UA74623C2 - Composition containing crystal modification of cyclic depsipeptide and method for combating endoparasites in animals - Google Patents

Description

Іміжнародній заявці на патент МО 99/24412)|. Мо- 999). дифікації, описані там як кристал (М), а також но- Відповідно до винаходу лікарські засоби, що вий спосіб одержання вже розкриті в європейській містять сполуки формули (І) у модифікації І, мо- заявці на патент ЕР-АО 872 481 міжнародній зая- жуть використовуватися для боротьби з патоген- вці на патент 97/022561І. ними ендопаразитами, що зустрічаються у людей

У даній заявці для різних модифікацій обов'яз- та при утриманні та розведенні тварин продуктив- ково використовують наступні позначення: ної худоби, племінних тварин, тварин у зоопарках,

Модифікація І позначена в європейській заявці лабораторних тварин, піддослідних тварин і деко- на патент ЕР-А-1 031 565 як «кристал (ІІЇ)» і має ративних тварин. При цьому лікарські засоби ефе- температуру плавлення 191,96. ктивні проти шкідників на всіх або окремих стадіях

Модифікація ІІ позначена в європейській заяв- розвитку, а також проти стійких видів та видів з ці на патент ЕР-А-1 031 565 як «кристал (ІЇ)» і має нормальною чутливістю. У результаті боротьби з температуру плавлення 182,46. патогенними ендопаразитами зменшуються випа-

Модифікація І позначена в європейській зая- дки захворювання, смерті та зниження продуктив- вці на патент ЕР-А-1 031 565 як «кристал (І)» і має ності (наприклад, при виробництві м'яса, молока, температуру плавлення 157,86. вовни, шкіри, яєць, меду і т.д.), таким чином, за-

Модифікація ІМ позначена в європейській зая- вдяки застосуванню активних речовин можливо вці на патент ЕР-А-1 031 565 як «кристал (М) рівня більш економічне та просте утримання тварин. техніки» і має температуру плавлення 145,07; Переважно лікарські засоби застосовуються для

Згідно з даними європейської заявки на патент боротьби з патогенними ендопаразитами у тепло-

ЕР-А-1 031 565 така модифікація вже була відома кровних тварин. До патогенних ендопаразитів від- з європейської заявки на патент ЕР-А-0 872 481. носяться цестоди, трематоди, нематоди, аканто-

З чотирьох модифікацій найбільшою термоди- цефали, зокрема: намічною стабільністю володіє модифікація І, мо- З ряду Рзецйдорпуїїїаеа, наприклад: дифікація ІІ володіє другою термодинамічною ста- Пбірпукороїнгіт 5рр.. Зріготеїна 5рр., більністю, модифікація І володіє третьою Зепівіосерпайшв5 зрр., ПІдша грр., Воїппаїішт зрр., термодинамічною стабільністю, і модифікація ІМ ПбОірптодопорогих 5рр.. володіє четвертою термодинамічною стабільністю. З ряду Судаорпуїаеа, наприклад:

Тепер несподівано було виявлено, що най- Мезосевісідев5 врр., Апоріосернаїа врр., більш термодинамічно стабільна з названих мо- Рагапоріосернаїа врр., Мопієліа врр., дифікацій модифікація і демонструє найбільшу Тнузапозотза зрр., ТНузапієгіа з5рр., АміїеїІпа біозасвоюваність і тому найбільшу ефективність. 5рр., ЗШевіа 5рр., Сійоїаєпіа 5рр., Апауга зрр.,

Це є несподіваним для фахівця в даній області: ВепієМа зврр., Таєпіа в5рр., ЕсПіпососсив5 зрр., при застосуванні даної, дуже важко розчинної у Нудаїїдега в5рр., Оамаіїпеа зрр., Ваїййейпа зрр., воді активної речовини, розчинність та біозасвою- Нутепоїерів зрр., ЕсПіпоїерів 5рр., ЕсПіпосоїуїе ваність повинні знижуватися при зростаючій тер- 5рр., біогопів 5рр., Оіруїїдішт 5рр., Уоуеихієна 5рр., модинамічній стабільності. Піріоруїїдішт 5рр..

Даний винахід відноситься до лікарського за- З підкласу Моподепеа, наприклад: собу, що містить депсипептид формули (Її) Сугодасіуїшв зрр., Оасіуюдугиє зврр., Роїузюта о врр.. с. сн Фі, З підкласу Оідепеа, наприклад: Оіріозіотит не не з М 5рр., Ровіпоадіріозіотит зрр., Зспівіозота зрр., не М ТиспобріІнагліа врр., ОтіївобіІНаггіа 5рр..

У туре А!йвігоріІпаггіа -зрр., сСхіі-дапіобійагліа - зрр., не сх в) 0) Ї ечисоспіогіаіт врр.. Вгаспуїіаіїта врр.. не- но о н Еспіповіюта врр., Еспіпорагурпійт врр., 8) в; () ЕсПпіпоспазтив зрр., Нуродегаєит 5рр., Еавсіоїа но он. М-сН, врр., Разсіоїде5 зрр., РазсіоІорзіє 5рр., о о з сн, Сусіосовійт врр.. Турпіосоєшт врр.. ен н - - ; ДА Рагатрпізютит врр., Саїйсорпогоп врр., р с, Соуорпогоп 5рр., Сідапіосоїуїе 5рр., Гізспоедепив не теней» СН; врр., Савзігоїййуїасиз 8рр., Моюсоїув 5рр.,

С з з Саїйайоріз зрр., Ріадіогспів зрр., РгозШодопітив о врр.. Оістосоевїїшт 5рр., Епгуїгета 5рр., Тодіотета у вигляді твердої речовини в кристалічній мо- врр., Рагадопітиз 5рр., СоПугісішт зрр., дифікації І. Мапорпуєїш5 ерр., Орізіпогопів зрр., Сіопогенів

На основі чудової біозасвоюваності модифіка- врр.. Месогепів врр., Негегорпуєз врр.. ції І відповідний лікарський засіб повинен містити Мегадопізтивз з5рр.. по можливості велику частину такої модифікації. З ряду Епоріїда, наприклад: Тгіспигі5 5рр.,

Таким чином, відповідний лікарський засіб повинен Сарійнапа зрр., Тіспотозоїдез з5рр., ТіспіпеїІа врр.. містити, принаймні, до 5095, особливо переважно, З ряду Кпарайіа, наприклад: Місгопета 5рр., принаймні, 8095, найбільш переважно принаймні, Зігоподуйюідез зрр.. до 9095 активної речовини формули (І) у кристалі- З ряду зігопдуїїда, наприклад: Зігопдуїшвз 5рр., чній модифікації І. В ідеальному варіанті депсипе- Тподопіорпогиз 5рр., Оеєзорпадодопіивз зрр., птид знаходиться в лікарському засобі, по суті, Тіпіспопета врр.. Суаіосернайв врр.. цілком у модифікації і (тобто вміст більше, ніж Суїїпагорпагупх / врр., Роїепйозіотит зрр.,

Сусіососегсив зрр., Суїїсовіеєрнапив зрр., суспензій, пігулок, кормів або питної води, що міс-

Оеворпадозіотит врр.. Спарепіа врр.. тять лікарські засоби. Дермальне застосування

Зерпапиги:х в5рр., Апсуіозіота грр., Опсіпага зрр., проводять, наприклад, шляхом занурення, обпри-

Виповіотит зрр., Сіоросерпнаїййз зрр., Зупдатив скування (розпилення) або поливання (цілком та 5рр., Суашйовіота 5рр., Меїазігопдутв з5рр., місцями). Парентеральне застосування проводять,

Оісіуосашіив зрр., МиейПепйивз з5рр., Ргоозігопдушв наприклад, шляхом ін'єкцій (внутрішньом'язових, 5рр., Меовігопдуїнє 5рр., Сувіосашіив 5рр., підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньоперито-

РпеитозігопадуїШв врр., Зрісосашив врр., ніальних) або через імплантати.

Еарпозігопдуійв 5рр., Рагеіарповзігопдуйцв 5рр., Прийнятними готовими формами є:

Степохота врр., Рагастепозхота врр., Препаративні форми у вигляді настоїв, гелів;

Апдіовігопдуйє 5рр. Аеійговзіопдуте о 5рр., Суспензії для перорального або дермального

Ніагоіїдев5 зрр., Рагайагоідев5 врр., Піспозігопдуїшв застосування, а також для ін'єкцій; напівтверді врр., Наєтопспиз /- зрр., Овіепадіа -з5рр., готові форми;

МаїгзпаїІадіа грр., Соорепа 5рр., Метайоайгив зрр., Препаративні форми, у яких активна речовина

Нуовігопдушве врр., ОБеїїзсоїде5 врр., використовується в мазевій основі або в емульсій-

Атідозіотит 5рр., ОїІшапив» 5рр.. ній основі масло-у-воді або вода-в-маслі;

З ряду Охушіда, наприклад: Охуипгі5 5рр., Тверді готові форми, такі як, порошки, премік-

Епіегоріиє врр., Равззаїштиве врр., Зурпасіа врр., си або концентрати, грануляти, гранули, таблетки,

Азрісшіигіз зрр., НеїегакКіз рр... пігулки, капсули; аерозолі та інгалятори, формо-

З ряду Абвсагідіа, наприклад: Абвсагі5 5рр., вані вироби, що містять активну речовину.

Тохавзсагіз 5рр., Тохосага 5рр., Рагавзсагів 5рр., Препаративними формами у вигляді настоїв

Апізаків 5рр., Азсагідіа врр.. обливають або обприскують обмежені ділянки

З ряду 5Зрігипаа, наприклад: спаїйовіота 5рр., шкіри, причому активна речовина проникає в шкіру

Рпузаїіорієга грр., Тпеїаліа зрр., сопдуіопета з5рр., та чинить системний вплив.

Набгопета згрр., Рагабгопета зрр., Огазсніа зрр., Препаративні форми у вигляді настоїв одер-

Огасипсшив 5рр.. жують способом, за яким активну речовину су-

З ряду Рііагіда, наприклад: ерпапоїйагіа 5рр., спендують у підходящих прийнятних для шкіри

Рагайатпа зврр., Зеїапйа зрр., са зрр., Оігойага рідких допоміжних речовинах або сумішах. У разі врр.. ПШотовоїдез врр., Вгидіа в5рр., УМиспегепа потреби, додають інші допоміжні речовини, такі як 5рр., Опспосегса зрр.. барвники, що сприяють ресорбції речовини, анти-

З ряду Сідапіогпупспіда, наприклад: Ріїїсоїі5 оксиданти, світлостабілізатори, речовини, що по- 5рр., Мопіїйоптів 5рр., Масгасапіпоппупспив з5рр., ліпшують адгезію.

РгозШепогспів зрр.. Рідкими допоміжними речовинами є: вода, ал-

До продуктивної худоби та племінних тварин канол, гліколь, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, відносяться ссавці, як, наприклад, корови, коні, поліпропіленкпіколь, гліцерин, сорбітол, феноксів- вівці, свині, кози, верблюди, індійські буйволи, ос- танол, естери, такі, як етилацетат, етери, такі як ли, кролики, лані, північні олені, хутрові звірі, такі алкіленглікольалкіловий етер, такий, як дипропі- як, норка, шиншилла, енот-полоскун, птахи, такі як, ленглікольмонометиловий етер, діетиленгліколь- наприклад, кури, гусаки, індички, качки, прісновод- монобутиловий ефір, ароматичні та/або аліфатич- ні та морські риби, як, наприклад, форель, коропи, ні вуглеводні, рослинні або синтетичні масла, 2,2- вугри, рептилії, комахи, такі як, наприклад, медо- диметил-4-оксиметилен-ї,З-діоксолан. носні бджоли та шовковичні черв'яки. Крім того, можна вказати: парафінові масла,

До лабораторних та піддослідних тварин від- силіконові масла, природні рослинні олії, такі, як, носяться миші, пацюки, морські свинки, золотисті як кунжутна олія, мигдальна олія, касторова олія, хом'яки, собаки та кішки. синтетичні тригліцериди, такі, як бігліцерид кап-

До декоративних тварин відносяться собаки та рил/капринової кислоти, суміш тригліцериду з рос- кішки. Застосування може проводитися як профі- линними жирними кислотами з довжиною ланцюга лактично, так і терапевтично. Природно, що як 8-12 атомів вуглецю або іншими спеціально підіб- фармацевтичні препаративні форми придатними раними природними жирними кислотами, суміші відповідно до винаходу є тільки такі, які містять часткових гліцеридів з насиченими або ненасиче- активну речовину у вигляді твердої речовини в ними, можливо також такими, що містять гідрокси- кристалічній модифікації). Препаративні форми, льні групи, жирними кислотами, моно- та дигліце- що містять активну речовину винятково в розчине- риди жирних кислот з 8-10 атомами вуглецю. ній або аморфній формі, не мають описаних пере- Естери жирних спиртів, такі, як етилстеарат, ваг. ди-н-бутириладипат, гексиловий естер лауринової

Застосування активних речовин відбувається кислоти, дипропіленглікольпеларгонат, естери безпосередньо або у формі прийнятних готових розгалужених жирних кислот із середньою довжи- форм ентеральним, парентеральним, дермальним ною ланцюга з насиченими жирними спиртами з способом, через ніс, обробкою навколишнього довжиною ланцюга 16-18 атомів вуглецю, ізопро- середовища або за допомогою формованних ви- пілміристат, ізопропіллальмітат, естер кап- робів, що містять активну речовину, як, наприклад, рил/капринової кислоти насичених жирних спиртів смужки, пластини, стрічки, нашийники, вушні мітки, з довжиною ланцюга 12-18 атомів вуглецю, ізоп- пов'язки на кінцівці, маркірувальні апарати. ропілстеарат, олеїловий естер олеїнової кислоти,

Ентеральне застосування активних речовин дециловий естер олеїнової кислоти, етилолеат, відбувається, наприклад, перорально у формі по- етиловий естер молочної кислоти, воскоподібні рошків, таблеток, капсул, паст, напоїв, гранулятів, естери жирних кислот, такі, як штучний мастиль-

ний матеріал з качиної гузки, дибутилфталат, йнятні тверді інертні речовини. Такими речовина- діїізопропіловий естер адипінової кислоти, подібні ми є неорганічні та органічні речовини. Неорганіч- останньому суміші складних ефірів та ін. ними речовинами є, наприклад, кухонна сіль, кар-

Жирні спирти, такі, як ізотридециловий спирт, бонати, такі, як карбонат кальцію, гідрокарбонати, 2-октилдодеканол, цетилстеариловий спирт, олеї- оксиди алюмінію, кремнієві кислоти, глина, оса- ловий спирт. джений або колоїдний діоксид кремнію, фосфати.

Жирні кислоти, такі, як, наприклад, олеїнова Органічними речовинами є, наприклад, цукор, кислота та її суміші. Барвниками є всі барвники, целюлоза, харчові продукти та корма, такі, як сухе прийнятні для застосування на тваринах, та які молоко, борошно тваринного походження, зернове можуть бути розчинені або суспендовані. борошно та крупа, крохмаль.

Речовинами, що сприяють ресорбції, є, напри- Допоміжними речовинами є консерванти, ан- клад, ДМСО, олії, що розтікаються, такі, як ізопро- тиоксиданти, барвники, що вже були представлені пілміристат, дипропіленглікольпеларгонат, силіко- вище. нові олії, естери жирних кислот, тригліцериди, Наступними допоміжними речовинами є внут- жирні спирти. рішня мастильна речовина та зовнішня мастильна

Антиоксидантами є сульфіти або метабісуль- речовина, така, як, наприклад, стеарат магнію, фіти, такі, як метабісульфіт калію, аскорбінова стеаринова кислота, тальк, бентоніти, речовини, кислота, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол, що сприяють розкладанню, такі, як крохмаль або токоферол, пропілгалат. Світлостабілізаторами є, полівінілпіролідон, що утворюює поперечні зв'язки, наприклад, новантізолові кислоти. зв'язувальні агенти, такі, як крохмаль, желатин або

Речовинами, що поліпшують адгезію, є, напри- лінійний полівінілпіролідон, а також сухі сполучні клад, похідні целюлози, похідні крохмалю, поліак- агенти, такі, як мікрокристалічна целюлоза. рилати, природні полімери, такі, як альгінат, жела- Препаративні форми можуть містити активні тин. речовини також у суміші із синергістами або з ін-

Як інші допоміжні речовини можна назвати: шими активними речовинами, що діють проти па- речовини, що підвищують в'язкість і стабілізують тогенних ендопаразитів. Такими активними речо- суспензію, такі, як карбоксиметилцелюлоза, ме- винами є, наприклад, 1-2,3,5,6-тетрагідро-б- тилцелюлоза та інші похідні целюлози і крохмалю, фенілімідазотіазол, бензимідазолкарбамати, пра- поліакрилати, альгінат, желатин, гуміарабік, полі- зикуантель, пірантель, фебантель. вінілпіролідон, полівініловий спирт, співполімери Готові до застосування форми містять активну простого метилвінілового естеру та ангідриду ма- речовину в концентраціях від 10 частин на мільйон леїнової кислоти, поліетиленгліколь, віск, колоїдні до 20мас.бо,, переважно 01-1Омас.9о. кремнієві кислоти або суміші зазначених речовин. Готові форми, що розбавляються перед засто-

Суспензії можуть застосовуватися перораль- суванням, містять активну речовину в концентра- но, дермально або у вигляді ін'єкцій. Суспензії ціях 0,5-90мас.9о, переважно 5-50мас.оо. одержують способом, за яким активну речовину Звичайно для досягнення ефективних резуль- суспендують у рідині-носії, при необхідності, при татів виявляється кращим застосування від близь- додаванні інших допоміжних речовин, таких, як ко 0,1 до близько 100мг активної речовини на кг змочувальні агенти, барвники, речовин, що поліп- маси тіла на день. шують ресорбцію, консерванти, антиоксиданти, Приклади світлоостабілізатори. Прикладі: ефективність модифікацій І-М де-

Як змочувальні агенти (диспергатори) можна псипептиду формули (І) при різних пероральних назвати: дозуваннях відносно Наетопспи5 сопіопи5 у

Неїоногенні поверхнево-активні речовини, на- овець приклад, поліоксіетильовану касторову олію, полі- Овець (мериноси або чорноголова порода, з оксіетильований сорбітанмоноолеат, сорбітанмо- масою тіла 25-35кг) з метою дослідження інфіку- ностеарат, гліцеринмоностеарат, ють личинками 5000 Н. сопіоїш5 ІЗ і наприкінці поліоксіетилстеарат, алкілфенолполігліколевий періоду препарування паразитів обробляють дос- етер; ліджуваною речовиною. Досліджувані сполуки

Амфолітичні поверхнево-активні речовини, та- вводять перорально (у желатинових капсулах). кі, як динатрій-М-лаурил-р-імінодипропіонат або Протиглисну ефективність досліджуваних речовин лецитин; вимірюють у вигляді функції зменшення числа

Аніонактивні поверхнево-активні речовини, та- яєць на грам калу. Для цього обробляють свіжий кі, як натрій-лаурилсульфат, алкілсульфат, моное- кал від піддослідних тварин відповідно до методу тиноламінова сіль моно/діалкілполігліколевого МеМасєвхіег, модифікованого згідно з Ууеї7е) і визна- етеру ортофосфорної кислоти. чають число яєць. Визначення числа яєць відбу-

Наступні допоміжні речовини зазначені далі. вається через рівномірні проміжки часу перед і

Напівтверді готові форми можуть застосовува- після обробки. Протиглисну ефективність визна- тися перорально або дермально. Вони відрізня- чають у такий спосіб: ються від зазначених вище суспензій та емульсій спосіб: 3 -» 9595,2 - 75 - 9595, 1 - 50- 759510 тільки більш високою в'язкістю. ж « 5095 зменшення числа яєць (також дивися 0.

Для одержання твердих готових форм активну моп Батвгоп-Нітте!5Цегпа, А. Нагдег, Т. 5сппівает, речовину змішують з прийнятними носіями, при У. Каїре, М. Мепске (2000) «Іп мімо активність ново- необхідності, при додаванні допоміжних речовин, і го протиглисного депсипептиду РЕ1022А. Рагавзійоі. застосовують у кращій формі. Вез. 86:194-199).

Як носії використовують усі фізіологічно при-

о Ніесопюйив///17777777777171711111111Ї77117171717171717171101117777777711 71111 (вівця ЕРО) З: о Ніесопюйи/// 17777777 17111111 Ї77171717171717171717171065777777777771 71111 З(вівцяЕРО) З о Несопювив// | 777777771717711111111Ї7717171717171717171711011111111111111 11111 З(вівця РОС) о Несопютив/// 17777771 Ї77771717171717171717110111777777771 7111 (вівця вРО) З о Ніесопютив/// 17777771 Ї77771717171717171717171065.77777777777 | (вівця єРО) З о Несопюйив/// 17777771 Ї77717171717171717171711011111111111111 71111 (вівця ЕРО) З о Несопюйив/// 17777777 Ї7777171717171717171711107777777777771 7111 (вівця ЕРО) З о Несопювив// | 7777771 Ї77717171717171717171710065.7777777 | 1 вівцяЕРС)/З о Несопюлив/// 17777771 Ї7777171717171717171711011111111111111 71111 1 вівцеЕРО) З

З - ефективність 29595; 2 - ефективність від днів) протягом одного тижня три рази визначають 7595 до 95905; 1 - ефективність від 5095 до 75905; 0 число яєць на грам калу. Потім (день 0 - день об- ефективність « - 5090; ЕРО - кількість яєць на робки) тварині вводять перорально сформульова- грам калу у дослідженні на зменшення кількості ну досліджувану речовину (у желатинових капсу- яєць. лах) або підшкірно. Протиглисну ефективність

Приклад 2: Ефективність модифікацій І і ІМ де- досліджуваних речовин вимірюють у вигляді функ- псипептиду формули (І) при різних пероральних ції зменшення числа глистів (у 95 до необроблених дозуваннях стосовно Соорегіа опсорпога у корів контрольних зразків) у тонкій кишці після забою

Корів (порода: Новівїп Ргіезеап, різновид: Во5 тварин (через 10 днів після обробки) (також дивися

Іїайго5, телята або молодняк масою до приблизно С. моп о Затвзоп-НіттеєізЦегпа, А. Нагаег, Т. 200кг) з метою дослідження інфікують личинками зесппіедег, у. Каїре, М. МепскКе (2000) іп мімо актив- 15000 С опсорпога І 3. Після успішного інфіку- ності протиглисного депсипептиду РЕ1022А. вання (час препарування складає приблизно 18-21 Рагазійюі. Невз. 86:194-199.|. С.опсорпога| 1! 1777/1077 | 7 938196(Зкорови дослідження забійнихякостей). /-

Ефективність вказують у 96 зменшення глистів ками при дослідженні забійних якостей. у порівнянні з необробленими контрольними зраз-

Комп'ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601