DD283815A5

DD283815A5 - Verfahren zur herstellung von aromatischen und heterocyclischen carboxamiden

Info

Publication number: DD283815A5
Application number: DD89328832A
Authority: DD
Inventors: Anton F J Fliri; Rodney C Schnur
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1988-05-24
Filing date: 1989-05-23
Publication date: 1990-10-24
Also published as: ES2043012T3; DK249389D0; JPH0678331B2; SU1681728A3; NO172389C; GR3005844T3; IL90337A0; PL279613A1; DK249389A; PT90622B; MY106035A; NZ229234A; EP0343893A1; NO892059L; IE891667L; DE68902358D1; EP0343893B1; PL154875B1; YU47019B; MX173140B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen und heterocyclischen Carboxamiden. Zur Verfuegung gestellt werden Acylderivate von 2-Aminobenzothiazol und alkylierte Analoge derselben, die als Antitumormittel und auch als Antiplasminmittel einsetzbar sind.{Acylderivate von 2-Aminobenzothiazol; alkylierte Analoge derselben; therapeutisch geeignet; Antitumormittel; Antiplasminmittel}

Description

Verfahren zur Herstellung von aromatischen und heterocyclischen Carboxamiden

ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft aromatische und heterocyclische Carboxamidderivate als antineoplastische Mittel.

CHARAKTERISTIK DES BEKANNTEN STANDES DER TECHNIK

Da Krebs als Todesursache beim Menschen schon an zweiter Stelle nach Herz- und Gefäßerkrankungen steht, sind erhebliche Anstrengungen und Untersuchungen unternommen worden, um eine gewisse Form der Chemotherapie zum erfolgreichen Behandeln der verschiedenen Arten von Krebserkrankungen beim Menschen zu entwickeln. Tumoren, eine übliche Manifestation von Krebs im Menschen, die abnormale Massen eines neuen Gewebswachsturns sind, können ein physisches Unbehagen mit sich bringen und dem Körper seine vitalen Energien entziehen.

Viele der in letzter Zeit gefundenen Antitumorverbindungen waren natürliche Produkte. Diese umfassen heterocyclische Lactame von Meeresschwämmen (US-PS 4 729 996), Succinimidderivate von Indolalkaloiden (US-PS 4 667 030) und Indoldionderivate von Meeresschwämmen (US-PS 4 731 366). Antitumoraktivität ist auch in synthetischen Acylharnstoffderivaten gefunden worden (US-PS 4 677 111).

Die US-PS 4 563 527 beansprucht eine Reihe von Naphthylamidinen als Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein- und Antithrombinmittel.

ZIEL DER ERFINDUNG

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formeln I bis

und

— I

— II

— III

NH il NHCNH.

— IV

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, worin X (C₁-C₅)AlKyI, Wasserstoff, (C₁-C₅)AIkOXy, (C₁-C₅)Alkylthio, (C₁-C₅)Alkylsulfinyl, (C₁-C₅)Alkylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Carbamyl, N,N-Di(C₁-C,)alkyl~ carbamyl, Phenyl, Fluorphenyl, Methoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Cyano, Cyclohexyl oder Hydroxy(C₁-C₅)alkyl ist; ν Wasserstoff, (C₁-C₅)Alkyl, (C₁-C₅)AIkOXy, Fluor oder Chlor ist; W Wasserstoff, (C₁-C₅)AIkOXy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom ist; X und Y, wenn zusammen genommen, einen Benzoring oder einen Tetrahydrobenzoring bilden; Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (C -c,)Alkyl ist; R ein Substituent der Formel

- (CH₂) _n (NH) Jc-N-R⁴ cx-er-(Q)-(CH₂) _pNR R

ist, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R , R und R jeweils Wasserstoff oder sind; Q CH-, 0, NR oder S ist; ρ eine ganze

Zahl von 2 bis 3 ist; R und R , wenn zusammen genommen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperazino oder 4-(C.-C,-)Alkylpiperazino sind; R Wasserstoff oder Methyl

2 ist; R Wasserstoff, (C,-C. )Alkyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom ist; und R" (C,-C )Alkyl, (C₁-C,)Alkoxycarbonylmethyl ist, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I R sich in m- oder p-Stellung zur Carbonylbindung befindet und, wenn Q 0, NR oder S ist, ρ 2 oder 3 ist, Antitumormittel sind.

DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG

In dieser Gruppe von Verbindungen werden diejenigen der Formel II bevorzugt, worin R

- (CH₂) _n (NH)_1nSi-N-R⁴ R^D

ist, worin η Null ist, m 1 ist, R , R und R⁵ jeweils Wasser-

1 7

stoff sind, W Wasserstoff ist, R Wasserstoff ist und R Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl oder Brom ist. Besonders bevorzugt in dieser Gruppe sind Verbindungen, worin X 6-Trifluormethyl

ο ist und Y und R jeweils Wasserstoff sind; worin X 5-Fluor ist, Y Wasserstoff ist und R i-Propyl ist; worin X und Y,

2 zusammen genominen, 4,5-Benzo sind und R Wasserstoff ist;

ο worin X 4-Methoxy ist, Y Wasserstoff ist und R Ethyl ist; worin X 5-Fluor ist, Y Wasserstoff ist und R Methyl ist; worin X 5-Fluor ist, Y 7-Fluor ist und R⁴ Ethyl ist; worin

X 4-Fluor ist, Y 7-Methyl ist und R² Ethyl ist; worin X

2 6-Cyano ist, Y Wasserstoff ist und R Methyl ist; worin X

5-Chlor ist, Y 6-Methyl ist und R Wasserstoff ist; worin

X 7-Trifluormethyl ist, Y 6-Chlor ist und R Wasserstoff ist;

worin X 6-Phenyl ist, Y 4-Methoxy ist und R Wasserstoff ist;

2 worin X 5-Fluor ist und Y und R jeweils Wasserstoff sind;

ο worin X 5-Chlor ist, Y Wasserstoff ist und R Methyl ist;

worin X 5-Fluor ist, Y Wasserstoff ist und R Ethyl ist;

2 worin X Phenyl ist und Y und R Ethyl sind; worin X Phenyl ist und Y und R^ jeweils Wasserstoff sind; worin X 5-Fluor ist, Y 6-Fluor ist und R² Wasserstoff ist; worin X 4-Methyl

2 ist, Y 5-Chlor ist und R Wasserstoff ist; worin X 5-Fluor

ist, Y 6-Brom ist und R Wasserstoff ist; und worin X 5-

2 Fluor ist, Y Wasserstoff ist und R Brom ist.

Ebenfalls bevorzugt werden Verbindungen der Formel II, worin R

- (CH₂)_n(NH)_mC-N-

IcC

ist, worin η Null ist, m 1 ist, R , R , R' und R jeweils

2 Wasserstoff sind und R (C,-C.)Alkyl ist. Innerhalb dieser

Gruppe besonders bevorzugt wird die Verbindung, worin X 7-Fluor ist, Y 6-Fluor ist, W 4-Methoxy ist und R Ethyl ist,

Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel II, worin R

-(Q)-(CH₂) NR⁴R⁵

4 5 ist, worin ρ 2 ist, R und R jeweils Wasserstoff oder

1 2 (C,-C₃)Alkyl sind und R und R jeweils Wasserstoff sind.

Innerhalb dieser Gruppe besonders bevorzugt werden Verbindun-

4 5 gen, worin Q S ist, R und R jeweils Wasserstoff sind, X

6-Phenyl ist und Y und W jeweils Wasserstoff sind; worin

4 ^ Q NH ist, R und R" jeweils Wasserstoff sind, Z 6-Phenyl ist

und Υ und W jeweils Wasserstoff sind; worin Q S ist, R und R jeweils Wasserstoff sind, X 5-Fluor ist und Y und W jeweils Wasserstoff sind; und worin Q NH ist, R und R jeweils Methyl sind, X 6-Cyano ist und Y und W jeweils Wasserstoff sind.

Eine vierte Gruppe bevorzugter Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin Z Wasserstoff ist und R

4-(CH₂) _n (NH)₁₁C-N-R⁴

ist, worin η Null ist, m 1 ist und R , R und R jeweils Wasserstoff sind. Innerhalb dieser Gruppe besonders bevorzugt werden die Verbindungen, worin X 6-Nitro ist und Y und W jeweils Wasserstoff sind, und worin X 5-Fluor ist, Y 6-Fluor ist und W Wasserstoff ist.

Eine fünfte Gruppe bevorzugter Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R

(Q)(CH.) NR⁴R⁵ 4 5 ² P ist, worin R und R Wasserstoff oder (C,-C,)Alkyl oder zu-

1 sanunen mit dem Stickstoff Piperidino sind, R Wasserstoff

2 ist, W Wasserstoff ist und R Wasserstoff oder (C,-C₄)Alkyl

ist. Innerhalb dieser Gruppe besonders bevorzugt werden die Verbindungen, worin X 5-Chlor ist, Y 6-Chlor ist, R Ethyl ist, Q NH ist, ρ 2 ist und R⁴ und R jeweils Methyl sind; worin X 5-Chlor ist, Y 6-Chlor ist, R² Ethyl ist, Q NH ist,

4 5 ρ 3 ist und R und R jeweils Methyl sind; worin X 6-Cyano

2 ist, Y Wasserstoff ist, R Ethyl ist, Q NH ist, ρ 3 ist und 4 5

R und R jeweils Methyl sind; worin X 6-Cyano ist, Y Wasserstoff ist, R² Ethyl ist, Q NH ist, ρ 2 ist und R⁴ und

R zusammen mit dem Stickstoff Piperidino sind; und worin X

2 6-n-Butyl ist, Y Wasserstoff ist, R Wasserstoff ist, Q CH₉

4 5 ist, ρ Null ist und R und R jeweils Wasserstoff sind.

Teil der vorliegenden Erfindung ist auch eire Methode zum Behandeln von Tumoren bei Säugern, die die Verabreichung einer wirksamen Antitumormenge einer Verbindung der Formeln I bis IV oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben an diesen Sauger umfaßt.

Die Kennzeichnung der Substituenten in Definitionen, wie (C₁-C₅)AIkYl, bedeutet Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen etc.

Als Teil dieser Erfindung werden auch Verbindungen der Formeln

und

2 in Betracht gezogen, worin W, X, Y, Z, R und R wie oben

definiert sind und R° 3

Il 4 -(T)-(NH) C-N-R

ist, worin T -OCH CH₉-, -SCH₉CH-, -(CH₉) - oder eine Bindung

3 4 5 P

ist und m, p, R , R und R wie oben definiert sind.

Die Verbindungen der Formeln I und II werden durch Acylierung des entsprechenden 2-Aminobenzothiazols mit einer Carboxy-aktivierten Benzoe- oder Thiazolylcarbonsäure hergestellt.

Die aktivierte Säure kann aus einem Säurehalogenid oder einem aktivierten Ester oder gemischten Anhydrid bestehen. Das bevorzugte Acylierungsmittel ist entweder der N-Hydroxysuccinimidester oder das Säurechlorid.

Die Kupplungsreaktion kann erfolgen, indem man 1 Mol des entsprechenden Benzoe- oder Thiazolylcarbonsäure-N-hydroxysuccinimidester-hydrochlorids mit 1 bis 2 Mol des erforderlichen 2-Aminobenzothiazols und etwa 0,01 Mol Hydrochinon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, zusammenbringt. Das Reaktionsmaterial wird in der Dunkelheit etwa 1 bis 36 h auf eine Reaktionstemperatur von 20 bis 180⁰C erwärmt.

Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Methanol verdünnt, falls nötig filtriert, und das Filtrat wird an ein Ionenaustauscherharz in Protonenform (pH 5-6), z.B. GC 50 (Aldrich Chemical Co., Inc.), gebracht. Dann wird der Harz-Produkt-Komplex ausreichend mit Methanol, Wasser, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Mischungen derselben gewaschen, um alles verbleibende, nicht-umgesetzte 2-Aminobenzothiazol zu entfernen.

Das Produkt wird vom Harzkomplex befreit, indem man den Komplex mit einer 0,1-0,01m Lösung einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure oder Essigsäure, in Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol oder Acetonitril, behandelt. Die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und konzentriert. Das als Salz der Säurewäsche isolierte Produkt fällt beim Konzentrieren der Lösung cus und wird abfiltriert. Eine weitere Reinigung kann durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Methanol oder Mischungen derselben, erfolgen.

Eine Modifikation dieser Arbeitsweise besteht im Zusammenbringen von 1 Mol des erforderlicher Säure-N-hydroxyiiuccinimidesters oder wahlweise eines Säureadditionssalzes mit 1,0 bis 2,0 Mol des entsprechenden 2-Aminoben '.oth¹' azol-hydrochlorids, 0,01 Mol Hydrochinon und, falls notwendig, 0,01 Mol 4-Dimethylaminopyridin in einem reaktionsinerten, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Benzol, Toluol, Acetonitril oder N-Methyl-2-pyrrolidon oder Mischungen derselben. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 36 h, was von der Reaktionstemperatur abhängt, die etwa 20 bis 180⁰C beträgt.

Nach beendeter Reaktion läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, und der ausgefallene Feststoff, der gewöhnlich ein Säureadditionssalz des gewünschten Produktes ist, wird filtriert. Das das restliche Produkt enthaltende Filtrat wird unter Verwendung von Basen, wie Pyridin, wässrige Alkalibicarbonate, Alkalicarbonate oder Alkalihydroxide, auf einen pH von etwa 7 bis 9 eingestellt, und das Produkt, in neutraler Form, wird durch Abfiltrieren oder Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Methylenchlorid, Chloroform oder Diethylether, isoliert. Das isolierte Produkt kann anschließend in ein Säure^ditionssalz umgewandelt werden, indem man eine Lösung des neutralen Produktes mit einem Äquivalent einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure behandelt. Das ursprünglich erhaltene Säureadditionssalz kann aus irgendeinem der bereits genannten Umkristallisationslös'ingsmittel kristallisiert oder in die neutrale Verbindung umgewandelt werden, indem man eine wässrige Lösung des Salzes auf einen pH von 7 bis 10 einstellt und das neutrale Produkt, wie oben beschrieben, isoliert.

Eine zweite Modifikation des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II besteht im anfänglichen Zusammenbringen von 1 Mol der geeigneten Benzoe- oder Thiazolylcarbonsäure mit 1 Mol N-,O-Bistrimethylsilylacetamid in

Tetrahydrofuran bei erhöhten Temperaturen, bis die Mischung homogen ist, worauf die Zugabe von 2 Mol Thionylchlorid folgt. Die anfallenden Säurechlorid-Kupplungsreagenzien können als Säureadditionssalze ausfallen.

Alternativ können die Säurechloride hergestellt werden, indem man die geeigneten Säuren mit einem großen Überschuß Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, erhitzt, gefolgt von einer Konzentration unter Vakuum zur Bildung des gewünschten Zwischenstufen-Säurechlorid-hydrochloridsalzes.

Die oben genannten Säurechloride werden im allgemeinen ohne Reinigung in der nächsten Kupplungsreaktion verwendet. In der Praxis wird ? Mol des Säurechlorid-hydrochlorids mit 1,0 bis 4,0 Mol des gewünschten 2-Aminobenzothiazols in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie sie z.B. bereits erwähnt wurden, wenn anstelle eines Säurechlorids ein aktivierter Ester verwendet wurde, behandelt. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur mit einer Reaktionszeit von 1 bis 24 h. Nach beendeter Reaktion kann mit Ammoniumhydroxid auf pH 7 bis 10 neutralisiert werden, und das neutrale Produkt wird entweder aus der Reaktion abfiltriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. den bereits erwähnten, extrahiert.

Die Verbindungen der Formeln I und II können auch durch Kondensation der Benzoe- oder Thiazolylcarbonsäureester und des Alkalimetallsalzes, z.B. des Natriumsalzes, des geeigneten 2-Aminobenzothiazols hergestellt werden.

In der Praxis wird eine Lösung von 1 Mol des erforderlichen Esters in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, zu einer Suspension von etwa 1 Mol des Natriumsalzes des gewünschten 2-Aminothiazols, ebenfalls in einem ähnlichen reaktionsinerten Lösungsmittel, zugefügt, wobei das Natriumsalz in situ

durch Reaktion des 2-Aminobenzothiazols mit einem Äquivalent ölfreiem Natriumhydrid hergestellt worden ist.

Die Reaktionszeit bei Umgebungstemperaturen beträgt etwa 24 h. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, und das Produkt wird durch Zugabe von ausreichend In Salzsäure für einen pH von 7 ausgefällt. Das Produkt kann durch übliche Maßnahmen, z.B. Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden. ,

Die Bildung der Verbindungen der Formeln III und IV stammt aus der Alkylierung der Verbindungen der Formeln II bzw. I.

In der Praxis werden die neutralen Verbindungen der Formeln I und II in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, mit einer etwa äquimolaren Menge des Alkylierungsmittels, gewöhnlich als Halogenid, behandelt, und die Reaktionsmischung wird auf Wasserbadtemperatur erhitzt, bis das Reaktionsmaterial homogen ist. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, was zur Ausfällung des Produktes als Säureadditionssalz führt, dessen Anion vom Halogenid des Alkylierungsmittels abgeleitet ist.

Wie oben angegeben, umfaßt die vorliegende Erfindung pharmazeutisch annehmbare Salze der biologisch aktiven Verbindungen. Derartige Salze sind in den verabreichten Dosen nichttoxisch. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl basische als auch saure Gruppen enthalten können, sind sowohl Säureadditions- als auch Alkaliadditionssalze möglich. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Säurephosphat, Acetat, Lactate, Maleat, Mesylat, Fumarat, Citrat, Säurecitrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Gluconat, Glutamat, Asparagat und Saccharat. Pharmazeutisch annehmbare Alkaliadditionssalze umfassen z.B. das Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalz. Es können übliche Metho-

den zur BiMung der Säure- und Alkaliadditionssalze angewendet werden.

Die Verbindungen der Formeln III und IV werden am Stickstoff alkyliert, der das saure Proton enthält, das während der Bildung der basischen Salze entfernt wurde, und daher können sie nur Säureadditionssalze bilden.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antitumormittel kann durch verschiedene Tests bestimmt werden. Ein derartiges, als verläßlicher Test zur Auswertung von Antitumormitteln akzeptiertes Verfahren ist die Experimental Metastasis, Survival (EMS) Bestimmung zur Auswertung von Krebs-Therapeutika. Dieser Test ist zur Feststellung und Bewertung von Krebs-Therapeutika eingerichtet. Er verwendet das Lewis-Lungenkarzinom (3LL), das der weltweit am häufigsten zum Affinden von antimetastatischen und Antitumormitteln verwendete Tumor ist. Dieser Tumor ist, wie nachgewiesen wurde, in Histopathologie und chemotherapeutischem Ansprechen den Lungenkarzinomen beim Menschen verwandte Die Einrichtung des Systems ist ähnlich demjenigen, das bei Tumoruntersuchungen vom National Cancer Institute eingesetzt wird, jedoch werden technische Modifikationen verwendet, um eine erhöhte Reproduzierbarkeit und Präzision zu ergeben. Die Werte der bei dieser Untersuchung aktiven Verbindungen können mit den für Antikrebsmittel veröffentlichten Werten verglichen werden. Der Tumor wurde wegen seiner hohen Vorhersagbarkeitsrate des klinischen Erfolges ausgewählt.

Der Test wird wie folgt durchgeführt:

1. Erwachsene weibliche (C56BL/6 χ DBA/2) Fl-Hybrid-Mäuse (18-20 g, η = 7/Gruppe) erhalten eine intravenöse (laterale Schwanzvene) Injection von 4-6 χ 10Ε5 log Phase 3LL Lewis-Langenkarzinomzellen am Tag 0, was ihr Verbleiben in der Lunge, die Extravasation und das Metastasenwachstum in der Lunge einleitet.

2. Zu unterschiedlichen Zeiten nach der i.v. Tumorreizung werden die Mäuse mit Testmitteln behandelt. Die Standardarbeitsweise bedient sich der intraperitonealen Verabreichung für jeweils 8 aufeinanderfolgende Tage, beginnend am zweiten Tag nach der Tumorreizung (d.h. qd 2-9).

3. Die Mäuse werden während des gesamten Versuches täglich aufverbindungsbezogene oder tumorbezogene Todesfälle überwacht. Die mittlere Überlebenszeit (MST = median survival

time, in Tagen) wird zur Berechnung des Wertes für T/C wie folgt verwendet:

T/C (%) = MST(behandelt)/MST(Kontrollen) χ 100 %

4. Nach dieser Formel werden Verbindungen mit einem Wert für T/C >124 %, die im Armitage-Cochran-Test statistisch signifikant sind (P <0,05), als aktiv angesehen. Eine wesentliche Aktivität ist mit Werten für T/C von >150 % assoziiert. Eine außergewöhnliche Aktivität (T/C >200 %) in diesem Versuch ist mit den besten der klinisch aktiven Arzeimittel, wie Adriamycin und Cyclophosphamid, vergleichbar.

5. Während früherer Arbeiten ist beobachtet worden, daß

die MST für Trägerkontrollen zwischen 16 bis 20 Tagen liegt, wobei 17 Tage am häufigsten vorkommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Antitumormittel entweder auf oralem oder parenteralem Verabreichungsweg gegeben werden. Im allgemeinen werden die Antitumorverbindungen normalerweise oral in Dosen zwischen etwa 6 mg bis etwa 400 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosen von 1 mg bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht; Änderungen werden notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des behandelten Patienten und der besonderen verabreichten Verbindung auftreten. Es ist festzustellen, daß diese Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern auf jedem der oben angegebenen Wege verabreicht werden können und daß die Verabreichung sowohl in Einzel- als auch in Mehrfachdosen erfolgen kann.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können oral in vielen verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen, Elixieren, Sirupen und ähnlichem formuliert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungs- oder Füllmittel, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel u.dgl. Derartige orale pharmazeutische Formulierungen können außerdem dur'ch verschiedene Mittel der für diese Zwecke üblicherweise verwendeten Art gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in derartigen oralen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung in Mengen anwesend, die zur Erzielung der gewünschten Dosierungseinheit ausreichen.

Für Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Desintegrierungsmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- und Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengum, enthalten, verwendet werden. Weiterhin sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke oft sehr geeignet. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllmaterialien in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet weiden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen gewöhnlich auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der essentielle aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgierungs- und/oder Suspendierungsmitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol,

- ¹⁷ - 2838 1 S

Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben, kombiniert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur Antitumormittel, sondern sie sind auch Proteaseinhibitoren und finden Anwendung als Antiplasminmittel.

Plasmin, ein im Blut vorliegendes Enzym, ist das Ergebnis der Einwirkung des Plasminogengewebeaktivators auf das Proenzym Plasminogen. Plasmin spielt eine wichtige Rolle im kapillaren Blutfluß und bei der Auflösung von Fibrin. Wenn dieses Enzym jedoch in abnormalen Mengen anwesend ist, bewirkt es hämorrhagische Erkrankungen. In derartigen Fällen ist die Anwendung von Antiplasminmitteln äußerst wichtig. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen diese Antiplasminaktivität, die leicht durch die Untersuchung von H.Zimmerman et al, Proc.Natl .Acad.Sci. , TJ^, 750 (1978) nachgewiesen werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Antiplasminmittel entweder auf oralem oder parenteralem Verabreichungsweg gegeben werden. Im allgemeinen werden diese Antiplasminmittel normalerweise oral in Dosen von etwa 6 mg bis etwa 400 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosen von 1 mg bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht; Änderungen werden notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des behandelten Patienten und der besonderen verabreichten Verbindung auftreten. Es ist festzustellen, daß die Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern auf jedem der oben angegebenen Wege verabreicht werden können und daß eine derartige Ve rabreichung sowohl in Einzel- als auch in Mehrfachdosen erfolgen kann.

Als Antiplasminmittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in der gleichen Form wie bei der Verabreichung als Antitumormittel eingesetzt, wobei Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Pulver, wässrige Suspensionen und ähnliches verwendet werden.

AUSFÜHRUNGSBEISPIELE

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

BEISPIEL 1

4-Guanidino-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-benzamid-hydrochlorid (i; X=6-NO₂, W und Y = H; Z=H; nv=l, n=0 und R³, R⁴ und R⁵ = H)

Zu einer kalten (-5⁰C) Lösung von 1,07 g 4-Guanidinobenzoesäurehydrochlorid und 740 mg 1-Hydroxybenzotriazol in 8 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 1,12 g Dicyclohexylcarbodiimid ir. einer Portion zugefügt. Nach 2 h bei 0⁰C wurden 950 mg 6-Nitro-2-aminobenzothiazol zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat auf 35 g lonenaustauscherharz GC 50 (H Form) gebracht. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser und ausreichend Methan gewaschen, bis die Waschflüssigkeit farblos wurde. Nach einer zweiten Wasser/ Methanol-Wäsche wurde das Produkt unter Verwendung von 0,05m Salzsäure in Methanol lösung aus der Säule eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und aus Methanol umkristallisiert; 60 mg, Fp. 311-329°C.

BEISPIEL 2

4-Guanidino-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochlorid (I; X=6-NO₂; W und Y=H; Z=H; n=0; m=l und R³, R⁴ und R⁵ = H)

Eine Lösung von 44,51 g 4-Guanidincbenzoesäure-N-hydroxysuccinimidester-hydrochlorid, 31,3 g 6-Nitro-2-aminobenzothiazol und 3,13 g Hydrochinon in 200 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurde in der Dunkelheit unter einer inerten Atmosphäre 90 min bei 175°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 300 ml Methanol verdünnt und

filtriert. Das Filtrat wurde mit 500 g GC 50 Ionenaustauscherharz (H Form) vereinigt, und der pH wurde durch Zugabe von 10 bis 20 ml Pyridin auf einen neutralen Wert eingestellt. Das Harz wurcO einige Male mit Methanol gewaschen, in eine Glassäule gegossen und mit Methanol gewaschen, bis die Waschmaterialien farblos waren. Das basische Material wurde mit einer 0,01m Salzsäurelösung in Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, bis sich ein Niederschlag bildete. Das Produkt wurde filtriert und getrbcknet und ergab 22,5 g Material, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen im wesentlichen identisch war.

BEISPIEL 3

4-Guanidino-N-(6-nitrDbenzothiazol-2-yl)benzamidhydrochlorid (I; X=6-NO₂; W und Y=H; Z=H; n=0; m=l; R³, R⁴ und R⁵ = H)

Eine gesättigte Lösung von 25 g 4-Guanidinobenzoesäure-N-hydroxysuccinimidester-hydrochlorid und 31,2 g 6-Nitro-2-aminobenzothiazol in Dimethylformamid wurde 72 h bei 120⁰C gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und die Feststoffe wurden mit einer geringen Menge Dimethylsulfoxid und Methanol gewaschen. Das ursprüngliche Filtrat und die Waschmaterialien wurden vereinigt und im Vakuum zu 100 ml konzentriert und auf eine Säule von 55 mm Durchmesser gebracht, die bis zu 55,8 cm mit GC 50 Ionenaustauscherharz (H Form), in Methanol gepackt, gefüllt war. Die Säule wurde mit Methanol eluiert, bis die Waschflüssigkeit farblos war. Anschließend wurde eine 0,01m Hydrochloridlösung in Methanol zum Eluieren des basischen Produktes verwendet. Die pH-neutralen Fraktionen wurden gesammelt, unter Vakuum konzentriert und aus Methanol mit einer Soxhlet-Extraktorvorrichtung umkristallisiert; 5,2 g. Das Produkt war mit dem in Beispiel ] erhaltenen identisch.

BEISPIEL 4

Ausgehend von dem entsprechenden 2-Aminobenzothiazol und p-Guanidinobenzoesäureester und unter Verwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Cl

6-OCH₃

6-OC₂H₅

5-CH₃

6-CH₃

4-OCH₃

6-Br

6-CCNH₂

6-CF₃

6-NO₂

6-SCH₃

6-SO₂NH₂

6-NH₂

6-SO₂CH₃

6-CH(CH₃)₂

6-CN

5-CON(CH₃)₂

⁶-^C6^H5

NH-C-NH.

6-₂6-SOCH 4-CF₃ 4-CH.

'3

:h

4-OCH.

6-(CH₂)₂OH

H H H

6-CH₃ H H H H H H

4-CH₃O H H H H H H H H H H H H H 7-Cl

W H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H.HCl

.,⁰C

315-318 Zers

> 300 Zers.

260-263

323-325

299-302

250-253

295-300 zers,

289-294 Zers.

316-318

310-312

* 350 Zers.

270-271

225-227

301-302 Zers.

301-306 Zers.

283-284

322-326 Zers

203-205

287-293 Zers,

254-258 Zers

210-212

265-267

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BEISPIEL 5

4-Guanidino-N-(S-benzyloxycarbonylmethyl-ö-nitrobenzo-

thiazol-2-yl)benzamid-hydrobromid (IV; X=6-N0_; R ^00COCH₉-)

Eine Lösung von 3,0 g 4-Guanidino-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid-hydrochiorid in 5 ml heißem Dimethylsulfoxid wurde mit 25 ml konz. Ammoniumhydroxid und 25 ml Wasser behandelt. Der gelbe Niederschlag wurde filtriert, nacheinander mit Wasser (10 ml), Methanol (20 ml), Ethanol (20 ml) und Ether (20 ml) gewaschen und getrocknet; 2,5 g.

Eine Suspension der obigen neutralen Verbindung (480 mg) in 10 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 4 g Benzylbromacetat wurde auf 100⁰C erhitzt, bis die Reaktionsmischung homogen war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat bis zum Wolkigwerden verdünnt und einige Stunden stehen gelassen. Der Feststoff wurde filtriert und aus Methanol umkristallisiert; 400 mg; Fp. 242-247⁰C Zers.

In ähnlicher Weise wurde aus t-Butylbromacetat 4-Guanidino-N-(3-t-butoxycarbonylmethyl-6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamidhydrobromid hergestellt; Fp. 269-275⁰C Zers.

BEISPIEL 6

4-Guanidinomethyl-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid-methansulfonat (I; X=6-NO · W und Y=H; m=l; Z=H; n=l; R³, R⁴

und R⁵ = H)

Eine Lösung von 7,0 g 4-Guanidinomethylbenzoesäure-N-hydroxysuccinimidester, 5,5 g 6-Nitro-2-amin -benzothiazol und 700 mg

Hydrochinon in 60 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurde bei 180⁰C in der Dunkelheit unter einer inerten Atmosphäre 40 mir gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 400 ml Methanol verdünnt und 30 min gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert,und das Filtrat wurde unter Vakuum zu 100 ml konzentriert und an eine Säule gebracht, die GC 50 Ionenaustauscherharz (H Form) enthielt. Das Harz wurde mit Methanol gewaschen, bis die Waschmaterialien farblos waren. Das Säulenmaterial wurde dann mit einer 0,01m,Lösung von Methanculfonsäure in Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde aus Methanol unter Verwendung eines Soxhlet-Extraktors umkristallisiert; 1,8 g; Fp. 300⁰C.

BEISPIEL 7

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 6 und ausgehend von den erforderlichen Reagenzien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

X Y WFp. , ⁰C

6-M0- H H 318-319 Zers.

6-NO₂ 4-CH₃O H 283-289 Zers.

6-CF₃ Η Η 219-221

6-CONH, H H 193-195

BEISPIEL 8

3-Guanidino-methyl-N-(6-phenylbenzothiazol-2-yl)benzamidhydrochlorid (I; X=O-C₅H₅; W und Y = H; Z=H; n=l; m=l; R³, R⁴ und R⁵ = H)

Eine Suspension von 5 g 3-Guanidinomethylbenzoesäure-N-hydroxysuccinimidester-hydrochlorid, 8,8 g 2-Amino-6-phenylbRnzo-

thiazol und 500 rag Hydrochinon in 15 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurde bei 130⁰C in der Dunkelheit unter einer inerten Atmosphäre 6 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit 200 ml Methanol verdünnt, zu 250 g GC 50 Ionenaustauscherharz (H Form) zugefügt, und der pH wurde mit Pyridin auf 5 eingestellt. Das Harz wui ^e mit Methanol gewaschen, bis die Waschflüssigkeit farblos war. Das basische Produkt wurde mit einer Lösung von 0,01n Salzsäure in Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert. Das verbleibende Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert; 2,? g; Fp. 180⁰C.

In ähnlicher Weise wurde 3-Guanidinomethyl-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid-hydrochlorid hergestellt; Fp. 295-300⁰C Zers.

BEISPIEL 9

2-Guanidino-N-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)-thiazol-4-carboxamid

(II; X=5-F; W und Y = H; R¹=^; R²=H; n=0; m=l, R³, R⁴ und R⁵ = H)

Eine Suspension von 42,86 g 2-Amino-5-fluorbenzothiazol-hydrochlorid, 66,95 g 2-Guanidinothiazol-4-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester-hydrochlorid und 100 mg Hydrochinon in 300 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurde in der Dunkelheit unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre 6 h auf 125⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml einer 5-%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser (3 χ 500 ml) gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wurde sweima] aus Pyridin umkristallisiert; 22,5 g; Fp. 290-291⁰C.

In ähnlicher Weise wurde 2-Guanidino-N-(S-chlor-ö-methylbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid hergestellt; Fp. 286-298⁰C Zers.

BEISPIEL 10

2-Guanidine»-N-( 5-f luorbenzothiazol-2-yl) thiazol-4-carboxamid-

hydrochlorid (II; X-5-F; W und Y=H; R^X=H, R²=H; n=0,

m=l; R³, R⁴ und R⁵ = H)

Die Arbeitsweise von Beispiel 9 wurde unter Verwendung von 4,08 g 2-Amino-5-fluorbenzothiazol-hydrochlorid, 6,37 g 2-Guanidinothiazol-4-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidesterhydrochlorid und 10 mg Hydrochinon in 30 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wiederholt. Nach Abkühlen der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 1,5 1 Ether verdünnt, was die Abtrennung eines öligen Niederschlages bewirkte. Der Ether wurde dekantiert, und das verbleibende Öl wurde in 100 ml Dimethylsulfoxid und 50 ml Methanol gelöst. Die anfallende Lösung wurde langsam zu 2,5 1 Ether unter Rühren zugefügt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert und getrocknet; 6,7 g. Eine Probe wurde durch Verreiben mit Methanol gereinigt; Fp. 279-28O⁰C.

BEISPIEL 11

2-Guanidino-N-(5-fluorbenzothiazol-2--yl}thiazol-4-carboxamidnatriumsalz (II; X=5-F; W und Y = H; R¹^=H; R²=H; n=0; m=l; R³, R⁴ und R⁵ = H)

Eine Lösung von 3,36 g des Produktes von Beispiel 9 in 35 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 540 mg Natriummethoxid in 5 ml Methanol behandelt. Nach 10 min langem Rühren wurde die Lösung mit Diethylether verdünnt, bis sich ein Niederschlag zu bilden begann. Nach 30 min langem Rühren wurden die Feststoffe filtirert, mit einer geringen Menge Wasser, dann mit Ethanol und Diethylester gewaschen und getrocknet; Fp. 260-262⁰C.

In ähnlicher Weise wurde das Natriumsalz aus dem Produkt von Beispiel 10 gebildet, wobei 2 Äquivalente Natriummethoxid pro Mol Hydrochlorid verwendet wurden.

BEISPIEL 12

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 10 und ausgehend von den geeigneten Reagenzien wurden die folgenden Verbindungen als ihr angezeigtes Säureadditionssalz hergestellt.

NH

NH-C-NH.

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BEISPIEL 13

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 11 von den entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde salz der folgenden Verbindungen hergestellt:

NH Il NHCNH.,

und ausgehend das Natrium-

6-CF₃

6-F

6-CH₃O

4-Cl

6-CONH₂

6-CH₃CH₂O

6-CH₃

6-(CH₃)₂CH

5-CH₃O

4-NO₂

6-CH₃S

5-Cl

7-CF₃

5-F

5-CF₃

4-CH₃O

5-CH₃SO₂

4-F

6-CH₃(CH₂J₄SO₂

4-CH₃CH₂

4-CH₃O

4-CH₃CH₂

5-CH₃O

4-CH₃

4-F

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H 7-Cl

7-P

7-F

7-Cl

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265 Zers.

259-260

260 Zers.

240-242

230 Zers.

234-236

238-240

248

255-258

275 Zers.

205-209

228-230

258-260

298-300

265-267

179-182

272 Zers.

273-275

271-273 340 Zers,

BEISPIEL 14

28381$

Unter Anwendung der Arbeitswei o-i von Beispiel 9 und ausgehend von den erforderlichen Reagenzien wurden die folgen den Verbindungen hergestellt:

-N. Il ^N

KMy

MHCNH-

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6-CH₃O	H	H	H	265 Zers
5-F	H	H	H	253-254
4-CH₃	H	H	H	. 290-291
4-CH₃O	6-CF₃	H	H	249
6-CH₃ (CH₂)₅	7-CF₃	H	H	265-266
6-NO₂	H	H	H	174-175
6-CF₃	H	H	CH₃	320 Zers
6-CN	H	H	CH₃	295-296
6-(CH₂J₂OH	H	H	CH₃	332 Zers
6-CF₃	H	H	CH₃	279-280
6-NO₂	H	H	C₂H₅	271-272
5-F	H	H	C₂H₅	297-298
6-CF₃	H	H	C₂H₅	274
6-NO₂	H	H	H-C₃H₇	232-233
5-CH₃O	H	H	.1-C₃H₇	272-273
5-N(CH₃J₂	H	H	i"^C3^H7	297
6-C₆H₅	H	H	i"^C3^H7	272
4-CH₃O*	H	H	i"^C3^H7	266-267
⁶-^C6^H5	H	H	i"^C3^H7	266-267
4-CH₃O	H	C₂H₅	264-265

- ³² " 283615

BEISPIEL 15

2-Guanidino-N-(3-methyl-6-nitrobenzothiazol-2-ylJthiazol-4-carboxamid (III; X=6-N0_; W und Y = H; R^CH,; R²=H; n=0; m=l; R^J, R⁴ und R = H) und

2-Guan.\dino-N-methyl-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl )thiazoi-4-carboxamid 'II; X=6-N0 ; W und Y = H; R^CH ; R²=H; n=0; m=l; R^J, ir und R = H)

Zu einer Lösung von 2,0 g des Natriumsalzes von 2-Guanidino-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid in 20 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurden 739 mg Methyljodid zugefügt. Nach 72 h langem Rühren wurde die Mischung in 100 ml Diethylether gegossen und filtriert. Die Feststoffe wurden mit 75 ml Dimethylsulfoxid verrieben und ergaben 1,01 g der Verbindung von Formel III; Fp. 350⁰C Zers. Das Triturat wurde mit Methanol verdünnt, und das Produkt wurde mit Diethylether ausgefällt, was das Isomer von Formel II ergab; 215 mg; Fp. 272-274°C.

BFISPIEL 16

2-(Aminoethy1thio)-N-(6-phenylbenzothiazol-2-yl)thiazol-

1 7

4-carboxamid-hydrochlorid (II; X=6-Phenyl; Y, W, R und R = H; Q=5; p=2 und R⁴ und R⁵ = H)

A. 2-(t-Butoxycarbonylaminoethylthio)-N-(6-phenylbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid

Eine Suspension von 3,8 g 2-(t-Butoxycarbony1aminoethy1thio)-thiazol-4-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester, 2,3fr g 2-Amino-6-phenylbenzothiazol und 200 mg 4-Dimethylaminopyridin in 60 ml Ethylacetat wurde unter Rühren 15 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zu 10 ml konzentriert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert; 2,04 g; Fp. 171-173⁰C.

In ähnlicher Weise wurden hergestellt: 2-(t-Butoxycarbonylaminoethylthio)-N-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carb-

2 83 8

oxamid; Fp. 198-199°C; und 2-(t-Butoxycarbonylaminoethylthio) N-(3-methyl-5-fluorbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid; Fp. 204-205⁰C.

B. 2-(Aminoethylthio)-N-(6-phenylbenzothiazol-2-yl)-thiazol-4-carboxamid-hydrochlorid

Eine Suspension von 2,04 g des Produktes von Beispiel 16A in 8 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde'unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 300 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wurde nacheinander mit 5-%iger Natriumbicarbonatlösung (3 χ 100 ml), Wasser (2 χ 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natrium sulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge 0,1η methanolischer Salzsäure gelöst, und der ausgefallene Feststoff wurde filtriere und ge trocknet; 840 mg; Fp. 266-267°C.

In ähnlicher Weise wurden hergestellt: 2-(Aminoethylthio)-N-(5-fluorbenzothiol-2-yl)thiazol-4-carboxamid-hydrochlorid; Fp. 261-263°C Zers.; und 2-(Aminoethylthio)-N-(3-methyl-5-fluorbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid-hydrochlorid; Fp. 276-277°C Zers.

BEIbPIEL 17

2-(Dimethylaminoethylamino)-N-(6-cyanobenzothiazol-2-yl)-thiazol-4-carboxamid (II; X=6-CN; Y und W - H; R¹ und R² = H; Q=NH; p=2 und R⁴ und R⁵ = CH₃)

Zu einer Suspension von 288 mg ölfreiem Natriumnydrid in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurden 2,19 g 2-Amino-6-cyanobenzothiazol zugefügt. Nach 40 min langem Rühren wurden 1,52 g Ethyl-2-(dimethylaminoethylamino)thiazol-1-carboxylat in 3 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurden 24 h gerührt. Die Reaktionsmisc-hung wurde, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 χ 250 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit In Salzsäure auf pH

eingestellt, und das ausgefallene Produkt wurde filtriert. Die Feststoffe wurden in 30-%igem Methanol-Chloroform gelöst, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne konzentriert; 2,56 g. Das rohe Produkt wurde an 300 g Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 5 % Methanol-Chloroform und 240 Röhrchen chromatographiert. Die Röhrchen 148 bis 240 wurden vereinigt und konzentriert und ergaben 510 mg des gewünschten Produktes; Fp. 201-203⁰C.

BEISPIEL 18

2-(Dimethylaminoethy1amino)-N-(6-phenylbenzothiazol-2-yl)-thiazol-4-carboxamid (II; X=6-0; Y und W = H; R und R = H; Q=NH; p=2 und R⁴ und R⁵ = CH₃)

Nach der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 17 ergaben 5,58 g 2-Amino-6-phenylbenzothiazol, 3,0 g Ethyl-2-(dimethylaminoethylamino)thiazol-4-carboxylat und 592 mg ölfreies Natriumhydrid 2,89 g Produkt nach dem Chromatographieren. Dieses Material wurde durch Umkristallisation aus Acetonitril weiter gereinigt; 2,22 g; Fp. 172-174°C.

BEISPIEL 19

2-(Dimethylaminoethy]amino)-5-ethyl-N-(5,6-dichlorbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid (II; X=6-Cl, Y=5-Cl; W=H; R^1-=H; R^C₃H₅; Q=NH; p=2 und R⁴ und R⁵ = CH₃ )

Nach der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 17 wurden 894 mg 2-Amino-5,6-dichlorbenzothiazol, 1,07 g Ethyl-2-(dimethylaminoethylamino)-5-ethylthiazol-4-carboxylat und 108 mg ölfreies Natriumhydrid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran 16 h zum Rückfluß erhitzt und ergaben nach dem Chromatographieren an Siliciumdioxidgel 460 mg des gewünschten Produktes; Fp. 199-201⁰C.

BEISPIEL 20

2-(Dimethylaminopropylamino)-5-ethyl-N-(5,6-dichlorbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid (II; X=6-Cl; Y=5-Cl·, W=H; R¹Z=K: R²=C_H,.; Q=NH; p=3 und R⁴ und R = CH₃

Ähnlich wie in Beispiel 19 ergaben 1,10 g 2-Amino-5,6-dichlorbenzothiazol, 1,43 g 2-(Dimethylaminopropylamino)-5-ethylthiazol-4-carboxylat und 144 mg ölfreies Nacriumhydrid in ml trockenem Tetrahydrofuran 1,05 g Produkt; Fp. 189-191⁰C.

BEISPIEL 21

2-(Dimethylaminopropylamino)-5-ethyl-N-(6-cyanobenzothiazol-2-yl )thiazol-4-carboxamid (II; X=6-CN; Y=H; W=H; R^1-=H; R²^C₂H₅; Q=NH; p=3 und R⁴ und R⁵ = CH₃ )

Ähnlich wie in Beispiel 17 ergaben 673 mg ölfreies Natriumhydrid, 4,91 g 2-Amino-6-cyanobenzothiazol und 4,0 g Ethyl-2-(dimethylaminopropylamino)-5-ethylthiazol-4-carboxylat in 65 ml trockenem Dimethylformamid nach 48-stündigem Umsetzen bei Raumtemperatur 1,10 g Produkt; Fp. 159-161°C.

BEISPIEL 22

2-(Piperidinoethylamino)-N-(6-cyanobenzothiazol-2-y1)-thiazol-4-carboxamid (II; X=6-CN; Y=H; W=H, R^H, R²=H; Q=NH; p=2 und R⁴ und R⁵ = -(CH₉) ~)

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 17 ergaben mg ölfreies Natriumhydrid, 4,95 g 2-Amino-6-cyanobenzothiazol und 4,0 g Ethyl-2-(piperidinoethylamino)thiazol-4-carboxylat in 65 ml trockenem Dimethylformamid 2,0 g Produkt; Fp. 230-232⁰C.

BEISPIEL 23

2-Aminomethyl-N-(6-n-butylbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid-hydrobromid (II; X=n-C₄H_g; Y=H; W=H; R^1-=H; R²=H; Q=CH₂; p=0 und R⁴ und R⁵ = H)

A. N-(4-Ethoxycarbonylthiazol-2-yl)benzamid

Eine Lösung von 19,02 g Benzoylthioharnstoff und 19,12 g Ethylbrompyruvat in 300 ml Ethanol wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der

Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (1 1) und 20-%igem wässrigem Natriumcarbonat (400 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 20-%igem wässrigem Natriumcarbonat (3 χ 400 ml), Wasser (2 χ 400 ml) und Kochsalzlösung (2 χ 400 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde zu etwa 50 ml konzentriert, und die ausgefallenen Feststoffe wurden filtriert und getrocknet; 20,16 g; Fp. 146-147°C.

B. 2-Aminoethylthiazol-4-carbonsäure-hydrochlorid

Das Produkt von Beispiel 23A (19,16 g) wurde zu 25 ml konz. Salzsäure zugesetzt und 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Produkt filtriert und getrocknet; 11,8 g; Fp. 281-282°C.

C. 2-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)thiazol-4-carbonsäure

Zu einer gekühlten (1O⁰C) Lösung von 2,5 g des Produktes von Beispiel 23B in 25 ml Dioxan wurden 10 ml 3n wässrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, und die Lösung wurde 30 min bei 1O⁰C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde t-Butoxycarbonsäureanhydrid (3,27 g) zugefügt, dann wurde 6 h gerührt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen^ das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst, das dann mit Ethylacetat (4 χ 400 ml) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde verworfen, und die wässrige Schicht wurde mit Zitronensäure auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 χ 300 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (2 χ 100 ml) und Kochsalzlösung (1 χ 150 ml) extrahiert. Das Ethylacetat wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu 25 ml konzentriert. Das Produkt wurde filtriert und getrocknet; 2,9 g; Fp. 185⁰C.

D. Succinimido-2-(t-butoxycarbonylaminomethyl)thiazol-4-carboxylat

Zu einer Lösung von 1,75 g des Produktes von Beispiel 23C in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 940 mg N-Hydroxysuccinimid zugefügt, und die Lösung wurde in einem Eisbad auf <10°C abgekühlt. Dicyclohexylcarbodiimid (1,67 g) wurde zur Reaktionsmischung zugefügt, die dann 16 h unter Stickstoff gerührt wurde. Die Feststoffe wurden filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 800 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 10-%iger wässriger Zitronensäurelösung (3 χ 150 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 χ 150 ml), Wasser (1 χ 100 ml) und Kochsalzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu 25 ml konzentriert. Das Produkt wurde filtriert und aus Ethylacetat umkristallisiert; 2,12 g; Fp. 171⁰C.

E. 2-(t-Butoxycarbonylaminomethy1)-N-(6-n-butylbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid

Eine Mischung von 4,82 g 2-Amino-6-n-butylbenzothiazol, 7,1 g des Produktes von Beispiel 23D und 250 mg 4-Dimethylaminopyridin in 75 ml Ethylacetat wurde 15 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 1 Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 10-%iger wässriger Zitronensäurelösung (3 χ 200 ml), Wasser (1 χ 200 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 χ 200 ml), Wasser (1 χ 200 ml) und Kochsalzlösung (1 χ 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu 30 ml konzentriert. Beim Abkühlen bildeten sich Feststoffe, die abfiltriert und getrocknet wurden; 6,1 g; Fp. 143-144°C.

F. 2-Aminomethyl-N-(6-n-butylbenzothiazol-2-yl)thiazol-4-carboxamid-hydrobromid

Eine Mischung von 3,5 g des Produktes von Beispiel 23E in 50 ml 33-%igem Bromwasserstoff in Essigsäure wurde 10 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 25 ml Essigsäure verdünnt und filtriert. Die Feststoffe wurden aus Methanol umkristallisiert; 723 mg; Fp. 255-257°C Zers.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin M

ist, worin X
C₅)Alkylthio,

oder

-C₅)Alkyl, Wasserstoff, (C₁-C₅)AIkOXy, (C₁-₁-C₅)Alkylsulfinyl, (C₁-C₅)Alkylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Carbamyl, N,N-Di-(C₁-C₃ )al!cylcarbamyl, Phenyl, Fluorphenyl, Methoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Cyano, Cyclohexyl oder Hydroxy(C₁-C₅)alkyl ist; Y Wasserstoff, (C,-C,-)Alkyl, (C₁-C₅)AIkOXy, Fluor oder Chlor ist; W Wasserstoff, (C₁-C₅)AIkOXy, (C₁-C₅)Alkyl, Cyano, Fluor, Chloi oder Bi im ist; X und Y, wenn zusammen genommen, einen Benzoring oder einen Tetrahydrober.<:oring bilden; Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (C₁-C₃)Alkyl ist; R ein Substituent der Formel

N (NH).„C-N-R⁴

in

oder (Q)(CH₂)NRR-

ist, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist, η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R³, R⁴ und R jeweils Wasserstoff oder (C₁-CJAlkyl sind; Q CH₀, 0, NR oder S ist; ρ eine ganze Zahl

4 5
von 0 bis 3 ist; R und R , wenn zusammen genommen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperazino oder 4-(C₁-Cc)-

1 Ib

Alkylpiperazino sind; R Wasserstoff oder Methyl ist; und

2
R Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom ist, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen, in welchen M Phenyl ist, R sich in m- oder p-Stellung

4 zur Carbonylbindung befindet, und wenn Q 0, NR oder S ist, ρ 2 oder 3 ist, gekennzeichnet durch das Umsetzen eines Derivates der Säure der Formel

M-CO₂H

mit einem 2-Aminobenzothiazol der Formel

oder einem Alkalirrietal lsalz desselben in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist,und, nach Wunsch, Alkylieren des Produktes, worin R Wasserstoff ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Säurederivat der N-Hydroxysuccinimidester ist und das reaktionsinerte Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methyl-2-pyrrolidon ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Säurederivat das Säurechlorid ist und das reaktionsinerte Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Säurederivat ein Alkylester ist, das 2-Aminobenzothiazol

das Natriumsalz ist und das reaktionsinerte Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril ist.