CZ299564B6

CZ299564B6 - Krystalová modifikace cyklického depsipeptidu se zlepšeným úcinkem

Info

Publication number: CZ299564B6
Application number: CZ20032063A
Authority: CZ
Inventors: Kalbe@Jochen; Traeubel@Michael; Harder@Achim; Samson-Himmelstjerna@Georg Von
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2001-02-01
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2008-09-03
Also published as: CN1592631A; PL213106B1; NO20033413L; HU229229B1; DE50201777D1; EE05490B1; IL157026A0; ZA200305864B; RU2003126589A; NO331289B1; US20040115483A1; HK1075013A1; CR7039A; EE200300365A; HUP0302880A2; CA2436832C; SK286280B6; JP2004525111A; UA74623C2; ATE284703T1

Abstract

Rešení se týká použití krystalové modifikace I cyklického depsipeptidu vzorce I pro výrobu léciv, obzvlášte pro potírání endoparazitu.

Description

Krystalová modifikace cyklického depsipeptidu se zlepšeným účinkem

Oblast techniky

Vynález se týká použití krystalové modifikace I cyklického depsipeptidu vzorce I pro výrobu léčiv, obzvláště pro potírání endoparazitů.

Dosavadní stav techniky

Cyklický depsipeptid obecného vzorce I je již známý z EP-A-0 634 408 (WO 93/19 053).

Rovněž známý je výskyt této účinné látky ve čtyřech různých krystalových modifikacích, jaké jsou popsané v EP-A1-1 031 565 (WO 99/24 412). Zde jako krystal (V) popsaná modifikace je popisována společně s novým způsobem výroby v EP-A-0 872 481 (WO 97/02 256).

V předložené přihlášce jsou pro různé modifikace použita následující označení:

Modifikace I je v EP-A-1 031 565 označena jako „Ciystal (III)“ a má teplotu tání 191,9 °C. Modifikace II je v EP-A-1 031 565 označena jako „Crystal II“ a má teplotu tání 182,4 °C.

Modifikace III je v EP-A-1 031 565 označena jako „Crystal 1“ a má teplotu tání 157,8 °C.

Modifikace IV je v EP-A-1 031 565 popisována jako „Prior Art Crystal (V)“ a má teplotu tání 145,0 °C; tato modifikace byla podle údajů z EP-A-1 031 565 již známá z EP-A-0 872 481.

Z těchto čtyř modifikací je modifikace I termodynamicky nej stabilnější, z hlediska termodynamické stability je na druhém místě modifikace II, na třetím místě je modifikace III a na čtvrtém místě je modifikace IV.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že termodynamicky nej stabilnější modifikace I má z uvedených modifikací největší biologickou využitelnost a tedy nejvyšší účinnost. Toto nemohlo být pro odborníky očekávatelné. U této velmi těžko ve vodě rozpustné účinné látky by měla s přibývající termodynamickou stabilitou klesat rozpustnost a biovyužitelnost.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití depsipeptidu vzorce I

-1 CZ 299564 B6 jako pevné látky v krystalové modifikaci I pro výrobu léčiv se zlepšenou biovyužitelností, obsahujících depsipeptid vzorce I v krystalové modifikaci I, pro ničení patogenních endoparazitů.

Na základě silnější biovyužitelností modifikace I, by mělo obsahovat dané léčivo pokud možno vysoký podíl této modifikace. Tak by se měla účinná látka vzorce I vyskytovat v daném léčivu výhodně v alespoň 50 %, obzvláště výhodně v alespoň 80 % a zcela obzvláště výhodně v alespoň 90 % v krystalové modifikaci I. V ideálním případě se depsipeptid vyskytuje v léčivu v podstatě úplně v modifikaci I, to znamená v podílu více než 99 %.

Podle předloženého vynálezu se mohou léčiva, obsahující sloučeninu vzorce I v modifikaci 1, použít pro hubení patogenních endoparazitů, kteří se vyskytují u lidí a při chovu a pěstování zvířat u užitkových zvířat, chovných zvířat, zvířat v zoologických zahradách, laboratorních zvířat, pokusných zvířat a zvířat chovaných pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotli15 vým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti resistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním patogenních endoparazitů se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci, masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat. Výhodně se léčiva používají pro potírání endoparazitů u teplokrevných živočichů.

K patogenním endoparazitům se počítají Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, obzvláště:

Ze třídy Pseudophylidea například:

Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp..

Ze třídy Cyclophyllidea například:

Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidiu spp..

Z podtřídy Monogenea například:

Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp..

Z podtřídy Digenea například:

Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp.,

Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyciocoelum spp., Typhiocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonismus spp..

Ze třídy Enoplida například:

Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichínella spp..

Ze třídy Rhabditia například:

Micronema spp. a Strongyloides spp..

-2CZ 299564 B6

Ze třídy Strongylida například:

Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp.,

Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp..

Ze třídy Oxyodda například:

Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp..

Ze třídy Ascaridla například:

Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp..

Ze třídy Spirurida například:

Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp..

Ze třídy Filariida například:

Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp.,

Brugia spp., Wuchereria spp. a Onchocerca spp..

Ze třídy Gigantorhynchida například:

Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp..

K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní buvoli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny, sladkovodní a mořské ryby, jako jsou například pstruzi, kapři a úhoři a také plazi a hmyz, například včely a bourec morušový.

K laboratorním a pokusným zvířatům patří myší, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.

Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.

Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.

Přirozeně jsou vhodné jako farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu pouze takové, ve kterých se účinná látka vyskytuje jako pevná látka v krystalové modifikaci I. Ό přípravků, ve kterých se vyskytuje účinná látka výhradně v rozpuštěné nebo amorfní formě, se popsané výhody nevyskytují.

Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles, obsahujících účinnou látku, jako jsou například proužky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení.

Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, suspenzí, boli, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální aplikace se provádí například formou máčení (dippen), postřikování (sprej) nebo polévání (pour-on a spot-3 CZ 299564 B6 on). Parenterální aplikace se provádí formou injekcí (intramuskulámí, subkutánní, intravenosní nebo intraperitoneální) nebo pomocí implantátů.

Jako vhodné přípravky je možno uvést:

Polévací přípravky a želé;

Suspenze pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky;

Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulsním základu olej ve vodě nebo voda v oleji;

Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolí, kapsle; aerosoly a inhaláty, tavarová tělesa s obsahem účinné látky.

Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemický působí.

Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka suspenduje ve vhodné pro kůži přijatelné kapalné pomocné látce nebo směsi těchto látek. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpcí podporující látky, antioxidanty, ochranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.

Jako kapalné pomocné látky je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, propylenglykol, polypropylenglykoly, glycerol, sorbitol, fenoxyethanol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonobutylether, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje a 2,2-dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.

Dále je možno uvést parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.

Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, izopropylstearát, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diizopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podobně.

Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je izotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol a mastné kyseliny, jako je například kyselina olejová, nebo jejich směsi.

Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.

Jako resorpcí podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je izopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.

-4CZ 299564 B6

Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.

Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést kyselinu novantisolovou.

Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty a přírodní polymery, jako jsou algináty nebo želatina.

Jako další pomocné látky se mohou použít viskozitu zvyšující a suspenze stabilizující látky, jako je například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a jiné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.

Suspenze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.

Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat neionogenní tenzidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxy ethyl stearát nebo alkylfenolpolyglykolether;

amfolytické tenzidy, jako je například di-Na-N-lauryl-b-iminodipropionát nebo lecitin;

anionaktivní tenzidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné.

Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.

Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspenzí a emulsí pouze svojí vyšší viskozitou.

Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.

Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, srážený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.

Organické látky jsou například cukr, celulóza, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.

Pomocné látky jsou konzervační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.

Dalšími vhodnými pomocnými látkami jsou maziva a kluzné prostředky, jako je například stearát horečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesílený polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza.

Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami, působícími proti patogenním endoparazitům. Takovéto účinné látky jsou například

-5CZ 299564 B6

L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazothiazol, benzimidazolkarbamát, praziquantel, pyrantel nebo febantel.

Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.

Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 0,1 až asi 100 mg účinné látky najeden kilogram tělesné hmotnosti za den.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Účinek modifikací I - IV depsipeptidu vzorce I při různých orálních dávkách proti Haemonchus contortus na ovcích

Ovce (rasa Merino nebo Schwarzkopf, o hmotnosti 25 až 35 kg) se experimentálně infikují 5000 larvami Haemonchus contortus L3 a zpracují se přípravkem testované substance na konci prepatenční periody parazita. Testované sloučeniny se aplikují orálně (želatinové kapsle). Účinek testovaných látek se měří jako funkce redukce počtu vajíček projeden gram trusu. K tomu se čerstvý trus pokusných zvířat zpracuje pomocí metody McMastera, modifikované podle Wetzela a zjistí se počet vajíček. Zjišťování počtu vajíček se provádí v pravidelných odstupech před a po ošetření. Antheminthický účinek ser definuje následujícím způsobem:

= > 95 %, 2 = 75-95 %, 1 = 50-75 % a 0 = < 50 % redukce vajíček (viz také G. von SamsonHimmelstjema, A. Harder, T. Schneider, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1022A. Parasitol. Res. 86:194-199). Výsledky jsou uvedené v následující tabulce I.

Tabulka 1

Nematod modifikace dávka (mg/kg) účinek

H.	contortus	I	1,0	3	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	I	0,5	3	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	I	0,1	3	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	II	1,0	3	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	II	0,5	0	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	II	0,1	0	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	III	1,0	3	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	III	0,5	1	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	III	0,1	1	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	IV	1,0	3	(1	ovce,	EPG)
H.	contortus	IV	0,5	0	(1	ovce.	EPG)
H.	contortus	IV	0,1	0	(1	ovce,	EPG)

-6CZ 299564 B6 = účinek > 95 %, 2 = účinek 75-95 %, 1 = účinek 50-75 % a 0 = účinek < 50 %; EPG = vajíčka pro gram trusu v testu redukce vajíček.

Příklad 2

Účinek modifikací I a IV depsipeptidu vzorce I při různých orálních dávkách proti Cooperia oncophora na skotu

Skot (rasa: Hostein Friesean, druh: Bos taurus, telata nebo mladý skot až asi 200 kg) se experimentálně infikují 15000 larvami Cooperia oncophora L3. Po úspěšné infekci (doba prepatence asi 18 až 21 dnů) se v průběhu jednoho týdne třikrát zjišťuje počet vajíček na gram trusu. Potom (v den 0 = den ošetření) se zvířata ošetří přípravkem testované substance orálně (želatinová kapsle) nebo subkutáně. Anthelmintický účinek testovaných substancí se zjišťuje jako funkce redukce počtu červů (v % neošetřené kontroly) po porážce zvířat (10 dnů po ošetření) v tenkém střevě (viz také G. von Samson-Himmelstjema, A. Harder, T. Schneider, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsípeptide PF1022A. Parasitol. Res. 86:194-199). Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Nematod	modifikace	dávka (mg/kg) účinek
C. oncophora	I	1,0	93,81 % (3 krávy, porážkový pokus)
C. oncophora	IV	2,0	99,15 % (3 krávy, porážkový pokus)
C. oncophora	IV	1,0	43,09 % (3 krávy,

porážkový pokus)

Účinek je uveden v % redukce červů ve srovnání s neošetřenou kontrolou v porážkovém experimentu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití depsipeptidu vzorce I

10 jako pevné látky v krystalové modifikaci I pro výrobu léčiv se zlepšenou biovyužitelností, obsa hujících depsipeptid vzorce I v krystalové modifikaci I, pro ničení patogenních endoparazitů.
2. Použití podle nároku 1 pro výrobu orálně aplikovatelných léčiv pro zvířata.

15 3. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro hubení cestodů, trematodů, nematodů a acantocephalů i zvířat.