CZ20032063A3 - Krystalová modifikace cyklického depsipeptidu se zlepšeným účinkem - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití krystalové modifikace I cyklického depsipeptidu vzorce I pro výrobu léčiv, obzvláště pro potírání endoparasitů.

Dosavadní stav techniky

Cyklický depsipeptid obecného vzorce I je již známý z EP-A-0 634 408 (VO 93/19053).

Rovněž známý je výskyt této účinné látky ve čtyřech různých krystalových modifikacích, jaké jsou popsané v EP-A1-1 031 565 (VO 99/24412). Zde jako krystal (V) popsaná modifikace je popisována společně s novým způsobem výroby v EP-A-0 872 481 (VO 97/02256).

V předložené přihlášce jsou pro různé modifikace použi následující označení :

Modifikace I je v EP-A-1 031 565 označena jako Crystal (III) a má teplotu tání 191,9 °C .

Modifikace II je v EP-A-1 031 565 označena jako Crystal II a má teplotu tání 182,4 °C .

Modifikace III je v EP-A-1 031 565 označena jako Crystal I” a má teplotu tání 157,8 °C .

··· · ·

Modifikace IV je v EP-A-1 031 565 popisována jako Prior Art Crystal (V) a má teplotu tání 145,0 °C ; tato modifikace byla podle údajů z EP-A-1 031 565 již známá z EP-A-0 872 481.

Z těchto čtyřech modifikací je modifikace I termodynamicky nejstabilnější, z hlediska termodynamické stability je na druhém místě modifikace II, na třetím místě je modifikace III a na čtvrtém místě je modifikace IV.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že termodynamicky nej stabilnější modifikace I má z uvedených modifikací největší biologickou využitelnost a tedy nej vyšší účinnost. Toto nemohlo být pro odborníky očekávatelné. U této velmi těžko ve vodě rozpustné účinné látky by měla s přibývající termodynamickou stabilitou klesat rozpustnost a biovyužitelnost.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je léčivo, obsahující depsipeptid vzorce I

·· · » · .

» · · · • * · · *

.......' ; ; ,’ • ... *»·» *·* · :.. . · ·. · · . .. .

jako pevnou látku v krystalové modifikaci I

Na základě silnější biovyužitelnosti modifikace I by mělo obsahovat dané léčivo pokud možno vysoký podíl této modifikace. Tak by se měla účinná látka vzorce I vyskytovat v daném léčivu výhodně v alespoň 50 % , obzvláště výhodně v alespoň 80 % a zcela obzvláště výhodně v alespoň 90 % v krystalové modifikaci I . V ideálním případě se depsipeptid vyskytuje v léčivu v podstatě úplně v modifikaci I , to znamená v podílu více než 99 % .

Podle předloženého vynálezu se mohou léčiva, obsahující sloučeninu vzorce I v modifikaci I , použít pro hubení patogenních endoparasitů, kteří se vyskytují u lidí a při chovu a pěstování zvířat u užitkových zvířat, chovných zvířat, zvířat v zoologických zahradách, laboratorních zvířat, pokusných zvířat a zvířat chovaných pro potěšeni. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti resistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním patogenních endoparasitů se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat. Výhodně se léčiva používají pro potírání endoparasitů u teplokrevných živočichů.

K patogenním endoparasitům se počítají Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, obzvláště :

Ze třídy Pseudophylidea například :

Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp..

Ze třídy Cyclophyllidea například :

Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moníezía spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp.,

Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidiu spp..

Z podtřídy Monogenea například:

Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp..

Z podtřídy Digenea například:

Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp.,

Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonismus spp..

Ze třídy Enoplida například:

Tríchuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp..

·· ··· ·

Ze třídy Rhabditia například:

Micronema spp. a Strongyloides spp..

Ze třídy Strongylida například:

Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.,

Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp.,

Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp.,

Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp..

Ze třídy Oxyodda například:

Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp..

Ze třídy Ascaridla například:

Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp..

Ze třídy Spirurida například:

Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp..

• fc fcfc ♦ · · · fcfc # • fcfc fcfc fc · · • · · · · fcfcfcfc ·· * c · • fc ··

Ze třídy Filariida například:

Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Vuchereria spp. a Onchocerca spp..

Ze třídy Gigantorhynchida například:

Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp..

K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní bůboli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny, sladkovodní a mořské ryby, jako jsou například pstruzi, kapři a úhoři a také plazi a hmyz, například včely a bourec morušový.

K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.

Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.

Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.

Přirozeně jsou vhodné jako farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu pouze takové, ve kterých se účinná látka vyskytuje jako pevná látka v krystalové modifikaci I . U přípravků, ve kterých se vyskytuje účinná látka výhradně v rozpuštěné nebo amorfní formě, se popsané výhody nevyskytuj í.

Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě • · * · · · · « β · · · · • ··· · · · · • · · · · ···· ·· ·· · vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles, obsahujících účinnou látku, jako jsou například proužky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení.

Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, suspensí, bolí, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální aplikace se provádí například formou máčení (dippen), postřikování (sprej) nebo polévání (pour-on a spot-on). Parenterální aplikace se provádí formou injekcí (intramuskulární, subkutání, intravenosní nebo intraperitoneální) nebo pomocí implantátů.

Jako vhodné přípravky je možno uvést :

Polévací přípravky a želé ;

Suspense pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky ;

Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulsním základu olej ve vodě nebo voda v olej i ;

Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolí, kapsle ; aerosoly a inhaláty, tavarová tělesa s obsahem účinné látky.

Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemicky působí.

• 9 ···· • · · · · · · · _a I _{a 9} _* · · * · · · · · ····*» »· · ♦ · · *

Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka suspenduje ve vhodné pro kůži přijatelné kapalné pomocné látce nebo směsi těchto látek. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, antioxidanty, ocgranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.

Jako kapalné pomocné látky je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, propylenglykol, polypropylenglykoly, glycerol, sorbitol, fenoxyethanol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylengly kolmonomethylether a diethylenglykolmonobutylether, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje a 2,2-dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.

Dále je možno uvést parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastmými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.

Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s ·· ♦ · · · ·

444 4 4 4 4 * 4 4 » · 4 4 4

4 4 • 4 4 4

4· 4 · nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylstearát, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podobně.

Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol a mastné kyseliny, jako je například kyselina olejová, nebo jejich směsi.

Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.

Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je isopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.

Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.

Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést kyselinu novantisolovou.

Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulosy, deriváty škrobu, polyakryláty a přírodní ·· ····

- 10 * ···· ··· · • · želatina.

mohou použít viskositu polymery, jako jsou algináty nebo

Jako další pomocné látky se zvyšující a suspense stabilisující látky, jako je například karboxymethylcelulosa, methylcelulosa a jiné deriváty celulosy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.

Suspense se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konservační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.

Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat neionogenní tensidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolyglykolether ;

amfolytické tensidy, jako je například di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionát nebo lecitin ;

anionaktivní tensidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné .

Jako další pomocné látky se mohou použít látky již ·0· • * · • 000

výše uvedené.

Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspensí a emulsí pouze svojí vyšší viskositou.

Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.

Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, srážený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.

Organické látky jsou například cukr, celulosa, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.

Pomocné látky jsou konservační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.

Dalšími vhodnými pomocnými látkami jsou maziva a kluzné prostředky, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je mikrokrystalická celulosa.

Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve • 9 9·9 9 ·· ·· • ♦ ♦ ·

9 9 • 999

9 • 99 9 ·9 · ·* 9999

9

9

9 9

9 9 *

♦ · * • 9 ·

9 9

9 · » ·9 směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami, působícími proti patogenním endoparasitům. Takovéto účinné látky jsou například L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazothiazol, benzimidazolkarbamát, praziquantel, pyrantel nebo febantel.

Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.

Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 0,1 až asi 100 mg účinné látky na jeden kilogram tělesné hmotnosti za den.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Účinek modifikací I - IV depsipeptidu vzorce I při různých orálních dávkách proti Haemonchus contortus na ovcích

Ovce (rasa Merino nebo Schwarzkopf, o hmotnosti 25 až 35 kg) se experimentálně infikují 5000 larvami Haemonchus contortus L3 a zpracují se přípravkem testované substance na konci prepatenční periody parasita. Testované sloučeniny se aplikují orálně (želatinové kapsle). Účinek testovaných látek se měří jako funkce redukce počtu vajíček pro jeden gram trusu. K tomu se čerstvý trus pokusných zvířat zpracuje pomocí metody McMastera, modifikované podle Vetzela a zjistí se počet vajíček. Zjištování počtu vajíček se ·· φφ ♦ · · · φ φ φφφ φ φ • φφφ φ φ · φ • φφφφ φφφφ «φ φφ φ ···· φ · φ • φ φ φφφ φ φ φ « φ φφ φφ ·· φφφφ provádí v pravidelných odstupech před a po ošetření.

Antheminthický účinek ser definuje následujícím způsobem:

= > 95 %, 2 = 75-95 %, 1 = 50-75 % a 0 = < 50 % redukce vajíček (viz také G. von Samson-Himmelstjerna, A. Harder, T. Schneider, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1022A. Parasitol. Res. 86:194-199). Výsledky jsou uvedené v následující tabulce I.

Tabulka 1

Nematod	modifikace	dávka (mg/kg)	účinek
H. contortus	I	1,0	3 (1 ovce, EPG)
H. contortus	I	0,5	3 (1 ovce, EPG)
H. contortus	I	0,1	3 (1 ovce, EPG)
H. contortus	II	1,0	3 (1 ovce, EPG)
H. contortus	II	0,5	0 (1 ovce, EPG)
H. contortus	II	0,1	0 (1 ovce, EPG)
H. contortus	III	1,0	3 (1 ovce, EPG)
H. contortus	III	0,5	1 (1 ovce, EPG)
H. contortus	III	0,1	1 (1 ovce, EPG)
H. contortus	IV	1,0	3 (1 ovce, EPG)
H. contortus	IV	0,5	0 (1 ovce, EPG)
H. contortus	IV	0,1	0 (1 ovce, EPG)

= účinek > 95 %, 2 = účinek 75-95 %, 1 = účinek 50-75 % a 0 = účinek < 50 % ; EPG = vajíčka pro gram trusu v testu redukce vaj íček.

Příklad 2

Účinek modifikací I a IV depsipeptidu vzorce I při různých

ΦΦ φφ • φ φ · φ φ • φ · φ φ • ΦΦΦ φ φ φ φ • φφφφ φφφφ φφ φφ φ ·· φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ orálních dávkách proti Cooperia oncophora na skotu

Sot (rasa: Hostein Friesean, druh: Bos taurus, telata nebo mladý skot až asi 200 kg) se experimentálně infikují 15000 larvami Cooperia oncophora L3. Po úspěšné infekci (doba prepatence asi 18 až 21 dnů) se v průběhu jednoho týdne třikrát zjišťuje počet vajíček na gram trusu. Potom (v den 0 = den ošetření) se zvířata ošetří přípravkem testované substance orálně (želatinová kapsle) nebo subkutáně. Anthelmintický účinek testovaných substancí se zjišťuje jako funkce redukce počtu červů (v % neošetřené kontroly) po porážce zvířat (10 dnů po ošetření) v tenkém střevě (viz také G. von Samson-Himmelstjerna, A. Harder, T. Schneider, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1022A. Parasitol. Res. 86:194-199). Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Nematod	modifikace	dávka	(mg/kg) účinek
C. oncophora	I	1,0	93,81 % (3 krávy, porážkový pokus)
C. oncophora	IV	2,0	99,15 % (3 krávy, porážkový pokus)
C. oncophora	IV	1,0	43,09 % (3 krávy,

porážkový pokus)

Účinek je uveden v % redukce červů ve srovnání s neošetřenou kontrolou v porážkovém experimentu.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ··· · ··· · · • ·

   99 a

   1. Léčivo, obsahující depsipeptid vzorce I jako pevnou látku v krystalové modifikaci I
2. 2. Léčivo podle nároku 1 , ve kterém se depsipeptid vzorce I vyskytuje z alespoň 50 % v krystalové modifikaci I .
3. 3. Léčivo podle nároku 1 , ve kterém se depsipeptid vzorce I vyskytuje z alespoň 80 % v krystalové modifikaci I .
4. 4. Léčivo podle nároku 1 , ve kterém se depsipeptid vzorce I vyskytuje z alespoň 90 % v krystalové modifikaci I .
5. 5. Léčivo podle nároku 1 , ve kterém se depsipeptid vzorce I vyskytuje z alespoň 99 % v krystalové modifikaci I .
6. 6. Použití depsipeptidu vzorce I ··· jako pevné látky v krystalové modifikaci I pro výrobu léčiv, obsahujících depsipeptid vzorce I v krystalové modifikaci I.
7. 7. Použití podle nároku 6 pro výrobu orálně aplikovatelných léčiv pro zvířata.
8. 8. Použití podle nároku 6 pro hubení endoparasitů, obzvláště cestodů, trematodů, nematodů a acantocephalů u zvířat.
9. 9. Způsob hubení endoparasitů u zvířat, zahrnující krok, že se zvířatům aplikuje účinné množství depsipeptidu vzorce I *· 999 ·

   99 9999 v krystalové modifikaci I