцеллюлозы, 5-45 мас.% липофильного компонента, 3-40 мас.% агента гелеобразования, например гидроксипропилцеллюлозы, а также, при необходимости, вспомогательных компонентов рецептуры. Указанные матричные драже замедленного действия могут быть получены путем экструзии из расплава.
В основу настоящего изобретения положена задача создания универсально применимого способа, позволяющего получать дозированные формы с быстрым высвобождением, в частности труднорастворимых биологически активных веществ, без необходимости использования органических растворителей или плавления биологически активного вещества.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения твердых дозированных форм, согласно которому создают формуемую массу, содержащую
a) от 50 до 99,4 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого не термопластичного носителя,
b) от 0,5 до 30 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%, по меньшей мере, одного адъюванта, выбранного из группы, включающей термопластичные полимеры, липиды, многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, производные многоатомных спиртов, образующих при окислении моносахарид, и солюбилизаторы, и
c) от 0,1 до 49,5 мас.%, предпочтительно, от 5 до 25 мас.%, по меньшей мере, одного биологически активного вещества,
при температуре размягчения адъюванта или более высокой температуре, составляющей, однако, по меньшей мере, 70°С, предпочтительно при температуре от 100 до 180°С, а затем охлаждают ее.
Согласно предпочтительному варианту выполнения изобретения масса содержит
а) от 50 до 90 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого не термопластичного носителя,
b1) от 5 до 30 мас.%, предпочтительно от 7 до 15 мас.%, по меньшей мере, одного термопластичного полимера,
b2) от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 10 мас.%, по меньшей мере, одного солюбилизатора,
с) от 0,1 до 45,5% масс., предпочтительно, от 5 до 25% масс., по меньшей мере, одного биологически активного вещества.
Сшитый нетермопластичный носитель действует подобно взрывчатому веществу, обеспечивая быстрое разрушение дозированной формы в водной среде, например в среде желудочного сока. Благодаря совместному использованию некоторых адъювантов неожиданно удалось получить дозированные формы, содержащие преобладающее количество сшитого не термопластичного носителя, без использования растворителей способом, подобным экструзии из расплава. Под адъювантом или адъювантами подразумеваются такие вспомогательные вещества, которые остаются в составе дозированной формы, то есть речь не идет лишь об их добавлении в ходе изготовления препарата и удалении на более поздней стадии его переработки.
Под дозированными формами следует подразумевать любые формы, пригодные для использования в качестве лекарственных средств, в частности средств для орального применения, терапевтических средств растительного происхождения, кормовых средств и пищевых добавок. Речь идет, например, о таблетках любой формы, драже или гранулах.
Сшитый нетермопластичный носитель представляет собой природный полусинтетический или полностью синтетический полимер, структурированный до столь высокой плотности сетки, что он полностью утрачивает характерные для термопластичных полимеров свойства. Как правило, такой носитель нерастворим в воде, но способен набухать в ней. В качестве нетермопластичного носителя предпочтительно используют сшитый поливинилпирролидон или сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу. Наиболее предпочтительным является поливинилпирролидон. Пригодные носители описаны, в частности, в фармакопее США (USP NF).
Наряду с биологически активным веществом и сшитым нетермопластичным носителем в способе согласно изобретению используют, по меньшей мере, один адъювант, выбранный из группы, включающей термопластичные полимеры, липиды, многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, производные таких многоатомных спиртов и солюбилизаторы.
Пригодными термопластичными полимерами являются, например, поливинилпирролидон, сополимеры N-винилпирролидона с винилацетатом или винилпропионатом, сополимеры винилацетата с кротоновой кислотой, частично омыленный поливинилацетат, поливиниловый спирт, полигидроксиалкилакрилаты, полигидроксиалкилметакрилаты, полиакрилаты и полиметакрилаты (типа эудрагита), сополимеры метилметакрилата с акриловой кислотой, полиэтиленгликоли, алкилцеллюлозы, в частности метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), сложные эфиры целлюлозы, например фталаты целлюлозы, в частности фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и суццинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS). Среди них особенно предпочтительными являются гомополимеры или сополимеры винилпирролидона, например поливинилпирролидон, обладающий константой Фикентчера от 12 до 100, предпочтительно от 17 до 30, или сополимеры 30-70 мас.% N-винилпирролидона (VP) с 70-30 мас.% винилацетата (VA), в частности сополимер 60 мас.% N-винилпирролидона с 40 мас.% винилацетата.
Термопластичные полимеры предпочтительно обладают температурой размягчения от 60 до 180°С, в частности от 70 до 130°С.
Пригодными многоатомными спиртами, образующими при окислении моносахарид, являются сорбит, ксилит, маннит, мальтит, а пригодной производной многоатомного спирта, образующего при окислении моносахарид, является изомальтоза.
Пригодными липидами являются жирные кислоты, например стеариновая кислота, алифатические спирты, например цетиловый или стеариловый спирт, жиры, например животные или растительные, воска, например карнаубский воск, или моноглицериды и/или диглицериды или фосфатиды, в частности, лецитин. Жиры предпочтительно обладают точкой плавления, составляющей, по меньшей мере, 50°С. Предпочтительными являются триглицериды жирных кислот с 12, 14, 16 и 18 атомами углерода.
Под солюбилизаторами подразумеваются фармацевтически совместимые неионные поверхностно-активные вещества. К пригодным солюбилизаторам относятся сложные эфиры на основе сорбита и жирных кислот, полиалкоксилированные сложные эфиры жирных кислот, например полиалкоксилированные глицериды, полиалкоксилированные эфиры на основе сорбита и жирных кислот, или эфиры на основе жирных кислот и полиалкиленгликолей; или простые полиалкоксилированные эфиры алифатических спиртов. Остатки жирных кислот в этих соединениях как правило содержат от 8 до 22 атомов углерода. Полиалкиленоксидные блоки содержат в среднем от 4 до 50 алкиленоксидных, предпочтительно этиленоксидных звеньев в расчете на молекулу.
Пригодными эфирами сорбита и жирных кислот являются сорбитмонолаурат, сорбитмонопальмитат, сорбитмоностеарат, сорбитмоноолеат, сорбиттристеарат, сорбиттриолеат, сорбитмоностеарат, сорбитмонолаурат или сорбитмоноолеат.
Пригодными полиалкоксилированными эфирами сорбита и жирных кислот являются, например, полиэтоксилированный (20) сорбитмонолаурат, полиэтоксилированный (20) сорбитмонопальмитат, полиэтоксилированный (20) сорбитмоностеарат, полиэтоксилированный (20) сорбитмоноолеат, полиэтоксилированный (20) сорбиттристеарат, полиэтоксилированный (20) сорбиттриолеат, полиэтоксилированный (4) сорбитмоностеарат, полиэтоксилированный (4) сорбитмонолаурат или полиэтоксилированный (4) сорбитмоноолеат.
Пригодные полиалкоксилированные глицериды получают, например, путем алкоксилирования природных или гидрированных глицеридов или путем взаимодействия природных или гидрированных глицеридов с полиэтиленгликолями. Примерами рыночных полиалкоксилированных глицеридов являются полиэтоксилированный глицеролрицинолеат-35, полиэтоксилированный глицеролтригидроксистеарат-40 (Cremophor® RH40, компания BASF), а также полиалкоксилированные глицериды, выпускаемые фирмой Gattefosse под торговыми наименованиями Gelucire® и Labrafil®, например Gelucire® 44/14 (лауроилмакрогол-32-глицерид, получаемый путем переэтерификации гидрированного масла семян масличной пальмы полиэтиленгликолем марки PEG 1500), Gelucire® 50/13 (стеаро-илмакрогол-32-глицерид, получаемый путем переэтерификации гидрированного пальмового масла полиэтиленгликолем марки PEG 1500) или Labrafil M1944 CS (олеоилмакрогол-6-глицерид, получаемый путем переэтерификации масла из ядер абрикосовых косточек полиэтиленгликолем марки PEG 300).
Пригодным сложным эфиром на основе жирной кислоты и полиалкиленгликоля является, например, PEG-660-гидроксистеариновая кислота (эфир на основе 70 мол.% 12-гидроксистеариновой кислоты и 30 мол.% этилен гликоля).
Пригодными простыми полиалкоксилированными эфирами алифатических спиртов являются, например, макрогол-6-цетилстеариловый эфир или макрогол-25-цетилстеариловый эфир.
Кроме того, возможно совместное использование обычных галеновых вспомогательных веществ, общее содержание которых в дозированной форме может достигать 20 масс.%. Вспомогательными веществами являются:
разбавители или наполнители, например лактоза, целлюлоза, силикаты или силикагель,
смазки, например стеарат магния и стеарат кальция, стеарилфумарат натрия,
красители, например азокрасители, органические или неорганические пигменты или красители природного происхождения, стабилизаторы, например антиоксиданты, светостабилизаторы, аннигиляторы пероксидов, акцепторы свободных радикалов, стабилизаторы, защищающие от поражения микроорганизмами.
Под биологически активными веществами согласно изобретению следует подразумевать любые вещества, оказывающие желаемое физиологическое воздействие на организм людей или животных или на растения. В частности, речь идет о фармацевтических активных веществах. Содержание биологически активных веществ в отдельной дозе можно варьировать в широких пределах. Как правило, эти пределы выбирают таким образом, чтобы они оказались достаточными для обеспечения желаемой эффективности биологически активных веществ. Наряду с этим возможно использование комбинаций биологически активных веществ. В соответствии с изобретением биологически активными веществами могут быть также витамины и минеральные вещества. К витаминам относятся витамины группы А, группы В, под которыми, наряду с витаминами B1, В2, В6 и B12, a также никотиновой кислотой и никотинамидом, подразумеваются соединения, обладающие свойствами витамина группы В, например аденин, холин, пантотеновая кислота, биотин, аденозинтрифосфорная кислота, фолиевая кислота, оротовая кислота, пангамная кислота, карнитин, п-аминобензойная кислота, миоинозит или липоевая кислота, а также витамин С, витамины групп D, Е, F, Н, I и J, групп К и Р. К биологически активным веществам в соответствии с изобретением относятся также пептидные лекарства и протеины. К терапевтическим средствам растительного происхождения относятся, например, винклозолин, эпоксиконазол и квинмерак.
Способ согласно изобретению пригоден, например, для переработки перечисленных ниже биологически активных веществ.
Ацебутолол, ацетилцистеин, ацетилсалициловая кислота, ацикловир, альбразолам, альфакалкидол, аллантоин, аллопуринол, амброксол, А-микацин, амилорид, аминоуксусная кислота, амиодарон, амитрифтилин, амлодипин, амоксициллин, аскорбиновая кислота, аспартам, астемизол, атенолол, беклометазон, бенсеразид, бензалкониум-гидрохлорид, бензокаин, бензойная кислота, бетаметазон, безафибрат, биотин, бипериден, бисопролол, бромазепам, бромгексин, бромокриптин, будесонид, буфексамак, буфломедил, буспирон, кофеин, камфер, каптоприл, карбамазепин, карбидопа, карбоплатин, цефахлор, цефалексин, цефатроксил, цефазолин, цефиксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефуроксим, целидилин, хлорамфеникол, хлоргексидин, хлорфенирамин, хлорталидон, холин, циклоспорин, циластатин, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, кларитромицин, клевулановая кислота, кломибрамин, клоназепам, клонидин, клотримазол, кодеин, холестирамин, кромоглициновая кислота, цианокобаламин, ципротерон, дезодекстрел, дексаметазон, декспантенол, декстрометорфан, декстропропоксифен, диазепам, диклофенак, дигоксин, дигидрокодеин, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, дипиридамол, дипирон, дисопирамид, домперидон, допамин, доксициклин, эналаприл, эфедрин, эпинефрин, эргокалкиферол, эрготамин, эритромицин, эстрадиол, этинилэстрадиол, этопозид, эвкалипт шаровидный, фамотридин, фелодипин, фенофибрат, фенофибриновая кислота, фенотерол, фентанил, флавин-мононуклеотид, флуконазол, флунаризин, флуороурацил, флуоксетин, флурбипрофен, фуросемид, галлопамил, гемфиброзил, гентамицин, гинкго билоба, глибенкламид, глипизид, глозапин, солодка голая, гризеофульвин, гуаифенезин, галоперидол, гепарин, гиалуроновая кислота, гидрохлоротиазид, гидрокодон, гидрокортизон, гидроморфон, ипратропиум-гидроксид, ибупрофен, имипенем, индометацин, инсулин, иогексол, иопамидол, изосорбид-динитрат, изосорбид-мононитрат, изотретиноин, кетотифен, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, лабаталон, лактулоза, лецитин, левокарнитин, леводопа, левоглутамид, левоноргестрел, левотироксин, лидокаин, липаза, липрамин, лизиноприл, лоперамид, лоразепам, ловастатин, медроксипрогестерон, ментол, метотрексат, метилдопа, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, миконазол, мидазолам, миноциклин, миноксидил, мизопрострол, морфин, смеси или комбинации поливитаминов и минеральные соли, N-метилэфедрин, нафтидрофурил, напроксен, неомицин, никардипин, никерголин, никотинамид, никотин, никотиновая кислота, нифедипин, нимодипин, нитразепам, нитрендипин, низатидин, норэтистерон, норфлоксацин, норгестрел, нортриптилин, нистатин, офлоксацин, омепразол, ондансетрон, панкреатин, пантенол, пантотеновая кислота, парацетамол, пенициллин G, пенициллин V, фенобарбитал, феноксифиллин, феноксиметил-пенициллин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенитоин, пироксикам, полимиксин В, повидон-йод, правастатин, празепам, празозин, преднизолон, преднизон, промокриптин, пропафенон, пропранолол, проксифиллин, псевдоэфедрин, пиридоксин, квинидин, рамиприл, ранитидин, резерпин, ретинол, рибофлавин, рифампицин, рутозид, сахарин, сальбутамол, салькатонин, салициловая кислота, симвастатин, соматропин, сотатол, спиронолактон, сукралфат, сульбактам, сульфаметоксазол, сульфазалазин, сульпирид, тамоксифен, тегафур, тепренон, теразозин, тербуталин, терфенадин, тетрациклин, теофиллин, тиамин, тиклопидин, тимолол, транексамовая кислота, третиноин, триамцинолон-ацетонид, триамтерен, триметоприм, троксерутин, урацил, вальпроиновая кислота, ванкомицин, верапамил, витамин Е, волиновая кислота, цидовудин.
Способ особенно пригоден для биологически активных веществ, растворимость которых в воде при 25°С не превышает 1 мг/мл. В соответствии с фармакопеей США (USP XXII, с.8) такие биологически активные вещества считаются мало растворимыми или практически нерастворимыми.
Для получения твердых дозированных форм из соответствующих компонентов при повышенной температуре, то есть при температуре размягчения адъюванта или более высокой температуре, составляющей по меньшей мере 70°С, получают формуемую когезионную массу, которую затем охлаждают, при необходимости, после реализации стадии формования. Промежуток времени, в течение которого компоненты подвергают воздействию повышенной температуры, предпочтительно составляет менее 5 минут, в частности менее 3 минут.
Перемешивание компонентов и приготовление формуемой массы могут быть осуществлены разными путями. Перемешивание можно осуществлять до, в процессе и/или после нагревания отдельных или всех компонентов массы, однако нецелесообразно нагревать сшитый нетермопластичный компонент в отсутствие термопластичных компонентов. Например, для получения формуемой массы соответствующие компоненты сначала могут быть перемешаны, а затем нагреты. Кроме того, они могут быть одновременно перемешаны и нагреты. Часто осуществляют дополнительную гомогенизацию формуемой массы, чтобы обеспечить высокодисперсное распределение биологически активного вещества. Если речь идет о чувствительных биологически активных веществах, предпочтительно сначала расплавляют адъювант или адъюванты в присутствии нетермопластичного носителя, а затем примешивают биологически активное вещество.
Нагревание осуществляют в обычно используемых для этой цели устройствах. Особенно пригодными являются обогреваемые экструдеры или смесители, в частности смесители непрерывного действия (например, типа ORP, CRP, АР или DTB фирмы List, типа Reaktotherm фирмы Krauss-Maffei или червячные смесители типа Бейкер-Перкинс фирмы Buss), двухлопастные двухлотковые смесители (корытные мешалки), плунжерные (внутренние) смесители или системы типа ротор/статор (например, Dispax фирмы IKA). Время пребывания массы в экструдере предпочтительно составляет менее 5 минут, в частности менее 3 минут.
В качестве экструдеров можно использовать одночервячные экструдеры, гребневые шнековые экструдеры, а также многочервячные, в частности двухчервячные экструдеры, при необходимости оснащенные месильными дисками, с однонаправленным или разнонаправленным вращением червяков. Особенно предпочтительными являются двухчервячные экструдеры фирмы Werner u. Pfleiderer конструктивного ряда ZSK.
Массу в экструдеры или смесители в зависимости от их конструкции загружают обычным способом непрерывно или периодически. Порошкообразные компоненты можно загружать самотеком, например посредством дифференциальных дозировочных весов. Пластичные массы могут подаваться непосредственно из экструдера или при помощи шестеренчатого насоса, использование которого является предпочтительным в случае высоких значений вязкости и давления. Жидкие среды можно дозировать пригодным для этого насосом.
Полученные массы обладают тестообразной или пастообразной консистенцией. Их как правило подвергают формованию. При этом в зависимости от типа формующего инструмента и способа формования формуемым массам может быть придана самая разнообразная форма. Например, в случае использования экструдера экструдированный жгут может быть подвергнут формованию между одной лентой и одним валком, между двумя лентами или двумя валками, как описано в европейской заявке на патент ЕР-А-358105, или путем переработки на каландре, снабженном двумя формующими валками (см. например, европейскую заявку на патент ЕР-А-240904).
Путем экструзии и горячей или холодной рубки экструдированного жгута могут быть получены, например, мелкие гранулы. Кроме того, охлажденная масса может быть подвергнута размолу до порошкообразного состояния и последующему обычному прессованию порошка для получения таблеток. При этом дополнительно можно использовать предназначенные для таблетирования вспомогательные вещества, например коллоидный силикагель, гидрофосфат кальция, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал или стеарат магния.
Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения изобретения.
Примеры
Пример 1
Смесь, состоящую из 20,83 мас.% биологически активного вещества (лопинавира), 68,17 мас.% сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL), 7,00 мас.% полиэтоксилированного глицеролтригидроксистеарата-40 (Cremophor® RH-40) и 1,00 мас.% аэросила 200 перерабатывали в двухчервячном экструдере (диаметр червячков 18 мм) при температуре материала 120°С. Предварительно Cremophor® RH-40 при комнатной температуре перемешивали или пластицировали с порошкообразным Kollidon CL, получая текучий гранулированный материал, к которому затем примешивали биологически активное вещество и аэросил 200. Полученную смесь посредством дозировочных весов загружали в экструдер при скорости дозирования 1,5 кг/ч. Из головки экструдера выходила горячая формуемая масса в виде белого, отвердевавшего при последующем охлаждении жгута. Охлажденные экструдированные жгуты толщиной около 10 мм разрушались в воде в течение нескольких минут.
Пример 2
Куски полученного в примере 1 экструдата размалывали в лабораторной мельнице (фирмы Retsch) и после добавления 12 мас.% гидрофосфата кальция и 1 мас.% аэросила 200 (коллоидного силикагеля) прессовали на эксцентриковом прессе (смазка Е1), получая таблетки удлиненной формы. Согласно результатам выполненных в соответствии с DAB испытаний таблетки разрушались при 37°С в 0,1 М растворе соляной кислоты в течение нескольких минут.
Пример 3 (сравнительный)
Повторяли пример 1, однако вместо Kollidon CL использовали сополимер 60% масс. N-винилпирролидона с 40 мас.% винилацетата (Kollidon VA-64). Из экструзионной головки выходил расплавленный жгут, который после рубки и охлаждения превращался в твердую хрупкую массу. Жгуты экструдата разрушались в воде лишь в течение нескольких часов.
Пример 4 (сравнительный)
Куски полученного в примере 3 экструдата размалывали аналогично примеру 2 и после добавления вспомогательных веществ прессовали, получая таблетки удлиненной формы. Время разрушения таблеток согласно результатам выполненного в соответствии с DAB испытания составляло более трех часов.
Пример 5
Смесь, состоящую из 20,83 мас.% биологически активного вещества (лопинавира), 61,17 мас.% сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL), 10,00 мас.% сополимера N-винилпирролидона и винилацетата с соотношением 60/40 (Kollidon VA-64), 7,00% масс. Cremophor® RH-40 и 1,00 мас.% аэросила 200, перерабатывали аналогично примеру 1. Из головки экструдера выходила горячая формуемая масса в виде белого, отвердевавшего при последующем охлаждении экструдированного жгута. Охлажденный экструдат разрушался в воде в течение нескольких минут.
Пример 6
Смесь, состоящую из 20,83 мас.% биологически активного вещества (лопинавира), 51,17 мас.% сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL), 20,00 мас.% сополимера N-винилпирролидона и винилацетата с соотношением 60/40 (Kollidon VA-64), 7,00 мас.% Cremophor® RH-40 и 1,00 мас.% аэросила 200, перерабатывали аналогично примеру 1. Из головки экструдера выходила горячая формуемая масса в виде желтовато-белого, отвердевавшего при последующем охлаждении экструдированного жгута. Охлажденный экструдат разрушался в воде в течение нескольких минут.
Пример 7
Смесь, состоящую из 20,83 мас.% биологически активного вещества (лопинавира), 61,17 мас.% сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL), 10,00% масс. сополимера N-винилпирролидона и винилацетата с соотношением 60/40 (Kollidon VA-64), 7,00 мас.% сорбитмонопальмитата и 1,00% масс. аэросила 200, перерабатывали аналогично примеру 1. Из головки экструдера выходила горячая формуемая масса в виде желтовато-белого, отвердевавшего при последующем охлаждении экструдированного жгута. Охлажденный экструдат разрушался в воде в течение нескольких минут.

Claims (7)

1. Способ получения твердых дозированных форм, согласно которому создают формуемую массу, содержащую
a) от 50 до 99,4 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого нетермопластичного носителя, выбранного из группы, включающей сшитый поливинилпирролидон и сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу,
b) от 0,5 до 30 мас.%, по меньшей мере, одного адъюванта, выбранного из группы, включающей термопластичные полимеры, липиды, многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, производные многоатомных спиртов, образующих при окислении моносахарид и солюбилизаторы, причем термопластичные полимеры выбирают из группы, включающей гомополимеры или сополимеры винилпирролидона, сополимеры винилацетата с кротоновой кислотой, частично омыленный поливинилацетат, поливиниловый спирт, полигидроксиалкилакрилаты, полигидроксиалкилметакрилаты, полиакрилаты и полиметакрилаты, сополимеры метилметакрилата с акриловой кислотой, полиэтиленгликоли, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и сложные эфиры целлюлозы, и
c) от 0,1 до 49,5 мас.%, по меньшей мере, одного биологически активного вещества, причем растворимость биологически активного вещества в воде при 25°С составляет менее 1 мг/мл,
при температуре размягчения адъюванта или более высокой температуре, составляющей однако, по меньшей мере, 70°С, а затем охлаждают ее.
2. Способ по п.1, причем масса содержит
а) от 50 до 90 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого нетермопластичного носителя,
b1) от 5 до 30 мас.%, по меньшей мере, одного термопластичного полимера,
b2) от 0,5 до 20 мас.%, по меньшей мере, одного солюбилизатора,
с) от 0,1 до 45,5 мас.%, по меньшей мере, одного биологически активного вещества.
3. Способ по п.1 или 2, причем термопластичным полимером является гомополимер или сополимер винилпирролидона.
4. Способ по п.1 или 2, причем многоатомный спирт, образующий при окислении моносахарид, выбран из группы, включающей сорбит, ксилит, маннит, мальтит, а производной многоатомного спирта, образующего при окислении моносахарид, является изомальтоза.
5. Способ по п.1 или 2, причем липид выбран из группы, включающей жирные кислоты, алифатические спирты, жиры, воска, моноглицериды, диглицериды и фосфатиды.
6. Способ по п.1 или 2, причем солюбилизатор выбран из группы, включающей сложные эфиры на основе сорбита и жирных кислот, полиалкоксилированные сложные эфиры жирных кислот и полиалкоксилированные простые эфиры алифатических спиртов.
7. Способ по п.1 или 2, причем охлажденную массу измельчают и прессуют, получая дозированную форму.
RU2005114390/15A 2002-10-09 2003-10-09 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя RU2344809C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10247037A DE10247037A1 (de) 2002-10-09 2002-10-09 Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
DE10247037.5 2002-10-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005114390A RU2005114390A (ru) 2005-10-10
RU2344809C2 true RU2344809C2 (ru) 2009-01-27

Family

ID=32038379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005114390/15A RU2344809C2 (ru) 2002-10-09 2003-10-09 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7846477B2 (ru)
EP (1) EP1556012B1 (ru)
JP (1) JP4443415B2 (ru)
CN (1) CN1703202B (ru)
AT (1) ATE371443T1 (ru)
AU (1) AU2003283261B2 (ru)
BR (2) BR0314984A (ru)
CA (1) CA2501245C (ru)
DE (2) DE10247037A1 (ru)
ES (1) ES2290513T3 (ru)
RU (1) RU2344809C2 (ru)
WO (1) WO2004032903A2 (ru)
ZA (1) ZA200503636B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60028754T2 (de) 1999-11-12 2007-05-31 Abbott Laboratories, Abbott Park Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
AU2013201423B2 (en) * 2003-08-28 2015-11-05 Abbvie Inc. Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US20050048112A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
PE20080422A1 (es) * 2006-08-10 2008-04-28 Cipla Ltd Composicion solida antirretroviral de administracion oral
US7569612B1 (en) 2006-08-21 2009-08-04 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods of use of fenofibric acid
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
US20130303628A1 (en) * 2010-10-14 2013-11-14 Abbott Laboratories Curcuminoid solid dispersion formulation
EP2714683A4 (en) 2011-05-27 2014-11-05 Hetero Research Foundation RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION
CN105026435B (zh) * 2013-03-07 2018-01-23 陶氏环球技术有限责任公司 具有低粘度和高分子量的新颖酯化纤维素醚

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3087860A (en) * 1958-12-19 1963-04-30 Abbott Lab Method of prolonging release of drug from a precompressed solid carrier
DE2357503A1 (de) * 1973-11-17 1975-05-28 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur herstellung von festen carbocromen-hydrochlorid enthaltenden praeparaten
EP0078430B2 (de) 1981-10-29 1993-02-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
USRE33963E (en) 1981-10-29 1992-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Solid rapidly released medicament preparations containing dihydropyridines, and processes for their preparation
GB8403360D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
GB8403361D0 (en) 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical composition
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
IT1241417B (it) 1990-03-06 1994-01-14 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
EP1163234B1 (en) 1999-03-24 2005-10-26 R.P. Scherer Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations with improved aqueous solubility
MXPA02010311A (es) 2000-04-19 2003-04-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Dispersion solida con absorbabilidad mejorada.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2501245A1 (en) 2004-04-22
RU2005114390A (ru) 2005-10-10
CN1703202B (zh) 2010-05-26
JP2006505547A (ja) 2006-02-16
ZA200503636B (en) 2006-08-30
US20060257470A1 (en) 2006-11-16
ES2290513T3 (es) 2008-02-16
DE10247037A1 (de) 2004-04-22
JP4443415B2 (ja) 2010-03-31
EP1556012A2 (de) 2005-07-27
CA2501245C (en) 2011-07-12
AU2003283261B2 (en) 2008-05-15
US7846477B2 (en) 2010-12-07
WO2004032903A2 (de) 2004-04-22
CN1703202A (zh) 2005-11-30
BRPI0314984B1 (pt) 2018-09-11
DE50308083D1 (de) 2007-10-11
AU2003283261A1 (en) 2004-05-04
BR0314984A (pt) 2005-08-09
ATE371443T1 (de) 2007-09-15
WO2004032903A3 (de) 2004-11-11
EP1556012B1 (de) 2007-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2229650C (en) Multiphase active ingredient-containing formulations
CA2284314C (en) A process for producing solid dosage forms
CA2229614C (en) The production of solid combination drug forms
US6488939B1 (en) Cleavable solid dosage forms and method for the production thereof
JP4049810B2 (ja) 固体の作用物質製剤
ZA200503636B (en) Method for producing solid galentic formulations using a crosslinked non-thermoplastic carrier
US20030015814A1 (en) Device and method for producing solid shape containing an active ingredient
CA2209943A1 (en) The production of solid drug forms
US6787157B1 (en) Multiphase active ingredient-containing formulations
US20180185287A1 (en) Formulation Obtained from a Powder Mixture Comprising an Inorganic Pigment
WO1996025149A1 (de) Feste wirkstoffzubereitungen enthaltend hydroxypropylcellulose
ES2239586T3 (es) Procedimiento y dispositivo para la produccion de distintas formas farmaceuticas solidas.
DE19539363A1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
CA2232357A1 (en) A process for producing solid drug forms

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20141128

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191010