CN111714502B - 澳洲茄胺在制备驱杀鱼类体外寄生虫药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于鱼类寄生虫药物领域，公开了澳洲茄胺在制备驱杀鱼类体外寄生三代虫药物中的应用。澳洲茄胺来源于天然植物，无残留、无污染、无公害，在环境中易降解，当其浓度达到3 mg/L时可以完全杀灭鱼体上的三代虫。此外其对鱼的毒性相对较小，当其浓度达到20 mg/L时依然未发现鱼类死亡，表明在杀虫有效剂量范围内该化合物对鱼安全。该化合物具有开发成新型环保防治鱼类体外寄生三代虫渔药的广阔应用前景。

Description

澳洲茄胺在制备驱杀鱼类体外寄生虫药物中的应用
技术领域
本发明属于鱼类寄生虫药物技术领域，涉及澳洲茄胺的新用途，具体涉及澳洲茄胺在制备驱杀鱼类体外寄生虫(特别是三代虫)药物中的应用。
背景技术
三代虫隶属于扁形动物门、单殖吸虫纲、三代虫目、三代虫科、三代虫属，是水产养殖中最常见的鱼类寄生虫之一，一般寄生于鱼类的鳃、体表和鳍条。大量三代虫的感染能够导致宿主鱼类鳍条糜烂、表皮增厚、呼吸困难等明显的症状，并伴有细菌、真菌和病毒等的继发性感染，给宿主鱼类造成极大的危害。为了有效的防治鱼类三代虫病，国内外的鱼病学家和基层技术人员做了大量的研究，筛选了一些对三代虫具有很好杀灭效果的药物，如福尔马林、鱼藤酮、甲苯咪唑、敌百虫等。然而，由于这些药物长期、频繁的使用，导致虫体抗药性的产生，严重影响药效。此外，由于虫体抗药性的产生，又不得不加大用药量，如此恶性循环，既使药物的有效性大打折扣，又加大了用药成本，更为严重的是造成了水体和环境的污染，甚至危害水产品安全。因此，随着我国对环境和食品安全的重视，迫切需要开发一种新的环保、高效的鱼类三代虫病防治药物。
龙葵(Solanum nigrum L.)为一年至多年生草本植物，全草均可入药。龙葵化学成分非常复杂，含有甾体生物碱、甾体皂苷、龙葵多糖、红色素、维生素等活性成分。实验表明龙葵具有抗肿瘤、抗炎、抗休克、抗过敏、清热解毒、祛痰止咳、降压等作用。以前的研究表明龙葵提取物对农业害虫-红蜘蛛具有显著的驱杀效果，并证明其活性成分为一种甾烷醇(Y.J.Chen and G.H.Dai.Effect of the extract and compound from Solanum nigrumLinn on Tetranychus cinnabarinus.Journal of applied entomology,2017,141(6))。类似的，也有研究表明龙葵提取物对致倦库蚊及其幼虫具有一定的杀灭效果(RawaniAnjali,Ghosh Anupam and Chandra Goutam.Mosquito larvicidal activities ofSolanum nigrum L.leaf extract against Culex quinquefasciatus Say.Parasitologyresearch,2010,107(5))。然而，龙葵提取物以及活性成分对鱼类寄生虫的驱杀效果却鲜有报道。
澳洲茄胺(solasodine)是从龙葵中分离的一种重要的甾体生物碱，其化学结构式为：
Figure BDA0002577562390000021
该化合物的分子式为C27H43NO2，分子量为413.64，为白色或米黄色粉末，研究表明澳洲茄胺具有抗肿瘤、抗菌、抗炎等多种药理活性。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供澳洲茄胺在制备驱杀鱼类体外寄生三代虫药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
澳洲茄胺在制备驱杀鱼类体外寄生三代虫药物中的应用：澳洲茄胺对小林三代虫的驱杀效果存在剂量相关性，且当药物浓度达到3mg/L时，对小林三代虫的驱杀率达到100％，计算得知澳洲茄胺对小林三代虫48h的50％有效浓度(EC50)和90％有效浓度(EC90)分别是0.93和1.71mg/L。当澳洲茄胺的浓度达到20mg/L依然未引起金鱼死亡，该浓度远大于其杀灭三代虫的有效浓度(3mg/L)，安全性较高。
进一步地，澳洲茄胺的有效浓度为3～4mg/L鱼类养殖用水。用于驱杀鱼类体外寄生三代虫的药物，其有效成分是澳洲茄胺，还可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，将药物制成药液或者粉剂。
与现有技术相比，具本发明有以下优点：
1)本发明对已知化合物澳洲茄胺发掘了新的用途，开拓了新的应用领域。
2)澳洲茄胺是一种无公害绿色新型渔药，对鱼类毒性低、不易产生耐药性，能一次性彻底杀灭三代虫，其效果显著。
3)澳洲茄胺对金鱼毒副作用小，当其浓度达到20mg/L未发现金鱼死亡，该浓度远远大于其有效浓度(3mg/L)。
4)使用方法简单。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1澳洲茄胺对小林三代虫的驱杀效果评价
1、材料与方法
1.1、试验动物以及药物
寄主模型为金鱼(Carassius auratus)，体重为4.37±0.85g，购自武汉市武昌区武珞路花鸟市场；寄生虫模型为小林三代虫(Gyrodactylus kobayashii)，为长江水产研究所水产动物药理与药残控制技术实验室活体保种。
实验表明龙葵果实乙醇提取物对三代虫具有较好的驱杀效果，随后对其活性成分进行分离鉴定发现了三种化合物，分别是：澳洲茄碱、澳洲茄边碱以及其苷元-澳洲茄胺。随后从四川省维克奇生物科技有限公司购买澳洲茄胺、澳洲茄碱和澳洲茄边碱(纯度为98％，CAS号分别为：126-17-0、19121-58-5和20311-51-7)，称取合适质量的上述化合物溶于二甲基亚砜配制成浓度为2mg/mL的储备液。
1.2、试验试验方法
随机选取感染小林三代虫的金鱼(感染丰度为40～200虫/鱼)，分别置于20×12×10cm的缸中，每缸2尾金鱼，缸中事先加入含有不同浓度药物的0.5L曝气自来水，在20±1℃下浸泡48h。在实验过程中同时设置3个对照组：一个空白对照组，即曝气自来水中无任何药物加入；一个阴性对照组，即加入最高浓度药液中二甲基亚砜的含量；一个阳性对照组，即加入不同浓度的甲醛溶液。在实验过程中，所有处理组和对照组都重复5次。实验过程中不喂食、不换水，并记录金鱼的死亡情况。药物处理前和实验结束后，均用MS-222将金鱼麻醉，统计其尾部鳍条上小林三代虫的数目，计算驱虫率。
在体条件下药物对三代虫驱虫效果使用以下公式进行计算：
当L>Lt时,E＝(L－Lt)/L×100％；
当L≤Lt时,E＝0
在这个公式中，E是药物的驱虫率，L是药物处理前金鱼尾鳍上小林三代虫的数目，Lt是药物处理后金鱼尾鳍上小林三代虫的数目。使用SPSS软件probit程序计算48h的50％有效浓度(EC50)和90％有效浓度(EC90)。
2、澳洲茄胺对小林三代虫驱杀效果
在实验过程中，空白对照组和阴性对照组金鱼尾鳍上的小林三代虫数目都有不同程度增长，根据驱虫率计算公式得出，空白对照组和阴性对照组的驱虫率均为0。澳洲茄胺、澳洲茄碱、澳洲茄边碱和福尔马林对小林三代虫的驱杀效果见表1。
表1 澳洲茄胺、澳洲茄碱、澳洲茄边碱和福尔马林对小林三代虫的驱杀效果
Figure BDA0002577562390000041
从表1可以看出，澳洲茄胺对小林三代虫的驱杀效果存在剂量相关性，且当药物浓度达到3mg/L时，对小林三代虫的驱杀率达到100％。计算得知澳洲茄胺对小林三代虫48h的50％有效浓度(EC50)和90％有效浓度(EC90)分别是0.93和1.71mg/L。当澳洲茄边碱的浓度为3.5mg/L时，其对小林三代虫的驱杀率达到100％。计算得知澳洲茄边碱对小林三代虫48h的50％有效浓度(EC50)和90％有效浓度(EC90)分别是1.52和2.53mg/L。对于澳洲茄碱而言，当其浓度达到10mg/L时，其对小林三代虫的驱杀率依然未达到100％，仅有82.37％。计算得知澳洲茄碱对小林三代虫48h的50％有效浓度(EC50)和90％有效浓度(EC90)分别是7.78和11.15mg/L。相较于澳洲茄胺和澳洲茄边碱，澳洲茄碱驱虫效果较差，因此在随后的毒性试验中并未对其进行评价。
对照药物福尔马林对小林三代虫的驱杀效果存在剂量相关性，且当药物浓度达到30mg/L时，对小林三代虫的驱杀率达到100％。计算得知福尔马林对小林三代虫48h的50％有效浓度(EC50)和90％有效浓度(EC90)分别是11.39和22.72mg/L。实施例2澳洲茄胺对金鱼急性毒性试验
1、材料与方法
1.1、实验动物及药品
试验用金鱼(体重为4.37±0.85g)购自武汉市武昌区武珞路花鸟市场，购回后在实验室中暂养7天左右。选用健康、规格均一的金鱼用于毒性试验。称取合适质量的澳洲茄胺和澳洲茄边碱分别溶于二甲基亚砜，配制成合适浓度的储备液。
1.2、试验方法
在试验开始前，为了避免金鱼的大量死亡，首先通过预实验确定导致金鱼100％死亡和未能引起金鱼死亡药物的最低浓度和最高浓度，然后在这些浓度区间设定药物的浓度进行毒性实验。
随机选取健康金鱼，放入盛有2L曝气自来水的26.5×16.5×12.5cm的缸中，每缸10尾金鱼，水温维持在20±1℃。暂养2天后，加入不同剂量的药物使之达到预设的药物浓度。此外，还设置了3个对照组：一个空白对照组，即缸中不添加任何药物；一个阴性对照组，即加入最高浓度药液中二甲基亚砜的含量；一个阳性对照组，即在缸中添加不同浓度的福尔马林溶液。每个实验组和对照组都设置3个平行。在试验期间随时观察记录试验鱼的死亡情况，如发现鱼中毒死亡，应即时捞出，以免影响水质。判断鱼死亡的方法是当鱼停止呼吸后(鳃盖运动停止)用玻璃棒或镊子轻击鱼的尾柄部，如果在3min之内鱼体不产生任何应激反应，即可判断死亡。随后统计在24h和48h内各药物浓度下试验金鱼的死亡情况。使用SPSS软件probit程序计算48h的50％致死浓度(LC50)和90％致死浓度(LC90)。
2、澳洲茄胺对金鱼的急性毒性
表2 澳洲茄胺、澳洲茄边碱和福尔马林对金鱼的急性毒性
Figure BDA0002577562390000061
从表2可以看出，福尔马林对金鱼的毒性存在剂量相关性，且当药物浓度达到70mg/L时，引起金鱼全部死亡。经计算得知，福尔马林对金鱼48h LC50和LC90分别是47.79和61.97mg/L。福尔马林对金鱼48h的LC50是其48h驱杀三代虫EC50的4.2倍。
澳洲茄边碱对金鱼的毒性存在剂量相关性，且当药物浓度达到8mg/L时，引起金鱼全部死亡。经计算得知，澳洲茄边碱对金鱼48h的LC50和LC90分别是6.24和7.48mg/L，其LC50/EC50的比值为4.11，该比值略小于福尔马林，可见澳洲茄边碱虽说有一定的杀虫活性，但是相较于福尔马林其毒性相对较高。
当澳洲茄胺的浓度达到20mg/L依然未引起金鱼死亡，该浓度远大于其杀灭三代虫的有效浓度(3mg/L)。经估算可知，澳洲茄胺对金鱼的48h的LC50大于20mg/L，因此其LC50/EC50的比值应大于21.51，该比值远大于福尔马林。可见澳洲茄胺在杀虫有效范围内对鱼安全，且其安全性远优于福尔马林。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.澳洲茄胺在制备驱杀鱼类体外寄生小林三代虫药物中的应用，其结构式如下：
Figure FDA0003067291260000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，澳洲茄胺的有效浓度为3～4mg/L鱼类养殖用水。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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