PL213106B1 - Zastosowanie depsypeptydu - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy zastosowania postaci krystalicznej I cyklicznego depsypeptydu o wzorze (I) do wytwarzania leków, zwłaszcza do zwalczania parazytów wewnętrznych/wnętrzniaków.

Cykliczny depsypeptyd o wzorze (I) znany jest już z opisu patentowego EP-A-0 634 408 (WO 93/19053).

Znane jest także, że ta substancja czynna występuje w czterech różnych postaciach krystalicznych, jak to zostało opisane w opisie patentowym EP-A-1 031 565 (WO 99/24412). Postać krystaliczna opisana tam jako kryształ (V) została już ujawniona wraz z nowym sposobem wytwarzania w opisie patentowym EP-A-0 872 481 (WO 97/02256).

W niniejszym zgłoszeniu dla różnych postaci krystalicznych powinny być stosowane następujące określenia:

postać krystaliczna I, opisana w opisie EP-A-1 031 565 jako „kryształ (III)” o temperaturze topnienia 191,9°C;

postać krystaliczna II, opisana w opisie EP-A-1 031 565 jako „kryształ (II)” o temperaturze topnienia 182,4°C;

postać krystaliczna III, opisana w opisie EP-A-1 031 565 jako „kryształ (I)” o temperaturze topnienia 157,8°C;

postać krystaliczna IV, opisana w opisie EP-A-1 031 565 jako „kryształ ze stanu techniki (V)” o temperaturze topnienia 145,0°C, przy czym te postaci krystaliczne według danych z opisu EP-A-1 031 565 znane były już z opisu EP-A-0 872 481.

Spośród tych czterech postaci postać I jest termodynamicznie najbardziej trwała, postać II jest druga pod względem termodynamicznej trwałości, postać III jest trzecia pod względem trwałości termodynamicznej a postać IV jest czwarta pod względem trwałości termodynamicznej.

Niespodziewanie wynaleziono obecnie, że najbardziej trwała pod względem termodynamicznym spośród wymienionych postaci, postać I, wykazuje największą dynamikę i kinetykę/biodostępność i dlatego wykazuje największą aktywność czynną. Nie było to oczekiwane przez fachowców i jest wręcz dla nich zaskoczeniem: dla tej bardzo trudno rozpuszczalnej w wodzie substancji czynnej, ze wzrastającą trwałością termodynamiczną, rozpuszczalność i biodostępność powinna zmniejszać się.

Wynalazek dotyczy zastosowania depsypeptydu o wzorze (I)

jako substancji stałej w postaci krystalicznej I do wytwarzania środków leczniczych, zawierających depsypeptyd o wzorze (I) w postaci krystalicznej I do zwalczania patogennych parazytów wewnętrznych.

Korzystna postać wykonania niniejszego wynalazku dotyczy zastosowania do wytwarzania środków leczniczych dla zwierząt do podawania doustnego.

Korzystne jest zastosowanie do zwalczania tasiemców, przywr, nicieni, kolcogłowów u zwierząt.

PL 213 106 B1

Ze względu na znacznie lepszą dynamikę i kinetykę farmakologiczną postaci krystalicznej I, omawiany środek leczniczy powinien zawierać możliwie wysoki udział tej postaci. Tak więc, substancja czynna o wzorze (I) w omawianym środku leczniczym powinna znajdować się korzystnie w ilość przynajmniej 50%, szczególnie korzystnie przynajmniej 80%, wyjątkowo korzystnie w ilości przynajmniej 90% w postaci krystalicznej I. Idealnie, depsypeptyd, w zastosowaniu zgodnym z wynalazkiem do wytwarzania środka leczniczego, znajduje się głównie całkowicie w postaci krystalicznej I (to znaczy w udziale większym niż 99%).

Środki lecznicze zawierające związek o wzorze (I) w postaci krystalicznej I stosuje się do zwalczania patogennych parazytów/pasożytów wewnętrznych, które występują u ludzi i u zwierząt w chowie i hodowli zwierząt hodowlanych, w chowie zwierząt w ogrodach zoologicznych, zwierzą laboratoryjnych, zwierząt doświadczalnych i zwierząt hodowanych jako hobby. Są one przy tym czynne przeciwko wszystkim lub poszczególnym stadiom rozwoju szkodników oraz przeciwko opornym i normalnie wrażliwym gatunkom szkodników. Przez zwalczanie patogennych parazytów/pasożytów wewnętrznych powinny się zmniejszyć zachorowalność, przypadki śmierci i obniżenie wydajności (na przykład przy produkcji mięsa, mleka, wełny, skór, jaj, miodu itp.), tak, że przez zastosowanie substancji czynnych możliwe jest prowadzenie bardziej ekonomicznej i prostszej hodowli zwierząt. Te środki lecznicze stosuje się korzystnie do zwalczania patogennych parazytów/pasożytów wewnętrznych w przypadki zwierząt ciepłokrwistych. Do patogennych parazytów wewnętrznych zaliczają się cestoda/tasiemce, trematoda/przywry, nematoda/nicienie, acantocephala/kolcogłowy, a w szczególności:

z rzędu Pseudophyllidea np.: gatunek Diphyllobothrium, gat. Spirometra, gat. Schistocephalus, gat. Ligula, gat. Bothridium, gat. Diphlogonophorus z rzędu Cyclophyllidea np.: gatunek Mesocestoides, gat. Anoplocephala gat. Paranoplocephala, gat. Moniezia, gat. Thysanosomsa, gat. Thysaniezia, gat. Avittelina, gat. Stilesia, gat. Cittotaenia, gat. Andyra, gat. Bertiella, gat. Taenia, gat. Echinococcus, gat. Hydatigera, gat. Davainea, gat. Raillietina, gat. Hymenolepis, gat. Echinolepis, gat. Echinocotyle, gat. Diorchis, gat. Dipyllidum, gat. Joyeuxiella, gat. Diplopylidium;

z podklasy Monogenea, np. Gyrodactylus, gat. Dactylogyrus, gat. Polystoma; z podklasy Digenea, np.: gatunek Diplostomum, gat. Posthodiplostomum, gat. Schisostoma, gat. Trichobilharzia, gat. Ornitobilharzia, gat, Austrobilharzia, gat. Gigantobilharzia, gat. Leucochloridium, gat. Brachylaima, gat. Echinostoma, gat. Echinoparyphium, gat. Echinoschasmus, gat. Hypode-raeum, gat. Fasciola, gat. Fasciolides, gat. Fasciolopsis, gat. Cyclocoelum, gat. Typhocoelum, gat. Paramphistomum, gat. Calicophoron, gat. Cotylophoron, gat. Gigantocotyle, gat. Fischoederius, gat. Gastrothylacus, gat. Notocotylus, gat. Catatropis, gat. Plagiorchis, gat. Prosthogonimus, gat. Dicrocoelium gat. Eurytrema, gat. Troglotrema, gat. Paragonimus, gat. Collyriculum, hgat. Nanophyteus, gat. Opisthorchis, gat. Clonorchis, gat. Metorchis, gat. Heterophyes, gat. Meta-gonismus;

z rzędu Enoplida, np.: gatunek Trichuris, gat. Capillaria, gat. Trichomosoides, gat. Trichinella; z rzędu Rhabditia, np.: gatunek Micronema, gat. Strongyloides; z rzędu Strongylida, np.: gatunek Strongylus, gat. Triodontophorus, gat. Oesophagodontus, gat.

Trichonema, gat. Gyalocephallus, gat. Cylindropharynx, gat. Poteriostomum, gat. Cyclococercus, gat. Cycliostephanus, gat. Oesophagostomum, gat. Chabertia, gat. Stephanurus, gat. Ancylostoma, gat. Uncinaria, gat. Bunostomum, gat. Globocephalus, gat. Syngamus, gat. Cyathostoma, gat. Metastrongylus, gat. Dictylocaulus, gat. Muellerius, gat. Protostrongylus, gat. Neostrongylus, gat. Cystocaulus, gat Pneumostrongylus, gat. Spicocaulus, gat. Elaphostrongylus, gat.

Parelaphostrongylus, gat. Crenosoma, gat. Paracenosoma, gat. Angiostrongylus, gat. Aelurostrongylus, gat. Filaroides, gat. Parafilaroides, gat. Trichostrongylus, gat. Haemonchus, gat. Ostertagia, gat. Marshallagia, gat. Cooperia, gat. Nematodirus, gat. Hyostrongylus, gat. Obeliscoides, gat. Amidostomum, gat. Ollulanus;

z rzędu Oxyurida, np.: gatunek Oxyuris, gat. Enterobius, gat. Passalurus, gat. Syphacia, gat. Aspiculuris, gat. Hetrakis;

z rzędu Ascaridia, np.: gatunek Ascaris, gat. Toxascaris, gat. Toxocara, gat. Parascaris, gat. Anisakis, gat. Ascaridia;

z rzędu Spirurida, np.: gatunek Gnathostoma, gat. Physaloptera, gat. Thelazia, gat. Gongyolema, gat. Habronema, gat. Parabronema, gat. Draschia, gat. Dracunculus;

Z rzędu Filariida, np.: gatunek Stephanofilaria, gat. Parafilaria, gat. Setaria, gat. Loa, gat. Dirofilaria, gat. Litomosoides, gat. Brugia, gat. Wuchereria, gat. Onchocerca;

PL 213 106 B1

Z rzędu Gigantorhynchida, np.: gatunek Filicollis, gat. Moniliformis, gat. Macracanthorhynchus, gat. Prosthenorchis.

Do zwierząt hodowlanych i użytkowych należą ssaki, takie jak, bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, bawoły, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, takie jak norki, szynszyle, szopy pracze, ptaki takie jak, kury, gęsi, indyki, kaczki, ryby słodkowodne i słonowodne, takie jak pstrągi, karpie, węgorze, gady, owady, takie jak pszczoły miodne i jedwabnice.

Do zwierząt laboratoryjnych i doświadczalnych należą myszy, szczury, świnki morskie, chomiki złote, psy i koty.

Do zwierząt hodowanych jako hobby należą psy i koty.

Stosowanie może odbywać się zarówno zapobiegawczo jak i leczniczo.

Oczywiście, jako preparaty farmaceutyczne otrzymywane z zastosowania zgodnego z wynalazkiem nadają się tylko takie preparaty, w których substancja czynna występuje jako substancja stała w postaci krystalicznej I. Dla preparatów, w których substancja czynna występuje wyłącznie w postaci rozpuszczonej lub bezpostaciowej opisane korzyści nie występują.

Stosowanie substancji czynnej prowadzi się bezpośrednio lub w postaci odpowiedniego preparatu, jelitowo, pozajelitowo, na skórę, donosowo przez nakładanie w otoczeniu lub za pomocą kształtek zawierających substancję czynną, takich jak paski, płytki, plastry, obroże, klipsy do uszu obroże łańcuchowe, urządzenia znakujące.

Jelitowe stosowanie substancji czynnej odbywa się np., doustnie w postaci proszku, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulatów, zawiesin, gałek, wzbogaconej paszy lub wody pitnej. Stosowanie naskórne odbywa się, np., w postaci zanurzeń (nurkowania) natrysku (sprajów) lub polewania (oblewania - por-on lub naniesienia miejscowego spot-on). Stosowanie pozajelitowe odbywa się w postaci zastrzyków/iniekcji (domięśniowych podskórnych, dożylnych, dootrzewnowych) lub za pomocą implantów.

Odpowiednimi preparatami są: preparaty do polewania, żele;

zawiesiny do podawania doustnego lub stosowania na skórę oraz do za strzyków; preparaty pół-płynne;

preparaty, w których substancję czynną wrabia się do podstawy maści lub do podstawy emulsji olej w wodzie lub emulsji woda w oleju;

preparaty stałe, takie jak proszki, premiksy lub koncentraty, granulaty pigułki, tabletki, gałki, kapsułki, aerozole i preparaty do inhalacji, kształtki zawierające substancję czynną.

Preparaty do polewania rozlewa się lub natryskuje na ograniczoną powierzchnię skóry, przy czym substancja czynna przenika przez skórę i oddziałuje układowo.

Preparaty do polewania wytwarza się, sporządzając zawiesinę substancji czynnej w odpowiednich płynnych substancjach pomocniczych Iub ich mieszaninach dopuszczonych do stosowania na skórę. Można dodać ewentualnie dalszych środków pomocniczych, takich jak środki barwiące, substancje polepszające wchłanianie, antyutleniacze, środki chroniące przed światłem, środki polepszające przyczepność.

Jako płynne środki pomocnicze można wymienić: wodę, alkanole, glikole, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, glikole polipropylenowe, glicerynę, sorbit, fenoksyetanol, estry, takie jak octan etylu, etery, takiejak eter alkilowy glikolu alkilenowego, taki jak eter monometylowy glikolu dipropylenowego, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, aromatyczne i/lub alifatyczne węglowodory, oleje roślinne lub syntetyczne, 2,2-dimetylo-4-oksymetyleno-1,3-dioksolan.

Ponadto można wymienić: olej parafinowy, oleje silikonowe, naturalne oleje roślinne, takie jak olej sezamowy, olej migdałowy, olej rycynowy, syntetyczne triglicerydy, takie jak bigliceryd kaprylowo/kaprynowy, mieszanina triglicerydów z kwasów tłuszczowych tłuszczowych długości łańcucha C8-12 lub innych szczególnie wybranych naturalnych kwasów tłuszczowych, mieszanina częściowych glicerydów nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych zawierających także ewentualnie grupy hydroksylowe, mono- i diglicerydy kwasów C8/C10-tłuszczowych;

dalej estry kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian etylu, adypinian di-n-butylu, laurynian heksylu, pelargonian glikolu dipropylenowego, estry rozgałęzionych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha z nasyconymi alkoholami tłuszczowymi o długości łańcucha C16-C18, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, estry kwasów kaprylowego/kaprynowego z nasyconymi alkoholami tłuszczowymi o długości łańcucha C12-C18, stearynian izopropylu, oleinian oleilu, oleinian decylu, oleinian etylu, mleczan etylu, woskowe estry kwasów tłuszczowych, takie jak sztuczny tłuszcz wydzieliny

PL 213 106 B1 z kaczego kuperka, ftalan dibutylu, adypinian diizopropylu, mieszania estrów spokrewniona ze wspomnianym estrem i inne;

alkohole tłuszczowe, takie jak alkohol izotridecylowy, 2-oktylodekanol, alkohol cetylostearylowy, alkohol oleinowy;

kwasy tłuszczowe, takie jak kwas olejowy i jego mieszaniny.

Środkami barwiącymi są wszystkie barwniki dopuszczone do stosowania dla zwierząt, które można rozpuścić, lub z których można sporządzić zawiesinę.

Substancjami polepszającymi wchłanianie są, np., DMSO, rozpływające się oleje, takie jak mirystynian izopropylu, pelargonian glikolu dipropylenowego, oleje silikonowe, estry kwasów tłuszczowych, triglicerydy, alkohole tłuszczowe.

Antyutleniaczami są siarczyny lub metawodorosiarczyny, takie jak wodorosiarczyn potasu, kwas askorbinowy, butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, tokoferol, galusan propylu.

Środkami chroniącymi przed światłem jest np. kwas nowantisolowy (ang. novantisol acid).

Środkami nadającymi przyczepność są, np., pochodne celulozy, pochodne skrobi, poliakrylany, polimery naturalne, takie jak alginiany, żelatyna.

Jako dalsze środki pomocnicze należy wymienić: środki zwiększające lepkość i substancje stabilizujące zawiesinę/stabilizatory zawiesiny, takie jak karboksymetyloceluloza, etyloceluloza i inne pochodne celulozy i skrobi, poliakrylany, alginiany, żelatyna, guma arabska, poliwinylopirolidon, poli(alkohol winylowy), kopolimery eteru metylowo-winylowego i bezwodnika maleinowego, poli(glikole etylenowe), woski, koloidalną krzemionkę lub mieszaninę wymienionych substancji.

Zawiesiny można podawać doustnie, na skórę lub w postaci zastrzyków. Wytwarza się je, sporządzając zawiesinę substancji czynnej w cieczy nośnikowej ewentualnie z dodatkiem dalszych środków pomocniczych, takich jak zwilżacze, środki barwiące, substancje polepszające wchłanianie, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem.

Jako środki zwilżające (dyspergujące) można wymienić:

niejonowe środki powierzchniowo czynne, np. polioksyetylowany olej rycynowy, polioksyetylowany monooleinian sorbitu, monostearynian sorbitu, monostearynian gliceryny, stearynian polioksyetylenowy, eter poliglikolowy alkilofenolu;

amfoteryczne środki powierzchniowo czynne, takie jak N-laurylo-e-iminodipropionian di-sodowy lub lecytyna;

anionowe środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan Na, siarczany eterów alkoholi tłuszczowych, sól monoetanoloaminy i estru mono/dialkilopoli(eteru glikolu) z kwasem ortofosforowym.

Jako dalsze substancje pomocnicze można wymienić substancje podane wyżej.

Pół-stałe preparaty można podawać doustnie lub na skórę. Różnią się one od wymienionych wyżej zawiesin i emulsji tylko większą lepkością.

W celu wytworzenia preparatu w postaci stałej miesza się substancję czynną z odpowiednimi nośnikami, ewentualnie z dodatkiem substancji pomocniczych i doprowadza do odpowiedniej postaci podawania leku.

Jako nośniki można wymienić wszystkie fizjologicznie dopuszczalne obojętne substancje w postaci stałej. Jako takie substancje służą materiały organiczne i nieorganiczne. Nieorganicznymi substancjami są, np., sól kuchenna, węglany, takie jak węglan wapnia, wodorowęglany, tlenki glinu, kwasy krzemowe, korund, strącana lub koloidalna krzemionka, fosforany.

Organicznymi substancjami są, np., cukier/sacharoza, celuloza, środki odżywcze i paszowe, takie jak mleko w proszku, mączka kostna, mąki i kasze zbożowe, skrobie.

Środkami pomocniczymi są środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki barwiące, które już podano wyżej.

Dalszymi odpowiednimi środkami pomocniczymi są środki smarne i poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, bentonit, środki wspomagające rozpad tabletek, takie jak skrobia lub usieciowany poliwinylopirolidon, środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna Iub liniowy poliwinylopirolidon oraz suchy środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza.

Substancja czynna może występować w preparatach także w mieszaninie z substancjami synergicznymi lub z innymi substancjami czynnymi, które oddziałują przeciwko patogennym parazytom wewnętrznym (wnętrzniakom). Takimi substancjami czynnymi są, np., L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyloimidazotiazol, karbaminian benzotiazolu, prazykwantel, pyrantel, febantel.

PL 213 106 B1

Preparaty gotowe do podawania zawierają substancję czynną w stężeniach od 10 ppm-20 procent wagowych, korzystnie 0.1-10 procent wagowych.

Preparaty do rozcieńczania przed stosowaniem zawierają substancję czynną w stężeniach od 0.5-90% wagowych, korzystnie 5-50% wagowych Dla uzyskania skutecznych wyników okazało się ogólnie korzystne podawanie substancji czynnej w ilościach około 0.1 do około 100 mg substancji czynnej na kilogram masy ciała na dzień.

Przykłady

P r z y k ł a d 1:

Działanie postaci krystalicznych I-IV depsypeptydu o wzorze (I) przy podawaniu doustnym z różnymi wielkościami dawek przeciwko Haemonchus contortus u owiec

Owce (rasy merynos lub czarnogłowej, masa ciała 25-35 kg) zakażano doświadczalnie 5000 larw H contortus L3 i leczono preparatem substancji badanej na końcu okresu okresu jajeczkowania (Prapatenzperiode) parazytu. Związki badane podawano doustnie (kapsułki żelatynowe). Działanie przeciwpasożytnicze substancji badanych mierzono jako funkcję zmniejszenia ilości jaj pasożytów na gram kału. W tym celu pobierano świeży kał zwierząt doświadczalnych zgodnie z metodą McMaster, modyfikowaną według Wetzel'a i określano liczbę jaj pasożytów. Oznaczanie ilości jaj prowadzono w regularnych odstępach czasu przed i po leczeniu. Działanie przeciwpasożytnicze określano w następujący sposób: 3 = >95%, 2 = 75-95%, 1 = 50-75% i 0 = <50% redukcji jaj (porównaj także G. von Samson-Himmelstjerna, A. harder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000), In vivo activities of the New anthelminntic depsipeptid PF1022A Parasitol. Res. 86: 194-199).

Nicień	Postać krystaliczna	Dozowanie (mg/kg)	Działanie czynne
H. contortus	I	1,0	3 (1 owca, EPG)
H. contortus	I	0,5	3 (1 owca, EPG)
H. contortus	I	0,1	3 (1 owca, EPG)
H. contortus	II	1,0	3 (1 owca, EPG)
H. contortus	II	0,5	0 (1 owca, EPG)
H. contortus	II	0,1	0 (1 owca, EPG)
H. contortus	III	1,0	3 (1 owca, EPG)
H. contortus	III	0,5	1 (1 owca, EPG)
H. contortus	III	0,1	1 (1 owca, EPG)
H. contortus	IV	1,0	3 (1 owca, EPG)
H. contortus	IV	0,5	0 (1 owca, EPG)
H. contortus	IV	0,1	0 (1 owca, EPG)

= skuteczność >95%; 2 = skuteczność 75 do 95%; 1 = skuteczność 50 do 75% ; 0 = skuteczność </= 50%; EPG = ilość jaj na gram kału w teście redukcji jaj

P r z y k ł a d 2:

Działanie postaci krystalicznych I-IV depsypeptydu o wzorze (I) przy różnym dozowaniu doustnym przeciwko Cooperia oncophora u bydła

Bydło (rasy Hostein Friesan, typu Bos taurus, cielęta lub młode zwierzęta o masie ciała do około 200 kg) zakażano doświadczalnie 15000 larw C. oncophora L3. Po uzyskaniu stanu pełnej infekcji parazytem (czas do jajeczkowania (Prapatenperiode) parazytu około 18-21 dni) w ciągu jednego tygodnia oznaczano trzykrotnie liczbę jaj na gram kału. Następnie (dzień 0 leczenia) leczono zwierzęta preparatem badanej substancji doustnie (kapsułki żelatynowe) lub podskórnie. Działanie przeciwpasożytnicze substancji badanych mierzono jako funkcję zmniejszenia ilości robaków w jelicie cienkim (w % w stosunku do nie leczonej próbki kontrolnej) po uboju zwierzęcia (10 dni po leczeniu), (porównaj także G. von Samson-Himmelstjerna, A. harder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000), in vivo activities of the New anthelminntic depsipeptid PF1022A, Parasitol Res. 86: 194-199).

PL 213 106 B1

Nicień	Postać krystaliczna	Dozowanie (mg/kg)	Działanie czynne
C. oncophora	I	1,0	93,81% (3 byki, po uboju zwierzęcia)
C. oncophora	IV	2,0	99,15% (3 byki, po uboju zwierzęcia)
C. oncophora	IV	1,0	43,09% (3 byki, po uboju zwierzęcia)

Skuteczność podana jest w % zmniejszenia ilości robaków w porównaniu z nie leczonym zwierzęciem kontrolnym w doświadczeniu po uboju zwierzęcia.

Claims (3)

1. Zastosowanie depsypeptydu o wzorze (I) jako substancji stałej w postaci krystalicznej I do wytwarzania środków leczniczych, zawierających depsypeptyd o wzorze (I) w postaci krystaliczne I do zwalczania patogennych parazytów wewnętrznych.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania środków leczniczych dla zwierząt do podawania doustnego.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, do zwalczania tasiemców, przywr, nicieni, kolcogłowów u zwierząt.