ES2275705T3

ES2275705T3 - Formulacion autoemulsionante de producto activo y empleo de esta formulacion.

Info

Publication number: ES2275705T3
Application number: ES01957809T
Authority: ES
Inventors: Gunther Berndl; Jorg Breitenbach; Robert Heger; Michael Stadler; Peter Wilke; Jorg Rosenberg
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2000-05-30
Filing date: 2001-05-29
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2021-05-29
Also published as: US20040013697A1; WO2001091727A2; US20140135388A1; CA2408915C; DE10026698A1; CY1105968T1; EP1284716A2; ATE344019T1; AU2001279631A1; JP5973117B2; US8470347B2; EP1284716B1; PT1284716E; US20120225953A1; US20110123652A1; WO2001091727A3; JP2003534369A; SI1284716T1; DK1284716T3; DE50111376D1

Abstract

Formulación autoemulsionante, que contiene i) desde un 0, 1 hasta un 50 % en peso de un componente de producto activo formado, al menos, por un producto activo, siendo la proporción de los cristales del producto activo menor que el 5 %; ii) desde un 6 hasta un 60 % en peso de un componente lípido, formado, al menos, por un lípido, presentando el componente lípido un punto de fusión de 50ºC como máximo; iii) desde un 20 hasta un 93, 9 % en peso de un componente de agente aglutinante formado por uno o varios agentes aglutinantes elegidos entre las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, las hidroxialquilcelulosas, las hidroxialquil-alquilcelulosas, los ftalatos de celulosa, las resinas (met)acrílicas; y iv) desde 0 hasta un 30 % en peso de otros productos auxiliares, siendo la proporción del componente lípido de un 40 % en peso, como máximo, referido al peso total de los componentes de los agentes aglutinantes.

Description

Formulación autoemulsionante de producto activo y empleo de esta formulación.

La presente invención se refiere a formulaciones autoemulsionantes a base de un componente de producto activo y de una base para la formulación con un componente lípido y con un componente aglutinante; el empleo de esta formulación como forma de dosificación en el sector de las ciencias biologicomédicas (Life-Science); la invención describe, también, un procedimiento para la obtención de formulaciones autoemulsionantes por mezcla de los componentes de la formulación con formación de una mezcla plástica y, en caso dado, con establecimiento de las formulaciones como forma de dosificación; y al empleo de una base para formulación en la utilización de al menos un producto activo en el sector de las ciencias biologicomédicas.

El deseo de poder emplear productos activos en forma emulsionada se ha expresado en muchos sectores. De este modo, se formulan, en el sector de la galénica, productos activos difícilmente solubles junto con productos auxiliares seleccionados para garantizar la resorción suficiente del producto activo por ejemplo en el tracto gastrointestinal. En este caso se trata, usualmente, de tensioactivos no ionógenos con valores HLB realmente elevados, por ejemplo Cremophor®, Tween®, etc. Esto es válido en el sector farmacéutico así como del mismo modo en el sector fitosanitario.

De manera ejemplificativa, se emulsionan o se microemulsionan en la publicación WO 00/00.179 aceites o grasas mediante la adición de emulsionantes usuales y los productos activos poco solubles en agua se incorporan entonces en estas emulsiones o bien en estas microemulsiones.

Aún cuando estos productos auxiliares se identifican, en conjunto, como químicamente indiferentes, tienen, como se sabe, inconvenientes que pueden hacerse notar por una toxicidad local y/o sistémica especialmente en el caso de dosificaciones elevadas.

Además de la irritación local, no pueden excluirse efectos secundarios indeseables de estas substancias debido a la absorción de estos solubilizantes por parte de un organismo.

Las emulsiones, por ejemplo para la administración parenteral emplean, por regla general, fosfolípidos emulsionantes, especialmente lecitina. Debido a la insuficiente estabilidad química de los fosfolípidos, estas emulsiones pueden provocar desde luego considerables problemas de estabilidad al almacenamiento. Además, la obtención de tales emulsiones es costosa. De este modo, puede ser necesario homogeneizar los fosfolípidos en agua junto con otros componentes de la emulsión, por ejemplo lípidos o derivados lípidos bajo presión elevada, es decir a más de 100 bares.

Además de las emulsiones líquidas, precedentemente descritas, se conocen también emulsiones "sólidas". Estas formulaciones se denominan, en general, como sistemas autoemulsionantes puesto que se disuelven en sistemas acuosos con formación de una emulsión (véase la publicación de M.O. Bachynsky et al., "Factors Affecting the Efficiency of a Self-Emulsifying Oral Delivery System", Drug Development and Industrial Pharmacy, 23 (8), (1997) 809-816; US 5,858,401). También en este caso se emplean preponderantemente los productos auxiliares favorecedores de la solubilización, precedentemente tratados, lo cual conlleva los inconvenientes conocidos. Además de los tensioactivos de bajo peso molecular, que se utilizan preponderantemente, por ejemplo Tween®, se han descrito también sistemas autoemulsionantes a base de tensioactivos glicéridos, polímeros (A.T.M. Serajuddin, "Bioavailability Enhancement of poorly Water-Soluble Drugs by Solid Dispersion in Surface Active and Self-Emulsifying Vehicles - Aumento de la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua mediante dispersión sólida en vehículos tensioactivos y autoemulsionantess-", Bulletin Technique Gattefossé, No.90, (1997), páginas 43-50). Estos glicéridos polímeros pueden actuar como tensioactivos debido a sus elevados valores HLB (por ejemplo Gelucire® 44/14 con un valor HLB de 14). Debido a su consistencia semisólida muchas de estas formulaciones deben envasarse en cápsulas de gelatina. Esto es válido, especialmente, para el empleo de los tensioactivos de glicéridos, poco fusibles, por regla general. Los polvos esparcibles, descritos en la publicación DE 973 095 (D1) contienen, esencialmente, una mayor cantidad de aceite que de agente aglutinante.

Para los cuerpos extrudidos por fusión, descritos en la publicación DE 195 31 277 (D2) se toma en consideración hasta un 5% en peso de lípido. Como lípidos entran en consideración monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de ácidos grasos de origen natural, preferentemente aceite de ricino hidrogenado y, ante todo, fosfolípidos, siendo especialmente preferente la lecitina hidrogenada, tal como la lecitina de soja y la lecitina de huevo. El aceite de ricino hidrogenado tiene un intervalo de fusión por encima de 80ºC. En lo que se refiere a los posibles productos activos, han sido citados únicamente el verapamil-HCl y la nifedipina.

Del mismo modo, la publicación DE 195 36 387 se refiere a una posible adición de lípidos de elevado punto de fusión a las formas medicamentosas. También en este caso sirve una adición de lípidos, de este tipo, como agente para el desmoldeo y como agente auxiliar para influenciar sobre la plasticidad de la fusión, es decir para finalidades de tecnología del procedimiento durante la fabricación de las formas medicamentosas. Las formas medicamentosas descritas contienen vitaminas.

Las preparaciones pulverulentas, descritas en la publicación WO 00/00179, de productos activos difícilmente solubles contendrían, ciertamente, aceites, ácidos grasos o mezclas de los mismos. Sin embargo no pueden deducirse de esta publicación datos generales relativos a las cantidades de aceite o de lípidos. Del mismo modo se emplea preponderantemente polietilenglicol para la absorción del producto activo dispersado o disuelto en el aceite, en los ácidos grasos o en la mezcla de aceite/ácidos grasos. Ciertamente algunos ejemplos individuales se refieren a formulaciones que pueden contener hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona o resinas (met)acrílicas. En estos casos el contenido en lípidos se encuentra, sin embargo, por debajo del 6% en peso.

La publicación EP 0 570 327 se refiere a composiciones a base de polidextiosa. La tarea, en la que se basa la presente invención, para poner a disposición formas de dosificación autoemulsionantes, se resuelve, sorprendentemente, mediante formulaciones cuya base de formulación presenta un componente lípido y un componente de agente aglutinante.

Así pues, el objeto de la presente invención está constituido por formulaciones autoemulsionantes según las reivindicaciones 1 o 15, así como su empleo según la reivindicación 22.

Las formulaciones están basadas en

i): al menos un producto activo,

y en una base para la formulación con

ii): un componente lípido;

iii): un componente de agente aglutinante; y

iv): en caso dado otros productos auxiliares.

La expresión "formulación" quiere indicar en el ámbito de la presente invención una mezcla constituida por los componentes i), ii), iii) y, en caso dado, iv).

En el sentido de la invención, se entenderán por productos activos todos aquellos productos con un efecto fisiológico. Especialmente se trata de productos activos farmacéuticos (para los seres humanos y para los animales en el sector de la medicina humana y también veterinaria), productos activos para el tratamiento de las plantas, insecticidas, productos activos para pienso de animales y para artículos comestibles, productos odorizantes, aromas y esencias perfumantes. La cantidad de producto activo por unidad de dosificación y la concentración pueden variar dentro de amplios límites según la actividad y la velocidad de liberación. Una condición consiste en que la misma sea suficiente para alcanzar el efecto deseado.

Los productos activos, en el sentido de la invención, son también vitaminas y productos minerales. A las vitaminas pertenecen las vitaminas del grupo A, del grupo E, entre las cuales se entenderán, además de la B_{1}, de la B_{2}, de la B_{6} y de la B_{12} así como del ácido nicotínico y de la nicotinamida, también compuestos con propiedades de vitamina B tales como, por ejemplo, la adenina, la colina, el ácido pantoténico, la biotina, el ácido adenílico, el ácido fólico, el ácido orótico, el ácido pangamoico, la carnitina, el ácido p-aminobenzoico, la mio-inosita y el ácido lipoico así como la vitamina C, variantes del grupo D, del grupo E, del grupo F, del grupo H, de los grupos I y J, del grupo K y del grupo P. A los productos activos, en el sentido de la invención, pertenecen también productos terapéuticos péptidos. A los agentes para el tratamiento de las plantas pertenece, por ejemplo, la vinclozolina, el epoxiconazol y el quinmerac.

A los productos activos farmacéuticos pertenecen, por ejemplo:

acebutolol, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, aciclovir, alprazolam, alfacalcidol, alantoina, alopurinol, ambroxol, amikacin, amilorid, ácido aminoacético, amiodaron, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometason, benserazida, hidrocloruro de benzalconio, benzocaína, ácido benzoico, betametasona, bezafibrato, biotina, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromhexina, bromocriptina, budesonid, bufexamac, buflomedil, buspiron, bofeina, alcanfor, captopril, carbamazepina, carbidopa, carboplatino, cefaclor, cefalexin, cefadroxil, cefazolin, cefixim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim, celegilin, cloroanfenicol, clorohexidina, cloro-feniramina, clorotalidona, colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina, cisapride, cisplatino, claritromicina, ácido clavulánico, clomipramina, clonazepam, clonidin, clotrimazol, codeina, colestiramina, ácido cromoglicínico, cianocobalamina, ciproteron, desogestrel, dexametason, dexpantenol, dextrometorfan, dextropropoxifen, diazepam, diclofenac, digoxina, dihidrocodeina, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, difenhidramina, dipiridamol, dipiron, disopiramida, domperidon, dopamina, doxiciclina, enalapril, efedrina, epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradiol, etoposido, Eucalyptus globulus, famotidina, felodipina, fenofibrato, fenoterol, fentanil, flavina-mononucleótido, fluconazol, flunarizin, flúoruracil, fluoxetin, flurbiprofeno, furosemida, galopamil, gemfibrozil, gentamicina, Gingko biloba, glibenclamida, glipizida, clozapina, Glycyrrhiza glabra, griseofulvina, guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico, hidroclorotiazida, hidrocodon, hidrocortisona, hidromorfona, ipratropium-hidróxido, ibuprofeno, imipenem, indometacina, iohexol, iopamidol, isosorbid-dinitrato, isosorbid-mononitrato, isotretinoina, cetotifeno, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac, labetalol, lactulosa, lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaina, lipasa, imipramina, lisinopril, loperamida, lorazepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato, metildopa, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam, minociclina, minoxidil, misoprostol, mprfina, mezclas de multivitaminas o bien combinaciones de multivitaminas y sales minerales, N-metilefedrina, naftidrofuril, naproxen, neomicina, nicardipina, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido nicotínico, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina, nistatina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrona, pancreatina, pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina V, fenobarbital, pentoxifilina, fenoximetilpenicilina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoina, piroxicam, polimixina B, povidon-yodo, pravastatina, prazepam, prazosina, prednisolona, prednisona, bromocriptin, propafenona, propranolol, proxifilina, pseudoefedrina, piridoxina, quinidina, ramipril, ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina, rifampicina, rutosido, sacarina, salbutamol, salcatonina, ácido salicílico, simvastatina, somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirid, tamoxifen, tegafur, teprenon, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexamoico, tretinoina, triamcinolon-acetonuro, triamteren, trimetoprim, troxerutina, uracilo, ácido valproinoico, vancomicina, verapamil, vitamina E, ácido folínico, zidovudina.

A los productos activos, empleables según la invención, pertenece también una pluralidad de aceites esenciales (eteróleum), tales como esencia de angélica (Angelicae aetheroleum), esencia de anís (Anisi aetheroleum), esencia de arnica (Arnicae aetheroleum), Aurantii aetheroleum, esencia de valeriana (Valerianae aetheroleum), Basilici aetheroleum, esencia de bergamota (Bergamottae aetheroleum), esencia de ajedrea, Bucco aetheroleum, alcanfor (Camphora), Cardamomi aetheroleum, esencia de casia, esencia de hierba cana (Chenopodii aetheroleum), esencia de crisantemo (Pyrethri aetheroleum), Cinae aetheroleum, esencia de citronella, esencia de limón (Limonis aetheroleum), esencia de cítricos (Citri aetheroleum), esencia de costo, esencia de curcuma (Curcumae aetheroleum), esencia de raíz de carlina (Carlinae aetheroleum), esencia de elemi, esencia de estragon, esencia de eucalipto (Eucalypti aetheroleum), esencia de hinojo (Foeniculi aetheroleum), esencia de agujas de abeto (Piceae aetheroleum), esencia de pino, Filicis aetheroleum, esencia de galbano, Gaultheriae aetheroleum, esencia de geranio, esencia de madera de Guajak (Guaiaci aetheroleum), esencia de raíz de asaro (Asari aetheroleum), esencia de iris (Iridis aetheroleum), esencia de hierba de hipericón (Hyperici aetheroleum), esencia de cálamo, esencia de manzanilla (por ejemplo Chamomillae romanae aetheroleum; Matricariae aetheroleum), esencia de agujas de pino (Pini aetheroleum), esencia de ajo (Allii sativi aetheroleum), esencia de cilantro (Coriandri aetheroleum), esencia de comino (Carvi aetheroleum), Lauri aetheroleum, esencia de lavanda (Lavandulae aetheroleum), esencia de pasto limón, esencia de levístico (Levistici aetheroleum), esencia de laurel, Lupuli strobuli aetheroleum, esencia de macis, esencia de mejorana (Majoranae aetheroleum), esencia de mandarina, esencia de melisa (Melissae aetheroleum; Calaminthae aetheroleum), mentol (Mentholum), Millefolii aetheroleum, esencia de hierbabuena (Menthae arvensis aetheroleum), esencia de salvia moscatel, esencia de nuez moscada (Myristicae aetheroleum), esencia de nardo (por ejemplo de Nardostachys jatamansi), esencia de clavel (Caryophylli aetheroleum), esencia de neroli, Niaouli, esencia de olibano, Ononidis aetheroleum, esencia de opopranax, esencia de naranja, esencia de orégano, esencia de té de Java, esencia de Patchouli, esencia de perejil (Petroselinum aetheroleum), esencia de petit-grain, esencia de menta piperita (Menthae piperitae aetheroleum), esencia de tanaceto (Tanaceti aetheroleum), esencia de palisandro, esencia de rosas, esencia de romero (Rosmarini aetheroleum), esencia de ruda (Rutae aetheroleum), Sabinae aetheroleum, esencia de azafrán (Croci aetheroleum), esencia de salvia (Salviae aetheroleum), esencia de madera de sándalo (Santali aetheroleum), esencia de sasafrás (Sassafras aetheroleum), esencia de apio (Apii aetheroleum), esencia de mostaza (Senapsis aetheroleum), Serphylli aetheroleum, esencia de romero marino (por ejemplo de Helichrysum italicum), esencia de abeto, esencia del árbol de té, esencia de terpentina (Terebinthinae aetheroleum), esencia de tomillo (Thymi aetheroleum), esencia de bayas de enhebro (Juniperi aetheroleum), esencia de incienso, esencia de hisopo (por ejemplo de Hyssopus officinalis variedad decumbens), esencia de madera de cedro, esencia de canela (Cinnamomi aetheroleum), esencia de ciprés.

Algunos de los aceites esenciales, precedentemente citados, son también empleables como insecticidas, por ejemplo la esencia de crisantemo y la esencia de cálamo, o como repelentes, por ejemplo la esencia de casia, el alcanfor, la esencia de terpentina, la esencia de citronela, la esencia de canela y la esencia de clavo.

Los aceites esenciales representan, por regla general, mezclas de productos. Como componentes de mezcla deben citarse, ante todo, los compuestos terpénicos, por ejemplo los monoterpenos, los sesquiterpenos así como los biterpenos y los triterpenos, los derivados de fenilpropano, los fenoles simples y sus éteres, los ácidos fenolcarboxílicos, los hidrocarburos de cadena lineal y sus derivados, los ácidos de cadena corta, los compuestos azufrados, tal como por ejemplo el aceite de mostaza y las substancias nitrogenadas, por ejemplo los derivados del indol y los ésteres del ácido antranílico.

En el sentido estricto, la expresión "aceites esenciales" significa mezclas de substancias que pueden obtenerse mediante destilación con vapor de agua a partir de las materias primas vegetales. La obtención de tales aceites puede llevarse a cabo, según la cantidad y el tipo del aceite y en función de la materia prima vegetal, empleada para la obtención, con procedimientos de extracción (procedimientos de Enfleurage), extracción con disolventes, procedimientos de extracción por compresión y otros procedimientos mecánicos así como procedimientos de destilación, a los cuales pertenece también la destilación con vapor de agua. Los aceites, obtenidos de este modo, pueden someterse a una purificación adicional. Esto es conveniente, especialmente en el caso de los aceites destilados con vapor de agua y es conveniente, especialmente, en lo que se refiere a las aplicaciones farmacéuticas o cosméticas.

El componente del producto activo i) de las formulaciones, según la invención, contiene, al menos, un producto activo, especialmente uno de los que han sido citados precedentemente, y puede contener otros productos activos del mismo tipo o de un tipo diferente, especialmente elegido entre los que se han citado precedentemente.

Un tipo especial de producto activo, en el ámbito de la presente invención, corresponde a los lípidos debido a su carácter similar a las grasas, en caso dado también como derivado lípido o mezcla que contenga lípidos. Tales productos activos se denominarán a continuación como productos activos de tipo lípido. Las explicaciones relativas a los lípidos se refieren también a tales productos activos de tipo lípido. Especialmente los productos activos de tipo lípido, empleables, según la invención, están constituidos por aceite y, ante todo, por los aceites esenciales precedentemente citados. Este tipo de producto activo puede formar una parte o la totalidad tanto del componente de producto activo i) como también del componente lípido ii). Según un aspecto preferente, la presente invención se refiere, por lo tanto, a formulaciones autoemulsionantes, a base de

i'): al menos un producto activo de tipo lípido y, en caso dado, otros productos activos

y de una base para la formulación con

ii'): en caso dado otra parte de componentes lípidos;

iii): un componente de los agentes aglutinantes; y

iv): en caso dado otros productos auxiliares.

Por lo tanto el componente i') contiene los componentes de productos activos i) así como al menos una parte de los componentes lípidos ii); y el componente ii') abarca la parte de los componentes lípidos ii), que no está abarcada por i'). Según una forma especial de realización de este aspecto, el componente i') abarca los componentes de los productos activos i) así como los componentes lípidos ii), con la consecuencia de que no está presente el componente ii'). El componente i') abarca, al menos, un producto activo de tipo lípido, es decir que puede abarcar también dos o varios de estos productos activos de tipo lípido o bien incluso uno o varios productos activos diferentes. Según otra forma especial de realización de este aspecto, el componente i') está constituido por, al menos, un producto activo de tipo lípido.

Por lo tanto, la expresión "componente lípido" se refiere -en tanto en cuanto no se diga otra cosa- en general al componente ii) y, especialmente por ejemplo a la parte lípida del componente i') en caso dado en combinación con el componente ii').

Las formulaciones, según la invención, son especialmente ventajosas para aquellos productos activos que se beneficien de las propiedades solubilizantes de las emulsiones que resultan durante la disolución de las formulaciones en medios acuosos. Éstos son, ante todo, productos activos difícilmente solubles, especialmente aquellos que requieran para la disolución de 1 parte del producto activo al menos 100, especialmente al menos 1.000 partes y, de forma preferente, al menos 10.000 partes de agua, así como también productos activos fácilmente solubles en agua, que únicamente desarrollen efectos insuficientes en determinados tipos de administración.

El componente del producto activo i) constituye desde un 0,1 hasta un 50% en peso, preferentemente desde un 1 hasta un 30% en peso y, especialmente, desde un 5 hasta un 20% en peso de la formulación. Los datos en % en peso se refieren, en tanto en cuanto no se diga otra cosa, al peso total de la formulación.

La base de la formulación, para las formulaciones según la invención, contiene productos auxiliares, concretamente según una forma de realización, al menos un lípido, al menos un agente aglutinante y, en caso dado, otros productos auxiliares y, según otra forma de realización, en la que el componente del producto activo contiene al menos un producto activo de tipo lípido, al menos un agente aglutinante y, en caso dado, otros lípidos y/o otros productos auxiliares.

El componente lípido de las formulaciones sólidas, según la invención, contiene al menos un lípido, con lo que se quiere indicar también derivados lípidos y mezclas que contengan lípidos.

La expresión lípido representa la denominación genérica de grasas y de substancias similares a las grasas. La similitud a las grasas se define, especialmente, mediante el comportamiento a la solubilidad. Por lo tanto las substancias similares a las grasas, como las propias grasas, son, por ejemplo, prácticamente disolubles en agua., según la invención, las substancias son insolubles en agua especialmente cuando, para la disolución de 1 parte de substancia se requieran, al menos, 1.000 hasta 10.000 partes y, preferentemente, al menos, 10.000 partes de agua. Estas substancias se denominan también lipófilas o bien hidrófobas.

Según una forma de realización de la presente invención, son preferentes los lípidos que puedan ser propios de un organismo, es decir por ejemplo que puedan absorberse y, en caso dado, metabolizarse. En este sentido aquellos lípidos y derivados de lípidos, que pueden ser absorbidos a través del gastrointestinal constituyen una forma de realización especial de la presente invención, especialmente en el ámbito de las aplicaciones farmacéuticas. Son preferentes los lípidos naturales y los derivados de los lípidos naturales, que pueden ser de origen vegetal o animal.

En el ámbito de las aplicaciones farmacéuticas se elegirá, de forma especialmente preferente, al menos un lípido del componente lípido entre los lípidos corporales. A los lípidos corporales pertenecen, ante todo, los lípidos a base de ácidos grasos con un número par de átomos de carbono, especialmente los glicéridos y ácidos grasos correspondientes o bien sus derivados.

La expresión de ácidos grasos, se refiere a un grupo de ácidos carboxílicos alifáticos, saturados o insaturados. Por regla general éstos están constituidos por cadenas no ramificadas con 6 hasta 30, preferentemente con 8 hasta 22 y, especialmente, con 8 hasta 18 átomos de carbono. A los ácidos grasos saturados pertenece, por ejemplo, el ácido caprónico, el ácido enantoico, el ácido caprílico, el ácido pelargónico, el ácido caprínico, el ácido undecanoico, el ácido láurico, el ácido tridecanoico, el ácido mirístico, el ácido pentadecanoico, el ácido palmítico, el ácido margarínico, el ácido esteárico, el ácido nonadecanoico, el ácido araquínico, el ácido behénico, el ácido lignocérico, el ácido cerotínico y el ácido melisínico. Los ácidos grasos insaturados pueden ser monoinsaturados o poliinsaturados, especialmente monoinsaturados, diinsaturados, triinsaturados, tetrainsaturados, pentainsaturados o hexainsaturados. De manera ejemplificativa pertenecen a los ácidos grasos monoinsaturados el ácido palmitoleico, el ácido oleico y el ácido erúcico, a los ácidos grasos diinsaturados pertenecen el ácido sórbico y el ácido linoleico, a los ácidos grasos triinsaturados pertenecen el ácido linolénico y el ácido elaeoesteárico, a los ácidos grasos tetrainsaturados pertenece el ácido araquidónico, a los ácidos grasos pentasaturados pertenece el ácido clupanodonoico y a los ácidos grasos hexainsaturados pertenece el ácido docosahexaenoico. Son preferentes los ácidos grasos monoinsaturados o poliinsaturados, ante todo el ácido oleico, el ácido palmitoleico, el ácido erúcico, el ácido linoloico, el ácido linolénico.

Con la expresión glicéridos se caracterizan los ésteres de la glicerina. De acuerdo con el número de grupos éster se habla de monoglicéridos, de diglicéridos y de triglicéridos. El resto ácido de un monoglicérido puede encontrarse en la posición 1 o en la posición 2 y los restos ácidos de los diglicéridos y de los triglicéridos pueden ser iguales o diferentes y pueden estar distribuidos en cualquier tipo imaginable sobre las tres posiciones posibles de la glicerina. Los restos ácidos están constituidos preferentemente por los ácidos grasos precedentemente descritos. De manera ejemplificativa pertenecen a los monoglicéridos el monobehenato de glicerina, el monocaprato de glicerina, el monococoato de glicerina, el monoerucato de glicerina, el monoisoestearato de glicerina, el monolanolato de glicerina, el monolaurato de glicerina, el monolinoleato de glicerina, el monomiristato de glicerina, el monooleato de glicerina, el monopalmitato de glicerina, el monorricinoleato de glicerina, el monoestearato de glicerina, a los diglicéridos pertenecen el dicaprilato de glicerina, el dilaurato de glicerina, el dimiristato de glicerina, el dioleato de glicerina, el dipalmitato de glicerina y el diestearato de glicerina, a los triglicéridos pertenecen el tricaprilato de glicerina, el trilaurato de glicerina, el trimiristato de glicerina, el trioctanoato de glicerina, el trioleato de glicerina, el trirricinoleato de glicerina y el triestearato de glicerina.

Son preferentes los monoglicéridos, los diglicéridos y los triglicéridos con restos insaturados de ácidos grasos, especialmente los restos de ácidos grasos empleables preferentemente, según la invención, ante todo el monooleato de glicerina, el dioleato de glicerina, el trioleato de glicerina.

Preferentemente el componente lípido de las formulaciones, según la invención, contiene, al menos, uno de los lípidos precedentemente descritos o una mezcla formada por al menos dos de los lípidos precedentemente descritos, pudiendo estar contenidos otros lípidos de este tipo e incluso lípidos diferentes.

Según una forma de realización de la presente invención, el componente lípido está constituido por uno de los lípidos precedentemente citados.

Según otra forma de realización de la presente invención, el componente lípido está constituido por una mezcla de lípidos constituida por al menos dos de los lípidos precedentemente citados, especialmente por una mezcla de ácidos grasos, por una mezcla de glicéridos o por una mezcla de ácidos grasos/glicéridos.

A los derivados de los lípidos naturales, que pueden ser de origen vegetal o animal, pertenecen, ante todo, aquellos lípidos naturales que hayan sido tratados química y/o físicamente. Un tratamiento químico adecuado consiste, por ejemplo, en la hidrogenación de los ácidos grasos insaturados o de los restos de los ácidos grasos en los glicéridos. Un tratamiento físico adecuado consiste por ejemplo en el fraccionamiento de mezclas naturales de lípidos.

A los lípidos, empleables según la invención, pertenecen también los extractos de tipo lípido de productos naturales, que pueden contener, además de lípido, también otros componentes. En este caso deben citarse, ante todo, los lípidos y las mezclas de lípidos citados en los libros para medicamentos del ramo e incluso los derivados de los mismos, tales como aceites vegetales o grasas animales, por ejemplo aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de almendra, aceite de linaza, manteca de cacao, aceite de cártamo, triglicéridos de cadena media (Triglycerida mediocatenalia), Calcii behenas, Glyceroli monostearas, glicéridos parciales de cadena media (Partialglycerida mediocatenalia), glicéridos parciales de cadena superior (Partialglycerida longiaatenalia), que, en caso dado, también pueden estar hidrogenados o refinados, tales como el aceite de ricino hidrogenado o bien el aceite de ricino refinado. También en este caso son preferentes los lípidos con un contenido en ácidos grasos o bien en restos de ácidos grasos insaturados.

Según una forma especial de realización de la presente invención al menos una parte del componente lípido estará formada por al menos un producto activo de tipo lípido. Por lo tanto se hará referencia a las explicaciones dadas anteriormente con relación a los productos activos de tipo lípido. Una forma especial de realización está constituida por formulaciones, según la invención, con un componente lípido, que esté constituido por al menos un producto activo de tipo lípido, especialmente por los aceites y, ante todo, por los aceites esenciales, precedentemente citados.

Según una forma especial de realización, el componente lípido ii) o bien la parte lípida del componente i') presenta, en caso dado, en combinación con el componente ii') un valor HLB de 12 como máximo, preferentemente de 8 como máximo y, especialmente, de 5 como máximo. El sistema HLB (sistema de balance hidrófilo-lipófilo) asocia valores numéricos a los productos tensioactivos, recibiendo las substancias lipófilas valores HLB bajos, y las substancias hidrófilas valores HLB altos (Fiedler, H.B., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete -Léxico de los productos auxiliares para farmacia, cosméticas y sectores próximos-, 4ª edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996)). Especialmente el componente lípido ii) o bien la parte lípida del componente i'), en caso dado en combinación con el componente ii') no es soluble en agua o únicamente lo es con dificultad. Por lo tanto puede realizarse esta forma de realización ante todo con los ácidos grasos y glicéridos o bien aceites y, especialmente, con los aceites esenciales precedentemente citados.

Según otra forma preferente de realización, el componente lípido ii) o bien la parte lípida del componente i') presenta, en caso dado, en combinación con el componente ii') un punto de fusión de 50ºC como máximo, preferentemente de 40ºC como máximo y, especialmente, menor que 30ºC. Por lo tanto puede llevarse a cabo esta forma de realización, ante todo, con ácidos grasos tales como el ácido tridecanoico, el ácido láurico, el ácido elaeoesteárico, preferentemente el ácido undecanoico, el ácido caprínico, el ácido erúcico, especialmente el ácido pelargónico, el ácido caprílico, el ácido enantoico, el ácido caprónico, el ácido isoesteárico, el ácido oleico, el ácido palmitoleico, el ácido linoleico, el ácido linolénico, el ácido araquidónico, el ácido clupanodonoico y el ácido docosahexaenoico, y glicéridos tales como el monolaurato de glicerina, el monolinoleato de glicerina, el monooleato de glicerina, el monopalmitato de glicerina, el monorricinoleato de glicerina, el dioleato de glicerina, el trioleato de glicerina y el trirricinoleato de glicerina o bien con los aceites esenciales precedentemente citados.

Es especialmente preferente que forme, al menos una parte del componente lípido ii) o bien de la parte lípida del componente i'), en caso dado en combinación con el componente ii') y al menos con una parte del componente del agente aglutinante, en las formulaciones según la invención, una distribución molecularmente dispersada. Cuando la parte lípida sea mayor que la parte del agente aglutinante, se hablará de una distribución molecularmente dispersada del agente aglutinante en el lípido. Preferentemente la parte lípida es menor que la parte del agente aglutinante; en este caso se hablar de una distribución molecularmente dispersada del lípido en el agente aglutinante.

La expresión "molecularmente dispersada" es conocida por el técnico en la materia y describe esencialmente sistemas en los cuales una substancia, en el caso presente al menos una parte y, preferentemente, la parte preponderante del componente lípido o bien del componente del agente aglutinante, esté dispersada en un disolvente según una distribución homogénea. El disolvente forma, en este caso, por regla general, una matriz que se forma, según la invención, por el componente del agente aglutinante o bien por el componente lípido o al menos por una parte preponderante del componente del agente aglutinante o bien del componente del lípido. La proporción de los cristales lípidos en una formulación, según la invención, se encuentra, por regla general, por debajo del 12% y, especialmente, por debajo del 5%. Los datos relativos a las proporciones cristalinas se refieren a la cantidad total del componente correspondiente.

Según una forma especial de realización los sistemas moleculares dispersos son sólidos, denominándose entonces soluciones sólidas.

Una formulación, según la invención, que esté esencialmente exenta de cristales lípidos, representa una forma especial de realización de la presente invención. Este estado corresponde a la máxima homogeneización posible del lípido o bien del agente aglutinante en la matriz. En la distribución molecularmente dispersada el sistema está exento de superficie límite.

Según otra forma preferente de realización, al menos una parte del componente de producto activo se presenta como distribución molecularmente dispersada. La proporción de los cristales del producto activo en una formulación, según la invención, se encuentra por debajo del 5%. A estas formulaciones pertenecen, especialmente, aquellas que estén esencialmente exentas de cristales de producto activo. Este estado corresponde a la máxima homogenización posible del producto activo en la base de la formulación.

Las formulaciones, según la invención, que estén esencialmente exentas de cristales de lípidos y de producto activo y, ante todo, aquellas en las que, esencialmente, ninguno de los componentes presente parte cristalina (formulaciones esencialmente amorfas o bien exentas de cristales), representan otra forma preferente de realización de la presente invención. Este estado corresponde a la homogeneización máxima posible de los componentes de la formulación. En la distribución molecularmente dispersada, la formulación está exenta de superficie límite.

El estado de una distribución molecularmente dispersada de este tipo, especialmente de las soluciones sólidas, puede ensayarse con procedimientos analíticos conocidos, por ejemplo con el análisis calorimétrico diferencial (Differential Scanning Calorimetry (DSC)) o con las medidas de difracción de ángulo ancho de los rayos X (medidas WAXS). Si se presenta una dispersión molecular, estará ausente, por regla general, el pico de fusión endotérmico que se presenta en el caso de la medida analítica DSC de la substancia cristalina pura. Otra posibilidad para la caracterización de una distribución molecularmente dispersada consiste en la reducción de la intensidad y/o en la ausencia de señales típicas de difracción de los rayos X en el análisis WAXS.

La proporción del componente lípido de la formulación se encuentra comprendida desde un 6 hasta un 60% en peso, preferentemente se encuentra comprendida desde un 11 hasta un 40% en eso y, especialmente, se encuentra comprendida desde un 16 hasta un 25% en peso.

Un criterio para la determinación de la cantidad óptima de lípido consiste en la homogeneidad de la formulación, según la invención, en fusión. Especialmente con relación a la superficie límite, debería garantizarse una incorporación homogénea del lípido en la fusión sin separación de fases.

Según una forma preferente de realización de la presente invención, la parte del componente lípido ii) o bien la parte lípida del componente i'), en caso dado en combinación con el componente ii'), con relación al componente del agente aglutinante, constituye un 40% en peso como máximo, preferentemente un 30% en peso como máximo y, especialmente, un 25% en peso como máximo.

El componente del agente aglutinante de las formulaciones, según la invención, puede entenderse también como agente aglutinante, que al menos forme en parte una matriz del agente aglutinante, especialmente una matriz polímera. Los agentes aglutinantes en el sentido de la invención son disolventes sólidos fusibles. La matriz del agente aglutinante sirve ante todo para la absorción, especialmente para la disolución de al menos una parte del componente lípido ii) o bien de la parte lípida del componente i') en caso dado en combinación con el componente ii'). Preferentemente se produce en este caso la formación de distribuciones moleculares dispersas. Correspondientemente se hará referencia a las explicaciones precedentes con relación al componente lípido.

Preferentemente el componente del agente aglutinante es al menos parcialmente soluble o hinchable en medio acuoso, convenientemente bajo las condiciones de aplicación, es decir especialmente bajo las condiciones fisiológicas.

En el ámbito de la presente descripción, pertenecen a los medios acuosos el agua y las mezclas de agua y de otros componentes que contengan, al menos, un 50% en peso, preferentemente, al menos, un 70% en peso y, especialmente, al menos, un 90% en peso de agua. A los medios acuosos pertenecen, ante todo, los líquidos corporales, tales como los líquidos del tracto digestivo, por ejemplo el jugo gástrico y el jugo intestinal, la saliva, la orina, los líquidos fecales, las secreciones de las heridas, los derrames, el líquido amniótico, las punciones, la linfa y la sangre; bebidas a base de agua tales como té, café, limonadas o alimento infantil, alimento para la alimentación parenteral, jugos, jarabes, agua efervescente, por ejemplo agua para el empleo en el alimento de los animales y para el regado de las plantas así como para la lucha contra las pestes, agua para el empleo en los procedimientos de limpieza, por ejemplo para el lavado de textiles o de la vajilla, agua de baño, vehículo acuoso para el empleo de formulaciones en el sector farmacéutico, cosmético y para el tratamiento de la plantas, por ejemplo vehículos administrables por vía parenteral, bases para ungüentos, para cremas, para pastas o para geles, agua o medios acuosos para el empleo en la aromaterapia o para la inhalación.

Se entenderá por hinchamiento básicamente un procedimiento en el cual se modifica el volumen y/o el acondicionamiento de un cuerpo sólido, por ejemplo de una formulación sólida, según la invención, bajo el efecto de los líquidos, de los vapores y de los gases. Ante todo son hinchables o bien solubles los polímeros hidrófilos, que sean capaces de adicionar agua al menos superficialmente y/o que sean capaces de absorber agua entre las cadenas polímeras, preponderantemente por absorción. Un hinchamiento limitado conduce, por regla general, a la formación de gel, para lo cual pueden elegirse, según la invención, polímeros limitadamente hinchables, empleables, entre los polímeros conocidos en general como formadores de gel. Un hinchamiento limitado conduce, por regla general, a la formación de soluciones o de soluciones coloidales, para lo cual pueden elegirse polímeros ilimitadamente hinchables, empleables, según la invención, entre los polímeros coloidalmente solubles, al menos, en el medio acuoso correspondiente. Para el sector de las aplicaciones farmacéuticas y, especialmente, con relación a los líquidos corporales, por ejemplo a los líquidos del tracto gastrointestinal, debe tenerse en consideración que las condiciones fisiológicas, ante todo el valor del pH, pueden ser diferentes de manera local. A modo de ejemplo, es preferente que el producto activo sea absorbido preponderantemente en duodeno, de este modo puede ser ventajoso que el componente del agente aglutinante sea hinchable bajo las condiciones reinantes en el duodeno. Especialmente puede ser ventajoso que se lleve a cabo un hinchamiento pequeño o que, preferentemente, no se produzca esencialmente un hinchamiento en los tramos situados aguas arriba del tracto gastrointestinal, especialmente en el estómago. Desde luego debe indicarse en este punto que un comportamiento de este tipo de las formulaciones, según la invención, tras administración puede garantizarse también con otros agentes, en el caso precedentemente citado por ejemplo con recubrimientos resistentes al jugo gástrico o mediante formulaciones con varias capas, en las cuales las capas que contienen producto activo, situadas en el interior en la mayoría de los casos sean sometidas en el punto deseado a un hinchamiento o a una disolución.

Según una forma preferente de realización, el componente del agente aglutinante iii) no forma micelas bajo las condiciones de aplicación de la formulación. No se alcanza un CMC (formación de micelas en concentración crítica).

Desde el punto de vista de la tecnología del procedimiento, son ventajosos los componentes de los agentes aglutinantes que puedan ser elaborados de manera termoplástica.

Preferentemente se elegirá al menos un agente aglutinante del componente del agente aglutinante entre:

: polímeros sintéticos, tales como polivinillactamas, especialmente polivinilpirrolidona (PVP); copolímeros de vinillactamas, tal como la N-vinilpirrolidona, la N-vinilpiperidona y la N-vinil-\varepsilon-caprolactama, así como especialmente la N-vinilpirrolidona, con el ácido (met)acrílico y/o ésteres del ácido (met)acrílico, tales como (met)acrilatos de cadena larga, por ejemplo (met)acrilato de estearilo, (met)acrilatos de dialquilaminoalquilo, que pueden estar cuaternizados y anhídrido del ácido maleico, ésteres vinílicos, especialmente acetato de vinilo, vinilformamida, ácido vinilsulfónico o vinilimidazol cuaternizado; copolímeros de acetato de vinilo y de ácido crotónico; acetato de vinilo parcialmente saponificado; alcohol polivinílico; resinas (met)acrílicas, tales como los (met)acrilatos de polihidroxialquilo, los poli(met)acrilatos, los copolímeros de acrilato, por ejemplo constituidos por los ésteres de alquilo del ácido acrílico con ácido (met)acrílico y copolímeros de acrilatos de dimetilaminoetilo y ésteres de metacrilo (por ejemplo del tipo eudragita); polialquilenglicoles, tales como los polipropilenglicoles y los polietilenglicoles, preferentemente con pesos moleculares por encima de 1.000, de forma especialmente preferente por encima de 2.000 y de forma muy especialmente preferente por encima de 4.000 (por ejemplo polietilenglicol 6000); óxidos de polialquileno, tales como óxido de polipropileno y, ante todo, óxidos de polietileno, preferentemente de elevado peso molecular, ante todo con pesos moleculares promedios en peso por encima de 100.000; copolímeros de metacrilato de metilo y de ácido acrílico; poliacrilamidas, polivinilformamida (en caso dado parcial o completamente hidrolizada);

: polímeros naturales modificados, por ejemplo almidones modificados y celulosas modificadas, tales como los ésteres de la celulosa y, preferentemente, éteres de celulosa, por ejemplo la metilcelulosa y la etilcelulosa, las hidroxialquilcelulosas, especialmente la hidroxipropilcelulosa, las hidroxialquil-alquilcelulosas, especialmente la hidroxipropilmetilcelulosa o la hidroxipropil-etilcelulosa, los ftalatos de celulosa, especialmente el acetatoftalato de celulosa y el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, los productos de degradación del almidón, especialmente los productos de sacarificación del almidón, tal como la maltodextrina; los polímeros naturales o preponderantemente naturales, tales como la gelatina, los polihidroxialcanoatos, por ejemplo el ácido polihidroxibutírico y el ácido poliláctico, los poliaminoácidos, por ejemplo la polilisina, la poliasparagina, el polidioxano y los polipéptidos, y los mananos, especialmente el galactomanano; y

: los agentes aglutinantes no polímeros tales como los polioles, por ejemplo, especialmente, los alcoholes sacáricos descritos en las publicaciones WO 98/22094 y EP 0 435 450, tales como la maltita, la manita, la sorbita, la celobita, la lactita, la xilita, la eritrita y la isomalta (palatinita).

Según una forma de realización de la presente invención, se elegirá al menos un agente aglutinante del componente del agente aglutinante entre los polímeros naturales, modificados y, ante todo, entre los polímeros sintéticos. Según otra forma de realización de la presente invención se elegirá el menos un agente aglutinante del componente de agente aglutinante entre los alcoholes sacáricos o entre los productos de sacarificación de los almidones.

De forma especialmente preferente, al menos un polímero del componente del agente aglutinante se elige entre la polivinilpirrolidona, los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, las hidroxialquilcelulosas, las hidroxialquil-alquilcelulosas, los ftalatos de celulosa, los polialquilenglicoles, las resinas (met)acrílicas: por ejemplo la polivinilpirrolidona, comercializada bajo la marca Kollidon®, con pesos moleculares, promedio en peso, desde aproximadamente 2.000 hasta aproximadamente 1,5 x 10^{6}, por ejemplo la polivinilpirrolidona comercializada bajo la marca Kollidon® 17 PF con un peso molecular, promedio en peso, desde aproximadamente 7.000 hasta aproximadamente 11.000; copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, especialmente con una relación entre vinilpirrolidona : acetato de vinilo desde aproximadamente 30 sobre 70 aproximadamente hasta aproximadamente 70 sobre 30 aproximadamente, por ejemplo el producto comercializado bajo la marca Kollidon® VA 64 con una relación entre vinilpirrolidona : acetato de vinilo de aproximadamente 60 sobre 40 aproximadamente; las hidroxialquilcelulosas con 1 hasta 3 átomos de carbono en la parte alquilo, especialmente la hidroxipropilcelulosa, por ejemplo la hidroxipropilcelulosa que se comercializa bajo la marca Klucel®; las hidroxialquil-alquilcelulosas con 1 hasta 3 átomos de carbono en la parte alquilo, especialmente la hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo las mezclas de metilcelulosa y de derivados de metilcelulosa que contienen grupos etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y carboximetilo, comercializadas con la marca Methocel®, los ftalatos de celulosa, especialmente el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, los polialquilenglicoles con 2 y/o 3 átomos de carbono en la parte alquilo, especialmente los polietilenglicoles, por ejemplo los polietilenglicoles, comercializados bajo la marca Lutrol®, con pesos moleculares promedio en peso desde 2.000 hasta aproximadamente 20.000, y polipropilenglicoles, copolímeros a base de metacrilato de dimetilaminoetilo y de ésteres del ácido metacrílico tales como el metacrilato de metilo y el metacrilato de butilo, por ejemplo las resinas acrílicas comercializadas bajo la marca Eudragit® E a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, (met)acrilato de metilo y de butilo con pesos moleculares, promedios en peso, de 150.000 aproximadamente, copolímeros con carácter aniónico a base de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo, por ejemplo las resinas acrílicas comercializadas bajo las marcas Eudragit® L o bien S con pesos moleculares, promedios en peso, de 250.000 aproximadamente o bien de
135.000.

Son muy especialmente preferentes las polivinilpirrolidonas y los derivados de la celulosa precedentemente citados, ante todo el Kollidon® VA 64 y la hidroxipropilcelulosa de bajo peso molecular, por ejemplo el Rlucel®EF con pesos moleculares, promedio en peso, desde aproximadamente 45.000 hasta aproximadamente 70.000 o bien de aproximadamente 80.000, y la hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo Methocel® E3, E5 y E7.

El componente del agente aglutinante de las formulaciones, según la invención, contiene, preferentemente, al menos uno de los agentes aglutinantes precedentemente descritos. Éste puede contener otros agentes aglutinantes de este tipo y/o otros agentes aglutinantes diferentes; las propiedades de la formulación, según la invención, pueden modificarse a través del tipo del agente aglutinante elegido o de la mezcla de los agentes aglutinantes diferentes. Especialmente puede controlarse, de este modo, la liberación del producto activo.

Según una forma de realización de la presente invención, el componente del agente aglutinante está constituido por uno de los agentes aglutinantes precedentemente descritos. Según otra forma de realización de la presente invención, el componente del agente aglutinante está constituido por una mezcla formada por, al menos, dos de los agentes aglutinantes precedentemente descritos.

Según una forma especial de realización de la presente invención, el componente del agente aglutinante contiene al menos un alcohol sacárico, que se elige, preferentemente, entre la maltita, la xilita y la isomalta, y/o uno o varios productos de sacarificación de los almidones, especialmente la maltodextrina, en caso dado en combinación con uno o varios polímeros hidrófilos, que se eligen, preferentemente, entre los polímeros naturales y sintéticos, modificados, anteriormente citados, por ejemplo la polivinilpirrolidona, los copolímeros de vinilpirrolidona, especialmente con acetato de vinilo, o los derivados de la celulosa, especialmente la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa o la metilcelulosa o los polietilenglicoles. Estos constituyentes de estos componentes de los agentes aglutinantes se presentan preferentemente en las siguientes proporciones cuantitativas:

iii1): desde un 5 hasta un 90% en peso, preferentemente desde un 10 hasta un 50% en peso y, especialmente, desde un 15 hasta un 30% en peso al menos de un alcohol sacárico y/o al menos de un producto de sacarificación de los almidones;

iii2): desde un 10 hasta un 95% en peso, preferentemente desde un 50 hasta un 90% en peso y, especialmente, desde un 70 hasta un 85% en peso al menos de un polímero hidrófilo;

iii3): en caso dado, al menos, uno de los polímeros anteriormente descritos;

siendo la suma de las partes iii1), iii2), y iii3) el 100% en peso del componente del agente aglutinante.

Para el empleo como agente aglutinante polímero son ventajosos aquellos agentes aglutinantes que presente un valor K (según H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), páginas 58-64 y 71-74) en el intervalo comprendido entre 10 y 100, especialmente entre 15 y 80.

La proporción del componente del agente aglutinante en la formulación, según la invención, se encuentra comprendida, por regla general, desde un 20 hasta un 93,9% en peso, preferentemente se encuentra comprendida desde un 30 hasta un 90% en peso y, especialmente, se encuentra comprendida desde un 40 hasta un 80% en peso.

En el sector de las formulaciones farmacéuticas, la proporción del componente del agente aglutinante en la formulación, según la invención, se encuentra comprendida, especialmente, desde un 20 hasta un 80% en peso, preferentemente desde un 30 hasta un 60% en peso y, especialmente, desde un 40 hasta un 50% en peso.

Las formulaciones, según la invención, pueden contener, además del componente lípido ii) o bien de la parte lípida del componente i'), en caso dado en combinación con el componente ii'), y con el componente del agente aglutinante iii), otros productos auxiliares, por ejemplo productos auxiliares farmacéutica y cosméticamente aceptables (componente del producto auxiliar iv). Tales productos auxiliares pueden facilitar la obtención de la formulación y/o pueden modular sus propiedades. El tipo y la cantidad se elegirán, ventajosamente, de tal manera que no tengan un efecto negativo sobre la formación de propiedades especiales de las formulaciones, según la invención, y sobre una distribución molecularmente dispersada, presente en caso dado, especialmente de una solución sólida o bien que no contribuyan a una desestabilización de este sistema.

Los productos auxiliares son, por ejemplo, los productos auxiliares galénicos usuales, cuya cantidad total puede ascender hasta un 100% en peso, referido al componente del agente aglutinante, por ejemplo cargas como los alcoholes sacáridos anteriormente citados, por ejemplo la manita, la sorbita, la xilita y la isomalta (véase la publicación DE 195 36 394), el talco, la sacarosa, la lactosa, los almidones de cereales o de maíz, la harina de patata, cuando esté presente, especialmente en una concentración desde 0,02 hasta 50, preferentemente desde 0,20 hasta 20% en peso, referido al peso total de la mezcla;

agentes lubrificantes, agentes de deslizamiento y agentes de separación tales como el estearato de magnesio, de aluminio y de calcio, el talco y las siliconas, así como grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y aquellas que sean sólidas a temperatura ambiente. Estas grasas tienen, preferentemente, un punto de fusión de 30ºC o por encima de este valor. Son preferentes desde el punto de vista de la tecnología del procedimiento, en lo que se refiere a la extrusión por fusión -como se ha descrito en la publicación DE 197 31 277- los triglicéridos de los ácidos grasos con 12, con 14, con 16 y con 18 átomos de carbono, o -para mejorar las propiedades de elaboración- la lecitina como se ha descrito en la publicación DE 195 36 394 en relación con la extrusión de una fusión de producto activo polímera que contiene isomalta. También pueden emplearse ceras, tal como la cera de carnauba. Estas grasas y ceras pueden añadirse ventajosamente solas o junto con monoglicéridos y/o con diglicéridos o con fosfaturos, especialmente lecitina. Los monoglicéridos y los diglicéridos proceden, preferentemente, de los tipos de ácidos grasos anteriormente citados. Por regla general los lípidos presentes, según la invención, cumplen la función de estos productos auxiliares, de tal manera que se añadirán únicamente pequeñas cantidades de agentes lubrificantes, de agentes de deslizamiento y de agentes de separación y, ventajosamente, no se añadirán los anteriores como productos auxiliares de la formulación. Cuando estén presentes, la cantidad del conjunto de los productos auxiliares, constituida por los productos lubrificantes y por los agentes de desmoldeo, se encuentra comprendida, preferentemente desde un 0,1 hasta un 10% en peso y, especialmente, desde un 0,1 hasta un 1% en peso referido al peso total de la
mezcla;

agentes fluidificantes, por ejemplo tierra silícea, especialmente el dióxido de silicio altamente purificado comercializado bajo la marca Aerosil®, en tanto en cuanto estén presentes, especialmente en una cantidad desde un 0,1 hasta un 5% en peso, referido al peso total de la mezcla;

colorantes, tales como colorantes azoicos, pigmentos orgánicos o inorgánicos o colorantes de origen natural, siendo preferentes, en tanto en cuanto estén presentes los pigmentos inorgánicos, en una concentración desde un 0,001 hasta un 10, preferentemente desde un 0,5 hasta un 3% en peso, referido al peso total de la mezcla;

estabilizantes, tales como antioxidantes, estabilizantes frente a la luz, eliminadores del hidroperóxido, captadores de los radicales, estabilizantes contra el ataque microbiano;

plastificantes, especialmente los que se han descrito más adelante.

Además pueden añadirse agentes humectantes, para la conservación, desintegrantes, para la absorción y para el desmoldeo así como tensioactivos, especialmente tensioactivos aniónicos y no iónicos, tales como por ejemplo jabones y tensioactivos similares a los jabones, sulfatos y sulfonatos de alquilo, sales del ácido gálico, alcoholes grasos alcoxilados, alquilfenoles alcoxilados, ácidos grasos alcoxilados y ésteres de glicerina de ácidos grasos, que pueden estar alcoxilados, y agentes para la solubilización, tal como el cremóforo (aceite de ricino polietoxilado), Gelucire, Vitamin E-TPGS y Tween (ésteres etoxilados de sorbitán de ácidos grasos), (véase por ejemplo la publicación de H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978). Puesto que las formulaciones, según la invención, forman emulsiones en contacto con agua o con disolventes acuosos, puede mantenerse reducida la adición de un producto auxiliar tensioactivo, especialmente de productos con elevados valores HLB, ante todo con valores mayores que 8, que 10 y, especialmente, que 15, por regla general en cantidades por debajo del 1% en peso. Ventajosamente podrá desistirse a una adición de este tipo.

Deben entenderse, en el sentido de la invención, por productos auxiliares también substancias para la obtención de una solución sólida con el producto activo. Estos productos auxiliares son, por ejemplo, la pentaeritrita y el tetraacetato de pentaeritrita, la urea, los fosfaturos, tales como la lecitina, así como los alcoholes sacáricos, tales como la xilita y la manita, el ácido cítrico y el ácido succínico, los ácidos gálicos, la estearina y otros, como los que se han indicado, por ejemplo, en la publicación de J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, (1986), páginas 69-88.

Se consideran también como productos auxiliares las adiciones de bases y de ácidos para el control de la solubilidad de un producto activo (véase por ejemplo la publicación de K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, (1989), páginas 98-101).

También pueden añadirse productos auxiliares, tales como agentes correctores del sabor y agentes enmascaradores del olor, especialmente edulcorantes y aromatizantes.

Un acondicionamiento correspondiente se basa en conocimientos del ramo, como se han indicado por ejemplo en la publicación de Fiedler, H.B., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik, y angrenzende Gebiete, 4ª edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996).

Los productos auxiliares en el sentido de la invención son también vehículos específicos de la dosificación, es decir dirigidos a una forma de dosificación determinada, especialmente peroral y, ante todo, a las tabletas y a las cápsulas, con inclusión de los productos auxiliares de bajo punto de fusión o bien líquidos, tales como los polialquilenglicoles con bajo peso molecular, especialmente el polietilenglicol y/o el polipropilenglicol con pesos moleculares, promedio en peso, por debajo de 1.000, el agua u otros sistemas acuosos adecuados.

El componente del agente auxiliar de las formulaciones sólidas, según la invención, contiene, preferentemente, al menos uno de los productos auxiliares precedentemente descritos. Éste puede contener otros productos auxiliares de este tipo y/o otros productos auxiliares diferentes.

Una forma de realización de la presente invención corresponde a bases para formulaciones con el componente del producto auxiliar. En este caso la proporción de los otros productos auxiliares en las formulaciones, según la invención, puede suponer hasta un 30% en peso, preferentemente puede encontrarse comprendida desde un 1 hasta un 20% en peso y, especialmente, puede encontrarse comprendida desde un 6 hasta un 15% en peso.

Una forma de realización especial de la presente invención corresponde a formulaciones que contienen

i): al menos un producto activo, preferentemente un producto activo farmacéutico;

ii): al menos un ácido graso insaturado, que se elige, preferentemente, entre el ácido oleico, el ácido linoleico y/o el ácido linolénico, o monoglicéridos o diglicéridos correspondientes;

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iii): al menos un agente aglutinante elegido entre las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de vinilpirrolidona, especialmente con acetato de vinilo o derivados de la celulosa, especialmente hidroxipropilcelulosas e hidroxipropilmetilcelulosas; y

iv): en caso dado, otros productos auxiliares, por ejemplo un agente fluidificantes.

Otra forma preferente de realización de la presente invención corresponde a formulaciones que contienen

i'): al menos un producto activo de tipo lípido, preferentemente un aceite y, especialmente, un aceite esencial;

ii'): en caso dado, uno o varios lípidos de otro tipo;

iii): al menos un alcohol sacárico; especialmente maltita y/o isomalta, y al menos un producto de sacarificación del almidón, especialmente la maltodextrina; y

iv): en caso dado, otros productos auxiliares.

Especialmente tales formulaciones pueden contener también otros agentes aglutinantes, como los polímeros naturales y sintéticos modificados, precedentemente citados, por ejemplo la polivinilpirrolidona, los copolímeros de vinilpirrolidona, especialmente con acetato de vinilo, o los derivados de la celulosa, especialmente la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa o la metilcelulosa, o los polietilenglicoles.

Las formulaciones, según la invención, contienen, preferentemente, menos de un 5% en peso y, especialmente, menos de un 1% en peso de agua. Una forma preferente de realización representa una formulación esencialmente anhidra.

Las formulaciones, según la invención, son, preferentemente, de consistencia sólida. La expresión "sólida" se refiere en este caso al significado asociado en los libros de medicina del ramo en relación con las preparaciones de medicamentos. Además, las formulaciones, según la invención, pueden ser de consistencia semisólida o líquida-viscosa. También la expresión "semisólida" y "líquida-viscosa" se refiere en el ámbito de la presente invención a los significados asociados en los libros de medicina del ramo en relación con las preparaciones para medicamentos. De manera ejemplificativa las formulaciones, según la invención, pueden ser de naturaleza semisólida en el caso de proporciones relativamente elevadas en lípidos y, ante todo, de lípidos de bajo punto de fusión. Podrá conseguirse una consistencia semisólida y, en caso deseado, incluso líquida-viscosa, como se sabe, también mediante la adición de productos auxiliares adecuados, especialmente de vehículos de bajo punto de fusión o líquidos. El objeto de la presente invención consiste, por lo tanto, también en el empleo de una formulación, según la invención, en caso dado con adición de otros productos auxiliares como forma de dosificación para el empleo al menos de un producto activo en el sector de las ciencias biologicomédicas.

Por lo tanto, las formulaciones, según la invención, encuentran aplicación, preponderantemente, en el sector de las ciencias biologicomédicas. A éste pertenece, especialmente, el sector farmacéutico tanto para la medicina humana como también para la medicina animal. En este sentido las formulaciones encuentran aplicación a modo de o en formas para medicamentos, es decir que las formulaciones, según la invención, presentan en caso necesario junto con otros productos auxiliares, convenientemente la forma correspondiente a la práctica farmacéutica. Lo mismo es válido en el sector de la cosmética y en los campos limítrofes tal como el de la protección de las plantas, el sector para los artículos comestibles y similares. En resumen, se hablará en este caso de una aplicación como o en formas de dosificación, queriéndose decir mediante la expresión "forma de dosificación" una formulación preparada teniéndose en cuenta la aplicación.

De este modo, la expresión "forma para medicamento" indica cualquier forma de dosificación para la administración de productos activos a un organismo, preferentemente a mamíferos, especialmente a los seres humanos y también a los seres útiles o domésticos.

A las formas usuales de dosificación pertenecen, especialmente, las formas para medicamentos tales como "en orden alfabético", emulsiones y microemulsiones, granulados, cápsulas, pellets, polvos, suspensiones, supositorios, tabletas, especialmente tabletas revestidas, así como formas de dosificación análogas para el empleo en otros campos de las ciencias biologicomédicas.

Las emulsiones o bien las microemulsiones pueden ser de tipo aceite-en-agua o de tipo agua-en-aceite y contienen las formulaciones, según la invención, en forma de fase dispersa o bien en forma de fase dispersada. Para la estabilización, estas formulaciones o bien microemulsiones pueden contener emulsionantes que se emplean de manera conocida para esta finalidad. Una ventaja de las formulaciones, según la invención, consiste desde luego en que, por regla general, únicamente se añaden pequeñas cantidades de emulsionante y, de acuerdo con una forma preferente de realización de la presente invención, puede desistirse a la adición de emulsionantes, especialmente de emulsionantes O/W con valores HLB por encima de 10 y, especialmente, por encima de 15.

Los granulados están constituidos por granos sólidos de las formulaciones, según la invención, representando cada grano un aglomerado de partículas de polvo. Los granulados están destinados preferentemente para el empleo oral como forma para medicamentos. Pueden ofrecerse al usuario preparaciones en dosis individuales, por ejemplo en una bolsita (saquete), en una bolsa de papel o en un frasquito cargado con el granulado, o se le pueden ofrecer preparaciones para varias dosis que requieran una medida correspondiente. Muchas veces, tales granulados no representan la propia forma del medicamento sino que son productos intermedios para el establecimiento de formas determinadas de medicamentos, por ejemplo para el prensado en forma de granulado en tabletas para dar tabletas, en forma de granulado en cápsula, cargado en cápsulas de gelatina dura o se añaden en primer lugar en agua como paso previo a la toma en forma de granulados en jugos bebibles o secos.

Como cápsulas, las formulaciones, según la invención, están cargadas, por regla general, en una vaina dura, constituida por dos partes o por una vaina blanda, cerrada, de una sola pieza, con formas y tamaños variables. Del mismo modo es posible la incorporación o el revestimiento o bien la incrustación en matrices de las formulaciones, según la invención, en polímeros adecuados, es decir microcápsulas o bien microesferillas. Las cápsulas duras y blandas están constituidas, preponderantemente, por gelatina, presentando esta última una cierta proporción en substancias plastificantes, tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura sirven para el alojamiento de las formulaciones, según la invención, que presenten una consistencia sólida, por ejemplo en forma de granulado, de polvo o de pellets. Las cápsulas de gelatina blanda son adecuadas, ante todo, en el caso de formulaciones con consistencia semisólida y, en caso deseado, también con consistencia líquido-viscosa.

Los pellets son granulados de formulaciones, según la invención, en el intervalo de tamaño de grano desde aproximadamente 0,5 hasta 2 mm de diámetro. Son preferentes pellets con una distribución estrecha de los tamaños de grano, preferentemente desde 0,8 hasta 1,2 mm, así como esencialmente con un acondicionamiento redonda.

Las formulaciones, según la invención, están alojadas en un vehículo adecuado en el caso de las preparaciones semisólidas. Las bases correspondientes son conocidas por el galeno.

Los supositorios son preparaciones sólidas para aplicaciones rectales, vaginales o uretrales. Para adaptarse a la vía de administración, las formulaciones, según la invención, están absorbidas en esta forma para medicamento, por regla general, en vehículos adecuados, por ejemplo en grasas fusibles a la temperatura corporal tales como grasa dura, macrogoles, es decir polietilenglicoles con pesos moleculares desde 1.000 hasta 3.000 en diversas proporciones, gelatinas de glicerol y similares.

Las tabletas son preparaciones sólidas ante todo para la aplicación oral. En el ámbito de la presente invención la expresión oral tiene, especialmente, el significado de la expresión "peroral", es decir tabletas para la resorción o bien efecto del producto activo en el tracto gastrointestinal. Las tabletas recubiertas, las tabletas estratificadas, las tabletas revestidas, las tabletas con una liberación modificada del producto activo, las tabletas con matriz, las tabletas efervescentes, las tabletas masticables o las píldoras son tipos especiales de realización. Por regla general las formulaciones, según la invención, contienen, al menos, una parte de los productos auxiliares necesarios para las tabletas, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes lubrificantes y de deslizamiento, o bien agentes desintegrantes. En caso necesario las tabletas de las formulaciones, según la invención, pueden abarcar incluso otros productos auxiliares adecuados. Deben citarse en este contexto, especialmente, productos auxiliares que favorezcan el entabletado, por ejemplo agentes lubrificantes y agentes de deslizamiento, por ejemplo los que han sido citados precedentemente, siendo preferente, ante todo, el estearato de magnesio para facilitar la formación de comprimidos.

Las tabletas revestidas presentan, además, materiales de recubrimiento adecuados, por ejemplo barnices en forma de película o agentes auxiliares para la formación de grageas, ante todo los que se han citado más adelante. A las tabletas recubiertas pertenecen, especialmente, las grageas y las tabletas con película.

Los polvos son productos sólidos finamente dispersados de las formulaciones, según la invención, con un tamaño de grano, por regla general, por debajo de 1 mm. En este caso son válidas correspondientemente las indicaciones anteriores relativas a los granulados.

Según la invención, son preferentes las cápsulas que hayan sido rellenas con granulado desmenuzado, con polvo o con pellets de formulaciones, según la invención, los granulados de jugos bebibles y secos constituidos por las formulaciones, según la invención, y con una adición de correctores del sabor, así como, especialmente, tabletas.

Las formas para medicamentos, según la invención, están envasadas, por regla general, de manera adecuada. Frecuentemente se emplean envases de material sintético y/o de metal para formas sólidas de medicamentos que pueden ser abiertos a presión.

Del mismo modo, el objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para la obtención de una formulación, según la invención, mediante mezcla de los componentes i), ii), iii) y, en caso dado, iv) con formación de una mezcla plástica. Por lo tanto se requieren, al menos, dos medidas para la formación de la mezcla plástica, por un lado la mezcla de los componentes formadores de la mezcla, por otro lado su plastificación, es decir su transformación en el estado plástico. Estas medidas pueden llevarse a cabo de manera sucesiva, de manera conjunta, de manera alternante o de otro modo para uno o varios componentes o una o varias partes de los componentes. Por lo tanto es posible, básicamente, pasar al estado plástico simultáneamente con el proceso de mezcla o, en primer lugar, llevar a cabo la mezcla y a continuación transformar la mezcla hasta el estado plástico. En el transcurso de un procedimiento pueden formarse varias mezclas plásticas de composición diferente, que se mezclarán entre sí y/o con otros componentes o con otras partes de los componentes. De manera ejemplificativa puede granularse una mezcla previa constituida por una parte de los componentes para formar una mezcla plástica y el granulado puede transformarse a continuación, con adición de otros componentes, en otra mezcla plástica, cuya composición puede corresponder a la de la formulación. También pueden reunirse en primer lugar todos los componentes y a continuación transformarse simultáneamente con la mezcla, en el estado plástico o llevarse a cabo en primer lugar la mezcla y a continuación realizarse la transformación hasta el estado plástico.

La formación de una mezcla plástica puede llevarse a cabo mediante fusión, o -mediante aplicación adicional de energía mecánica, por ejemplo mediante amasado, mezcla u homogeneización- también por debajo de la temperatura de fusión de la mezcla. Preferentemente se formará la mezcla plástica a temperaturas por debajo de 220ºC. Por regla general se lleva a cabo la formación de la mezcla plástica, no mediante amasado o disolución parcial de uno o varios componentes con líquidos o con disolventes, sino que se llevará a cabo fundamentalmente o exclusivamente mediante acción térmica o térmica-mecánica sobre el o los componentes, es decir mediante plastificación térmica. Preferentemente se lleva a cabo la formación de la mezcla plástica mediante extrusión, de forma especialmente preferente mediante extrusión en fusión. Las etapas del procedimiento de la plastificación pueden llevarse a cabo de forma y manera en sí conocidas, por ejemplo como las que se han descrito en las publicaciones EP-A-0 240 904, EP-A-0 337 256, EP-A-0358 108, WO 97/15290 y WO 97/15291. Por la presente se hace referencia al contenido de estas publicaciones y, especialmente, a las realizaciones contenidas en las mismas relativas a la extrusión en fusión.

Los componentes de los agentes aglutinantes deben poderse transformar hasta un estado plástico en el conjunto de la mezcla de todos los componentes en el intervalo desde 30 hasta 200ºC, preferentemente desde 40 hasta 170ºC. La temperatura de transición vítrea de la mezcla deberá encontrarse, por lo tanto, por debajo de 220ºC, preferentemente por debajo de 180ºC. En caso necesario se reducirá esta temperatura mediante los productos auxiliares usuales, plastificantes, farmacológicamente aceptables.

Ejemplos de tales plastificantes son: compuestos orgánicos, preferentemente de elevado punto de ebullición tales como por ejemplo los alcanoles con 7 hasta 30 átomos de carbono, el etilenglicol, el propilenglicol, la glicerina, el trimetilolpropano, el trietilenglicol, los butanodioles, los pentanoles, tal como la pentaeritrita y los hexanoles, los polialquilenglicoles, preferentemente con un peso molecular desde 200 hasta 1.000, tales como, por ejemplo, los polietilenglicoles, los polipropilenglicoles y los polietilenpropilenglicoles, las siliconas, los ésteres aromáticos de ácidos carboxílicos (por ejemplo los ftalatos de dialquilo, los ésteres del ácido trimelítico, los ésteres del ácido benzoico, los ésteres del ácido tereftálico) o los ésteres alifáticos de los ácidos dicarboxílicos (por ejemplo los adipatos de dialquilo, los ésteres del ácido sebácico, los ésteres del ácido azelaico, los ésteres del ácido cítrico y los ésteres del ácido tartárico), los ésteres de los ácidos grasos, tales como el monoacetato, el diacetato o el triacetato de glicerina o el dietilsulfosuccinato de sodio. La concentración de los plastificantes se encuentra comprendida, cuando éstos estén presentes, en general desde 0,5 hasta 30, preferentemente desde 0,5 hasta 10% en peso, referido al peso total de los polímeros y de los plastificantes.

La cantidad de los plastificantes supone, ventajosamente, un 30% en peso como máximo, referido al peso total de los agentes aglutinantes y de los plastificantes, con el fin de que se formen -en el ámbito de las formas sólidas- formulaciones y formas para medicamentos estables al almacenamiento, que no presenten un flujo en frío. Por regla general no es necesaria la adición de un plastificante para la plastificación puesto que los componentes lipoides, presentes, según la invención, tienen propiedades plastificantes.

El procedimiento, según la invención, puede llevarse a cabo, ventajosamente, a temperaturas situadas por debajo de 200ºC y, preferentemente, situadas por debajo de 170ºC, pero por encima de la temperatura ambiente (25ºC), preferentemente por encima de 40ºC. Preferentemente se lleva a cabo el procedimiento en un intervalo de temperaturas que se extiende 40ºC, preferentemente 30ºC y, de forma especialmente preferente, 20ºC hacia arriba o hacia abajo de la temperatura de reblandecimiento de la mezcla de los componentes.

En determinados casos puede ser ventajoso añadir los componentes o partes de los componentes en forma de solución o de suspensión en un disolvente. Son convenientes especialmente los disolventes volátiles de bajo peso molecular, por ejemplo el agua, los monoalcoholes con 1 hasta 6 átomos de carbono o sus éteres, ésteres de monoalcanoles con 1 hasta 6 átomos de carbono con ácidos carboxílicos con 1 hasta 6 átomos de carbono, alcanos. Otro disolvente empleable es el CO_{2} líquido. Los productos activos solubles en agua pueden emplearse en forma de solución acuosa o, preferentemente, pueden estar recogidos en una solución o dispersión acuosa de los componentes de los agentes aglutinantes o de una parte de los mismos. Lo mismo es válido para los productos activos, que sean solubles en uno de los disolventes citados, cuando la forma líquida de los componentes, a ser empleados, esté basada en un disolvente orgánico. Los componentes, empleables según la invención, pueden contener pequeñas cantidades de disolventes, por ejemplo debido a la higroscopia, oclusiones de disolventes o agua de cristalización. El contenido total en disolvente de la mezcla plástica se encuentra, preferentemente, por debajo del 15%, especialmente por debajo del 10% y, de forma especialmente preferente, por debajo del 5%. Preferentemente se lleva a cabo la formación de la mezcla plástica sin adición de un disolvente, es decir especialmente mediante extrusión en fusión en ausencia de disolvente.

Los componentes, es decir el producto activo, los lípidos y los agentes aglutinantes así como, en caso dado, otros productos auxiliares, pueden mezclarse en primer lugar y transformarse a continuación hasta el estado plástico y homogeneizarse. Especialmente cuando se utilicen productos activos sensibles se ha revelado por lo tanto como ventajoso transformar hasta un estado plástico en primer lugar al menos una parte de los componentes de los agentes aglutinantes y, al menos, una parte de los componentes lípidos, en caso dado junto con otros productos auxiliares. Para ello pueden hacerse trabajar, de manera alternativa, los aparatos tales como las cubas con agitador, los dispositivos agitadores, los mezcladores para productos sólidos, etc. A continuación pueden incorporarse (homogenizarse) los productos activos sensibles, preferentemente en "mezcladores intensivos" en la fase plástica con tiempos de referencia muy cortos. El o los productos activos pueden emplearse como tales, es decir en forma sólida, semisólida o líquida o como solución, suspensión o dispersión.

En determinadas formas de realización del procedimiento, según la invención, puede ser ventajoso formar, en primer lugar, una mezcla plástica de los agentes aglutinantes y del producto activo y, en caso dado, de los productos auxiliares y añadir a esta mezcla el lípido. Esta forma de proceder puede ser ventajosa especialmente cuando el producto activo tenga propiedades similares a las de los plastificantes y sea deseable la reducción de la temperatura total del procedimiento, que puede alcanzarse de este modo.

En determinadas formas de realización del procedimiento, según la invención, puede ser ventajoso, en primer lugar mezclar el producto activo y el lípido y a continuación añadir el agente aglutinante plastificante. Esta forma de proceder puede ser ventajosa especialmente cuando el producto activo y/o el lípido sean lábiles desde el punto de vista térmico.

La plastificación, la fusión y/o la mezcla se llevan a cabo en un dispositivo usual para esta finalidad. Son especialmente preferentes las extrusoras o los recipientes calentables con dispositivo agitador, por ejemplo las amasadoras, (como las del tipo que se indicará más adelante).

Como aparatos mezcladores pueden emplearse también aquellos dispositivos que se utilizan para la mezcla en la tecnología de los materiales sintéticos. Los dispositivos adecuados están descritos, por ejemplo, en la publicación "Mischen beim Herstellen y Verarbeiten von Kunststoffen" ("Mezcla en la fabricación y en la elaboración de los materiales sintéticos"), H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Los aparatos mezcladores especialmente adecuados son las extrusoras y las mezcladoras dinámicas y estáticas, así como las cubas con agitador, los dispositivos agitadores de un solo árbol con dispositivos raspadores, especialmente los denominados dispositivos agitadores para pastas, los dispositivos agitadores con varios árboles, especialmente las mezcladoras PDSM, las mezcladoras para productos sólidos así como, preferentemente, los reactores para mezcla-amasado (por ejemplo ORP, CRP, AP, DTB de la firma List o Reactotherm de la firma Krauss-Maffei o Ko-Kneter de la firma Buss), amasadoras de doble cavidad (mezcladora de artesa) y amasadora de punzón (mezcladora interna) o sistemas de rotor/estator (por ejemplo Dispax de la firma IKA).

En el caso de productos activos sensibles se lleva a cabo en primer lugar, preferentemente, la transformación de los componentes de los agentes aglutinantes y de los componentes lípidos al estado plástico, por ejemplo en una extrusora y, a continuación, se efectúa la mezcla del producto activo en un reactor de mezcla-amasado. En el caso de que los productos activos sean menos sensibles podrá emplearse, por el contrario, un sistema de rotor/estator para la dispersión intensa del producto activo.

Las etapas del procedimiento que consisten en la mezcla y en la plastificación, es decir especialmente la fusión, pueden llevarse a cabo en el mismo aparato o en dos o varios dispositivos que trabajen separadamente entre sí. La preparación de una mezcla previa puede llevarse a cabo en uno de los dispositivos mezcladores anteriormente descritos, empleados usualmente, de manera especial, para la granulación. Una mezcla previa de este tipo puede alimentarse entonces directamente, por ejemplo a una extrusora y, a continuación, puede extrudirse con adición de otros componentes.

El procedimiento, según la invención, permite el empleo de máquinas de un husillo, de máquinas de husillo peinadoras o incluso de extrusoras con varios árboles, especialmente extrusoras con dos husillos, que giren en el mismo sentido o que giren en sentidos opuestos y, en caso dado, con discos amasadores, a modo de extrusoras. Cuando tenga que evaporarse un disolvente durante la extrusión, las extrusoras estarán equipadas, en general, con una sección de evaporación. Pueden emplearse, por ejemplo, extrusoras de la serie ZSK de Werner y Pfleiderer.

La carga del dispositivo de mezcla se lleva a cabo según su concepción, de manera usual continua o discontinua. Los componentes pulverulentos pueden alimentarse según un aporte libre, por ejemplo a través de una balanza dosificadora diferencial. Las masas plásticas pueden alimentarse directamente a partir de una extrusora o pueden alimentarse a través de una bomba de rueda dentada, que es ventajosa especialmente en el caso de elevadas viscosidades y de presiones elevadas. Los medios líquidos pueden dosificarse a través de un dispositivo de bombeo adecuado.

El componente lípido puede incorporarse -como se ha descrito precedentemente- en la formulación de manera continua o de manera discontinua. De este modo puede aportarse en primer lugar, al menos, una parte del componente lípido, al menos, a una parte de los componentes de los agentes aglutinantes (matriz) y, a continuación, formularse, según la invención, preferentemente mediante extrusión a modo de mezcla previa con formación de una mezcla plástica y adición eventual de otros componentes. Es preferente la adición continua de al menos una parte del componente lípido a una mezcla plástica. Esto es especialmente preferente cuando los lípidos, a ser empleados, según la invención, puedan ser elaborados en forma semisólida o en forma líquida. Por lo tanto son preferentes también, por diversos motivos de la tecnología del procedimiento, los lípidos precedentemente descritos, que presentan puntos de fusión relativamente bajos, entre los cuales son preferentes, a su vez, aquellos que tengan una consistencia semisólida (tipo céreo) y que, ventajosamente, sean de consistencia líquida (aceites) a temperatura ambiente, es decir aproximadamente desde 20 hasta 30ºC. Es preferente dosificarlos directamente en el dispositivo mezclador, especialmente en una extrusora. Esto puede ahorrar una etapa de granulación, que debe llevarse a cabo por separado. Es especialmente ventajosa la incorporación continua de los productos activos de tipo lípido, es decir especialmente de los aceites esenciales, en la matriz correspondiente de los agentes aglutinantes, preferentemente en una extrusora, alimentándose el aceite de manera continua a una extrusora que conduzca la mezcla de los agentes aglutinantes y que extruda la formación resultante, es decir la mezcla plástica.

La mezcla obtenida en estado plástico por mezcla y transformación de los componentes de los agentes aglutinantes, de los componentes de los productos activo, de los componentes lípidos y, en caso dado, de otros productos auxiliares, es de tipo masa de panadería, viscosa o de baja viscosidad (termoplástica) y por lo tanto también puede ser extrudida. La temperatura de transición vítrea de la mezcla se encuentra ventajosamente por debajo de la temperatura de descomposición de cada uno de los componentes contenidos en la mezcla.

La formulación, según la invención, como mezcla plástica -en caso dado tras el enfriamiento o la solidificación-, especialmente en forma de cuerpo extrudido, es adecuada para todos los procedimientos adecuados para el establecimiento de formas usuales de dosificación.

El objeto de la presente invención está constituido, también, por un procedimiento para la obtención de formas de dosificación de las formulaciones, según la invención, pudiéndose fabricar las formulaciones según el procedimiento anteriormente indicado y la formulación se lleva hasta la forma de dosificación deseada en caso dado tras adición de otros productos auxiliares. Para ello pueden emplearse medidas del procedimiento moldeantes, como el moldeo de la mezcla plástica, especialmente mediante extrusión o bien mediante extrusión en fusión, y el moldeo de la mezcla plástica, especialmente del cuerpo extrudido -en caso dado tras enfriamiento o solidificación- por ejemplo mediante granulación, molienda, prensado, moldeo por colada, colada por inyección, entabletado bajo presión, entabletado bajo presión y calentamiento. También puede llevarse hasta una forma deseada de dosificación a una formulación si ésta se incorpora en vehículos adecuados. De este modo pueden elaborarse formulaciones que son en sí mismas sólidas, para dar formulaciones semisólidas o líquidas mediante adición de vehículos adecuados.

De este modo, puede establecerse una pluralidad de formas de dosificación especialmente sólidas. De manera ejemplificativa pueden fabricarse polvos o granulados por molienda o troceado de la mezcla plástica solidificada o al menos parcialmente solidificada, que se aplican directamente o que, en caso dado, pueden elaborarse ulteriormente, con adición de productos auxiliares usuales, para dar las formas de dosificación anteriormente indicadas, ante todo tabletas.

Preferentemente, se moldearán las formas de dosificación como paso previo a la solidificación de la mezcla plástica que, en caso dado, se presentan en forma empleable en caso dado tras recubrimiento, revestimiento, conversión en grageas o revestimiento con una película.

El moldeo de la forma de dosificación como paso previo a la solidificación puede llevarse a cabo de muchas maneras en función de la viscosidad de la mezcla plástica, por ejemplo mediante moldeo por colada, colada por inyección, prensado, aplastamiento o calandrado. Para ello se enviará la mezcla plástica, precedentemente descrita, en el procedimiento, según la invención, a una o varias etapas de moldeo. La conducción puede llevarse a cabo mediante prensado, bombeo, por ejemplo con bombas de rueda dentada, o preferentemente con una extrusora.

De manera especialmente preferente, se formará la mezcla plástica en una o varias extrusoras, preferentemente en una extrusora y se enviará a las etapas de moldeo con ésta o con una extrusora conectada aguas abajo. En muchos casos se ha revelado ventajoso llevar a cabo la extrusión transversalmente aguas abajo y/o en caso dado haber previsto un canal de conducción para el transporte del producto extrudido para garantizar un transporte seguro y para evitar un desgaste por rozamiento de la barra extrudida.

En función del número y de la compatibilidad de los productos activos individuales podrán elaborarse ventajosamente también con el procedimiento, según la invención, cuerpos extrudidos con varias capas, por ejemplo coextruidos, como los que se han descrito en la publicación WO 96/19963.

Las formas de dosificación y, especialmente, las formas para medicamentos, sólidas, con varias capas pueden fabricarse, ante todo, mediante coextrusión, conduciéndose varias capas, constituidas por los componentes individuales o por varios de los componentes anteriormente descritos, en el momento de la extrusión hasta un útil de tal manera que se produzca la construcción estratificada deseada. Preferentemente se emplearán diferentes agentes aglutinantes para las diferentes capas.

Las formas de dosificación y, especialmente, las formas para medicamentos con varias capas abarcan, preferentemente, dos o tres capas. Éstas pueden presentarse en forma abierta o cerrada, especialmente como tabletas con varias capas abiertas o cerradas.

Cuando se lleve a cabo el moldeo mediante coextrusión, se conducirán las mezclas procedentes de las extrusoras individuales o de otros aparatos, hasta un útil de coextrusión conjunto y se descargarán. La forma del útil para la coextrusión depende de la forma deseada para el medicamento. De manera ejemplificativa son adecuados útiles con boquilla de salida plana, los denominados útiles de boquilla ancha, y útiles con sección de salida moldeante con intersticio en forma de anillo circular. El diseño de las toberas se lleva a cabo en este caso en función de la base de la formulación que es utilizada y, especialmente, en función de los componentes de los agentes aglutinantes y de la forma deseada.

La primera etapa de moldeo se lleva a cabo ventajosamente mediante la descarga del cuerpo extrudido de la extrusora mediante toberas, diafragmas u otros orificios de salida con la forma adecuada, por ejemplo mediante un diafragma agujereado, una tobera circular o una tobera de ranura ancha. Por regla general se obtendrá de este modo, en continuo, un cuerpo extrudido en forma de barra con sección transversal preferentemente constante, por ejemplo en forma de una banda o de una barra, preferentemente con sección transversal redonda, oval, redondeada o aplanada y ancha.

Las etapas de moldeo conectadas aguas abajo, adecuadas para los cuerpos extrudidos, son, por ejemplo, el desprendimiento en frío, es decir el corte o bien el desmenuzado de la barra tras solidificación, al menos parcial, desprendimiento en caliente, es decir el corte o bien el desmenuzado de la barra en forma todavía plástica o el aplastamiento de la barra todavía plástica en un dispositivo de aplastamiento. Con el desprendimiento en caliente o en frío pueden obtenerse, por ejemplo, granulados (granulación en caliente o granulación en frío) o pellets. La granulación en caliente conduce por regla general a formas de dosificación (pellets) con un diámetro desde 0,5 hasta 3 mm, mientras que la granulación en frío conduce, normalmente, a productos cilíndricos con una relación entre la longitud y el diámetro de 1 hasta 10 y con un diámetro desde 0,5 hasta 10 mm. De este modo pueden fabricarse formas de realización con una sola capa así como también formas de realización con varias capas abiertas o cerradas cuando se utilice la coextrusión, por ejemplo tabletas oblongas, pastillas y pellets. Las formas de dosificación pueden dotarse con un recubrimiento en una etapa subsiguiente del procedimiento, según métodos usuales. Los materiales usuales para el recubrimiento con la película son los polímeros citados como agentes aglutinantes polímeros, especialmente los poliacrilatos, tales como los del tipo Eudragit®, los ésteres de celulosa, tales como los ftalatos de hidroxipropilcelulosa, así como los éteres de la celulosa, tales como la etilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa o la hidroxipropilcelulosa y las gelatinas. También pueden llevarse a cabo a continuación otras etapas de moldeo, por ejemplo el redondeado o el esferonizado de los pellets obtenidos mediante desprendimiento en caliente o mediante desprendimiento en frío mediante dispositivos esferonizadores como los que se han descrito en la publicación DE-A-196 29 753.

Preferentemente, se llevarán a cabo todas las etapas de moldeo sobre la mezcla todavía plástica o bien sobre el cuerpo extrudido todavía plástico. Además del desprendimiento en caliente, en caso dado con esferonizado subsiguiente, es especialmente adecuado aquél procedimiento en el que la mezcla plástica sea moldeada en una calandria de moldeo para dar la forma de dosificación. Para ello se conducirá una mezcla todavía plástica o un cuerpo extrudido todavía plástico a una calandria de moldeo adecuada. Las calandrias de moldeo, adecuadas, presentan para el moldeo, por regla general cilindros moldeadores y/o bandas, presentando al menos uno de los cilindros moldeadores y/o al menos una de las bandas rehundidos para el alojamiento y el moldeo de la mezcla plástica. Preferentemente se emplea una calandria de moldeo con cilindros moldeadores que giren en sentidos opuestos, presentando al menos uno de los cilindros de moldeo sobre su superficie rehundidos para el alojamiento y el moldeo de la mezcla plástica. Los dispositivos que contienen calandrias de moldeo y cilindros moldeadores adecuados han sido divulgados, en general, por ejemplo en las publicaciones EP-A-0 240 904, EP-A-0 240 906 y WO 96/19962, las bandas adecuadas y los dispositivos que contienen bandas han sido divulgados en general, por ejemplo en la publicación EP-A-0 358 105, a las que se hace referencia por la presente, de manera correspondiente.

El moldeo de la mezcla, todavía plástica, o del cuerpo extrudido, todavía plástico, se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de fusión por debajo de 220ºC, de forma especialmente preferente por debajo de 180ºC y, de forma muy especialmente preferente, por debajo de 150ºC, como, por ejemplo, en el intervalo de temperaturas necesario para la formación de la mezcla plástica o a temperaturas más bajas. Cuando el moldeo se lleve a cabo a temperaturas más bajas, éste se llevará a cabo, ventajosamente, a 5 hasta 70ºC, preferentemente a 10 hasta 50ºC y, de forma especialmente preferente, de 15 hasta 40ºC por debajo de la temperatura máxima alcanzable durante la formación de la mezcla plástica, preferentemente sin embargo por debajo de la temperatura de solidificación de la mezcla plástica.

La obtención, según la invención, de las formulaciones y de las preparaciones de las formas de dosificación puede llevarse a cabo total o parcialmente bajo condiciones de trabajo estériles, por ejemplo en recintos puros y con empleo de dispositivos esterilizados tales como por ejemplo balanzas, mezcladoras, extrusoras y máquinas de moldeo, tales como calandrias, dispositivos de aplastamiento y desmenuzadoras. Las materias primas pueden aplicarse al procedimiento bien en forma estéril, en caso dado con adición de productos auxiliares antibacterianos y/o antivirales adecuados y/o las condiciones del procedimiento, especialmente la temperatura, podrán elegirse de tal manera que se obtengan formulaciones o bien formas para medicamentos estériles. Las formas de dosificación estériles, obtenidas, pueden envasarse directamente a continuación también bajo condiciones estériles, por ejemplo mediante su introducción en placas de burbujas o mediante cierre por soldadura. Del mismo modo pueden llevarse a cabo simultáneamente también el moldeo y el encapsulado, especialmente cuando el moldeo de la mezcla plástica se lleve a cabo mediante calandrado mediante cilindros de moldeo. Para ello se aplican, además de la mezcla plástica, materiales que se presenten en forma de lámina, respectivamente entre la fusión y el cilindro de moldeo, con lo cual simultáneamente con el moldeo de la mezcla plástica para dar las formas de dosificación, puede conseguirse un revestimiento y/o un envasado de la forma de dosificación, como se ha descrito en la publicación WO-96/19963, a la que se hace aquí referencia, de manera correspondiente.

Otro objeto de la presente invención está constituido por el empleo de una base para formulación, según la invención, en el empleo de al menos un producto activo en el sector de las ciencias biologicomédicas, es decir especialmente en el sector farmacéutico, cosmético, fitosanitario, de los artículos comestibles así como del lavado, de la limpieza y de la higiene.

Para este empleo debe mejorarse especialmente la acción de los componentes de los productos activos. De este modo este empleo supone especialmente un procedimiento para mejorar el efecto de los componentes del producto activo en la aplicación de al menos un producto activo en el sector de las ciencias biologicomédicas, empleándose una base para la formulación, según la invención. En este caso se incorpora al menos un producto activo en esta base para la formulación, preferentemente con uno de los procedimientos precedentemente descritos. Especialmente la matriz de los agentes aglutinantes de la base para la formulación sirve para el alojamiento de al menos un lípido en la obtención de una formulación sólida, según la invención, para mejorar el efecto del componente del producto activo.

La matriz de los agentes aglutinantes está formada por los componentes de los agentes aglutinantes precedentemente descritos o por al menos una parte de los mismos. En esta matriz de los agentes aglutinantes se alojará al menos un lípido, la parte integrante del componente lípido, precedentemente descrito y/o el componente del producto activo. Es especialmente preferente que el alojamiento conduzca a una distribución esencialmente molecularmente dispersada del lípido en la matriz de los agentes aglutinantes. Una distribución homogénea del lípido en la matriz es ventajosa, especialmente en lo que se refiere a las propiedades favorecedoras para el producto activo del lípido. Estas ventajas pueden conseguirse también sin someter al producto activo a una distribución molecularmente dispersada. Los lípidos que pueden servir para mejorar el efecto farmacológico de un producto activo son conocidos por el técnico en la materia entre otras cosas como favorecedores de la resorción. Entre éstos, el técnico en la materia puede elegir por ejemplo al menos una parte del componente lípido. De manera complementaria se hará referencia a las realizaciones dadas anteriormente en relación con la descripción de los componentes lípidos.

El empleo, según la invención, es especialmente ventajoso siempre que deban emplearse los productos activos de una forma y manera tales, que pueda presentarse un efecto favorecedor del producto activo mediante la administración simultánea de lípidos. Esto se refiere, en el sector farmacéutico, ante todo a las vías de administración que incorporen el tracto gastrointestinal, es decir especialmente la administración enteral, ante todo rectal y, preferentemente, oral. Es especialmente ventajoso el empleo, según la invención, cuando un producto farmacéuticamente activo, a ser administrado, pueda ser empleado sólo de manera insuficiente por esta vía sin medidas adecuadas tales como la adición de, al menos, un lípido.

La invención se refiere, también, al empleo de una formulación, según la invención, en caso dado con adición de otros productos auxiliares como forma de dosificación en el sector de las ciencias biologicomédicas.

A las formas de dosificación pertenecen, especialmente, las formas para medicamentos precedentemente citadas. Las formas de dosificación correspondientes, incluyéndose el empleo cosmético, para el tratamiento de las plantas, para la tecnología de la alimentación, la tecnología de los artículos comestibles y de los piensos, y otros campos limítrofes, pueden establecerse teniéndose en consideración las configuraciones más adecuadas, específicas para la aplicación. El empleo, según la invención, está dirigido, especialmente, al tratamiento médico de los seres humanos y de los animales, para el tratamiento cosmético, para la protección de las plantas, para el complemento de los artículos comestibles y de piensos con productos activos y para el acabado de productos de lavado, de limpieza y de higiene con productos activos.

Un empleo especial se refiere a la adición de las formulaciones, según la invención, en productos higiénicos, especialmente en pañales infantiles. En el ámbito de este empleo encuentran aplicación, especialmente, aquellas formulaciones que estén basadas en productos activos de tipo lípido. De este modo pueden emplearse formulaciones sólidas o semisólidas con aromas o con otros productos activos hidrófobos, por ejemplo substancias con actividad antimicrobiana, especialmente los aceites esenciales precedentemente citados. En el momento de la puesta en contacto con los líquidos corporales, estas formulaciones forman una emulsión, cuya gran superficie permite actuar de manera efectiva especialmente a los aromas.

Las formas para medicamentos, según la invención, se administrarán al individuo a ser tratado, preferentemente un mamífero, especialmente un ser humano, así como también un animal útil o animal doméstico y, por lo tanto, se administrará una cantidad activa del producto activo. El que un tratamiento de este tipo sea adecuado y en qué manera deba llevarse a cabo depende de cada caso individual y queda sometido a una evaluación medicinal (diagnosis), a los indicios, síntomas y/o malfunciones presentes, a los riesgos para desarrollar determinados indicios, síntomas y/o malfunciones y teniéndose en consideración otros factores. Por regla general se administrarán las formas para medicamentos, según la invención, una vez o varias veces al día junto con o alternativamente con otros preparados de tal manera, que un individuo, que deba ser tratado, reciba una dosis en una cantidad que posibilite una terapia.

Las formulaciones, según la invención, representan sistemas autoemulsionantes. Cuando las formulaciones se pongan en contacto con agua, se formarán emulsiones. Por lo tanto la presente invención se refiere también a un procedimiento para la obtención de emulsiones. Estas emulsiones son estables, por regla general, ante todo bajo las condiciones de aplicación de las formulaciones, según la invención. De este modo, las formulaciones forman por regla general emulsiones estables ya a temperaturas por debajo de 90ºC. El intervalo preferente de temperaturas para la formación de las emulsiones estables se encuentra desde 5 hasta 60ºC y, especialmente, desde 10 hasta 40ºC. En este caso se trata ventajosamente de formulaciones finamente divididas con una parte preponderante en partículas con diámetros por debajo de 100 \mum, preferentemente por debajo de 50 \mum y, especialmente, por debajo de 20 \mum. Las formulaciones que forman emulsiones en contacto con medio acuoso, en las cuales al menos el 50% del diámetro de las partículas se encuentra en el intervalo desde 100 hasta 20.000 nm, preferentemente desde 10 hasta 5.000 nm y, especialmente, desde 300 hasta 2.000 nm, representan formas de realización preferentes.

La formación de las emulsiones se lleva a cabo bajo las condiciones de aplicación por regla general de manera espontánea. Especialmente no se requiere un aporte digno de consideración de energía mecánica, por ejemplo energía por agitación y/o energía por cizalla. De este modo la obtención de las formulaciones, según la invención, puede llevarse a cabo en primer lugar en ausencia de disolventes. La formación de la emulsión se lleva a cabo entonces según el empleo por la puesta en contacto con un medio acuoso, en el sector de las formas para medicamentos como paso previo a la administración mediante la preparación de una forma de dosificación correspondiente o tras la administración por la puesta en contacto con un líquido corporal adecuado.

La formación de las emulsiones finamente divididas queda favorecida, ante todo, mediante el estado de una distribución molecularmente dispersada y, especialmente, solución sólida de las formulaciones, según la invención.

De este modo son especialmente preferentes las bases para las formulaciones, según la invención, cuando sean preferentes emulsiones de lípidos en el momento del empleo de los productos activos. Esto se refiere ante todo a los productos difícilmente solubles; los productos activos que se disuelven bien, ciertamente, pero que en el caso de la administración enteral solamente desarrollan un efecto insuficiente; y/o los productos activos, que provocan irritaciones locales y/o otros efectos secundarios indeseables. Esto es válido para las formas de aplicación tópicas, tales como por ejemplo lociones, cremas y ungüentos, así como también para las formas de aplicación parenterales, tales como por ejemplo soluciones inyectables y para las formas de aplicación orales, por ejemplo soluciones bebibles y formas de dosificación sólidas, por ejemplo tabletas y cápsulas.

Para la formación de las emulsiones contribuye, ante todo, el empleo de los agentes aglutinantes precedentemente citados. Estos agentes aglutinantes y, especialmente, los agentes aglutinantes polímeros pueden servir como solubilizantes y, por lo tanto, pueden ejercer la función de emulsionantes con relación a la emulsión de los lípidos. Otro aspecto de la presente invención consiste, por lo tanto, en el empleo de los componentes de los agentes aglutinantes para la emulsión de los componentes lípidos.

La presente invención se explicará ahora por medio de los ejemplos siguientes, sin que la misma quede limitada por ellos.

Ejemplo 1

Se elaboró una mezcla constituida por partes iguales en peso de hidroxipropilcelulosa (Klucel EF, Aqualon) y por ácido oleico a 120ºC en una amasadora graduada (Rheomix, firma Haake) para dar una fusión homogénea, tipo goma. Tras el enfriamiento se presentó una masa sólida transparente que se disolvió en agua formando una emulsión.

Ejemplo 2

El ensayo se llevó a cabo de manera análoga a la del ejemplo 1, pero con una mezcla formada por 60% en peso de Kollidon VA-64 (BASF) y 4,0% en peso de ácido oleico a una temperatura de 100ºC durante 5 minutos. Se obtuvo una fusión clara, de baja viscosidad, translúcida que era transparente y se podía deformar plásticamente tras enfriamiento a temperatura ambiente (e incluso al cabo de un almacenamiento, a temperatura ambiente, durante más de 12 meses). La fusión enfriada se disolvió fácilmente en agua con formación de una emulsión. El tamaño de las gotículas de la emulsión de esta preparación se midió con ayuda de un aparato Mastersizer (firma Malvern, UK). El 90% de las partículas presentó tamaños por debajo de 35 \mum, el 50% de las partículas era menor que 2 \mum.

Ejemplo 3

Se llevó a cabo el ensayo de manera análoga a la del ejemplo 2, pero con una mezcla formada por 72% en peso de Kollidon VA-64 (BASF) y 28% en peso de ácido oleico. La fusión enfriada era igualmente transparente, pero era ligeramente menos plásticamente deformable que en el ejemplo 2. La fusión enfriada se disolvió fácilmente en agua con formación de una emulsión. El tamaño de las gotículas de la emulsión de esta preparación se midió con ayuda de un dispositivo Mastersizer (firma Malvern, UK). El 90% de las partículas presentó tamaños por debajo de 4 \mum, el 50% de las partículas era menor que 0,7 \mum.

Ejemplo 4

El ensayo se llevó a cabo como se ha descrito en el ejemplo 3, pero con una mezcla constituida por 64% en peso de Kollidon VA-64 (BASF), 16% en peso de ácido oleico y 20% en peso de dextrano a 118ºC. Se obtuvo una fusión blancuzca, que se solidificó tras el enfriamiento y que se disolvió en HCl 0,1 M de manera realmente rápida con formación de una emulsión.

Ejemplo 5

El ensayo se llevó a cabo como en el ejemplo 4, pero con una mezcla constituida por un 70% en peso de hidroxipropilcelulosa (Klucel EF, Aqualon), un 10% en peso de ácido oleico y un 20% en peso de dextrano a 120ºC. Se obtuvo una fusión blanca, sólida tras el enfriamiento, que se disolvió en agua con formación de una emulsión pero más lentamente que en el caso del ejemplo 4.

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Ejemplo 6

El ensayo se llevó a cabo como se ha descrito en el ejemplo 5, pero con una mezcla constituida por un 40% en peso de hidroxipropilcelulosa (Klucel EF, Aqualon), un 40% en peso de ácido esteárico y un 20% en peso de dextrano a 120ºC. Se obtuvo una fusión blanca que podía dispersarse, tras enfriamiento y molienda, de una manera relativamente fácil en agua con formación de una emulsión.

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Ejemplo 7

El ensayo se llevó a cabo de manera análoga a la del ejemplo 1, pero con una mezcla constituida por un 70% en peso de hidroxipropilcelulosa (Klucel EF, Aqualon) y un 30% en peso de ácido esteárico a 110ºC. Se formó una fusión clara, tipo goma, que se solidificó por enfriamiento dando un color blanco.

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Ejemplo 8

Se añadió 1 parte en peso de ácido oleico, bajo ligero amasado, a 7 partes en peso de Kollidon VA-64 (BASF). Bajo ligero desprendimiento de calor se formó, tras algunos minutos de amasado, un granulado homogéneo, que se mezcló con dos partes en peso del producto activo constituido por el Esupron. En esta mezcla granulada se añadió a continuación, además, un 1% en peso de ácido silícico altamente dispersado (Aerosil 200) y esta mezcla se dosificó a continuación por medio de una balanza dosificadora en una extrusora de doble husillo (diámetro de los husillos 16 mm) y se extrudió a una temperatura de 110ºC. Se formó una fusión clara, que pudo disolverse en agua, tras enfriamiento, con formación de una emulsión.

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Ejemplo 9

El ensayo se llevó a cabo de manera análoga a la del ejemplo 8, pero con 2 partes en peso de paracetamol, que se habían amasado con una mezcla, previamente granulada, constituida por 7 partes en peso de Kollidon VA-64 (BASF) y 1 parte en peso de ácido oleico. Del mismo modo se añadió, por mezcla como paso previo a la extrusión, un 1% en peso de Aerosil 200 al conjunto de la mezcla. La extrusión se llevó a cabo a una temperatura de 125ºC, la fusión fría se disolvió en agua con formación de una emulsión finamente dividida.

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Ejemplo 10

El ensayo se llevó a cabo como se ha descrito en el ejemplo 8, pero con 2 partes en peso de paracetamol y con una mezcla granulada constituida por 6,125 partes en peso de Kollidon VA-64 (BASF), 0,875 partes en peso de ácido oleico y 1 parte en peso de alcohol estearílico. Al conjunto de la mezcla se le añadió, por mezcla, como paso previo a la extrusión, igualmente un 1% en peso de Aerosil 200. La extrusión se llevó a cabo a una temperatura de 120ºC, la fusión enfriada se disolvió en agua con formación de una emulsión finamente dividida.

Los ejemplos 11 a 13 siguientes explican las formulaciones, según la invención, con productos activos de tipo lípido, en este caso esencia de naranja como aceite esencial. Las mezclas se elaboraron en una extrusora de doble husillo ZSK30 de la firma Werner & Pfleiderer con un caudal de 2,7 kg/hora. El moldeo del cuerpo extrudido, todavía plástico, se llevó a cabo como se ha descrito en la publicación EP-A 240 906. La dosificación lateral se llevó a cabo con una bomba HPLC y con una velocidad de bombeo de 300 g/h en la embolada 2.

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Ejemplo 11

Se mezclaron, en una extrusora de doble husillo, un 2% en peso de un homopolímero de PVP con un valor K de 30 (Kollidon 30), un 70% en peso de isomalta, un 18% en peso de maltodextrina con DE 15 (C-PGR 01915, firma Cerestar). Se dosificó lateralmente un 10% en peso de esencia naranja y se incorporó en continuo en la matriz. Tras la extrusión se confeccionó la mezcla, mediante desprendimiento en caliente para dar pellets con un tamaño aproximado de 1 mm. La temperatura de las emboladas individuales fue de 39ºC, 57ºC, 110ºC, 89ºC y 89ºC, la temperatura de la tobera fue de 101ºC.

Ejemplo 12

Se mezclaron, en una extrusora de doble husillo, un 2% en peso de hidroxipropilcelulosa con un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 80.000 (Klucel EF), un 70% en peso de isomalta, un 18% en peso de maltodextrina con DE 15 (C-PGR 01915, firma Cerestar). Se dosificó lateralmente un 10% en peso de esencia de naranja y se incorporó de manera continua en la matriz. Tras la extrusión se confeccionó la mezcla, mediante desprendimiento en caliente, para dar pellets con un tamaño de 1 mm aproximadamente. La temperatura de las emboladas fueron de 61ºC, 84ºC, 120ºC, 111ºC y 100ºC, la temperatura de la tobera fue de 111ºC.

Ejemplo 13

Se mezclaron, en una extrusora de doble husillo, un 2% en peso de un homopolímero de PVP con un valor K de 30 (Kollidon 30), un 53% en peso de isomalta, un 35% en peso de maltodextrina con DE15 (C-Pur 01915, firma Cerestar). Se dosificó lateralmente un 10% en peso de esencia de naranja y se incorporó en continuo en la matriz. Tras la extrusión se confeccionó la mezcla mediante desprendimiento en caliente para dar pellets con un tamaño de 1 mm aproximadamente. La temperatura de las emboladas fue de 52ºC, 64ºC, 110ºC, 92ºC y 91ºC, la temperatura de la tobera fue de 104ºC.

Claims

1. Formulación autoemulsionante, que contiene

i): desde un 0,1 hasta un 50% en peso de un componente de producto activo formado, al menos, por un producto activo, siendo la proporción de los cristales del producto activo menor que el 5%;

ii): desde un 6 hasta un 60% en peso de un componente lípido, formado, al menos, por un lípido, presentando el componente lípido un punto de fusión de 50ºC como máximo;

iii): desde un 20 hasta un 93,9% en peso de un componente de agente aglutinante formado por uno o varios agentes aglutinantes elegidos entre las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, las hidroxialquilcelulosas, las hidroxialquil-alquilcelulosas, los ftalatos de celulosa, las resinas (met)acrílicas; y

iv): desde 0 hasta un 30% en peso de otros productos auxiliares,

siendo la proporción del componente lípido de un 40% en peso, como máximo, referido al peso total de los componentes de los agentes aglutinantes.

2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación está esencialmente exenta de cristales de producto activo.

3. Formulación según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el producto activo es difícilmente soluble en agua.

4. Formulación según la reivindicación 3, caracterizada porque para disolver 1 parte del producto activo, difícilmente soluble en agua, se requieren 100 partes de agua como mínimo.

5. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el lípido se elige entre los ácidos grasos, los triglicéridos, los diglicéridos y los monoglicéridos.

6. Formulación según la reivindicación 5, caracterizada porque el lípido se elige entre los ácidos grasos insaturados así como entre los monoglicéridos, los diglicéridos o los triglicéridos de los ácidos grasos insaturados.

7. Formulación según la reivindicación 6, caracterizada porque el ácido graso insaturado se elige entre el ácido oleico, el ácido linoleico y el ácido linolénico.

8. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el componente lípido presenta un valor HLB de 12 como máximo.

9. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el componente lípido presenta un punto de fusión menor que 30ºC.

10. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el componente lípido se presenta en forma molecularmente dispersada.

11. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la proporción del componente lípido es de un 25% en peso como máximo, con relación al componente de los agentes aglutinantes.

12. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el agente aglutinante se elige entre las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, las hidroxipropilcelulosas y las hidroxipropilmetilcelulosas.

13. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el otro producto auxiliar se elige entre las cargas, los agentes lubrificantes, los agentes de separación, los agentes fluidificantes, los colorantes, los estabilizantes, los agentes plastificantes, los agentes humectantes, los agentes para la conservación, los agentes desintegrantes, los agentes de adsorción, los agentes para el desmoldeo y los agentes tensioactivos.

14. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque puede obtenerse mediante extrusión en fusión de una mezcla plástica que contiene los componentes i), ii), iii) y, en caso dado, iv).

15. Formulación autoemulsionante, que contiene

i'): un componente de producto activo formado por al menos un aceite esencial;

ii'): en caso dado, otra parte de componente lípido formada por al menos otro lípido;

iii): un componente de agente aglutinante, que abarca, al menos, un agente aglutinante elegido entre las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, las hidroxialquilcelulosas, las hidroxialquil-alquilcelulosas, los ftalatos de celulosa, las resinas (met)acrílicas; y

iv): en caso dado, otros productos auxiliares,

siendo la proporción de los componentes i') e ii') de un 6 hasta un 60% en peso referido al peso total de la formulación y siendo la proporción de los componentes i') e ii') del 40% en peso como máximo referido a los componentes de los agentes aglutinantes.

16. Formulación según la reivindicación 15, caracterizada porque la proporción de los componentes i') e ii') es del 11 hasta el 40% en peso referido al peso total de la formulación.

17. Formulación según las reivindicaciones 15 o 16, caracterizada porque la proporción en aceite esencial es del 5 al 20% en peso referido al peso total de la formulación.

18. Formulación según una de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizada porque el componente de los agentes aglutinantes abarca, también, al menos un alcohol sacárico y/o al menos un producto de sacarificación de los almidones.

19. Formulación según la reivindicación 18, caracterizada porque el alcohol sacárico se elige entre maltita, xilita e isomalta.

20. Formulación según la reivindicación 18, caracterizada porque el producto de sacarificación de los almidones es la maltodextrina.

21. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque es sólida.

22. Empleo de una formulación según una de las reivindicaciones 15 hasta 21 en productos para la higiene.