ES2299777T3 - Procedimiento para la produccion de distintas formas farmaceuticas solidas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de formas farmacéuticas sólidas, en el que i) se mezcla un aglutinante polimérico termoplástico, fisiológicamente compatible, que puede convertirse en el estado plástico en el intervalo de desde 50 hasta 160ºC, al menos un principio activo y opcionalmente aditivos habituales, ii) se convierte la mezcla en una mezcla plástica, y iii) se alimenta la mezcla plástica a una herramienta de moldeo con dos cilindros de moldeo, que actúan en el moldeo de la mezcla plástica, presentando los cilindros de moldeo una multitud de cavidades para alojar y moldear la mezcla plástica y por lo menos un cilindro de moldeo presenta al menos dos grupos de cavidades que se diferencian en el volumen y/o la forma, rotando los cilindros de moldeo en sentido opuesto y coincidiendo esencialmente por parejas los contornos de las cavidades de uno de los cilindros de moldeo con los contornos de las cavidades del otro cilindro de moldeo en el espacio entre los cilindros de moldeo, seleccionándose la separación entre los cilindros de moldeo de manera que las superficies de los cilindros de moldeo formen un espacio de un espesor inferior a 1 mm, o estando dispuestas las cavidades de grupos diferentes sobre el cilindro de moldeo en carriles separados, iv) se obtienen las formas farmacéuticas como tiras o bandas conectadas mediante rebabas de unión o nervios de unión, v) se extraen de la herramienta de moldeo de manera separada por grupos las formas farmacéuticas obtenidas, y vi) se aíslan de manera separada por grupos las formas farmacéuticas obtenidas.
Description
Procedimiento para la producción de distintas
formas farmacéuticas sólidas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de formas farmacéuticas sólidas
mediante moldeo de una mezcla plástica que contiene principios
activos usando una herramienta de moldeo que funciona de manera
continua con dos partes, que actúan en el moldeo de la mezcla
plástica, presentando al menos una parte una multitud de cavidades
para alojar y moldear la mezcla plástica.
A partir de una serie de publicaciones, se
conoce la producción de formas de dosificación sólidas,
especialmente de formas de dosificación farmacéuticas o alimentos o
suplementos alimentarios para el ser humano y los animales,
mediante calandrado de una masa fundida que contiene principios
activos. El principio de este procedimiento es la inclusión de un
principio activo en una masa fundida de un excipiente, por ejemplo,
sustancias grasas o polímeros fisiológicamente compatibles.
Normalmente, se produce además en una mezcladora y/o prensa
extrusora una masa fundida que contiene principios activos o una
mezcla plástica que contiene principios activos y a continuación se
alimenta en una herramienta de moldeo, por ejemplo, en una calandria
con cilindros de moldeo. La calandria comprende un par de cilindros
de moldeo que giran en sentido opuesto, de modo que los cilindros
de moldeo presentan sobre su superficie grabados (cavidades) que se
corresponden, por ejemplo, con la forma de una mitad de comprimido.
El moldeo de comprimidos tiene lugar en la zona de contacto de ambos
cilindros mediante combinación de la masa del comprimido de una
cavidad sobre un cilindro con la masa de la cavidad opuesta sobre
el otro cilindro. También es posible la combinación de un cilindro
de moldeo con cavidades y un cilindro liso o una cinta lisa para
moldear este tipo de mezclas plásticas. La producción de comprimidos
según este procedimiento se describe en general en los documentos
DE-A-17 66 546 y
US-A-4.880.585; el documento
DE-A-44 46 467 describe la
producción de comprimidos lenticulares y el documento
WO-96/19962 la producción de comprimidos
divisibles. Estos procedimientos presentan ventajas considerables
frente a la producción tradicional de formas farmacéuticas, por
ejemplo mediante formación de comprimidos de polvos y granulados con
presión. Así, la extrusión de masa fundida con posterior moldeo
mediante calandrado reúne una multitud de etapas, como dosificar,
mezclar, plastificar, moldear y separar, en un único procedimiento
continuo y así se posibilita un rendimiento alto, una calidad
constante, una amplia libertad en el diseño, plantea pocas
exigencias en cuanto a la confección de los eductos y posibilita
así la producción económica de un alto número de piezas. Estas
ventajas tienen completamente efecto sólo con cantidades de piezas
realmente grandes debido a la necesidad de muchos parámetros para
la optimización en el caso de tantas etapas.
El documento EP-A 864 324
describe un procedimiento para la producción de comprimidos de
combinación de al menos dos fases, sólidos. Se conforma una masa
fundida de un aglutinante polimérico y un principio activo,
absorbiéndose en la conformación al menos un preparado sólido en la
masa todavía plástica.
En muchas subáreas del mercado farmacéutico se
observa una tendencia a la diversificación en cuanto a la
dosificación y a la forma de administración de los principios
activos. Esta diversificación está condicionada, entre otros, por
las exigencias crecientes de uniformidad de la dosis de principio
activo, que normalmente no puede garantizarse mediante comprimidos
divisibles. La producción de una multitud de dosificaciones del
mismo principio activo se necesita, por ejemplo, para el ajuste de
determinados principios activos en pacientes, por ejemplo, en
enfermedades cardiovasculares, en caso de distintas necesidades de
dosis/tiempos de respuesta en grupos de pacientes diferentes, por
ejemplo, adultos/niños. También en el caso de los principios activos
con escasa extensión de actividad terapéutica y de los principios
activos con varias indicaciones médicas se necesita un gran número
de formas farmacéuticas que se diferencian en la dosis de principios
activos. Así, por ejemplo en el caso del principio activo ácido
acetilsalicílico, la dosis para el uso en comprimidos analgésicos se
encuentra en 500 mg, mientras que el mismo principio activo como
inhibidor de la agregación plaquetaria se administra en una dosis
de sólo 100 mg. En muchos casos también se desea poder ofrecer
varias conformaciones de una preparación de principio activo, por
ejemplo, comprimidos divisibles o no divisibles, lenticulares u
oblongos, para satisfacer las exigencias de los distintos mercados o
de fabricaciones por encargo.
Hasta la fecha, la fabricación de una tal
cantidad de formas farmacéuticas diferentes sólo era posible
mediante formación de comprimidos convencional, con las desventajas
conocidas. Además, mediante la formación de comprimidos
convencional sólo pueden realizarse dosificaciones diferentes,
mediante formulaciones de comprimidos diferentes, preparadas de
forma individual, y la producción simultánea de distintas
formas/dosificaciones en una máquina para formar comprimidos no se
conoce hasta la fecha y sólo se concibe con grandes problemas.
El documento US-A 5.761.886
describe procedimientos y dispositivos para la producción de
cápsulas, tales como cápsulas de gelatina blanda, usando cilindros
de moldeo, que pueden moverse independientemente uno de otro. El
documento ilustra una forma de realización de un cilindro de moldeo,
que presenta cavidades de distinto tamaño y/o forma (figura
16).
La presente invención se basó en el objetivo de
poner a disposición un procedimiento que posibilite una producción
simultánea, rápida, eficaz y económica de una multitud de
dosificaciones y/o conformaciones diferentes de un principio
activo.
Por tanto, es objeto de la presente invención un
procedimiento para la producción de formas farmacéuticas sólidas,
en el que
i) se mezcla un aglutinante polimérico
termoplástico, fisiológicamente compatible, que puede convertirse en
el estado plástico en el intervalo de desde 50 hasta 160ºC, al
menos un principio activo y opcionalmente aditivos habituales,
ii) se convierte la mezcla en una mezcla
plástica, y
iii) se alimenta la mezcla plástica a una
herramienta de moldeo con dos cilindros de moldeo, que actúan en el
moldeo de la mezcla plástica, presentando los cilindros de moldeo
una multitud de cavidades para alojar y moldear la mezcla plástica
y por lo menos un cilindro de moldeo presenta al menos dos grupos de
cavidades que se diferencian en el volumen y/o la forma, rotando
los cilindros de moldeo en sentido opuesto y coincidiendo
esencialmente por parejas los contornos de las cavidades de uno de
los cilindros de moldeo con los contornos de las cavidades del otro
cilindro de moldeo en el espacio entre los cilindros de moldeo,
seleccionándose la separación entre los cilindros de moldeo de
manera que las superficies de los cilindros de moldeo formen un
espacio de un espesor inferior a 1 mm, o estando dispuestas las
cavidades de grupos diferentes sobre el cilindro de moldeo en
carriles separados,
iv) se obtienen las formas farmacéuticas como
tiras conectadas mediante rebabas de unión o nervios de unión,
v) se extraen de la herramienta de moldeo de
manera separada por grupos las formas farmacéuticas obtenidas,
y
vi) se aíslan de manera separada por grupos las
formas farmacéuticas obtenidas.
La figura 1 muestra un corte longitudinal de un
par de cilindros W1 y W2 con distintas cavidades V1, V1T, V2, V3,
V4 y V5.
La figura 2 muestra un corte longitudinal de un
par de cilindros W1' y W2.
La figura 3 muestra un detalle del desenrollado
de los cilindros de moldeo usados en el ejemplo. Los grupos de
cavidades están dispuestos en las marcas 1 a 8.
El término "forma farmacéutica" designa en
la presente invención una forma de administración cualquiera para
la administración de principios activos en seres humanos, animales o
plantas. Las formas farmacéuticas obtenidas según la invención son
adecuadas especialmente para la administración oral o rectal o como
dispositivo de administración sostenida ("depot") de principio
activo implantable en el ser humano y el animal. Formas
farmacéuticas especialmente preferidas son comprimidos de cualquier
forma, grageas, gránulos y supositorios.
Mediante el procedimiento según la invención
pueden obtenerse varias formas farmacéuticas diferentes en una
operación de trabajo. Formas farmacéuticas diferentes son formas
farmacéuticas que se diferencian en el volumen (y por tanto, en la
dosificación del principio activo) y/o en el diseño (por ejemplo,
lenticulares, oblongas, redondas; divisibles, no divisibles,
etc.).
Mientras que mediante la formación de
comprimidos convencional por medio de una máquina para formar
comprimidos, la densidad y por tanto el volumen del comprimido no
sólo dependen de la forma utilizada, sino también de la presión de
moldeo, en el caso del moldeo de formas farmacéuticas por medio de
herramientas de moldeo continuas, como por ejemplo, calandrias con
cintas o cilindros de moldeo, que presentan una separación definida
o se tocan, el volumen de la forma farmacéutica depende
directamente del volumen de las cavidades de la herramienta de
moldeo. Por tanto, en el caso de este procedimiento, para una
formulación dada (es decir, contenido en principio activo en
porcentaje fijo), el contenido en principio activo de la forma
farmacéutica depende directamente del volumen de las cavidades en
las herramientas de moldeo. Esto es posible ya que en el
procedimiento según la invención se utiliza una mezcla plástica que
contiene principios activos, que de manera preferible no es
esencialmente comprimible y cuya granulados y polvos utilizados en
la formación de comprimidos convencional, puede mantenerse
constante dentro de límites reducidos. Por tanto, con el
procedimiento aquí descrito, a partir de una formulación pueden
producirse formas farmacéuticas con dosificaciones de principio
activo diferentes y/o forma diferente en una etapa de trabajo
usando herramientas de moldeo continuas con dos partes cooperantes,
de las que al menos una parte presenta cavidades con distinto
volumen y/o distinta conformación. Para ello, la herramienta de
moldeo se alimenta en el procedimiento según la invención con una
mezcla plástica que contiene principios activos de composición lo
más constante posible. Las formas farmacéuticas diferentes se forman
o moldean sólo gracias a los distintos grupos de cavidades de la
herramienta de moldeo.
Para la producción de la mezcla plástica es
necesario mezclar los componentes, concretamente al menos un
aglutinante termoplástico, fisiológicamente compatible, normalmente
polimérico, y al menos un principio activo y opcionalmente aditivos
habituales y convertirlos en una mezcla plástica, preferiblemente en
ausencia de un disolvente. La formación de la mezcla plástica puede
llevarse a cabo mediante fusión o también mediante amasado, mezclado
u homogeneización por debajo de la temperatura de fusión del
aglutinante. Estas etapas de procedimiento pueden llevarse a cabo
de manera conocida, por ejemplo como se describe en los documentos
EP-A-0 240 904,
EP-A-0 337 256,
EP-A-0 358 105, WO 97/15290 y WO
97/15291. En el presente documento se hace referencia al contenido
de estas publicaciones.
Los componentes pueden mezclarse en primer lugar
y luego convertirse en el estado plástico y homogeneizarse. En
especial, con el uso de principios activos sensibles, ha demostrado
ser especialmente ventajoso el convertir en el estado plástico y
mezclar previamente en primer lugar el aglutinante polimérico,
opcionalmente junto con aditivos farmacéuticos habituales, de modo
que los equipos, como recipientes con agitación, agitadores de
burbujas, mezcladoras de sólidos, etc., funcionan opcionalmente de
manera alternativa y luego el (los) principio(s)
activo(s) sensibles se mezclan (homogeneizan) en la fase
plástica en "mezcladoras intensivas", con tiempos de
permanencia muy cortos. El (los) principio(s)
activo(s) puede(n) utilizarse en forma sólida o como
solución o dispersión.
El plastificado y mezclado tiene lugar en un
dispositivo habitual para este fin. Especialmente adecuadas son las
prensas extrusoras o los recipientes que pueden calentarse con
agitador de burbuja, como por ejemplo, una amasadora (como en la
técnica nombrada más adelante).
Como aparato de mezclado también pueden
utilizarse aquellos dispositivos que se utilizan para mezclar en la
tecnología de plásticos. Dispositivos adecuados se describen por
ejemplo en "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von
Kunststoffen", H. Pahl, editorial VDI, 1986. Equipos de mezclado
especialmente adecuados son prensas extrusoras y mezcladoras
dinámicas y estáticas, así como recipientes con agitación,
agitadores de burbujas de un eje con dispositivos rascadores,
especialmente los denominados agitadores de burbujas de pastas,
agitadores de burbujas de varios ejes, especialmente la mezcladora
PDSM, mezcladoras de sólidos, así como preferiblemente los
reactores de mezclado-amasado (por ejemplo, ORP,
CRP, AP, DTB de la empresa List o Reactotherm de la empresa
Krauss-Maffei o Ko-Kneter de la
empresa Buss), amasadora de dos artesas (amasadora de artesa) y
mezcladora con punzones (mezcladora interna) o sistemas de
rotor/estator.
En el caso de principios activos sensibles, la
conversión del aglutinante polimérico en el estado plástico tiene
lugar preferiblemente primero en una prensa extrusora y a
continuación la mezcla del principio activo en un reactor de
mezclado-amasado. Por el contrario, en el caso de
principios activos menos sensibles puede utilizarse para la
dispersión intensiva del principio activo un sistema
rotor/estator.
La alimentación del dispositivo de mezclado
tiene lugar de forma habitual, dependiendo de su concepción, de
manera continua o discontinua. Los componentes en forma de polvo
pueden introducirse en la entrada libre, por ejemplo, mediante una
balanza de dosificación diferencial. Las masas plásticas pueden
alimentarse directamente a partir de una prensa extrusora o por
medio de una bomba de engranajes, que es especialmente ventajosa
para altas viscosidades y altas presiones. Los medios líquidos
pueden dosificarse por medio de un grupo motobomba adecuado.
La mezcla obtenida en el estado plástico
mediante mezclado y conversión del aglutinante, opcionalmente del
principio activo y opcionalmente del aditivo o los aditivos, es de
pastosa a viscosa (termoplástica) y por tanto también puede
extruirse. Preferiblemente, el aglutinante debe ser soluble o debe
poder hincharse en medio fisiológico. Ejemplos de aglutinantes
adecuados son:
Polivinil-lactama, especialmente
polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de
vinil-lactamas, como
N-vinilpirrolidona,
N-vinilpiperidona y
N-vinil-\varepsilon-caprolactama,
pero especialmente N-vinilpirrolidona, con ácido
(met)acrílico, ésteres de ácido (met)acrílico,
ésteres vinílicos, especialmente acetato de vinilo, copolímeros de
acetato de vinilo y ácido crotónico, poli(acetato de vinilo)
parcialmente saponificado, poli(alcohol vinílico),
polihidroxialquilacrilato, polihidroxialquilmetacrilato,
poliacrilato y polimetacrilato, copolímeros de
dimetilaminoetilacrilato y ésteres metacrílicos (por ejemplo, tipo
Eudragit), polialquilenglicoles, como polipropilenglicoles y
polietilenglicoles (por ejemplo, Polietilenglicol 6000),
copolímeros de metilmetacrilato y ácido acrílico, éster de celulosa,
éter de celulosa, especialmente metilcelulosa y etilcelulosa,
hidroxialquilcelulosas, especialmente hidroxipropilcelulosa o
hipromelosa, hidroxialquil-alquilcelulosas,
especialmente hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de celulosa,
especialmente acetato-ftalato de celulosa y ftalato
de hipromelosa y mananos, especialmente galactomananos.
También puede utilizarse gelatina y polímeros
biodegradables, como polihidroxialcanoato, por ejemplo ácido
polihidroxibutírico, ácido poliláctico, poliaminoácidos, por ejemplo
polilisina, poliasparagina, polidioxano y polipéptidos.
Aglutinantes poliméricos preferidos son
polivinilpirrolidona, copolímeros de
N-vinil-lactamas, especialmente
N-vinilpirrolidona, y ésteres vinílicos, copolímeros
de N-vinil-lactamas, especialmente
N-vinilpirrolidona, con ésteres de ácidos
(met)acrílicos, polihidroxialquilacrilatos,
polihidroxialquilmetacrilatos, poliacrilatos, polimetacrilatos,
alquilcelulosas e hidroxialquilcelulosas, especialmente
hidroxipropilcelulosa e hipromelosa.
Son ventajosos para su uso como aglutinante
plástico aquellos aglutinantes que presentan un valor de K (según
H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), págs.
58-64 y 71-74) en el intervalo entre
10 y 100, especialmente entre 20 y 80.
El aglutinante polimérico debe poder convertirse
en un estado plástico en la mezcla total de todos los componentes
en el intervalo de desde 50 hasta 160ºC, preferiblemente de 60 a
130ºC. Por tanto, la temperatura de transición vítrea de la mezcla
debe ser inferior a 180ºC, preferiblemente inferior a 150ºC. En caso
necesario, se reduce mediante adyuvantes plastificantes
farmacológicamente aceptables. La cantidad en plastificante es como
máximo del 30% en peso, con respecto al peso total de aglutinante y
plastificante para que puedan formarse fármacos estables durante el
almacenamiento que no muestren ninguna fluidez en frío. Pero,
preferiblemente la mezcla no contiene ningún plastificante.
Ejemplos de plastificantes de este tipo son:
alcoholes de cadena larga, etilenglicol,
propilenglicol, glicerina, trimetilolpropano, trietilenglicol,
butanodioles, pentanoles, como pentaeritritol, hexanoles,
polietilenglicoles, polipropilenglicoles,
polietilen-propilenglicoles, siliconas, ésteres de
ácido carboxílico aromático (por ejemplo, dialquilftalato, éster de
ácido trimelítico, éster de ácido benzoico, éster de ácido
tereftálico) o ésteres de ácido dicarboxílico alifático (por
ejemplo, dialquiladipato, éster de ácido sebácico, éster de ácido
azelaico, éster de ácido cítrico y tartárico), ésteres de ácido
graso, como mono, di y triacetato de glicerina o
dietilsulfosuccinato de sodio. La concentración de plastificante es
generalmente del 0,5 al 15, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso,
con respecto al peso total de la mezcla.
Adyuvantes galénicos habituales, cuya cantidad
total puede ser de hasta el 100% en peso con respecto al producto
de polimerización, son por ejemplo diluyentes o cargas, como
silicatos o sílice, óxido de magnesio, óxido de aluminio, óxido de
titanio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, talco,
sacarosa, lactosa, almidón de cereales o maíz, fécula de patata,
poli(alcohol vinílico), especialmente en una concentración de
desde el 0,02 hasta el 50, preferiblemente del 0,20 al 20% en peso
con respecto al peso total de la mezcla;
lubricantes y agentes de desmoldeo como
estearato de magnesio, de aluminio y de calcio, talco y siliconas,
así como grasas animales o vegetales, especialmente en forma
hidrogenada y aquellas que son sólidas a temperatura ambiente.
Estas grasas tienen preferiblemente un punto de fusión de 50ºC o
superior. Se prefieren triglicéridos de los ácidos grasos C_{12},
C_{14}, C_{16} y C_{18}. También pueden utilizarse ceras, como
cera de carnauba. Estas grasas y ceras pueden mezclarse de manera
ventajosa solas o junto con mono y/o diglicéridos o fosfátidos,
especialmente lecitina. Los mono y diglicéridos proceden
preferiblemente de los tipos de ácidos grasos anteriormente
nombrados. La cantidad total de lubricantes y agentes de desmoldeo
es preferiblemente del 0,1 al 5% en peso con respecto al peso total
de la masa para la capa respectiva;
agentes de fluidez, por ejemplo Aerosil, en una
cantidad de desde el 0,1 hasta el 5% en peso con respecto al peso
total de la mezcla;
colorantes, como colorantes azoicos, pigmentos
orgánicos o inorgánicos o colorantes de origen natural,
prefiriéndose los pigmentos inorgánicos en una concentración de
desde el 0,001 hasta el 10, preferiblemente del 0,5 al 3% en peso
con respecto al peso total de la mezcla;
estabilizadores, como antioxidantes,
fotoestabilizadores, destructores de hidroperóxido, captadores de
radicales, estabilizadores contra plagas microbianas.
Además pueden añadirse reticulantes,
conservantes, adyuvantes de la disolución, adsorbentes y agentes de
desmoldeo (véase por ejemplo H. Sucker et al.
Pharmazeutische Technologie, editorial Thieme, Stuttgart 1978).
En el sentido de la invención, por adyuvantes
también debe entenderse sustancias para la producción de una
solución sólida con el principio activo farmacéutico. Estos
adyuvantes son por ejemplo pentaeritritol y tetraacetato de
pentaeritritol, polímeros como por ejemplo óxido de polietileno o
polipropileno y sus copolímeros en bloque (poloxámero), fosfátidos
como lecitina, homo y copolímeros de vinilpirrolidona, tensioactivos
como estearato de polioxietileno 40 así como ácido cítrico y
succínico, ácidos biliares, esterinas y otros, como por ejemplo se
indican en J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88
(1986).
Como principios activos farmacéuticos también
son válidos aditivos de bases y ácidos para controlar la solubilidad
de un principio activo (véase por ejemplo, K. Thoma et al.,
Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).
Requisitos previos para la aptitud de los
adyuvantes son la estabilidad a la temperatura suficiente y la
compatibilidad con el principio activo utilizado.
En el sentido de la invención, por principios
activos deben entenderse todas las sustancias con un efecto
deseado, especialmente efecto farmacéutico sobre los organismos
humanos, animales o vegetales y con los menos efectos secundarios
posibles, con tal de que no se descompongan esencialmente en las
condiciones de transformación. La cantidad de principio activo por
unidad de dosis y la concentración pueden variar en amplios límites,
según la eficacia y la velocidad de liberación. La única condición
es que sean suficientes para la obtención del efecto deseado. Así,
la concentración de principio activo puede estar en el intervalo de
desde el 0,001 hasta el 95, preferiblemente desde el 20 hasta el
80, especialmente del 30 al 70% en peso. También pueden utilizarse
combinaciones de principios activos. En el sentido de la invención,
los principios activos también son vitaminas y sustancias
minerales, así como productos de tratamiento de las plantas e
insecticidas. A las vitaminas pertenecen las vitaminas del grupo A,
del grupo B, entre las que además de la B_{1}, B_{2}, B_{6} y
B_{12}, así como ácido nicotínico y nicotinamida, también se
entienden compuestos con propiedades de vitamina B, como por
ejemplo adenina, colina, ácido pantoténico, biotina, ácido
adenílico, ácido fólico, ácido orótico, ácido pangámico, carnitina,
ácido p-aminobenzoico, mio-inositol
y ácido lipoico, así como vitamina C, vitaminas del grupo D, grupo
E, grupo F, grupo H, grupos I y J, grupo K y grupo P. En el sentido
de la invención, a los principios activos también pertenecen
agentes terapéuticos peptídicos y vacunas.
El procedimiento según la invención es adecuado
por ejemplo para transformar los siguientes principios activos o
las sales farmacológicamente activas de los mismos:
acebutolol, acetilcisteína, ácido
acetilsalicílico, aciclovir, alfacalcidol, alantoína, alopurinol,
alprazolam, ambroxol, amikacina, amilorida, ácido aminoacético,
amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina,
ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona,
benserazida, clorhidrato de benzalconio, benzocaína, ácido
benzoico, betametasona, bezafibrato, biotina, biperideno,
bisoprolol, bromazepam, bromhexina, bromocriptina, budesonida,
bufexamaco, buflomedil, buspirona, cafeína, alcanfor, captopril,
carbamazepina, carbidopa, carboplatino, cefaclor, cefadroxilo,
cefalexina, cefazolina, cefixima, cefotaxima, ceftazidima,
ceftriaxona, cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina,
clorfeniramina, clortalidona, colina, ciclosporina, cilastatina,
cimetidina, ciprofloxacino, cisaprida, cisplatino, claritromicina,
ácido clavulánico, clomipramina, clonazepam, clonidina,
clotrimazol, codeína, colestiramina, ácido cromoglícico,
cianocobalamina, ciproterona, desogestrel, dexametasona,
dexpantenol, dextrometorfano, dextropropoxifeno, diazepam,
diclofenaco, digoxina, dihidrocodeína, dihidroergotamina,
dihidroergotoxina, diltiazem, difenhidramina, dipiridamol, dipirona,
disopiramida, domperidona, dopamina, doxiciclina, enalapril,
efedrina, epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina,
estradiol, etinilestradiol, etopósido, Eucalyptus globulus
(eucalipto), famotidina, felodipino, fenofibrato, fenoterol,
fentanilo, mononucleótido de flavina, fluconazol, flunaricina,
fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ácido fólico, furosemida,
galopamilo, gemfibrocilo, gentamicina, ginkgo biloba,
glibenclamida, glipizida, clozapina, Glycyrrhiza glabra
(regaliz), griseofulvina, guaifenesina, haloperidol, heparina,
ácido hialurónico, hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona,
hidromorfona, hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem,
imipramina, indometacina, iohexol, iopamidol, dinitrato de
isosorbida, mononitrato de isosorbida, isotretinoína, itraconazol,
ketotifeno, ketoconazol, ketoprofeno, ketorolac, labetalol,
lactulosa, lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida,
levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína, lipasa, lisinopril,
loperamida, lorazepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol,
metotrexato, metildopa, metilprednisolona, metoclopramida,
metoprolol, miconazol, midazolam, minociclina, minoxidil,
misoprostol, morfina, mezclas o combinaciones multivitamínicas y
sales minerales, n-metilefedrina, naftidrofurila,
naproxeno, neomicina, nicardipino, nicergolina, nicotinamida,
nicotina, ácido nicrotínico, nifedipino, nimodipino, nitrazepam,
nitrendipino, nizatidina, noretisterona, norfloxacino, norgestrel,
nortriptilina, nistatina, ofloxacino, omeprazol, ondansetrón,
pancreatina, pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G,
penicilina V, pentoxifilina, fenobarbital, fenoximetilpenicilina,
fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína, piroxicam, polimixina B,
yodo povidona, pravastatina, prazepam, prazosín, prednisolona,
prednisona, propafenona, propranolol, proxifilina, pseudoefedrina,
piridoxina, quinidina, ramiprilo, ranitidina, reserpina, retinol,
riboflavina, rifampicina, rutósido, sacarina, salbutamol,
salcatonina, ácido salicílico, selegilina, sinvastatina,
somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam,
sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida, tamoxifeno, tegafur,
teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina,
teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico,
tretinoína, acetonida de triamcinolona, triamteren, trimetoprim,
troxerutina, uracilo, ácido valproico, vancomicina, verapamilo,
vitamina E, zidovudina.
Los principios activos preferidos son ibuprofeno
(como racemato, enantiómero o enantiómero enriquecido), ketoprofeno,
flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, verapamilo, paracetamol,
nifedipina, captopril, omeprazol, ranitidina, tramadol,
ciclosporina, trandolaprilo y agentes terapéuticos peptídicos.
En detalle, pueden utilizarse para la formación
de soluciones sólidas. El término "soluciones sólidas" le es
familiar al experto, por ejemplo a partir de la bibliografía citada
al principio. En soluciones sólidas de principios farmacéuticos en
polímeros, el principio activo está presente disperso de forma
molecular en el polímero.
En la extrusión de la mezcla plástica se
seleccionan de manera ventajosa la temperatura, la viscosidad y la
velocidad de extrusión de manera que se obtiene un producto de
extrusión autoportante, cohesivo. Normalmente, se genera así
continuamente un producto de extrusión en forma de barra con sección
transversal preferiblemente constante. En muchos casos ha
demostrado ser ventajosa la extrusión de forma inclinada hacia abajo
y/o opcionalmente prever un canal de guía para el transporte del
producto de extrusión, para garantizar un transporte más seguro y
evitar la rotura de la barra extruida. Dependiendo del número y la
compatibilidad de los principios activos que van a utilizarse,
también pueden utilizarse de manera ventajosa en el procedimiento
según la invención productos de extrusión de varias capas, por
ejemplo productos de coextrusión, como se describen en el documento
WO96/19963.
La mezcla plástica que contiene principio activo
anteriormente descrita se alimenta en el procedimiento según la
invención a una herramienta de moldeo que funciona de manera
continua. Ésta comprende dos cilindros de moldeo, que actúan en el
moldeo de la mezcla plástica y presentan cavidades para alojar y
moldear la mezcla plástica. La producción de formas farmacéuticas
sólidas tiene lugar normalmente introduciendo la mezcla plástica
que contiene principio activo en la herramienta de moldeo de modo
que la mezcla plástica se presiona en las cavidades de los
cilindros de moldeo y con ello se moldea para dar la forma
farmacéutica.
Por cavidades deben entenderse en el presente
documento entalladuras o grabados en la superficie de los cilindros
de moldeo para alojar y moldear la mezcla plástica que contiene
principios activos. La limitación exterior de la cavidad en la
superficie de los cilindros de moldeo se denomina contorno. Para que
las formas farmacéuticas puedan extraerse de los cilindros de
moldeo con cavidades tras el moldeo, las cavidades presentan
normalmente en la superficie generada de un cilindro de moldeo, la
sección transversal más grande. Opcionalmente, detrás de la
herramienta de moldeo se coloca un dispositivo rascador, por ejemplo
un cilindro rascador, cepillos rascadores u otros, que posibilitan
o facilitan la extracción de las formas farmacéuticas y/o limpian la
herramienta de moldeo, especialmente sus partes con cavidades.
\newpage
En el procedimiento según la invención, los
cilindros de moldeo rotan en sentido opuesto, coincidiendo
esencialmente por parejas los contornos de las cavidades de uno de
los cilindros de moldeo con los contornos de las cavidades del otro
cilindro de moldeo en el espacio entre los cilindros de moldeo.
Por espacio se designa en este caso la zona en
la que los dos cilindros de moldeo están más cerca,
independientemente de si las superficies (por ejemplo las
superficies generadas) de las piezas se tocan o éstas están
separadas.
Se prefieren aquellos cilindros de moldeo que
rotan en sentido opuesto que están dispuestos en una calandria. La
mezcla plástica puede llenarse, por ejemplo, por medio de una cuña
de llenado, en la zona intermedia similar a una artesa formada por
ambos cilindros de moldeo. La mezcla plástica se aloja entonces en
las cavidades de los cilindros de moldeo que rotan en sentido
opuesto y se moldea. La separación entre ambos cilindros de moldeo
se selecciona de manera que las superficies de los cilindros de
moldeo formen un espacio con un espesor inferior a 1 mm. Las formas
farmacéuticas se obtienen como tiras conectadas de formas
farmacéuticas; puede ser ventajoso, prever un canal de conexión en
la dirección circunferencial entre las cavidades sobre la superficie
generada de los cilindros de moldeo, que también se llene con la
mezcla plástica en el moldeo de las formas farmacéuticas y así una
formas farmacéuticas contiguas con rebabas o nervios de unión para
dar tiras ("collar de perlas") o para dar bandas con varias
filas de formas farmacéuticas unidas entre sí.
Según la invención, las cavidades de los
cilindros de moldeo de la herramienta de moldeo se clasifican en al
menos dos grupos, de modo que las cavidades de distintos grupos se
diferencian por el volumen y/o la forma. Normalmente, el número de
cavidades sobre una parte es superior a cinco, especialmente más de
diez o más de cincuenta. Es irrelevante cuántas cavidades
pertenecen a los grupos respectivos y cómo están dispuestas las
cavidades de un grupo sobre la parte.
Pueden distinguirse diferentes grupos de
cavidades en la configuración de los contornos, por ejemplo
oblongos, elípticos o redondos, en la dimensión de los contornos,
por ejemplo grandes o pequeños, y/o en la conformación de las
propias cavidades, por ejemplo en volumen, en los radios de
curvatura de las superficies limitantes de las cavidades, por
ejemplo planos de manera lenticular, semicirculares, semiesféricos
y/o mediante la presencia de nervios que conducen a la formación de
surcos de rotura en las formas farmacéuticas y de esta forma para
conducir a las formas farmacéuticas divisibles.
Así, en una forma de realización del
procedimiento según la invención, un cilindro de moldeo de la
herramienta de moldeo puede presentar varios grupos de cavidades,
conduciendo por ejemplo un primer grupo al moldeo de formas
farmacéuticas redondas, un segundo grupo a la formación de formas
farmacéuticas oblongas, un tercer grupo al moldeo de formas
farmacéuticas de forma lenticular y un cuarto grupo al moldeo de
formas farmacéuticas divisibles. En otra forma de realización, un
cilindro de moldeo de la herramienta de moldeo puede presentar
cavidades que se diferencian esencialmente en el volumen, por
ejemplo formas farmacéuticas de forma lenticular pequeñas y de
forma lenticular grandes.
Puede combinarse un cilindro W1 de moldeo con
cavidades V1 uniformes con un segundo cilindro W2 de moldeo, que
presenta dos grupos de cavidades V1 y V2. Con esta disposición
pueden producirse diferentes formas farmacéuticas según la
invención, que se fijan previamente mediante las combinaciones V1
(W1) y V1 (W2) o V1 (W1) y V2 (W2).
Las cavidades de diferentes grupos están
dispuestas sobre el cilindro de moldeo en carriles separados. Por
carriles debe entenderse especialmente en el presente documento una
disposición en la que los centros de gravedad de las cavidades de
un grupo están dispuestos en la dirección de circulación en serie
sobre la superficie del cilindro. Los carriles individuales están
dispuestos opcionalmente en dirección axial, separados entre
sí.
Esta disposición permite que los distintos
grupos de formas farmacéuticas obtenidas tras el moldeo o tras el
enfriamiento suficiente se extraigan por grupos de manera separada
de la herramienta de moldeo. Así, de forma sencilla, las formas
farmacéuticas se pueden obtener clasificadas por grupos. La
extracción separada por grupos de las formas farmacéuticas puede
tener lugar, por ejemplo, mediante recogida separada de las formas
farmacéuticas de cada grupo en recipientes separados, opcionalmente
con ayuda de tolvas, placas deflectoras, dispositivos de aspiración
y equipos similares separados para cada grupo, en el caso de que las
formas farmacéuticas salgan individualmente de las cavidades o
puedan extraerse individualmente de las cavidades, por ejemplo, con
los dispositivos rascadores anteriormente descritos. La extracción
separada por grupos resulta especialmente fácil, dado que las
formas farmacéuticas se obtienen como tiras o bandas unidas mediante
rebabas de unión o nervios de unión. Las formas farmacéuticas se
aíslan a continuación de manera separada por grupos, por ejemplo,
mediante corte de las bandas, y opcionalmente se tratan
posteriormente, como por ejemplo se alisan y/o redondean, como se
describe en el documento DE-A-196
29753, al que se hace referencia con el presente documento. La
extracción separada por grupos de las distintas formas
farmacéuticas hace superflua una clasificación posterior y es
especialmente ventajosa cuando las formas farmacéuticas se
diferencian tan poco en forma y volumen o peso, de modo que una
separación mediante tamizado y/o clasificación por peso es difícil o
imposible.
También es ventajosa la disposición de las
cavidades de un grupo en carriles cuando, adicionalmente a la mezcla
plástica, se aporta respectivamente entre la masa fundida y los
cilindros de moldeo o banda de moldeo materiales presentes como
láminas, de modo que simultáneamente al moldeo de la masa plástica
para dar formas farmacéuticas puede conseguirse una envoltura y/o
un acondicionamiento de las formas farmacéuticas, como se describe
en el documento WO-96/19963, al que se hace
referencia con el presente documento.
Las formas farmacéuticas diferentes obtenidas
pueden tratarse posteriormente de manera análoga a los
procedimientos conocidos, mediante los que se obtuvieron formas
farmacéuticas uniformes, por ejemplo dotarse con un
recubrimiento.
En una forma de realización especial del
procedimiento según la invención se utilizan dos cilindros de
moldeo, cuyas cavidades se configuran y se disponen de tal manera
que los cilindros de moldeo pueden presentarse tanto en una primera
como en una segunda orientación, de modo que la primera orientación
puede convertirse en la segunda orientación mediante la rotación de
180º de uno de los cilindros de moldeo con respecto a al menos uno
de los ejes que permanecen perpendiculares con respecto al eje
longitudinal de este cilindro de moldeo. Es decir, uno de los
cilindros de moldeo puede desmontarse de la herramienta de moldeo y
montarse de nuevo de manera que el extremo originalmente izquierdo
a partir de ahora se encuentra a la derecha; opcionalmente a
continuación los cilindros deben sincronizarse de nuevo. La
compatibilidad de las cavidades en ambas orientaciones se
garantiza, por ejemplo, cuando los contornos de las cavidades están
dispuestos sobre el desenrollado de las superficies generadas de
cada cilindro de moldeo con simetría central con respecto a por lo
menos un punto.
La disposición anteriormente descrita de los
contornos es especialmente práctica cuando en la segunda orientación
pueden darse otras combinaciones de cavidades, como en la primera
orientación. Esto puede ilustrarse en el caso mostrado en las
figuras 1 y 2, en el que se utilizan el par de cilindros W1 y W2 de
moldeo que rotan en sentido opuesto, de modo que el cilindro W1 de
moldeo presenta cuatro carriles de cavidades, V1, V1T, V2, V3 y el
cilindro W2 de moldeo carriles alternantes V4, V5, V4, V5. Las
cavidades V1, V2, V3, V4 y V5 se diferencian en la forma y volumen.
V1 y V1T se diferencian por la presencia de un nervio en V1T, que
conduce a la formación de un surco de rotura y por tanto a una
forma farmacéutica divisible. Todas las cavidades sobre W1 y W2
deben presentar los mismos contornos y estar dispuestas de manera
equidistante en serie sobre el carril respectivo, en mismo número,
en la dirección de circulación. Las separaciones de los carriles
entre sí y las separaciones de los carriles externos con respecto a
los extremos del cilindro de moldeo se seleccionan respectivamente
iguales. Las formas farmacéuticas posibles con una combinación de
cilindros de moldeo de este tipo se representan en las tablas 1 y
2. En este sentido, W1' representa el cilindro W1 de moldeo girado
180º como se describió anteriormente.
Esta ilustración demuestra que con un
dispositivo de este tipo puede producirse una gran cantidad de forma
farmacéuticas diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ejemplo debe explicar la invención
sin limitarla.
Ejemplo
En una prensa extrusora de doble husillo que
giran en el mismo sentido (ZSK-40 de la empresa
Werner & Pfleiderer, Stuttgart) se produjo una mezcla plástica
que contiene principios activos, que contenía como principio activo
el 48,0% en peso de clorhidrato de verapamilo y como aglutinante
polimérico termoplástico, fisiológicamente compatible, una mezcla
del 31,5% en peso de hidroxipropilcelulosa de la empresa Aqualon y
el 17,5% en peso de hipromelosa de la empresa Colorcon y como
adyuvante el 3,0% en peso de lecitina, y la mezcla plástica que
contiene principios activos se extruyó con una producción de 15
kg/h. La temperatura de la mezcla plástica se midió antes de la
boquilla de salida y era de 120ºC. La descarga tuvo lugar por medio
de una boquilla de ranura ancha de 12 cm. El producto descargado se
introdujo en una calandria con dos cilindros de moldeo que rotan en
sentido opuesto. Cada uno de los cilindros de moldeo presentaba 8
grupos de cavidades, que estaban dispuestas en 8 carriles (carriles
1 a 8), como se representa en la figura 3. Los carriles 1 a 8 están
dispuestos de izquierda a derecha. Las cavidades de un grupo sobre
uno de los cilindros de moldeo coinciden con las cavidades del
grupo correspondiente sobre el otro cilindro de moldeo en el espacio
durante la rotación. Los contornos del grupo 1 (carril 1) eran
elípticos, los del grupo 2 (carril 2) y grupo 3 (carril 3) oblongos
y los de los grupos 4 a 8 (carriles 4 a 8) redondos. La figura 3
muestra un detalle del desenrollado de la superficie generada de
uno de los dos cilindros de moldeo.
Las formas farmacéuticas diferentes producidas
por calandrado se sacaron de la calandria como banda cohesiva y se
enfriaron sobre una cinta transportadora conectada a continuación.
Después, se aislaron las formas farmacéuticas y se separaron en
grupos 1 a 8 mediante clasificación por peso. En la tabla 3 se
representa el peso y el contenido en principio activo de las formas
farmacéuticas diferentes producidas con el dispositivo según la
invención, según el procedimiento según la invención. El peso
indicado o el contenido en principio activo indicado de las formas
farmacéuticas de los distintos carriles representa la media del peso
de 100 formas farmacéuticas respectivas de un grupo.
Claims (1)
1. Procedimiento para la producción de formas
farmacéuticas sólidas, en el que
i) se mezcla un aglutinante polimérico
termoplástico, fisiológicamente compatible, que puede convertirse en
el estado plástico en el intervalo de desde 50 hasta 160ºC, al
menos un principio activo y opcionalmente aditivos habituales,
ii) se convierte la mezcla en una mezcla
plástica, y
iii) se alimenta la mezcla plástica a una
herramienta de moldeo con dos cilindros de moldeo, que actúan en el
moldeo de la mezcla plástica, presentando los cilindros de moldeo
una multitud de cavidades para alojar y moldear la mezcla plástica
y por lo menos un cilindro de moldeo presenta al menos dos grupos de
cavidades que se diferencian en el volumen y/o la forma, rotando
los cilindros de moldeo en sentido opuesto y coincidiendo
esencialmente por parejas los contornos de las cavidades de uno de
los cilindros de moldeo con los contornos de las cavidades del otro
cilindro de moldeo en el espacio entre los cilindros de moldeo,
seleccionándose la separación entre los cilindros de moldeo de
manera que las superficies de los cilindros de moldeo formen un
espacio de un espesor inferior a 1 mm, o estando dispuestas las
cavidades de grupos diferentes sobre el cilindro de moldeo en
carriles separados,
iv) se obtienen las formas farmacéuticas como
tiras o bandas conectadas mediante rebabas de unión o nervios de
unión,
v) se extraen de la herramienta de moldeo de
manera separada por grupos las formas farmacéuticas obtenidas,
y
vi) se aíslan de manera separada por grupos las
formas farmacéuticas obtenidas.
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