SK286280B6 - Použitie depsipeptidu na výrobu liekov - Google Patents

Abstract

Je opísané použitie kryštalickej modifikácie cyklického depsipeptidu vzorca (I) na výrobu liekov najmä na ničenie endoparazitov.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia kryštalickej modifikácie I cyklického depsipeptidu vzorca (I) na výrobu liekov najmä na ničenie endoparazitov.

Doterajší stav techniky

Cyklický depsipeptid všeobecného vzorca (I) je už známy z EP-A-0 634 408 (WO 93/19053).

Rovnako je známy výskyt tejto účinnej látky v štyroch rôznych kryštalických modifikáciách, aké sú opísané v EP-A1-1 031 565 (WO 99/24412). Tu ako kryštál (V) opísaná modifikácia je opisovaná spoločne s novým spôsobom výroby v EP-A-0 872 481 (WO 97/02256).

V predloženej prihláške sa na rôzne modifikácie používajú nasledujúce označenia:

Modifikácia I sa v EP-A-1 031 565 označuje ako „Crystal (III)“ a má teplotu topenia 191,9 °C.

Modifikácia II sa v EP-A-1 031 565 označuje ako „Crystal II“ a má teplotu topenia 182,4 °C.

Modifikácia III sa v EP-A-1 031 565 označuje ako „Crystal I“ a má teplotu topenia 157,8 °C.

Modifikácia IV sa v EP-A-1 031 565 opisuje ako „Prior Art Crystal (V)“ a má teplotu topenia 145,0 °C; táto modifikácia bola podľa údajov z EP-A-1 031 565 už známa z EP-A-0 872 481.

Z týchto štyroch modifikácií je modifikácia I termodynamicky najstabilnejšia, z hľadiska termodynamickej stability je na druhom mieste modifikácia II, na treťom mieste je modifikácia III a na štvrtom mieste je modifikácia IV.

Podstata vynálezu

V súčasnosti sa s prekvapením zistilo, že termodynamicky najstabilnejšia modifikácia I má z uvedených modifikácií najväčšiu biologickú využiteľnosť, a teda najvyššiu účinnosť. Toto sa odborníkmi nemohlo očakávať. Pri tejto veľmi ťažko vo vode rozpustnej účinnej látke by s pribúdajúcou termodynamickou stabilitou mala klesať rozpustnosť a biovyužiteľnosť.

Predmetom predloženého vynálezu je teda liek obsahujúci depsipeptid vzorca (I):

ako pevnú látku v kryštalickej modifikácii I.

Na základe silnejšej biovyužiteľnosti modifikácie I by daný liek mal obsahovať pokiaľ možno vysoký podiel tejto modifikácie. Tak by sa mala účinná látka vzorca (I) vyskytovať v danom lieku výhodne v aspoň 50 %, obzvlášť výhodne v aspoň 80 % a celkom obzvlášť výhodne v aspoň 90 % v kryštalickej modifikácii I. V ideálnom prípade sa depsipeptid vyskytuje v lieku v podstate úplne v modifikácii I, to znamená v podiele viac ako 99 %.

Podľa predloženého vynálezu sa môžu lieky, obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) v modifikácii I použiť na ničenie patogénnych endoparazitov, ktoré sa vyskytujú u ľudí a pri chove a pestovaní zvierat u úžitkových zvierat, chovných zvierat, zvierat v zoologických záhradách, laboratórnych zvierat, pokusných zvierat a zvierat chovaných pre potešenie. Pritom sú účinné proti všetkým alebo jednotlivým vývojovým štádiám škodcov, ako i proti rezistentným a normálne citlivým druhom. Ničením patogénnych endoparazitov sa majú potlačiť ochorenia, prípady úmrtia a zníženia výkonu (napríklad pri produkcii mäsa, mlieka, vlny, kože, vajec, medu a podobne), takže použitím účinných látok sa umožni hospodárnejšie a jednoduchšie využitie zvierat. Výhodne sa lieky používajú na ničenie endoparazitov u teplokrvných živočíchov.

K patogénnym endoparazitom sa počítajú Cestody, Trematódy, Nematódy a Acantocephaly, najmä:

Z triedy Pseudophylidea napríklad: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Borthridium spp. a Diphlogonoporus spp.

Z triedy Cyclophyllidea napríklad: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidium spp.

Z podtriedy Monogenea napríklad: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp.

Z podtriedy Digenea napríklad: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonismus spp.

Z triedy Enoplida napríklad: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp.

Z triedy Rhabditia napríklad: Micronema spp. a Strongyloides spp.

Z triedy Strongylida napríklad: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp.

Z triedy Oxyodda napríklad: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp.

Z triedy Ascaridla napríklad: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp.

Z triedy Spirurida napríklad: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp.

Z triedy Filariida napríklad: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp. a Onchocerca spp.

Z triedy Gigantorhynchida napríklad: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp.

K chovným a úžitkovým zvieratám patria cicavce, ako sú napríklad kravy, kone, ovce, ošípané, kozy, ťavy, vodné byvoly, osly, králiky, daniele, soby a kožušinové zvieratá, ako sú norky, činčily a mývaly, ďalej vtáky, ako sú napríklad kurence, husi, morky a kačice, sladkovodné a morské ryby, ako sú napríklad pstruhy, kapry a úhory a tiež plazy a hmyz, napríklad včely a priadka morušová.

K laboratórnym a pokusným zvieratám patria myši, krysy, morčatá, škrečky, psy a mačky.

K zvieratám chovaným pre potešenie patria psy a mačky.

Aplikácia účinných látok sa môže vykonávať tak profylaktický, ako aj terapeuticky.

Prirodzene sú vhodné ako farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu len také, v ktorých sa účinná látka vyskytuje ako pevná látka v kryštalickej modifikácii I. Pri prípravkoch, v ktorých sa vyskytuje účinná látka výhradne v rozpustenej alebo amorfnej forme, sa opísané výhody nevyskytujú.

Aplikácia účinných látok sa vykonáva priamo alebo vo forme vhodných prípravkov enterálne, parenterálne, dermálne, nasálne, spracovaním okolia alebo pomocou tvarových telies, obsahujúcich účinnú látku, ako sú napríklad prúžky, doštičky, pásy, obojky, ušné známky, pásy na končatiny a značkovacie zariadenia.

Enterálna aplikácia účinnej látky sa vykonáva napríklad orálne vo forme práškov, tabliet, kapsúl, pást, nápojov, granulátov, suspenzií, bolusov, medikovaného krmiva alebo pitnej vody. Dermálna aplikácia sa vykonáva napríklad formou máčania (dippen), postrekovania (sprej) alebo polievania (pour-on a spot-on). Parenterálna aplikácia sa vykonáva formou injekcií (intramuskuláma, subkutánna, intravenózna alebo intraperitoneálna) alebo pomocou implantátov.

Ako vhodné prípravky možno uviesť:

- polievacie prípravky a želé:

- suspenzie na orálnu alebo dermálnu aplikáciu, ako i pre injekcie, polopevné prípravky;

- prípravky, pri ktorých je účinná látka zabudovaná v masťovom základe alebo v emulznom základe olej vo vode alebo voda v oleji;

- pevné prípravky, ako sú prášky, premixy alebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsuly; aerosóly a inhaláty, tavarové telieska s obsahom účinnej látky.

Prostriedky na nalievanie sa nalievajú alebo nastriekajú na ohraničené oblasti kože, pričom účinná látka prenikne kožou a systemicky pôsobí.

Prostriedky na nalievanie sa vyrobia tak, že sa účinná látka suspenduje vo vhodnej, pre kožu prijateľnej kvapalnej pomocnej látke alebo zmesi týchto látok. Prípadne sa môžu pridať ďalšie pomocné látky, ako sú farbivá, látky podporujúce resorpciu, antioxidanty, ochranné prostriedky proti svetlu a látky sprostredkujúce priľnavosť.

Ako kvapalné pomocné látky možno uviesť vodu, alkanoly, glykoly, polyetylénglykoly, propylénglykol, polypropylénglykoly, glycerol, sorbitol, fenoxyetanol, estery, ako je napríklad etylester kyseliny octovej, étery, ako sú napríklad alkylénglykolalkylétery, ako je dipropylénglykolmonometyléter a dietylénglykolmonobutyléter, aromatické a/alebo alifatické uhľovodíky, rastlinné alebo syntetické oleje a 2,2-dimetyl-4-oxy-metylén-1,3 -dioxolan.

Ďalej možno uviesť parafínové oleje, silikónovc oleje, prírodné rastlinné oleje, ako je napríklad sezamový olej, mandľový olej a ricínový olej, syntetické glyceridy, ako je biglycerid kyseliny kaprylovej a kaprínovej, zmesi triglyceridov s rastlinnými mastnými kyselinami s dĺžkou reťazca s 8 až 12 uhlíkovými atómami alebo inými špeciálne zvolenými prírodnými mastnými kyselinami, zmesi parciálnych glyceridov nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín, ktoré môžu obsahovať tiež hydroxylové skupiny, a mono- a diglyceridy mastných kyselín s 8 až 10 uhlíkovými atómami.

Ďalej možno uviesť estery mastných kyselín, ako je napríklad etylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurínovej, dipropylénglykolpelargonát, estery rozvetvených mastných kyselín so strednou dĺžkou reťazca a nasýtenými mastnými alkoholmi so 16 až 18 uhlíkovými atómami, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinovej s nasýtenými mastnými alkoholmi s dĺžkou reťazca s 12 až 18 uhlíkovými atómami, izopropylstearát, oleylester kyseliny olejovej, decylester kyseliny olejovej, etyloleát, etylester kyseliny mliečnej, voskovité estery mastných kyselín, ako je umelý tuk mastnej žľazy kačíc, dibutylftalát, diizopropylester kyseliny adipovej, zmesi uvedených esterov a podobne.

Tiež je možné uviesť mastné alkoholy, ako je izotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol alebo oleylalkohol a mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová alebo ich zmesi.

Farbivá sú všetky farbivá, prípustné na použitie na zvieratách, ktoré sa dajú rozpustiť alebo suspendovať.

Ako látky podporujúce resorpciu možno uviesť napríklad dimetylsulfoxid, oleje, ako je izopropylmyristát a dipropylénglykolpelargonát, silikónové oleje, estery mastných kyselín, triglyceridy a mastné alkoholy.

Antioxidanty sú siričitany alebo meta-hydrogensiričitany, ako je meta-hydrogensiričitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol alebo tokoferol.

Ako látku chrániacu proti svetlu možno napríklad uviesť kyselinu novantisolovú.

Látky sprostredkujúce priľnavosť sú napríklad deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty a prírodné polyméry, ako sú algináty alebo želatína.

Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť látky zvyšujúce viskozitu a stabilizujúce suspenzie, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, metylcelulóza a iné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatína, arabská guma, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kopolyméry z metylvinyléteru a anhydridu kyseliny maleínovej, polyetylénglykoly, vosky, koloidná kyselina kremičitá alebo zmesi uvedených látok.

Suspenzie sa môžu aplikovať orálne, dermálne alebo ako injekcie. Vyrobia sa tak, že sa účinná látka suspenduje v nosnej kvapaline, prípadne s prídavkom ďalších pomocných látok, ako sú zmáčadlá, farbivá, látky podporujúce resorpciu, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné činidlá proti pôsobeniu svetla a podobne.

Ako zmáčadlá (dispergačné činidlá) možno uviesť:

- neionogénne tenzidy, napríklad polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxyetylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmono-stearát, polyoxyetylstearát alebo alkylfenolpolyglykoléter;

- amfolytické tenzidy, ako je napríklad di-Na-N-lauryl-beta-iminodipropionát alebo lecitin;

- aniónaktívne tenzidy, ako je napríklad Na-laurylsulfát, étersulfáty mastných alkoholov alebo monoetanolaminová soľ esterov kyseliny mono/ dialkylpolyglykoléterortofosforečnej.

Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť látky už uvedené.

Polopevné prípravky sa môžu aplikovať orálne alebo dermálne. Odlišujú sa od opísaných suspenzií a emulzií len svojou vyššou viskozitou.

Pri výrobe pevných prípravkov sa účinná látka zmieša s vhodným nosičom, prípadne za prídavku pomocných látok, a prevedie sa na požadovanú formu.

Ako nosiče možno uviesť všetky fyziologicky prijateľné pevné inertné látky. Ako také slúžia anorganické a organické látky. Anorganické látky sú napríklad chlorid sodný, uhličitany, ako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina kremičitá, ílové zeminy, zrážaný alebo koloidný oxid kremičitý alebo fosforečnany.

Organické látky sú napríklad cukor, celulóza, živiny a krmivá, ako je sušené mlieko, živočíšna múčka a obilná múka alebo šrot, alebo škrob.

Pomocné látky sú konzervačné činidlá, antioxidanty, farbivá a podobne, ktoré už boli uvedené.

Ďalšími vhodnými pomocnými látkami sú mazivá a klzné prostriedky, ako je napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová, mastenec a bentonit; látky podporujúce rozpadanie, ako sú škroby alebo priečne zosieťovaný polyvinylpyrolidón, spojivá, ako je napríklad škrob, želatína alebo lineárny polyvinylpyrolidón, ako i suché spojivá, ako je mikrokryštalická celulóza.

Účinné látky sa môžu v prípravkoch vyskytovať tiež v zmesi so synergistami alebo s inými účinnými látkami, pôsobiacimi proti patogénnym endoparazitom. Takéto účinné látky sú napríklad L-2,3,5,6-tetrahydro6-fenylimidazotiazol, benzimidazolkarbamát, praziquantel, pyrantel alebo febantel.

Prípravky vhodné na aplikáciu obsahujú účinnú látku v koncentráciách 10 ppm až 20 % hmotnostných, výhodne 0,1 až 10 % hmotnostných.

Prípravky, ktoré sa pred použitím riedia, obsahujú účinnú látku v koncentrácii 0,5 až 90 % hmotnostných, výhodne 5 až 50 % hmotnostných.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné na dosiahnutie účinných výsledkov používať asi 0,1 až asi 100 mg účinnej látky na jeden kilogram telesnej hmotnosti za deň.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Účinok modifikácií I - IV depsipeptidu vzorca (I) pri rôznych orálnych dávkach proti Haemonchus contortus na ovciach

Ovce (rasa Merino alebo Schwarzkopf, s hmotnosťou 25 až 35 kg) sa experimentálne infikujú 5 000 larvami Haemonchus contortus L3 a spracujú sa prípravkom testovanej substancie na konci prepatenčnej periódy parazita. Testované zlúčeniny sa aplikujú orálne (želatínové kapsuly). Účinok testovaných látok sa meria ako funkcia redukcie počtu vajíčok na jeden gram trusu. K tomu sa čerstvý trus pokusných zvierat spracuje pomocou metódy McMastera, modifikovanej podľa Wetzela a zistí sa počet vajíčok. Zisťovanie počtu vajíčok sa vykonáva v pravidelných odstupoch pred a po ošetrení. Antelmintický účinok sér definuje nasledujúcim spôsobom: 3 = > 95 %, 2 = 75 - 95 %, 1 = 50 - 75 % a 0 = < 50 % redukcie vajíčok (pozri tiež G. von Samson-Himmelstjema, A. Harder, T. Schneider, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF 1022A. Parasitol. Res., 86, 194 - 199). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1

Nematód	Modifikácia	Dávka (mg/kg)	Účinok
H. contortus	I	1,0	3 (1 ovca, EPG)
H. contortus	I	0,5	3 (1 ovca, EPG)
H. contortus	I	0,1	3 (1 ovca, EPG)
H. contortus	II	1,0	3 (1 ovca, EPG)
H. contortus	II	0,5	0 (1 ovca, EPG)
H. contortus	II	0,1	0 (1 ovca, EPG)
H. contortus	111	1,0	3 (1 ovca, EPG)
H. contortus	III	0,5	1 (1 ovca, EPG)
H. contortus	III	0,1	1 (1 ovca, EPG)
H. contortus	IV	1,0	3 (1 ovca, EPG)
H. contortus	IV	0,5	0 (1 ovca, EPG)
H. contortus	IV	0,1	0 (1 ovca, EPG)

= účinok > 95 %, 2 = účinok 75 - 95 %, 1 = účinok 50 - 75 % a 0 = účinok < 50 %; EPG = vajíčka na gram trusu v teste redukcie vajíčok

Príklad 2

Účinok modifikácií I a IV depsipeptidu vzorca (I) pri rôznych orálnych dávkach proti Cooperia oncophora na hovädzom dobytku

Hovädzí dobytok (rasa: Hostein Friesean, druh: Bos taurus, teľce alebo mladý hovädzí dobytok až asi 200 kg) sa experimentálne infikujú 15 000 larvami Cooperia oncophora L3. Po úspešnej infekcii (doba prepatencie asi 18 až 21 dní) sa v priebehu jedného týždňa trikrát zisťuje počet vajíčok na gram trusu. Potom (v 0. deň = deň ošetrenia) sa zvieratá ošetria prípravkom testovanej substancie orálne (želatínová kapsula) alebo subkutánne. Antelmintický účinok testovaných substancií sa zisťuje ako funkcia redukcie počtu červov (v % neošetrenej kontroly) po porážke zvierat (10 dní po ošetrení) v tenkom čreve (pozri tiež G. von SamsonHimmelstjema, A. Harder, T. Schneider, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1022A. Parasitol. Res., 86,194 - 199). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.

Tabuľka 2

Nematód	Modifikácia	Dávka (mg/kg)	Účinok
C. oncophora	I	1,0	93,81 % (3 kravy, porážkový pokus)
C. oncophora	IV	2,0	99,15 % (3 kravy, porážkový pokus)
C. oncophora	IV	1,0	43,09 % (3 kravy, porážkový pokus)

Účinok je uvedený v % redukcie červov v porovnaní s neošetrenou kontrolou v porážkovom experimente.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie depsipeptidu vzorca (I):

   ako pevnej látky v kryštalickej modifikácii I na výrobu liekov so zlepšenou biovyužiteľnosťou, obsahujúcich depsipeptid vzorca (I) v kryštalickej modifikácii I, na ničenie patogénnych endoparazitov.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, na výrobu orálne aplikovateľných liekov pre zvieratá.
3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, na hubenie cestódov, trematódov, nematódov a acantocephalov u zvierat.