KR20020049629A - 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법에 관한 것으로, 케토코나졸을 사용하여 양식 넙치의 체내 및 외부에 감염된 스쿠티카충을 구제하는 것을 특징으로 하며, 본 발명의 넙치 스쿠티카충에 대한 케토코나졸(ketoconazole, KC) 경구 투여법은 기존에 사용하고 있는 외부기생충 구제제의 약욕법에 비해 치료제 사용에 따르는 넙치의 스트레스를 극소화 할 수 있으며, 또한 체내에 감염된 스쿠티카충까지 구제가 가능하므로 넙치 스쿠티카증 치료효율이 매우 높은 경제적인 치료방법이다.
Description
본 발명은 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학적으로 합성한 이미다졸(imidazole) 유도체로서 분자량이 531.44인 케토코나졸(ketoconazole)을 사용하여 양식 넙치의 스쿠티카충을 구제하는 방법에 관한 것이다.
근년에 들어서 UN 해양법 발효에 따른 배타적 경제 수역 설정과 어업자원 자국화로 인한 해외어장 상실, 연근해 수산자원 고갈 등으로 어업 여건이 극도로 악화되어 기르는 어업에 의한 수산물 증대가 불가피한 실정이며, 그 동안 정부는 기르는 어업 육성정책을 지속적으로 추진해왔다. 그 결과 현재 양식어업에 의한 수산물 생산량은 급속히 증가하게 되었고 양식 품종 또한 매우 다양화되었다.
그러나 한편, 기르는 어업의 활성화와 더불어 최근, 연안 수질 환경오염, 양식어장 노화, 과밀사육, 품종 열성화 등으로 양식 생물의 항병력이 저하되어 각종 질병에 의한 폐사량이 매년 증가하여 생산성이 저하되고 있으며, 질병에 의한 양식 생물 폐사량은 전체 양식 생산량의 10∼20%를 차지하게 되었다.
양식 생물 중에서도 넙치는 성장이 빠르고 가식부가 많아 양식이 매우 활성화되어 있으며 현재 전체 어류 양식 생산량에 있어서 많은 부분을 차지하고 있다. 넙치 양식은 어미로부터 난을 얻어 약 10㎝ 내외의 치어로 키우는 종묘생산과 이들 10㎝ 치어를 구입하여 30㎝ 내외의 성어로 키우는 양성으로 구분되며, 종묘 생산은 남해안과 서해안에서 양성은 동해안에서 주로 이루어지고 있다.
양식 넙치의 치어(10㎝ 내외)에 감염되어 피해를 주는 질병으로는 버나바이러스병, 비브리오병, 활주세균증, 스쿠티카증과 트리코디나증 등이 있고 입식 치어 이후부터 성어(15∼30㎝ 내외)에 감염되어 피해를 주고 있는 질병은 림포시스티스증, 랍도바이러스증, 에드와드병, 연쇄구균증 및 백점병 등이 있다. 특히, 이들 발병 중에서도 대량 폐사를 일으키거나 만성적이고 고질적인 병해를 유발하는 질병으로 스쿠티카증, 에드와드병, 연쇄구균증 및 림포시스티스증을 들 수 있다.
현재, 이 질병들의 발생 동태를 살펴보면 종묘 생산장의 치어에 스쿠티카충이 1차적으로 출현(전기산, 9∼11월; 후기산 12∼2월)한 다음 입식 치어기 이후부터는 스쿠티카충(1∼12월), 에드와드명 (3∼9월), 연쇄구균증(4∼10월) 및 림포시스티스증(1∼12월)이 단독 또는 혼합 감염 상태로 나타난다.
넙치 스쿠티카충은 치어, 미성어 및 성어 등 크기에 상관없이 감염되고 연중계속 발생하며, 이 질병으로 인한 폐사량은 총 폐사량의 약 10%정도에 이르고 있으므로 이의 퇴치는 넙치 양식산업에서 매우 중요한 과제이다. 이 질병은 치어의 대량 폐사와 더불어 2차 감염과 합병증에 의한 누적폐사량을 증대시킴으로서 심대한 경제적 손실을 야기 시킨다.
기존의 넙치 스쿠티카충 치료는 사육환경 개선과 함께 외부기생충 구제제(포르말린, 담수, 황토 등)의 반복적인 약욕에 의존하고 있으나, 이들 약물의 반복적인 약욕에 따라 넙치의 스트레스가 가중될 뿐만 아니라, 이들 약물은 뇌를 비롯한 체내에 감염된 기생충에 대해서는 구제효과가 거의 없어 치료 효율이 극히 낮아 질병 치료제로서 역할을 다하지 못하고 있다. 따라서 넙치 체내에 기생한 스쿠티카충을 구제하고 질병 재발을 차단할 수 있는 약물을 발견하여 치료제로 개발한다면 넙치 양식 생산성이 크게 향상될 뿐만 아니라, 스쿠티카충으로 인한 경제적 손실을 방지할 수 있다.
현재, 양식생물의 질병치료제의 대부분은 이미 인체에서 사용하고 있는 약물을 양식생물에 단순 적용한 것들이며, 지금까지도 수많은 약물들을 양식생물에 적용할 경우의 효능 검증되지 아니하였을 뿐만 아니라, 그 약물들의 적절한 용법 또한 확립되지 아니한 상태이다.
본 발명은 양식 넙치의 체내 및 외부에 감염된 스쿠티카충을 구제하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 다른 목적은 약물을 경구적으로 투여함으로써 넙치의스쿠티카충을 완전 구제하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 넙치의 스쿠티카충을 구제함에 있어서, 적절한 약물을 선택함과 동시에, 그 약물의 적절한 용법을 제공하는 것이다.
도1은 양식 넙치 스쿠티카충 치료에 사용한 약물 케토코나졸(ketoconazole, KC)의 화학 구조식이며,
도2는 KC의 생체 내 스쿠티카충 살충 유효 농도를 조사한 도표이며,
도3은 KC의 생체 내 스쿠티카충 발육억제 및 번식억제 유효농도를 조사한 도표이고,
도4는 넙치 체내에서 KC의 약력학적 특성(흡수와 배설 등)을 구명한 것으로서,
1. KC의 1일 투여
2. KC의 2, 4, 8일 투여한 결과를 나타낸 도표이고,
도5는 KC의 약력학적 특성 조사에 사용된 실험수조의 사진이며,
도6은 스쿠티카충에 감염된 넙치에 KC를 처리하여 생존율을 조사한 결과를 나타낸 도표이며,
도7은 KC 치료 실험을 실시한 사육 탱크의 사진이며,
도8은 KC를 시판용 사료(EP)에 흡착하여 스쿠티카충 감염 넙치에 경구적으로투여하여 치료가 된 것을 보여주는 사진이고,
사진 1 : KC와 EP 사료
사진 2 : 스쿠티카충이 외부에 감염된 넙치
사진 3 : 스쿠티카충이 내부에 감염된 넙치
사진 4 : 스쿠티카충이 감염된 넙치에 체표 조직
사진 5 : 스쿠티카충이 감염된 넙치 뇌 조직
사진 6 : 스쿠티카충이 치료된 넙치
도9는 HPLC에 의한 넙치 혈장에서의 KC 분석과정을 나타낸 흐름도이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여, 스쿠티카충에 관한 연구자료와 함께 광범위한 문헌 검색을 통해 인체에서 사용하고 있는 약물들 중 총 18종을 선정하여, 먼저 시험관내에서 스쿠티카충에 대한 살충, 번식 억제, 발육억제 효과를 조사하였으며 그 결과 케토코나졸(ketoconozole, KC)이 스쿠티카충의 살충에 가장 효과가 있음을 밝혀 내었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 케토코나졸은 분자량은 531.44이고, 화학식은 C26H28CI2N4O4이며, 구조식은 도1과 같은 미세한 분말상태의 물질이다. 이 케토코나졸은 산 용액에 용해되어 사용되는 것이 바람직하며, 어류에 미치는 안전성을 감안할 때, 가장 바람직하기로는 인산용액에 용해되어 사용되는 것이다.
상기 케토코나졸은 다른 약품과 마찬가지로 물에 첨가되어 넙치를 약욕시키는 형태로 사용될 수도 있으나, 전술한 바와 같이 약욕은 넙치의 스트레스를 가중시키기 때문에 보다 바람직하게는 넙치의 체내로 경구적으로 투여하는 것이다. 경구적으로 투여하는 방법으로는 케토코나졸을 사료에 첨가하여 투여하는 것이 작업편의성을 감안할 때 바람직하다.
경구적 투여의 경우, 케토코나졸의 1일 안전투여량은 넙치 체중 Kg 당 200mg이내이다. 적절한 사용량은 케토코나졸 40 내지 100 mg/일 을 4 내지 5일간 투여하는 것이다. 이 범위 미만의 경우에는 살충효과가 부족하며, 이 범위를 초과할 경우에도 살충효과의 향상이 미미하다.
케토코나졸을 물에 첨가하여 약욕하는 경우에는, 적절한 살충 유효농도는 30 내지 100 ppm 이다. 이 범위 미만의 경우에는 살충효과 및 번식억제효과가 부족하며, 이 범위를 초과하더라도 더 이상의 살충효과의 향상은 미미하다.
투여된 케토코나졸은 투여 중단 후 2 내지 5일만에 완전히 배설되며, 따라서 케토코나졸이 투여된 넙치가 유통되어 우리의 식단에 오를 경우에 유통기간동안 대부분의 케토코나졸이 배설되므로 인체에 악영향을 미치지 않는다.
본 발명의 실시예는 아래와 같다.
<실시예 1>
*스쿠티카충의 분리 및 배양
본 실시예에서 사용한 스쿠티카충은 아래와 같이 분리 배양되었다.
스쿠티카충에 감염된 넙치의 뇌를 무균적으로 적출하여 PSA용액 (sterile physiological saline, 1% penicillin+streptomycin)으로 3회 세척, 25㎠ 조직 배양 plate (PSA 15ml)에 수용한 다음 17℃의 배양기에서 overnight 시켰다. 이 후 감염 조직액 1ml을 취해 PSA용액으로 단계 희석하여 순수 분리하였다. 충의 배양용기는 25㎠ 조직 배양 plate이었으며 접종 밀도는 2.0∼2.3×102 cell/ml 이었다. 기생충의 배양은 17℃에서 CHSE-214 (7.0×105 cell/㎠)가 배양된 DMEM배지 (1% penicillin+streptomycin, 10% fetal bovine serum)에서 실시하였으며 일정 기간별로 충을 지속적으로 계대함으로서 충을 확보하였다.
<실시예2>
* 화학요법제의 스쿠티카충 살충효과 시험
본 실시예에서는 약물 총 18종(항균제;노플로 플로삭신 외11종, 항진균제; 암포테라신 B 외 1종, 항원충제; 메트리니다졸 외3종)에 in vitro screening 작업을 실시하였다(표1).
| 화학 요법제 | 용해액 | |
| 항균제 | 노플로플로삭신시플로플로삭신엔로플로삭신슬파디메톡신슬파디아진슬파티아졸슬피소미딘페니실린스트렙토마이신날리딕 산옥소린 산옥시테트라사이클린 | 증류수""1/10, 암모니아 용액(28%)증류수1/10, N, N-디메틸포르마미드1/10, 암모니아 용액(28%)PH 6, KH2PO4 7g+Na2HPO4 6g+증류수 1000mlPH 8, KH2PO4 13.3g+Na2HPO4 6.2g+증류수 1000ml1N 수산화나트륨"증류수 |
| 항진균제 | 암포테라신 B케토코나졸 | 증류수0.5 M 인산 용액 |
| 구충제 | 디메트리다졸메트리니다졸퀴나크린퀴닌 | 알콜0.5 M 인산 용액증류수알콜 |
살충효과 실험은 상기 약물의 종류별로 멸균생리식염수 또는 증류수로 농도를 각각 다르게 희석한 다음 24 well tissue culture plate에 0.9ml씩 분주한 후 충체 배양액 0.1ml(3.8×105cells/ml)를 각각의 well에 첨가하여 17℃의 배양기에서 48시간 반응시켜 실시하였으며 효과의 판정은 Novotny et al. (1996)의 방법을 준용하여 (Score 3 : 운동성 및 형태 정상, 2 : 운동성 다소 둔화 및 형태 등급, 1 : 운동성 상실 및 형태 불규칙, 0 : 섬모운동 정지 및 세포 융해) 충체의 운동성및 형태학적 검경에 의하였고 각 약물의 살충 농도는 표 2와 도3과 같았다.
| 화학요법제 | 농도 | 살충시간 | 살충률(%) | |
| 항균제 | 노플로플로삭신 | 2500ppm | 30분 | 100 |
| 시플로플로삭신 | 2500ppm | 10분 | 100 | |
| 엔로플로삭신 | 500ppm | 48시간 | 100 | |
| 슬파디메톡신 | 250ppm200ppm | 20분48시간 | 10080 | |
| 슬파디아진 | 5000ppm | - | - | |
| 슬파티아졸 | 5000ppm | 5분 | 100 | |
| 슬피소미딘 | 250ppm200ppm | 20분48시간 | 10080 | |
| 페니실린 | 5000ppm | - | - | |
| 스트렙토마이신 | 5000ppm | - | - | |
| 날리딕 산 | 2500ppm2000ppm | 20시간- | 100- | |
| 옥소린 산 | 1000ppm | 수분 | 100 | |
| 옥시테트라사이클린 | 1000ppm | 48시간 | 100 | |
| 항진균제 | 암포테라신 B | 100ppm50ppm | 5분30분 | 100100 |
| 케토코나졸 | 50ppm45ppm | 5분30분 | 100100 | |
| 구충제 | 디메트리다졸 | 1000ppm | 20시간 | 100 |
| 메트리니다졸 | 500ppm | 2시간 | 100 | |
| 퀴나크린 | 100ppm50ppm | 2시간3시간 | 100100 | |
| 퀴닌 | 250ppm | 48시간 | 100 |
본 실시예에 의하여, 케토코나졸이 스쿠티카충의 살충효과가 가장 우수함을 알 수 있다.
<실시예 3>
*KC의 스쿠티카충 발육 및 번식 억제 시험
KC의 스쿠티카충 발육 및 번식 억제 시험은 멸균생리식염수로 농도를 각각 다르게 조절한 KC 용액을 CHSE-214 (7.0×105cell/㎠)가 배양된 25㎠ 조직 배양 용기에 동량을 첨가 한 후 충체 배양액 0.1ml(3.8×105cell/ml)를 접종함으로서 실시하였고 일정 기간별로 충체수를 측정하여 결과를 판정하였다(도3).
본 실시예에 의하여 케토코나졸의 농도가 30ppm 이상이 되어야 스쿠티카충의 발육 및 번식억제 효과가 있음을 알 수 있다.
<실시예 4>
*넙치에서 경구적 투여시 안전 사용농도 시험
KC의 경구적 투여 안전 사용농도를 알아보고자 국립수산진흥원 양식개발과 사료연구실에서 제작한 반습사료 (MP)에서 KC 분말을 직접 첨가하여 실시하였고, KC의 첨가량은 각 넙치 체중 Kg 당 50mg, 200mg 및 400mg이었다. 각 KC가 첨가된 반습 사료는 적당한 형태로 성형하여 -80℃의 냉동고에 24시간 방치한 후 완전 냉동상태가 된 다음 실험 넙치에 투여하였다. KC 첨가 사료 투여는 강제로 실시하였는데, 먼저 실험 넙치 (150∼500g)를 적당량의 마취제 (MS 222)를 탄 해수에 마취시킨 후 핀셋 등을 이용하여 강제로 KC 첨가 사료를 입을 통해 창자로 삽입시켰다. 각 실험군 (10마리)별로 KC 사료를 투여한 후 96시간 동안 사망 개체 및 내부장기 이상 유무로서 결과를 판정하였다(표3).
| 약물 | 농도 | 경과 시간(사망률 %) | ||||||||||
| 3 | 6 | 9 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 | 84 | 96 | ||
| Ketoconazole | 400mg | 10 | 10 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 200mg | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 100mg | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 50mg | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 0mg | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
본 실시예로부터 KC의 1일 안전투여량은 넙치 체중 Kg당 200mg 이내인 것을 알 수 있다.
<실시예 5>
*KC의 넙치 체내에서 약력학적 특성 시험
전술한 바와 같이 KC 용액을 시판되는 사료에 흡착시켜 1일 넙치 체중 Kg당 50mg씩 2일, 4일, 8일간 자유투여한 후 투여를 중단하고 일정 시간별(1시간, 3시간, 5시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간)로 넙치로부터 채혈하여 HPLC(고속액체 크로마토그라피)로 KC의 혈장 농도를 분석하였다.
즉, KC 첨가 사료가 투여된 넙치를 일정 시간별로 채집하여 전술한 바와 같이 마취시킨 후 꼬리정맥으로부터 채혈을 실시하였으며, 원심분리 후 혈장을 분리하여 분석실시전 까지 -80℃에 보관하였다. HPLC로 KC를 분석하고자 냉동된 혈장을 해동시켜 도9와 같은 과정으로 실시하였으며 그 결과는 도4와 같았다.
도4에 의하여 확인되는 바와 같이, 투여 중단 후 60시간 경과시점에서 대부분의 KC는 체외로 배출되었음을 알 수 있다.
<실시예 6>
*시험관에서 KC 용액에 의해 스쿠티카충이 사멸되는 시간과 농도 시험
KC 용액은 50 ppm (50㎍/ml) 이상의 농도에서 약 43000마리의 스쿠티카충을 5분 이내에 사멸시킬 수 있었으며, 45ppm에서는 35분 이내에 그리고 40ppm에서는 약 2시간 이내에 사멸시킬 수 있었다. 본 결과로부터 KC의 스쿠티카충 살충 유효 농도는 40-100ppm인 것을 알 수 있다(도2).
<실시예 7>
*유효첨가량(용량)과 투여회수 시험
시판용 상품사료(EP)에 KC의 첨가는 0.5M 인산(phosphoric acid) 용액으로 KC 분말을 녹인 후 희석하여 흡착시킴으로서 가능하였고, 생사료의 경우 분말 배합 사료에 KC 분말을 바로 첨가함으로서 가능하였다.
KC의 사료 첨가 1일 용량은 넙치 체중 Kg 당 최소 40mg 이상이 되어야 하고, 50mg의 경우 7일 이상, 70mg에서는 5일 이상, 100mg에서는 4일 이상 연속 투여해야 스쿠티카충으로 인한 폐사가 줄어들고 완치가 가능하였다(도6 및 도8).
이상의 실시예를 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 넙치 스쿠티카충에 대한 케토코나졸(ketoconazole, KC) 경구 투여법은 기존에 사용하고 있는 외부기생충 구제제의 약욕법에 비해 치료제 사용에 따르는 넙치의 스트레스를 극소화 할 수 있으며, 또한 체내에 감염된 스쿠티카충까지 구제가 가능하므로 넙치 스쿠티카증 치료효율이 매우 높은 경제적인 치료방법이다.
Claims (7)
- 케토코나졸을 사용하여 양식 넙치의 체내 및 외부에 감염된 스쿠티카충을 구제하는 것을 특징으로 하는 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법.
- 제1항에 있어서, 케토코나졸의 사용방법은 케토코나졸을 넙치의 체내로 경구투여하는 것을 특징으로 하는 양식 넙치의 스쿠티카충의 구제방법.
- 제2항에 있어서, 경구투여방법은 케토코나졸을 사료에 첨가하여 넙치에 급여함으로써 넙치의 체내로 투여하는 것을 특징으로 하는 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 케토코나졸의 1회 투여량은 넙치 체중 Kg 당 200mg 이내인 것을 특징으로 하는 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법.
- 제1항에 있어서, 케토코나졸은 인산용액에 용해되어 사용되는 것을 특징으로 하는 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 넙치 체중 Kg 당 케토코나졸 40 내지 100mg/일의 투여량으로 4 내지 15일간 투여하는 것을 특징으로 하는 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법.
- 제1항에 있어서, 넙치를 30 내지 100ppm의 케토코나졸 함유액에 약욕시키는 것을 특징으로 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법.
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