JP2004525111A - 改良された強度を有する環式デプシペプチドの結晶変態 - Google Patents
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-
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-
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-
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-
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Abstract
【化1】
Description
【0001】
本発明は、特に体内寄生体(endoparasites)を抑制するための、薬品を製造するための式(I)の環式デプシペプチド(depsipeptide)の結晶形態Iの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
式(I)の環式デプシペプチドは特許文献1から既知である。
【0003】
特許文献2に記載されているように、この活性化合物が4種の結晶形態で存在することも既知である。結晶(V)としてそこに記載されている形態は、新規な製造方法と一緒に、特許文献3にすでに開示されていた。
【0004】
本出願では、以下の名称が種々の形態に対して使用される:
特許文献2では、形態Iは「結晶(III)」と称されそして191.9℃の融点を有する。
【0005】
特許文献2では、形態IIは「結晶(II)」と称されそして182.4℃の融点を有する。
【0006】
特許文献2では、形態IIIは「結晶(I)」と称されそして157.8℃の融点を有する。
【0007】
特許文献2では、形態IVは「先行技術結晶(V)」と称されそして145.0℃の融点を有し、
特許文献2で述べられていることによると、この形態は特許文献3から既知であった。
【0008】
4種の形態の中で、形態Iは熱力学的に最も安定な形態であり、形態IIは熱力学的に2番目に安定な形態であり、形態IIIは熱力学的に3番目に安定な形態であり、そして形態IVは熱力学的に4番目に安定な形態である。
【特許文献1】
EP−A−0 634 408(WO 93/19053)
【特許文献2】
EP−A−1 031 565(WO 99/24412)
【特許文献3】
EP−A−0 872 481(WO 97/02256)
【発明の開示】
【0009】
驚くべきことに、今回上記の形態の中で、熱力学的に最も安定な形態Iが最大のバイオアベイラビリティー(bioavailability)を、そしてその結果として最大の活性を有することが見いだされた。当業者には、このことは予期されず、この微水溶性の活性化合物では、溶解度およびバイオアベイラビリティーは熱力学的安定性が増加するにつれて減少すると予期されたであろう。
【0010】
本発明は、結晶形態Iの固体としての式(I)
【0011】
【化1】
【0012】
のデプシペプチドを含んでなる薬品に関する。
【0013】
形態Iの優れたバイオアベイラビリティーのために、当該薬品はできるだけ高い割合でこの形態を含有すべきである。それ故、当該薬品では、式Iの活性化合物の好ましくは少なくとも50%、特に好ましくは少なくとも80%、非常に特に好ましくは少なくとも90%が結晶形態Iで存在すべきである。理想的には、薬品中でデプシペプチドは実質的に完全に(すなわち、99%より多い割合で)形態Iで存在する。
【0014】
本発明によると、形態Iの式(I)の化合物を含んでなる薬品は、ヒトにおいて並びに動物飼育および家畜飼育において、生産家畜、飼育血統、動物園用動物、研究室用動物、実験で使用される動物および愛玩動物内で遭遇する病原性の体内寄生体の抑制のために適する。それらは耐性および通常の敏感性の種類に対して並びに有害生物の全てのまたは個別の段階に対して活性である。病原性の体内寄生体を抑制することにより、疾病、死亡および(例えば肉、乳、毛、皮、卵、蜜などの生産における)減少現象を減少させて、活性化合物の使用によってより経済的で且つ簡単な動物管理を可能にしようとするものである。薬品は好ましくは温血動物内の病原性の体内寄生体を抑制するために使用される。病原性の体内寄生体は、条虫類、吸虫類、線虫類および鉤頭虫類、特に下記のものを包含する:
擬葉(Pseudophyllidea)目から、例えばジフィロボスリウム(Diphyllobthrium)種、スピロメトラ(Spiroetra)種、シストセファルス(Schistocephalus)種、リグラ(Ligula)種、ボスリジウム(Bothridium)種、ジプロゴノポルス(Diplogonoporus)種、
円葉(Cyclophyllidea)目から、例えばメソセストイデス(Mesocestoides)種、アノプロセファラ(Anoplocephala)種、パラノプロセファラ(Paranoplocephala)種、モニエジア(Moniezia)種、チサノソムサ(Thysanosomsa)種、チサニエジア(Thysaniezia)種、アヴィテリナ(Avitellina)種、スチレシア(Stilesia)種、シトテニア(Cittotaenia)種、アンジラ(Andyra)種、ベルチエラ(Bertiella)種、タエニア(Taenia)種、エキノコッカス(Echinococcus)種、ヒダチゲラ(Hydatigera)種、ダヴァイネア(Davainea)種、ライリエチナ(Raillietina)種、ヒメノレピス(Hymenolepis)種、エキノレピス(Echinolepis)種、エキノコチレ(Echinocotyle)種、ジオルチス(Diorchis)種、ジピリジウム(Dipylidium)種、ジョユーキシエラ(Joyeuxiella)種、ジプロピリジウム(Diplopylidium)種、
単生類(Monogenea)の亜綱から、例えばギロダクチルス(Gyrodactylus)種、ダクチロギルス(Dactylogyrus)種、ポリストマ(Polystoma)種、
二生類(Digenea)の亜綱から、例えばジプロストムム(Diplostomum)種、ポストジプロストムム(Posthodiplostomum)種、シストソマ(Schistosoma)種、トリコビルハルジア(Trichobilharzia)種、オルニトビルハルジア(Ornithobilharzia)種、アウストロビルハルジア(Austrobilharzia)種、ジガントビルハルジア(Gigantobilharzia)種、ロイコクロリジウム(Leucochloridium)種、ブラキライマ(Brachylaima)種、エキノストマ(Echinostoma)種、エキノパリフィウム(Echinoparyphium)種、エキノチャスムス(Echinochasmus)種、ヒポデラエウム(Hypoderaeum)種、ファシシオラ(Fasciola)種、ファスシオリデス(Fasciolides)種、ファスシオロプシス(Fasciolopsis)種、シクロコエルム(Cyclocoelum)種、チフロセルム(Typhlocoelum)種、パランフィストムム(Paramphistomum)種、カリコフォロン(Calicophoron)種、コチロフォロン(Cotylophoron)種、ギガントコチレ(Gigantocotyle)種、フィシェーデリウス(Fischoederius)種、ガストロチラクス(Gastrothylacus)種、ノトコチルス(Notocotylus)種、カタトロピス(Catatropis)種、プラギオチス(Plagiorchis)種、プロストゴニムス(Prosthogonimus)種、ジクロコエリウム(Dicrocoelium)種、ユーリトレマ(Eurytrema)種、トログロトレマ(Troglotrema)種、パラゴニムス(Paragonimus)種、コリリクルム(Collyriclum)種、ナノフィエツス(Nanophyetus)種、オピストルチス(Opisthorchis)種、クロノルチス(Clonorchis)種、メタルチス(Metorchis)種、ヘテロフィエス(Heterophyes)種、メタゴニムス(Metagonimus)種、
エノプリダ(Enoplida)目から、例えばトリクリス(Trichuris)種、カプラリア(Capillaria)種、トリコモソイデス(Trichmosoides)種、トリチネラ(Trichinella)種、
ラブディチア(Rhabditia)目から、例えばミクロネマ(Micronema)種、ストロンギロイデス(Strongyloides)種、
ストロンギルス(Strongylida)目から、例えばストロニルス(Stronylus)種、トリオドントフォルス(Triodontophorus)種、エーソファゴドンツス(Oesophagodontus)種、トリコネマ(Trichonema)種、ギアロセファルス(Gyalocephalus)種、シリンドロファリンクス(Cylindropharynx)種、ポテリオストムム(Poteriostomum)種、シクロコセルスク(Cyclococercus)種、シリコステファヌス(Cylicostephanus)種、エーソファゴストムム(Oesophagostomum)種、チャベルチア(Chabertia)種、ステファヌルス(Stephanurus)種、アンシロストマ(Ancylostoma)種、ウンシナリア(Uncinaria)種、ブノストムム(Bunostomum)種、グロボセファルス(Globocephalus)種、シンガムス(Syngamus)種、シアトストマ(Cyathostoma)種、メタストロンギルス(Metastrongylus)種、ジクチオカウルス(Dictyocaulus)種、ムエレリウス(Muellerius)種、プロトストロンギルス(Protostrongylus)種、ネオストロンギルス(Neostrongylus)種、シストカウルス(Cystocaulus)種、ニューモストロンギルス(Pneumostrongylus)種、スピコカウルス(Spicocaulus)種、エラフォストロンギルス(Elaphostrongylus)種、パレラフォストロンギルス(Parelaphostrongylus)種、クレノソマ(Crenosoma)種、パラクレノソマ(Paracrenosoma)種、アンギオストロンギルス(Angiostrongylus)種、エールロストロンギルス(Aelurostrongylus)種、フィラロイデス(Filaroides)種、パラフィラロイデス(Parafilaroides)種、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)種、ヘモンクス(Haemonchus)種、オステルタギア(Ostertagia)種、マルシャラギア(Marshallagia)種、クーペリア(Cooperia)種、ネマトジルス(Nematodirus)種、ヒオストロンギルス(Hyostrongylus)種、オベリスコイデス(Obeliscoides)種、アミドストムム(Amidostomum)種、オルラヌス(Ollulanus)種、
蟯虫(Oxyurida)目から、例えばオキシウリス(Oxyuris)種、エンテロビウス(Enterobius)種、パッサルルス(Passalurus)種、シファシア(Syphacia)種、アスピクルリス(Aspiculuris)種、ヘテラキス(Heterakis)種、
蛔虫(Ascaridia)目から、例えばアスカリス(Ascaris)種、トキサスカリス(Toxascaris)種、トキソカラ(Toxocara)種、パラスカリス(Parascaris)種、アニサキス(Anisakis)種、アスカリジア(Ascaridia)種、
スピルリダ(Spirurida)目から、例えばナトストマ(Gnathostoma)種、フィサロプテラ(Physaloptera)種、テラジア(Thelazia)種、ゴンギロネマ(Gongylonema)種、ハブロネマ(Habronema)種、パラブロネマ(Parabronema)種、ドラシア(Draschia)種、ドラクンクルス(Dracunculus)種、
糸条虫(Filariida)目から、例えばステファノフィラリア(Stephanofilaria)種、パラフィラリア(Parafilaria)種、セタリア(Setaria)種、ロア(Loa)種、ジロフィラリア(Dirofilaria)種、リトモソイデス(Litomosoides)種、ブルギア(Brugia)種、ウチェレリア(Wuchereria)種、オンコセルカ(Onchocerca)種、
ギガントルヒンチダ(Gigantorhychida)目から、例えばフィリコリス(Filicollis)種、モニリフォルミス(Moniliformis)種、マクラカントルヒンクス(Macracanthorhynchus)種、プロステノルチス(Prosthenorchis)種。
【0015】
家畜および飼育種は、哺乳動物、例えば、牛、馬、羊、豚、山羊、駱駝、水牛、驢馬、兎、ダマジカ、トナカイ、有毛動物、例えば、ミンク、チンチラまたはラクーン、鳥類、例えば、鶏、鵞鳥、七面鳥またはアヒル、淡水魚および海水魚、例えば、鱒、鯉および鰻、爬虫類および昆虫類、例えば、蜜蜂および蚕を包含する。
【0016】
研究室および試験動物は、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、犬および猫を包含する。
【0017】
愛玩動物は、犬および猫を包含する。
【0018】
投与は予防的に並びに治療的に行うことができる。
【0019】
本発明によると、適する薬剤調合物は当然活性化合物が結晶形態Iの固体として存在するものだけである。上記の利点は、活性化合物が溶解したまたは非晶質の形態でのみ存在する調合物では観察されない。
【0020】
活性物質は、直接的にまたは適当な調合物の形態で、腸内に、非経口的に、皮膚に、鼻に、生息地を処置することによりまたは活性化合物を含有する成型品、例えば、片、板、テープ、首輪、耳札、脚帯もしくは標識装置を用いて投与される。
【0021】
活性化合物の腸内投与は、例えば、経口的に、粉末、錠剤、カプセル剤、ペースト剤、飲み薬、懸濁剤、大型丸剤、薬品入り飼料または飲料水の形態で行われる。皮膚適用は、例えば、浸漬、噴霧、または注ぎおよび滴下の形態で行われる。非経口的投与は、例えば、注射(筋肉内、皮下、静脈内もしくは腹腔内)によりまたは移植物により行われる。
【0022】
適する調合物は、
注ぎ調合物、ゲル;
経口もしくは皮膚投与用および注射用の懸濁剤:半固体調合物;
活性化合物が軟膏ベースの中にまたは水中油滴型もしくは油中水滴型乳剤ベースの中に加えられる調合物;
固体調合物、例えば粉末、プレミックスまたは濃縮物、粒剤、ペレット剤、錠剤、大型丸剤、カプセル剤;エーロゾルおよび吸入剤、活性化合物を含有する成型品
を包含する。
【0023】
注ぎおよび滴下調合物は皮膚の限定された領域に注がれるかまたは吹き付けられ、活性化合物が皮膚に浸透しそして全身的に作用する。
【0024】
注ぎおよび滴下調合物は、活性化合物を皮膚が耐えうる適当な液体助剤または混合物の中に懸濁させることにより製造される。適宜、他の助剤、例えば着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤または粘着付与剤を加えることができる。
【0025】
適する液体助剤は、水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール類、グリセロール、ソルビトール、フェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えばアルキレングリコールアルキルエーテル類、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテルまたはジエチレングリコールモノブチルエーテル、芳香族および/または脂肪族炭化水素類、植物または合成油、2,2−ジメチル−4−オキシメチレン−1,3−ジオキソランを包含する。
【0026】
パラフィン油、シリコーン油、天然植物油、例えば胡麻油、アーモンド油もしくはヒマシ油、合成トリグリセリド類、例えばカプリル酸/カプリン酸ビグリセリド、鎖長C8−12の植物脂肪酸類もしくは他の特別に選択された天然脂肪酸類とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基を含有してもよい飽和もしくは不飽和脂肪酸類の部分的グリセリド類の混合物、並びにC8/C10−脂肪酸類のモノ−およびジグリセリド類、
脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−n−ブチリル、ラウリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、中鎖長を有する分枝鎖状脂肪酸と鎖長C16−C18の飽和脂肪アルコール類とのエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長C12−C18の飽和脂肪アルコール類のカプリル酸/カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル類、例えば人造アヒル尾腺脂肪、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物など、
脂肪アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、2−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールまたはオレイルアルコール、
脂肪酸類、例えば、オレイン酸およびその混合物
も挙げられうる。
【0027】
着色剤は、溶解または懸濁させることができ且つ動物内での使用が認められている全ての着色剤である。
【0028】
吸収促進剤の例は、DMSO、延展油、例えばミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコーン油、脂肪酸エステル類、トリグリセリド類または脂肪アルコール類である。
【0029】
以下のものが酸化防止剤である:亜硫酸塩類またはメタ重亜硫酸塩類、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールまたは没食子酸プロピル。
【0030】
光安定剤の例はノバンチソール酸(novantisolic acid)である。
【0031】
粘着付与剤は、例えば、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート類または天然重合体、例えばアルギネート類またはゼラチンである。
【0032】
適する他の助剤は、粘度を高め且つ懸濁剤を安定化させる物質、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよび他のセルロース並びに澱粉誘導体、ポリアクリレート類、アルギネート類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸共重合体、ポリエチレングリコール類、ワックス類、コロイド状シリカ、または上記物質の混合物を包含する。
【0033】
懸濁剤は、経口的に、皮膚にまたは注射として投与することができる。それらは、活性化合物を液体賦形剤の中に、適宜他の助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤および光安定剤を添加して、懸濁させることにより製造される。
【0034】
適する湿潤剤(分散剤)は、
非イオン性界面活性剤、例えばポリエトキシル化されたヒマシ油、ポリエトキシル化されたモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチルまたはアルキルフェノールポリグリコールエーテル類、
両性界面活性剤、例えばN−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウムまたはレシチン、
アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、硫酸脂肪アルコールエーテル、モノ/ジアルキルポリグリコールエーテルオルト燐酸エステルのモノエチノールアミン塩
である。
【0035】
適する他の助剤は以上で示されたものを包含する。
【0036】
半固体調合物は経口的または皮膚に投与することができる。それらは上記の懸濁剤および乳剤と、それらのより高い粘度のみが異なる。
【0037】
固体調合物を製造するためには、活性化合物を適当な賦形剤と、適宜助剤を添加して、混合し、そして混合物を所望に応じて調合する。
【0038】
適する賦形剤は全ての生理学的に許容可能な固体不活性物質を包含する。無機および有機物質がこの目的に適する。無機物質は、例えば、塩化ナトリウム、炭酸塩類、例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩類、酸化アルミニウム類、シリカ類、クレー類、沈澱またはコロイド状シリカ、および燐酸塩類である。
【0039】
有機物質は、例えば、糖、セルロース、食品および動物飼料、例えば粉末乳、動物ひきわり、穀類ひきわり、粗い穀類ひきわりおよび澱粉である。
【0040】
助剤は、以上ですでに挙げられた防腐剤、酸化防止剤および着色剤である。
【0041】
他の適する助剤は、潤滑剤および円滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト類、崩壊剤、例えば澱粉または架橋結合されたポリビニルピロリドン、結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたは線状ポリビニルピロリドン、および乾燥結合剤、例えば微結晶性セルロースである。
【0042】
調合物中で、活性化合物は相乗剤とのまたは病原性の体内寄生体に対して活性な他の活性化合物との混合物状で存在することもできる。そのような活性化合物の例は、L−2,3,5,6−テトラヒドロ−6−フェニルイミダゾチアゾール、カルバミン酸ベンズイミダゾール、プラジクアンテル(praziquantel)、ピランテル(pyrantel)またはフェバンテル(febantel)である。
【0043】
調整済み調合物は活性化合物を10ppmから20重量%までの、好ましくは0.1から10重量%までの、濃度で含有する。
【0044】
使用前に希釈される調合物は活性化合物を0.5〜90重量%の、好ましくは5〜50重量%の濃度で含有する。
【0045】
一般的には、有効な結果を得るためには1kgの体重当たり1日当たり約0.1〜約100mgの活性化合物の量を投与することが有利であると見いだされた。
【実施例】
【0046】
実施例1:羊のヘモンクス・コントルツス(Haemonchus contortus)に対する種々の経口投与量における式(I)のデプシペプチドの形態I〜IVの効果
羊(メリノ(Merino)またはブラックヘッド(Blackhead)血統、23−35kgの体重)に5000匹のH・コントルツスL3幼虫を実験的に感染させそして調合された試験物質で寄生体の明白前期間(prepatency time)の終了時に処置した。試験化合物を経口的に投与した(ゼラチンカプセル)。試験物質の駆虫効果を1グラムの便当たりの卵数の減少の函数として測定した。このために、試験動物からの新しい便をウェツェル(Wetzel)により改変されたマックマスター(McMaster)法に従い処理し、そして卵数を測定した。卵数を処置の前後に定期的間隔で測定した。駆虫効果は以下の通りに定義された:3=卵の>95%の減少、2=75〜95%の減少、1=50〜75%の減少および0=<50%の減少(G. von Samson-Himmelstjerna, A. Harder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1002A. Parasitol. Res. 86:194-199 も参照のこと)。
【0047】
【表1】
【0048】
3=効果>95%、2=効果75〜95%、1=効果50〜75%、0=効果<50%、EPG=卵減少試験における1グラムの便当たりの卵。
実施例2:牛のクーペリア・オンコフォラ(Cooperia oncophora)に対する種々の経口投与量における式(I)のデプシペプチドの形態I〜IVの効果
牛(血統;ホステイン・フリーセアン(Hostein Friesean)、種:ボス・タウルス(Bos taurus)、約200kgまでの子牛または若い牛)に15,000匹のC.オンコフォラL3幼虫を実験的に感染させた。好結果の感染(約18−21日間の明白前期間)後に、1グラムの便当たりの卵数を1週間以内に3回測定した。動物を次に(0日=処置日)調合した試験物質で経口的に(ゼラチンカプセル)または皮下的に処置した。試験物質の駆虫効果を動物の屠殺(処置後10日目)後の小腸における蠕形動物(worms)数の減少の函数として測定した(G. von Samson-Himmelstjerna, A. Harder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1002A. Parasitol. Res. 86:194-199 も参照のこと)。
【0049】
【表2】
【0050】
屠殺実験における効果は、無処理の対照と比較した、蠕形動物における%減少で示される。
Claims (9)
- 式(I)のデプシペプチドの少なくとも50%が結晶形態Iで存在する請求項1に記載の薬品。
- 式(I)のデプシペプチドの少なくとも80%が結晶形態Iで存在する請求項1に記載の薬品。
- 式(I)のデプシペプチドの少なくとも90%が結晶形態Iで存在する請求項1に記載の薬品。
- 式(I)のデプシペプチドの少なくとも99%が結晶形態Iで存在する請求項1に記載の薬品。
- 動物用の経口薬品を製造するための請求項6に記載の使用。
- 動物における体内寄生体、特に条虫類、吸虫類、線虫類、鉤頭動物を抑制するための請求項6に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10104362A DE10104362A1 (de) | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Kristallmodifikation eines cyclischen Depsipeptids mit besserer Wirksamkeit |
PCT/EP2002/000541 WO2002066048A1 (de) | 2001-02-01 | 2002-01-21 | Kristallmodifikation eines cyclischen depsipeptids mit besserer wirksamkeit |
Publications (2)
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