PT90622B

PT90622B - Processo para a preparacao de derivados acilo de 2-aminobenzotiazol, uteis como agentes anti-neoplasticos

Info

Publication number: PT90622B
Application number: PT90622A
Authority: PT
Inventors: Anton Franz J Fliri; Rodney Caughren Schnur
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-05-24
Filing date: 1989-05-22
Publication date: 1994-10-31
Also published as: EP0343893A1; MX16158A; DE68902358D1; CA1328871C; KR890017248A; CN1037898A; SU1681728A3; NZ229234A; DE68902358T2; DK249389D0; PL279613A1; ES2043012T3; YU105989A; PT90622A; FI892498A0; EP0343893B1; YU47019B; AU3509889A; HUT51606A; ZA893862B

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 622

REQUERENTE: PFIZER INC., norte-americana, com sede em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. Estados Unidos da América do Norte.

EPÍGRAFE:

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS ACILO DE 2-AMINOBENZOTIAZOL, ÚTEIS COMO AGENTES ANTI-NEOPLÁSTICOS

INVENTORES: Anton Franz Fliri e Rodney Caughren Schnur.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4,° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América do Norte, em 24 de Maio de 1988, sob o n⁹. 198,034.

INPI. MOD. 113 R F 18732

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados acilo de 2-aminobenzotiazol e de seus análogos alquilados, os quais são úteis como agentes anti-tumor.

Estes compostos apresentam a fórmula:

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

R

O

II

C-M

X

PFIZER INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ACILO DE 2-AMINOBENZOTIAZOL, ÚTEIS COMO AGENTES ANTI-NEOPLÃSTICOS.

em que M é

em que X é, por exemplo alquilo(C^-C^), hidrogénio ou alcoxi C^-C^); Y é hidrogénio, alquilo ) , alcoxi (C^-C,-), fluo ro ou cloro; W é hidrogénio, alcoxi(C^-C^), alquilo ÍC^-C^), ciano, fluoro, cloro ou bromo; X e Y, em conjunto, podem formar um anel benzo ou tetra-hidrobenzo; Z é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, ou alquilo (C^-C^); R é, por exemplo, -NH-C ( =NH )-NH^ ou -S-(CH₂)2^-N^H2' R^ θ hidrogénio ou metilo; e R^ é hidrogénio, alquilo (C^-C^), nitro, ciano, trifluorometilo, fluoro, cloro ou bromo.

processo de preparação consiste em se fazer reagir um derivado de um composto de fórmula:

m-co₂h com um composto de fórmula:

ou com um seu sal de metal alcalino, e, facultativamente se alquilar o produto obtido.

-4Este pedido de Patente é em parte continuação da patente No. 198.034, de Maio de 1988.

Sendo o cancro uma causa de morte apenas ultrapassada pelas doenças cardíacas e vasculares, tem sido realizado um esforço considerável e uma enorme pesquisa para desenvolver alguma forma de quimoterapia que trate com sucesso as várias formas de cancro humano. Os tumores, uma manifestação comum do cancro no homem, são massas de tecido novo com um crescimento anormal, podem provocar desconforto e retirar ao organismo as suas energias vitais.

Muitos dos compostos anti-tumores recentemente descobertos têm sido produtos naturais. Estes incluem lactamas das esponjas marinhas (U.S. Patent 4.729.996), derivados succinimidicos de alcaloides de indóis (U.S. Patent 4.667.030) e derivados de indolina de esponjas marinhas (U.S. Patent 4.731.366). Também se encontrou actividade anti-tumor nos derivados sintéticos de arilurea (U.S. Patent 4.677.111).

A U.S. Patent 4.563.527 reivindica série de naftolamidinas como agentes antitripsina, anti-plasmina, anti-Kalikreína e anti-trombina.

Descobriu-se agora que os compostos de fórmulas I-IV

Ζ

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que X é alquilo (C^-Cç-), hidrogénio, alcoxi (C^-C^), alquiltio (C^-C^), alquil(C^-C^) sulfinilo, alquil ( C-^-C^ ) sulf onilo , fluoro, cloro,, bromo, nitro, trifluorometilo, carbamoílo, N,N-di-alquil(Cj-C^),carbamilo, fenilo, fluoro-fenilo, metoxi-fenilo, hidroxi-fenilo, ciano, ciclo-hexil ou hidroxi-alquilo(C^-C^) Y é hidrogénio, alquilo alcoxi(C₁~C₅), fluoro ou cloro; W é hidrogénio, alcoxi(C^-C^), ciano, fluoro, cloro

ou bromo; X e Y quando tomados em 'conjunto formam um anel bromo ou um anel tetra-hidro-benzo; Z é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo ou alquilo(C^-C^); R é um substituinte da fórmula:

(Q)-(CH₂)_p nr⁴r⁵ * 3 em que n é um inteiro de 0 a 2; m é zero (0) ou um (1); R ,

5

R e R são cada um hidrogénio ou alquilo (C,-C; Q é CH_ , , 4^5^

O, NR ou S ; £ e dois (2) ou tres (3); R e R quando tomados conjuntamente com o azoto a que estão ligados são piperidino, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino ou 4-alquil (C^-C,_ )-piperazino; R é hidrogénio ou metilo; R é hidrogénio, alquilo(C^-C^)nitro, ciano, trifluoro-metilo, fluoro, cloro ou bromo; e R^ é alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^) -carbonil-metilo, com a ressalva de que nos compostos de fórmula I, R esteja na posição m ou £ relativamente àsliga- 4 çao carbonilo e de que quando Q for O, NR ou S, £ seja 2 ou 3, são agentes anti-tumor.

Os preferidos neste grupo de compostos são aqueles de fórmula II, onde R é

R- (CH.,) (NH) C-N-R 2 n m | j.

R

4 5 onde n é zao (0), m é 1, R , R eR são, cada um, hidrogé1, , 2 nio, W é hidrogénio, R é hidrogénio e R é hidrogénio, alquilo (C.-C ) ou bromo. Especialmente preferidos neste gru~ ⁴ z 2 po sao os compostos em que X é 6-trifluoro-metilo e Y e R são, cada um, hidrogénio; onde X é 5-fluoro, Y é hidrogénio z

e R e ι-propilo; onde X e Y tomados em conjunto sao 4,52 z z

-benzo e R é hidrogénio; onde X é 4-metoxi, Y é hidrogénio z z z z 2 z e R é etilo; onde X é 5-fluoro, Y é hidrogénio e R é metiz z 2 z lo; onde X é 5-fluoro, Y é hidrogénio e R é metilo; onde X z

é 5-fluoro, Y é 7-fluoro e R é etilo; onde X é 4-fluoro, Y z

é 7-metilo e R é etilo; onde X é 6-ciano, Y é hidrogénio e z z z 2 z z

R é metilo; onde X é 5-cloro, Y é 6-metilo e R é hidrogénio z

onde X é 7-trifluorometilo, Y é 5-cloro e R é hidrogénio;

z z onde X é 6-fenilo, Y é 4-metoxi e R é hidrogénio; onde X 2 é 5-fluoro e Y e R são cada um hidrogénio; onde X é 5-clo2 ro, Y é hidrogénio e R é metilo; onde X é 5-fIuoro,‘Y é hidrogénio e R é etilo; onde X é fenilo e Y e R são eti2 z z lo; onde X é 5-fluoro, Y é 5-cloro e R é hidrogénio; e onz z z 2 z de X e 5-fluoro, Y é hidrogénio e R é bromo.

Também têm preferência os compostos da fórmula II em que R é

onde n é 0 (zero), m é 1, r\ R^G, R^ e R^ são, cada um,hidrogénio e R é alquilo (C^-C^). Especialmente preferido dentro deste grupo é o composto em que X é 7-fluoro, Y é 6fluoro, W é 4-metoxi e R é etilo.

Um terceiro grupo de compostos preferidos são aqueles da fórmula II em que R é

-(Q)-(CH-) NR⁴R⁵2 p em que £ é 2, R⁴ e R$ são, cada um, hidrogénio ou alquilo 12 (C1-C3) e R e R são hidrogénio, cada um. Especialmente preferidos neste grupo são os compostos em que Q é S, R⁴ e R são, cada um, hidrogénio, X é 6-fenilo e Y e W são, cada um, hidrogénio; em que Q é NH, R⁴ e R$ são, cada um, hidrogénio, Z é 6-fenilo e Y e W são, cada um, hidrogénio; em gue Q é S, R⁴ e r5 são, cada um, hidrogénio, X é 5-fluoro e Y e W são cada um hidrogénio, e em que Q é NH, R e R são, cada um, metilo, X é 6-ciano e Y e W são cada um, hidrogénio.

Um quarto grupo de compostos preferidos são aqueles de fórmula I em que Z é hidrogénio e R é

em que n é zero (0), m é 1 e R³ , R⁴ e R⁵ são, cada um, hidrogénio. Especialmente preferidos neste grupo são os compostos em que X é 6-nitro e Y e W são cada um, hidrogénio e em que X é 5-fluoro, Y é 6-fluoro e W é hidrogénio.

Um quinto grupo de compostos preferidos são aqueles de fórmula I em que R é

-(Q) (CH₂ )_pNR⁴R⁵

em que R e R são hidrogénio ou alquilo (C^-C^) ou em conjunto com o azoto, é piperidino, R^ é hidrogénio, W é hidro génio e R é hidrogénio ou alquilo (C^-C^). Especialmente preferidos neste grupo são os compostos em que X é 5-cloro, Y é 6-cloro, R² é etilo, Q é NH, p é 2 e R^ e R^ em conjunto com a azoto é piperidino; e em que X é 6-n-butilo, Y é hidrogénio, R² é hidrogénio, Q é CH^, £ é 0 e R⁴ e R⁵ são, cada um, hidrogénio.

Também faz parte deste invento um método para tratar tumores um mamíferos e que consiste na administração, ao referido mamífero, de uma quantidade efec tiva anti-tumor de um composto seleccionado das fórmulas I-IV ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Na designação dos substituintes as designações como alquilo (C^-C,-) significa alquilo de um a cinco átomos de carbono, etc.

Também se vento os compsotos de fórmula consideram parte deste in

Y e

em que W, X, Y, Z, R e R são como aqui está definido e R° é tf

N ¹¹ 4

-(T)-(NH) C-N-R

R' em que T é , -SCt^CF^-, —(CH^) - ou uma ligação e

4 m, p, R , R e R são como se definiu aqui.

Os compostos de fórmula I e II preparam-se por acilação do 2-amino-benzo-tiazol apropriado com um ácido carboxílico benzóico ou tiazolilo activado com um carboxi.

O ácido activado pode ser constituído por um haleto acido ou um éster activado ou um anideto misto. O agente de acilação preferido é o éster de N-hidroxi-sucinimida ou o cloreto ácido.

A reacção de ligação pode ser conseguida pela junção de uma mole de hidrocloreto com 1 a 2 mole do 2-amino-benzo-tiazol necessário e cerca de 0,01 mole

-li-

de hidroquinona num solvente, inerte como dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, ou N-metil-2-pirrolidona. A reacção processa-se no escuro durante um periodo que poderá ir de 1 a horas a uma temperatura de 20-180°C.

Após o fim da reacção, a mistura de reacção é diluída com metanol, filtrada, se necessário e o filtrado é aplicado sobre a forma protonada de uma resina de permuta iónica (pH 5-6) como GC50 (Aldrich Chemical Co., Inc.). O complexo resina-produto é em seguida suficientemente, lavado com metanol, água, dimetil-sulfóxido, dimetil-formamida ou acetonitrilo ou misturas suas, para retirar todo o 2-amino-benzo-tiazol que não tiver reagido.

Liberta-se o produto do complexo de resina por tratamento com uma solução 0,1-0,01 molar de um ácido como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido metano-sulfonico, o ácido láctico, o ácido acético em solventes como a água o metanol ou acetonitrilo. Os produtos líquuidos da lavagem são reunidos e concentrados. O produto, isolado como sal de lavagem ácida, precipita à medida que a solução se concentra e é recolhido por filtração. Pode levar-se a cabo uma purificação adicional por recristalização em solventes como a dimetil-formamida, tetra-hidro-furano, acetato de etilo, dimetil-sulfóxido, N-metil-2-pirrolidona ou metanol ou misturas suas.

Uma modificação destes procedimentos consiste na junção do éster N-hidroxi-succinimida do ácido pretendido, ou facultativamente um sal de adição de ácido, com 1,0-2,0 mole do correspondente hidrocloreto 2-amino-benzo-tiazol , 0,01 mole de hidroquinona e, se necessário 0,01 mole de 4-dimetilamino-piridina num solvente anidro inerte como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidro-furano, acetato de etilo, benzeno,, tolueno e acetonitrilo ou N-metil-2-pirrolidona ou misturas suas. O tempo de reacção varia entre 1-36 horas em função da temperatura que pode ir de 20-180°C.

Após o fim da reacção arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, e o precipitado sólido, que é normalmente um sal de adição de ácido do produto desejado, é filtrado. 0 filtrado, contendo o produto residual, é levada a um pH entre 7-9 com bases como piridina, soluções aquosas de bicarbonatos alcalinos, carbonatos alcalinos ou hidróxidos alcalinos, e o produto, na forma neutra, isolado por filtração ou extràcção com um solvente imiscível com a água, como acetato de etilo, cloreto de metileno, clorofórmio ou éter dietílico. O produto isolado pode subssequentmente ser convertido num sal de adição de ácido por tratamento de uma solução do produto neutro com um equivalente de um ácido orgânico ou inorgânico apropriado. O sal de adição ácida inicialmente obtido pode ser cristalizado em qualquer dos solventes de recristalização anteriormente refeidos ou pode ser convertido no composto neutro por ajuste de uma solução aquosa do sal a um pH 7-10 e isolando o produto neutro como se referiu anteriormente.

Uma segunda modificação do processo de preparação dos compostos de fórmulas I e II consiste na junção, inicialmente, de uma mole do ácido benzóico ou tiazolilo carboxílico com uma mole de N-, O-bistrimetil-sililo acetamida em tetra-hidrofurano a uma temperatura elevada, até a mistura ficar homogénea, seguida pela adição de 2 moles de cloreto de tionilo. Os reagentes de ligação cloreto de ácido, resultantes, podem precipitar sob a forma de sais de adição de ácido.

Em alternativa os cloretos ácidos podem ser preparados por aquecimento dos ácidos adequados com um grande excesso de cloreto de tionilo, num solvente adequado como o tetra-hidrofurano, seguido por uma concentração sob vácuo para obter o composto intermédio desejado, o sal hidrocloreto do cloreto de ácido.

Os cloretos de ácido atrás referidos

são geralmente utilizados na reacção de ligação seguinte, sem purificação. Na prática, trata-se uma mole de hidro-cloreto de cloreto de ácido com 1,0-4,0 mole do 2-amino-benzo-tiazol adequado num solvente inerte como os menciona dos anteriormente quando se empregou um éster activado em vez do cloreto ácido. A reacção é levada a cabo à temperatura ambiente com um tempo de 1-24 horas. 0 produto da reacção pode ser neutralizado com hidróxido de amónio até pH 7-10 e o produto neutro pode ser filtrado do meio reagen te ou extraído com um solvente imiscível com água, como se referiu anteriormente.

Os compostos de fórmula I e II também podem ser preparados por meio da condensação de ésteres de ácido tiazolilo carboxílico ou benzóico e do sal de metal alcalino como o sal de sódio do 2-amino-benzo-tiazol apropriado.

Na prática adiciona-se uma solução de uma mole do ácido requerido, num solvente, inerte como a dimetilformamida, o dimetil-sulfóxido ou o acetonitrilo, a uma suspensão de cerca de uma mole do sal de sódio do 2-amino-tiazol desejado, também num solvente inerte similar, tendo o sal de sódio sido preparado in situ pela reacção de 2-amino-benzo-tiazol com um equivalente de hidreto de sódio sem óleo.

O tempo de reacção à temperatura ambiente é de cerca de 24 horas. A mistura reagente é então diluída com água e o produto precipitado por adição de ácid clorídrico IN, suficiente para dar um pH 7. O produto pode ser purificado por meios convencionais como a cromatografia ou a recristalização.

A formação de compostos de fórmulas III e IV resulta da alquilação de compostos de fórmulas II I, respectivamente.

Na prática os compostos neutros de fórmulas I e II são tratados num solvente inerte como dimetil-sulfóxido, dimetil-formamida ou N-metil-2-pirrolidona com cerca de uma quantidade equimolar do agente alquilante, geralmente um haleto, e a mistura reagente é aquecida em banho de vapor até ficar homogénia. Arrefece-se, a mistura reagente até à temperatura ambiente e o produto precipita sob a forma de um sal de adição de ácido, sendo o anião derivado do haleto do agente alquilante.

Como se indicou anteriormente, este invento abrange sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos biologicamente activos. Esses sais são aqueles que não apresentam toxicidade nas doses aplicadas. Uma vez que os compostos do invento podem conter grupos com caracteristicas básicas ou ácidas, são possíveis sais tanto de adição ácida como de adição básica. Nos sais de adição ácida farmaceuticamente aceitavéis incluem-se, p.e., o hidrocloreto, o hidrobrometo, o hidro-iodeto, o sulfato, o bissulfato, o fosfato, o fosfato ácido, o acetato, o lectato, o maleato, o menlato, o fumarato, o citrato, o citrato ácido, o tartrato, o bitartrato, o succinato, o gluconato, o glutamato, o aspartato, e sais de sacarato. Nos sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis incluem-se, p.e., os sais de sódio de potássio e de magnésio. Podem ser utilizados processos convencionais para a preparação de sais de adição de ácidos e bases

Os compostos de fórmulas III e IV são alquilados sobre, o azoto que contem o protão ácido retirado durante a formação dos sais básicos e, consequentemente, apenas pode formar sais de adição de ácido.

A actividade dos compostos deste invento como agentes anti-tumor pode ser determinada por diversos testes. Um dos procedimentos que pode ser aceite como teste de confiança para a avaliação de agentes anti-tumor é

o Experimental Metastasis, Surviral (EMS) Assay para a avaliação das terapias do cancro. Utiliza o carcinoma do pulmão de Lewis (3LL) que é o tumor de utilização mais frequente em todo o mundo para a descoberta de agentes antimetastáticos e anti-tumor. Mostrou-se que este tumor está relacionado com a histologia e as respostas quimoterapêuticas do carcinomata do pulmão humano. O design do sistema é semelhante ao utilizado pelo painel de tumores do National Câncer Institute, mas utiliza modificações técnicas para obter melhor reproductibilidade e precisão.

Os valores para compostos activos neste paireL podem ser comparados aos valores publicados para drogas anti-cancro. O tumor foi seleccionado deãdo à mal alta taxa de predictividade para o sucesso clínico.

O teste é levado a cabo como se segue :

- Dão-se, a ratos fêmea adultos, híbridos (C57BL/6XDBA/2)Fl (18-20 g, n=7/grupo), injecções intravenosas (veia lateral da cauda) de 4-6X10E5 log de células da fase 3LL do carcinoma do pulmão de Lewis no dia 0 inicia a paragem pulmonar, o transbordo e o crescimento do tumor metastático do pulmão.

- Em diferentes instantes após a provocação iv do tumor os ratos são tratados com os agentes a testar. Os procedimentos operatórios intraperitoneal, diáriamente durante 8 dias consecutivos, com início no segundo dia após a provocação do tumor (i.e. qd 2-9).

- Os ratos são controlados diáriamente ao longo de toda a experiência para registo de morte relacionada com o tumor, e com o composto. O tempo médio de sobrevivência (MST em dias) é utilizado para medir o valor de T/C como se segue: T/C%=MST (tratados)/MST (controles) X 100%.

- Por esta fórmula são considerados activos os compostos com T/C 124% e que apresentem significância estátistica no teste de Armitage-Cochran (P 0,05). A actividade elevada é associada comvalores de T/Cj>150%. Actividade saliente (T/C 200%) neste ensaio é comparável ao melhor das drogas clinicamente activas como a adriamicina e ciclo-fosfamida.

- Durante o trabalho preliminar observou-se que para os controlos do veículo o MST se situa entre 16-20 dias, sendo de ocorrência mais frequente 17 dias.

Os compostos do presente ivnento podem ser administrados como agentes anti-tumor qer pela parentérica. Estes compostos anti-tumor são, em geral, são administrados por via oral em doses que variam de cerca de 6 mg até cerca de 400 mg por kg de peso de corpo e por dia e que variam de 1 mg a cerca de 200 mg por kg de peso de corpo por dia quando a aplciação é parentérica; ocorrerão variações em função da condição do sujeito a tratar e do composto especifico a ser administrado.

Deve notar-se que estes compostos podem ser administrados em combinação com transportadores farmacêuticamente aceitáveis por qualquer das vias anteriormente indicadas e que a administração pode ser levada a cabo em doses simples e múltiplas.

Os novos compostos deste invento podem ser administrados numa grande variedade de diferentes dosagens, i.e., podem ser formulados com diversas transportadoras inertes farmacêuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos , rebuçados, pós, sprays, suspensões, aquosas, elixires, xaropes e equivalentes. Tais transportadoras incluem diluentes sólidos ou agentes de enchimento, meios aquosos estáveis e diversos solventes orgânicos não tóxicos, etc. Para além disto essas formulações farmacêuticas para administração oral podem ser convenientemente adoçadas e/ou aromatizadas pro meio de diversos agentes do tipo dos que são habitualmente utilizados para estes fins. Em regra, os compostos deste invento en-18-

contram-se nas formas para administração oral, em níveis de concentrçaão que variam de cerca de 0,5% até cerca de 90% em peso da composição total, em quantidades suficientes para fornecer a dose unitária desejada.

Para administração oral podem utilizar-se comprimidos com várias excipientes como o citrato de sódio, o carbonato de cálcio e o fosfato de cálcio conjuntamente com diversos desintegrantes como o amido, de preferência amido de batata e de tapioca, o ácido algínico e determinadas silicatos complexos em reunião com agentes bgantes con£> polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Na preparação de comprimidos utilizam-se muitas vezes, adicionalmente, agentes lubrificantes como o estearato de magnésio, o laurilo-sulfato de sódio e o talco. Em cápsulas de gelatina macia e dura cheias também se podem utilizar composições sólidas do mesmo tipo; neste campo as substâncias preferidas também devem incluir lactose ou açúcar de leite assim como polietileno-glicóis de elevado peso molecular. Quando, para administração oral, se pretendem suspensões e/ou elixires, o ingrediente activo essêncial pode então ser combinado com diversos agentes adocif icantes ou aromatizantes, substâncias corantes ou tintas e, se fôr desejado, também agentes emulsificantes e7ou promotores de suspensão, em conjunto com diluentes como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e várias combinações suas equivalentes.

Para além de serem agentes anti-tumor, os compostos deste invento também são inibidores de protease e são utilizados como agentes anti-plasmina.

A plasmina, uma enzima existente no sangue, resulta da acção do activador do tecido plasminogénio sobre a pro-enzima plasminogénio. A plasmina desempenha um papel importante no fluxo sanguíneo nos vasos capilares e na dissolução da fibrina. Contudo, se esta enzima se encontrar em quantidades anormais provoca doenças hemorrági-19-

cas. Em tais casos a utilização de agentes anti-plasmina é extremamente importante. Os compostos deste invento possuem esta actividade anti-plasmina que pode fácilmente ser demonstrada pelo ensaio de H. Zimerman, et al., Proc. Natl.

Acad. Sei. , 75, 750 (19 78).

Os compostos deste invento podem ser administrados como agentes anti-plasmina pelas vias oral e parentérica. Em geral estes compostos anti-plasmina são administrados por via oral em doses que podem ir de cerca de 6 mg a cerca de 400 mg por kg de peso de corpo e por dia e de 1 mg a cerca de 200 mg por kg de peso de corpo por dia quando a administrçaão for parentérica; ocorrerão, necessariamente variações em função da condição do sujeito a ser tratado e do composto especifico a ser administrado. Deve notar-se que estes compostos podem ser administrados em combinação com transportadores farmacêuticamente aceitáveis por qualquer das vias anteriormente referidas e que a administração pode ser levada a cabo com doses simples ou múltiplas .

Como agentes, anti-plasmina, os compostos deste invento podem ser administrados oralmente do mesmo modo que como agentes anti-tumor sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, pós, suspensões aquosas e equivalentes.

^J Os exemplos seguintes ilustram o invento, mas não podem ser considerados limitativos.

Exemplo 1

Hidrocloreto de 4-guanidino-N-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-benzamida (I, X=6-NO · W e Y=H; Z = H ; m=l; n=0 e

4 5

R , R e R =H)

A uma solução agitada e arrefecida (-5°C) de 1,07 g de hidrocloreto de ácido 4-guanidinobenzoico e 740 mg de 1-hidroxibenzotiazol em 8 ml de dimetilformamida juntou-se 1,12 g de diciclohexilcarbodiimida, numa porção. Após duas horas a 0°C, juntou-se 950 mg de 6-nitro-2-aminoberzatiazol e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi aplicado a 35 g de uma resina de permuta iónica GC 50 (forma H⁺). A coluna foi lavada com 200 ml de água e metano em quantidade suficiente até o líquido de lavagem se tornar incolor. A seguir a uma segunda lavagem com água/metanol o produto foi eluído da coluna utilizando uma solução 0,05 M. de ácido clorídrico em metanol. As fracções contendo o produto foram misturadas, concentradas até à secagem e recristalizadas apartir do metanol, 60 mg, p.f. 311-329°C.

Exemplo 2

Hidrocloreto de 4-guanidino-N-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-benzamida (I, X=6-NO ; N e Y=H ; Z=H ; n=o; m=l;

4^5 e R , R e R =H)

Uma solução de 44.51 g de hidrocloreto de éster N-hidroxisuciinimida de ácido 4-guanidinobenzóico 31,3 g de 6-nitro-2-aminobenzotiazol e 3,13 g de hidroguinona em 200 ml de N-metil-2-pirrolidona foi agitada no escuro sob atmosfera inerte a 175°C durante 90 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 300 ml de metanol e filtrada. O filtrado foi combinado com 500 g de uma resina de permuta iónica GC 50 (forma H⁺) e

ο ρΗ foi ajustado a neutro com adição de 10-20 ml de piridina A resina foi lavada várias vezes com metenol, vazada numa coluna de vidro e lavada com metanol até à solução de lavagem se apresentar incolor. O material básico foi eluído com uma solução 0.01 M de ácido clorídrico em metanol. As fracções contendo o produto foram misturadas e concentradas sob vácuo até à formação de um precipitado. O produto foi filtrado e seco, dando 22.5 g de material essencialmente idêntico ao obtido no Exemplo 1.

Exemplo 3

Hidrocloreto de 4-guanidino-N-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-benzamida (I, X=6-NC>2; W e Y=H; Z=H; n=o; m=l;

4 5

R , R e R =H)

Uma solução de 25 g de hidrocloreto do éster N-hidroxisuccinimida do ácido 4-guanidinobenzóico e 31,2 g de 6-nitro-2-aminobenzotiazol em dimetilformamida foi agitada a 120°C durante 72 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e os sólidos foram lavados com pequena quantidade de dimetilsulfoxido e metanol. O filtrado inicial e as lavagens foram misturadas e concentradas sob vácuo a 100 ml e aplicados a uma coluna de 55 mm de diâmetro, cheia até 22 polegadas com uma resina de permuta iônica GC 50 (forma H⁺) embebida em metanol. A coluna foi eluída com metanol até o líquido de lavagem se apresentar incolor. Em seguida o produto inicial foi eluído com uma solução 0,01M de ácido clorídrico em metanol. As fracções com pH neutro foram recolhidas, concentradas sob vácuo e recristalizadas apartir do metanol utilizando um aparelho de extracção soxhlet, 5,2 g. O produto obtido é idêntico ao do Exemplo 1.

Exemplo 4

Partindo do adequado 2-aminobenzotiazol· e do éster do ácido jo-guanidinobenzóico e utilizando o processo do Exemplo 2, prepararam-se os seguintes compostos :

X	Y	W	m.p.,°C
6-C1	H	H	315-318 dec.
6-OCH₃	H	H	^> 300 dec.
6-OC₂H₅	H	H	260-263
5-CH₃	6-CH₃	H	323-325
6-CH₃	H	H	299-302
H	H	H	250-253
4-OCH₃	H	H	295-300 dec.
6-Br	H	H	289-294 dec.
6-CCNH₂	H	H	316-318
6-CF₃	H	H	310-312
6-NO₂	4-CH₃O	H	^> 350 dec.
6-SCH₃	H	H	270-271
6-SO₂NH₂	H	H	225-227
6-NH₂	H	H	301-302 dec.
6-SO_nCH-,	H	H	301-306 dec.
6-CH (CH₃)₂	H	H	283-284
6-CN	H	H	322-326 dec.
5-COM(CH₃)₂	H	H	203-205
6-CH	H	H	287-293 dec.
6- (CH_?)₃CH₃	H	H	254-258 dec.
6-SOCH₃	H	H	210-212
4-CF₃	H	H	265-267
4-CH₃	H	H	178

-236-(CH₂)₂OH 4-OCH.

H

7-C1

4- NO.

5- P ‘ 5-F

H

6-F

300 dec 314

263-264

283-284

Exemplo 5

Hidrobrometo de 4-guanidino-N-(3-benziloxicarbonilmetíl-6_nitrobenzotiazol-2-ilIbenzamida (IV, X = = 6-NO · e R⁶ = OOCOCH_)

-jZ. -/Uma solução de 3,0 g de hidrocloreto de 4-guanidino-N-(6-nitrobenzotiazol-2-il)benzamida em 5 ml de dimetilsulfoxido quente foi tratada com 25 ml de hidróxido de amónio concentrado e 25 ml de água. O precipitado ama relo foi filtrado, lavado sucessivamente com água (10 ml), metanol (20 ml), etanol (20 ml) e éter (20 ml) e seca, 2,5 g

Uma suspensão do composto anterior neutro (480 mg) em 10 ml de N-metil-2-pirrolidona e 4 g de bromoacetato de benzilo foi aquecida a 100°C até a mistura de reacção se apresentar homogénea. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente diluída com acetato de etilo até estar turva, deixando-se repousar durante várias horas.

O sólido foi filtrado e recristalizado a partir do metanol, 400 mg, p.f. 242-247°C.

De forma semelhante prepar'ou-se o hi-24-

drobrometo de 4-guanidina-N-(3- £-butoxicarbonilmetil-6-nitrobenzotiazol-2-il)-benzamida a partir de bromoacetato de jt-butilo, p.f. 269-275°C.

Exemplo 6

Metasulfonato de 4-guanidinometil-N-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-benzamida (I, X = 6-NOZ; W e Y - H;

n = 1; Z = Η; n = 1; R³, R⁴ e R⁵ = H)

Uma solução de 7,0 g de éster N-hidroxisucinimida do ácido 4-guanidinometilbenzóico, 5,5 g de 6-nitro-2-aminobenzotiazol e 700 mg de hidroquinona em 60 ml de N-metil-2-pirrolidona foi agitada a 180°C no escuro, sob atmosfera inerte durante 40 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 400 ml de metanol, agitando-se durante 30 minutos. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado a 100 ml sob vácuo e aplicado a uma coluna contendo uma resina de permuta iónica GC50 (forma M⁺). A resina foi lavada com metanol até a solução de lavagem se apresentar incolor. O material da coluna foi depois eluido com uma solução 0,01M de ácido metanossulfónico em metanol. As fracções contendo o produto foram misturadas, concentradas sob vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir do metanol utilizando um extractor 50xhlet, 1,8 g, p.f. 300°C.

-25Exemplo 7

Utilizando o processo do Exemplo 6 e partindo dos reagentes necessários, preparam-se os seguin tes compostos:

-N

Y u

.HC1

X

6-NO₂6-NO ₂6-CF₃6-C0NH-,

Y

H

4-CH₃O

H

H 283-289 dec.

H 219-221

H 193-195

-26Exemplo 8

Hidrocloreto de 3-guanidinometil-N-(6-fenilbenzotiazol-2-il)-benzamida (I, X = W e Y = H;

n = 1; N = 1; R³, R⁴ e R⁵ = H)

Uma suspensão de 5 g de hidrocloreto do éster N-hidrosuccinimida do ácido 3-guanidino metil benzóico 8,8 g de 2-amino-6-fenilbenzotiazol e 500mg de hidroquinona em 15 ml de N-metil-2-pirrolidona foi agitada 1 130°C no escuro, sob atmosfera inerte durante 6 horas. A reacção foi arrefecida, diluída com 200 ml de metanol, adicionada a 250 g de uma resina de permuta iónica GC50 (forma H+) e o pH ajustado a 5 com piridina. A resina foi lavada com metanol até o líquido de lavagem se apresentar incolor.

O produto básico foi eluido com uma solução 0,01N de ácido clorídrico em metanol. As fracções contendo o produto foram misturados e concentrados sob vácuo. O produto residual foi recristalizado a partir de metanol, 2,2 g, p.f. 180°C.

De uma forma semelhante preparou-se o hidrocloreto de 3-guanidinometil N-(6-nitrobenzotiazol-2-il)benzamida, p.f. 295-300°C.

Exemplo 9

2-Guanidina-N(5-fluorobenzotiazol-2-il)-tiazol-4-carboxamida (II, X = 5-F; WeY=H, R^3- = H ;

R² = Η ; n = 0; m = 1; R³, R⁴ e R⁵ = H)

Uma suspensão de 42,86 g de hidrocloreto de 2-amino-5-fluoro-benzotiazol 66,95 g hidrocloreto do éster N-hidroxisuccinimida do ácido 2-guanidinotiazol 4-carboxílico e 100 mg de hidroquinona em 300 ml de N-metil-2--pirrolidona foi aquecida no escuro sob agitação e sob atmosfera inerte a 125°C durante 6 horas. A mistura de reac ção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com 500 ml de uma solução aquosa a 5% de hidrocarbonato de sódio. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (3 x 500 ml) e seco. O produto em bruto foi recristalizado duas vezes a partir da piridina, 22,5 g, p.f. 290-291°C.

De uma forma semelhante preparou-se o 2-guanidino-N-(5-cloro-6-metilbenzotiazol-2-il)tiazol-4-carboxamida, p.f. 286-287°C.

Exemplo 10

Hidroclcreto de 2-guanidino-N-( 5-f luorobenzotiazol-2-il)-tiazole-4-carboxamida (II, X = 5-F; W e Y = H;

R¹ = H ; R² = Η ; n = 0; m = 1; R³, R⁴ e R⁵ =H)

O procedimento do Exemplo 9 foi repetido utilizando 4,08 g de hidrocloreto de 2-amino-5-fluorobenzotiazol, 6,37 g de hidrocloreto do éster N-hidroxisuccinimida do ácido 2-guanidinotiazol-4-carboxílico e 10 mg de hidroquinona em 30 ml de N-metil--2-pirrolidona. Após a reacção ter arrefecido, a msitura de reacção foi diluída com 1,5 1 de éter, provocando a separação de um precipitado oleoso. O éter foi decantado e o óleo residual foi dissolvido em 100 ml de dimetilsulfóxido e 50 ml de metanol. A

-28solução resultante foi lentamente adicionada a 2,5 1 de éter, com agitação. 0 precipitado resultante foi filtrado e seco, 6,7 g. Purificou-se uma amostra por trituração com metanol, p.f. 279-280°C.

Exemplo 11

Sal de 2-guanidino-N-(5-fluorobenzotiazol-2-il)tiazole-4-carboxamida de sódio (II, X = 5-F; W e Y = H;

R¹ = H; R² = Η; n = 0; m =1; R³, R⁴ e R⁵ = H )

Uma solução de 3,36 g do produto do Exemplo 9 em 35 ml de dimetilsulfóxido foi tratado com 540 mg de metóxido de sódio em 5 ml de metanol. Após agitação durante 10 minutos, a solução foi diluida com éter de dietilo até se começar a formar um precipitado. Após agitação durante 30 minutos os sólidos foram filtrados, lavados com una pequena porção de água, depois com etanol e éter de dietilo, e secos, p.f. 260-262°C.

Realizou-se uma formação semelhante do sal de sódio do produto do Exemplo 10, utilizando dois equivalentes de metóxido de sódio por mole de hidrocloreto.

Exemplo 12

Utilizando o processo do Exemplo 10 e partindo dos reagentes apropriados preparam-se os seguintes compostos, conforme o seu sal de adição ácida indicado.

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276-278 ^HC1

191-193 ^HC1

297-299 ^HC1

266-268 freebase ro r X X CJ CJ

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Exemplo 13

Utilizando o processo do partindo dos materiais de partida apropriados, se os sais de sódio dos seguintes compostos:

NH II

NHCNHExemplo 11 preparam-

X	Y	W		m.p.,’Q
—
6-CF₃	H	H	H
6-F	H	H	H	290 dec.
6-CH-O	H	H	H	259-261
4-C1	H	H	H	285 dec.
6-CONH₂	H	H	H	265 dec.
6-CH-,CH_,0	H	H	H	259-260
6-CH-.	H	H	H	260 dec.
6-(CH₃)₂CH	H	H	H	240-242
5-CH^O	6-CH₃O	H	H	230 dec.
4-NO.,	H	H	H	234-236
6-CH₃s	H	H	H	238-240
5-C1	H	H	H	248
7-CF-.	H	H	H	255-258
5-F	H	H	H	275 dec.
5-CF,	H	H	H	205-209
4-CH-.0	7-C1	H	H	228-230
5-CH,SO_?	H	H	H	258-260
4-F	H	H	H	298-300
6-CH-,(CH₉)_dS0_?	H	H	H	265-267
4-CH,CH_	7-F	H	H	179-182
4-CH-.0	7-F	H	H	272 dec.
4-CH₃CH₂	7-C1	H	H	273-275
5-CH,0	7-CF₃	H	H
4-CH,	6-F	H	H	271-273
4-F	7-F	H	H	340 dec.

Exemplo 14

Utilizando o processo do Exemplo 9 e partindo dos reagentes apropriados, sintetizaram-se os seguintes compostos:

X	Y	W	R²	m.p.,°C
—
6-CF₃	H	H	H	265 dec
6-CH₃O	H	H	H	253-254
5-F	H	H	H	290-291
^4-CH3	6-CF₃	H	H	249
4-CH₃O	7-CF₃	H	H	265-266
6-CH-,(CH?)_s	H	H	H	174-175
6-NO,	H	H	ch₃	320 dec
6-CF-	H	H	CH₃	295-296
6-CN	H	H	^CH3	332 dec
6-(CH₂)₂0H	H	H	^CH3	279-280
6-CF₃	H	H	^C2^H5	271-272
6-NO₂	H	H	c₂h₅	297-298
5-F	H	H	^C2^H5	274
6-CF₃	H	H	n-C₃ ^H7	232-233
6-NO₂	H	H	n-C₃H_?	272-273
5-CH₃O	H	H	—~^C3^H7	297
5-N (CH₃)₂	H	H	i-^C3^H7	272
⁶ ^C6^H5	H	H	í-^C3^H7	266-267
4-CH₃O	H	H	1 -^C3^H7	266-267
6-^c6H₅	4-CH₃O	H	^C2^H5	264-265

Exemplo 15

2-Guanidino-N- (3-metil-6-nitrobenzotiazol-2-il) tiazole-4-carboxamida (III, X = 6-NC>2 ; N e Y = H; R^ = =CH₃; R² =H ; n=0; m=l; R³; R⁴ e R⁵ =H) e 2-guanidino-N-metil- N - (6-nitrobenzotiazol-2-il) tiazol -4- carboxamida (II, X = 6- NO · W e Y =H; R¹= CH 2 3 ² 4 5 ³

R =H ; n=o; m=l; R , R e R = H).

A uma solução de 2,0 g do sal de sódio de 2-guanidino-N-(6-nitrobenzotiazol-2-il) tiazol -4carboxamido em 20 ml de N-metil-2-pirrolidona juntou-se 739mg de iodeto de metilo. Após agitação durante 72 horas, a mistura foi vazada em 100 ml de éter de dietilo e filtrada. Os sólidos foram triturados com 75 ml de dimetilsulfoxido dando 1,01 g do composto referido como III, p.f. 350°C. O triturado foi diluido com metanol e o produto foi precipitado com éter de dietilo, dando o isómero referido como II, 215mg, p.f. 272-274°C.

Exemplo 16

Hidrocloreto de 2-(aminoetiltio)-N-(6-fenilbenzotiazol-2-il)-tiazole-4-carboxamida (II, X=6-fenil; Y,

W, R¹ e R² =H ; Q=5 ; p=2 e R⁴ e R⁵ = H):

A. 2-( t.-butoxicarbonilaminoetiltio ) -N-( 6-f enil-benzotiazol-2-il) tiazol -4-carboxamida

Uma suspenção agitada de 3,8 g de éter N hidroxisuccinimida do ácido 2-(t.-butoxicarbonilaminoetiltio) tiazole -4-carboxilico, 2,36 de 2-amino-6-fenilbenzotiazol e 200 mg de 4-dimetilaminopiridina em 60 ml de acetato de etilo foi aquecido sob refluxo durante 15 horas.

A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada a 10 ml.

O produto precipitado foi filtrado e recristalizado apartir de acetato de etilo, 2,04 g, p.f. 171-173°C.

De uma forma semelhante prepararam-se 2- (jt-butoxicarbonilaminoetiltio) -N- ( 5-f luorobenzotiazol-2-il) -tiazol -4-carboxàmida, p.f. 198-199°C e 2-(jt-bu toxicarbonilaminoetiltio) -N-(3-metil-5-fluorobenzotiazol-2-il) tiazol -4-carboxamida, p.f. 204-205°C.

B. Hidrocloreto de 2(aminoetiltio) -N-(6-fenilbenzotiazol-2-il)-tiazol -4-carboxamida.

Uma suspenção de 2,04 g do produto do Exemplo 16 A em 18 ml de ácido trifluoracético foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resóduo foi suspenso em 300 ml de acetato de etilo. A suspensão foi lavada sucessivamente com uma solução a 5% de bicarbonato de sódio (3x 100 ml), água (2x 100 ml) e uma solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada até à secagem. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena porção de ácido clorídrico metanólico 0,1 hl e o precipitado sólido foi filtrado e seco, 840 mg, p.f. 266-267°C.

De uma forma semelhante foram preparados: hidrocloreto de 2-( aminoetiltio)-N-.( 5-f luorobenzotiol-2-il) tiazol -4-carboxamida, p.f. 261-263°C e hidrocloreto de 2-(aminoetiltio) -N-(3-metil-5-fluorobenzotiazol-2-il) tiazol -4-carboxamida, p.f. 276-277°C.

Exemplo 17

2-(Dimetilaminoetilamino)-N-(6-cianobenzotiazol-2-il)tiazol-4-carboxamida (II, X = 6 - CN; Y e W=H; R¹ e R² = H; Q = NH ; p = 2; e R⁴ e R⁵ = = ^Cll3>

A uma suspensão de 288 mg de hidreto de sódio isento de óleo em 20 ml de dimetilformamida seca juntou-se 2,19 g de 2-amino-6-cianobenzotiazol. Após agitação durante 40 minutos, juntou-se 1,52 g de 2-(dimetilaminoetilamino)tiazol-4-carboxilato de etilo em 3 ml de dimetilformamida seca, deixando-se a mistura sob agitação durante 24 horas. A mistura de reacção foi diluída com água (200 ml) e extraída com éter de dietilo (3x250 ml). A camada aquosa foi ajustada para pH 7 com ácido clorídrico IN e o produto precipitado foi filtrado. Os sólidos foram dissolvidos em 30% metanol-clorofórmio, secos sobre carbonato de potássio e concentrados até à secagem, 2,56 g. O produto em bruto foi cromatografado sobre 300 g de sílica gel, utilizando-se 5% metanol-clorofórmio e 240 tubos. Os tubos 148-240 foram misturados e concentrados, dando 510 mg o produto pretendido, p.f. 201-203°C.

Exemplo 18

2-(Dimetilaminoetilamino)-N-(6-fenilbenzotiazol-2-il)tiazol-4-carboxamida (II, X = 6-0; Y e W - H ;

R¹ e R² = H; Q = NH; p = 2; e R⁴ e R⁵ = CH₃ ) .

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 17, 5,58 g de 2-amino-6-fenilbenzotiazol, 3,0 g de 2-(dimetilaminoetilamino)tiazole-4-carboxilato de etilo e 592 mg de hidreto de sódio isento de óleo, deram 2,89 g do produto após cromatografia. Este material foi purificado por recristalização a partir do acetonitrilo, 2,22 g, p.f.

172-174°C.

Exemplo 19

2-(dimetilaminoetilamino)-5-etil-N-(5,6-diclorobenzatiazol-2-il)tiazole-4-carboxamida (II, X = 6-Q;

Y = 5-Q; W = H; R¹ = H; R² = C H ; Q = NH ; p = 2 ;

5 ^{z 3} e R e R = CH₃)

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 17, 894 mg de 2-amino-5,6-diclorobenzotiazol, 1,07 g de 2-(dimetilaminoetilamino)-5-etiltiazol-4-carboxilato de etilo e 108 mg de hidreto de sódio isento de óleo em 25 ml de tetrahidrofurano seco, foram refluxados durante 16 horas, dando após cromatografia em sílica gel, 460 mg do produto pretendido, p.f. 199-201°C.

Exemplo 20

2-(Dimetilaminopropilamino)-5-etil-N-(5,6-diclorotiazol-2-il)tiazol-4-carboxamida (II, X = 6-Q;

Y = 5-Q; W = H; R¹ = H; R² = C H ; Q = NH; p = 3;

5 ^Z e R e R = CH^

De uma forma semelhante ao Exemplo 19, 1,10 g de 2-amino-5,6-diclorobenzotiazol, 1,43 g de 2-dimetilaminopropilamina)-5-etiltiazol-4-carboxilato e 144 mg de hidreto de sódio isento de óleo em 30 ml de tetrahidrofurano seco, deram 1,05 de produto, p.f. 189-191°C.

Exemplo 21

2-(Dimetilaminopropilamino)-5-etil-N-(6-cianobenzotiazol-2-il)-tiazol-4-carboxamida (II, X = 6 - CN·

Y = H; W = H; R¹ = H; R² = C H ; Q = NH; p = 3 , e 4 5

R e R = CH₃)

De uma forma semelhante ao Exemplo 17, 673 mg de hidreto de sódio isento de óleo, 4,91 g de 2-amino-6-cianobenzatiazole e 4,0 g de 2-(dimetilaminopropil amino)-5-etiltiazol-4-carboxilato de etilo em 65 ml de dimetilf ormamida deram, após reacção à temperatura ambiente durante 48 horas, 1,10 g de produto, p.f. 159-161°C.

Exemplo 22

2-(Piperidinoetilamino)-N-(6-ciano-benzotiazol-2-il)tiazole-4-carboxamida (II, X = 6 - CN; Y = H; W=H;R¹=H;R²=H;Q=NH;p=2;eR⁴,R⁵= = - <ch₂)₅)

Utilizando o procedimento do Exemplo 17, 678 mg de hidreto de sódio isento de óleo, 4,95 g de 2-amino-6-cianobenzotiazole e 4,0 g de 2-(piperidinoetilamino)-tiazol-4-carboxilato de etilo em 65 ml de dimetilformamida seco, deram 2,0 g de produto, pf 230-232°C.

Exemplo 23

Hidrobrometo de 2-aminometil-N-(6-n-butilbenzotiazol-2-il)-tiazol-4-carboxamida (II, X = n-C^H»; Y = H;

W = H; R¹ = H; R² = H; Q = CH₂; p = O; e R e R⁵ = H)

A. N-(4-etoxicarboniltiazol-2-il)benzamida

Uma solução de 19,02 g de benzoiltioreia e 19,12 g de bromopiruvato de etilo em 300 ml de etanol, foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etilo (1 litro) e carbonato de sódio aquoso 20% (400 ml). A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com carbonato de sódio aquoso 20% (3x400 ml), água (2x400 ml) e uma solução de salmoura (2x400 ml) e seca sobre sulfato de sódio. A solução foi concentrada a cerca de 50 ml é os sólidos precipitados foram filtrados e secos, 20,16 g, p.f. 146-147°C.

B. Hidrocloreto do ácido 2-aminoetiltiazol-4-carboxíl±p produto do Exemplo 23A (19,16 g) foi adicionado a 25 ml de ácido clorídrico concentrado e refluxada durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e o produto filtrado e seco, 11,8 g, p.f. 281-282°C.

C. Ácido 2-(t-butoxicarbonilaminometil)-tiazol-4-carboxílic

A uma solução arrefecida (10°C) de 2,5 g do produto do Exemplo 23B em 25 ml de dioxano juntou-se 10 ml de uma solução aquosa 3N de hidroxido de sódio e agitou-se a solução durante 30 minutos a 10°C. Juntou-se anidrido ácido t-butóxicarbonico (3,27 g), à mistura de reac ção que depois foi agitada durante 6 horas. Deixou-se aquecer a mistura até a temperatura ambiente e o solvente foi

removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 200 ml de água e foi depois extraído com acetato de etilo (4x400 ml). A camada orgânica separada e a aquosa foi acidificada a pH 2 com ácido cítrico. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (4x300 ml) e os extractos foram misturados e extraídos com água (2x100 ml) e uma solução de salmoura (1x150 ml). 0 acetato de etilo foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado a 25 ml. O produto foi filtrado e seco, 2,9 g, p.f. 185°C.

D. 2-(jt-butoxicarbonilaminometil) tiazol-4-carboxilato de succinimida

A uma solução de 1,75 g de produto do Exemplo 23C em 10 ml de tetrahidrofurano juntou-se 940 mg de N-hidroxisuccinimida, arrefecendo-se a solução num banho de gelo a 10°C. A mistura de reacção juntou-se diciclohexilcarbodiimida (1,67 g), que foi depois agitada sob azoto durante 16 horas. Os sólidos foram filtrados e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi tomado em 800 ml de acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (3x150 ml), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3x150 ml), água (1x100 ml) e uma solução de salmoura (1x100 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada a 25 ml. O produto foi filtrado e recristalizado a partir do acetato de etilo, 2,12 g, p.f. 171°C.

E . 2- (_t-bu to xi ca rbon il ami nome til) -N-( 6-n-buti1-benzotiazol-2·il) tiszol-4-carboxamida

Uma mistura de 4,82 g de 2-amino-6-n-butilbenzotiazol 7,1 g do produto do Exemplo 23D e 250 mg de 4-dimetilaminopiridina em 75 ml dc acetcito ce etilo fci irfluxada durar-te 15 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 1 litro de acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa

de ácido cítrico a 10% {3x200 ml), água (1x200 ml'·, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3x200 ml), água (1x200 ml) e uma solução de salmoura (1x200 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada a 30 ml. Os sólidos formados durante c arrefecimento fcram filtrados e secos, 6,1 g, p.f. 143-144^CC.

F. Hidrcbrometo de 2-amincnietil-N-( 6-n-butilbenzctiazcl-2-il)-tiazol-4-carboxamida__

Uma mistura de 3,5 g do prodví c dc. Exemple 23E em 5C ml de brometo de hidrogénio em ácido acético a 33%, foi aguecida sob refluxo durante 10 minutos. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a reacção foi diluída com 25 ml de ácido acético e filtrada. Os sólidos foram recristalizados a partir do metanol, 723 mg, p.f. 255-257°C.

Claims

REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

em que M é oú onde X é alquilo (C^-C^), hidrogénio, alcoxi (C^—C5), alquil (C^-Cj-)-tio , alquil ( C^-C^ )-sulf inilo , alquil ( )-sulfonilo, fluoro, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, carbamilo, N,N-dialquil(C^-C^)-carbamilo, fenilo, fluoro-fenilo, metoxi-fenilo, hidroxi-fenilo, ciano, ciclo-hexilo, ou hidroxi-alquilo (C^-C^); Y é hidrogénio, alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), fluoro ou cloro, W é hidrogénio, alcoxi (C^-C^)

-45alquilo (C^-C^), ciano, fluoro, cloro ou bromo; X e Y quando tomados em conjunto formam um anel benzo ou um anel tetra-hidro-benzo; Z é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo ou alquilo (C^-C^); R é um substituinte da fórmula:

*

N

H 4 (CH..) (NH) C-N-R 2 n m | R ou) (Q) (CH₂)_pNR⁴R⁵ onde m é um número inteiro de 0 a 1; n é um número inteiro 3 4 5 ^— de 0 a 2; R , R e R sao, cada um, hidrogénio ou alquilo , 4

Q e CH₂, O , NR ou S; p e um numero inteiro de 0 4 5 a 3; R e R , quando considerados em conjunto, com o azoto ao qual estão ligados são piperidino, pirrolidino, morfolino, tiomorf olino , piperazino, ou 4-alquil ( C. -Cj- )-piperizi1 ζ z . 2 ζ z ⁵ no; R e hidrogénio ou metilo e R e hidrogénio, alquilo (C^-Cp, nitro, ciano, trifluoro-metilo, fluoro, cloro ou bromo, com a ressalva de que, em compostos onde M for fenilo, R esteja na posição m ou p relativamente à ligação car4 bonilo e que quando Q for O, NR ou S, p seja 2 ou 3 caracterizado por se fazer reagir um derivado do ácido da fórmula:

m-co₂h com um 2-amino-benzo-tiazol de fórmula ou com um seu sal de metal alcalino num solvente inerte à reacção até a reacção estar substâncialmente compelta, e, facultativamente, se alquilar o produto em que R³ é hidrogénio .
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado do ácido ser o éster de N-hidroxi-succinimida e o solvente inerte - a reac ção ser dimetil-formiada, dimetil-sulfóxido ou N-metíl-2-pirrolidona.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado do ácido ser o cloreto de ácido e o solvente inerte é dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido ou acetonitrilo.