KR101828032B1 - 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 및 이를 이용한 구제방법 - Google Patents

어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 및 이를 이용한 구제방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 및 이를 이용한 구제방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 클리오퀴놀을 유효성분으로 포함하는 스쿠티카충 구제용 조성물을 제조하고, 이를 이용하여 어류에 복강투여함으로써 효과적으로 스쿠티카충을 구제할 수 있다.

Description

어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 및 이를 이용한 구제방법{Composition for exterminating scutica in fishes and method for exterminating scutica using the same}
본 발명은 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 및 이를 이용한 구제방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 클리오퀴놀을 유효성분으로 포함하는 스쿠티카충 구제용 조성물을 어류에 복강투여하여 스쿠티카충을 구제하는 기술에 관한 것이다.
스쿠티카증(scuticociliatosis)은 어류의 외부기관(체표, 아가미)뿐만 아니라, 내부기관(뇌, 신장, 비장, 척수)에 스쿠티카섬모충목(Scuticociliatida)에 속하는 스쿠티카충(scuticociliates)이 침입, 기생하여 발생하는 기생충성 질병이다. 스쿠티카충이 감염되면 감염어의 표피가 박리되고 근육층이 노출되는 궤양증이 나타나며, 체표염증, 지느러미 연조, 꼬리자루 노출, 두부손상(주둥이 출혈, 안구 백탁 및 돌출, 구강점막 울혈)과 같은 증상이 나타나고, 감염어를 해부하면 감염 부위에 따라 뇌조직의 액화성 괴사, 결합조직의 융해 및 괴사 증상이 나타나며, 종묘를 생산하는 종묘장에서는 이렇게 두부나 체표가 하얗게 변하면서 치어가 대량 폐사되는 경우가 만연하고 있다. 특히, 스쿠티카충은 어류의 크기나 수온에 관계없이 질병을 일으키며 체표에 감염된 경우는 사육환경 개선과 함께 외부기생충 구제제(포르말린 등)의 반복적인 약욕 또는 경구투여에 의하여 구제가 가능하나, 이들 약물의 반복적인 약욕 또는 경구투여에 따라 어류의 스트레스가 가중될 뿐만 아니라, 뇌를 비롯한 내부 장기에 기생하여 전신감염을 일으킬 때는 치료가 불가능한 현실이다. 특히, 약욕투여의 경우에는 환경수에 환경오염을 일으키는 문제가 있어, 이를 대신하기 위한 구제방법이 절실한 상황이다.
현재 넙치에 직접 투여해서 스쿠티카충을 구제하는 기술로는 케토코나졸의 경구투여 구충제(특허문헌 1.), 부틸알데하이드를 이용한 침지투여(약욕) 구충제(특허문헌 2.), 4급 암모늄염 및 브로노폴을 유효성분으로 하는 침지투여 구충제(특허문헌 3.)가 있으나, 2011년에 프랑스 건강제품위생안전청(AFSSAPS)은 케토코나졸(항진균제) 경구제의 심각한 간독성 유발로 인해 동 제제의 판매중단 및 회수를 결정하였고, 당시의 한국 식약처에서도 안전성 전반에 대한 종합 검토의 조치계획을 발표하였으며, 2013년에 동 제제의 경구용 제품에 대하여 판매중단 및 2등급 회수조치를 결정하는 등 많은 문제점이 보고되고 있다.
한편, 클리오퀴놀(CloiQuinol, CQ: 5-클로로-7아이오도-8하이드록시퀴놀린)은 하이드록시-퀴놀린들에 속하는 화합물로서, 항진균제(antifungal drug) 및 항원충제(antiprotozoal drug)로 알려져있으며, 아메바증 치료제, 전염성 설사증 치료제, 항비만제, 알츠하이머 치료제 등의 용도가 알려져으나, 어류의 스쿠티카충 구제 효과에 대해서는 전무한 실정이다.
따라서, 본 발명자는 클리오퀴놀을 유효성분으로 포함하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물을 제조하고, 이를 이용하여 효과적인 어류의 스쿠티카충 구제방법을 제공할 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
특허문헌 1. 한국 등록특허 공보 제10-0379026호 특허문헌 2. 한국 등록특허 공보 제10-0784917호 특허문헌 3. 한국 등록특허 공보 제10-1544049호
본 발명은 상기와 같은 문제점을 고려하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 스쿠티카충에 대한 우수한 구제효과를 갖는 스쿠티카충 구제용 조성물 및 이를 이용하여 어류에 복강투여함으로써 스쿠티카충을 구제하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의, 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물은 클리오퀴놀(Clioquinol, CQ)을 유효성분으로 포함할 수 있다.
상기 어류는 넙치, 조피볼락, 돔류 및 능성어 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 어류는 넙치일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물을 투여하는 어류의 스쿠티카충 구제방법을 제공한다.
상기 조성물을 어류의 체내로 복강투여할 수 있다.
상기 클리오퀴놀의 1 회 투여량은 상기 어류 체중 Kg 당 30 내지 100 mg/일일 수 있다.
상기 투여는 2 내지 10 회 중복투여할 수 있다.
본 발명에 따르면, 스쿠티카충에 대한 우수한 구제효과를 갖는 스쿠티카충 구제용 조성물 및 이를 이용하여 어류에 복강투여함으로써 스쿠티카충을 구제하는 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에 따른, 약물 15 종의 스쿠티카충에 대한 In vitro screening 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실험예 1에 따른, 클리오퀴놀의 농도별 스쿠티카충 살상시험 결과 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실험예 2에 따른, 클리오퀴놀의 농도별 스쿠티카충 번식억제시험 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실험예 3에 따른, 클리오퀴놀의 독성시험 결과 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실험예 4에 따른, 스쿠티카충 침지감염 넙치의 클리오퀴놀 단회투여 시 누적폐사율을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실험예 4에 따른, 스쿠티카충 침지감염 넙치의 클리오퀴놀 이틀간 중복투여 시 누적폐사율을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실험에 5에 따른, 스쿠티카충 침지감염 넙치의 클리오퀴놀 이틀간 중복투여시 조직별 충밀도를 나타낸 그래프이다.
도 8은 스쿠티카충 침지 진행중진 넙치의 이미지이다.
도 9는 스쿠티카충 침지감염으로 폐사한 넙치의 이미지이다.
도 10은 스쿠티카충 자연발생 감염으로 체표궤양 및 부식이 진행중인 생존넙치의 이미지이다.
도 11은 스쿠티카충 자연발생 감염으로 폐사한 넙치의 이미지이다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명은 클리오퀴놀(Clioquinol, CQ)을 유효성분으로 포함하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물을 제공한다.
어류가 스쿠티카충에 감염될 경우, 대부분의 해산어류에 감염되는 섬모충과는 달리 신장, 비장, 혈관 및 뇌조직까지 침투하여 높은 폐사율을 나타내며, 사실상 체내에 감염된 스쿠티카충의 구제는 현재의 연구로써는 불가능한 실정이다. 따라서, 내부 감염개체의 치료를 위해서는 약물이 뇌조직까지 전달되어야 치료가 가능하나, 뇌는 장기 중에서 아주 중요한 장기로서, 혈액을 통해 약물을 포함한 기타 물질들이 자유롭게 들어가는 것을 저지하는 BBB(Brain Blood Barrier)라는 내부적인 장벽이 존재한다.
한편, 하기 화학식 1로 표현되는 클리오퀴놀(CloiQuinol, CQ: 5-클로로-7아이오도-8하이드록시퀴놀린)은 하이드록시-퀴놀린들에 속하는 화합물로서, 항진균제(antifungal drug) 및 항원충제(antiprotozoal drug)로 알려져있으며, 아메바증 치료제, 전염성 설사증 치료제, 항비만제, 알츠하이머 치료제 등의 용도가 알려져으나, 어류의 스쿠티카충 구제 효과에 대해서는 전무한 실정이다. 이에, 클리오퀴놀은 뇌혈관장벽을 통과할 수 있는 약물로서, 어류의 스쿠티카충을 구제하는데 우수한 효능이 있음에 착안하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
[화학식 1]
Figure 112016098172525-pat00001
상기 클리오퀴놀은 난용성으로, 증류수에 용해가 되지 않기 때문에 수산화나트륨 또는 폴리솔베이트80(twin80)을 첨가하여 균질하게 용해시켜 사용될 수 있으며, 상기 첨가제의 종류에한 한정되는 것은 아니며, 첨가 농도는 0.1 내지 1 중량%일 수 있다.
본 발명에 있어서, "유효성분"이라 함은 내재된 약리작용에 의해 그 약품의 효능, 효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군으로서 주성분을 포함하는 것을 의미한다.
상기 어류는 넙치, 조피볼락, 돔류 및 능성어 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 넙치일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물을 투여하는 어류의 스쿠티카충 구제방법을 제공한다.
상기 조성물을 어류의 체내로 복강투여(주사법)할 수 있다. 특히, 클리오퀴놀을 복강투여할 경우, 혈액을 포함한 뇌조직까지 감염된 스쿠티카충을 빠른 시간내에 효과적으로 살상 가능하며, 종래에 사용되고 있는 약욕법에 비하여 환경수로 약물의 유출을 월등히 감소시키기 때문에 친환경적이며, 체내흡수율이 약욕법(사육수에 용해) 및 경구투여(사료에 흡착 투여)에 비하여 상당히 높은 이점이 있다. 상기 체내흡수율이라 함은 어체 근육(가식부) 및 기타 장기조직에 잔류되는 약물의 양을 나타내는데, 같은 농도를 사용하는 약욕법에 비하여 직접 복강 및 근육 내로 투여하는 경우 어체 내 흡수도가 상당히 높으며, 이에 따라 주사법(복강 및 근육)은 약욕법 및 경구투여에 비해 많은 용량의 약이 필요하지 않기 때문에 경제적인 이점 또한 존재한다.
하기 실시예 및 비교예에는 명시적으로 기재하지는 않았지만, 클리오퀴놀을 폴리솔베이트80(twin80)을 1% 미만으로 첨가한 사육수에 균질하게 용해시킨 후, 스쿠티카에 감염된 넙치에 약욕법을 실시하였다. 그 결과 20 ppm의 농도부터 약욕을 시작한지 30 분 안에 넙치가 전량 폐사하는 문제가 발생하였다. 이는 아가미로 인한 경피독성이 상당히 심하였기 때문으로 판단된다. 또한, 어체중 Kg 당 50, 100 및 200 mg의 농도로 사료에 흡착하여 섭취하도록 경구투여를 실시하였다. 그 결과 쓴맛 및 매운맛에 민감한 어류의 특성상 약물을 뱉어내는 현상을 확인할 수 있었다. 이에 따라, 약효의 발현이 보다 빠른 복강투여법이 가장 바람직한 투여방법임을 확인하였다.
상기 클리오퀴놀의 1 회 투여량은 상기 어류 체중 Kg 당 30 내지 50 mg/일, 바람직하게는 35 내지 45 mg/일일 수 있다. 클리오퀴놀의 1 회 투여량이 상기 수치범위 하한치 미만인 경우에는 스쿠티카충 구제 효과를 얻을 수 없으며, 상한치 초과인 경우에는 약물이 독성을 일으켜 어류가 폐사하는 문제가 발생할 수 있다. 특히, 클리오퀴놀의 1 회 투여량이 상기 바람직한 수치범위 내일 경우에는, 상기 바람직한 수치범위를 벗어나는 경우에 비하여 월등히 구제효능이 향상되는 것을 확인하였다.
상기 투여는 2 내지 10 회 중복투여할 수 있다. 특히, 클리오퀴놀을 단회 복강투여하는 경우에 비하여, 2 일 이상(2 회 이상) 중복투여할 경우 시간경과에 따른 어류의 누적폐사율이 상당히 감소되는 것을 확인하였다.
이하에서는 본 발명에 따른 제조예 및 실시예를 첨부된 도면과 함께 구체적으로 설명한다.
<스쿠티카충의 분리 및 배양>
2016년 2월 제주도의 육상 concrete 수조(수온 17.4℃)에서 사육하던 넙치 (Paralichthys olivaceus, 체중 530 g)의 뇌조직에서 스쿠티카충을 분리하여 배양 및 클로닝한 후 J1으로 명명한 strain을 사용하였다. 클로닝한 충체를 대량으로 배양하여 형태학적 관찰과 small subunit rRNA분석을 통하여 M. avidus로 동정하였다. 분리된 충에 10% fetal bovine serum(Sigma, St. Louis, MO, USA)과 penicillin-streptomycin(100 IU-100 μg/ml, Sigma)이 첨가된 Eagle's minimum essential medium(MEM, Corning, Marassas, VA, USA)에서 배양된 EPC(epithelioma papulosum cyprini) cell line을 먹이원으로 공급하였다. EPC cell line이 배양된 25 cm2 Corning polystyrene culture flask(Corning, NY, USA)에 MEM을 10 ml씩 넣어 J1 strain을 접종하고 20 ℃에서 14일 마다 계대배양하면서 유지하였다.
실험예 1: In vitro screening
약물 총 15 종(항원충제: 알벤다졸 외 6종, 항진균제; 케토코나졸 외 4종, 항균제 및 기타: 파로모마이신 외 2종)을 사용하여 in vitro screening을 실시하였다[표 1].
화합물은 증류수에 용해시켰으며 물에 난용성인 화합물은 DMSO를 1% 이하로 첨가 (프라지콴텔, 알벤다졸) 또는 수산화나트륨(클리오퀴놀, 비치오놀) 및 염산(티아벤다졸)을 소량 첨가하여 제조하였다.
살충효과 실험은 상기 약물을 증류수에 용해하여 여러 가지 농도로 MEM 배지로 희석한 다음 24 well culture plate에 0.9 ml씩 분주하고 충체 배양액 0.1 ml(2.1x105 cells/ml)를 각 well에 첨가하여 20 ℃ BOD incubator에서 24 시간 동안 반응시킨 후 약효를 판정하였다. 판정의 기준은 Novotny et al. (1996)의 방법을 준용하여(Score 2 : 섬모운동정지 및 세포융해, 1 : 운동성 다소 둔화 및 형태 불규칙, 0 : 운동성 및 형태 정상) 충체의 운동성 및 형태학적 검경에 의하였고 각 약물의 24h-EC50은 도 1에 나타내었다. 시험약물 중 24h-EC50 결과가 우수하였던 클리오퀴놀을 대상으로 살충효과를 score 2에 준하여 완벽히 살상된 개체만 카운트하여 실험하여, 도 2에 나타내었다.
도 1을 참조하면, 15 종의 약물 중 알벤다졸, 티아벤다졸, 아이버멕틴, 메트로니다졸, 이트라코나졸, 파로모마이신 및 메테나민은 최고농도인 500 ppm에서 스쿠티카에 대한 살상효과를 보지 못하였으므로, 이들을 제외한 나머지 8 종의 약물에 대한 평가 그래프를 나타냈으며, 클리오퀴놀이 스쿠티카충의 살충효과가 가장 우수함을 확인할 수 있다.
도 2를 참조하면, 클리오퀴놀의 농도가 16 μg/ml 이상부터, 100% 살충효과를 보임을 확인하였다.
종류 약물 실험 농도
(mg/)
항원충제 알벤다졸(Albendazole) 10-500
메벤다졸(Mebendazole) 1-500
티아벤다졸(Thiabendazole) 10-500
아이버멕틴(Ivermectin) 10-500
프라지콴텔(Praziquantel) 10-500
메트로니다졸(Metronidazole) 10-500
클리오퀴놀(Clioquinol) 0.1-100
항진균제 케토코나졸(Ketoconazole) 0.5-100
플루코나졸(Fluconazole) 5-500
이트라코나졸(Itraconazole) 10-500
보리코나졸(Voriconazole) 1-400
암포테리신 B(Amphotericin B) 1-500
항균제 및 기타 파로모마이신(Paromomycin) 10-500
비티오놀(Bithionol) 0.1-100
메테나민(Methenamine) 10-500
실험예 2: 클리오퀴놀의 스쿠티카충 발육 및 번식억제 시험
15 종의 약물 중 뇌조직까지 침투가 가능하고, 스쿠티카충 살충효과가 높은 CQ을 기준으로 MEM 배지를 이용하여 농도를 각각 다르게 희석하여 EPC cell(10 ml)이 고르게 만재된 25 cm2 Corning polystyrene culture flask에 동량을 첨가한 후 충체 배양액 0.1ml (3.4x105 cells/ml)를 접종하여 일주일간 매일 혈구계수기를 이용하여 충체수를 측정해 결과를 판정하였다[도 3].
도 3을 참조하면, 클리오퀴놀의 농도가 10 μg/ml 이상이 되어야 스쿠티카충의 발육 및 번식억제에 효과가 있음을 확인할 수 있다.
실험예 3: 넙치에서 복강투여시 안전 사용농도 및 혈청학적 독성시험
클리오퀴놀을 복강투여시 넙치에서 치사 및 독성을 유발하지 않는 농도를 알아보고자 어체중 kg 당 20, 100, 200 mg으로 투여하였다. 이때 주사용액을 만들기 위해 클리오퀴놀은 증류수에 용해가 전혀 안되어 식품 유화제 및 안정제 등으로 사용되는 Polysorbate 80(twin 80)을 1% 미만으로 첨가하여 균질하게 용해시켜 투여에 사용하였다. 단회 투여 후 7일간 누적폐사량을 관찰 하였으며[도 4], 투여 48 시간 후에 별도로 3~5 마리씩 더 투여한 넙치의 미부정맥에서 채혈 후 혈청을 분리하여 약제에 대한 혈청학적 독성도를 평가하였다 [표 2].
도 4 및 표 2를 통하여 클리오퀴놀의 1일 안전 투여량은 넙치 제충 Kg 당 100 mg 이내인 것을 확인할 수 있다.
Con. 20 mg/kg 100 mg/kg
HSI 0.60±0.17 0.66±0.16 0.70±0.08
Hematocrit (%) 23.67±5.51 31.33±2.31 26.33±3.21
Albumin (g/dL) 1.95±1.17 3.22±0.99 3.19±0.61
GOT (unit/㎖) 12.59±5.41 17.81±1.81 18.22±4.06
GPT (unit/㎖) 6.29±2.70 8.91±0.90 9.11±2.03
Glucose (㎎/dL) 51.27±10.74 41.09±0.63 33.27±5.20
Total protein
(g/dL) 		4.75±0.25 5.65±1.64 4.41±0.66
Total Cholesterol
(㎎/dL) 		179.84±101.13 232.28±59.21 156.83±68.27
< 스쿠티카 인위감염>
전남 완도에서 건강한 넙치(Paralichthys olivaceus, 평균체중 24 g, 전장 13.8cm)를 공수하여 실험실 내에서 14 일간 순치시켰다. 인위감염은 침지감염으로 실시하였으며 먼저, 175 cm2 Corning polystyrene culture flask에 EPC cell을 먹이원으로 하여 스쿠티카를 대량 증식시킨 후 40 L 해수에 대량 배양된 스쿠티카충을 침지시켰다. 이때 해수에 접종된 충체수는 1.1 x 108 마리였으며, 침지감염된 최종 농도는 2.8 x 103 cells/ml로 이틀간 감염시켰다. 감염탱크 내 수온은 20 ℃로 유지하였고, 충분한 산소공급을 위해 폭기를 실시하였다.
실험예 4: 유효첨가량 및 투여회수에 따른 치료효과 확인( in vivo )
이틀간 침지감염이 종료된 후 어체중 kg 당 5, 10, 20, 40 mg으로 복강투여 후 14 일간 누적폐사동태를 관찰하였다. 약제의 용해는 독성시험에서의 방법과 동일하며 침지종료 후 단회투여[도 5]와 동일 농도로 2 회 연속투여[도 6]를 각각 실시하여 실험하였다.
도 5를 참조하면, 단회투여 시 40 mg/kg 농도의 클리오퀴놀이 복강투여된 넙치의 폐사율이 가장 낮은 것을 확인할 수 있다.
도 6을 참조하면, 이틀간 중복투여 시에도 40 mg/kg 농도의 클리오퀴놀이 복강투여된 넙치의 폐사율이 가장 낮게 나타났으며, 단회투여 시보다 우월한 구제효과를 보임을 확인할 수 있다.
도 5 및 6을 종합해 보건대, 클리오퀴놀의 단회투여 농도가 20 mg/kg 이하일 경우에는 구제효과가 미비하고, 40 mg/kg일 경우에는 구제효과가 우수함을 확인할 수 있으며, 만일 20 mg/kg씩 이틀간 연속투여하여 총 투여농도가 40 mg/kg가 되더라도, 그 효능은 향상되지 않으므로, 단회투여 농도가 20 mg/kg을 초과할 경우에만 구제효과가 우수함을 알 수 있다. 또한, 40 mg/kg의 농도로 단회투여한 경우보다 이틀간 중복투여한 경우 그 효과가 월등히 향상됨을 확인할 수 있다. 결과적으로, 단회투여 농도는 20 mg/kg를 초과할 경우, 그리고 이틀 이상 중복투여할 경우 스쿠티카충 구제효과가 우수하다할 것이다.
도 8에서는 스쿠티카충 침지감염 진행 중인 넙치를 확인할 수 있으며, 도 9에서는 스쿠티카충 침지감염으로 인해 폐사한 넙치의 상태를 확인할 수 있다.
실험예 4: 이틀간 연속투여(1회/day)한 넙치의 조직별 충밀도 계수 확인( in vivo )
이틀간 연속투여 종료 14 일 후 별도로 구성한 10 마리의 넙치를 대상으로 아가미, 간장, 신장, 비장, 안구 그리고 뇌조직에서 혈구계수판을 이용해 조직별 충밀도를 산출하였다[도 7]. 먼저 무균적으로 적출한 각 조직을 penicillin-streptomycin(100 IU-100 μg/ml, Sigma)이 첨가된 여과멸균해수 1 ml(2 ml 튜브)에 균질화하여 20 ℃ BOD incubator에서 14 시간 동안 스쿠티카충을 방출시켰다.
도 7을 참조하면, 40 mg/kg 농도의 클리오퀴놀은 복강투여한 넙치의 충밀도가 거의 0에 가까운 수치를 보임을 확인할 수 있다.
도 10에서는 자연발생 감염 넙치의 체표궤양 및 부식이 진행중임을 확인할 수 있고, 도 11에서는 자연발생 감염 넙치의 폐사 상태를 확인할 수 있다.

Claims (7)

  1. 클리오퀴놀(Clioquinol)을 유효성분으로 포함하는 넙치의 스쿠티카충 감염 예방, 치료 또는 억제용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 따른 넙치의 스쿠티카충 감염 예방, 치료 또는 억제용 조성물을 투여하는 넙치의 스쿠티카충 감염 예방, 치료 또는 억제 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 조성물을 상기 넙치의 체내로 복강투여하는 것을 특징으로 하는 넙치의 스쿠티카충 감염 예방, 치료 또는 억제 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 클리오퀴놀의 1 회 투여량은 상기 넙치 체중 Kg 당 30 내지 100 mg/일인 것을 특징으로 하는 넙치의 스쿠티카충 감염 예방, 치료 또는 억제 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    2 내지 10 회 중복투여하는 것을 특징으로 하는 넙치의 스쿠티카충 감염 예방, 치료 또는 억제 방법.
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