PL81701B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6-dwuwodorofenantrydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6-dwuwodorofenantrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R2 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe wodorotlenowa, aminowa, acyloksylowa, nizszy rodnik alkilowy albo alkoksylowy, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe wodorotlenowa, rodnik alkoksy¬ lowy lub alkilowy o 1—6 atomach wegla, X ozna¬ cza atom tlenu, rodnik (CH2) oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1—6 atomach wegla, a R4 i R5 oznaczaja atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub oba te podstawniki razem z atomem azotu tworza nasy¬ cony albo nienasycony pierscien heterocykliczny ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwa¬ sem i czwartorzedowych zwiazków amoniowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja wlasciwosci przeciwdepresyjne, przeciw- wrzodowe i przeciwdzialaja zapaleniu blony suro¬ wiczej ,i moga byc stosowanie zarówno doustnie, jak ii pozajelitowo, na przyklad domiesniowo lub dozylnie. Mozna je sprasowywac w tabletki wraz z srodkami pomocniczymi, a takze stosowac w po¬ staci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rx, R«, i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie ze zwiazkiem o wzorze 12, w którym (CH2)n i X maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze 11, w którym 2 R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Y ozna¬ cza atom chlorowca lub wolna, zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydroksylowa, po czym w przypadku gdy Z oznacza atom chlorowca, pro- 5 dukt poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 10, w którym R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie po czym, jesli to potrzebne, przeprowadza sie otrzymany zwiazek w sól addycyjna z kwasem lub czwartorzedowy zwiazek amoniowy. 10 Zwiazki wyjsciowe a wzorze 2 wytwarza sie kil¬ koma metodami. Jedna z nich polega na tym, ze 0-dwufenyloamine, w której rodniki fenylowe sa podstawione lub nie podstawione, acyluje sie przy grupie aminowej za pomoca zwiazku o wzorze 3, 15 w którym R3 ma wyzej podane znaczenie albo tez poddaje sie aminolizie odpowiedni ester 0-dwufe- nyloaminy, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym Hlf R? i R3 maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek ten przeksztalca sie 20 w odpowiadajacy mu zwiazek trójpierscieniowy o ogólnym wzorze 5, w którym Rt, Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 4 z pieciotlenkiem fosforu, tlenochlor¬ kiem fosforu, kwasem polifosforowym, estrami 25 kwasu polifosforowego lub mieszanine dwóch albo kilku z tych zwiazków.W otrzymanym zwiazku o wzorze 5 redukuje sie nastepnie podwójne wiazanie w pozycji 5, 6 otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 2. Redukcje te prowadzi 30 sie za pomoca znanych srodków redukujacych, ko- 8170181701 3 rzystnie za pomoca wodorków, na przyklad glino- wodorku metalu alkalicznego lub borowodorku me¬ talu alkalicznego, glinowodorku dwuborowego lub glinowodorku dwuizobutylowego, ale dobre wyniki daje równiez katalityczne uwodornianie. Jako ka¬ talizatory stosuje sie w tym celu platyne, pallad, nikiel Raneya lub katalizator Adamsa, to jest tle¬ nek platyny. Przed lub po redukcji mozna prze¬ ksztalcac grupe R8. Jezeli R8 oznacza na przyklad grupe wodorotlenowa, wówczas grupe te mozna latwo przeksztalcac przed lub po redukcji w grupe alkoksylowa za pomoca eteryfikacji lub wymieniac ja na chlorowiec przez dzialanie srodkami chlo- roweujacyrnir^akimi jak pieciochlorek fosforu, tle- hoMfótrek siarkiOlib trójbromek fosforu. Mozna takze przeksztalcac fgrupe chlorowa w grupe alko¬ ksylowa, ija przyklad na drodze reakcji z odpo- wleJjKjp^ metalu alkalicznego, takim jak:^etaaoita^eedotoy.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2 polega na tym, ze podstawiona lub niepodstawiona O-dwufenyloamine acyluje sie za pomoca zwiazku o wzorze 6 i w otrzymanym zwiazku acylowym zamyka pierscien dzialajac tlenochlorkiem fos¬ foru, kwasem polifosforowym lub estrami kwasu polifosforowego. Otrzymany cyjanek przeksztalca sie na drodze hydrolizy w odpowiadajacy mu kwas karboksylowy, w którym grupe kwasowa estryfi¬ kuje sie lub redukuje do grupy wodorotlenowej.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie równiez ze zwiazków o ogólnym wzorze 7 za po¬ moca reakcji Grignarda. Na przyklad zwiazek o wzorze 7 poddaje sde reakcji ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze C2H5MgX, w którym X oznacza atom chlorowca, a nastepnie na drodze hydrolizy wy¬ twarza sie zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza rodnik metylowy.Stosujac jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzo¬ rze 2, zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie korzystnie przez przylaczanie zada¬ nego podstawnika do atomu azotu w 5,6-dwuwodo- rofenantrydyniie. Tak wiec kondensujac zwiazek o wzorze 2, w którym Rt, Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym (CH^, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza grupe dajaca sie latwo odszczepiac podczas reakcji sprzegania, otrzy¬ muje sie bezposrednio zwiazek o wzorze 1.Jezeli X we wzorze 8 oznacza na przyklad atom chlorowca, sprzeganie mozna prowadzic w srodo¬ wisku zasadowym, na przyklad w srodowisku piry¬ dyny lub chinoliny, a jezeli X oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, wówczas sprzega sie przy uzyciu srod¬ ka odwadniajacego, takiego jak dwuimid kwasu karboksylowego. W przypadku zas, gdy X oznacza grupe o wzorze -OR, w którym R oznacza rodnik weglowodorowy, kondensacje mozna prowadzic usu¬ wajac za pomoca destylacji alkohol, który powstaje podczas reakcji. Niekiedy grupa o wzorze -CO-X moze tez oznaczac na przyklad bezwodniki.W niektórych przypadkach jednak korzystniej jest stosowac metode polegajaca na reakcji kondensacji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym hal oznacza atom chlorowca, a (CH2)n oznacza rozgaleziony lub nierozgaleziony rodnik 4 alkilenowy o 1—6 atomach wegla. Reakcje te pro¬ wadzi sie w srodowisku zasadowym, które wiaze natychmiast kwas chlorowcowodorowy, powstajacy podczas reakcji. Jako zasadowe srodowisko reakcji 5 stosuje sie na przyklad pirydyne. Zwiazki otrzy¬ mane w ten sposób mozna za pomoca znanych metod przeprowadzac w zadane zwiazki o wzorze 1.Jedna z takich metod polega na reakcji otrzyma¬ nego zwiazku ze zwiazkiem o wzorze 10, w którym io R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.Nienasycony lub nasycony pierscien heterocyk¬ liczny o wzorze 11, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, oznacza grupe piperydynowa, imidazolowa, piperazynowa, pirolowa, pirolinowa, 15 pirolidynowa lub morfolinowa.Jako sole addycyjne z kwasami bierze sie pod uwage sole dopuszczalnych w lecznictwie kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny i kwas fos¬ forowy oraz kwasów organicznych, takich jak octo- 20 wy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, glikonowy, mlekowy, fumarowy, maleinowy, bursztynowy, aspartowy i glutaminowy.Czwartorzedowe zwiazki amoniowe otrzymuje sie/ przez reakcje zwiazku o wzorze 1 z halogenkiem 25 alkilowym, korzystnie z jodkiem metylu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wystepowac równiez jako mieszaniny ra- cemiczne i izomery przestrzenne, majace niesyme¬ tryczny atom wegla w pozycji 6 pierscienia fenan- 30 trydyny.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. a) N-acetylo-2-fenyloaniilina. 82,5 g 0-dwufenylo- 35 aminy rozpuszcza sie w 440 ml bezwodnego benze¬ nu, dodaje 40 ml pirydyny i roztwór chlodzi do temperatury okolo 8°C. Do ochlodzonego roztworu dodaje sie mieszajac w temperaturze 10—12°C 40 g chlorku acetylu, po czym miesza sie w ciagu 1 go- 40 dziny w temperaturze pokojowej i dodaje 50 ml wody, wytrzasa w ciagu 30—60 minut, przesacza przez wegiel aktywowany i rozdziela warstwy.Warstwe benzenowa przemywa sie woda az do uizyskania odczynu obojetnego, suszy nad bezwod- 45 nym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha.Otrzymana krystaliczna mase przekrystalizowuje sie z alkoholu, otrzymujac N-acetylo-2-fenyloaniline o temperaturze topnieniia 118—120°C. Wydajnosc produktu wynosi okolo 60% wydajnosci teoretycznej. 50 b) 6-metylofenantrydyna. Do 592 g kwasu poli¬ fosforowego, ogrzanego do temperatury 120°C, do¬ daje sie powoli 105 ml tlenochlorku fosforu, a na¬ stepnie 60 g N-acetylo-2-benzyloaniliny i miesza w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin, po czym 55 mieszanine wlewa sie na lód i zobojetnia stezonym lub stalym wodorotlenkiem metalu alkalicznego, a nastepnie ekstrahuje benzenem. Wyciag benzeno¬ wy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje do sucha. Po przekrystalizo- 60 waniu z etanolu otrzymuje sie 6-metylofenantrydyne o temperaturze topnienia 80—81°C. Wydajnosc pro¬ cesu wynosi okolo 60% wydajnosci teoretycznej. c) 5,6-dwuwodoro-6-metylofenantrydyna. Do mie¬ szaniny 250 ml bezwodnego czterowodorofuranu i 18 g 65 LiAlH4 dodaje sie mieszajac 33 g metylofenantry-i 81701 dyny w roztworze w 250 ml czterowodorofuranu i mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Caly ten proces prowadzi sie w atmosferze azotu. Nastepnie do mieszaniny do¬ daje sie 75 ml wody, miesza w ciagu 1—2 godzin, odsacza sie i przesacz odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc przerabia sie dalej bez oczyszczania. d) 5-N-chloroacetylo-5,6-dwuwodoro-6-metylofe- nantrydyna. 30 g dwuwodorometylofenantrydyny roz¬ puszcza sie w 130 ml bezwodnego benzenu i dodaje 15 ml pirydyny. Mieszanine chlodzi sie do tempe¬ ratury okolo 8°C, dodaje powoli1 roztwór 15 ml chlorku chloroacetylu w 120 ml bezwodnego ben¬ zenu tak, aby temperatura nie wzrosla powyzej okolo 12°C, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 90 ml wody, wytrzasa w ciagu okolo 1 godziny, przesacza przez wegiel aktywowany i rozdziela warstwy. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, az dio uzyskania odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego. Otrzymuje sie produkt w postaci klarownego, zóltego oleju, który niezwlocznie prze¬ rabia sie dalej. e) 5-N-metyloaminoetylo-5,6-dwuwodoro-6-metylo- fenantrydyna. 11 g N-chloroacetylo-metylofenantry- dyny rozpuszcza sie w 200 ml metanolu, dodaje 200 ml 40% roztworu metyloaminy w metanolu, pozostawia mieszanine na okres 4 dni w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie odparowuje. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i benzenu (1 :1) i ekstrahuje woda, otrzymujac osad. Warstwe wodna wraz z osadem oddziela sie od warstwy sta¬ nowiacej mieszanine eteru z benzenem i dodaje powoli wodorotlenek metalu alkalicznego az do za¬ przestania powstawania osadu. Mieszanine ekstra¬ huje sie nastepnie trzykrotnie eterem, laczy wyciagi eterowe, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje do sucha. Otrzymuje sie N-metyloaminoace- tylonietylofenantrydyne z wydajnoscia wynoszaca 85% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten przepros wadza sie niezwlocznie w chlorowodorek. f) Chlorowodorek N-metyloaminoacetylo-6-metylo- fenantrydyny 9,3 g N-metylioam!inoacetylo-6-metylo- fenantrydyny, otrzymanej w sposób opisany w punkcie e), rozpuszcza sie w mozliwie najmniejszej ilosci eteru dJ do roztworu dodaje przy stalym mie¬ szaniu roztwór kwasu solnego w etanolu az do za¬ niku tworzenia sie osadu. Otrzymane krysztaly od¬ sacza sie i przemywa eterem. Po przekrystalizowa- niu z etanolu otrzymuje sie produkt topniejacy w temperaturze 258—260°C. Analiza elementarna pro¬ duktu wykazuje zawartosc: 6,77% H, 68,29% C, 8,88% N i 11,11% Cl, podczas gdy zawartosc obli¬ czona dla wzoru tego zwiazku wynosi 6,68% H, 68,23% C, 8,84% N i 11,19% Cl.W sposób analogiczny do opisanego w pkt. d—f przykladu I otrzymuje sie 5-N,N-dwumetyloamino- acetylo-5,6-dwuwodoro-6-metylofenantrydyne o tem¬ peraturze topnienia 216—218°C i 5-N-izopropylo- aminoacetylo-5,6-dwuwodoro-6-metylofenantrydyne o temperaturze topnienia 220—222°C.Przyklad II. a) 5,6-dwuwodoro-6-etylofenantrydyna. Do mie¬ szaniny 125 ml czterowodorofuranu i 9 g LiAlH4 dodaje sie 17 g etylofenantrydyny rozpuszczonej w 125 ml czterowodorofuranu, po czym otrzymany roz¬ twór traktuje sie w sposób opisany w. przykladzie 5 Ic, pozostalosc przesacza, odparowuje do sucha i niezwlocznie poddaje dalszemu procesowi. b) 5-N-metyloam!moacetylo-5,6-dwuwodoro-6-etylo- fenantrydyna 9 g 5,6-dwuwodoro-6-etylofenantrydy- ny rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego benzenu io i poddaje reakcji z chlorkiem chloroacetylu, w spo¬ sób opisany w przykladzie Id. Otrzymany produkt oleisty poddaje sie zaraz reakcji z metyloamina, w sposób opisany w przykladzie Ic. Temperatura top¬ nienia chlorowodorku 5-N-metyloamimoacetylo-5,6- 15 -dwuwodoro-6-etylofenantrydyny wynosi 250—252°C.Przyklad III. 6-hydroksymetylo-5,6-dwuwodorofenantrydyna. 8 g 6-hydroksymetylofemantrydyny, otrzymanej z 0-dwu- fenyloaminy i chlorku hydroksyacetylu w sposób 20 opisany w przykladzie la i Ib dodaje sie do cztero¬ wodorofuranu i do otrzymanej mieszaniny dodaje zawiesine 25 mg katalizatora Adamsa w cztero- wodorofuranie. Reakcje prowadzi sie w trójszyjnej kolbie, wyposazonej w mieszadlo, rure do wprowa- 25 dzania gazu i rure w ksztalcie litery U wypelniona eterem. Kolbe umieszcza sie w atmosferze wodoru pod zwiekszonym cenieniem i prowadzi reakcje w temperaturze pokojowej, stale mieszajac. Postep redukcji obserwuje sie sledzac podnoszenie sie slupa 30 rteci w rurze o ksztalcie litery U. Reakcje konczy sie, gdy slup ten przestaje sie podnosic. Kolbe umieszcza sie jeszcze Mika razy w atmosferze wo¬ doru pod cisnieniem, w zaleznosci od ilosci sub¬ stancji poddawanej redukcji i wielkosci aparatu. 39 Mieszanine poreakcyjna przesacza sie li odparo¬ wuje czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie produkt z wydajnoscia okolo 98% wydajnosci teoretycznej ii poddaje go dalszej fazie procesu bez oczyszczania. 40 b) 5-N-chloroacetylo-6-hydroksymetylo-5,6-dwu- wodorofenantrydyna. 8 g 6-hydroksymetylo-5,6-dwu- wodorofenantrydyny rozpuszcza sie w 200 ml ben¬ zenu i dodaje 150 ml wody, a nastepnie mieszajac stale i energicznie wkrapla sie równoczesnie z 2 od- 45 dzielnych wkraplaczy 40 ml 2 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i 6 ml chlorku chloroacetylu.Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie stale w granicach 9—11. Proces ten trwa okolo 1 godziny, po czym oddziela sie warstwe benzeno- 60 wa, przemywa ja woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje, otrzymujac 6 g zóltego oleju. c) N-metyloaminoacetylo-6-hydroksymetylo-5,6- -dwuwodorofenantrydyna. Okolo 6 g produktu otrzymanego w poprzedniej fazie procesu poddaje 55 sie reakcji w sposób opisany w przykladzie Ic z roztworem metyloaminy w 40% metanolu. Wy¬ ciagi eterowe odparowuje sie do sucha i niezwlocz¬ nie przerabia dalej. d) 5-N-metyloaminoacetylo-6-chlorometylo-5,6- 60 -dwuwodorofenantrydyna. Okolo 5 g produktu otrzy¬ manego w poprzedniej fazie procesu umieszcza sie w dwuszyjnej kolbie, wyposazonej w chlodnice zwrotna i rozdzielacz, po czym dodaje sie 30 ml czterowodorofuranu i ogrzewa do wrzenia. Do «5 wrzacej mieszaniny wkrapla sie z rozdzielacza 20 ml81701 V chlorku tionylu i nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, dodaje Wody i 2n roztworu wo¬ dorotlenku sodowego, a nastepnie ekstrahuje wolna zasade eterem. Wyciag eterowy suszy sie nad siar¬ czanem sodowym, odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc przeprowadza nie¬ zwlocznie w chlorowodorek metoda opisana w przy- kladznie II Otrzymany chlorowodorek 5-N-metylo- am^noacetylc-6-chlorome1ylo-5,6^wuwodo(rofenan- trydyny topnieje w temperaturze 238—240°C.Przyklad IV. a) 2-bromo-6-metylo-5,6-dwiiwodorofenantrydyna. 2,4 g LiAlH4 miesza sie z 250 ml bezwodnego eteru w aparacie Soxhletta i do otrzymanej zawiesiny do¬ daje 9,8 g 2-bromo-6-metylofenantrydyny. Miesza¬ nine utrzymuje sile w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w diagu 24 godzin, nastepnie chlodzi, roz¬ klada nadmiar IiAlH4 mieszajac w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 30 minut, po czym od¬ sacza sie, z przesaczu odparowuje eter pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc niezwlocznie prze¬ rabia dalej. Czystosc produktu okresla sfie metoda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako roz¬ puszczalnik mieszanine benzenu i octanu etylu (8:2). b) Otrzymana wyzej pozostalosc po odparowaniu przesaczu rozpuszcza sie w 200 ml benzenu z do¬ datkiem 13 ml pirydyny, chlodzi do temperatury 8°C, wkrapla 12 ml chlorku chloroacetylu i przera¬ bia dalej w sposób opisany w przykladzie Id. Po odparowaniu benzenu otrzymuje sie 10,2 g oleju o barwie ciemnobrazowej. Badanie metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej wykazuje, ze produkt ten jest mieszanina.Olej ten wprowadza sie na kolumne krzemionko¬ wa i eluuje benzenem. Zbiera sie wlasciwe frakcje, po czym odparowuje benzen. Otrzymuje sie 7,5 g jasnozóltego oleju, który po dodaniu niewielkiej Hosci eteru natychmiast krystalizuje. Po odsaczeniu i przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z heksa¬ nem (1 :3) otrzymuje sie 7,0 g czystej substancji o temperaturze topnienia 103,5—106°C. Wydajnosc calkowita produktu wynosi 59% wydajnosci teore¬ tycznej. c) Chlorowodorek 2-bromo-6-metylo-5-N-metylo- aminoacetylo-5,6-dwuwodorofenantrydyny. 6 g pro¬ duktu otrzymanego w poprzedniej fazie procesu rozpuszcza sie w 180 ml metanolu i postepuje dalej w sposób opisany w przykladzie Ie i If Otrzy¬ muje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 263,5—266,5°C. Wydajnosc procesu wynosi 89% wy¬ dajnosci teoretycznej. d) W analogiczny sposób wytwarza sie chlorowo¬ dorek 2-metoksy-6-metylo-5-N-metyloaminoacetylo- -5,6-dwuwodorofenanitrydyny o temperaturze topnie¬ nia 252—254°C.Przyklad V. a) 6-metoksymetylofenantrydyna. 11,4 g 6-chloro- metylofenantrydyny otrzymanej na przyklad przez reakcje 0-dwufenyloaminy z chlorkiem chloroacety¬ lu, rozpuszcza sie w metanolu w trójszyjnej kolbie, wyposazonej w termometr, chlodnice zwrotna i me¬ chaniczne mieszadlo i do roztworu dodaje przy 8 stalym mieszaniu roztwór 1,15 g sodu metalicznego w 10 ml bezwodnego metanolu. Mieszanine utrzy¬ muje sie w temperaturze 60—62°C, przy czym na¬ lezy uwazac, aby temperatura nie wzrosla powyzej 5 podanej. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, dodaje Wody w' celu rozpuszczenia wytraconego chlorku sodowego i ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe plucze sie woda, suszy nad sliarczanem sodowym i odparowuje eter. Otrzymany produkt topnieje w io temperaturze 76—78°C, wydajnosc wynosi 98% wy¬ dajnosci teoretycznej. b) 5,6^wuwodoro-6-metoksymetylofenantrydyna.Produkt otrzymany w poprzedniej fazie procesu re¬ dukuje sie w sposób opisany w przykladzie Ilia, 15 otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 107— 108°C, z wydajnoscia wynoszaca 93% wydajnosci teoretycznej. c) 5-N-chloroacetylo-5,6-dwiuwodoix-6-metoksyme- tylofenantrydyna. Produkt otrzymany w poprzedniej 20. fazie procesu poddaje sie reakcji z chlorkiem chlo¬ roacetylu w sposób opisany w przykladzie Id. d) 5-N-metyloaminoacetylo-5,6-dwuwodoro-6-me- toksymerylofenantrydyna. Produhft otrzymany w po¬ przedniej fazie procesu kondensuje sie z metylo- 25 amina w sposób opisany w przykladzie Ie i bez¬ posrednio przeksztalca sie w chlorowodorek. Chlo¬ rowodorek otrzymany z wydajnoscia wynoszaca 87% wydajnosci teoretycznej, topnieje w temperaturze 230^231°C 30 Przyklad VI. 5-N-morfolinoacetylo-5,6-dwuwodoro-6-metylofe- nantrydyna. 13,5 g N^chloroacetylo-5,6^dwuwodoro- -6-metylofemantrydyny, otrzymanej w sposób opisa¬ ny w przykladzie Id, poddaje sde reakcji z 20 ml 35 morfoliny, w sposób opisany w przykladzie Ie i otrzymany produkt przeprowadza w chlorowodo¬ rek. Temperatura topnienia otrzymanego chlorowo¬ dorku wynosi' 248—249°C.Przyklad VII. *° a) 5-N^a-chloropropionylo-5,6-dwuwodoro-6-mety- lofenantrydyna. 5,6-dwuwodoro-6-metylofenantrydy- ne poddaje sie reakcji z chlorkiem «-chloropropio- nylu w sposób opisany w przykladzie Id. Otrzy¬ many olej kieruje sie do dalszego procesu. « b) Chlorowodorek 5-N-«-metyloaminopropionylo- -5,6-dwuwodoro-6-metylofenantrydyny. Oleisty pro¬ dukt, otrzymany w poprzedniej fazie, przerabia sie dalej metoda opisana w przykladzie Ie i If, otrzy¬ mujac chlorowodorek 5-N^a-metyloaminopropionylo- 50 -5,6-dwuwodoro-6-metylofenantrydyny.Przyklad VIII. a) Ester metylowy kwasu 6-fenantrydynokarbo- ksylowego. 50 ml chlorku sulfonylu dodaje sie po¬ woli do 1 litra metanolu o czystosci analitycznej, 55 otrzymujac temperature od —15 do —25°C, po czym dodaje sie 100 g ^kwasu 6-fenantrydynokarl?oksylo- wego, otrzymanego przez hydrolize odpowiedniego zwiazku cyjanowego. Otrzymana zawiesine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna «o w ciagu 20 godzin, odsacza i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc miesza sie z eterem ii ekstra¬ huje dwukrotnie 200 ml 0,5 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, a nastepnie przemywa woda. Od¬ parowuje sie eter i pozostalosc rozpuszcza w ben- w zenie, nieco ogrzewajac, a nastepnie poddaje kry-81701 9 10 stalizacji z malej ilosci eteru naftowego. Otrzyma¬ ny produkt topnieje w temperaturze 95—97°C. b) Sje-dwuwodoro-e-hydroksymetylofenanitrydyna. 80 g estru metylowego, otrzymanego w poprzedniej fazie procesu, rozpuszcza sie w 300 ml bezwodnego czterowodorofuranu fi do roztworu dodaje zawiesine 39 g LiAlH4 w 800 ml czterowodorofuranie. Mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym chlodzac lodem dodaje powoli 160 ml wody a nastepnie mie¬ sza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny.Odsacza sie powstaly osad, a przesacz odparowuje do sucha i pozostalosc rozpuszcza w cieplym ben¬ zenie i poddaje krystalizacji. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 103,5—105,5°C. c) 5,6-dwuwodoro-5-N-chloroacetylo-6-hydroksy- metylofenantrydyna. Produkt otrzymany w poprzed¬ niej fazie procesu przeksztalca sie w zwiazek 5-N- ^chloroacetylowy, dzialajac chlorkiem chloroacetylu, w sposób opisany w przykladzie Illb. Otrzymuje sie oleisty produkt o barwie ciemnoczerwonej. d) 5,6-dwuwodoro-5-N-chloroacetylo-6-chlorome- tylofenantrydyna. Oleisty produkt, otrzymany w poprzedniej fazie procesu, rozpuszcza sie w 1,5 litra benzenu i dodaje 200 ml SOCl^. Mieszanine ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin na lazni parowej, chlodzi i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml benzenu* i chromatografuje na krzemionce, a nastepnie odparowuje benzen. Pozostalosc prze- krystalizowana z alkoholu, otrzymuje sie produkt, o temperaturze topnienia 115—117°C. e) Chlorowodorek 5,6-dwuwodoro-5-N-metylo- aminoacetylo-6^hlorometylofenantrydyny. 8 g dwu- chlorku, otrzymanego w poprzedniej fazie procesu, rozpuszcza sie w 200 ml metanolu o czystosci do analizy i poddaje reakcji z roztworem metyloaminy w metanolu, w sposób opisany w przykladzie Ie, a nastepnie przeksztalca w chlorowodorek metoda opisana w przykladzie If. Otrzymany produkt top¬ nieje w temperaturze 239—240°C. f) W sposób analogiczny do wyzej opisanego wy¬ twarza sie chlorowodorek 5,6-dwuwodoro-5-dwume- tyloaminoacetylo-6-chlorometylofenantrydyny o tem¬ peraturze topnienia 227—229°C.Przyklad IX. 5-N-dwumetyloaminoacetylo-5,6- -dwuwodoro-6-etylofenantrydyna. 10,5 g 5,6-dwuwodoro-6-etylofenantrydyny roz¬ puszcza sie w 50 ml bezwodnego benzenu i dodaje 5,1 g kwasu dwumetyloaminooctowego i 10,55 g dwuimidu kwasu dwucykloheksylokarboksylowego.Mieszanine utrzymuje sie w stamie wrzenia pod 5 chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie chlodzi i przesacza. Przesacz pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej li po uplywie 2 godzin odsacza ewentualnie wytracony dwucykloheksylomocznik, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego. Otrzymany produkt dwumetyloaminoacetylowy przeprowadza sie w chlorowodorek metoda opisana w przykladzie If. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezen ie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6-dwu- wodorofenantrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R, oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe wodorotlenowa, aminowa, acyloksylowa, niz¬ szy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe wodorotlenowa, rodnik alkoksylowy albo alkilowy o 1—6 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, (CH2)n oznacza roz¬ galeziony lub nierozgaleziony rodnik alkilenowy o 1—6 atomach wegla, a R4 i R5 oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, albo oba razem z atomem azotu tworza nasycony lub Menasycony pierscien heterocykliczny, ewentu¬ alnie w postaci addycyjnych soli tych pochodnych i ich czwartorzedowych zwiazków amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym.Rj, Rg i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 12, w którym (CH^ i X maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze 11, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub wolna, zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe wodorotlenowa, po czym w przypadku, gdy Z ozna¬ cza atom chlorowca, otrzymany zwiazek przeprowa¬ dza sie w zwiazek aminowy, na drodze kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 10, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, po czym w razie potrzeby otrzymany produkt przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem albo w czwartorzedowy zwiazek amoniowy. 15 20 25 30 35 4081701 N^CRj— R3 X^Ni-C- CU. N-C-CH,-., WZÓR 4 o&: CH2-D3 W20C 5 II ^ 3 O hal — C-(CH2) — CN WZOQ 3 WZ03 681701 c*-€u WZOD 7 /* X—C-(CH2)—Nf i II ' 2M \„ J WZOR 8 hal-C- (CH-W-hal II * *'n o WZÓR 9 .R4- H —< i WZÓR 10 \ R5-' WZOR 11 Y C =X i Z WZOR 12 PL PL PL PL