PL154875B1

PL154875B1 - Method of obtaining novel aromatic and heterocyclic carbonamide derivatives

Info

Publication number: PL154875B1
Application number: PL1989279613A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-05-24
Filing date: 1989-05-24
Publication date: 1991-09-30
Also published as: MX16158A; CN1023700C; KR910006864B1; PT90622B; IL90337A0; KR890017248A; DK249389A; HU202507B; NO172389B; DK249389D0; DE68902358T2; ES2043012T3; NO892059L; JPH0678331B2; JPH0217181A; SU1681728A3; NZ229234A; ZA893862B; EP0343893B1; FI892498A0

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 154 875

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 89 05 24 (P. 279613)

Pierwszeństwo: 88 05 24 Stany Zjednoczone Ameryki

Int. Cl.⁵ C07D 277/82 C07D 417/12 C07D 413/12

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 89 11 27 ezYTEisu 0 G Ó LH

Opis patentowy opublikowano: 1992 03 31

Twórca wynallukk--Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,

Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych aromatycznych i heterocyklicznych karbonamidu

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aromatycznych i heterocyklicznych karbonamidu mających aktywność przeciwnowotworową.

Ponieważ rak jest drugą z kolei, po chorobach serca i naczyń, przyczyną śmierci u ludzi, podejmuje się znaczne wysiłki i prowadzi się szerokie poszukiwania, mające na celu rozwój pewnych form chemioterapii do zadowalającego leczenia różnych rodzajów raka. Guzy, jeden z powszechnie występujących objawów raka u ludzi, które są nieprawidłowymi masami nowo przyrastającej tkanki, mogą dawać dyskonfort fizyczny i pozbawiać ciało jego energii życiowej.

Wiele odkrytych dotychczas związków przeciwnowotworowych to produkty naturalne. Obejmują one laktamy heterocykliczne z gąbek morskich (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 729 996), pochodne sukcynimidowe alkaloidów indolu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 667 030) i pochodne indolodionu z gąbek morskich (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 731 366). Aktywność przeciwnowotworową stwierdzono również w syntetycznych pochodnych acylomocznika (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4677 111).

Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4563 527 znane są naftyloamidyny jako czynniki antytrypsynowe, antyplazminowe, antykallikreinowe i antytrombinowe.

Stwierdzono, że nowe związki o wzorze 1 lub ich dopuszczalne farmakologicznie sole, w którym to wzorze X oznacza grupę (Ci-Cs)alkilową, atom wodoru, grupę (Ci-Cs)alkoksylową, (Ci-Cs)alkilotio, (Ci-Csjalkilosulfinonylową, (Ci-Cs)alkilosulfonylową, atom fluoru, chloru lub bromu, grupę nitrową, trójfluorometylową, karbamylową, N,N-dwu-(Ci-Ca)alkilokarbamylową, fenylową, fluorofenylową, metoksyfenylową, hydroksyfenylową, cyjanową, cykloheksylową lub hydroksyfCi-Csjalkilową, Y oznacza atom wodoru, grupę (Ci-Cs)alkilową, (Ci-Cs)alkoksylową, atom fluoru, lub chloru, W oz.nacza atom wodoru, grupę (Ci-Cs)alkoksylową, (Ci-Cs)alkilową, cyjanową, atom fluoru, chloru lub bromu, X i Y razem wzięte tworzą pierścień benzo- lub tetrahydrobenzo, M oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w których to wzorach odpowiednio Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę (Ci-Ca)alkilową, R oznacza podstawnik o wzorze 4, lub o wzorze 5, w których to wzorach n oznacza zero lub liczbę 1

154 875 albo 2, m oznacza zero lub liczbą 1, każdy R³, R⁴ i R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę (CiCa)alkilową, Q oznacza grupę CH2, atom tlenu, grupę o wzorze NR⁴ lub atom siarki, p oznacza zero liczbę całkowitą 1,2 lub 3, R4 i r5 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają grupę piperydynową, pirolidynową, morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową lub 4-(CiCójalkilopiperazynową, R1 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R² we wzorze 3 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C4)alkilową, nitrową, cyjanową, trójfluorometylową, atom fluoru, chloru lub bromu, pod warunkiem, że w związku o wzorze 1, w którym M oznacza grupę fenylową, R jest w położeniu m lub p w stosunku do miejsca przyłączenia grupy karbonylowej, a jeżeli Q we wzorze 5 oznaczającym podstawnik R oznacza atom tlenu, grupę o wzorze NR4 lub atom siarki, to p oznacza liczbę 2 lub 3, są substancjami przeciwnowotworowymi.

Korzystnymi w tej grupie związków są związki o wzorze 1, w którym M oznacza grupę o wzorze 3, w którym R oznacza grupę o wzorze 4, w którym n oznacza zero, m oznacza 1, każdy R3, R iR ⁵ oznacza atom wodoru, W oznacza atom wodoru, R¹ oznacza atom wodoru i R2 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C4)alkilową lub atom bromu. Szczególnie korzystne w obrębie tej grupy są związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę 6-trójfluorometylową, a każdy Y i R2 oznacza ^{atom wo}d^oru^, w którym ^χ oznacza 5-fluoro, ^γ oznacza atom wodoru, a ^r2 oznacza ^grupę izopropylową; w którym X i Y razem wzięte oznaczają grupę 4,5-benzo, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza grupę 4-metoksylową, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę etylową; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę metylową; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę metylową; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza 7-fluoro, a R2 oznacza grupę etylową; w którym X oznacza 4-fluoro, Y oznacza grupę 7-metylową, a R2 oznacza grupę etylową; w którym X oznacza grupę 6-cyjanową, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę metylową; w którym X oznacza 5-chloro, Y oznacza grupę 6-metylową, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza grupę 7-trójfluorometylową, Y oznacza 6-chloro, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza grupę 6-fenylową, Y oznacza grupę 4-metoksylową, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza 5-fluoro, a każdy Y i R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza 5-chloro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę metylową; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę etylową; w którym X oznacza grupę fenylową, a X i R2 oznaczają grupę etylową; w którym X oznacza grupę fenylową, każdy Y i r2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza 6-fluoro, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza grupę 4-metylową, Y oznacza 5-chloro, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza 6-bromo, a R2 oznacza atom wodoru i w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom bromu.

Również korzystne są związki o wzorze 1, w którym R we wzorze 3 oznaczającym M, oznacza grupę o wzorze 4, w którym n oznacza zero, m oznacza liczbę 1, każdy R1, R3, r4 i R⁵ oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę (Ci-C4)alkilową. Szczególnie korzystny w tej grupie jest związek, w którym X oznacza 7-fluoro, Y oznacza 6-fluoro, W oznacza grupę 4-metoksylową, a R2 oznacza grupę etylową.

Trzecią korzystną grupą związków są związki o wzorze 1, w którym R we wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 5, w którym p oznacza liczbę 2, każdy R4 i R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C3)alkilową, a każdy R1 i R2 oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystne w tej grupie są związki, w których Q oznacza atom siarki, każdy R4 i R⁵ oznacza atom wodoru, X oznacza grupę 6-fenylową, a każdy Y i W oznacza atom wodoru; w którym Q oznacza grupę NH, każdy R4 i R⁵oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę 6-fenylową, a każdy Y i W oznacza atom wodoru; w którym Q oznacza atom siarki, każdy R4 i R⁵ oznacza atom wodoru, Y oznacza 5-fluoro, a każdy Y i W oznacza atom wodoru i w którym Q oznacza grupę NH, każdy R4 i R⁵ oznacza grupę metylową, X oznacza grupę 6-cyjanową, a każdy Y i W oznacza atom wodoru.

Czwartą korzystną grupą są te związki o wzorze 1, w którym Z we wzorze 2 oznaczającym M oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę o wzorze 6, w którym n oznacza zero, m oznacza 1, a każdy R³,R4iR⁵ oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystne w tej grupie są te związki, w których X oznacza grupę 6-nitrową, a każdy Y i W oznacza atom wodoru i w których X oznacza 5-fluoro, Y oznacza 6-fluoro, a W oznacza atom wodoru.

Piątą grupą korzystnych związków są te związki o wzorze 1, w którym M oznacza grupę o wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze 5, w którym R4 i R⁵ oznaczają atomy wodoru lub

154 875 grupy (Ci-C3)alkilowe albo razem z atomem azotu oznaczają grupę piperydynową, R¹ oznacza atom wodoru, a W oznacza atoin wodoru. Szczególnie korzystne w tej grupie są te związki, w których X oznacza 5-chloro, Y oznacza 6-chIoro, Q oznacza grupę NH, p oznacza 2, a każdy R⁴ i R⁵oznacza grupę metylową; w których X oznacza 5-chloro, Y oznacza 6-chloro, Q oznacza grupę NH, p oznacza 3, a każdy R⁴ i R5 oznacza grupę metylową; w których X oznacza grupę 6-cyjanową, Y oznacza atom wodoru, Q oznacza grupę NH, p oznacza 2, a R4 i r5 wraz z atomem azotu oznaczają grupę piperydynową i w których X oznacza grupę 6-n-butylową, Y oznacza atom wodoru, Q oznacza grupę CH2, p oznacza zero, a każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru.

Leczenie nowOtworów u ssaków polega na podawaniu ssakom skutecznej przeciwnowotworowo ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli.

W oznaczeniach podstawników takie określenia jak grupa (Ci-Cs)alkilowa oznacza alkil o 1 do 5 atomach węgla.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na poddaniu pochodnej kwasu o wzorze M-CO2H reakcji z 2-aminobenzotiazolem lub z jego solą z metalem o wzorze 7, w których to wzorach M, W, X, Y i R mają wyżej podane znaczenie, w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku.

Pochodną kwasu może być halogenek kwasowy lub aktywowany ester lub mieszany bezwodnik. Korzystną pochodną kwasu jest albo ester N-hydroksysukcynimidowy albo chlorek kwasowy.

Reakcję sprzęgania można przeprowadzać przez kontaktowanie 1 mola odpowiedniego chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu benzoesowego lub tiazolilokarboksylowego z 1do 2 molami 2-aminobenzotiazolu i około 0,01 mola hydrochinonu w obojętnym wobec reakcji i rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub N-metylo-2pirolidon. Reagenty ogrzewa się w ciemności przez około 1-36 godzin, w temperaturze reakcji 20-180°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się metanolem, sączy się w razie potrzeby i przesącz nanosi się na protonowaną formę żywicy jonowymiennej (pH 5-6), takiej jak GC 50 (Aldrich Chemical Co., Inc.). Kompleks żywicy z produktem przemywa się następnie odpowiednio metanolem, wodą, dwumetylosulfotlenkiem, dwumetyloformamidem lub acetonitrylem lub ich mieszaninami w celu usunięcia całego pozostałego, nieprzereagowanego 2-aminobenzotiazolu.

Produkt uwalnia się z kompleksu z żywicą przez traktowanie tego kompleksu 0,1-0,01 molowym roztworem kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwas mlekowy lub kwas octowy w takich rozpuszczalnikach jak woda, metanol lub acetonitryl. Popłuczki z przemywania łączy się i zatęża. Produkt, izolowany jako sól kwasu z popłuczek, wytrąca się w miarę zatężenia roztworu i oddziela się przez odsączenie. Dalsze oczyszczenie może być przeprowadzone przez rekrystalizację z takich rozpuszczalników jak dwumetyloformamid, tetrahydrofuran, octan etylu, dwumetylosulfotlenek, N-metylo-2-pirolidon lub metanol albo ich mieszaniny.

Modyfikacja tego sposobu postępowania polega na kontaktowaniu 1 mola potrzebnego estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu lub ewentualnie soli addycyjnej kwasu z 1,0-2,0 molami odpowiedniego chlorowodorku 2-aminobenzotiazolu, 0,01 mola hydrochinonu i, w razie potrzeby, z 0,01 mola 4-dwumetyloaminopirydyny w obojętnym wobec reakcji, wodnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, tetrahydrofuran, octan etylu, benzen, toluen, acetonitryl lub N-metylo-2-pirolidon lub ich mieszaniny. Czas reakcji wynosi 1-36 godzin, w zależności od temperatury reakcji, która zawiera się w zakresie od 20 do 180°C.

Po zakończeniu reakcji i mieszaninie reakcyjnej pozwala się ostygnąć do temperatury pokojowej i odsącza się wytrącone ciało stałe, które zwykle jest kwasową solą addycyjną wytwarzanego produktu. Przesącz zawierający resztę produktu doprowadza się dodatkiem zasad, takich jak pirdyna, wodne roztwory wodorowęglanów alkalicznych, węglanów alkalicznych lub wodorotlenków alkalicznych, do wartości pH około 7-9 i produkt w postaci obojętnej wyodrębnia się przez odsączenie lub ekstrakcję rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, chlorek metylenu, chloroform lub eter etylowy. Wyodrębniony produkt można następnie przekształcić w kwasową sól addycyjną przez zadanie roztworu obojętnego produktu równoważnika odpowiedniego kwasu organicznego lub nieorganicznego. Otrzymaną pierwotnie kwasową sól addycyjną można krystalizować z dowolnego z poprzednio wymienionych rozpuszczalników do

154 875 krystalizacji, bądź też można ją przekształcić w obojętny związek przez doprowadzenie roztworu soli do pH w zakresie 7-10 i wyodrębnić obojętny produkt w opisany wyżej sposób.

Związki o wzorze 1 można również wytwarzać przez kondensację estrów kwasu benzoesowego lub tiazolilokarboksylowego z solą metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa, odpowiedniego

2-aminobenzotiazolu.

W praktyce roztwór 1 mola odpowiedniego estru w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub acetonitryl, dodaje się do zawiesiny około 1 mola soli sodowej stosowanego 2-aminobenzotiazolu, również w podobnym, obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, przy czym ta sól sodowa jest wytwarzana in situ przez reakcję

2-aminobenzotiazolu z równoważnikiem wolnego od oleju wodorku sodu.

W temperaturach otoczenia czas reakcji jest około 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie wodą i wytrąca się produkt przez dodanie odpowiedniej ilości IN kwasu chlorowodorowego, która doprowadza pH do 7. Produkt można następnie oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak chromatografia lub rekrystalizacja.

Związek o wzorze 1 można ewentualnie poddać alkilowaniu. W praktyce, obojętny związek o wzorze 1 w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid lub N-metylo-2-pirolidon, traktuje się w przybliżeniu równoważnikową ilością środka alkilującego, zwykle jako halogenku, i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze łaźni parowej do czasu, aż mieszanina stanie się jednorodna. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, co powoduje wytrącenie produktu w postaci kwasowej soli addycyjnej, której anion pochodzi z halogenku środka alkilującego.

Jak wspomniano wcześniej, sposobem według wynalazku wytwarza się również dopuszczalne farmakologicznie sole aktywnych biologiczne związków. Solami takimi są sole nietoksyczne w podawanych dawkach. Jako że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą zawierać zarówno grupy zasadowe, jak i kwasowe, możliwe są zarówno kwasowe sole addycyjne, jak i zasadowe sole addycyjne. Dopuszczalne farmakologicznie, kwasowe sole addycyjne obejmują na przykład sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jodowodorowe, siarczany, wodorosiarczany, fosforany, kwaśne fosforany, octany, mleczany, maleiniany, mesylany, fumarany, cytryniany, kwaśne cytryniany, winiany, wodorowiniany, bursztyniany, glukoniany, glutaminiany, asparaginiany i cukrzany. Dopuszczalnymi farmakologicznie, alkalicznymi solami addycyjnymi są na przykład sole sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe. Do wytwarzania kwasowych i zasadowych soli addycyjnych można stosować znane metody.

Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako środków przeciw nowotworom można badać za pomocą różnych testów. Jednym z takich sposobów postępowania, który jest zatwierdzony jako niezawodne badanie do oceny środków przeciwnowotworowych, jest Experimental Metastasis, Survival (EMS) Assay do oceny leków przeciwrakowych. Badanie zaplanowano do wykrywania i szacowania wartości leków przeciwrakowych. Stosuje się raka płuca Lewisa (3LL), który jest najczęściej stosowanym na całym świecie nowotworem do wykrywania środków przeciwprzerzutowych i przeciwnowotoworwych. Rak ten wykazał podobieństwo histopatologiczne i podobieństwo reakcji chemioterapeutycznych do raka płuca u ludzi. Zaplanowany system badawczy jest podobny do używanego w badaniach raka prowadzonych przez National Cancer Institute, ale stosuje się w nim modyfikacje techniczne gwarantujące większą powtarzalność wyników i dokładność. Wartości uzyskiwane dla związków czynnych w tym badaniu można porównywać z publikowanymi danymi, które uzyskano dla leków przeciwnowotworowych. Rak ten został wybrany ze względu na możliwość wysokiego stopnia przewidywania zalet klinicznych w oparciu o uzyskane wyniki.

Badanie prowadzono następująco.

1. Dorosłym osobnikom płci żeńskiej (C57BL/6XDBA/2) FI myszy hybrydowych (ciężar ciała 18-20 g, liczba osobników w grupie n = 7) podawano dożylnie (poprzeczna żyła ogonowa) 4-6 X 10FS surową fazę 3LL komórek raka płuca Lewisa w dniu 0, co zapoczątkowuje zatrzymanie ich w płucach, wynaczynienie i wzrost przerzutowego nowotworu płuca.

2. W różnych odstępach czasu po zakażeniu myszy leczy się je badanymi środkami. Standardowe postępowanie obejmuje dociemieniowe podawanie w ciągu 8 dni bez przerwy, poczynając od drugiego dnia po podaniu dożylnym, komórek raka (czyli w dniach 2-9).

154 875

3. Myszy bada się codziennie w czasie trwania doświadczenia na śmiertelność wywołaną związkiem i wywołaną nowotworem. Średni czas przeżycia (MST wyrażony w dniach)jest używany do wyliczenia w następujący sposób wartości T/C.

T (%) = MST (myszy leczone) _{χ 1θ}θ%

C MST (myszy kontrolne)

4. Zgodnie z tym wzorem związki mające wartości T/C > 120%, które są statystycznie znaczące w badaniu Armitage — Cochran (p<0,05) uważane są za aktywne. Znaczna aktywność wiąże się z wartościami dla T/C > 150%. Wybitna aktwyność (T/C>200%) w tej próbie jest porównywalna do najlepszych pod względem klinicznym leków, takich jak adramycin i cyclophosphamide.

5. W toku wstępnych prac zaobserwowano, ze MST dla kontrolnego vehiculum zawierało się w zakresie 16-20 dni, przy czym najczęściej czas przeżycia wynosił 17 dni.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się jako środki przeciwnowotworowe drogą doustną lub pozajelitową. Zwykle omawiane związki przeciwnowotworowe podaje się normalną drogą doustną w dawkach zawartych w zakresie od około 6 mg do około 400 mg na kilogram wagi ciała dziennie i 1 mg do około 200 mg na kilogram wagi ciała przy podawaniu pozajelitowym. Oczywiście w tych zakresach dawkowania mogą być konieczne odstępstwa zależne od stanu leczonego pacjenta i specyficznych cech podawanego związku. Należy zauważyć, że związki te można podawać w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami dowolną z wyżej podanych dróg, przy czym można stosować dawki jednorazowe i wielokrotne.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie w wielu różnych postaciach dawek, czyli można je preparować z różnymi, dopuszczalnymi w farmacji, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, kołaczyków, proszków w opłatkach, twardych cukierków, proszków, sprayów, zawiesin wodnych, eliksirów, syropów i podobnych. Wspomnianymi nośnikami są stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto, takie doustne preparaty farmaceutyczne mogą być odpowiednio dosładzane i/lub aromatyzowane za pomocą różnych środków tego typu używanych zwykle do tych celów. Zwykle związki wytwarzane sposobem według wynalazku stanowią od około 0,5% do około 90% wagowych całości kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, przy czym są to ilości odpowiednie do zapewnienia wymaganych jednostek dawkowania.

Do podawania doustnego stosuje się tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia wraz z różnymi substancjami ułatwiającymi rozkruszenie, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana i tapiokowa, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe oraz środki sklejające, takie jak poliwinylopirolidon, żelatyna i akacja. Dodatkowo często są stosowane substancje użyteczne przy tabletkowaniu, takie jak środki nadające poślizg, na przykład stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze do miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. W tym przypadku korzystnymi substancjami są również laktoza i cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym.

Jeżeli do podawania doustnego wytwarza się zawiesiny wodne i/lub eliksory, to zasadniczy składnik w nich zawarty łączy się z różnymi środkami słodzącymi i aromatyzującymi, barwnikami i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi i/lub również suspendującymi, wraz z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne kombinacje tych cieczy.

Poza aktywnością przeciwnowotworową związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również inhibitorami proteazy i mają zastosowanie jako środki przeciwplazminowe.

Plazmina, enzym znajdujący się w krwi, jest produktem działania aktywatora tkanek plazminogennych na proenzym plazminogenu. Plazmina odgrywa ważną rolę w kapilarnym przepływie krwi i w rozpuszczaniu fibryny. Jednak gdy enzym ten jest obecny w nadmiarze, to wywołuje choroby krwotoczne. W takich przypadkach stosowanie środków przeciwplazminowych jest konieczne. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają tę aktywność, co potwierdzono w próbie H. Zimmermana i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci., 75, 750 (1978).

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać jako środki przeciwplazminowe drogą doustną lub pozajelitową. Na ogół podaje się je doustnie w dawkach zawartych w zakresie od około 6 mg do około 400 mg na kilogram wagi ciała dziennie i od około 1 mg do około

154 875

200 mg na kilogram wagi ciała dziennie, jeżeli podaje się je drogą pozajelitową. Oczywiście będą odstępstwa od podanych zakresów dawkowania zależne od stanu pacjenta i aktywności podawanego związku. Należy dodać, że omawiane związki można podawać w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami dowolną z podanych wyżej dróg, przy czym preparat może być stosowany w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych.

Jako środki przeciwplazminowe, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane doustnie w takiej samej postaci, jak wtedy, gdy stosuje się je jako środki przeciwnowotworowe, czyli w postaci tabletek, kapsułek, kołaczyków, opłatków z proszkiem, proszków, zawiesin wodnych i podobnych.

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. Chlorowodorek 4-guanidyno-N-(6-nitrobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (wzór 1, M = wzór 2, X = 6-NO2, W i Y = H, Z = H, m = 1, n = 0, a R³, R⁴ i R⁵ = H).

Do mieszanego, ochłodzonego (-5°C) roztworu 1,07 g chlorowodorku kwasu 4-guanidynobenzoesowego i 740 mg 1-hydroksybenzotriazolu w 8 ml dwumetyloformamidu dodano 1,12 g dwucykloheksylokarbondwuimidu w jednej porcji. Po dwóch godzinach w temperaturze 0°C dodano 950 mg 6-nitro-2-amino-benzotiazolu i mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i przesącz naniesiono na żywicę jonowymienną GC 50 (postać H+). Kolumnę przemywano 200 ml wody i odpowiednią ilością metanolu do czasu, aż ciecz przemywająca się stanie się bezbarwna. Po drugim płukaniu wodno/metanolowym wyeluowano z kolumny produkt, stosując 0,05 M kwas chlorowodorowy w roztworze metanolowym. Połączono i zatężono do sucha frakcje zawierające produkt i pozostałość rekrystalizowano z metanolu, 60 mg, temperatura topnienia 311-329°C.

Przykład II. Chlorowodorek 5-guanidvno-N-(6-nitrobenzotiazol-2-iio)benzamidu (wzór 1, M = wzór 2, X = 6-NO2, W i Y = H, Z = H, n = 0, m = 1, a R3, r4 i Rf = H).

Roztwór 44,51 g chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 4-guanidynobenzoesowego, 31,3 g 6-nitro-2-aminobenzotiazolu i 3,13 g hydrochinonu w 200 ml N-metylo-2pirolidonu mieszano 90 minut w ciemności, w obojętnej atmosferze, w temperaturze 175°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 300 ml metanolu i odsączono. Przesącz połączono z 500 g żywicy jonowymiennej GC 50 (postać H⁺) i pH doprowadzono do obojętnego przez dodanie 10-20 ml pirydyny. Żywicę przemywano kilkakrotnie metanolem, przelano do szkalnej kolumny, którą przemywano metanolem do czasu, aż popłuczki staną się bezbarwne. Zasadowy materiał eluowano 0,01 M roztworem kwasu chlorowodorowego w metanolu. Połączono frakcje zwierające produkt i zatężono je w próżni do czasu wytworzenia się osadu. Produkt odsączono i suszono, otrzymując 22,5 g substancji w zasadzie identycznej z otrzymaną w przykładzie I.

Przykład III. Chlorowodorek 4-guanidyno-N-(6-nitrobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (wzór 1, M = wzór 2, X = 6-NO2, W i Y = H, Z-H, n = 0, m= 1, a R³, R4 i R⁵ = H).

Nasycony roztwór 25 g chlorowodorku estru N-hydroksy-sukcynimidowego kwasu 4-guanidynobenzoesowego i 31,2 g 6-nitro-2-aminobenzotiazolu w dwumetyloformamidzie mieszano 72 godziny w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i ciało stałe przemyto małą ilością dwumetylosulfotlenku i metanolu. Przesącz i popłuczki połączono i zatężono w próżni do objętości 100 ml a następnie naniesiono na kolumnę o średnicy 55 mm wypełnioną na wysokość 55,88 cm żywicą jonowymienną GC 50 (postać H⁺) w metanolu. Kolumnę eluowano metanolem do czasu, aż ciecz przemywająca stanie się bezbarwna. Następnie do eluowania zasadowego produktu użyto 0,01 M roztwór chlorowodoru w metanolu. Frakcje w obojętnym odczynie pH połączono.zatężono w próżni i rekrystalizowano z metanolu, stosując aparat ekstrakcyjny Soxhleta, 5,2 g. Produkt był taki sam jak otrzymany w przykładzie I.

Przykład IV. Wychodząc z odpowiedniego 2-aminobenzotiazolu i estru kwasu p-gaunidynobenz.ocsowego i stosując postępowanie opisane w przykładzie II otrzymano związki o wzorze 8 określone i scharakteryzowane w tabeli 1.

Tabela 1 wzói 8

X	Y	W	Temperatura topnienia, °C
6-C1	H	H	315-318 rozkład
6-OCH3	H	H	300 rozkład
6-OC2H5	H	FI	260-263
5-CH3	6-CH3	H	323-325
6-CH3	H	FI	299-302
H	II	H	250-253
4-OCH3	H	H	295-300 rozkład
6-Br	H	H	289-294 rozkład
6-CONH2	H	H	316-318
6-CF3	H	H	310-312
6-NO2	4-CH3O	H	350 rozkład
6-SCH3	H	H	270-271
6-SO2NH2	H	H	225-227
6-NH2	H	H	301-302 rozkład
6-SO2CH3	H	H	301-306 rozkład
6-CH(CH₃)₂	H	H	283-284
6-CN	H	H	322-326 rozkład
5-CON(CH3)2	H	H	203-205
6-C6H₅	H	H	287-293 rozkład
6-(CH2)3CH3	H	H	254-258 rozkład
6-SOCH3	H	H	210-212
4-CF3	H	H	265-267
4-CH3	H	H	178
6-(CH2)₂OH	H	H	300 rozkład
4-OCH3	7-C1	H	314
4-NO2	H	H	263-264
5-F	H	H	283-284
5-F	6-F	H	283-284

Przykład V. Metanosulfonian 4-guan1dynometylo-N-(6-nitrobenzotiazol-2-1lo)benzam1du (wzór 1, M = wzór 2, X = 6-NO2, W iY = H,m=l,Z=H, n= l, a R³, R⁴ i R⁵ = H).

Roztwór 7,0 g estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 4-guanidynometylobenzenoesowego, 5,5 g 6-nitro-2-amino-benzotiazolu i 700 mh hydrochinonu w 60 ml N-metylo-2-pirolidonu mieszano 40 minut w ciemności, w temperaturze 180°C, w obojętnej atmosferze. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 400 ml metanolu i mieszano przez 30 minut. Odsączono ciało stałe a przesącz zatężono do objętości 100 ml w próżni i naniesiono na kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną GC 50 (postać H⁺). Żywicę przemywano metanolem do czasu, aż popłuczki były bezbarwne. Materiał eluowano z kolumny 0,01M roztworem kwasu metanosul fonowego w metanolu. Połączono frakcje zawierające produkt, zatężono je w próżni, a pozostałość rekrystalizowano z metanolu z użyciem ekstraktora Soxhleta 1,8 g, temperatura topnienia 300°C.

Przykład VI. Stosując postępowanie z przykładu V i wychodząc z odpowiednich reagentów otrzymano związki o wzorze 9 określone i scharakteryzowane w tabeli 2.

Tabela 2 wzór 9

X	Y	W	Temperatura topnienia, °C
6-NO2	H	H	318-319 rozkład
6-NO2	4-CH3O	H	283-289 rozkład
6-CF3	H	H	219-221
6-CONHz	H	H	193-195

Przykład VII. Chlorowodorek 4-guanidynometylo-^ί-(6-fonylobenzotiazol-2-ilo)benzanndu (wzór 1 ^M = wzór 2, X = ⁶-C6^H5, ^{W i γ} = H, Z = H, n= 1, m = 1, a ^r3, ^{r4 i r5} = H).

Zawiesinę 5 g chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 3-guanidynometylobenzoesowego. S,8g 2-amino-6-fenyiobenzotiazolu i 500mh hydrochinonu w 15 ml N-metylo2-pirolidonu mieszano 6 godzin w temperaturze 130°C w ciemności, w atmosferze obojętnej. Miesza8

154 875 ninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono 200 ml metanolu, i naniesiono na 250 g żywicy jonowymiennej GC 50 (postać H+) i pH doprowadzono do 5 pirydyną. Żywicę przemywano metanolem do czasu, aż ciecz płucząca będzie bezbarwna. Zasadowy produkt eluowano roztworem 0,01 N kwasu chlorowodorowego w metanolu. Połączono frakcje zawierające produkt i zatężono je w próżni. Otrzymany produkt rekrystalizowano z metanolu, 2,2g, temperatura topnienia 180°C.

W podobny sposób otrzymano chlorowodorek 3-guanidynometylo-N-(6-nitrobenzotiazol-2ilo)benzamidu, temperatura topnienia z rozkładem 295-300°C.

Przykład VIII. 2-guanidyno-N-(5-fluorobenzotiazol-2-ilo)-tiazolo-4-karbonamid (wzói 1, M = wzór 3, X = 5-F, W i Y = H, Ri=H, R² = H, n = 0, m= 1, a R3, R⁴ i r5 = H).

Zawiesinę 42,86 g chlorowodorku 2-amino-5-fluorobenzotiazolu, 66,95 g chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 2-guaniclynotiazolo-4-karboksylowego i 100 mg hydrochinonu w 300 ml N-metylo-2-pirolidonu ogrzewano 6 godzin w ciemności, podczas mieszania i w atmosferze obojętnej, w temperaturze 125°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 500 ml 5% roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą (3 X 500 ml) i suszono. Surowy produkt rekrystalizowano dwukrotnie z pirydyny, 22,5 g, temperatura topnienia 290-291°C.

W podobny sposób otrzymano 2-guanidyno-N-(5-chloro-6-metylobenzotIazol-2-Ilo)tIazolo4-karbonamid, temperatura topnienia z rozkładem 286-287°C.

Przykład IX. Chlorowodorek 2-guanIdyno-N-(5-fluorobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4karbonamidu (wzór 1, M = wzór 3, X = 5-F, W i Y = H, R1 = H, r2 = Η, n = 0, m = 1, a R3, r4 i R⁵ = H).

Powtórzono postępowanie z przykładu VIII, stosując 4,08 g chlorowodorku 2-amino-5fluorobenzotiazolu, 6,37 g chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 2-guanidynotiazolo-4-karboksylowego i 10 mg hydrochinonu w 30 ml N-metylo-2-pirolidoni’. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej rozcieńczono ją 1,51 eteru, co spowodowało oddzielenie się oleistego osadu. Eter zdekantowano a pozostały olej rozpuszczono w 100 ml dwumetylosulfotlenku i 50 ml metanolu. Otrzymany roztwór dodano powoli, podczas mieszania, do 2,51 eteru. Otrzymany osad odsączono i wysuszono, 6,7 g. Próbkę oczyszczono przez roztarcie z metanolem, temperatura topnienia 297-280°C.

Przykład X. Sól sodowa 2-guanidyno-N-(5-fluorobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamidu (wzór 1, M = wzór 3, X = 5-F, W i Y = H, R2 = H, R1 = H, n = 0, m= 1, a R³, R4iR⁵ = H).

Roztwór 3,36 g produktu z przykładu VIII w 35 ml dwumetylosulfotlenku zadano 540 mg metanolanu sodu w 5 ml metanolu. Po 10-cio minutowym mieszaniu roztwór rozcieńczono eterem etylowym do czasu rozpoczęcia się tworzenia osadu. Po mieszaniu przez 30 minut odsączono ciała stałe, przemyto je małą ilością wody, następnie etanolem i eterem etylowym i wysuszono, temperatura topnienia 260-262°C.

W podobny sposób otrzymano sól sodową produku z przykładu IX stosując 2 równoważniki metanolanu sodu na 1 mol chlorowodorku.

Przykład XI. Stosując postępowanie z przykładu IX i wychodząc z odpowiednich reagentów otrzymano związki o wzorze 10 w postaci kwasowych soli addycyjnych, które określono i scharakteryzowano w tabeli 3.

Tabela 3 wzór 10

X	Y	W	R2	Temperatura topnienia, °C	Kwas
1	2	3	4	5	6
6-CF3	H	H	H	310 rozkład	HCI
6-NOs	H	H	H	295 rozkład	HCI
4-CH3O	H	H	H	295 rozkład	HCI
6-0	H	H	H	295 rozkład	HCI
I-I	H	H	H	285 rozkład	HCI
6-F-	H	H	H	285 rozkład	HCI
(W.HjO	1-1	H	H	284-286	HCI
6-CN	H	11	H	309-310	HCI

154 875

1	2	3	4	5	6
4-CHo	H	H	H	245 rozkład	HBr
4-CF₃	H	H	H	272-274	HCI
6-C2H5	H	H	H	325-326	HCI
5-CH3S	H	H	H	214-216	HCI
6-NO2	4-CH3O	H	H	289-291	HCI
5-CHaO	H	H	H	217-218	HCI
6-C6H5	H	H	H	321-323	HCl
6-CH3(CH2)3O	H	H	H	308-310	HCI
4-CH3	6-CH3	H	H	299-301	HCI
5-CH3	6-CH3	H	H	289-290	HCI
5-NOs	H	H	H	350	HCI
4-(CH3)2CH	H	H	H	204-206	HCI
4-CHaS	H	H	H	184-185	HCI
6-CN	4-C2H5	H	H	294-297	HCI
5-CeH₅	H	H	H	264-265	HCI
5-CH3(CH2)3O	H	H	H	236-239	HCI
5-(CH3)2CHO	H	H	H	235	HCI
7-CeHs	H	H	H	333-335	HCI
6-CH3(CH2)<S	H	H	H	305-307	HCI
6-NO(CH2)2	H	H	H	290-291	HCI
4-CH3	5-CHsO	H	H	284-285	HCI
4-CH3	5-CI	H	H	280-283	HCI
6,7-CH = CH-CH = CH-		H	H	265-268	HCI
6-p-FCeH.	H	H	H	330	HCł
4-CH3	7-F	H	H	312-315	HCI
6-CH3	7-F	H	H	329-330	HCI
7-NO2	H	H	H	300-303	HCI
5-C2H5O	H	H	H	185-188	HCI
4-CHa	5-F	H	H	285-288	HCI
6-(CH3)3C	H	H	H	320-322	HCI
4-F	6-F	H	H	297-299	HCI
6-CH3(CH2)2	11	H	H	307	HCI
4-CH3	6-CH3O	H	H	292-294	HCI
4-NO2	H	H	CH3	340 rozkład	HCI
6-CN	H	H	CH3	253	CH3SO3H
4-CH3O	H	H	CH3	314-315 rozkład	HCI
5-F	H	H	CH3	320-375 rozkład	HCI
5-CHsO	H	H	CH3	299-301 rozkład	HCI
5-NO2	H	H	CH3	350 rozkład	HCI
H	H	H	CH3	320-325 rozkład	HCI
6-CH3	H	H	CH3	340	HCI
6-C6H5	H	H	CH3	329-333	HCI
6-F	H	H	CH3	320-322 rozkład	HCI
4-CH₃	H	H	CH3	310-312 rozkład	HCI
4-CH3	6-CH3	H	CH3	344-346 rozkład	HCI
6-HC(CH2)2	H	H	C₂H₅	309 rozkład	HCI
6-CN	H	H	C2H5	305-306	HCI
5-F	H	H	C2H5	310	CH2SO3H
3-CH3O	H	H	c₂h₅	301	CH2SO3H
4-CH3O	H	H	C2H5	283-284	HCI
H	H	H	c₂h₅	320	HCI
5-NO2	H	H	C2H5	317	HCI
6-F	H	H	c₂h₅	305	HCI
4-CH3	6-CH3	H	C2H5	324	HCI
6-CH3	H	H	CiHs	320	HCI
5-F	7-F	H	c₂h₅	298	HCI
4-F	7-CH3	H	c₂h₅	295	HCI
4-F	H	H	c₂h₅	294-296	CH3SO3H
6-SO2NH2	H	H	n-CaW?	233-235	HCI
6-CONH2	H	H	n-CsH?	233-237	HCI
5-F	H	H	n-C₃H7	276-278	HCI
6-(CH2l2OH	H	H	n-C3H?	P»1-193	HCI
5-F	7-F	H	it-Cc-Hz	297-299	HCI
7-F	5-F	4-CH3	C2H9	266-268	zasada
5-CH3O	H	H	n-C 3H7	240-245 rozkład	HCI
6-CN	H	11	η-ΟβΗγ	268-271 rozkład	HCI

154 875

1	2	3	4	5	6
4-CH3O	7-CI	H	n-C3H₇	262-264 ro7klad	HC1
'-CeHs	II	H	n-CjH?	247-249 rozkład	HCI
4-CH2O	H	FI	n-C₃H₇	245-247	HC1
H	H	H	n-C3H7	262-265	HCI
6-CF3	H	H	1ZO-C3H7	264-284	CH3SO3H
6-\U₂	H	H	170-C3H7	293-294	CH3SO3H
6-CH₂)2OH	H	H	17O-C3H7	261-262	CH3SO3H
6-CONH2	H	H	1ZO-C3H7	189-190	CH3SO3H
5-CH3O	H	H	IZO-C3H7	281	CH3SO3H
5-N(CH₃)2	H	H	izo-C3H7	172	CH3SO3H
6-CeHs	H	H	IZO-C3H7	300-302	CH3SO3N
4-CHsO	H	H	IZO-C3H7	248	CH3SO3H
4-CH3O	7-CI	H	IZO-C3H7	243-244	CH3SO3H
5-F	II	H	IZO-C3H7	276-277	CH3SO3H
H	H	H	izo-C3H7	248-250	HCI
4-CH3	6-CH3	H	17.0-C3H7	306-307	HCI
6-CH3	H	H	IZ.0-C3H7	320	HCI
6-F	H	H	IZO-C3H7	204	HCI
7-CF3	6-CI	H	H	229-340 rozkład	HCI

Przykład XII. Stosując postępowanie z przykładu X i wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych otrzymano sole sodowe związków o wzorze 11, które określono i scharakteryzowano w tabeli 4.

Tabela 4 wzór 11

X	Y	W	R²	Temperatura topnienia, °C
6-F	H	H	H	290 rozkład
6-CH3O	H	H	H	259-261
4-CI	H	H	H	285 rozkład
6-CONII2	II	H	H	265 rozkład
6-CH3CH2O	H	H	H	259-260
6-CH3	H	H	H	260 rozkład
6-(CH3)2CH	H	H	H	240-242
5-CH3O	6-CH3O	H	H	230 rozkład
4-NO2	H	H	H	234-236
6-CH3S	H	H	H	238-240
5-C1	H	H	H	248
7-CF3	H	H	H	255-258
5-F	H	H	II	275 rozkład
5-CF3	H	H	H	205-209
4-CH3O	7-CI	H	H	228-230
5-CH3SO2	H	H	H	258-260
4-F	11	H	H	298-300
6-CH3(CH2)4SO₂	H	H	H	265-267
4-CH3CH2	7-F	H	H	179-182
4-CH3O	7-F	H	H	292 rozkład
4-CH3CH2	7-CI	H	H	273-275
4-CH3	6-F	H	H	271-273
4-F	7-F	H	H	340 rozkład

Przykład XIII. Stosując postępowanie z przykładu VIII i wychodząc z odpowiednich reagentów zsyntetyzowano związki o wzorze 11 określone i scharakteryzowane w tabeli 5.

154 875

Tabela 5 wzór 11

X	V	W	R2	Temperatura topnienia 'C
6-CF3	H	H	H	265 rozkład
(,-C łl3O	H	H	H	253-254
5-F	H	H	H	290-2*91
4-CH3	6-CF3	H	H	249
4-CH3O	7CF3	H	H	265-266
6-CH3(CH2)5	H	H	H	174-175
6-NO2	H	H	CH3	320 rozkład
6-CF3	H	H	CH3	295-296
6-CN	H	H	CH3	332 rozkład
6-(CH2feOH	H	H	CH3	279-280
6-CF3	H	H	c₂h₅	271-272
6-NO2	H	H	C2H5	297-298
5-F	H	H	C₂H_s	274
6-CF3	H	H	11-C3H7	232-233
6-NO2	H	H	n-C3H7	272-273
5-CH3O	H	H	1ZO-C3H7	297
3-N(CH3)2	H	H	IZZ-C3H7	272
6-CeHs	H	H	1ZO--C1H7	266-267
4-CH3O	H	H	H.O-C3H7	266-267
6-CeHs	4-CH3O	H	C₂He	264-265

Przykład XIV. Chlorowodorek 2-(aminoetylotio)-N-(N-fenylobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4karbonamidu (wzór 1, M — wzór 3, X — 6-fenylo, Y, W, Ri i R² = H, Q — 5, p — 2, a R⁴ i R⁵ = H).

A. 2-(111 rzęd. Butoksykarbonyloaminoetylotio)-N-(6-fenylobenzotiazol-2-dl-(tiazolo-4karbonamidu.

Mieszaną zawiesinę 3,8 g estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 2-(111 rzęd.-butoksykarbonyloaminoetylotio)-tiazo!o-4-karboksylowego, 2,36 g 2-amino-6-fenylobenzotiazolu i 200 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 60 ml octanu etylu ogrzewano 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono do objętości 10 ml. Wytrącony produkt odsączono i rekrystalizowano z octanu etylu, 2,04 g, temperatura topnienia 171-173°C.

W podobny sposób otrzymano: 2-(IIIrzęd.-butoksykarbonyloaminoetylotio)-N-(5-fluorobenzotioazol-2-ilo)-tiazolo-4Aarbonamid, temperatura topnienia 198-199°C i 2-(111 rzęd.-butoksykarbonylcaminoetylotio)-N-(3-mety1o-5-ffuorobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamid, temperatura topnienia 204-205°C.

B. Chlorowodorek 2-(aminoetylotio)-N-(6-fenylobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamidu.

Zwiesinę 2,04g produktu z przykładu XIV A w 8 ml kwasu trójfluorooctowego mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość zawieszono w 300 ml octanu etylu. Zawiesinę przemywano kolejno 5% roztworem wodorowęglanu sodu (3 X 100 ml), wodą (2X 100 ml) i solanką (100 ml). Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu i zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczaono w małej ilości 0,1N roztworu metanolowego kwasu chlorowodorowego i wytrącone ciało stałe odsączono i suszono, 840 mg, temperatura topnienia 266-267°C.

W podobny sposób otrzymano: chlorowodorek 2-(amino-etylotic)-N-(5-fluorobenzotiazol-2ilo)tiazzclc-4-karbonamidu, temperatura topnienia z rozkładem 261-263°C i chlorowodorek 2(amincetylotio)-N-(3-metylo-3-ffuorobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamidu, temperatura topnienia z rozkładem 276-277°C.

Przykład XV. 2-(Dwuetyioamincetyloaminc)-N-(6-cyjanobenzctiazol-2-ilc)tiazΌ!o-4karbonamid (wzór 1, M = wzór 3, X = 6-CH, Y, W-=H R1 i R2 = H, Q- NH. p = 2, a R⁴ i R⁵ = CH3).

Do zawiesiny 288 mg wodorku sodu wolnego od oleju w 20 ml suchego dwumetyloformamidu dodano 2,l9g 2-amino-6-cyjanobenzotiazclu. Po mieszaniu przez 40 minut dodano l.52g 2-(dwumεtyloamiiloetyloaminc)tiazolc-4-karboksy!anuetyluw3 mlsuchegodwumetyloformamidu

154 875 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano eterem etylowym (3X250 ml). Wartość pH warstwy wodnej doprowadzono do 7 IN roztworem kwasu chlorowodorowego i odsączono wytrącony produkt. Ciało stałe rozpuszczono w 30% metanolu-chloroformie, suszono węglanem potasu i odparowano do sucha, 2,5 g. Surowy produkt chromatografowano na 300 g żelu krzemionkowego stosując 5% metanolchloroform i 240 probówek. Probówki 148-240 połączono i zatężono, otrzymując 510 mg produktu, temperatura topnienia 201-203³C.

Przykład XVI. 2-(Dwumetyloaminoetyloamino)-iN^T-(6-fenylobenzotiazol-2-iIo)tiazolo-4karbonamid (wzćir 1 M = wz<5r 3 ^χ = Y ⁱ W = H, R^{1 i} R² = H Q = NH ^p = ² a R⁴ i

R⁵ = CH₃).

Postępując według ogólnej metody z przykładu XV z 5,58 g 2-amino-6-fenylobenzotiazolu, 3,0g 2-(dwumetyloaminoetyloamino)tiazolo-4-karboksylanu etylu i 592 mg wodorku sodu wolnego od oleju otrzymano 2,89 g produktu po chromatografii. Produkt ten oczyszczano dalej przez rekrystalizację z acetonitrylu, 2,22 g, temperatura topnienia 172-174°C.

Przykład XVII. 2-(Dwumetyloaminoetyloamino)-5-etylo-N-(5,6-dwuchlorobenzotiazol2do^jazoto^-kartonamtó (wtór ¹, ^M = wz<5r 3^{, X} = ⁶-G, ^γ = 5-0, ^W = H, ^r1 = H, ^r2 = CkHs, Q = NH, p = 2, a R⁴ i R5 = CH3).

Postępując według ogólnej metody z przykładu XV 2894 mg 2-amino-5,6-dwuchlorobenzotiazolu, l,07g 2-(dwumeiyloaminoetyloamino)-5-etylotiazolo-4-karboksylanu etylu i 108mg wodorku sodu wolnego od oleju w 25 ml suchego tetrahydrofuranu ogrzewanych 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym 460 mg produktu, temperatura topnienia 199-201°C.

Przykład XVIII. 2-(Dwumetyloaminopropyloamino)-5-etylo-N-(5,6-dwuchlorobenzotⁱazol-²-^ilo)tⁱazo^lo-⁴-kar^bonam^id (wz<5r 1 ^M = wtór 3 ^X = ⁶-C^^{1, γ} = 5-C¹, ^W = H, ^r1=^h, R2 = C2H5, Q = NH, p = 3, a R⁴ i R5 = CH3).

W podobny sposób jak w przykładzie XVII z 1,lOg 2-amino-5,6-dwuchlorobenzotiazolu, 1,43 g 2-(dwumetyloaminopropyloamino)-5-etylotiazolo-4-karboksylanu i 144 mg wodorku sodu wolnego od oleju w 30 ml suchego tetrahydrofuranu otrzymano 1,05 g produktu, temperatura topnienia 189-191°C.

Przykład XIX. 2-(Dwumetyloaminopio:pyv4o;imnio)-^5-etylo-N-(6-cyjanobenzot.ia/.ol-2-ilo)dazohj^-katóonanud (wzór 1 ^M = wz<5r 3, ^X = 6-CN ^γ = H, ^W = ^H, ^r1= H ^r2 =

Q = NH, p = 3 a R4 i R5 = CH3).

W podobny sposób jak w przykładzie XV z 673 mg wodorku sodu wolnego od oleju, 4,91 g 2-amino-6-cyjanobenzotiazolu i 4,0 g 2-(dwumetyloaminopropyloamino)-5-etylotia/olo-4karboksylanu etylu w 65 ml suchego dwumetyloformamidu otrzymano po reakcji w temperaturze pokojowej po 48 godzinach, 1,10g produktu, temperatura topnienia 159-161°C.

Przykład XX. 2-(Piperydynoetyloamino)-N-(6-cyjanobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamid (wzór 1, M = wzór 3, X = 6-CN, Y = H, W = H, R1=H, r2 = H, Q = NH, p = 2, a R4, R5 = -(CH2)5-.)

Stosując postępowanie z przykładu XV z 678 g wodorku sodu wolnego od oleju, 4,95 g 2-amino-6-cyjanobenzotiazolu i 4,0 g 2-(piperydynoetyloamino)tiazolo-4-karboksylanu etylu w 65 ml suchego dwumetyloformamidu otrzymano 2,0 g produktu, temperatura topnienia 230-232°C.

Przykład XXI. Bromowodorek 2-aminometylo-N-(6-n-butyloben/otia/ol-2-ilo)tia/olo-4karbonamidu (wzór 1, M = wzór 3, X = n-C-łHg, Y = H, W -= H, R1 = H, R2 = H, Q = CH2,p = 0, a R4 i R5 = H).

A. N-(4-etoksykarbonylotiazol-2-ilo)benzamid.

Roztwór 19,02 g benzoilotiomocznika i 19,12g bromopironianu etylu w 300ml etanolu ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (1 litr) i 20% wodny roztwór węglanu sodu (400 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno 20% wodnym roztworem węglanu sodu (3X400 ml), wodą (2X400 ml) i solanką (2X4100 ml) i suszono nad siarczanem sodu. Roztwór zatężono do około 50 ml i wytrącone ciało stałe osdączono i suszono, 20,16 g, temperatura topnienia 146-147°C.

154 875

B. Chlorowodorek kwasu 2-aminoetylotiazolo-4-karboksylowego.

Produkt / przykładu XX1A (19,16 g) dodano do 25 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odsączony produkt wysuszono, 11,8 g, temperatura topnienia 281-282°C.

C. Kwas 2-(111 rzęd.-butoksykarbonyloaminometylo)tiazolo-4-karboksylowy.

Do ochłodzonego (10°C) roztworu 2,5 g produktu z przykładu XX1 B, w 25 ml dioksanu dodano 10 ml 3N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i roztwór mieszano 30 minut w temperaturze 10°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano bezwodnik kwasu 111 rzęd.-butoksywęglowego (3,27 g) i całość mieszano następnie przez 6 godzin. Mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody, którą następnie ekstrahowano octanem metylu (4 X 400 ml). Warstwę organiczną odrzucono a fazę wodną zakwaszono do pH 2 kwasem cytrynowym. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (4X300 ml), a wyciągi połączono i ekstrahowano wodą (2X100 ml) i roztworem solanki (1 X 150 ml). Octan etylu suszono siarczanem sodu i zatężono do 25 ml. Produkt odsączono i suszono, 2,9 g, temperatura topnienia 185°C.

D. 2-(111 rzęd. Butoksykarbonyloaminometylo)tiazolo-4-karboksylan sukcynimidu.

Do roztworu 1,75 g produktu z przykładu XXI C w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 940 mg N-hydroksysukcynimidu i roztwór ochłodzono do temperatury <10°C w łaźni lodowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano dwucykloheksylokarbondiimid (1,67 g) i całość mieszano 16 godzin w atmosferze azotu. Ciała stałe odsączono i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość rozpuszczono w 800 ml octanu etylu i przemyto 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego (3 X I50 ml), nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3 X 150 ml), wodą (IX 100ml) i solanką (1X 100ml). Fazę organiczną suszono siarczanem sodu i zatężono do objętości 25 ml. Produkt odsączono i rekrystalizowano z octanu etylu, 2,12 g, temperatura topnienia 171°C.

E. 2-(111 rzęd. Butoksykarbonyloaminc^n^c^!^y''o)-^N-(6-n-but.ylobenzoti£^,:ol-2-ilo)tiazolo-4karbonamid.

Mieszaninę 4,82 g 2-aminc~6-n-butylobenzotiazclu 7,1 g i 250 mg 4-dwumetyloamincpirydyny w 75 ml octanu etylu ogrzewano 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 1 litrem octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto W% roztworem wodnym kwasu cytrynowego (3X200 ml), wodą (1X 200ml), nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3X200ml), wodą (1 X 200 ml) i solanką (1 X 200 ml). Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono do objętości 30 ml. Po ochłodzeniu wytworzyło się ciało stałe i wysuszono je, 6,1 g, temperatura topnienia 143-144°C.

F. Bromowodorek 2-aminometylo-N-(6-n-butylobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamidu.

Mieszaninę 3,5 g produktu z przykładu ΧΧΙΕ w 50 ml 33% roztworze bromowodoru w kwasie octowym ogrzewano 10 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 25 ml kwasu octowego i przesączono. Ciała stałe rekrystalizowano z metanolu, 723 mg, temperatura topnienia z rozkładem 255-257°C.

Claims

Zastrzeżenia patento we

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aromatycznych i heterocyklicznych karbonamidu o wzorze 1, w którym X oznacza grupę (Ci-Cs)alkilową, atom wodoru, grupę (C1-C5)alkoksylową, (Ci-Cs)alkilotio, (Ci-C₅)alkilosulfinylową, (Ci-Csjalkilosulfonylową, atom fluoru, chloru lub bromu, grupę nitrową, trójfluorometylową, karbamylową, N,N-dwu(Ci-C'3)alkilokarbamylową, fenylową, fluorofenylową. metoksyfcnylową, hydroksyfenylową, cyjanową, cykloheksylową lub hydroksy^i-Cs^lkilową, Y oznacza atom wodoru, grupę (C-iCsjalkilową, (C1Csjalkoksylową, atom fluoru lub chloru, W oznacza atom wodoru, grupę (Ci-Cs)alkoksylową, (Ci-C5)alkilową, cyjanową, atom fluoru, chloru lub bromu, X i Y razem wzięte tworzą pierścień benzo lub tctrahydrobcnzo, M oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w których to

154 875 wzorach odpowiednio Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę (CiCejalkilową, R oznacza podstawnik o wzorze 4 lub o wzorze 5, w których to wzorach m oznacza zero lub liczbę 1, n oznacza zero, liczbę 1 lub 2, a każdy z podstawników R³, R⁴ i R5 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C3)alkilową, Q oznacza grupę CH2, atom tlenu, grupę o wzorze NR4 lub atom Marki, p oznacza zero lub liczbę całkowitą 1,2 lub 3, R4 i r5 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają grupę piperydynową, pirolidynową, morfolinową, tiomorfolinową, pipeiazynową lub 4-(C,-C5)a!kilopiperazynową, R¹ we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R² we wzorze 3 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C4)alkilową, nitrową, cyjanową, trójfluorometylową, atom fluoru, chloru lub bromu, pod warunkiem, że w związku o wzorze 1, w którym M oznacza grupę fenylową, R znajduje się w pozycji m lub p w stosunku do miejsca przyłączenia grupy karbonylowej, a jeżeli Q we wzorze 5 oznaczającym podstawnikR oznacza atom tlenu, grupę o wzorze NR4 lub atom siarki, to p oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, znamienny tym, że pochodną kwasu o wzorze M-CO2H poddaje się reakcji z 2-aminobenzotiazolem lub z jego solą z metalem o wzorze 7, w których to wzorach M, W, X, Y i R1 mają wyżej podane znaczenie, w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, poddaje się alkilowaniu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pochodną kwasową stosuje się ester N-hydroksysukcynimidowy, a jako rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji stosuje się dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub N-metylo-2-pirolidon.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pochodną kwasową stosuje się chlorek kwasowy, a jako rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji stosuje się dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub acetonitryl.

4. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że jako pochodną kwasową stosuje się ester alkilowy, 2-aminobenzotiazol stosuje się w postaci soli sodowej, a jako rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji stosuje się dwumetyloformamid, dwumetylosulfonotlenek lub acetonitryl.

ą CXpNRR

Wzór 5 ^R³ a-Cci^Unh^c-n-r⁴

Wzór 6 r⁵

W\

R

Wzór 7

W, *4 γ'

W, *4 γ' w

χ

Y y~N 9/-3= 9H y NU-C~NH2

H

Wzór 8 jr—N 9 /=x fH

--S^N-C-< ><H₂NHC-NH2

H

Wzór 9 ζΧι^ιν*¹'^·^{kwos H} 0^S

Wzór 10

R²

Wzór 11

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł