ES2239586T3 - Procedimiento y dispositivo para la produccion de distintas formas farmaceuticas solidas. - Google Patents
Procedimiento y dispositivo para la produccion de distintas formas farmaceuticas solidas.Info
- Publication number
- ES2239586T3 ES2239586T3 ES00901564T ES00901564T ES2239586T3 ES 2239586 T3 ES2239586 T3 ES 2239586T3 ES 00901564 T ES00901564 T ES 00901564T ES 00901564 T ES00901564 T ES 00901564T ES 2239586 T3 ES2239586 T3 ES 2239586T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- molding
- cavities
- cylinders
- pharmaceutical forms
- cylinder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/22—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of indefinite length
- B29C43/24—Calendering
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/22—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of indefinite length
- B29C43/222—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of indefinite length characterised by the shape of the surface
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B30—PRESSES
- B30B—PRESSES IN GENERAL
- B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
- B30B11/16—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using pocketed rollers, e.g. two co-operating pocketed rollers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B30—PRESSES
- B30B—PRESSES IN GENERAL
- B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
- B30B11/16—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using pocketed rollers, e.g. two co-operating pocketed rollers
- B30B11/165—Roll constructions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J2200/00—General characteristics or adaptations
- A61J2200/20—Extrusion means, e.g. for producing pharmaceutical forms
Abstract
Dispositivo para producir formas farmacéuticas diferentes, que comprende dos cilindros de moldeo (W1, W1'', W2), que actúan para el moldeo de una mezcla plástica, de modo que a) los cilindros de moldeo presentan una multitud de cavidades (V1, V1T, V2, V3, V4, V5) para alojar y moldear la mezcla plástica, b) los cilindros de moldeo pueden rotar en sentido opuesto y los contornos de las cavidades de uno de los cilindros de moldeo coinciden esencialmente con los contornos de las cavidades del otro cilindro de moldeo en el espacio entre los cilindros de moldeo, por parejas, durante la rotación y c) por lo menos un cilindro de moldeo presenta dos grupos de cavidades que se diferencian en el volumen y/o la forma caracterizado porque las cavidades se configuran y se disponen sobre las superficies de los cilindros de tal manera que los cilindros de moldeo pueden presentarse tanto en una primera (W1) como en una segunda (W1'') orientación, de modo que la primera orientación puede convertirse en la segunda orientación mediante la rotación de 180° de uno de los cilindros de moldeo con respecto a al menos uno de los ejes que permanecen perpendiculares con respecto al eje longitudinal de este cilindro de moldeo.
Description
Procedimiento y dispositivo para la producción de
distintas formas farmacéuticas sólidas.
La presente invención se refiere a un dispositivo
y a un procedimiento para la producción de formas farmacéuticas
sólidas mediante moldeo de una mezcla plástica que contiene
principios activos usando dos cilindros de moldeo que actúan en el
moldeo de la mezcla plástica y presentan una multitud de cavidades
para alojar y moldear la mezcla plástica.
A partir de una serie de publicaciones, se conoce
la producción de formas de dosificación sólidas, especialmente de
formas farmacéuticas o alimentos o suplementos alimentarios para el
ser humano y los animales, mediante calandrado de una masa fundida
que contiene principios activos. El principio de este procedimiento
es la inclusión de un principio activo en una masa fundida de un
excipiente, por ejemplo, sustancias grasas o polímeros
fisiológicamente compatibles. Normalmente, se produce además en una
mezcladora y/o prensa extrusora una masa fundida que contiene
principios activos o una mezcla plástica que contiene principios
activos y a continuación se alimenta en una herramienta de moldeo,
por ejemplo, en una calandria con cilindros de moldeo. La calandria
comprende un par de cilindros de moldeo que giran en sentido
opuesto, de modo que los cilindros de moldeo presentan sobre su
superficie grabados (cavidades) que se corresponden, por ejemplo,
con la forma de una mitad de comprimido. El moldeo de comprimidos
tiene lugar en la zona de contacto de ambos cilindros mediante
combinación de la masa del comprimido de una cavidad sobre un
cilindro con la masa de la cavidad opuesta sobre el otro cilindro.
También es posible la combinación de un cilindro de moldeo con
cavidades y un cilindro liso o una cinta lisa para moldear este
tipo de mezclas plásticas. La producción de comprimidos según este
procedimiento se describe en general en los documentos
DE-A-17 66 546 y
US-A-4.880.585; el documento
DE-A-44 46 467 describe la
producción de comprimidos lenticulares y el documento
WO-96/19962 la producción de comprimidos
divisibles. Estos procedimientos presentan ventajas considerables
frente a la producción tradicional de formas farmacéuticas, por
ejemplo mediante formación de comprimidos de polvos y granulados
con presión. Así, la extrusión de masa fundida con posterior moldeo
mediante calandrado reúne una multitud de etapas, como dosificar,
mezclar, plastificar, moldear y separar, en un único procedimiento
continuo y así se posibilita un rendimiento alto, una calidad
constante, una amplia libertad en el diseño, plantea pocas
exigencias en cuanto a la confección de los eductos y posibilita
así la producción económica de un alto número de piezas. Estas
ventajas tienen completamente efecto sólo con cantidades de piezas
realmente grandes debido a la necesidad de muchos parámetros para
la optimización en el caso de tantas etapas.
En muchas subáreas del mercado farmacéutico se
observa una tendencia a la diversificación en cuanto a la
dosificación y a la forma de administración de los principios
activos. Esta diversificación está condicionada, entre otros, por
las exigencias crecientes de uniformidad de la dosis de principio
activo, que normalmente no puede garantizarse mediante comprimidos
divisibles. La producción de una multitud de dosificaciones del
mismo principio activo se necesita, por ejemplo, para el ajuste de
determinados principios activos en pacientes, por ejemplo, en
enfermedades cardiovasculares, en caso de distintas necesidades de
dosis / tiempos de respuesta en grupos de pacientes diferentes, por
ejemplo, adultos/niños. También en el caso de los principios activos
con escasa extensión de actividad terapéutica y de los principios
activos con varias indicaciones médicas se necesita un gran número
de formas farmacéuticas que se diferencian en la dosis de
principios activos. Así, por ejemplo en el caso del principio activo
ácido acetilsalicílico, la dosis para el uso en comprimidos
analgésicos se encuentra en 500 mg, mientras que el mismo principio
activo como inhibidor de la agregación plaquetaria se administra en
una dosis de sólo 100 mg. En muchos casos también se desea poder
ofrecer varias conformaciones de una preparación de principio
activo, por ejemplo, comprimidos divisibles o no divisibles,
lenticulares u oblongos, para satisfacer las exigencias de los
distintos mercados o de fabricaciones por encargo.
Hasta la fecha, la fabricación de una tal
cantidad de formas farmacéuticas diferentes sólo era posible
mediante formación de comprimidos convencional, con las desventajas
conocidas. Además, mediante la formación de comprimidos
convencional sólo pueden realizarse dosificaciones diferentes,
mediante formulaciones de comprimidos diferentes, preparadas de
forma individual, y la producción simultánea de distintas
formas/dosificaciones en una máquina para formar comprimidos no se
conoce hasta la fecha y sólo se concibe con grandes problemas.
El documento US 5.761.886 da a conocer un
procedimiento para la producción de cápsulas. El material de relleno
se introduce entre dos láminas de gelatina, que se conducen en el
espacio entre cilindros de moldeo que giran en sentido opuesto. Los
cilindros de moldeo tienen cavidades sobre sus superficies. La
figura 16 muestra un cilindro de moldeo con cavidades de distinta
forma.
La presente invención se basó en el objetivo de
poner a disposición un procedimiento y un dispositivo que posibilite
una producción simultánea, rápida, eficaz y económica de una
multitud de dosificaciones y/o moldeos diferentes de un principio
activo.
Objeto de la presente invención es un dispositivo
según la reivindicación 1 y un procedimiento para la producción de
formas farmacéuticas sólidas mediante moldeo de una mezcla plástica
que contiene principios activos usando el dispositivo.
La figura 1 muestra un corte longitudinal de un
par de cilindros W1 y W2 con distintas cavidades V1, V1T, V2, V3,
V4 y V5.
La figura 2 muestra un corte longitudinal de un
par de cilindros W1' y W2.
La figura 3 muestra un detalle del desenrollado
de los cilindros de moldeo usados en el ejemplo. Los grupos de
cavidades están dispuestos en las marcas 1 a 8.
El término "forma farmacéutica" designa en
la presente invención una forma de administración cualquiera para la
administración de principios activos en seres humanos, animales o
plantas. Las formas farmacéuticas obtenidas según la invención son
adecuadas especialmente para la administración oral o rectal o como
dispositivo de administración sostenida ("depot") de principio
activo implantable en el ser humano y el animal. Formas
farmacéuticas especialmente preferidas son comprimidos de cualquier
forma, grageas, gránulos y supositorios.
Mediante el procedimiento según la invención
pueden obtenerse varias formas farmacéuticas diferentes en una
operación de trabajo. Formas farmacéuticas diferentes son formas
farmacéuticas que se diferencian en el volumen (y por tanto, en la
dosificación del principio activo) y/o en el diseño (por ejemplo,
lenticulares, oblongas, redondas; divisibles, no divisibles,
etc.).
Mientras que mediante la formación de comprimidos
convencional por medio de una máquina para formar comprimidos, la
densidad y por tanto el volumen del comprimido no sólo dependen de
la forma utilizada, sino también de la presión de moldeo, en el
caso del moldeo de formas farmacéuticas por medio de herramientas
de moldeo continuas, como por ejemplo, calandrias con cintas o
cilindros de moldeo, que presentan una separación definida o se
tocan, el volumen de la forma farmacéutica depende directamente del
volumen de las cavidades de la herramienta de moldeo. Por tanto, en
el caso de este procedimiento, para una formulación dada (es decir,
contenido en principio activo en porcentaje fijo), el contenido en
principio activo de la forma farmacéutica depende directamente del
volumen de las cavidades en las herramientas de moldeo. Esto es
posible ya que en el procedimiento según la invención se utiliza una
mezcla plástica que contiene principios activos, que de manera
preferible no es esencialmente comprimible y por tanto su densidad,
a diferencia de los granulados y polvos utilizados en la formación
de comprimidos convencional, puede mantenerse constante dentro de
límites reducidos. Por tanto, con el procedimiento aquí descrito, a
partir de una formulación pueden producirse formas farmacéuticas
con dosificaciones de principio activo diferentes y/o forma
diferente en una etapa de trabajo usando herramientas de moldeo
continuas con dos partes cooperantes, de las que al menos una parte
presenta cavidades con distinto volumen y/o distinta conformación.
Para ello, la herramienta de moldeo se alimenta en el procedimiento
según la invención con una mezcla plástica que contiene principios
activos de composición lo más constante posible. Las formas
farmacéuticas diferentes se forman o moldean sólo gracias a los
distintos grupos de cavidades de la herramienta de
moldeo.
moldeo.
Para la producción de la mezcla plástica es
necesario mezclar los componentes, concretamente al menos un
aglutinante termoplástico, fisiológicamente compatible, normalmente
polimérico, y al menos un principio activo y opcionalmente aditivos
habituales y convertirlos en una mezcla plástica, preferiblemente
en ausencia de un disolvente. La formación de la mezcla plástica
puede llevarse a cabo mediante fusión o también mediante amasado,
mezclado u homogeneización por debajo de la temperatura de fusión
del aglutinante. Estas etapas de procedimiento pueden llevarse a
cabo de manera conocida, por ejemplo como se describe en los
documentos EP-A-0 240 904,
EP-A-0 337 256,
EP-A-0 358 105, WO 97/15290 y WO
97/15291. En el presente documento se hace referencia al contenido
de estas publicaciones.
Los componentes pueden mezclarse en primer lugar
y luego convertirse en el estado plástico y homogeneizarse. En
especial, con el uso de principios activos sensibles, ha demostrado
ser especialmente ventajoso el convertir en el estado plástico y
mezclar previamente en primer lugar el aglutinante polimérico,
opcionalmente junto con aditivos farmacéuticos habituales, de modo
que los equipos, como recipientes con agitación, agitadores de
burbujas, mezcladoras de sólidos, etc., funcionan opcionalmente de
manera alternativa y luego el (los) principio(s)
activo(s) sensibles se mezclan (homogeneizan) en la fase
plástica en "mezcladoras intensivas", con tiempos de
permanencia muy cortos. El (los) principio(s)
activo(s) puede(n) utilizarse en forma sólida o como
solución o dispersión.
El plastificado y mezclado tiene lugar en un
dispositivo habitual para este fin. Especialmente adecuadas son las
prensas extrusoras o los recipientes que pueden calentarse con
agitador de burbuja, como por ejemplo, una amasadora (como en la
técnica nombrada más adelante).
Como aparato de mezclado también pueden
utilizarse aquellos dispositivos que se utilizan para mezclar en la
tecnología de plásticos. Dispositivos adecuados se describen por
ejemplo en "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von
Kunststoffen", H. Pahl, editorial VDI, 1986. Equipos de mezclado
especialmente adecuados son prensas extrusoras y mezcladoras
dinámicas y estáticas, así como recipientes con agitación,
agitadores de burbujas de un eje con dispositivos rascadores,
especialmente las denominadas agitadores de burbujas de pastas,
agitadores de burbujas de varios ejes, especialmente la mezcladora
PDSM, mezcladoras de sólidos, así como preferiblemente los reactores
de mezclado-amasado (por ejemplo, ORP, CRP, AP, DTB
de la empresa List o Reactotherm de la empresa
Krauss-Maffei o Ko-Kneter de la
empresa Buss), amasadora de dos artesas (amasadora de artesa) y
mezcladora con punzones (mezcladora interna) o sistemas de
rotor/estator.
En el caso de principios activos sensibles, la
conversión del aglutinante polimérico en el estado plástico tiene
lugar preferiblemente primero en una prensa extrusora y a
continuación la mezcla del principio activo en un reactor de
mezclado-amasado. Por el contrario, en el caso de
principios activos menos sensibles puede utilizarse para la
dispersión intensiva del principio activo un sistema
rotor/estator.
La alimentación del dispositivo de mezclado tiene
lugar de forma habitual, dependiendo de su concepción, de manera
continua o discontinua. Los componentes en forma de polvo pueden
introducirse en la entrada libre, por ejemplo, mediante una balanza
de dosificación diferencial. Las masas plásticas pueden alimentarse
directamente a partir de una prensa extrusora o por medio de una
bomba de engranajes, que es especialmente ventajosa para altas
viscosidades y altas presiones. Los medios líquidos pueden
dosificarse por medio de un grupo motobomba adecuado.
La mezcla obtenida en el estado plástico mediante
mezclado y conversión del aglutinante, opcionalmente del principio
activo y opcionalmente del aditivo o los aditivos, es de pastosa a
viscosa (termoplástica) y por tanto también puede extruirse.
Preferiblemente, el aglutinante debe ser soluble o debe poder
hincharse en medio fisiológico. Ejemplos de aglutinantes adecuados
son:
Polivinil-lactama, especialmente
polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de
vinil-lactamas, como
N-vinilpirrolidona,
N-vinilpiperidona y
N-vinil-\varepsilon-caprolactama,
pero especialmente N-vinilpirrolidona, con ácido
(met)acrílico, ésteres de ácido (met)acrílico, ésteres
vinílicos, especialmente acetato de vinilo, copolímeros de acetato
de vinilo y ácido crotónico, poli(acetato de vinilo)
parcialmente saponificado, poli(alcohol vinílico),
polihidroxialquilacrilato, polihidroxialquilmetacrilato,
poliacrilato y polimetacrilato, copolímeros de
dimetilaminoetilacrilato y ésteres metacrílicos (por ejemplo, tipo
Eudragit), polialquilenglicoles, como polipropilenglicoles y
polietilenglicoles (por ejemplo, Polietilenglicol 6000),
copolímeros de metilmetacrilato y ácido acrílico, éster de
celulosa, éter de celulosa, especialmente metilcelulosa y
etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, especialmente
hidroxipropilcelulosa o hipromelosa,
hidroxialquil-alquilcelulosas, especialmente
hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de celulosa, especialmente
acetato-ftalato de celulosa y ftalato de hipromelosa
y mananos, especialmente galactomananos.
También puede utilizarse gelatina y polímeros
biodegradables, como polihidroxialcanoato, por ejemplo ácido
polihidroxibutírico, ácido poliláctico, poliaminoácidos, por
ejemplo polilisina, poliasparagina, polidioxano y polipéptidos.
Aglutinantes poliméricos preferidos son
polivinilpirrolidona, copolímeros de
N-vinil-lactamas, especialmente
N-vinilpirrolidona, y ésteres vinílicos,
copolímeros de N-vinil-lactamas,
especialmente N-vinilpirrolidona, con ésteres de
ácidos (met)acrílicos, polihidroxialquilacrilatos,
polihidroxialquilmetacrilatos, poliacrilatos, polimetacrilatos,
alquilcelulosas e hidroxialquilcelulosas, especialmente
hidroxipropilcelulosa e hipromelosa.
Son ventajosos para su uso como aglutinante
plástico aquellos aglutinantes que presentan un valor de K (según
H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), págs.
58-64 y 71-74) en el intervalo entre
10 y 100, especialmente entre 20 y 80.
El aglutinante polimérico debe poder convertirse
en un estado plástico en la mezcla total de todos los componentes
en el intervalo de desde 50 hasta 160ºC, preferiblemente de 60 a
130ºC. Por tanto, la temperatura de transición vítrea de la mezcla
debe ser inferior a 180ºC, preferiblemente inferior a 150ºC. En caso
necesario, se reduce mediante adyuvantes plastificantes
farmacológicamente aceptables. La cantidad en plastificante es como
máximo del 30% en peso, con respecto al peso total de aglutinante y
plastificante para que puedan formarse fármacos estables durante el
almacenamiento que no muestren ninguna fluidez en frío. Pero,
preferiblemente la mezcla no contiene ningún plastificante.
Ejemplos de plastificantes de este tipo son:
alcoholes de cadena larga, etilenglicol,
propilenglicol, glicerina, trimetilolpropano, trietilenglicol,
butanodioles, pentanoles, como pentaeritritol, hexanoles,
polietilenglicoles, polipropilenglicoles,
polietilen-propilenglicoles, siliconas, ésteres de
ácido carboxílico aromático (por ejemplo, dialquilftalato, éster de
ácido trimelítico, éster de ácido benzoico, éster de ácido
tereftálico) o ésteres de ácido dicarboxílico alifático (por
ejemplo, dialquiladipato, éster de ácido sebácico, éster de ácido
azelaico, éster de ácido cítrico y tartárico), ésteres de ácido
graso, como mono, di y triacetato de glicerina o
dietilsulfosuccinato de sodio. La concentración de plastificante es
generalmente del 0,5 al 15, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso,
con respecto al peso total de la mezcla.
Adyuvantes galénicos habituales, cuya cantidad
total puede ser de hasta el 100% en peso con respecto al producto
de polimerización, son por ejemplo diluyentes o cargas, como
silicatos o sílice, óxido de magnesio, óxido de aluminio, óxido de
titanio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, talco,
sacarosa, lactosa, almidón de cereales o maíz, fécula de patata,
poli(alcohol vinílico), especialmente en una concentración
de desde el 0,02 hasta el 50, preferiblemente del 0,20 al 20% en
peso con respecto al peso total de la mezcla;
lubricantes y agentes de desmoldeo como estearato
de magnesio, de aluminio y de calcio, talco y siliconas, así como
grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y
aquellas que son sólidas a temperatura ambiente. Estas grasas
tienen preferiblemente un punto de fusión de 50ºC o superior. Se
prefieren triglicéridos de los ácidos grasos C_{12}, C_{14},
C_{16} y C_{18}. También pueden utilizarse ceras, como cera de
carnauba. Estas grasas y ceras pueden mezclarse de manera ventajosa
solas o junto con mono y/o diglicéridos o fosfátidos, especialmente
lecitina. Los mono y diglicéridos proceden preferiblemente de los
tipos de ácidos grasos anteriormente nombrados. La cantidad total
de lubricantes y agentes de desmoldeo es preferiblemente del 0,1 al
5% en peso con respecto al peso total de la masa para la capa
respectiva;
agentes de fluidez, por ejemplo Aerosil, en una
cantidad de desde el 0,1 hasta el 5% en peso con respecto al peso
total de la mezcla;
colorantes, como colorantes azoicos, pigmentos
orgánicos o inorgánicos o colorantes de origen natural,
prefiriéndose los pigmentos orgánicos en una concentración de desde
el 0,001 hasta el 10, preferiblemente del 0,5 al 3% en peso con
respecto al peso total de la mezcla;
estabilizadores, como antioxidantes,
fotoestabilizadores, destructores de hidroperóxido, captadores de
radicales, estabilizadores contra plagas microbianas..
Además pueden añadirse reticulantes,
conservantes, adyuvantes de la disolución, adsorbentes y agentes de
desmoldeo (véase por ejemplo H. Sucker et al.
Pharmazeutische Technologie, editorial Thieme, Stuttgart 1978).
En el sentido de la invención, por adyuvantes
también debe entenderse sustancias para la producción de una
solución sólida con el principio activo farmacéutico. Estos
adyuvantes son por ejemplo pentaeritritol y tetraacetato de
pentaeritritol, polímeros como por ejemplo óxido de polietileno o
polipropileno y sus copolímeros en bloque (poloxámero), fosfátidos
como lecitina, homo y copolímeros de vinilpirrolidona,
tensioactivos como estearato de polioxietileno 40 así como ácido
cítrico y succínico, ácidos biliares, esterinas y otros, como por
ejemplo se indican en J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61,
69-88 (1986).
Como principios activos farmacéuticos también son
válidos aditivos de bases y ácidos para controlar la solubilidad de
un principio activo (véase por ejemplo, K. Thoma et al.,
Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).
Requisitos previos para la aptitud de los
adyuvantes son la estabilidad a la temperatura suficiente y la
compatibilidad con el principio activo utilizado.
En el sentido de la invención, por principios
activos deben entenderse todas las sustancias con un efecto
deseado, especialmente efecto farmacéutico sobre los organismos
humanos, animales o vegetales y con los menos efectos secundarios
posibles, con tal de que no se descompongan esencialmente en las
condiciones de transformación. La cantidad de principio activo por
unidad de dosis y la concentración pueden variar en amplios
límites, según la eficacia y la velocidad de liberación. La única
condición es que sean suficientes para la obtención del efecto
deseado. Así, la concentración de principio activo puede estar en
el intervalo de desde el 0,001 hasta el 95, preferiblemente desde el
20 hasta el 80, especialmente del 30 al 70% en peso. También pueden
utilizarse combinaciones de principios activos. En el sentido de la
invención, los principios activos también son vitaminas y sustancias
minerales, así como productos de tratamiento de las plantas e
insecticidas. A las vitaminas pertenecen las vitaminas del grupo A,
del grupo B, entre las que además de la B_{1}, B_{2}, B_{6} y
B_{12}, así como ácido nicotínico y nicotinamida, también se
entienden compuestos con propiedades de vitamina B, como por ejemplo
adenina, colina, ácido pantoténico, biotina, ácido adenílico, ácido
fólico, ácido orótico, ácido pangámico, carnitina, ácido
p-aminobenzoico, mio-inositol y
ácido lipoico, así como vitamina C, vitaminas del grupo D, grupo E,
grupo F, grupo H, grupos I y J, grupo K y grupo P. En el sentido de
la invención, a los principios activos también pertenecen agentes
terapéuticos peptídicos y vacunas.
El procedimiento según la invención es adecuado
por ejemplo para transformar los siguientes principios activos o
las sales farmacológicamente activas de los mismos:
acebutolol, acetilcisteína, ácido
acetilsalicílico, aciclovir, alfacalcidol, alantoína, alopurinol,
alprazolam, ambroxol, amikacina, amilorida, ácido aminoacético,
amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina,
ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona,
benserazida, clorhidrato de benzalconio, benzocaína, ácido benzoico,
betametasona, bezafibrato, biotina, biperideno, bisoprolol,
bromazepam, bromhexina, bromocriptina, budesonida, bufexamaco,
buflomedil, buspirona, cafeína, alcanfor, captopril, carbamazepina,
carbidopa, carboplatino, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina,
cefazolina, cefixima, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona,
cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina, clorfeniramina,
clortalidona, colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina,
ciprofloxacino, cisaprida, cisplatino, claritromicina, ácido
clavulánico, clomipramina, clonazepam, clonidina, clotrimazol,
codeína, colestiramina, ácido cromoglícico, cianocobalamina,
ciproterona, desogestrel, dexametasona, dexpantenol,
dextrometorfano, dextropropoxifeno, diazepam, diclofenaco,
digoxina, dihidrocodeína, dihidroergotamina, dihidroergotoxina,
diltiazem, difenhidramina, dipiridamol, dipirona, disopiramida,
domperidona, dopamina, doxiciclina, enalapril, efedrina,
epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina, estradiol,
etinilestradiol, etopósido, Eucalyptus globulus (eucalipto),
famotidina, felodipino, fenofibrato, fenoterol, fentanilo,
mononucleótido de flavina, fluconazol, flunaricina, fluorouracilo,
fluoxetina, flurbiprofeno, ácido fólico, furosemida, galopamilo,
gemfibrocilo, gentamicina, ginkgo biloba, glibenclamida, glipizida,
clozapina, Glycyrrhiza glabra (regaliz), griseofulvina,
guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico,
hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona,
hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem, imipramina,
indometacina, iohexol, iopamidol, dinitrato de isosorbida,
mononitrato de isosorbida, isotretinoína, itraconazol, ketotifeno,
ketoconazol, ketoprofeno, ketorolac, labetalol, lactulosa,
lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel,
levotiroxina, lidocaína, lipasa, lisinopril, loperamida, lorazepam,
lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato, metildopa,
metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam,
minociclina, minoxidil, misoprostol, morfina, mezclas o
combinaciones multivitamínicas y sales minerales,
n-metilefedrina, naftidrofurila, naproxeno,
neomicina, nicardipino, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido
nicrotínico, nifedipino, nimodipino, nitrazepam, nitrendipino,
nizatidina, noretisterona, norfloxacino, norgestrel, nortriptilina,
nistatina, ofloxacino, omeprazol, ondansetrón, pancreatina,
pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina
V, pentoxifilina, fenobarbital, fenoximetilpenicilina, fenilefrina,
fenilpropanolamina, fenitoína, piroxicam, polimixina B, yodo
povidona, pravastatina, prazepam, prazosín, prednisolona,
prednisona, propafenona, propranolol, proxifilina, pseudoefedrina,
piridoxina, quinidina, ramiprilo, ranitidina, reserpina, retinol,
riboflavina, rifampicina, rutósido, sacarina, salbutamol,
salcatonina, ácido salicílico, selegilina, sinvastatina,
somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam,
sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida, tamoxifeno, tegafur,
teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina,
teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico,
tretinoína, acetonida de triamcinolona, triamteren, trimetoprim,
troxerutina, uracilo, ácido valproico, vancomicina, verapamilo,
vitamina E, zidovudina.
Los principios activos preferidos son ibuprofeno
(como racemato, enantiómero o enantiómero enriquecido),
ketoprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, verapamilo,
paracetamol, nifedipina, captopril, omeprazol, ranitidina, tramadol,
ciclosporina, trandolaprilo y agentes terapéuticos peptídicos.
En detalle, pueden utilizarse para la formación
de soluciones sólidas. El término "soluciones sólidas" le es
familiar al experto, por ejemplo a partir de la bibliografía citada
al principio. En soluciones sólidas de principios farmacéuticos en
polímeros, el principio activo está presente disperso de forma
molecular en el polímero.
En la extrusión de la mezcla plástica se
seleccionan de manera ventajosa la temperatura, la viscosidad y la
velocidad de extrusión de manera que se obtiene un producto de
extrusión autoportante, cohesivo. Normalmente, se genera así
continuamente un producto de extrusión en forma de barra con sección
transversal preferiblemente constante. En muchos casos ha demostrado
ser ventajosa la extrusión de forma inclinada hacia abajo y/o
opcionalmente prever un canal de guía para el transporte del
producto de extrusión, para garantizar un transporte más seguro y
evitar la rotura de la barra extruida. Dependiendo del número y la
compatibilidad de los principios activos que van a utilizarse,
también pueden utilizarse de manera ventajosa en el procedimiento
según la invención productos de extrusión de varias capas, por
ejemplo productos de coextrusión, como se describen en el documento
WO96/19963.
La mezcla plástica que contiene principio activo
anteriormente descrita se alimenta en el dispositivo según la
invención.
Por cavidades deben entenderse en el presente
documento entalladuras o grabados en la superficie de los cilindros
para alojar y moldear la mezcla plástica que contiene principios
activos. La limitación exterior de la cavidad en la superficie de
la pieza respectiva se denomina contorno. Para que las formas
farmacéuticas puedan extraerse de las cavidades tras el moldeo, las
cavidades presentan normalmente en la superficie de la pieza
respectiva, por ejemplo, de la superficie generada de un cilindro
de moldeo, la sección transversal más grande. Opcionalmente, detrás
de la herramienta de moldeo se coloca un dispositivo rascador, por
ejemplo un cilindro rascador, cepillos rascadores u otros, que
posibilitan o facilitan la extracción de las formas farmacéuticas
y/o limpian la herramienta de moldeo, especialmente sus partes con
cavidades.
En el procedimiento según la invención se
utilizan dos cilindros de moldeo, de modo que los cilindros de
moldeo rotan en sentido opuesto y los contornos de las cavidades de
uno de los cilindros de moldeo coinciden esencialmente con los
contornos de las cavidades del otro cilindro de moldeo en el espacio
entre los cilindros de moldeo, por parejas.
Por espacio se designa la zona en la que las dos
piezas de la herramienta de moldeo están más cerca,
independientemente de si las superficies (por ejemplo las
superficies generadas) de las piezas se tocan o éstas están
separadas.
Se prefieren aquellos cilindros de moldeo que
rotan en sentido opuesto que están dispuestos en una calandria. La
mezcla plástica puede llenarse, por ejemplo, por medio de una cuña
de llenado, en la zona intermedia similar a una artesa formada por
ambos cilindros de moldeo. La mezcla plástica se aloja entonces en
las cavidades de los cilindros de moldeo que rotan en sentido
opuesto y se moldea. Preferiblemente, la separación entre ambos
cilindros de moldeo se selecciona de manera que las superficies de
los cilindros de moldeo formen un espacio de pequeño espesor,
preferiblemente inferior a 5 mm y especialmente inferior a 1 mm, o
que las superficies de los cilindros de moldeo se toquen. Cuando se
quieren obtener formas farmacéuticas que presenten las juntas de
presión o rebaba lo menos sobresalientes posible, es ventajoso
ajustar una separación lo más pequeña posible de las piezas de la
herramienta de moldeo, por ejemplo de los cilindros de moldeo, para
que resulte un espacio lo más delgado posible. Cuando se quieren
obtener las formas farmacéuticas como tiras cohesivas de formas
farmacéuticas, puede ser ventajoso elegir algo más gruesa la
separación de las piezas de la herramienta de moldeo y por tanto el
espacio o prever un canal de conexión en la dirección
circunferencial entre las cavidades sobre la superficie generada de
los cilindros de moldeo, que también se llene con la mezcla plástica
en el moldeo de las formas farmacéuticas y así una formas
farmacéuticas contiguas con rebabas o nervios de unión para dar
tiras ("collar de perlas") o para dar bandas con varias filas
de formas farmacéuticas unidas entre sí.
Según la invención, las cavidades de los
cilindros se clasifican en al menos dos grupos, de modo que las
cavidades de distintos grupos se diferencian por el volumen y/o la
forma. Normalmente, el número de cavidades es superior a cinco,
especialmente más de diez o más de cincuenta. Es irrelevante cuántas
cavidades pertenecen a los grupos respectivos y cómo están
dispuestas las cavidades de un grupo.
Pueden distinguirse diferentes grupos de
cavidades en la configuración de los contornos, por ejemplo
oblongos, elípticos o redondos, en la dimensión de los contornos,
por ejemplo grandes o pequeños, y/o en la conformación de las
propias cavidades, por ejemplo en volumen, en los radios de
curvatura de las superficies limitantes de las cavidades, por
ejemplo planos de manera lenticular, semicirculares, semiesféricos
y/o mediante la presencia de nervios que conducen a la formación de
surcos de rotura en las formas farmacéuticas y de esta forma para
conducir a las formas farmacéuticas divisibles.
Mediante el uso de dos cilindros de moldeo puede
combinarse un cilindro W1 de moldeo con cavidades V1 uniformes con
un segundo cilindro W2 de moldeo, que presenta dos grupos de
cavidades V1 y V2. Con esta disposición pueden producirse
diferentes formas farmacéuticas según la invención, que se fijan
previamente mediante las combinaciones V1 (W1) y V1 (W2) o V1 (W1)
y V2 (W2).
Puede ser ventajoso que las cavidades de
diferentes grupos se dispongan sobre los cilindros de moldeo en los
carriles separados. Por carriles debe entenderse especialmente en
el presente documento una disposición en la que los centros de
gravedad de las cavidades de un grupo están dispuestos en la
dirección de circulación en serie sobre la superficie del cilindro.
Los carriles individuales están dispuestos opcionalmente en
dirección axial, separados entre sí.
Esta disposición permite que los distintos grupos
de formas farmacéuticas obtenidas tras el moldeo o tras el
enfriamiento suficiente se extraigan por grupos de manera separada
de la herramienta de moldeo. Así, de forma sencilla, las formas
farmacéuticas se pueden obtener clasificadas por grupos. La
extracción separada por grupos de las formas farmacéuticas puede
tener lugar, por ejemplo, mediante recogida separada de las formas
farmacéuticas de cada grupo en recipientes separados, opcionalmente
con ayuda de tolvas, placas deflectoras, dispositivos de aspiración
y equipos similares separados para cada grupo, en el caso de que
las formas farmacéuticas salgan individualmente de las cavidades o
puedan extraerse individualmente de las cavidades, por ejemplo, con
los dispositivos rascadores anteriormente descritos. La extracción
separada por grupos resulta especialmente fácil en el caso de que
las formas farmacéuticas se obtengan como tiras o bandas unidas
mediante rebabas de unión o nervios de unión. De manera ventajosa se
aíslan a continuación de manera separada las formas farmacéuticas
por grupos, por ejemplo, mediante corte de las bandas, y
opcionalmente se tratan posteriormente, como por ejemplo se alisan
y/o redondean, como se describe en el documento
DE-A-196 29753, al que se hace
referencia con el presente documento. La extracción separada por
grupos de las distintas formas farmacéuticas hace superflua una
clasificación posterior y es especialmente ventajosa cuando las
formas farmacéuticas se diferencian tan poco en forma y volumen o
peso, de modo que una separación mediante tamizado y/o
clasificación por peso es difícil o imposible.
También es ventajosa la disposición de las
cavidades de un grupo en carriles cuando, adicionalmente a la
mezcla plástica, se aporta respectivamente entre la masa fundida y
los cilindros de moldeo o banda de moldeo materiales presentes como
láminas, de modo que simultáneamente al moldeo de la masa plástica
para dar formas farmacéuticas puede conseguirse una envoltura y/o
un acondicionamiento de las formas farmacéuticas, como se describe
en el documento WO-96/19963, al que se hace
referencia con el presente documento.
De manera alternativa se recogen las formas
farmacéuticas y a continuación se clasifican por grupos. En una
forma de realización preferida, se obtienen formas farmacéuticas
clasificadas por grupos mediante tamizado y/o clasificación por peso
de las formas farmacéuticas obtenidas. Esto es especialmente
adecuado cuando las formas farmacéuticas diferentes se diferencian
suficientemente en forma y/o volumen o peso. Opcionalmente puede
ser necesario aislar en primer lugar las formas farmacéuticas
obtenidas tras la extracción de la herramienta de moldeo, antes de
que pueda tener lugar una clasificación mediante tamizado y/o
clasificación por peso. Esto es especialmente práctico cuando las
formas farmacéuticas están todavía unidas entre sí completa o
parcialmente a la salida de la herramienta de moldeo. El experto
conoce los procedimientos para clasificar las formas farmacéuticas
mediante tamizado y/o clasificación por peso.
Las formas farmacéuticas diferentes obtenidas
pueden separarse opcionalmente juntas o por grupos de manera
análoga a los procedimientos conocidos, mediante los que se
obtuvieron formas farmacéuticas uniformes, pueden tratarse
posteriormente, por ejemplo dotarse con un recubrimiento.
En el dispositivo según la invención se utilizan
dos cilindros de moldeo, cuyas cavidades se configuran y se
disponen de tal manera que los cilindros de moldeo pueden
presentarse tanto en una primera como en una segunda orientación, de
modo que la primera orientación puede convertirse en la segunda
orientación mediante la rotación de 180º de uno de los cilindros de
moldeo con respecto a al menos uno de los ejes que permanecen
perpendiculares con respecto al eje longitudinal de este cilindro
de moldeo. Es decir, uno de los cilindros de moldeo puede
desmontarse de la herramienta de moldeo y montarse de nuevo de
manera que el extremo originalmente izquierdo a partir de ahora se
encuentra a la derecha; opcionalmente a continuación los cilindros
deben sincronizarse de nuevo. La compatibilidad de las cavidades en
ambas orientaciones se garantiza, por ejemplo, cuando los contornos
de las cavidades están dispuestos sobre el desenrollado de las
superficies generadas de cada cilindro de moldeo con simetría
central con respecto a por lo menos un punto.
La disposición anteriormente descrita de los
contornos es especialmente práctica cuando en la segunda
orientación pueden darse otras combinaciones de cavidades, como en
la primera orientación. Esto puede ilustrarse en el caso mostrado en
las figuras 1 y 2, en el que se utilizan el par de cilindros W1 y
W2 de moldeo que rotan en sentido opuesto, de modo que el cilindro
W1 de moldeo presenta cuatro carriles de cavidades, V1, V1T, V2, V3
y el cilindro W2 de moldeo carriles alternantes V4, V5, V4, V5. Las
cavidades V1, V2, V3, V4 y V5 se diferencian en la forma y volumen.
V1 y V1T se diferencian por la presencia de un nervio en V1T, que
conduce a la formación de un surco de rotura y por tanto a una
forma farmacéutica divisible. Todas las cavidades sobre W1 y W2
deben presentar los mismos contornos y estar dispuestas de manera
equidistante en serie sobre el carril respectivo, en mismo número,
en la dirección de circulación. Las separaciones de los carriles
entre sí y las separaciones de los carriles externos con respecto a
los extremos del cilindro de moldeo se seleccionan respectivamente
iguales. Las formas farmacéuticas posibles con una combinación de
cilindros de moldeo de este tipo se representan en las tablas 1 y
2. En este sentido, W1' representa el cilindro W1 de moldeo girado
180º como se describió anteriormente.
Esta ilustración demuestra que con un dispositivo
de este tipo puede producirse una gran cantidad de forma
farmacéuticas diferentes.
En cada una de las orientaciones, los contornos
de las cavidades de un cilindro de moldeo y las cavidades del otro
cilindro de moldeo coinciden esencialmente en el espacio en el caso
de una rotación en sentido opuesto de los cilindros de moldeo. El
eje de giro para la rotación de 180º está fijado por un punto sobre
la superficie del cilindro, que está sobre el desenrollado de la
superficie generada del punto de simetría, y su proyección
perpendicular sobre el eje longitudinal del cilindro. Para el caso
de menor simetría (simetría central sencilla), solamente hay un eje
de giro, que se define como se describió anteriormente. Cuando hay
varios puntos de simetría sobre los desenrollados de las
superficies generadas de los cilindros de moldeo, hay tantos ejes de
giro como se dan por la proyección perpendicular de estos puntos de
simetría sobre el eje longitudinal del cilindro.
En el caso más sencillo, todas las cavidades
presentan los mismos contornos, por ejemplo contornos redondos y la
disposición de las cavidades de ambos cilindros de moldeo es
simétrica de manera especular con respecto a uno de los planos
medios perpendiculares con respecto al eje del cilindro.
El siguiente ejemplo debe explicar la invención
sin limitarla.
(No según la
invención)
En una prensa extrusora de doble husillo que
giran en el mismo sentido (ZSK-40 de la empresa
Werner & Pfleiderer, Stuttgart) se produjo una mezcla plástica
que contiene principios activos, que contenía como principio activo
el 48,0% en peso de clorhidrato de verapamilo y como aglutinante
polimérico termoplástico, fisiológicamente compatible, una mezcla
del 31,5% en peso de hidroxipropilcelulosa de la empresa Aqualon y
el 17,5% en peso de hipromelosa de la empresa Colorcon y como
adyuvante el 3,0% en peso de lecitina, y la mezcla plástica que
contiene principios activos se extruyó con una producción de 15
kg/h. La temperatura de la mezcla plástica se midió antes de la
boquilla de salida y era de 120ºC. La descarga tuvo lugar por medio
de una boquilla de ranura ancha de 12 cm. El producto descargado se
introdujo en una calandria con dos cilindros de moldeo que rotan en
sentido opuesto. Cada uno de los cilindros de moldeo presentaba 8
grupos de cavidades, que estaban dispuestas en 8 carriles (carriles
1 a 8), como se representa en la figura 3. Los carriles 1 a 8 están
dispuestos de izquierda a derecha. Las cavidades de un grupo sobre
uno de los cilindros de moldeo coinciden con las cavidades del
grupo correspondiente sobre el otro cilindro de moldeo en el espacio
durante la rotación. Los contornos del grupo 1 (carril 1) eran
elípticos, los del grupo 2 (carril 2) y grupo 3 (carril 3) oblongos
y los de los grupos 4 a 8 (carriles 4 a 8) redondos. La figura 3
muestra un detalle del desenrollado de la superficie generada de
uno de los dos cilindros de moldeo
Las formas farmacéuticas diferentes producidas
por calandrado se sacaron de la calandria como banda cohesiva y se
enfriaron sobre una cinta transportadora conectada a continuación.
Después, se aislaron las formas farmacéuticas y se separaron en
grupos 1 a 8 mediante clasificación por peso. En la tabla 3 se
representa el peso y el contenido en principio activo de las formas
farmacéuticas diferentes producidas con el dispositivo según la
invención. El peso indicado o el contenido en principio activo
indicado de las formas farmacéuticas de los distintos carriles
representa la media del peso de 100 formas farmacéuticas
respectivas de un grupo.
Claims (5)
1. Dispositivo para producir formas farmacéuticas
diferentes, que comprende dos cilindros de moldeo (W1, W1', W2),
que actúan para el moldeo de una mezcla plástica, de modo que
a) los cilindros de moldeo presentan una multitud
de cavidades (V1, V1T, V2, V3, V4, V5) para alojar y moldear la
mezcla plástica,
b) los cilindros de moldeo pueden rotar en
sentido opuesto y los contornos de las cavidades de uno de los
cilindros de moldeo coinciden esencialmente con los contornos de
las cavidades del otro cilindro de moldeo en el espacio entre los
cilindros de moldeo, por parejas, durante la rotación y
c) por lo menos un cilindro de moldeo presenta
dos grupos de cavidades que se diferencian en el volumen y/o la
forma
caracterizado porque las cavidades se
configuran y se disponen sobre las superficies de los cilindros de
tal manera que los cilindros de moldeo pueden presentarse tanto en
una primera (W1) como en una segunda (W1') orientación, de modo que
la primera orientación puede convertirse en la segunda orientación
mediante la rotación de 180º de uno de los cilindros de moldeo con
respecto a al menos uno de los ejes que permanecen perpendiculares
con respecto al eje longitudinal de este cilindro de moldeo.
2. Procedimiento para la producción de formas
farmacéuticas sólidas mediante moldeo de una mezcla plástica que
contiene principios activos usando el dispositivo según la
reivindicación 1.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque las cavidades de diferentes grupos se
disponen sobre carriles separados sobre el cilindro de moldeo.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque las formas farmacéuticas obtenidas se
extraen de manera separada de la herramienta de moldeo por
grupos.
5. Procedimiento según la reivindicación 2 o 3,
caracterizado porque las formas farmacéuticas obtenidas se
clasifican por grupos mediante tamizado y/o clasificación por
peso.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19901383 | 1999-01-15 | ||
| DE19901383A DE19901383A1 (de) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Verfahren zur Herstellung unterschiedlicher fester Dosierungsformen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2239586T3 true ES2239586T3 (es) | 2005-10-01 |
Family
ID=7894367
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04016554T Expired - Lifetime ES2299777T3 (es) | 1999-01-15 | 2000-01-14 | Procedimiento para la produccion de distintas formas farmaceuticas solidas. |
| ES00901564T Expired - Lifetime ES2239586T3 (es) | 1999-01-15 | 2000-01-14 | Procedimiento y dispositivo para la produccion de distintas formas farmaceuticas solidas. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04016554T Expired - Lifetime ES2299777T3 (es) | 1999-01-15 | 2000-01-14 | Procedimiento para la produccion de distintas formas farmaceuticas solidas. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6669883B1 (es) |
| EP (2) | EP1143910B1 (es) |
| JP (1) | JP2002534215A (es) |
| AT (2) | ATE387906T1 (es) |
| CA (1) | CA2360370A1 (es) |
| DE (3) | DE19901383A1 (es) |
| ES (2) | ES2299777T3 (es) |
| WO (1) | WO2000041668A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7364752B1 (en) | 1999-11-12 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharamaceutical formulations |
| CA2359945C (en) | 1999-11-12 | 2011-04-26 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US20050284751A1 (en) * | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Nicolay Kovarsky | Electrochemical plating cell with a counter electrode in an isolated anolyte compartment |
| US7838026B2 (en) | 2001-09-28 | 2010-11-23 | Mcneil-Ppc, Inc. | Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same |
| US7122143B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-10-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods for manufacturing dosage forms |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US7214297B2 (en) * | 2004-06-28 | 2007-05-08 | Applied Materials, Inc. | Substrate support element for an electrochemical plating cell |
| WO2010027069A1 (ja) * | 2008-09-08 | 2010-03-11 | 大正製薬株式会社 | 打錠用臼 |
| EP2475507A4 (en) * | 2009-09-11 | 2013-07-17 | Mars Inc | BELT FOR ANIMAL FOOD PRODUCT |
| JP2013244522A (ja) * | 2012-05-28 | 2013-12-09 | Furukawa Industrial Machinery Systems Co Ltd | 粉体造粒装置 |
| WO2017016506A1 (zh) * | 2015-07-28 | 2017-02-02 | 董玲 | 一种任意形状的冻干赋形制剂及其制备方法 |
| CN106551804B (zh) * | 2015-09-30 | 2022-04-26 | 董玲 | 一种使用滚模制备冻干赋形制剂的方法及其产品 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3612211A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
| DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
| DE3830353A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| US5135113A (en) | 1991-04-01 | 1992-08-04 | Modern Controls, Inc. | High-speed tablet sorting machine |
| DE4446467A1 (de) | 1994-12-23 | 1996-06-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von linsenförmigen Tabletten durch Schmelzkalandrierung |
| DE4446470A1 (de) | 1994-12-23 | 1996-06-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten |
| DE19539360A1 (de) | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
| DE19539363A1 (de) | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
| DE19539359A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Knoll Ag | Formbandkalander |
| US5761886A (en) | 1996-02-09 | 1998-06-09 | Parkhideh; Shahrooz | Apparatus and method for manufacturing encapsulated products |
| DE19710213A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen |
-
1999
- 1999-01-15 DE DE19901383A patent/DE19901383A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-01-14 JP JP2000593282A patent/JP2002534215A/ja active Pending
- 2000-01-14 AT AT04016554T patent/ATE387906T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 EP EP00901564A patent/EP1143910B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 CA CA002360370A patent/CA2360370A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-14 EP EP04016554A patent/EP1475068B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 AT AT00901564T patent/ATE290844T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 ES ES04016554T patent/ES2299777T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 DE DE50015033T patent/DE50015033D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 ES ES00901564T patent/ES2239586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 DE DE50009789T patent/DE50009789D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 US US09/869,666 patent/US6669883B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 WO PCT/EP2000/000270 patent/WO2000041668A1/de active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19901383A1 (de) | 2000-07-20 |
| WO2000041668A1 (de) | 2000-07-20 |
| DE50015033D1 (de) | 2008-04-17 |
| ATE290844T1 (de) | 2005-04-15 |
| JP2002534215A (ja) | 2002-10-15 |
| ATE387906T1 (de) | 2008-03-15 |
| US6669883B1 (en) | 2003-12-30 |
| EP1143910A1 (de) | 2001-10-17 |
| EP1143910B1 (de) | 2005-03-16 |
| CA2360370A1 (en) | 2000-07-20 |
| EP1475068A3 (de) | 2005-04-06 |
| EP1475068A2 (de) | 2004-11-10 |
| DE50009789D1 (de) | 2005-04-21 |
| EP1475068B1 (de) | 2008-03-05 |
| ES2299777T3 (es) | 2008-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2208986T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de formas farmaceuticas combinadas solidas. | |
| ES2268823T3 (es) | Procedimiento para la produccion de formas de dosificacion solidas. | |
| ES2217872T3 (es) | Formas de dosificacion solidas, divisibles, y procedimiento para su produccion. | |
| ES2223089T3 (es) | Procedimiento para la produccion de formas farmaceuticas de preparacion solidas o semisolidas, multifasicas. | |
| AU699971B2 (en) | The production of divisible tablets | |
| ES2326860T3 (es) | Procedimiento para la elaboracion de cuerpos solidos que contienen una sustancia activa. | |
| HRP960483A2 (en) | Process for the preparation of multi-layered, solid forms of medicaments for oral or rectal administration | |
| ES2239586T3 (es) | Procedimiento y dispositivo para la produccion de distintas formas farmaceuticas solidas. | |
| ZA200503636B (en) | Method for producing solid galentic formulations using a crosslinked non-thermoplastic carrier | |
| US6787157B1 (en) | Multiphase active ingredient-containing formulations | |
| ES2226469T3 (es) | Procedimiento para preparar formas de dosificacion solidas. | |
| CA2598168C (en) | Production of dosing molds from active substance-containing melts | |
| ES2452733T3 (es) | Forma de dosificación obtenible a partir de una mezcla pulverulenta que comprende un pigmento inorgánico | |
| JPH11269098A (ja) | 固体剤形の製造のための方法 | |
| CA2232357A1 (en) | A process for producing solid drug forms |