NO343370B1 - Bisykliske heterosykliske forbindelser som FGFR-inhibitorer, farmasøytisk sammensetning og terapeutisk anvendelse - Google Patents
Bisykliske heterosykliske forbindelser som FGFR-inhibitorer, farmasøytisk sammensetning og terapeutisk anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO343370B1 NO343370B1 NO20092657A NO20092657A NO343370B1 NO 343370 B1 NO343370 B1 NO 343370B1 NO 20092657 A NO20092657 A NO 20092657A NO 20092657 A NO20092657 A NO 20092657A NO 343370 B1 NO343370 B1 NO 343370B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- pyridin
- groups
- ethyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 9
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 title description 77
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 34
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 9
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 342
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 111
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 49
- -1 methyl- Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 123
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 10
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BCAIAJFLSCRMPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 BCAIAJFLSCRMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiadiazole Chemical group N1SOC=N1 ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- PTHZNWHNJJFJCL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(1-methylimidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound CN1C=NC(C2=CC3=NC=C(N3C=C2)C=2C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=2)=C1 PTHZNWHNJJFJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SSIRKNGTZCYVDT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound S1C(C)=NN=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 SSIRKNGTZCYVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUFWIPONZIXMEG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[7-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyridin-3-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=NC=3)N2C=C1 BUFWIPONZIXMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 2
- VRIJHHSGNPTXBM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2SN=CN=2)=C1 VRIJHHSGNPTXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 description 166
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 47
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 41
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 38
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 37
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 35
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 32
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 31
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 28
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 24
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 22
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 22
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 21
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 18
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 18
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 18
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 16
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 15
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 15
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 15
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 14
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 14
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 13
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 12
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 10
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 9
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 9
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 9
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 7
- 201000010028 Acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- FLJQOFRSMLIBMO-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FLJQOFRSMLIBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004014 Pfeiffer syndrome Diseases 0.000 description 6
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 6
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 5
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MORDDYJPVSRHAG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6h-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1NC(Cl)=CC2=NC=CN21 MORDDYJPVSRHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 210000004714 cranial suture Anatomy 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 4
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 4
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 102200143304 rs351855 Human genes 0.000 description 4
- 230000012488 skeletal system development Effects 0.000 description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000003896 thanatophoric dysplasia Diseases 0.000 description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- XELWZRCEJDUTEC-UHFFFAOYSA-N (3-carbamoyl-5-nitrophenyl)boronic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC(B(O)O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 XELWZRCEJDUTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIGSMPOINQICAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-4-[6-(1-tritylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)NC(C)C)=CC=C1C1=CN=C2N1C=C(C1=CN(N=C1)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=C2 PIGSMPOINQICAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBPHCUUXSWBZPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(7-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(Cl)=CC3=NC=2)=C1 CBPHCUUXSWBZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQPWGBNYJQXJQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2SC=NN=2)=C1 LQPWGBNYJQXJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUEVVYKIUZPSKK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[2-fluoro-4-[6-(1-tritylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]urea Chemical compound FC1=CC(C=2N3C=C(C=CC3=NC=2)C2=CN(N=C2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 TUEVVYKIUZPSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTIBDLOGEYRZBY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[2-fluoro-4-[6-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]urea Chemical compound FC1=CC(C=2N3C=C(C=CC3=NC=2)C2=CNN=C2)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 LTIBDLOGEYRZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXMBAEKXJMPQAA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HXMBAEKXJMPQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUBRCWOFANAOTP-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound S=C1NN=CO1 RUBRCWOFANAOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010066946 Craniofacial dysostosis Diseases 0.000 description 3
- 208000009283 Craniosynostoses Diseases 0.000 description 3
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 3
- 201000006526 Crouzon syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009289 Jackson-Weiss syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical class O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 3
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 3
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- YDJQQPMRODCRSH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-[3-(4-fluorophenyl)-1-tritylpyrazol-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C2N1C=C(C=1C(=NN(C=1)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=C2 YDJQQPMRODCRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWEKHLNARXFFBD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-[5-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C2N1C=C(C=1C(=NNC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=C2 XWEKHLNARXFFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 3
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical group C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXMMNJQMGILZDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxopyridine-1-carbothioyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1C(=S)N1C(=O)C=CC=C1 KXMMNJQMGILZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYCXXGUETWAUEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 IYCXXGUETWAUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMLLVBUYAPWNBU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(NC(=O)NCC(F)(F)F)=C1 MMLLVBUYAPWNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWGGGQJAKKQODI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(6-methylpyridazin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 CWGGGQJAKKQODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDWAMTSSNQPHLA-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-5-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)N)=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=C(CN3CCOCC3)C=CC=2)=C1 NDWAMTSSNQPHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBDCGYDJVNOFPL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[7-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(N)=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=C(CN3CCOCC3)C=CC=2)=C1 IBDCGYDJVNOFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=N1 BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NGHRUBVFDAKWBC-UHFFFAOYSA-N 7-chloroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C=CN2C=CN=C21 NGHRUBVFDAKWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049808 Thanatophoric dwarfism Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002045 capillary electrochromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 208000015636 celiac disease-epilepsy-cerebral calcification syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 229910021419 crystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000016356 hereditary diffuse gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical class C1=NC=CC2=NC=CN21 PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- FCVRTCIGEMUZKE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(7-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(Cl)=CC3=NC=2)=C1 FCVRTCIGEMUZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHFUWHPQLPRLOX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[7-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CN=C2N1C=CC(C=1C=CC(F)=CC=1)=C2 QHFUWHPQLPRLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 102200126674 rs121913478 Human genes 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QETZASJJICZTQD-UHFFFAOYSA-N (3-acetamidophenoxy)boronic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OB(O)O)=C1 QETZASJJICZTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVJJNXUBHSBIS-UHFFFAOYSA-N (3-amino-5-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC(B(O)O)=C1 QMVJJNXUBHSBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLCQHRZUSEXNB-WHDMSYDLSA-N (3r,3ar,5r,6r,6ar)-3,5,6-trihydroxy-hexahydrofuro[3,2-b]furan-2-one Chemical compound O[C@H]1C(=O)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]21 OGLCQHRZUSEXNB-WHDMSYDLSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- RPXFFIVUGGIKCZ-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound C1=NC(Br)=CN2N=C([Si](C)(C)C)C=C21 RPXFFIVUGGIKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1 XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJIYZPLEPVLOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-[3-[6-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl]urea Chemical compound NCCNC(=O)NC1=CC=CC(C2=C3N=CC(=CN3N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NPJIYZPLEPVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWAOMFSRFDBBRI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-4-[6-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)NC(C)C)=CC=C1C1=CN=C2N1C=C(C1=CNN=C1)C=C2 KWAOMFSRFDBBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJIFPLFPHKYRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C=2N3C=C(Cl)C=CC3=NC=2)=C1 DDJIFPLFPHKYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFKRZMSLDUWVTO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(7-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(Cl)=CC3=NC=2)=C1 UFKRZMSLDUWVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOWVFGXKJXAFA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(7-prop-1-ynylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound C=1N=C2C=C(C#CC)C=CN2C=1C1=CC=CC(NC(=O)NCC(F)(F)F)=C1 YZOWVFGXKJXAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSHUDZBPPNVHGE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)CNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2SC=NN=2)=C1 XSHUDZBPPNVHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMKYPBDSFZQHGR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(1,5-dimethylimidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound N1=CN(C)C(C)=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 SMKYPBDSFZQHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRQYCJRFVYFNI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(1,5-dimethyltriazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound N1=NN(C)C(C)=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 VLRQYCJRFVYFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUZHEXBUGAWFU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound S1C(C)=NC(C2=CC3=NC=C(N3C=C2)C=2C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=2)=C1 VZUZHEXBUGAWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUZXLDMWGRVKF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(2-methyltetrazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound CN1N=NC(C2=CC3=NC=C(N3C=C2)C=2C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=2)=N1 YEUZXLDMWGRVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIXJUVASCRLSLT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound CC1=NSC(C2=CC3=NC=C(N3C=C2)C=2C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=2)=N1 KIXJUVASCRLSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTGHXWLASOUVCP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 PTGHXWLASOUVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEQRKAYEIWZATN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 PEQRKAYEIWZATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEAJPFHJKUCDOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(5-methylsulfanyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound O1C(SC)=NN=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 OEAJPFHJKUCDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWAQVHWEYBVMMM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=NN=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 QWAQVHWEYBVMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGMDWTZHTWCSI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound C1=NN(CCO)C=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 DIGMDWTZHTWCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCOQYOYGIKTWPB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-[3-(cyanomethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=C(CC#N)C=CC=2)=C1 SCOQYOYGIKTWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNLJVDYGWROCBS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[7-[5-(methoxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound S1C(COC)=NN=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 DNLJVDYGWROCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFUFZUWSBHTKRQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzene Chemical compound COCCOC1=CC=CC(Br)=C1 CFUFZUWSBHTKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWAQUCUOLWFOZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[3-(7-pyridin-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]urea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 KNWAQUCUOLWFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOAPMHENMNBIW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[3-[7-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]urea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C2=CN(C)N=C2)=C1 JJOAPMHENMNBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOSANEFEZRBVIM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[3-[7-(2-methoxypyridin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]urea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=C(OC)N=CC=2)=C1 FOSANEFEZRBVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTZJZKYRPJIXLU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[3-[7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]urea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 QTZJZKYRPJIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBNMFZKCDIJAM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[3-[7-(6-methoxypyridin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]urea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=NC(OC)=CC=2)=C1 ZWBNMFZKCDIJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKHLDGDIHJRFI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]urea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 KNKHLDGDIHJRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJUNZKOKAXJGRQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IJUNZKOKAXJGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDZGQYREBDXECY-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyrazine Chemical class C1=CN=C2C=NNC2=N1 DDZGQYREBDXECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHDVJLGMQRFJP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl n-[3-[7-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=NC=C(C=3C=C(NC(=O)OCC(F)(F)F)C=CC=3)N2C=C1 MOHDVJLGMQRFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXILHVKNAYIRPJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,7a-tetrahydro-1h-triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1C=CN=C2NNNC21 MXILHVKNAYIRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWZIHLYYBWUKD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)propanedial Chemical compound FC1=CC=C(C(C=O)C=O)C=C1 XTWZIHLYYBWUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LETNIFKIIPQERI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyrazin-2-yl)ethynyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CN=C(Br)C=N1 LETNIFKIIPQERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHYTBAFXANWKM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2.O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 LDHYTBAFXANWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQBCRVIBTFHJLM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,4-thiadiazole Chemical compound BrC1=NN=CS1 DQBCRVIBTFHJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPYXVIHDRDPDI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Br)=NC2=C1 PHPYXVIHDRDPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHTQHZVNZWWYFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodopyrazine Chemical compound BrC1=CN=C(I)C=N1 OHTQHZVNZWWYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedial Chemical compound O=CC(Br)C=O SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONABTWRUMUAVAF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)COC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ONABTWRUMUAVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRFJAMFEWYMKE-UHFFFAOYSA-N 2-oxaadamantane Chemical compound C1C(O2)CC3CC1CC2C3 CMRFJAMFEWYMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHRGQIRBRQMPF-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-1-amine Chemical compound NN1CC=CC=C1 FDHRGQIRBRQMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VELOMKFTYONRDE-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(Cl)=CC3=NC=2)=C1 VELOMKFTYONRDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLSQYUVDHXBZTC-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-5-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CC(C)OC1=CC(N)=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JLSQYUVDHXBZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMQZEHMCFGSAP-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=C(CN3CCOCC3)C=CC=2)=C1 WBMQZEHMCFGSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVSFERDDDQPOD-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-[7-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(N)=O)=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=C(CN3CCOCC3)C=CC=2)=C1 NWVSFERDDDQPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHEYHMWRLSPJOC-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C2=CC3=NC=CN3C=C2)=C1 IHEYHMWRLSPJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CN2CC=NC2=N1 XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGJJVAJNGKRSC-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1N=CC=C2N=CCN12 HHGJJVAJNGKRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCVAGNVTZICLNM-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran Chemical compound C1CCCC2=C1C=CO2 YCVAGNVTZICLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C=C1 ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC=C1 NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGIKMYIHOMCBH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(3-iodoimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound C1=CN2C(I)=CN=C2C=C1C(C=1)=CC=CC=1CN1CCOCC1 OMGIKMYIHOMCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRXILTUZBBMNS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC(Br)=CS1 LYRXILTUZBBMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical class ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQSHNLGOKQVHA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC(I)=C1 HUQSHNLGOKQVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFWRMZIAAHYMH-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimido[1,2-c]pyrimidine Chemical class C1=CN=CN2CC=CN=C21 FKFWRMZIAAHYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMEIYBJBGZKZOS-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2C=NN=C21 UMEIYBJBGZKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVFVHIUOMMWRN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=C(Br)C=CC1=O HHVFVHIUOMMWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMZZQRNZFWMEZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=N1 NDMZZQRNZFWMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FXPMFQUOGYGTAM-UHFFFAOYSA-N 6-bromoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC=CN21 FXPMFQUOGYGTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHTZNIKMBKFWHV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=NC=C(I)N21 IHTZNIKMBKFWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDXABUJCXZZPBI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC2=C1N=CN2 GDXABUJCXZZPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 6h-1,2,5-thiadiazine Chemical compound C1SN=CC=N1 BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOEZTLQSSXWOJU-UHFFFAOYSA-N 7-(3-phenylmethoxypyrrolidin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1CN(C2=CC3=NC=CN3C=C2)CC1OCC1=CC=CC=C1 WOEZTLQSSXWOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOSMLNBDBVIIW-UHFFFAOYSA-N 7-(4-fluorophenyl)-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=NC=C(I)N2C=C1 DQOSMLNBDBVIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCQBFNKZSOPNH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C=C1 YUCQBFNKZSOPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXKWJRFFFMQIE-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(C2=CC3=NC=CN3C=C2)=C1 DPXKWJRFFFMQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OASOJRLJBDCVNU-UHFFFAOYSA-N 7-bromoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=CN2C=CN=C21 OASOJRLJBDCVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFRWJAGUOTHEH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C=CN2C(I)=CN=C21 OXFRWJAGUOTHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTAQISQHMXAQG-UHFFFAOYSA-N 7-chloroimidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC2=NC=CN21 KMTAQISQHMXAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 102000009088 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 208000025490 Apert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007791 Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[S] RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108091029523 CpG island Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000037461 Cutis gyrata-acanthosis nigricans-craniosynostosis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150081124 FGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101150025764 FGFR3 gene Proteins 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000917237 Homo sapiens Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001060280 Homo sapiens Fibroblast growth factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001060261 Homo sapiens Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000604123 Homo sapiens Noggin Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038454 Noggin Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- VYEAHXRPWKOEMY-UHFFFAOYSA-N O-(9H-fluoren-9-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(CON)C3=CC=CC=C3C2=C1 VYEAHXRPWKOEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVRCUAHXVLSNX-UHFFFAOYSA-N O-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC(CON)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC BHVRCUAHXVLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710148465 Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101100482220 Sulfurisphaera tokodaii (strain DSM 16993 / JCM 10545 / NBRC 100140 / 7) triC gene Proteins 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CN=C21 SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUYJYGUSNLUMK-UHFFFAOYSA-N [1-(dimethylsulfamoyl)pyrazol-4-yl]boronic acid Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C=C(B(O)O)C=N1 CCUYJYGUSNLUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004602 benzodiazinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005753 chloropyridines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003478 cholangiolocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000013044 corticobasal degeneration disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N cyclamine Chemical compound O([C@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CCC45OCC6([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CCC2C1(C)C)O)CC[C@@](C[C@@H]65)(C)C=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000004294 cyclic thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- KDUIUFJBNGTBMD-VXMYFEMYSA-N cyclooctatetraene Chemical compound C1=C\C=C/C=C\C=C1 KDUIUFJBNGTBMD-VXMYFEMYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UJCFRCVRYVCCJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[4-[3-[3-(ethylcarbamoylamino)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]phenyl]methyl]-3-methylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=CC(CN3CC(C)(CCC3)C(=O)OCC)=CC=2)=C1 UJCFRCVRYVCCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPJIKGJKMCILGV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylboronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C=CC2=NC=CN21 IPJIKGJKMCILGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CSC2=NC=CN21 UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]imidazole Chemical compound C1=NC2=NC=NC2=N1 CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000032631 intramembranous ossification Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- JTYDXPPFLQSEAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 JTYDXPPFLQSEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTQMFVAHQHLSK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzenesulfonyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=CN(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WNTQMFVAHQHLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGWTXRTMGSMRC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C(=O)OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RAGWTXRTMGSMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N n-(acetamidomethoxymethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCOCNC(C)=O MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOZGZSFXZDMY-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-5-[7-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C#N)=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=C(CN3CCOCC3)C=CC=2)=C1 XEKOZGZSFXZDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURPJWZBUDEZOD-UHFFFAOYSA-N n-[3-methoxy-5-[7-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=C(CN3CCOCC3)C=CC=2)=C1 GURPJWZBUDEZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LUHFJLLCZSYACL-UHFFFAOYSA-N o-(2,2,2-trichloroethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC(Cl)(Cl)Cl LUHFJLLCZSYACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N o-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCON GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)ON KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N palladium;tricyclohexylphosphane Chemical compound [Pd].C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical class C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 1
- CMGKRWOBNPTZBW-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrazine Chemical class C1=NC=CN2N=CC=C21 CMGKRWOBNPTZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 102200126698 rs1057519045 Human genes 0.000 description 1
- 102200126694 rs1057519047 Human genes 0.000 description 1
- 102200126858 rs121918488 Human genes 0.000 description 1
- 102200126859 rs121918488 Human genes 0.000 description 1
- 102200126856 rs121918496 Human genes 0.000 description 1
- 102200126968 rs121918499 Human genes 0.000 description 1
- 102200126971 rs121918510 Human genes 0.000 description 1
- 102200126834 rs1554928884 Human genes 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical class [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDNRNMVTZADMQ-UHFFFAOYSA-N sulfolene Chemical compound O=S1(=O)CC=CC1 MBDNRNMVTZADMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000018015 syndromic craniosynostosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZLXQFFMZWUTACB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[3-[3-(ethylcarbamoylamino)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3C=CC(=CC3=NC=2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 ZLXQFFMZWUTACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPFOEUATRZEBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[3-[6-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl]carbamoylamino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC(=O)NC1=CC=CC(C2=C3N=CC(=CN3N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LHPFOEUATRZEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRGCMIFZVPLSJ-UHFFFAOYSA-N thiazepane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCCN1 NFRGCMIFZVPLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGMYXZLJGHHOM-UHFFFAOYSA-N thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCN1 DNGMYXZLJGHHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
Det beskrives nye bisykliske, heterosykliske derivatforbindelser. Det beskrives videre farmasøytiske preparater omfattende disse forbindelser samt anvendelsen av disse forbindelser ved behandling av sykdommer, for eksempel cancer.
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår nye bisykliske, heterosykliske derivatforbindelser, farmasøytiske preparater omfattende disse forbindelser og anvendelsen av disse ved behandling av sykdommer, for eksempel cancer.
Oppsummering av oppfinnelsen
I henhold til et første aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse med formel (I):
der
X1er karbon;
X2og X3hver uavhengig er valgt blant karbon eller nitrogen, slik at minst én av X1-X3er nitrogen;
X4er CR<3>eller nitrogen;
X5er CR<6>, nitrogen eller C=O;
forutsatt at ikke mer enn tre av X1-X5er nitrogen;
representerer en enkel- eller dobbeltbinding, slik at minst én binding innen det 5-leddede ringsystem er en dobbeltbinding;
R<3>er hydrogen, halogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-alkoksy,
C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, cyano, haloC1-6-alkyl, haloC1-6-alkoksy eller =O;
A er en aromatisk eller ikke-aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<1>er –NHCONR<4>R<5>, -NHCOOR<4>, -NH-CO-(CH2)n-NR<4>R<5>,
-NH-CO-(CH2)n-COOR<4>,
-NHSO2R<4>eller NHSO2NR<4>R<5>eller, –NHCSNR<4>R<5;>
R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C1-6-alkanol, haloC1-6-alkyl, -(CH2)n-NR<x>R<y>, -(CH2)s-COOR<z>, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, -(CH2)n-aryl, -(CH2)n-O-aryl, -(CH2)n-heterosyklyl eller -(CH2)n-O-heterosyklyl, der nevnte C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, C3-8-sykloalkyl-, C3-8-sykloalkenyl-, aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<x>, R<y>og R<z>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-alkanol, -COOC1-6-alkyl, hydroksy, C1-6-alkoksy, haloC1-6-alkyl, -CO-(CH2)n-C1-6-alkoksy, C1-6-alkylamino, C3-8-sykloalkyl eller C3-8-sykloalkenyl;
R<2>og R<6>uavhengig er halogen, hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-alkoksy, C2-6-alkenyl,
C2-6-alkynyl, -C ≡N, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, -NHSO2R<w>, -CH=N-OR<w>, en aryl- eller heterosyklylgruppe der nevnte C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere R<b>-grupper forutsatt at R<2>og R<6>ikke begge representerer hydrogen;
R<w>er hydrogen eller C1-6-alkyl;
R<a>er halogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, -OR<x>, -(CH2)n-O-C1-6-alkyl, -O-(CH2)n-OR<x>, haloC1-6-alkyl, haloC1-6-alkoksy, C1-6-alkanol, =O, =S, nitro, Si(R<x>)4, -(CH2)s-CN, -S-R<x>, -SO-R<x>, -SO2-R<x>, -COR<x>, -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>, -(CH2)s-CONR<x>R<y>, -(CH2)s-NR<x>R<y>, -(CH2)s-NR<x>COR<y>, -(CH2)s-NR<x>SO2-R<y>, -(CH2)s-NH-SO2-NR<x>R<y>, -OCONR<x>R<y>, -(CH2)s-NR<x>CO2R<y>, -O-(CH2)s-CR<x>R<y>-(CH2)t-OR<z>eller -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>-grupper; R<b>er en R<a>-gruppe eller en –Y-karbosyklyl- eller –Z-heterosyklylgruppe, der nevnte karbosyklyl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
Y og Z uavhengig betyr en binding, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-,
-NR<x>-(CH2)n-, -(CH2)n-NR<x>-, -CONR<x>-, -NR<x>CO-, -SO2NR<x>-, -NR<x>SO2-, -NR<x>CONR<y>-, -NR<x>CSNR<y>- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- eller -(CH2)s-SO2-;
m og n uavhengig er et heltall 1-4;
s og t uavhengig er et heltall 0-4;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav,
under den forutsetning at forbindelsen med formel (I) ikke er:
N-(4-{6-[3-(4-fluorfenyl)-1H-4-pyrazolyl]imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl}fenyl)metansulfonamid;
N-(4-{6-[3-(4-fluorfenyl)-1-trityl-1H-4-pyrazolyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl}fenyl)-metansulfonamid;
N-sykloheksyl-N'-{2-fluor-4-[6-(1-trityl-1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}urea;
N-{2-fluor-4-[6-(1-trityl-1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]fenyl}-N'-isopropylurea;
N-sykloheksyl-N'-{2-fluor-4-[6-(1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]fenyl}urea
N-{2-fluor-4-[6-(1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]fenyl}-N'-isopropylurea.
US 7074 801 (Eisai), US 2002/0041880 (Merck), WO 98/54093 (Merck),
WO 2006/091671 (Eli Lilly), WO 2003/048132 (Merck), WO 2004/052286 (Merck), WO 00/53605 (Merck), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2006/135667 (BMS), WO 2002/46168 (Astra Zeneca), WO 2005/080330 (Chugai), WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals), WO 2006/034402 (Synta Pharmaceuticals), WO 01/18000 (Merck), US 5990 146 (Warner Lambert) og WO 00/12089 (Merck) beskriver alle en serie heterosykliske derivater.
EP 1382 603 (Eisai) beskriver nitrogen-inholdende kondenserte forbindelser med en inhibitorisk aktiveitet på STAT proteiner, og spesielt på STAT6.
WO 98/54093 (Merck) og WO 00/53605 (Merck) beskriver pyrazolopyrimidine innholdende forbindelser som kan anvendes for behandling av kreft.
Bilodeau et al «Design and Synthesis of 1,5-Diarylbenzimidazoles as inhibitors of the VEGF-receptor KDR», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 13, 2003, sidene 2485-2488 diskuterer modifikasjon av 1,5-diarylbenzimidazoler for å øke forbindelsenes virkningsevne og selektivitet som inhibitorer av VEGF-reseptoren KDR.
D etaljertbeskrivelse av oppfinnelsen
I henhold til et første aspekt tilveiebringes det en forbindelse med formel (I):
der
X1er karbon;
X2og X3hver uavhengig er valgt blant karbon eller nitrogen, slik at minst én av X1-X3er nitrogen;
X4er CR<3>eller nitrogen;
X5er CR<6>, nitrogen eller C=O;
forutsatt at ikke mer enn tre av X1-X5er nitrogen;
er en enkel- eller dobbeltbinding, slik at minst én binding innen det 5-leddede ringsystem er en dobbeltbinding;
R<3>er hydrogen, halogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-alkoksy,
C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, cyano, haloC1-6-alkyl, haloC1-6-alkoksy eller =O;
A er en aromatisk eller ikke-aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<1>er –NHCONR<4>R<5>, -NHCOOR<4>, -NH-CO-(CH2)n-NR<4>R<5>,
-NH-(CH2)n-CONR<4>R<5>, -NH-CO-(CH2)n-COOR<4>,
-NHSO2R<4>, NHSO2NR<4>R<5>, eller –NHCSNR<4>R<5>;
R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C1-6-alkanol, haloC1-6-alkyl, -(CH2)n-NR<x>R<y>, -(CH2)s-COOR<z>, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, -(CH2)n-aryl, -(CH2)n-O-aryl, -(CH2)n-heterosyklyl eller -(CH2)n-O-heterosyklyl, der nevnte C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, C3-8-sykloalkyl-, C3-8-sykloalkenyl-, aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<x>, R<y>og R<z>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-alkanol, -COOC1-6-alkyl, hydroksy, C1-6-alkoksy, haloC1-6-alkyl, -CO-(CH2)n-C1-6-alkoksy, C1-6-alkylamino, C3-8-sykloalkyl eller
C3-8-sykloalkenyl;
R<2>og R<6>uavhengig er halogen, hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-alkoksy, C2-6-alkenyl,
C2-6-alkynyl, -C ≡N, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, -NHSO2R<w>, -CH=N-OR<w>, en aryl- eller heterosyklylgruppe der nevnte C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere R<b>-grupper forutsatt at R<2>og R<6>ikke begge representerer hydrogen;
R<w>er hydrogen eller C1-6-alkyl;
R<a>er halogen-, C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, C3-8-sykloalkyl-, C3-8-sykloalkenyl-, -OR<x>-, -(CH2)n-O-C1-6-alkyl-, -O-(CH2)n-OR<x>-, haloC1-6-alkyl-, haloC1-6-alkoksy-, C1-6-alkanol-, =O-, =S-, nitro-, Si(R<x>)4-, -(CH2)s-CN-, -S-R<x>-, -SO-R<x>-, -SO2-R<x>-, -COR<x>-, -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>-, -(CH2)s-CONR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>COR<y>-, -(CH2)s-NR<x>SO2-R<y>-, -(CH2)s-NH-SO2-NR<x>R<y>-, -OCONR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>CO2R<y>-, -O-(CH2)s-CR<x>R<y>-(CH2)t-OR<z>eller -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>-grupper;
R<b>er en R<a>-gruppe eller en –Y-karbosyklyl- eller –Z-heterosyklylgruppe der nevnte karbosyklyl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
Y og Z uavhengig betyr en binding, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-,
-NR<x>-(CH2)n-, -(CH2)n-NR<x>-, -CONR<x>-, -NR<x>CO-, -SO2NR<x>-, -NR<x>SO2-, -NR<x>CONR<y>-, -NR<x>CSNR<y>- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- eller -(CH2)s-SO2-;
m og n uavhengig er et heltall 1-4;
s og t uavhengig er et heltall 0-4;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav,
under den forutsetning at forbindelsen med formel (I) ikke er:
N-(4-{6-[3-(4-fluorfenyl)-1H-4-pyrazolyl]imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl}fenyl)metansulfonamid;
N-(4-{6-[3-(4-fluorfenyl)-1-trityl-1H-4-pyrazolyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl}fenyl)-metansulfonamid;
N-sykloheksyl-N'-{2-fluor-4-[6-(1-trityl-1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}urea;
N-{2-fluor-4-[6-(1-trityl-1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] fenyl}-N'-isopropylurea;
N-sykloheksyl-N'-{2-fluor-4-[6-(1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]fenyl}-urea;
N-12-fluor-4-[6-(1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] fenyl}-N'-isopropylurea.
I én utførelsesform tilveiebringes det en forbindelse med formel (I):
der
X1er karbon;
X2og X3hver uavhengig er valgt blant karbon eller nitrogen, slik at minst én av X1-X3er nitrogen;
X4er CR<3>eller nitrogen;
X5er CR<6>, nitrogen eller C=O;
forutsatt at ikke mer enn tre av X1-X5er nitrogen;
representerer en enkel- eller dobbeltbinding, slik at når X5er C=O er X4og X5forenet via en enkeltbinding og slik at minst én binding i det 5-leddede ringsystem er en dobbeltbinding;
R<3>er hydrogen, halogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-alkoksy, C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, cyano, haloC1-6-alkyl, haloC1-6-alkoksy eller =O;
A er en aromatisk eller ikke-aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<1>er –NHCONR<4>R<5>, -NHCOOR<4>, -NH-CO-(CH2)n-NR<4>R<5>,
-NH-(CH2)n-CONR<4>R<5>, -NH-CO-(CH2)n-COOR<4>,
-NHSO2R<4>, NHSO2NR<4>R<5>eller –NHCSNR<4>R<5>;
R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C1-6-alkanol, haloC1-6-alkyl, -(CH2)n-NR<x>R<y>, -(CH2)s-COOR<z>, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, -(CH2)n-aryl, -(CH2)n-O-aryl, -(CH2)n-heterosyklyl eller -(CH2)n-O-heterosyklyl, der nevnte C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, C3-8-sykloalkyl-, C3-8-sykloalkenyl-, aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<x>, R<y>og R<z>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-alkanol, -COOC1-6-alkyl, hydroksy, C1-6-alkoksy, haloC1-6-alkyl, -CO-(CH2)n-C1-6-alkoksy, C1-6-alkylamino, C3-8-sykloalkyl eller
C3-8-sykloalkenyl;
R<2>og R<6>uavhengig er halogen, hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-alkoksy, C2-6-alkenyl,
C2-6-alkynyl, -C ≡N, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, -NHSO2R<w>, -CH=N-OR<w>, en aryl- eller heterosyklylgruppe, der nevnte C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere R<b>-grupper forutsatt at R<2>og R<6>ikke begge representerer hydrogen;
R<w>er hydrogen eller C1-6-alkyl;
R<a>er halogen-, C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, C3-8-sykloalkyl-, C3-8-sykloalkenyl-, -OR<x>-, -O-(CH2)n-OR<x>-, haloC1-6-alkyl-, haloC1-6alkoksy-, C1-6-alkanol-, =O-, =S-, nitro-, Si(R<x>)4-, -(CH2)s-CN-, -S-R<x>-, -SO-R<x>-, -SO2-R<x>-, -COR<x>-, -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>-, -(CH2)s-CONR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>COR<y>-, -(CH2)s-NR<x>SO2-R<y>-, -(CH2)s-NH-SO2-NR<x>R<y>-, -OCONR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>CO2R<y>-,
-O-(CH2)s-CR<x>R<y>-(CH2)t-OR<z>eller -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>-grupper;
R<b>er en R<a>-gruppe eller en –Y-aryl- eller –Z-heterosyklylgruppe der nevnte aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
Y og Z uavhengig er en binding, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NR<x>-(CH2)n-,
-(CH2)n-NR<x>-, -CONR<x>-, -NR<x>CO-, -SO2NR<x>-, -NR<x>SO2-, -NR<x>CONR<y>-, -NR<x>CSNR<y>- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- eller -(CH2)s-SO2-;
m og n uavhengig er et heltall 1-4;
s og t uavhengig er et heltall 0-4;
aryl er en karbosyklisk ring;
heterosyklyl er en heterosyklisk ring;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav,
under den forutsetning at forbindelsen med formel (I) ikke er:
N-(4-{6-[3-(4-fluorfenyl)-1H-4-pyrazolyl]imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl}fenyl)metansulfonamid;
N-(4-{6-[3-(4-fluorfenyl)-1-trityl-1H-4-pyrazolyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl}fenyl)-metansulfonamid;
N-sykloheksyl-N'-{2-fluor-4-[6-(1-trityl-1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}urea;
N-{2-fluor-4-[6-(1-trityl-1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] fenyl}-N'-isopropylurea;
N-sykloheksyl-N'-{2-fluor-4-[6-(1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]fenyl}urea eller
N-12-fluor-4-[6-(1H-4-pyrazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] fenyl}-N'-isopropylurea.
I én utførelsesform tilveiebringes det en forbindelse med formel (I):
der
X1er karbon;
X2og X3hver uavhengig er valgt blant karbon eller nitrogen, slik at minst én av X1-X3er nitrogen;
X4er CR<3>eller nitrogen;
X5er CR<6>, nitrogen eller C=O;
forutsatt at ikke mer enn tre av X1-X5er nitrogen;
representerer en enkel- eller dobbeltbinding;
R<3>er hydrogen, halogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-alkoksy,
C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, cyano, haloC1-6-alkyl, haloC1-6-alkoksy eller =O;
A er en aromatisk eller ikke-aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<1>er –NHCONR<4>R<5>, -NHCOOR<4>, -NH-CO-(CH2)n-NR<4>R<5>,
-NH-CO-(CH2)n-COOR<4>, -NHSO2R<4>, NHSO2NR<4>R<5>, –NHCSNR<4>R<5>;
R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C1-6-alkanol, haloC1-6-alkyl, -(CH2)n-NR<x>R<y>, -(CH2)s-COOR<z>, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, -(CH2)n-aryl, -(CH2)n-O-aryl, -(CH2)n-heterosyklyl eller -(CH2)n-O-heterosyklyl, der nevnte C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, C3-8-sykloalkyl-, C3-8-sykloalkenyl-, aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<x>, R<y>og R<z>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-alkanol, hydroksy, C1-6-alkoksy, haloC1-6-alkyl, -CO-(CH2)n-C1-6-alkoksy, C3-8-sykloalkyl eller C3-8-sykloalkenyl;
R<2>og R<6>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, en aryl- eller heterosyklylgruppe der nevnte aryl- og heterosyklylgruppe eventuelt kan være substituert med én eller flere R<b>-grupper under den forutsetning at når R<6>er en heterosyklylgruppe, er nevnte heterosyklylgruppe ikke pyrazolyl;
R<a>er halogen-, C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, C3-8-sykloalkyl-, C3-8-sykloalkenyl-, -OR<x>-, -O-(CH2)n-OR<x>-, haloC1-6-alkyl-, haloC1-6-alkoksy-, C1-6-alkanol-, =O-, =S-, nitro-, -(CH2)s-CN-, -S-R<x>-, -SO-R<x>-, -SO2-R<x>-, -COR<x>-, -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>-, -(CH2)s-CONR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>COR<y>-, -(CH2)s-NR<x>SO2-R<y>-, -OCONR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>CO2R<y>-, -O-(CH2)s-CR<x>R<y>-(CH2)t-OR<z>eller -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>-grupper;
R<b>er en R<a>-gruppe eller en –Y-aryl- eller –Z-heterosyklylgruppe der nevnte aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
forutsatt at når R<2>representerer en gruppe forskjellig fra hydrogen, representerer X5CH eller C=O og når R<2>er hydrogen er R<6>en gruppe forskjellig fra hydrogen;
Y og Z uavhengig representerer en binding, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NR<x>-(CH2)n-, -(CH2)n-NR<x>-, -CONR<x>-, -NR<x>CO-, -SO2NR<x>-, -NR<x>SO2-, -NR<x>CONR<y>-, -NR<x>CSNR<y>- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- eller -(CH2)s-SO2-;
m og n uavhengig er et heltall 1-4;
s og t uavhengig er et heltall 0-4;
aryl representerer en karbosyklisk ring;
heterosyklyl representerer en heterosyklisk ring;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav.
I én utførelsesform tilveiebringes det en forbindelse med formel (I) der:
X1er karbon, X2og X3hver uavhengig er valgt blant karbon eller nitrogen, slik minst én av X1-X3er nitrogen;
X4er CR<3>eller nitrogen;
X5er CH, nitrogen eller C=O;
forutsatt at ikke mer enn tre av X1-X5er nitrogen;
er en enkelt- eller dobbeltbinding;
R<3>er hydrogen eller =O;
A er en aromatisk eller ikke-aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<1>er –NHCONR<4>R<5>, -NHCOOR<4>, -NH-CO-(CH2)n-NR<4>R<5>,
-NH-CO-(CH2)n-COOR<4>, -NHSO2R<4>eller –NHCSNR<4>R<5>;
R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-alkanol, -(CH2)n-NR<x>R<y>, -(CH2)n-aryl eller haloC1-6-alkyl;
R<x>, R<y>og R<z>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-alkanol, hydroksy, C1-6-alkoksy, haloC1-6-alkyl eller -CO-(CH2)n-C1-6-alkoksy;
R<2>er en aryl- eller heterosyklylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere R<b>-grupper;
R<a>er halogen-, C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, C3-8-sykloalkyl-, C3-8-sykloalkenyl-, -OR<x>-, -O-(CH2)n-OR<x>-, haloC1-6-alkyl-, haloC1-6-alkoksy-, C1-6-alkanol-, =O-, =S-, nitro-, -(CH2)s-CN-, -S-R<x>-, -SO-R<x>-, -SO2-R<x>-, -COR<x>-, -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>-, -(CH2)s-CONR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>COR<y>-, -(CH2)s-NR<x>SO2-R<y>-, -OCONR<x>R<y>-, -(CH2)s-NR<x>CO2R<y>-, -O-(CH2)s-CR<x>R<y>-(CH2)t-OR<z>- eller -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>-grupper;
R<b>er en –Y-aryl- eller –Z-heterosyklylgruppe der nevnte aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
forutsatt at når R<2>er en gruppe forskjellig fra hydrogen er X5CH eller C=O;
Y og Z uavhengig er en binding, CO, -(CH2)n-, -NR<x>-(CH2)n-, -O- eller
-O-(CH2)s-;
m og n uavhengig er et heltall 1-4;
s og t uavhengig er et heltall 0-4;
aryl er en karbosyklisk ring; og
heterosyklyl er en heterosyklisk ring.
Uttrykket 'C1-6-alkyl' som benyttet her som en gruppe eller en del av gruppen, henviser til en rett eller forgrenet, mettet hydrokarbongruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer.
Eksempler på slike grupper inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl eller heksyl og lignende.
Uttrykket 'C1-6-alkoksy' som benyttet her, henviser til en –O-C1-6-alkylgruppe der C1-6-alkyl er som definert her. Eksempler på slike grupper inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy eller heksoksy og lignende.
Uttrykket 'C1-6-alkanol' som benyttet her, henviser til en C1-6-alkylgruppe som er substituert med én eller flere hydroksygrupper. Eksempler på slike grupper inkluderer hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl og lignende.
Uttrykket 'C3-8-sykloalkyl' som benyttet her, henviser til en mettet, monosyklisk hydrokarbonring med 3 til 8 karbonatomer. Eksempler på slike grupper inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl og lignende.
Uttrykket 'C3-6-sykloalkyl' som benyttet her, henviser til en mettet, monosyklisk hydrokarbonring med 3 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og lignende.
Uttrykket 'halogen' som benyttet her, henviser til et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Uttrykket 'haloC1-6-alkyl' som benyttet her, henviser til en C1-6-alkylgruppe som definert her der minst ett hydrogenatom er erstattet med halogen. Eksempler på slike grupper inkluderer fluoretyl, trifluormetyl eller trifluoretyl og lignende.
Uttrykket 'haloC1-6-alkoksy' som benyttet her, henviser til en C1-6-alkoksygruppe som definert her, der minst ett hydrogenatom er erstattet med halogen. Eksempler på slike grupper inkluderer difluormetoksy eller trifluormetoksy og lignende.
Under henvisning til "karbosykliske" og "heterosykliske" grupper som benyttet her, inkluderer, hvis ikke konteksten sier annet, både aromatiske og ikke-aromatiske ringsystemer. Således inkluderer for eksempel uttrykket "karbosykliske og heterosykliske grupper" innen sin ramme, aromatiske, ikke-aromatiske, umettede, delvis mettede og fullt mettede, karbosykliske og heterosykliske ringsystemer. Generelt kan slike grupper være monosykliske eller bisykliske og kan for eksempel inneholde 3 til 12 ringledd og mer vanlig 5 til 10 ringledd. Eksempler på monosykliske grupper er grupper som inneholder 3, 4, 5, 6, 7 og 8 ringledd og mer vanlig 3 til 7 slike, og fortrinnsvis 5 eller 6 ringledd. Eksempler på bisykliske grupper er de som inneholder 8, 9, 10, 11 og 12 ringledd, og mer vanlig 9 eller 10 ringledd. Når det her henvises til karbosykliske og heterosykliske grupper kan en karbosyklisk eller heterosyklisk ring, hvis ikke konteksten sier annet, være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter, for eksempel molekylære fragmenter, et molekylært skjelett eller funksjonelle grupper som diskutert her. Det vil erkjennes at henvisninger til "karbosykliske" og "heterosykliske" grupper inkluderer henvisning til karbosykliske og heterosykliske grupper som kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>- eller R<b>-grupper.
De karbosykliske eller heterosykliske grupper kan være aryl- eller heteroarylgrupper med fra 5 til 12 ringledd og mer vanlig fra 5 til 10 ringledd. Uttrykket "aryl" som benyttet her, henviser til en karbosyklisk gruppe med aromatisk karakter og uttrykket "heteroaryl" benyttes her for å angi en heterosyklisk gruppe med aromatisk karakter. Uttrykkene "aryl" og "heteroaryl" omfatter polysykliske (for eksempel bisykliske) ringsystemer der én eller flere ringer er ikke-aromatiske, forutsatt at minst én ring er aromatisk. I slike polysykliske systemer kan gruppen være bundet av den aromatiske ring eller av en ikke-aromatisk ring.
Uttrykket "ikke-aromatisk gruppe" omfatter umettede ringsystemer uten aromatisk karakter, delvis mettede og fullt mettede karbosykliske og heterosykliske ringsystemer. Uttrykkene "umettet" og "partielt mettet" henviser til ringer der ringstrukturen inneholder atomer som deler mer enn én valens binding, det vil si at ringen inneholder minst én multippel binding, for eksempel en C=C-, C ≡C- eller N=C-binding. Uttrykket "fullt mettet" henviser til ringer der det ikke er noen multippelbindinger mellom ringatomene. Mettede, karbosykliske grupper inkluderer sykloalkylgrupper som definert nedenfor. Partielt mettede, karbosykliske grupper inkluderer sykloalkenylgrupper som definert nedenfor, for eksempel syklopentenyl, sykloheksenyl, sykloheptenyl og syklooktenyl. Mettede, heterosykliske grupper inkluderer piperidin, morfolin, tiomorfolin. Delvis mettede, heterosykliske grupper inkluderer pyrazoliner, for eksempel 2-pyrazolin og 3-pyrazolin.
Eksempler på heteroarylgrupper er monosykliske og bisykliske grupper inneholdende fra fem til tolv ringledd, og mer vanlig fra fem til ti ringledd. Heteroarylgruppen kan for eksempel være en femleddet eller seksleddet, monosyklisk ring eller en bisyklisk struktur dannet fra fusert fem- og seksleddede ringer eller to fuserte, seksleddede ringer, eller to fuserte, femleddede ringer. Hver ring kan inneholde opptil fire heteroatomer som typisk er valgt blant nitrogen, svovel og oksygen. Typisk vil heteroarylringen inneholde opptil 4 heteroatomer og mer spesielt opp til 3 heteroatomer, vanligvis opp til 2, for eksempel et enkelt heteroatom. I én utførelsesform inneholder heteroarylringen minst ett ringnitrogenatom. Nitrogenatomene i heteroarylringen kan være basisk som ved imidazol eller pyridin, eller i det vesentlige ikke-basiske som tilfellet er for indoleller pyrrolnitrogen. Generelt vil antallet basiske nitrogenatomer som er til stede i heteroarylgruppen inkludert enhver aminogruppe substituent på ringen, være mindre enn fem.
Eksempler på femleddede heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrrol-, furan-, tiofen-, imidazol-, furazan-, oksazol-, oksadiazol-, oksatriazol-, isoksazol-, tiazol-, isotiazol-, pyrazol-, triazol- og tetrazolgrupper. Ett ytterligere eksempel på en femleddet heteroarylgruppe er tiadiazol.
Eksempler på seksleddede heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyridin, pyrazin, pyridazin, pyrimidin og triazin.
En bisyklisk heteroarylgruppe kan for eksempel være en gruppe som er valgt blant:
a) en benzenring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3 ringheteroatomer;
b) en pyridinring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3 ringheteroatomer;
c) en pyrimidinring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;
d) en pyrrolring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3 ringheteroatomer;
e) en pyrazolring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;
f) en imidazolring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;
g) en oksazolring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;
h) en isoksazolring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;
i) en tiazolring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;
j) en isotiazolring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;
k) en tiofenring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3 ringheteroatomer;
l) en furanring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3 ringheteroatomer;
m) en oksazolring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;
n) en isoksazolring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;
o) en sykloheksylring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3 ringheteroatomer; og
p) en syklopentylring fusert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3 ringheteroatomer.
Spesielle eksempler på bisykliske heteroarylgrupper inneholdende en femleddet ring fusert til en annen femleddet ring inkluderer, men er ikke begrenset til, imidazotiazol (for eksempel imidazo[2,1-b]tiazol) og imidazoimidazol (for eksempel imidazo[1,2-a]-imidazol).
Spesielle eksempler på bisykliske heteroarylgrupper inneholdende en seksleddet ring fusert til en femleddet ring inkluderer, men er ikke begrenset til, benzofuran, benztiofen, benzimidazol, benzoksazol, isobenzoksazol, benzisoksazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofuran, indol, isoindol, indolizin, indolin, isoindolin, purin (for eksempel adenin, guanin), indazol, pyrazolopyrimidin (for eksempel pyrazolo[1,5-a]pyrimidin), triazolopyrimidin (for eksempel [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin), benzodioksol og pyrazolopyridin (for eksempel pyrazolo[1,5-a]pyridin) grupper. Ett ytterligere eksempel på en bisyklisk heteroarylgruppe inneholdende en seksleddet ring fusert til en femleddet ring, inkluderer imidazopyridin.
Spesielle eksempler på bisykliske heteroarylgrupper inneholdende to fuserte, seksleddede ringer, inkluderer, men er ikke begrenset til, kinolin-, isokinolin-, kroman-, tiokroman-, kromen-, isokromen-, kroman-, isokroman-, benzodioksan-, kinolizin-, benzoksazin-, benzodiazin-, pyridopyridin-, kinoksalin-, kinazolin-, kinnolin-, ftalazin-, naftyridin- og pteridingrupper.
Eksempler på polysykliske aryl- og heteroarylgrupper inneholdende en aromatisk ring og en ikke-aromatisk ring inkluderer tetrahydronaftalen-, tetrahydroisokinolin-, tetrahydrokinolin-, dihydrobenztien-, dihydrobenzfuran-, 2-,3-dihydrobenzo[1-,4]dioksin-, benzo[1-,3]dioksol-, 4-,5-,6-,7-tetrahydrobenzofuran-, indolin og indangrupper. Ett ytterligere eksempel på en polysyklisk heteroarylgruppe inneholdende en aromatisk ring og en ikke-aromatisk ring, inkluderer tetrahydrotriazolopyrazin (for eksempel 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin).
En nitrogenholdig heteroarylring må inneholde minst ett ringnitrogenatom. Hver ring kan i tillegg inneholde opp til fire andre heteroatomer typisk valgt blant nitrogen, svovel og oksygen. Typisk vil heteroarylringen inneholde opp til 3 heteroatomer, for eksempel 1, 2 eller 3, og mer spesielt opp til 2 nitrogener, for eksempel et enkelt nitrogen.
Nitrogenatomene i heteroarylringene kan være basiske, som i tilfellet er for et imidazol eller pyridin, eller i det vesentlige ikke-basiske som tilfellet er for et indol- eller pyrrolnitrogen. Generelt vil antallet basiske nitrogenatomer som er til stede i heteroarylgruppen, inkludert enhver aminogruppesubstituent i ringen, være mindre enn fem.
Eksempler på nitrogenholdige heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, oksatriazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, furazanyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl (for eksempel 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), tetrazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazol, benztiazolyl og benzisotiazol, indolyl, 3H-indolyl, isoindolyl, indolizinyl, isoindolinyl, purinyl (for eksempel adenin [6-aminopurin], guanin [2-amino-6-hydroksypurin]), indazolyl, kinolizinyl, benzoksazinyl, benzodiazinyl, pyridopyridinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, kinnolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl og pteridinyl.
Eksempler på nitrogenholdige, polysykliske heteroarylgrupper inneholdende en aromatisk ring og en ikke-aromatisk ring, inneholder tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl og indolinyl.
Eksempler på karbosykliske arylgrupper inkluderer fenyl-, naftyl-, indenyl- og tetrahydronaftylgrupper.
Eksempler på ikke-aromatiske, heterosykliske grupper er grupper med fra 3 til 12 ringledd, og mer vanlig 5 til 10 ringledd. Slike grupper kan være monosykliske eller bisykliske og har for eksempel typisk fra 1 til 5 heteroatomringledd (mer vanlig 1, 2, 3 eller 4 heteroatomringledd), vanligvis valgt blant nitrogen, oksygen og svovel. De heterosykliske grupper kan for eksempel inneholde sykliske eterdeler (for eksempel som i tetrahydrofuran og dioksan), sykliske tioeterdeler (for eksempel som i tetrahydrotiofen og ditian), sykliske amindeler (for eksempel som i pyrrolidin), sykliske amiddeler (for eksempel som i pyrrolidon), sykliske tioamider, sykliske tioestere, sykliske ureaer (for eksempel som i imidazolidin-2-on) sykliske esterdeler (for eksempel som i butyrolakton), sykliske sulfoner (for eksempel som i sulfolan og sulfolen), sykliske sulfoksider, sykliske sulfonamider og kombinasjoner derav (for eksempel tiomorfolin).
Spesielle eksempler inkluderer morfolin, piperidin (for eksempel 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl og 4-piperidinyl), piperidon, pyrrolidin (for eksempel 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl og 3-pyrrolidinyl), pyrrolidon, azetidin, pyran (2H-pyran eller 4H-pyran), dihydrotiofen, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrotiazol, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dioksan, tetrahydropyran (for eksempel 4-tetrahydropyranyl), imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 2-pyrazolin, pyrazolidin, piperazon, piperazin og N-alkylpiperaziner som N-metylpiperazin. Generelt inkluderer foretrukne, ikke-aromatiske, heterosykliske grupper mettede grupper som piperidin, pyrrolidin, azetidin, morfolin, piperazin og N-alkylpiperaziner.
I en nitrogenholdig, ikke-aromatisk, heterosyklisk ring må ringen inneholde minst ett ringnitrogenatom. De heterosykliske grupper kan for eksempel inneholde sykliske amindeler (for eksempel som i pyrrolidin), sykliske amider (som en pyrrolidinon, piperidon eller kaprolaktam), sykliske sulfonamider (som en isotiazolidin-1,1-dioksid, [1,2]tiazinan-1,1-dioksid eller [1,2]tiazepan-1,1-dioksid) og kombinasjoner derav.
Spesielle eksempler på nitrogenholdige, ikke-aromatiske, heterosykliske grupper inkluderer aziridin, morfolin, tiomorfolin, piperidin (for eksempel 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl og 4-piperidinyl), pyrrolidin (for eksempel 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl og 3-pyrrolidinyl), pyrrolidon, dihydrotiazol, imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 6H-1,2,5-tiadiazin, 2-pyrazolin, 3-pyrazolin, pyrazolidin, piperazin, og N-alkylpiperaziner som N-metylpiperazin.
De heterosykliske grupper kan være polysykliske, fuserte ringsystemer eller broslåtte ringsystemer som bisykloalkaner, trisykloalkaner og deres oksa- og azaanaloger (for eksempel adamantan og oksaadamantan). For en forklaring på forskjellen mellom fuserte og broslåtte ringsystemer skal det henvises til Advanced Organic Chemistry av Jerry March, 4. utgave, Wiley Interscience, s. 131-133, 1992.
Eksempler på ikke-aromatiske, karbosykliske grupper inkluderer sykloalkangrupper som sykloheksyl og syklopentyl, sykloalkenylgrupper som syklopentenyl, sykloheksenyl, sykloheptenyl og syklooktenyl, så vel som sykloheksadienyl, syklooktatetraen, tetrahydronaftenyl og dekalinyl.
De heterosykliske grupper kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituentgrupper. For eksempel kan heterosykliske grupper være usubstituert eller substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter. Der den heterosykliske gruppe er monosyklisk eller bisyklisk, er den typisk usubstituert eller har 1, 2 eller 3 substituenter.
Som nevnt ovenfor representerer en enkel- eller dobbeltbinding. Det vil være klart for fagmannen på området at når X5representerer C=O eller R<3>representerer =O, er X4og X5forenet via en enkeltbinding.
S pesielle u tførelsesformerav oppfinnelsen
Eksempler på ringsystemer som er omfattet av definisjonene for X1-X5, er vist i de følgende formler (I)a-(I)t:
Det er beskrevet noen ytterligere eksempler på ringsystemer:
Ytterligere eksempler på ringsystemer som er omfattet med definisjonene for X1-X5, er vist i de følgende formler (I)u-(I)v:
I én utførelsesform er to bindinger i det 5-leddede ringsystem dobbeltbindinger.
I én utførelsesform er X1, X3og X5C og X2og X4nitrogen (det vil si et ringsystem med formel (I)a).
I en alternativ utførelsesform er X1, X3, X4og X5C og X2nitrogen (det vil si et ringsystem med formel (I)e).
I en alternativ utførelsesform er X1, X3og X4C og X2og X5nitrogen (det vil si et ringsystem med formel (I)f).
I en alternativ utførelsesform er X1og X2C, X3er nitrogen, X4er CR<3>(for eksempel CH) og X5er CR<6>(for eksempel C-Me) (det vil si et ringsystem med formel (I)h).
I en alternativ utførelsesform er X1, X2, X4og X5C og X3er nitrogen (det vil si et ringsystem med formel (I)j).
I en alternativ utførelsesform er X1, X2og X4C og X3og X5nitrogen (det vil si et ringsystem med formel (I)k).
Det beskrives en forbindelse hvor er X2, X3, X4og X5C og X1er nitrogen (det vil si et ringsystem med formel (I)q).
Videre beskrives det en forbindelse hvor er X2, X3og X5C og X1og X4nitrogen (det vil si et ringsystem med formel (I)r).
I én utførelsesform er X1-X5et ringsystem med formel (I)a, (I)e, (I)f, (I)j eller (I)k.
I en ytterligere utførelsesform er X1-X5et ringsystem med formel (I)a eller (I)j.
I en ytterligere utførelsesform er X1-X5et ringsystem med formel (I)j.
I én utførelsesform, når X1, X2, X4og X5er C og X3er nitrogen, er R<1>en gruppe forskjellig fra –NHCO(CH2)nNR<4>R<5>eller –NHCONR<4>R<5>.
I én utførelsesform, når X1, X3og X5er C og X2og X4er nitrogen, er R<a>en gruppe forskjellig fra =O.
Det beskrives en forbindelse, når X2, X3, X4og X5er C og X1er nitrogen, representerer R<1>en gruppe forskjellig fra –NHCOR<4>eller –NHSO2R<4>.
I én utførelsesform, når X5er CR<6>og R<6>er en heterosyklylgruppe, er heterosyklylgruppen forskjellig fra pyrazol (for eksempel eventuelt substituert pyrazol).
Det beskrives en forbindelse, når X2, X3og X5er C, X1og X4er nitrogen, og R<1>er -NHCONR<4>R<5>, representerer A en gruppe forskjellig fra fenyl.
Eksempler på ringsystemer omfattet av definisjonen A, er vist i de følgende formler (I)A-(I)O:
Gruppen (I)L kan være enhver tautomer av imidazol, for eksempel (I)L2.
I én utførelsesform er A en gruppe valgt blant en hvilken som helst av formlene (I)A til (I)J og (I)L-(I)O.
I én utførelsesform er A en gruppe forskjellig fra pyrazolyl.
I én utførelsesform er A valgt blant (I)B, (I)N og (I)O.
I én utførelsesform er A gruppen (I)A som eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper.
Det beskrives forbindelser hvor X1er nitrogen, vil ringen A være bundet til nevnte X1-gruppe via et karbonatom.
I én utførelsesform representerer A et monosyklisk, aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk ringsystem med for eksempel en 5-, 6- eller 7-leddet ring. I en ytterligere utførelsesform representerer A en 6-leddet karbosyklisk ring. I nok en utførelsesform representerer A en fenylgruppe (det vil si et ringsystem med formel (I)A) som eventuelt er substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper. I én utførelsesform representerer A usubstituert fenyl eller fenyl som er substituert med en -(CH2)s-CONR<x>R<y>(for eksempel –CONH2), -(CH2)s-CN (for eksempel –CN), C1-6-alkyl (for eksempel metyl) eller -OR<x>(for eksempel metoksy)-gruppe.
I én utførelsesform representerer A et monosyklisk, aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk ringsystem med for eksempel en 5-, 6- eller 7-leddet ring. I en ytterligere utførelsesform representerer A en 6-leddet, karbosyklisk ring. I nok en utførelsesform representerer A en fenylgruppe (det vil si et ringsystem med formel (I)A) eller en pyridylgruppe (det vil si et ringsystem med formel (IB) eller (IC)) eventuelt substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper.
I én utførelsesform representerer A et 6-leddet, monosyklisk, aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk ringsystem (for eksempel fenyl eller pyridyl) substituert med R<1>i 3-posisjonen eller 5-posisjonen. Når A representerer fenyl er i én utførelsesform R<1>til stede i 3-posisjonen av fenyl med henbllikk på posisjonen for festing til X1.
I én utførelsesform representerer A et 6-leddet, monosyklisk, aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk ringsystem (for eksempel fenyl eller pyridyl), substituert med R<1>i 5-posisjonen og ytterligere eventuelt substituert med en enkel R<a>-gruppe i 3-posisjonen.
I én utførelsesform representerer A usubstituert fenyl eller fenyl som er substituert med en -(CH2)s-CONR<x>R<y>(for eksempel –CONH2), -(CH2)s-CN (for eksempel –CN), halogen (for eksempel fluor), C1-6-alkyl (for eksempel metyl), C1-6-alkanol (for eksempel –CH2OH) eller -OR<x>(for eksempel metoksy eller –OCH(Me)2)-gruppe.
I en ytterligere utførelsesform representerer A usubstituert fenyl.
I én utførelsesform representerer R<1>–NHCONR<4>R<5>, -NH-CO-(CH2)n-NR<4>R<5>,
-NH-(CH2)n-CONR<4>R<5>, -NH-CO-(CH2)n-COOR<4>, -NHSO2R<4>eller -NHSO2NR<4>R<5>. I én utførelsesform representerer R<1>–NHCONR<4>R<5>, -NHCOOR<4>, -NH-CO-(CH2)n-NR<4>R<5>, -NH-CO-(CH2)n-COOR<4>, -NHSO2R<4>eller –NHCSNR<4>R<5>.
I én utførelsesform representerer R<1>–NHCONR<4>R<5>. I nok en utførelsesform representerer R<4>hydrogen eller C1-6-alkyl (for eksempel metyl) og R<5>representerer hydrogen, C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl eller butyl), -(CH2)n-NR<x>R<y>(for eksempel –(CH2)2NH2eller –(CH2)3NH2), -(CH2)n-aryl (for eksempel benzyl som eventuelt er substituert med et halogenatom som et fluoratom) eller haloC1-6-alkyl (for eksempel–CH2-CF3).
I én utførelsesform representerer R<1>–NHCONR<4>R<5>. I nok en utførelsesform representerer R<4>hydrogen eller C1-6-alkyl (for eksempel metyl) og R<5>representerer hydrogen, C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, butyl, -CH(Me)2, -CH2CH(Me)2eller -C(Me)3), C1-6-alkyl substituert med én eller flere R<a>-grupper (for eksempel –CH2-C(Me)2-CH2-NH2, -CH2-CH(Me)-OMe eller –CH2-C(F)2-CH2NH2), C1-6-alkanol (for eksempel –CH2-CH(OH)-CH2OH), -(CH2)n-NR<x>R<y>(for eksempel –(CH2)2NHCOOt-Bu, –(CH2)2NH2eller –(CH2)3NH2), -(CH2)n-aryl (for eksempel benzyl eventuelt substituert med et halogenatom, som et fluoratom), -(CH2)n-heterosyklyl (for eksempel –CH2-dioksaolanyl (eventuelt substituert med én eller flere C1-6-alkyl(for eksempel metyl)-grupper), -CH2-tetrahydrofuranyl eller –CH2-piperidinyl) eller haloC1-6-alkyl (for eksempel –(CH2)2-F, -CH2-CH-F2–CH(Me)-CF3eller –CH2-CF3).
I én utførelsesform og når A representerer fenyl og R<1>representerer –NHCONR<4>R<5>, representerer R<4>og R<5>en gruppe forskjellig fra fenyl.
I én utførelsesform representerer R<1>–NHCOOR<4>. I nok en utførelsesform representerer R<4>C1-6-alkyl (for eksempel metyl) eller haloC1-6-alkyl. I nok en utførelsesform representerer R<4>C1-6-alkyl (for eksempel metyl) eller haloC1-6-alkyl (for eksempel -CH2-CF3). I nok en utførelsesform er R<4>C1-6-alkyl (for eksempel metyl).
I én utførelsesform er R<1>-NH-CO-(CH2)n-NR<4>R<5>. I nok en utførelsesform er n 1 og R<4>og R<5>begge hydrogen.
I én utførelsesform er R<1>-NH-CO-(CH2)n-COOR<4>. I nok en utførelsesform er n 2 og R<4>er hydrogen.
I én utførelsesform er R<1>-NHSO2R<4>. I nok en utførelsesform er R<4>C1-6-alkyl (for eksempel metyl) eller -(CH2)n-NR<x>R<y>(for eksempel NH2eller NMe2).
I én utførelsesform er R<1>–NHCSNR<4>R<5>. I nok en utførelsesform er én av R<4>og R<5>hydrogen og den andre C1-6-alkyl (for eksempel etyl).
Videre, R<4>C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl eller propyl) eller C1-6-alkanol (for eksempel –CH2OH).
I en ytterligere utførelsesform er R<1>–NHCONR<4>R<5>(for eksempel –NHCONHEt eller -NHCONHCH2CF3) eller –NHCSNR<4>R<5>(for eksempel –NHCSNHEt). I nok en utførelsesform er R<1>–NHCONR<4>R<5>(for eksempel –NHCONHEt eller -NHCONHCH2CF3). I nok en utførelsesform er R<1>-NHCONHCH2CF3.
I én utførelsesform er R<1>NHSO2NR<4>R<5>. I en ytterligere utførelsesform er R<4>hydrogen og R<5>er haloC1-6-alkyl (for eksempel –CH2-CF3).
I én utførelsesform er R<1>-NH-(CH2)n-CONR<4>R<5>. I nok en utførelsesform er n 1, R<4>er hydrogen og R<5>er hydrogen eller C1-6-alkyl (for eksempel metyl).
Når R<2>eller R<6>er en heterosyklylgruppe er i én utførelsesform heterosyklylgruppen forskjellig fra pyrazolyl (for eksempel eventuelt substituert pyrazolyl).
I én utførelsesform og når R<2>er hydrogen, er X5CR<6>, der R<6>er en gruppe forskjellig fra hydrogen.
I én utførelsesform og når X5er CH eller nitrogen, er R<2>en gruppe forskjellig fra hydrogen.
I én utførelsesform og når R<2>er en gruppe forskjellig fra hydrogen, er X5-CH, nitrogen eller C=O.
I én utførelsesform og når X5er CR<6>der R<6>er en gruppe forskjellig fra hydrogen, er R<2>hydrogen.
I én utførelsesform er R<2>en aryl- eller heterosyklylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper.
I én utførelsesform er R<2>en aryl- eller heterosyklylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere R<b>-grupper.
I én utførelsesform er R<2>fenyl som eventuelt er substituert med en R<b>-gruppe.
I én utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<b>-grupper valgt blant halogen (for eksempel fluor), haloC1-6-alkoksy (for eksempel –OCF3), -OR<x>(for eksempel metoksy eller –OCH2OHCH2OH), C1-6-alkanol (for eksempel –CH2OH), -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH eller -C(Me)2-COOMe), -(CH2)s-CN (for eksempel –CH2CN), –(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NMe2,–(CH2)2-NH2, –(CH2)2-NMe2eller –NH-CO-CH2-metoksy) eller -O-(CH2)n-OR<x>(for eksempel -O-(CH2)2-etoksy).
I én utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<b>-grupper valgt blant halogen (for eksempel fluor eller klor), deuterium (for eksempel D5), haloC1-6-alkyl (for eksempel -CF3), haloC1-6-alkoksy (for eksempel –OCF3), -OR<x>(for eksempel metoksy eller -OCH2OHCH2OH), C1-6-alkyl (for eksempel i-Pr), C1-6-alkanol (for eksempel -CH2OH), -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH eller -C(Me)2-COOMe), –(CH2)s-CN (for eksempel –CN eller –CH2CN), –(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NMe2,–(CH2)2-NH2, –(CH2)2-NMe2eller –NH-CO-CH2-metoksy), -O-(CH2)n-OR<x>(for eksempel –O-(CH2)2-etoksy), -(CH2)s-CONR<x>R<y>(for eksempel –CONH2, –CONHMe, -CONHEt, –CONH-iPr, -CH2-CONHMe, –CONH-(CH2)2-OMe eller –CONH-(CH2)2-NH2), -SO2-R<x>(for eksempel –SO2Me), -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>(for eksempel –SO2NH2), -(CH2)s-NR<x>-SO2-R<y>(for eksempel –NHSO2Me eller –CH2-NHSO2Me), -(CH2)s-NH-SO2-NR<x>R<y>(for eksempel –NH-SO2-NMe2).
I en ytterligere utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med en halogen (for eksempel fluor), -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel – CH2-morfolinyl, -CH2-piperazinyl, -CH2-piperidinyl, -CH2-azetidinyl), -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH eller -C(Me)2-COOH), der nevnte heterosyklylgruppe eventuelt kan være substituert med en C1-6-alkyl(for eksempel metyl)- eller -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH)-gruppe.
I én utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med en –Y-aryl(for eksempel –Y-fenyl)-gruppe.
I én utførelsesform er Y -O-(CH2)s- (for eksempel –O-CH2-).
I én utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med en -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel –Z-morfolinyl, -Z-azetidinyl, -Z-pyrrolidinyl, -Z-tetrazolyl, -Z-piperidinyl, -Z-piperazinyl) der nevnte heterosyklylgruppe eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper valgt blant C1-6-alkyl (for eksempel metyl) eller -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOMe eller -COOtBu) -grupper.
I én utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med en -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel –Z-morfolinyl, -Z-azetidinyl, -Z-pyrrolidinyl, -Z-pyrazolyl, -Z-tetrazolyl, -Z-piperidinyl, -Z-piperazinyl, -Z-diazepanyl eller –Z-tetrahydropyranyl) der nevnte heterosyklylgruppe eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper valgt blant C1-6-alkyl (for eksempel metyl eller etyl), =O, -COR<x>(for eksempel –COMe) eller -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOMe eller -COOtBu) -grupper.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med et halogen (for eksempel fluor), -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel -CH2-morfolinyl, -CH2-piperazinyl, -CH2-piperidinyl, -CH2-azetidinyl), -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH eller -C(Me)2-COOH), der nevnte heterosyklylgruppe eventuelt kan være substituert med en C1-6-alkyl (for eksempel metyl) eller -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH) -gruppe. I nok en utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med en -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel oksetanyl) der nevnte heterosyklylgruppe eventuelt kan være substituert med en C1-6-alkyl(for eksempel metyl)-gruppe.
I nok en utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med et halogen(for eksempel fluor)-atom eller en -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel –CH2-morfolinyl eller –CH2-piperazinyl) der nevnte heterosyklylgruppe eventuelt kan være substituert med en C1-6-alkyl(for eksempel metyl)-gruppe.
I nok en utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med et halogen(for eksempel fluor)-atom. I nok en utførelsesform er R<2>4-fluorfenyl.
I én utførelsesform er R<2>en 5-leddet heterosyklylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper.
I én utførelsesform er R<2>en 5-leddet heteroarylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper.
I én utførelsesform er R<2>en heterosyklylgruppe som eventuelt er substituert med en R<b>-gruppe.
I én utførelsesform er R<2>en heterosyklylgruppe som eventuelt er substituert med en -Z-heterosyklyl eller –(CH2)s-NR<x>R<y>-gruppe.
I én utførelsesform er R<2>en heterosyklylgruppe (for eksempel morfolinyl, piperazinyl, pyridyl, tienyl, pyrazinyl, benzotienyl, furanyl eller pyrimidinyl) som eventuelt er substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<b>-grupper valgt blant =O (for eksempel pyridinon), C1-6-alkyl (for eksempel metyl), –(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel -NH2), -OR<x>(for eksempel metoksy), -COR<x>(for eksempel –COMe) eller C1-6-alkanol (for eksempel –CH2OH) -grupper.
I én utførelsesform er R<2>en heterosyklylgruppe (for eksempel morfolinyl, piperazinyl, pyridyl, tienyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzotienyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, benzodioksolyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, piperidinyl, oksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksadiazolyl, isoksazolyl, benzodioksolyl, tetrahydrotriazolopyrazinyl eller pyrimidinyl) som eventuelt er substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<b>-grupper valgt blant =O (for eksempel pyridinon eller 5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazolyl), =S (for eksempel tiokso-4,5-dihydro-[1,3,4]-oksadiazol), halogen (for eksempel fluor), C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, i-Pr eller t-Bu), haloC1-6-alkyl (for eksempel –CH2-F, –CF3eller –CH2CF3), C3-8-sykloalkyl (for eksempel syklopropyl), –(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NH2eller -(CH2)2-NH2, -OR<x>(for eksempel hydroksy, metoksy eller –O-i-Pr), -(CH2)n-O-C1-6-alkyl (for eksempel –CH2-O-Me), -COR<x>(for eksempel –COMe), -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOEt eller –COOt-Bu), -S-R<x>(for eksempel –S-Me), -SO2-R<x>(for eksempel –SO2-Et), -(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NH2), -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>(for eksempel –SO2-NMe2) eller C1-6-alkanol (for eksempel –C(OH)(Me)2eller -CH2OH)-grupper.
I én utførelsesform er R<2>en heterosyklylgruppe (for eksempel morfolinyl, piperazinyl, pyridyl, tienyl, pyrazinyl, benzotienyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, benzodioksolyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, piperidinyl, oksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksadiazolyl, isoksazolyl, benzodioksolyl, tetrahydrotriazolopyrazinyl eller pyrimidinyl) som eventuelt er substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<b>-grupper valgt blant =O (for eksempel pyridinon eller 5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]-oksadiazolyl), =S (for eksempel tiokso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol), halogen (for eksempel fluor), C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, i-Pr eller t-Bu), haloC1-6-alkyl (for eksempel –CH2-F, –CF3eller –CH2CF3), C3-8-sykloalkyl (for eksempel syklopropyl), –(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NH2), -OR<x>(for eksempel hydroksy, metoksy eller –O-i-Pr), -(CH2)n-O-C1-6-alkyl (for eksempel –CH2-O-Me), -COR<x>(for eksempel –COMe), -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOEt eller –COOt-Bu), -S-R<x>(for eksempel –S-Me), -SO2-R<x>(for eksempel –SO2-Et), -(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NH2), -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>(for eksempel –SO2-NMe2) eller C1-6-alkanol (for eksempel –C(OH)(Me)2eller –CH2OH)-grupper.
I én utførelsesform er R<2>en heterosyklylgruppe (for eksempel morfolinyl, piperazinyl, pyridyl, tienyl, pyrazinyl, benzotienyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, benzodioksolyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, piperidinyl, oksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksadiazolyl, isoksazolyl, benzodioksolyl, tetrahydrotriazolopyrazinyl eller pyrimidinyl) som eventuelt er substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<b>-grupper valgt blant =O (for eksempel pyridinon eller 5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]-oksadiazolyl), =S (for eksempel tiokso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol), halogen (for eksempel fluor), C1-6-alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, i-Pr eller t-Bu), haloC1-6-alkyl (for eksempel –CH2-F eller –CF3), C3-8-sykloalkyl (for eksempel syklopropyl), -(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NH2), -OR<x>(for eksempel hydroksy, metoksy eller –O-i-Pr), -COR<x>(for eksempel –COMe), -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOEt eller –COOt-Bu), -S-R<x>(for eksempel –S-Me), -SO2-R<x>(for eksempel –SO2-Et), -(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NH2), -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>(for eksempel –SO2-NMe2) eller C1-6-alkanol (for eksempel –C(OH)(Me)2eller –CH2OH)-grupper.
I én utførelsesform er R<2>en aromatisk heterosyklylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>oksazol, oksadiazol, triazol, tetrazol, pyrazol, tiadiazol, tiazol, imidazol eller oksatiadiazol eventuelt substituert med én eller flere R<a>-grupper.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>oksazol, oksadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol eller oksatiadiazol som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>tiadiazol, tiazol eller imidazol som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>en 5-leddet heterosyklylgruppe (for eksempel oksazol, oksadiazol, triazol (for eksempel 1,2,3-triazol eller 1,2,4-triazol), tetrazol, tiadiazol eller oksatiadiazol) som eventuelt er substituert med en C1-6-alkyl (for eksempel metyl eller etyl) eller -S-R<x>(for eksempel –S-Me) -gruppe.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>oksadiazol (for eksempel 1,3,4-oksadiazol), tetrazol eller tiadiazol (for eksempel 1,3,4-tiadiazol) eventuelt substituert med en C1-6-alkyl (for eksempel metyl eller etyl) eller -S-R<x>(for eksempel –S-Me) -gruppe. I en ytterligere utførelsesform er R<2>tiadiazol (for eksempel 1,3,4-tiadiazol) eventuelt substituert med en C1-6-alkyl (for eksempel metyl eller etyl) eller -S-R<x>(for eksempel –S-Me) -gruppe. I en ytterligere utførelsesform er R<2>usubstituert tiadiazol (for eksempel 1,3,4-tiadiazol).
I en ytterligere utførelsesform er R<2>pyrazol som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper, for eksempel én eller to eventuelt substituerte C1-4alkylgrupper (for eksempel CH3, CH2OH, (CH2)2OH eller (CH2)2NH2).
I en ytterligere utførelsesform er R<2>pyrazol som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper, for eksempel én eller to C1-4-alkylgrupper (for eksempel metylgrupper). I nok en utførelsesform er R<2>pyrazol som eventuelt er substituert med én eller to eventuelt substituerte C1-4alkylgrupper (for eksempel CH3, (CH2)2OH).
I en ytterligere utførelsesform er R<2>oksazol, oksadiazol, triazol, tetrazol, imidazol, tiadiazol eller oksatiadiazol substituert med én eller to eventuelt substituerte C1-4-alkylgrupper (for eksempel CH3, CH2OH) eller en =O-gruppe.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>oksazol, oksadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol eller oksatiadiazol som er substituert med én eller to eventuelt substituerte C1-4-alkylgrupper (for eksempel CH3, CH2OH).
I en ytterligere utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med et halogen(for eksempel fluor)-atom eller R<2>er en 5-leddet heterosyklylgruppe (for eksempel oksadiazol, tetrazol eller tiadiazol) som eventuelt er substituert med en C1-6-alkyl (for eksempel metyl eller etyl) eller -S-R<x>(for eksempel –S-Me) -gruppe.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>en heterosyklyl (for eksempel pyridyl eller pyrimidinyl) -gruppe som eventuelt er substituert med en -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel –Z-azetidinyl, -Z-piperazinyl, -Z-morfolinyl eller -Z-piperidinyl).
I en ytterligere utførelsesform er R<2>en heterosyklyl(for eksempel pyridyl)-gruppe som eventuelt er substituert med en -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel -Z-piperazinyl, -Z-morfolinyl eller -Z-piperidinyl).
I en ytterligere utførelsesform er R<2>en heterosyklyl(for eksempel pyridyl)-gruppe som eventuelt er substituert med en -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel -Z-piperazinyl, -Z-morfolinyl, Z-tetrahydropyranyl eller -Z-piperidinyl).
I nok en utførelsesform er R<2>en heterosyklyl(for eksempel pyridyl)-gruppe som eventuelt er substituert med en –(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NH2)-gruppe.
I nok en utførelsesform er R<2>en 6-leddet, aromatisk ring (for eksempel fenyl, pyridyl, pyrimindinyl eller pyridazinyl som eventuelt er substituert med én eller flere (for eksempel 1 eller 2) C1-6-alkyl (for eksempel metyl) eller halogen (for eksempel fluor) -grupper.
I én utførelsesform er R<2>halogen (for eksempel fluor eller klor). I én utførelsesform er R<2>klor.
I én utførelsesform er R<2>C1-6-alkyl (for eksempel metyl eller etyl) som eventuelt er substituert med én eller flere R<b>-grupper (for eksempel–CH2OH, –C(OH)(Me)2eller –CF3).
I én utførelsesform er R<2>C3-8-sykloalkyl (for eksempel syklopropyl).
I én utførelsesform er R<2>-CH=N-OR<w>(for eksempel –CH=N-OH eller –CH=N-OMe).
I én utførelsesform er R<2>-NHSO2R<w>(for eksempel –NHSO2Me).
I én utførelsesform er R<2>C1-6-alkoksy (for eksempel metoksy eller etoksy).
I én utførelsesform er R<2>C2-6-alkynyl (for eksempel etynyl eller propynyl) som eventuelt er substituert med en R<b>-gruppe (for eksempel -C ≡C-Si(Me)4). I nok en utførelsesform er R<2>C2-6-alkynyl (for eksempel etynyl) som eventuelt er substituert med en R<b>-gruppe (for eksempel -C ≡C-Si(Me)4). I nok en utførelsesform er R<2>C2-6-alkynyl (for eksempel etynyl) som eventuelt er substituert med en R<b>-gruppe (for eksempel syklopropyl).
I én utførelsesform er R<2>-C ≡N.
I én utførelsesform er R<2>C2-6-alkenyl som eventuelt er substituert med en R<b>-gruppe (for eksempel –CH=CH-COOEt eller –CH=CHCONHMe).
I én utførelsesform er R<6>halogen, hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-alkoksy, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, -C ≡N, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, -NHSO2R<w>, -CH=N-OR<w>eller en 3-6-leddet, monosyklisk heterosyklylgruppe, der nevnte C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere R<a>-grupper.
I én utførelsesform kan R<2>og R<6>eventuelt være substituert med en R<b>-gruppe. I en ytterligere utførelsesform inkluderer R<b>en gruppe R<a>eller -Y-aryl eller -Z-heterosyklyl.
I én utførelsesform representerer Y og Z uavhengig –CO-, -O-(CH2)s- eller
-NH-(CH2)n-.
I én utførelsesform representerer Y og Z uavhengig en binding, CO, –CH2-, –(CH2)2, –(CH2)3eller –O-.
I én utførelsesform representerer Z en binding, CO, -(CH2)n- (for eksempel –CH2-, –(CH2)2eller –(CH2)3) eller –O-. I nok en utførelsesform representerer Z –(CH2)n- (for eksempel –CH2-).
I én utførelsesform er Z en binding, CO, -(CH2)n- (for eksempel –CH2-, –(CH2)2eller –(CH2)3), -NH-(CH2)n- (for eksempel –NH-) eller –O-. I nok en utførelsesform er Z –(CH2)n- (for eksempel –CH2-).
I én utførelsesform er Z en binding, CO, -(CH2)n- (for eksempel –CH2-, –(CH2)2eller –(CH2)3) eller –O-.
I én utførelsesform er Z en binding eller –CH2-.
I én utførelsesform er R<b>en R<a>-gruppe eller en –Y-aryl- eller –Z-heterosyklylgruppe der nevnte aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib):
der
A er en aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<1>er –NHCONR<4>R<5>, -NHCOOR<4>, -NH-CO-(CH2)n-NR<4>R<5>, -NH-CO-(CH2)n-COOR<4>, -NHSO2R<4>, -NHSO2NR<4>R<5>;
R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C1-6-alkanol, haloC1-6-alkyl, -(CH2)n-NR<x>R<y>, -(CH2)s-COOR<z>, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, -(CH2)n-aryl, -(CH2)n-O-aryl, -(CH2)n-heterosyklyl eller -(CH2)n-O-heterosyklyl, der nevnte C1-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-6-alkynyl-, C3-8-sykloalkyl-, C3-8-sykloalkenyl-, aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
R<x>, R<y>og R<z>uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-alkanol, hydroksy, C1-6-alkoksy, haloC1-6-alkyl, -CO-(CH2)n-C1-6-alkoksy, C3-8-sykloalkyl eller C3-8-sykloalkenyl;
R<2>uavhengig er hydrogen, en aryl- eller heterosyklylgruppe der nevnte arylog heterosyklylgruppe eventuelt kan være substituert med én eller flere R<b>-grupper;
R<a>er halogen, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, -OR<x>, -(CH2)n-O-C1-6-alkyl, -O-(CH2)n-OR<x>, haloC1-6-alkyl, haloC1-6-alkoksy, C1-6-alkanol, =O, =S, nitro, -(CH2)s-CN, -S-R<x>, -SO-R<x>, -SO2-R<x>, -COR<x>, -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>, -(CH2)s-CONR<x>R<y>, -(CH2)s-NR<x>R<y>, -(CH2)s-NR<x>COR<y>, -(CH2)s-NR<x>SO2-R<y>, -OCONR<x>R<y>, -(CH2)s-NR<x>CO2R<y>, -O-(CH2)s-CR<x>R<y>-(CH2)t-OR<z>eller -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>-grupper;
R<b>er en R<a>-gruppe eller en –Y-aryl- eller –Z-heterosyklylgruppe der nevnte aryl- og heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper;
Y og Z uavhengig er en binding, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NR<x>-(CH2)n-,
-(CH2)n-NR<x>-, -CONR<x>-, -NR<x>CO-, -SO2NR<x>-, -NR<x>SO2-, -NR<x>CONR<y>-, -NR<x>CSNR<y>- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- eller -(CH2)s-SO2-;
m og n uavhengig er et heltall fra 1-4;
s og t uavhengig er et heltall fra 0-4;
aryl er en karbosyklisk ring;
heterosyklyl er en heterosyklisk ring;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav.
Det vil erkjennes at spesifikke utførelsesformer av A-, R<1>- og R<2>-gruppene i formel (Ia) og (Ib) ovenfor er som skissert ovenfor for formel (I).
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en forbindelse med formel (Ia) som definert ovenfor.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en forbindelse med formel (Ia), der:
R<1>er -NHCONHCH2CF3;
A er fenyl eller pyridin (for eksempel pyridin-3-yl);
R<2>er eventuelt substituert fenyl; eventuelt substituert oksadiazol; eventuelt substituert tiadiazol; eventuelt substituert tetrazol; eventuelt substituert imidazol; eventuelt substituert triazol, eventuelt substituert pyrazol, eventuelt substituert pyridazin eller eventuelt substituert C2-4-alkynyl for eksempel prop-1-ynyl, der de eventuelle substituentene er valgt blant halogen (for eksempel fluor), med én eller to eller tre C1-4-alkylgrupper (for eksempel metyl), C1-4alkylsulfanyl (for eksempel metylsulfanyl) eller C1-4-alkanol (for eksempel hydroksyletyl).
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en forbindelse med formel (Ia) der:
R<1>er -NHCONHCH2CF3;
A er fenyl eller pyridin (for eksempel pyridin-3-yl);
R<2>er fenyl som eventuelt er substituert med halogen (for eksempel fluor), for eksempel 4-fluorfenyl; oksadiazol som eventuelt er substituert med metyl eller S-Me (for eksempel 5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl eller 5-metylsulfanyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl); tetrazol som eventuelt er substituert med metyl (for eksempel 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl); imidazol for eksempel imidazol-4-yl eller imidazol-1-yl som eventuelt er substituert med én eller to eller tre metylgrupper (for eksempel 1,5-dimetyl-1H-imidazol-4-yl eller 1-metyl-1H-imidazol-4-yl eller 4-metyl-imidazol-1-yl eller 1,2,5-trimetyl-1H-imidazol-4-yl); triazol som eventuelt er substituert med metyl (for eksempel 1,5-dimetyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl); tiadiazol for eksempel [1,3,4]tiadiazol-2-yl eller [1,2,4]tiadiazol-5-yl, som eventuelt er substituert med metyl (for eksempel [1,3,4]tiadiazol-2-yl eller 3-metyl-[1,2,4]tiadiazol-5-yl eller [1,2,4]tiadiazol-5-yl eller 5-metyl-[1,3,4]-tiadiazol-2-yl); pyrazol som eventuelt er substituert med hydroksyletyl (for eksempel 2-hydroksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl); eller pyridazin som eventuelt er substituert med metyl (for eksempel 6-metylpyridazin-3-yl eller C2-4-alkynyl for eksempel prop-1-ynyl.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en sub-formel av (Ia) og er definert ved en forbindelse med formel (Ic):
der R<a>, R<2>, R<4>og R<5>er som definert her og q er et heltall fra 0 til 3.
Spesielle preferanser av variabler R<a>, R<2>, R<4>og R<5>er definert her.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en subformel av (Ia) og er definert ved en forbindelse med formel (Id):
der R<a>, R<2>, R<5>og q er som angitt her og J og L uavhengig er valgt blant karbon eller nitrogen.
Spesielle preferanser av variabler R<a>, R<2>og R<5>er definert her.
Spesielt er én av J eller L karbon og den andre nitrogen. I én utførelsesform er J og L begge karbon.
Spesielt er R<5>alkyl som eventuelt er substituert med en gruppe R<a>. Spesielt er R<5>eventuelt substituert etyl. Fortrinnsvis er R<5>trifluoretyl.
Spesielt er R<2>eventuelt substituert fenyl eller en 5-6-leddet, monosyklisk heterosykel. Spesielle preferanser for R<2>er som skissert her.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en subformel av (Ia) og er definert ved en forbindelse med formel (Ie):
der R<a>, q og R<2>og preferanser av disse er skissert her.
I én utførelsesform er R<2>fenyl som eventuelt er substituert med R<b>. I en annen utførelsesform er R<2>fenyl som eventuelt er substituert med R<a>. I én utførelsesform er R<a>- eller R<b>-gruppen i 3- eller 4-posisjon på fenylringen. I én utførelsesform der fenylringen er substituert med R<a>, er R<a>-gruppen i 4-posisjonen på fenylringen. I én utførelsesform der fenylringen er substituert med R<b>, der R<b>-gruppe er –Y-karbosykel (for eksempel Y-aryl) -gruppe eller -Z-heterosyklylgruppe, er R<b>-gruppen i 3-posisjon på fenylringen.
I én utførelsesform er R<b>-gruppene valgt blant halogen (for eksempel fluor eller klor), deuterium (for eksempel D5), haloC1-6-alkyl (for eksempel –CF3), haloC1-6-alkoksy (for eksempel –OCF3), -OR<x>(for eksempel metoksy eller –OCH2OHCH2OH), C1-6-alkyl (for eksempel i-Pr), C1-6-alkanol (for eksempel –CH2OH), -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH eller -C(Me)2-COOMe), –(CH2)s-CN (for eksempel –CN eller –CH2CN), –(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NMe2,–(CH2)2-NH2, –(CH2)2-NMe2eller –NH-CO-CH2-metoksy), -O-(CH2)n-OR<x>(for eksempel –O-(CH2)2-etoksy), -(CH2)s-CONR<x>R<y>(for eksempel –CONH2, –CONHMe, -CONHEt, –CONH-iPr, -CH2-CONHMe, –CONH-(CH2)2-OMe eller –CONH-(CH2)2-NH2), -SO2-R<x>(for eksempel –SO2Me), -(CH2)s-SO2NR<x>R<y>(for eksempel –SO2NH2), -(CH2)s-NR<x>SO2-R<y>(for eksempel –NHSO2Me eller –CH2-NHSO2Me), -(CH2)s-NH-SO2-NR<x>R<y>(for eksempel –NH-SO2-NMe2).
I én utførelsesform er R<b>-gruppene valgt blant halogen (for eksempel fluor), haloC1-6-alkoksy (for eksempel –OCF3), -OR<x>(for eksempel metoksy eller –OCH2OHCH2OH), C1-6-alkanol (for eksempel –CH2OH), -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH eller -C(Me)2-COOMe), –(CH2)s-CN (for eksempel –CH2CN), –(CH2)s-NR<x>R<y>(for eksempel –NMe2,–(CH2)2-NH2, –(CH2)2-NMe2eller –NH-CO-CH2-metoksy) eller -O-(CH2)n-OR<x>(for eksempel –O-(CH2)2-etoksy).
I én utførelsesform er R<b>-gruppene valgt blant halogen (for eksempel fluor), –Y-aryl(for eksempel –Y-fenyl)-gruppe eller -Z-heterosyklylgruppe (for eksempel –Z-morfolinyl, -Z-azetidinyl, -Z-pyrrolidinyl, -Z-tetrazolyl, -Z-piperidinyl, -Z-piperazinyl) der nevnte heterosyklylgruppe eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper valgt blant C1-6-alkyl (for eksempel metyl) eller -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOMe eller -COOtBu) -grupper og der Z er CO, CH2eller en binding.
I én utførelsesform er R<b>-gruppene valgt blant -Z-heterosyklylgrupper (for eksempel –Z-morfolinyl, -Z-azetidinyl, -Z-pyrrolidinyl, -Z-pyrazolyl, -Z-tetrazolyl, -Z-piperidinyl, -Z-piperazinyl, -Z-diazepanyl eller –Z-tetrahydropyranyl), der nevnte heterosyklylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere (for eksempel 1, 2 eller 3) R<a>-grupper valgt blant C1-6-alkyl (for eksempel metyl eller etyl), =O, -COR<x>(for eksempel –COMe) eller -(CR<x>R<y>)s-COOR<z>(for eksempel –COOH, –COOMe eller -COOtBu) -grupper og der Z er CH2eller en binding.
I nok en utførelsesform er R<2>en aryl(for eksempel fenyl)-gruppe som eventuelt er substituert med et halogen(for eksempel fluor)-atom. I nok en utførelsesform er R<2>4-fluorfenyl.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en subformel av (Ia) og er definert ved forbindelse med formel (If):
der
R<a>, q og R<5>er som angitt her;
J og L uavhengig er valgt blant karbon eller nitrogen;
Q er karbon eller nitrogen;
P, R, S, T kan være karbon, nitrogen, oksygen eller svovel, slik at det ikke er mer enn 4 heteroatomer i ringen;
R<12>er valgt blant hydrogen, halogen, amino, hydroksyl, C1-4-alkyl (for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og t-butyl), C1-3-alkyl substituert med hydroksyl, C1-3alkoksy eller halogen (for eksempel hydroksymetyl, trifluormetyl, monofluoretyl, trifluoretyl, metoksymetyl), C1-3alkylsulfanyl (for eksempel metylsulfanyl), C2-4sykloalkyl (for eksempel syklopropyl) og C1-3-alkoksy (for eksempel metoksy); og
r er 0, 1, 2 eller 3.
Spesielt er én av J eller L karbon og den andre er nitrogen. I én utførelsesform er J og L karbon.
Spesielt er R<5>eventuelt substituert med en gruppe R<a>. Spesielt er R<5>eventuelt substituert etyl. Fortrinnsvis er R<5>trifluoretyl.
I én utførelsesform er Q nitrogen og P, R, S, T alle karbon.
Fortrinnsvis danner P, Q, R, S og T en aromatisk ring.
Fortrinnsvis er Q karbon.
I én utførelsesform og hvis P er karbon som er substituert med alt annet enn hydrogen, er R fortrinnsvis N, O eller S.
Fortrinnsvis er to av P, R, S, T nitrogen og den andre karbon, oksygen eller svovel.
Fortrinnsvis er r 0 eller 1.
I én utførelsesform er R<12>valgt blant hydrogen, amino, SO2NMe2, C1-3-alkyl (for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl), C1-3-alkyl substituert med hydroksyl, C1-3alkoksy eller halogen (for eksempel hydroksymetyl, trifluormetyl, monofluoretyl, trifluoretyl, metoksymetyl) og C1-3-alkoksy (for eksempel metoksy).
Fortrinnsvis er R<12>valgt blant hydrogen eller C1-3-alkyl (for eksempel metyl, etyl, npropyl eller isopropyl).
Fortrinnsvis er R<12>metyl.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en subformel av (Ia) og er definert ved en forbindelse med formel (Ig):
der R<a>, q, R<5>, P, Q, R, S og T er som angitt her og R<12r>, R<12p>, R<12s>og R<12t>kan være R<12>som skissert ovenfor.
I én utførelsesform er Q nitrogen. I en annen utførelsesform er Q nitrogen og én eller to av P, R, S, T er også nitrogen. I en ytterligere utførelsesform er Q karbon, R er svovel, S er karbon, P og T er nitrogen.
I én utførelsesform er R<12r>og R<12p>uavhengig valgt blant hydrogen, amino, metyl, trifluormetyl og metoksy.
I én utførelsesform når én av R<12r>eller R<12p>er en gruppe forskjellig fra hydrogen, er den andre hydrogen.
I én utførelsesform er P-R<12p>C-H.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en forbindelse valgt blant eksemplene 2-17, 19, 24, 26-62, 64-67, 75, 77-97, 100-109, 111-115, 117, 119-131, 133-156, 158-166, 168-234 og 236-422.
Det beskrives forbindelser valgt blant eksemplene 2-17, 19, 24, 26-62, 64-67, 75, 77-97, 100-109, 111-115, 117, 119-131, 133-156, 158-166, 168-234 og 236-402, 407-408, 412, 414, 416 og 421-422.
Det beskrives forbindelser valgt blant eksemplene 2-17, 19, 24, 26-62, 64-67, 75, 77-97, 100-109, 111-115, 117, 119-131, 133-156, 158-166, 168-234 og 236-381.
Det beskrives forbindelser valgt blant eksemplene 2-17, 19, 24, 26-62, 64-67, 75, 77-97, 100-109, 111-115, 117 og 119-126.
Det beskrives forbindelser valgt blant eksemplene 1-74, 76-191, 193-401, 407, 412, 414, og 416.
Det beskrives forbindelser valgt blant eksemplene 1-25, 27-29, 31-67, 70, 72-74, 77-97, 100, 101, 103-105, 107-109, 111-115, 117-131, 133-156, 158-166, 168-172, 174-191, 193-254, 256--342, 344-402, 407, 412, 414, 416 og 421-422.
Det beskrives forbindelser valgt blant eksemplene 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 28, 29, 35, 36, 39, 43, 45, 49, 51, 56, 57, 58, 59, 62, 64, 65, 66, 67, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 94, 95, 103, 104, 107, 108, 109, 111, 113, 114, 115, 123, 127, 128, 134, 135, 137, 140, 141, 142, 143, 144, 149, 150, 151, 155, 158, 159, 164, 165, 169, 174, 175, 177, 179, 180, 183, 184, 189, 193, 197, 200, 201, 202, 203, 204, 206, 208, 211, 212, 214, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 225, 227, 228, 229, 230, 233, 234, 238, 239, 240, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 256, 257, 258, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 273, 274, 276, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285-294, 296, 298-305, 307, 309-312, 315-320, 322-327, 329, 330, 331, 332, 334, 336, 337, 340, 341, 344, 345, 346, 348, 349, 351, 352, 354-375, 378-381, 383-394, 396-402, 412, 414, 416 og 421.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en forbindelse valgt blant eksemplene 59, 310, 329, 354, 359, 374, 375, 378, 384, 396, 399, 401, 402, 407, 412, 416 og 421-422.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en forbindelse forskjellig fra N-{4-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-acetamid (E75) og {3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-karbaminsyre-2,2,2-trifluoretylester (E192).
I én utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en forbindelse forskjellig fra en forbindelse ifølge ett eller flere av eksemplene 401-418.
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsen med formel (I) 1-{3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 59) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav (for eksempel 1-{3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea-hydroklorid).
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsen med formel (I) 1-[3-(7-[1,3,4]tiadiazol-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 384) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav (for eksempel 1-[3-(7-[1,3,4]-tiadiazol-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea-hydroklorid (eksempel 384A)).
I en utførelsesform er forbindelsen med formel (I) en forbindelse selektert fra:
1-{3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 59),
1-{3-[7-(5-metyl-[1,3,4]-tiadiazol-2-yl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 310),
1-{3-[7-(5-tert-butyl-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 329),
1-{3-[7-(5-metyl-sulfanyl-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 354),
1-{3-[7-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 359),
1-{3-[7-(1,5-dimetyl-1H-imidazol-4-yl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 374),
1-{3-[7-(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 375),
1-{3-[7-(1,5-di-metyl-1H-[1,2,3]-triazol-4-yl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 378),
1-[3-(7-[1,3,4]-tiadiazol-2-yl-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 384),
1-[3-(7-prop-1-ynyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 396),
1-{3-[7-(3-metyl-[1,2,4] tiadiazol-5-yl)-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-tri-fluoretyl)-urea (eksempel 399),
1-(3-{7-[1-(2-hydroksy-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2,2,2-tri-fluor¬etyl)-urea (eksempel 401),
1-(3-{7-[1-(2-amino-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-imidazo-[1,2 a]pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2,2,2-tri-fluoretyl)-urea (eksempel 402),
1-{5-[7-(5-metyl-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyridin-3-yl]-pyridin-3-yl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 407),
1-(2,2,2-trifluoretyl)-3-{3-[7-(1,2,5-trimetyl-1H-imidazol-4-yl)-imidazo[1,2,a]¬pyridin-3-yl]-fenyl}-urea (eksempel 412),
1-{3-[7-(4-metylimidazol-1-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-tri¬fluoretyl)-urea (eksempel 416),
1-{3-[7-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (eksempel 421)
og
1-[3-(7-[1,2,4]tia-diazol-5-yl-imidazo-[1,2 a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-tri-fluoretyl)-urea (eksempel 422).
Det beskrives A er en aromatisk, karbosyklisk gruppe (for eksempel fenyl) som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper valgt blant C1-6-alkyl (for eksempel metyl).
Det beskrives A er en aromatisk, heterosyklisk gruppe (for eksempel pyridyl, pyrazolyl, indolyl eller indazolyl) som eventuelt er substituert med én eller flere R<a>-grupper valgt blant halogen (for eksempel klor).
Det beskrives, A er en usubstituert fenyl, usubstituert tienyl eller fenyl substituert med en –OH-, -OMe- eller –NH2-gruppe, er R<2>en eventuelt substituert aryl- eller heterosyklylgruppe.
Det beskrives når A er usubstituert fenyl, usubstituert tiazolyl, fenyl substituert med en CN-gruppe, usubstituert pyridinyl eller usubstituert tienyl, er R<2>en gruppe forskjellig fra 4-metoksyfenyl eller en aryl- eller heterosyklylgruppe som er substituert med en – (CH2)s-NR<x>R<y>-, -Y-aryl- eller –Z-heterosyklylgruppe.
Det beskrives, når forbindelsen er en forbindelse valgt blant eksemplene 1, 18, 20-23, 25, 63, 68-74, 76, 98-99, 110, 116, 118, 132, 157, 167 og 235.
Det beskrives, når forbindelsen er en forbindelse valgt blant eksemplene 1, 18, 20-23, 25, 63, 68-74, 76, 98-99, 110, 116 og 118.
I én utførelsesform er sykdommen som er mediert av FGFR-kinaser, en ikke-onkologirelatert sykdom (for eksempel enhver sykdom som beskrevet her bortsett fra cancer). I én utførelsesform er sykdommen som er mediert av FGFR-kinaser en tilstand som beskrevet her. I én utførelsesform er sykdommen som er mediert av FGFR-kinaser en skjelettilstand som beskrevet her. Spesielle abnormaliteter i human skjelettutvikling, inkluderer abnormal ossifisering av kranialsuturer (craniosynostosis), Apert (AP) syndrom, Crouzon syndrom, Jackson-Weiss syndrom, Beare-Stevenson cutis gyrate syndrom, Pfeiffer syndrom, akondroplasi og tanatoforisk dvergvekst (også kjent som tanatoforisk dysplasi).
I beskrivelsen inkluderer henvisninger til formel (I) sub-formler som (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) og (Ig), og sub-grupper, eksempler på utførelsesformer av formlene (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) og (Ig) hvis ikke konteksten sier noe annet.
Således skal referanser til blant annet terapeutiske anvendelser, farmasøytiske formuleringer og prosesser for fremstilling av forbindelser, der det henvises til formel (I), også tolkes som referanser til formlene (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), og sub-grupper, eksempler eller utførelsesformer av formlene (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) og (Ig)..
Når tilsvarende utførelsesformer og eksempler er gitt for forbindelser med formel (I), kan de også anvendes for formlene (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), og subgrupper, eksempler på utførelsesformer av formlene (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) (If) og (Ig) hvis ikke konteksten sier noe annet.
Fremgangsmåterforfremstillingav forbindelsermed formel(II)
I dette avsnitt som i alle andre avsnitt av foreliggende søknad og hvis ikke sakens kontekst indikerer noe annet, inkluderer referanser til formel (I), og alle andre subgrupper og eksempler derav som definert her.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles i henhold til syntesemetoder som er velkjente for fagmannen. Særlig kan forbindelser med formel (I) lett fremstilles ved palladiummedierte koblingskjemier mellom aromatiske klor-, brom-, jod- eller pseudohalogener som trifluormetansulfonat- (triflat) eller tosylatforbindelser, og aromatiske borsyrer eller stannanderivater. Særlig er Suzuki-koblingskjemi generelt anvendelig på syntese av disse forbindelser. Suzuki-reaksjonen kan gjennomføres under typiske betingelser i nærvær av en palladiumkatalysator som bis(tri-t-butylfosfin)palladium, tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium eller en palladasykelkatalysator (for eksempel den palladasykelkatalysator som er beskrevet av Bedford, R. B. og Cazin, C. S. J. (2001) Chem. Commun., 1540-1541) og en base (for eksempel et karbonat som kaliumkarbonat) som diskutert i større detalj nedenfor. Reaksjonen kan gjennomføres i et polart oppløsningsmiddel, for eksempel et vandig oppløsningsmiddelsystem, inkludert vandig etanol eller en eter som dimetoksyetan eller dioksan, og reaksjonsblandingen underkastes typisk oppvarming, for eksempel til en temperatur på 80 ºC eller mer, for eksempel en temperatur over 100 ºC.
Som vist i skjema 1 kan imidazo[1,2-a]pyridinkjernen syntetiseres fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer ved å bruke vei A (for å gi en 3,7-disubstituert ring) eller C (for å gi en 3,6-disubstituert ring).
4-klorpyridin-2-ylamin eller 4-brompyridin-2-ylamin i et egnet oppløsningsmiddel og base kan ringsluttes under tilbakeløp med kloracetaldehyd for å gi imidazopyridinringen. 7-klorimidazo[1,2-a]pyridin i et egnet oppløsningsmiddel kan så joderes, for eksempel ved bruk av N-jodsuccinimid ved romtemperatur.
Egnet funksjonalitet kan så bringes til de halogenerte posisjoner, for eksempel ved bruk av et spektrum av metallkatalyserte reaksjoner. Særlig kan egnede, funsjonaliserte borsyrer eller deres boronatestere omsettes med arylhalidet. Denne transformasjon, vanligvis kjent som Suzuki-reaksjonen, er diskutert av Rossi et al. (2004), Synthesis, 15, 2419.
Suzuki-reaksjonen gjennomføres ofte i blandinger av vann og organiske oppløsningsmidler. Eksempler på egnede organiske oppløsningsmidler inkluderer toluen, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, acetonitril, N-metylpyrrolidinon, etanol, metanol og dimetylformamid. Reaksjonsblandingen underkastes typisk oppvarming, for eksempel til en temperatur over 100 ºC. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base. Eksempler på egnede baser er natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og kaliumfosfat. Eksempler på egnede katalysatorer inkluderer bis(tri-t-butylfosfin)-palladium(0), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), bis(trifenylfosfin)palladium(II)-klorid, palladium(II)acetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), bis(trisykloheksylfosfin)palladium(0), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II), diklorbis(trio-tolylfosfin)palladium(II), 2'-(dimetylamino)-2-bifenylyl-palladium(II)kloriddinorbornylfosfinkompleks og 2-(dimetylamino)ferrocen-1-yl-palladium(II)kloriddinorbornylfosfinkompleks. I enkelte tilfeller kan ytterligere ligander føyes til for å lette koblingsreaksjonen. Eksempler på egnede ligander inkluderer tri-t-butylfosfin, 2,2-bis-(difenylfosfino)-1,1-binaftyl, trifenylfosfin, 1,2-bis(difenylfosfino)etan, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen, trisykloheksylfosfin, 9,9-dimetyl-4,5-bis(difenylfosfino)xanten, 1,3-bis(difenylfosfino)propan, 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl, 2-disykloheksylfosfino-2'-(n,ndimetylamino)bifenyl, tri-o-tolylfosfin, 2-(disykloheksylfosfino)bifenyl, 2-disykloheksylfosfino-2',4',6'-triisopropylbifenyl, tri(2-furyl)fosfin, 2-disykloheksylfosfino-2',6'-dimetoksybifenyl og 2-di-tert-butylfosfino-2',4',6'-triisopropylbifenyl.
Skjema1
Generell vei A
Andre eksempler på mulige metallkatalyserte funksjonaliseringer av halidet er omsetninger med tinnorganiske reagenser (Stille-reaksjonen) med Grignard-reagens og omsetning med nitrogennukleofiler. En generell oversikt og ytterligere vesentlige referanser for disse transformasjoner er vist i 'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] og Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volum 1, utgitt av Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
Spesielt er én reaksjon som kan benyttes reaksjonen av typen Buchwald-Hartwig (se Review: Hartwig, J. F. (1998) Angew. Chem. Int. Ed.37 ,2046-2067) som gir midler for palladiumkatalysert syntese av arylaminer. Utgangsmaterialene er arylhalider eller pseudohalider (for eksempel triflater) og primære eller sekundære aminer i nærvær av en sterk base som natrium-tert-butoksid og en palladiumkatalysator som tris-(dibenzylidenaceton)-di-palladium (Pd2(dba)3) eller 2,2'-bis(difenylfosfino)-1'1-binaftyl (BINAP).
Spesielt kan arylhalidet omsettes med 3-aminobenzenborsyre ved bruk av en egnet metall katalysator som bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid for å gi aminoforløperen for urea-, amid- og sekundære aminbindinger.
Denne sekvens av reaksjoner som er skissert i vei A kan endres som vist i vei B.
Alternativt kan halogenfunksjonalitet i 7-posisjon av imidazo[1,2-a]pyridinet konverteres til en borsyre eller en ester og anvendes for å syntetisere alternative deler som vist i i skjema 2. Disse kan så benyttes direkte i en hvilken som helst av de metallkatalyserte reaksjoner som er skissert her. For konvertering av et halid til et boronat kan for eksempel halidet omsettes med en palladiumkatalysator og en fosfinligand i et egnet oppløsningsmiddel for eksempel dioksan og base, for eksempel KOAc, og den egnede substituerte borforbindelse.
Skjema 2
Generell vei E
General Route E
Når de først er syntetisert kan en rekke av funksjonelle gruppekonverteringer benyttes på diarylsubstituerte imidazopyridinforbindelser for å gi ytterligere forbindelser med formel (I).For eksempel kan noen av de følgende reaksjoner benyttes, derunder hydrogenering for eksempel ved bruk av Raney-nikkel-katalysator, hydrolyse, debeskyttelse og oksidering.
Spesielt og som vist i skjema 3 kan den innførte aminfunksjonalitet benyttes for å syntetisere sulfonylureaer, sulfonamider, ureaer, amider, sekundære aminer og karbamater.
Skjema 3
En amidbinding kan fremstilles ved omsetning av en karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav og et amin under standard amiddannende betingelser.
Koblingsreaksjonen mellom karboksylsyren og aminet kan gjennomføres i nærvær av en reagens av den type som vanligvis benyttes ved dannelse av peptidbindinger.
Eksempler på slike reagenser inkluderer 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC) (Sheehan et al. (1955), J. Amer. Chem Soc.77 , 1067), 1-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (EDC) (Sheehan et al. (1961) J. Org. Chem., 26, 2525), uroniumbaserte koblingsmidler som O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU) (Carpino, L.A. (1993) J. Amer. Chem. Soc., 115, 4397) og fosfoniumbaserte koblingsmidler som 1-benzotriazolyloksytris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP) (Castro et al. (1990), Tetrahedron Letters, 31, 205). Karbodiimidbaserte koblingsmidler benyttes med fordel i kombinasjon med 1-hydroksyazabenzotriazol (HOAt) eller 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) (Konig et al., Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Foretrukne koblingsmidler inkluderer EDC og DCC i kombinasjon med HOAt eller HOBt.
Koblingsreaksjonen gjennomføres typisk i et ikke-vandig, ikke-protisk oppløsningsmiddel som acetonitril, dioksan, dimetylsulfoksid, diklormetan, dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon eller i et vandig oppløsningsmiddel, eventuelt sammen med én eller flere blandbare medoppløsningsmidler. Reaksjonen kan gjennomføres ved romtemperatur eller når reaktantene er mindre reaktive (for eksempel når det gjelder elektronfattige aniliner som bærer elektrontiltrekkende grupper som sulfonamidgrupper) ved egnet forhøyet temperatur. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en ikke-interfererende base, for eksempel et tertiært amin som trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin.
Som et alternativ kan det benyttes et reaktivt derivat av karboksylsyren, for eksempel et anhydrid eller syreklorid. Omsetningen med et reaktivt derivat som et anhydrid, gjennomføres typisk ved omrøring av aminet og anhydridet ved romtemperatur i nærvær av en base som pyridin.
Aminer kan fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelse under standard betingelser. Reduksjonen kan gjennomføres for eksempel ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en katalysator som palladium på karbon, i et polart oppløsningsmiddel, som etanol eller dimetylformamid, ved romtemperatur.
Ureaer kan også fremstilles ved bruk av standard metoder. For eksempel kan slike forbindelser fremstilles ved omsetning av en aminoforbindelse med et egnet substituert isocyanat i et polart oppløsningsmiddel som DMF. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved romtemperatur.
Alternativt kan ureaer med formel (I) fremstilles ved omsetning av et amin med et egnet substituert amin i nærvær av karbonyldiimidazol (CDI). Reaksjonen gjennomføres typisk i et polart oppløsningsmiddel som THF under oppvarming (for eksempel ved bruk av en mikrobølgeoppvarmer) til en temperatur på opp til rundt 150 ºC. I stedet for å benytte CDI kan koblingene av de to aminer for å gi urea gjennomføres ved bruk av trifosgen(bis(triklormetyl)karbonat) i nærvær av en ikke-interfererende base som trietylamin, i et oppløsningsmiddel som diklormetan og ved romtemperatur eller derunder. Som et ytterligere alternativ til CDI kan fosgen benyttes i stedet for trifosgen.
Forbindelser med formel (I) inneholdende et karbamat, kan fremstilles ved bruk av standard metoder for syntese av karbamater, for eksempel ved omsetning av en aminoforbindelse med et klorformatderivat med formelen R<1>-O-C(O)-Cl under betingelser som er velkjente for fagfolk.
Forbindelser med formel (I) inneholdende et sulfonamid kan fremstilles fra aminoforbindelser ved standard metoder for dannelse av sulfonamider. For eksempel kan en aminforbindelse omsettes med sulfonylklorider med formel R<1>SO2Cl eller anhydrider med formel (R<1>SO2)2O. Reaksjonen gjennomføres typisk i et aprotisk oppløsningsmiddel som acetonitril eller et klorert hydrokarbon (for eksempel diklormetan) i nærvær av en ikke-interfererende base som et tertiært amin (for eksempel trietylamin eller diisopropyletylamin eller pyridin). Alternativt og der basen er en væske, for eksempel pyridin, kan basen per se benyttes som oppløsningsmiddel for reaksjonen.
Sulfonylureaer kan fremstilles fra aminforbindelsen ved omsetning i et egnet, aprotisk oppløsningsmiddel som THF, med en base som trietylamin, og det egnede, substituerte sulfamoylklorid.
Forbindelser med formel (I) der R1aer en sekundær amingruppe, kan fremstilles fra aminoforbindelsene ved et antall metoder. Reduktiv aminering med et egnet substituert aldehyd eller keton kan gjennomføres i nærvær av et antall reduksjonsmidler (se Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4. utg., John Wiley & Sons, 1992, s. 898-900). For eksempel kan reduktiv aminering gjennomføres i nærvær av natriumtriacetoksyborhydrid i nærvær av et aprotisk oppløsningsmiddel, som diklormetan, ved eller nær omgivelsestemperatur. De kan også fremstilles ved omsetning av aminoforbindelsen i en nukleofil fortrengningsreaksjon der reagensen inneholder en avspaltbar gruppe som et halogen.
I tillegg kan amid- eller ureaforbindelsene syntetiseres ved bruk av den egnede substituerte borsyre i Suzuki-reaksjonen, for eksempel 1-metyl-3-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-urea eller 3-metoksy-5-nitrofenylborsyre-pinakolester. Disse kan syntetiseres som beskrevet her.
Alternativt kan det sekundære amin dannes ved ringslutning av en egnet gruppe for å gi en ring som beskrevet i skjema 4.
Skjema 4
Dette involverer omsetning av aminoforbindelsen i et vannfritt oppløsningsmiddel som toluen med 1,1'-tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon. Typiske reaksjonsbetingelser er oppvarming i 1 time, opparbeiding og så behandling med hydrazinhydrat for å gi tiosemikarbazidet. Dette ringsluttes så under betingelser som ved dråpevis tilsetning av dietylklorfosfat. Dette kan også generere alternativ ringslutningsprodukt og derfor kan separering være nødvendig.
Andre forbindelser med formel (I) inkludert andre eksempler på R<1>som tioureaer, tioamider, tiokarbamater som O-substituerte tiokarbamater eller S-substituerte tiokarbamater, ditiokarbamater, amidiner og guanidiner, kan syntetiseres fra aminmellomproduktet ved bruk av et spektrum av velkjente, funksjonelle gruppeinterkonverteringer som beskrevet i Advanced Organic Chemistry av Jerry March, 4. utgave, John Wiley & Sons, 1992.
Egnede utgangsmaterialer og reagenser for disse reaksjoner kan oppnås kommersielt eller ved en hvilken som helst av et stort antall standardsyntesemetoder som er velkjente for fagfolk på området, se for eksempel Advanced Organic Chemistry av Jerry March, 4. utgave, John Wiley & Sons, 1992, og Organic Syntheses, Volum 1-8, John Wiley, utgitt av Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, og det skal også vises til de metoder som er beskrevet i forsøksdelen nedenfor. For eksempel er et antall av egnet funksjonalisert anilin- og aminopyridinutgangsmaterialer og metallkatalysatorer kommersielt tilgjengelige.
Mange boronater, for eksempel borsyrer eller estere eller trifluorborater, egnet for bruk ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, er kommersielt tilgjengelige, for eksempel fra Boron Molecular Limited, Noble Park, Australia eller fra Combi-Blocks Inc., San Diego, USA. Der det egnede substituerte boronat ikke er kommersielt tilgjengelig, kan det fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel som beskrevet i oversiktsartikkelen av Miyaura, N. og Suzuki, A. (1995) Chem. Rev., 95, 2457. Således kan boronatene fremstilles ved omsetning av den tilsvarende bromforbindelse med et alkyllitium som butyllitium og så omsetning med en boratester, for eksempel (<i>PrO)3B. Reaksjonen gjennomføres typisk i et tørt, polart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran ved redusert temperatur (for eksempel -78 ºC). Boronatestere (for eksempel et pinakolatoboronat) kan også fremstilles fra en bromforbindelse ved omsetning med en diboronatester som bis(pinakolato)diboron i nærvær av et fosfin som trisykloheksylfosfin og en palladium(0)reagens som tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0).
Dannelsen av boronatesteren gjennomføres typisk i et tørt, polart, aprotisk oppløsningsmiddel som dioksan eller DMSO under oppvarming til en temperatur opp til rundt 100 ºC, for eksempel rundt 80 ºC. Det resulterende boronatesterderivat kan hvis ønskelig, hydrolyseres for å gi den tilsvarende borsyre eller konverteres til trifluorboratet.
Alle reaksjonene som beskrevet ovenfor kan benyttes for å funksjonalisere alternative, heterosykliske templater med formel I, hvis syntese er skissert nedenfor.
Pyrazolo[1,5-a]pyrimidiner
Pyrazolo[1,5-a]pyrimidintemplatet kan syntetisere fra det egnede substituerte aminopyrazol (VI) og fragmenter (VII) som vist i skjema 5A, der Rakan være hydrogen eller R1. Dette kan skje i ett eller to trinn der X1og X2er elektrofile karboner (det vil si karbonyl, maskert karbonyl, det vil si acetal, enamin, konjugerte alkener eller alkyner) (Perkin I, J. C. S. (1979), 3085-3094). X3er en egnet substituent, enten en gruppe R2eller grupper som halogen eller pseudohalogener som vil tillate omsetning for å innføre R2som beskrevet her. Ringslutning av pyrazolet (VI) med et egnet substituert fritt eller maskert 1,3-dikarbonylderivat, kan benyttes for å fremstille substituerte pyrazolo-[1,5-a]pyrimidiner. Ringslutning inntrer typisk i et alkoholoppløsningsmiddel eller i toluen eller i eddiksyre, og kan ha til stede additiver som piperidin, natriumetoksid, HCl, AcOH, pTsOH eller ZnCl2(J. Med. Chem. (2001), 44 (3), 350-361; Bull. Korean Chem. Soc. (2002), 23(4), 610-612; Australian Journal of Chemistry (1985), 38 (1), 221-30).
Skjema5A
Et spesielt synteseskjema for fremstillingen av 3,7-disubstituerte pyrazolo[1,5-a]-pyrimidiner er vist i skjema 5B. Pyrazolopyrimidinringen dannes ved omsetning av et substituert malonaldehyd som fragment VII med aminopyrazol. Det substituerte malonaldehyd kan substitueres med den ønskede sykliske funksjonalitet, for eksempel 2-(4-fluorfenyl)-malonaldehyd eller med en latent funksjonalitet, for eksempel et halogen som i 2-brommalonaldehyd, noe som tillater ytterligere derivatisering ved denne posisjon som i det skjema som er vist nedenfor ved bruk av de her skisserte reaksjoner.
I ringslutningsreaksjonen blir malonaldehydet i oppløsningsmiddel satt til 3-aminopyrazol, fulgt av syre, for eksempel iseddik. Reagensene blir så ringsluttet ved oppvarming under tilbakeløp. Forbindelsen med formel (I) kan så syntetiseres ved bruk av halogenering og metallkatalyserte reaksjoner som skissert her.
Skjema 5B
Forbindelser med formel (VI) og (VII) er kjente forbindelser eller kan fremstilles i analogi til kjente metoder. Mange pyrazoler med formel (VI) er kommersielt tilgjengelige. Alternativt kan de oppnås ved kjente metoder, for eksempel fra ketoner i en prosess som beskrevet i EP308020 (Merck) eller metoder som diskutert av Schmidt i Helv. Chim. Acta. (1956), 39, 986-991 og Helv. Chim. Acta. (1958), 41, 1052-1060, eller ved konvertering av pyrazolene med formel (VI) eller forbindelsen med formel (I) der Raer hydrogen, halogen, nitro, ester eller amid til den ønskede R<1>-funksjonalitet ved standard metoder som vel kjente for fagmannen på området. Der R<1>er halogen kan for eksempel koblingsreaksjoner med tinn- eller palladiumkjemi gjennomføres som beskrevet her.
Pyrazolo[1,5-a]pyraziner
Omsetningen av en blanding av 2-brom-5-jodpyrazin og kobber(I)jodid under inerte betingelser i et egnet oppløsningsmiddel og base, for eksempel DMF:Et3N med etynyltrimetylsilan ved bruk av en palladiumkatalysator som Pd(PPh3)4ved romtemperatur, gir 2-brom-5-trimetylsilanyletynylpyrazin. Dette materialet kan benyttes uten ytterligere rensing og omsettes for å gi 6-brom-2-trimetylsilanylpyrazolo[1,5-a]pyrazin ved bruk av O-(mesitylensulfonyl)hydroksylamin for å gi N-aminoadduktet. Dette kan så ringsluttes ved omsetning med base, for eksempel K2CO3for å gi pyrazolopyrazinkjernen (skjema 6).
Skjema 6
Egnede grupper i posisjonene 3 og 7, kan så innføres ved halogenering og omsetning av den latente funksjonalitet ved 3- og 7-posisjonene i de metallkatalyserte reaksjoner som er skissert her.
Pyrazolo[1,5-a]pyridiner
3-brompyridin omsettes med den egnede substituerte borsyre i et oppløsningsmiddel som DME under inerte betingelser med en base (Na2CO3) og en palladiumkatalysator for å gi 3-substituert pyridin (skjema 7). O-(mesitylensulfonyl)hydroksylamin omsettes så med 3-substituert pyridin under inerte betingelser for å gi N-aminopyridinet som kan benyttes uten ytterligere rensing. Ringslutning av N-adduktet ved bruk av base (K2CO3) og 2-benzensulfonyl-3-dimetylaminoakrylsyre-metylester under en inert atmosfære, gir 3-karboksylsyre-esterpyrazolo[1,5-a]pyridin. Karboksylsyreesteren kan fjernes, for eksempel ved forsåpning ved bruk av natriumhydroksid for å gi syren og så dekarboksylering i polyfosforsyre.
Skjema 7
Jodering med N-jodsuccinimid og metallkatalysert reaksjon av arylhalogenider, kan benyttes for å innføre den ønskede funksjonalitet ved 3-posisjon som skissert her.
Imidazo[4,5-b]pyridiner(Illustrerende)
Et imidazo[4,5-b]pyridinringsystem kan konstrueres ved omsetning av et anilin med 2-klor-3-aminopyridin som beskrevet av J. Heterosyklisk Chemistry (1983), 20(5), 1339 (skjema 8).
Skjema 8
En alternativ syntese av et mer funksjonalisert mellomprodukt er beskrevet i
US 06723735 (skjema 9).
Skjema 9
1 , 3-propaned iol
N a2C O3(aq)
D M E
Som beskrevet her kan arylhalidene tilsvarende det som er vist ovenfor, undergå et område metallkatalyserte reaksjoner for å generere de ønskede forbindelser med formel (I).
Imidazo[4,5-c]pyridiner(Illustrerende)
Et 3-aryl-3H-imidazo[4,5-c]pyridinringsystem kan konstrueres ved omsetning av 3H-imidazo[4,5-c]pyridin med et aryljodid som diskutert i Biorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14, 5263 (skjema 10).
Skjema 10
Det er rapportert at de regioisomere produkter kan separeres ved kromatografi. En mulig vei for ytterligere å opparbeide dette materialet for å gi det ønskede substitusjonsmønster, er illustrert i skjema 11.
Skjema 11
Omsetning med et oksidasjonsmiddel som 3-klorperbenzosyre kan det benyttes for å fremstille N-oksidet som kan omleires til det disubstituerte 3H-imidazo[4,5-c]pyridin med diverse reagenser som POCl3eller SOCl2. De regioisomere produkter kan så separeres ved kromatografi. Fortrengning av X for å gi aryl- og aminosubstituerte produkter kan oppnås ved omsetning av en egnet nukleofil i nærvær av en metallkatalysator, for eksempel palladium.
En alternativ strategi er vist i skjema 12. Syntesen av 6-klor-3H-imidazo[4,5-c]pyridin er beskrevet i J. Heterosyklisk Chem (1965), 2(2), 196-201. Klorgruppen kan fortrenges med en nukleofil i nærvær av en metallkatalysator som palladium for å gi aryl- og aminosubstituerte produkter. En beskyttende gruppe kan benyttes ved denne konvertering, for eksempel en karbamat- eller benzylgruppe. Etterfølgende opparbeiding til N-arylforbindelser kan så oppnås i henhold til betingelsene som vist i skjema 10.
Skjema 12
1,5-diaryl-1H -benzoimidazol(Illu strerende)
En syntese av 1,5-diaryl-1H-benzoimidazoler er rapportert i Biorg. Med. Chem. Lett (2003), 13, 2485-2488 (skjema 13).
Skjema 13
Fortrengning av fluor fra 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen med et egnet anilin, fulgt av omsetning og ringslutning med trietylortoformat, gir brombenzoimidazolet med det ønskede substitusjonsmønster. Produktet kan opparbeides videre ved metallkatalysert omsetning av bromid for å gi 1,5-disubstituerte benzoimidazoler.
Imidazo[1,2-c]pyrimidiner
Disubstituerte imidazo[1,2-c]pyrimidiner kan fremstilles som angitt i skjema 14.
Skjema 14
Dette går ut fra 7-klorimidazo[1,2-c]pyrimidin, hvis syntese er beskrevet i Yanai et al., Heterocyclic compounds. XVIII. Synthesis of imidazo[1,2-c]- and pyrimido[1,2-c]-pyrimidine derivatives, Yakugaku Zasshi (1974), 94(12), 1503-14. Dette materialet kan så opparbeides ytterligere ved bruk av en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne reaksjoner.
Alternativt og der 7-posisjonen er en N-linket, mettet heterosykel, for eksempel morfolin, kan det gjennomføres en SNAr-reaksjon (for eksempel på SNAr-reaksjoner henvises det til "Advanced Organic Chemistry" av Jerry March, 4. utgave, s.641-644) for eksempel som beskrevet i US4503050 (skjema 15).
Skjema 15
Der 7-posisjonen er en aryl- eller heteroarylgruppe kan SNAr-gruppen erstattes ved en standard palladiumkrysskoblingsreaksjon ved bruk av tilsvarende kjemier som beskrevet her (skjema 16).
Skjema 16
Imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-on
3,7-disubstituerte imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-oner kan fremstilles fra 7-klor-6H-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-on (CAS-nummer 56817-09-5) hvis syntese er beskrevet av Maggiali et al. (1982), Acta Naturalia de l'Ateneo Parmense, 18 (3), 93-101 og Bartholomew et al. (1975), Journal of Organic Chemistry, 40(25), 3708-13.
7-klor-6H-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-on kan derivatiseres ved bruk av nukleofile substitusjonsreaksjoner som SNAr eller underkastes en Suzuki-reaksjon for å addere funksjonalitet på 7-posisjon (skjema 17). Denne forbindelse kan så joderes som beskrevet ovenfor før ytterligere funksjonalisering ved bruk av Suzuki-reaksjonen.
Skjema 17
Alternativt kan 7-klor-6H-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-on joderes direkte til mellomproduktet nedenfor for bruk i de her beskrevne reaksjoner (skjema 18).
Skjema 18
I tillegg kan andre oksoheterosykler syntetiseres fra det egnede klorderivat ved hydrolyse. Den beskyttede forbindelse kan underkastes basehydrolyse for å gi pyridonet. Dette kan gjennomføres med NaOH (eller NaOH:H2O2) i H2O:MeOH eller H2O:dioksan ved å følge prosedyrer som er beskrevet i literaturen for hydrolysen av klorpyridiner (for eksempel Australian J. Chem. (1984), 37 (12), 2469-2477).
Imidazo[1,2-b]pyridazin
Skjema 19
Syntesen av imidazo[1,2-b]pyridazinkjernen kan gjennomføres som beskrevet i skjema 19 ved bruk av et pyridazin-3-ylaminderivat som angitt i J. Heterocyclic Chem. (2002), 39 (4), s.737-742. Innføring av substituenter i 3-posisjonen er eksemplifisert i J.
Med.Chem (2006), 49 (4), s. 1235-1238 for å gi 3,7-substituentforbindelsene.
Andre heterosykler kan syntetiseres ved bruk av velkjente reaksjoner, for eksempel som beskrevet i Comprehensive Heterocyclic Chemistry I (utgitt av A.R. Katritzky, C.W. Rees, Elsevier, 1982) og Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (utgitt av A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Elsevier, 1996, ISBN 0-08-042072-9).
I mange av reaksjonene som beskrevet ovenfor kan det være nødvendig å beskytte én eller flere grupper for å forhindre at reaksjonen skjer på en uønsket lokasjon i molekylet. Eksempler på beskyttende grupper og metoder for å beskytte og debeskytte funksjonelle grupper, finnes i Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green og P. Wuts; 3. utg.; John Wiley and Sons, 1999).
En hydroksygruppe kan for eksempel beskyttes som en eter (-OR) eller en ester (-OC(=O)R), for eksempel som: en t-butyleter; en benzyl-, benzhydryl- (difenylmetyl-) eller trityl- (trifenylmetyl-) eter; en trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyleter; eller en acetylester (-OC(=O)CH3, -OAc). En aldehyd- eller ketongruppe kan beskyttes for eksempel som et acetal (R-CH(OR)2) eller ketal (R2C(OR)2), der karbonylgruppen (>C=O) konverteres til en dieter (>C(OR)2) ved omsetning med for eksempel en primær alkohol. Aldehyd- eller ketongruppen kan lett regenereres ved hydrolyse ved bruk av et stort overskudd av vann i nærvær av syre. En amingruppe kan beskyttes for eksempel som et amid (-NRCO-R) eller uretan (-NRCO-OR), for eksempel som: et metylamid (-NHCO-CH3); et benzyloksyamid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); som et t-butoksyamid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); et 2-bifenyl-2-propoksyamid (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), som et 9-fluorenylmetoksyamid (-NH-Fmoc), som et 6-nitroveratryloksyamid (-NH-Nvoc), som et 2-trimetylsilyletyloksyamid (-NH-Teoc), som et 2,2,2-trikloretyloksyamid (-NH-Troc), som et allyloksyamid (-NH-Alloc) eller som en 2(-fenylsulfonyl)etyloksyamid (-NH-Psec). Andre beskyttende grupper for aminer som sykliske aminer og heterosykliske N-H-grupper inkluderer toluensulfonyl (tosyl)- og metansulfonyl(mesyl)-grupper og benzylgrupper som en para-metoksybenzyl(PMB)-gruppe. En karboksylsyregruppe kan beskyttes som en ester, for eksempel som: en C1-7-alkylester (for eksempel en metylester; en t-butylester); en C1-7-haloalkylester (for eksempel en C1-7trihaloalkylester); en triC1-7alkylsilyl-C1-7alkylester; eller en C5-20aryl-C1-7alkylester (for eksempel en benzylester; en nitrobenzylester); eller som et amid, for eksempel som et metylamid. En tiolgruppe kan for eksempel beskyttes som en tioeter (-SR), for eksempel som en benzyltioeter; en acetamidometyleter
(-S-CH2NHC(=O)CH3).
Nøkkelmellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) er forbindelsene med formel (XX). Nye kjemiske mellomprodukter med formel (XX) danner et ytterligere aspekt.
Et ytterligere aspekt er en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) som definert her og som omfatter:
(i) omsetning av en forbindelse med formel (XX) eller (XXI):
eller en beskyttet form derav, med et egnet substituert isocyanat eller et egnet substituert amin i nærvær av karbonyldiimidazol (CDI); eller
(ii) omsetning av en forbindelse med formel (XX) eller (XXI):
(XX) (XXI)
eller en beskyttet form derav, med et egnet substituert aldehyd eller keton; eller
(iii) omsetning av en forbindelse med formel (XX) eller (XXI):
der X1-5, A og R2er som angitt her; eller en beskyttet form derav, med en egnet substituert karboksylsyre eller et reaktivt derivat
og deretter å fjerne enhver tilstedeværende, beskyttende gruppe:
og eventuelt deretter konvertering av én forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I).
I én utførelsesform omfatter fremgangsmåten for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) som angitt her, i tillegg:
(iv) omsetning av en forbindelse med formel (V) og (VI):
(V) og
der R<1>og R<2>er som angitt ovenfor for forbindelser med formel (I).
I én utførelsesform representerer R<1>–NHCON(H)(C1-6-alkyl) eller –NHCON(H)(CH2CF3) og R<2>er 4-fluorfenyl.
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes det et nytt mellomprodukt som angitt her. I én utførelsesform er det nye mellomprodukt valgt blant:
1-(3-bromfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea;
7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin; og
7-(4-fluorfenyl)-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin.
Farmasøytisk akseptable salter,solvater eller derivater derav
I denne del som i alle andre deler av beskrivelsen, inkuderer, hvis ikke konteksten indikerer noe annet, henvisninger til formel (I) også henvisning til alle andre subgrupper, preferanser og eksempler derav som definert her.
Hvis ikke annet er sagt inkluderer en henvisning til en spesiell forbindelse også ioniske former,salter,solvater, isomerer, tautomerer, N-oksider, estere, prodrugs, isotoper og beskyttede former derav, for eksempel som diskutert nedenfor; fortrinnsvis de ioniske former eller salter eller tautomerer eller isomerer eller N-oksider eller solvater derav; og mer spesielt ioniske former eller salter eller tautomerer eller solvater eller beskyttede former derav. Mange forbindelser med formel (I) kan eksistere i form av salter, for eksempel syreaddisjonssalter eller, i visse tilfeller salter av organiske og uorganiske baser som karboksylat-, sulfonat- og fosfatsalter. Alle slike salter ligger innenfor rammen av oppfinnelsen og henvisninger til forbindelser med formel (I) inkluderer saltformene av forbindelsene.
Saltene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres fra opphavsforbindelsene som inneholder en basisk eller sur del, ved konvensjonelle kjemiske metoder som for eksempel beskrevet i Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 sider, august 2002. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av den frie syre- eller baseform av forbindelsene med en egnet base eller syre i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel eller i en blanding av de to; generelt kan det benyttes ikke-vandige medier som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril.
Syreaddisjonssalter kan dannes med et vidt spektrum av syrer, både uorganiske og organiske. Eksempler på syreaddisjonssalter inkluderer salter formet med en syre valgt fra gruppen bestående av eddik-, 2,2-dikloreddik-, adipin-, algin-, ascorbin- (for eksempel L-ascorbin-), L-aspartin-, benzensulfon-, benzo-, 4-acetamidobenzo-, butan-, (+)kamfor-, kamforsulfon-, (+)-(1S)-kamfor-10-sulfon-, kaprin-, kapron-, kapryl-, kanel-, sitron-, cyklamin-, dodecylsvovel-, etan-1,2-disulfon-, etansulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, maur-, fumar-, galaktarin-, gentisin-, glukohepton-, D-glukon-, glukuron-(for eksempel D-glukuron-), glutamin- (for eksempel L-glutamin-), α-oksoglutar-, glykol-, hippur-, hydrobrom-, salt-, hydrojod-, isetion-, melke-, (for eksempel (+)-L-melke-, (±)-DL-melke-), laktobion-, malein-, eple-, (-)-L-eple-, malon-,
(±)-DL-mandel-, metansulfon-, naftalensulfon- (for eksempel naftalen-2-sulfon-), naftalen-1,5-disulfon-, 1-hydroksy-2-nafto-, nikotin-, salpeter-, olje-, orotin-, oksal-, palmitin-, pamoin-, fosfor-, propion-, L-pyroglutamin-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, sebacin-, stearin-, rav-, svovel-, tannin-, (+)-L-vin-, tiocyan-, toluensulfon- (for eksempel p-toluensulfon-), undecylen- og valeriansyre, så vel som acylerte aminosyrer og kationbytteharpikser.
Én spesiell gruppe salter består av salter dannet fra eddik-, salt-, hydrojod-, fosfor-, salpeter-, svovel-, sitron-, melke-, rav-, malein-, eple-, isetion-, fumar-, benzensulfon-, toluensulfon-, metansulfon- (mesylat), etansulfon-, naftalensulfon-, valerian-, eddik-, propan-, butan-, malon-, glukuron- og latobionsyre.
Annen gruppe syreaddisjonssalter inkluderer salter dannet fra eddik-, adipin-, ascorbin-, aspartin-, sitron-, DL-melke-, fumar-, glukon-, glukuron-, hippur-, salt-, glutamin-, DL-eple-, metansulfon-, sebacin-, stearin-, rav- og vinsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere som mono- eller disalter avhengig av pKa-verdien for syren hvorfra saltet dannes.
Hvis forbindelsen er anionisk eller har en funksjonell gruppe som kan være anionisk (for eksempel -COOH kan være -COO-), kan et salt dannes med et egnet kation.
Eksempler på egnede, uorganiske kationer inkluderer, men er ikke begrenset til, alkalimetallioner som Na<+>og K<+>, jordalkalimetalkkationer som Ca<2+>og Mg<2+>, og andre kationer som Al<3+>. Eksempler på egnede, organiske kationer inkluderer, men er ikke begrenset til, ammoniumion (det vil si NH4<+>) og substituerte ammoniumioner (for eksempel NH3R<+>, NH2R2<+>, NHR3<+>, NR4<+>).
Eksempler på noen egnede substituerte ammoniumioner er de som er avledet fra: etylamin, dietylamin, disykloheksylamin, trietylamin, butylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, benzylamin, fenylbenzylamin, kolin, meglumin og trometamin, så vel som aminosyre, som lysin og arginin. Et eksempel på et kvaternært ammoniumion er N(CH3)4<+>.
Der forbindelsene med formel (I) inneholder en aminfunksjon kan de danne kvaternære ammoniumsalter, for eksempel ved omsetning med et alkyleringsmiddel i henhold til i og for seg kjente metoder. Slike kvaternære ammoniumforbindelser ligger innenfor rammen av formel (I).
Saltformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er typisk farmasøytisk akseptable salter og eksempler på farmasøytisk akseptable salter er diskutert i Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol.66, s.1-19. Imidlertid kan salter som ikke er farmasøytisk akseptable og som fremstilles som mellomproduktformer som kan konverteres til farmasøytisk akseptable salter. Slike ikke-farmasøytisk akseptable saltformer, som kan være nyttige for eksempel ved rensing eller separering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, utgjør også en del av oppfinnelsen.
Forbindelser med formel (I) inneholdende en aminfunksjon, kan også danne N-oksider. En henvisning her til en forbindelse med formel (I) som inneholder en aminfunksjon, inkluderer N-oksidet.
Der en forbindelse inneholder flere aminfunksjoner, kan ett eller mer enn ett nitrogenatom være oksidert under dannelse av et N-oksid. Spesielle eksempler på N-oksider er N-oksidene av et tertiært amin eller et nitrogenatom av en nitrogenholdig heterosykel.
N-oksider kan dannes ved behandling av det tilsvarende amin med et oksidasjonsmiddel som hydrogenperoksid eller en persyre (for eksempel en peroksykarboksylsyre), se for eksempel Advanced Organic Chemistry av Jerry March, 4. utgave, Wiley Interscience. Mer spesielt kan N-oksidene dannes i henhold til prosedyren ifølge L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7 , 509-514) der aminforbindelsen omsettes med m-klorperoksybenzosyre (MCPBA), for eksempel i et inert oppløsningsmiddel som diklormetan.
Spesielle eksempler på N-oksider inkluderer morfolin-N-oksider og pyridin-N-oksider.
Forbindelser med formel (I) kan eksistere i et antall forskjellige geometriske isomerer, og tautomere former og henvisninger til forbindelser med formel (I) inkluderer alle slike former. For å unngå enhver tvil, der en forbindelse kan eksistere i én av flere geometriske eller isomere eller tautomere former og kun én spesifikt er beskrevet eller vist, er alle andre desto mindre omfattet av formel (I).
Andre eksempler på tautomere former inkluderer for eksempel, keto-, enol-, og enolatformer, som for eksempel i de følgende tautomere par: keto:enol (vist nedenfor), imin:enamin, amid:iminoalkohol, amidin:amidin, nitroso:oksim, tioketon:enetiol og nitro:aci-nitro.
keto enol enolat
Der forbindelsene med formel (I) inneholder ett eller flere kirale sentre og kan eksistere i form av to eller flere optiske isomerer, inkluderer henvisninger til forbindelser med formel (I) alle optiske, isomere former derav (for eksempel enantiomerer, epimerer og diastereoisomerer), enten som individuelle, optiske isomerer eller blandinger (for eksempel racemiske blandinger) eller to eller flere optiske isomerer, hvis ikke konteksten sier noe annet.
De optiske isomerer kan karakteriseres og identifiseres ved deres optiske aktivitet (det vil si som og –isomerer eller d- og l-isomerer) eller de kan karakteriseres uttrykt ved deres absolutte stereokjemi ved bruk av "R"- og "S"-nomenklaturen utviklet av Cahn, Ingold og Prelog, se Advanced Organic Chemistry av Jerry March, 4. utgave, John Wiley & Sons, New York, 1992, s.109-114, og se også Cahn, Ingold & Prelog (1966), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415.
Optiske isomerer kan separeres ved et antall teknikker inkludert kiral kromatografi (kromatografi på en kiral bærer) og slike teknikker er velkjente for fagmannen.
Som et alternativ til kiral kromatografi kan optiske isomerer separeres ved å danne diastereoisomere salter med kirale syrer som (+)-vinsyre, (-)-pyroglutaminsyre, (-)-ditoluoyl-L-vinsyre, (+)-mandelsyre, (-)-eplesyre og (-)-kamforsulfonsyre, separering av diastereoisomerene ved preferensielt krystallisering og så å dissosiere saltene for å gi den individuelle enantiomer av den frie basen.
Der forbindelser med formel (I) eksistere som to eller flere optiske, isomere former kan én enantiomer i et par av enantiomerer vise fordeler fremfor den andre enantiomer, for eksempel uttrykt ved biologisk aktivitet. Under visse omstendigheter kan det således være ønskelig å benytte som terapeutisk middel kun én i et par av enantiomerer eller kun én i et antall diastereoisomerer. I henhold til dette tilveiebringer oppfinnelsen preparater inneholdende en forbindelse med formel (I) med ett eller flere kirale sentre, der minst 55 % (for eksempel minst 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % eller 95 %) av forbindelsen med formel (I) er til stede som en enkel optisk isomer (for eksempel enantiomer eller diastereoisomer). I én generell utførelsesform kan 99 % eller mer (for eksempel i det vesentlige all) total mengde av forbindelsen med formel (I) være til stede som en enkel, optisk isomer (for eksempel enantiomer eller diastereoisomer).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med én eller flere isotope substitusjoner, og en referanse til et spesielt element inkluderer innen sin ramme alle isotoper av elementet. For eksempel inkluderer en referanse til hydrogen innen sin ramme<1>H,<2>H (D) og<3>H (T). Tilsvarende inkluderer henvisninger til karbon og oksygen innen sin ramme<12>C,<13>C og<14>C, henholdsvis<16>O og<18>O.
Isotopene kan eventuelt være radioaktive eller ikke-radioaktive. I én utførelsesform av oppfinnelsen inneholder forbindelsene ingen radioaktive isotoper. Slike forbindelser er foretrukket for terapeutisk anvendelse. I en annen utførelsesform kan imidlertid forbindelsen inneholde én eller flere radioisotoper. Forbindelser inneholdende slike radioisotoper, kan være nyttige i en diagnostisk kontekst.
Estere som karboksylsyreestere og acyloksyestere av forbindelsene med formel (I) med en karboksylsyregruppe eller en hydroksylgruppe er også omfattet av formel (I). I én utførelsesform av oppfinnelsen inkluderer formel (I) innen sin ramme estere av for bindelser med formel (I) som bærer en karboksylsyregruppe eller en hydroksylgruppe. I nok en utførelsesform av oppfinnelsen inkluderer formel (I) ikke innen sin ramme estere av forbindelser med formel (I) som bærer en karboksylsyregruppe eller en hydroksylgruppe. Eksempler på estere er forbindelser som inneholder en gruppe -C(=O)OR, der R er en estersubstituent, for eksempel en C1-7-alkylgruppe, en C3-20-heterosyklylgruppe eller en C5-20-arylgruppe, særlig en C1-7-alkylgruppe. Spesielle eksempler på estergrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3og -C(=O)OPh. Eksempler på acyloksy(reversester)-grupper er representert ved -OC(=O)R, der R er en acyloksysubstituent, for eksempel en C1-7-alkylgruppe, en C3-20-heterosyklylgruppe eller en C5-20-arylgruppe, særlig en C1-7-alkylgruppe. Spesielle eksempler på acyloksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, -OC(=O)CH3(acetoksy), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph og -OC(=O)CH2Ph.
Også omfattet av formel (I) er enhver polymorf form av forbindelsene, solvatene (for eksempel hydrater), kompleksene (for eksempel inklusjonskomplekser eller klatrater med forbindelser som syklodekstriner eller komplekser med metaller) av forbindelsene, og prodrugs av forbindelsene. Med "prodrug" menes for eksempel enhver forbindelse som konverteres in vivo til en biologisk aktiv forbindelse med formel (I).
For eksempel er noen prodrugs estere av den aktive forbindelse (for eksempel en fysiologisk akseptabel, metabolsk labil ester). Under metabolisme blir estergruppen (-C(=O)OR) spaltet for å gi det aktive medikamentet. Slike estere kan dannes ved forestring, for eksempel av enhver av karboksylsyregruppene (-C(=O)OH) i opphavsforbindelsen, med der det er hensiktsmessig, forutgående beskyttelse av enhver annen reaktiv gruppe som er til stede i opphavsforbindelsen, fulgt av debeskyttelse hvis nødvendig.
Eksempler på slike metabolsk labile estere inkluderer de med formel -C(=O)OR der R er:
C1-7alkyl (for eksempel -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1-7aminoalkyl (for eksempel aminoetyl; 2-(N,N-dietylamino)etyl; 2-(4-morfolino)etyl); og acyloksy-C1-7alkyl (for eksempel acyloksymetyl; acyloksyetyl; pivaloyloksymetyl; acetoksymetyl; 1-acetoksyetyl; 1-(1-metoksy-1-metyl)etyl-karbonyloksyetyl; 1-(benzoyloksy)etyl; isopropoksy-karbonyloksymetyl; 1-isopropoksykarbonyloksyetyl; sykloheksylkarbonyloksymetyl; 1-sykloheksyl-karbonyloksyetyl; sykloheksyloksykarbonyloksymetyl; 1-sykloheksyloksy-karbonyloksyetyl; (4-tetrahydropyranyloksy)karbonyloksymetyl; 1-(4-tetrahydropyranyloksy)karbonyloksyetyl; (4-tetrahydropyranyl)karbonyloksymetyl; og 1-(4-tetrahydropyranyl)karbonyloksyetyl).
Videre blir noen prodrugs aktivert enzymatisk for å gi den aktive forbindelse eller en forbindelse som ved ytterligere kjemisk reaksjon gir den aktive forbindelse (for eksempel som i antigenrettet enzymprodrugterapi (ADEPT), genrettet enzymprodrugterapi (GDEPT) og ligandrettet enzym-prodrugterapi (LIDEPT) og så videre). For eksempel kan en slik prodrug være et sukkerderivat eller et annet glykosidkonjugat eller kan være et aminosyreesterderivat.
Det vil erkjennes at referanser til "derivater" inkluderer referanser til ioniske former, salter, solvater, isomerer, tautomerer, N-oksider, estere, prodrugs, isotoper og beskyttede former derav.
I henhold til ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse som definert her eller et salt, tautomer, N-oksid eller solvat derav.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse som definert her eller et salt eller solvat derav.
Henvisninger til forbindelser med formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) og (Ig) og subgrupper derav som definert her, inkluderer innen sin ramme saltene eller solvatene eller tautomerene eller N-oksidene av forbindelsene.
Proteintyrosinkinaser(P TK)
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som beskrevet her, inhiberer eller modulerer aktiviteten av visse tyrosinkinaser, og således vil forbindelsene være nyttige ved terapi eller profylakse av sykdomstilstander eller tilstander som er mediert av disse tyrosinkinaser og særlig FGFR.
FGFR
Fibroblastvekstfaktor (FGF) familien av proteintyrosinkinase(PTK)-reseptorer regulerer et diverst mønster av fysiologiske funksjoner inkludert mitogenese, sårheling, celledifferensiering og angiogenese og utvikling. Både normal og malignant cellevekst, så vel som proliferering påvirkes av forandringer i lokale konsentrasjoner av FGF-er, ekstracellulære signalmolekyler som virker som autokrine, så vel som parakrine faktorer. Autokrin FGF-signalering kan være spesielt viktig ved progresjon av steroid, hormonavhengig cancer til en hormonuavhengig tilstand (Powers, et al. (2000), Endocr. Relat. Cancer, 7 , 165-197).
FGF-er og deres reseptorer uttrykkes ved økede nivåer i flere vev og cellelinjer og overekspresjon antas å bidra til den malignante fenotype. Videre er et antall onkogener homologer av gener som koder vekstfaktorreseptorer, og det er et potensiale for feilaktig aktivering av FGF-avhengig signalering i humanpankreatisk cancer (Ozawa, et al. (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen., 21, 27-44).
To prototypiske medlemmer er sur fibroblastvekstfaktor (aFGF eller FGF1) og basisk fibroblastvekstfaktor (bFGF eller FGF2), og til i dag er minst tjue distinkte FGF-familiemedlemmer identifisert. Den cellulære respons på FGF-er transmitteres via fire typer høyaffinitetstransmembrane proteintyrosin-kinasefibroblastvekst-faktorreseptorer (FGFR) nummerert 1 til 4 (FGFR1 til FGFR4). Ved ligandbinding dimeriserer reseptorene og auto- eller transfosforylerer spesifikke cytoplasmiske tyrosinrester til å transmittere et intracellulært signal som til slutt regulerer nukleære transkripsjonsfaktoreffektorer.
Brudd i FGFR1-veien skulle påvirke tumorcelleproliferering fordi denne kinase er aktivert i mange tumortyper i tillegg til prolifererende endotelialceller. Overekspresjon og aktivering av FGFR1 i tumorassosiert vaskulatur har antydet en rolle for disse molekyler i tumorangiogenese.
Fibroblastvekstfaktorreseptor 2 har en høy affinitet for de sure og/eller basiske fibroblastvekstfaktorer, så vel som keratinocyttvekstfaktorligandene. Fibroblastvekstfaktorreseptor 2 propagerer også de potente, osteogeniske effekter av FGF-er under osteoblastvekst og differensiering. Mutasjoner i fibroblastvekstfaktorreseptor 2, fører til komplekse, funksjonelle endringer og ble påvist å indusere abnormal ossifisering av kraniale suturer (craniosynostose) og antyder en vesentlig rolle for FGFR-signalering i intramembranøs beindannelse. For eksempel er i Apert (AP) syndrom, karakterisert ved prematurkranial suturossifisering, de fleste tilfeller assosiert med punktmutasjoner som forårsaker funksjonsgevinst i fibroblastvekstfaktorreseptor 2 (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). I tillegg indikerer mutasjonsscreening i pasienter med syndromiske kraniosynostose at et antall rekurrente FGFR2-mutasjoner er ansvarlig for flere former av Pfeiffer-syndromet (Lajeunie et al., European Journal of Human Genetics (2006) 14,289–298). Spesielle mutasjoner av FGFR2 inkluderer W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R i FGFR2.
Flere alvorlige abnormaliteter i human skjelettutvikling, inkludert Apert-, Crouzon-, Jackson-Weiss-, Beare-Stevenson cutis gyrata- og Pfeiffer-syndrom er assosiert med opptredenen av mutasjoner i fibroblastvekstfaktorreseptor 2. De fleste, hvis ikke alle, tilfeller av Pfeiffer Syndrom (PS) er også forårsaket av de novo-mutasjon av fibroblastvekstfaktorreseptor 2-genet (Meyers, et al. (1996), Am. J. Hum. Genet., 58 , 491-498; Plomp, et al. (1998), Am. J. Med. Genet., 75, 245-251), og det er nylig vist mutasjoner i fibroblastvekstfaktorreseptor 2 bryter én av kardinalreglene som styrer ligandspesifisitet. Således har nemlig to mutante spleiseformer av fibroblastvekstfaktorreseptor, FGFR2c og FGFR2b, ervervet muligheten til å binde til og bli aktivert av atypiske FGF-ligander. Dette tap av ligandspesifisitet fører til feilaktig signalering og antyder at alvorlige fenotyper av disse sykdomssyndromer oppstår fra ektopisk ligandavhengig aktivering av fibroblastvekstfaktorreseptor 2 (Yu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97 , 14536-14541).
Genetiske feil i FGFR3-reseptortyrosinkinase som kromosomale translokasjoner eller punktmutasjoner vil resultere i ektopisk uttrykte eller deregulerte, konstitutivt aktive FGFR3-reseptorer. Slike abnormaliteter er linket til et subsett av multiple myelomer og i blære, hepatocellulær, oralskvamøs cellekarsinom og cervikale karsinomer (Powers, C.J. (2000), et al., Endocr. Rel. Cancer, 7 , 165; Qiu, W. et. al. (2005), World Journal Gastroenterol, 11(34)). I henhold til dette vil FGFR3-inhibitorer være nyttige ved behandling av multippel myelom, blære- og cervikal-karsinomer. FGFR3 er også overuttrykt i blærecancer og særlig invasiv blærecancer. FGFR3 er hyppig aktivert ved mutering i urotelial karsinom (UC) (Journal of Pathology (2007), 213(1), 91-98). Økt ekspresjon ble assosiert med mutasjon (85% av mutante tumorer viste høynivåekspresjon), men også 42 % av tumorer uten detekterbar mutasjon viste overekspresjon inkludert mange muskelinvasive tumorer.
Som sådanne vil forbindelser som inhiberer FGFR være nyttige ved å tilveiebringe et middel for å forhindre veksten eller indusering av apoptose i tumorer og særlig ved å inhibere angiogenese. Det er derfor antisipiert at forbindelsene vil vise seg nyttige ved terapi eller prevensjon av proliferative forstyrrelser som cancer. Spesielt kan tumorer med aktiverende mutanter av reseptortyrosinkinaser eller oppregulering av reseptortyrosinkinaser være spesielt følsomme for inhibitorene. Pasienter med aktiverende mutanter av en hvilken som helst av isoformene av de spesifikke RTK-er som er diskutert her, kan også finne behandling med RTK-inhibitorer som spesielt fordelaktig.
Overekspresjon av FGFR4 har vært holdt sammen med dårlige prognoser i både prostata- og tyroidkarsinomer (Ezzat, S., et al. (2002), The Journal of Clinical Investigation, 109, 1; Wang et al. (2004), Clinical Cancer Research, 10). I tillegg er en germline-polymorfisme (Gly388Arg) assosiert med en økt incidens av lunge-, bryst-, kolon- og prostatacancer (Wang et al. (2004), Clinical Cancer Research, 10). I tillegg er en trunkert form av FGFR4 (inkludert kinasedomenet) også funnet å være til stede i 40 % av pituitære tumorer, men ikke til stede i normalvev.
En nylig studie har vist en sammenheng mellom FGFR1-ekspresjon og tumorgenisitet i klassisk lobulære karsinomer (CLC). CLC-er står for 10-15 % av alle brystcancere og mangler generelt p53- og Her2-ekspresjon, men bibeholder ekspresjon av østrogenreseptoren. En genforsterkning av 8p12-p11.2 ble påvist i ~50 % av CLC-tilfellene og dette ble påvist å være forbundet med en økt ekspresjon av FGFR1. Preliminære studier med siRNA rettet mot FGFR1 eller en småmolekylinhibitor av reseptoren, viste cellelinje som huset denne forsterkning til å være spesiell sensitiv overfor inhibering av denne signaleringsvei (Reis-Filho et al. (2006), Clin Cancer Res.12(22): 6652-6662.
Rhabdomyosarkom (RMS), det vanligste pediatriske mykvevsarkom, skylder mest sannsynlig abnormal proliferering og differensiering under skjelettmyogenese. FGFR1 er overekspremert i primære rhabdomyosarkomtumorer og er assosiert med hypometylering av en 5' CpG-øy og abnormal ekspresjon av AKT1-, NOG- og BMP4-genene (Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46 (11), 1028-1038).
Fibrotiske betingelser er et vesentlig medisinsk problem som skyldes abnormal eller eksessiv avsetning av fibrøst vev. Dette inntrer i mange sykdommer som levercirrhose, glomerulonefritt, pulmonær fibrose, systemisk fibrose, reumatoid artritt, så vel som den naturlige prosess ved sårheling. Mekanismene for patologiske fibroser er ikke fullt forstått, men antas å skyldes virkningene av forskjellige cytokiner (inkludert tumornekrosefaktor (TNF), fibroblastvekstfaktorer (FGF'er), plateavledet vekstfaktor (PDGF) og transformerende vekstfaktor-beta. (TGF β) er involvert i proliferering av fibroblaster og avsetning av ekstracellulær matriksproteiner (inkludert kollagen og fibronektin). Dette resulterer i endring av vevsstruktur og funksjon og etterfølgende patologi.
Et antall prekliniske studier har vist oppregulering av fibroblastvekstfaktorer i prekliniske modeller av lungefibrose (Inoue, et al. (1997 & 2002); Barrios, et al. (1997)). TGF β1 og PDGF har vært rapportert involvert i den fibrogeniske prosess (oversikt av Atamas & White, 2003) og ytterligere publiserte arbeider antyder forhøyelse av FGF'er og konsekvent økning i fibroblastprolifereringen og kan være som respons på forhøyet TGF β1 (Khalil, et al., 2005). Den potensielle, terapeutiske relevans når det gjelder denne vei i fibrotiske tilstander er antydet av den rapporterte, kliniske effekt av Pirfenidon (Arata, et al., 2005) ved idiopatisk, pulmonær fibrose (IPF).
Idiopatisk, pulmonær fibrose (også angitt som kryptogenisk, fibroserende alveolitt) er en progressiv tilstand som involverer arrdannelse i lungen. Gradvis blir luftsekkene i lungene erstattet av fibrotisk vev som blir tykkere og forårsaker irreversibelt tap av vevets evne til å overføre oksygen til blodstrømmen. Symptomer på tilstanden inkluderer kort pust, kronisk tørrhoste, tretthet, brystsmerte og appetittap som følge av hurtig vekttap. Tilstanden er ekstremt alvorlig med rundt 50 % mortalitet etter 5 år.
V askulær, endotelial vekstfaktor(VEGFR)
Kroniske, proliferative sykdommer er ofte ledsaget av dyptgående angiogenese som kan bidra til eller opprettholde en inflammatorisk og/eller proliferativ tilstand eller som fører til vevsdestruksjon ved invasiv proliferering av blodkar. (Folkman (1997), 79, 1-81; Folkman (1995), Nature Medicine, 1, 27-31; Folkman and Shing (1992) J. Biol. Chem., 267 , 10931).
Angiogenese blir generelt benyttet for å beskrive utviklingen av nye eller erstatningsblodkar eller neovaskularisering. Det er en nødvendig og fysiologisk normal prosess ved hjelp av hvilken vaskulatur etableres i embryo. Angiogenese inntrer ikke generelt i de fleste voksne vev, unntak er seter på ovulering, menses og sårheling. Mange sykdommer er imidlertid karakterisert ved persistent og ikke-regulert angiogenese. Ved artritt invaderer for eksempel nye kapillærblodkar ledd og ødelegger brusk (Colville-Nash og Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919). Ved diabetes (og i mange forskjellige øyesykdommer) invaderer nye kar macula eller retina eller andre okkulære strukturer og kan forårsake blindhet (Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157). Prosessen med aterosklerose har vært forbundet med angiogenese (Kahlon, et al. (1992), Can. J. Cardiol., 8 , 60). Tumorvekst og metastase er funnet å være angiogeneseavhengig (Folkman (1992), Cancer Biol, 3, 65; Denekamp, (1993) Br. J. Rad., 66,181; Fidler og Ellis (1994), Cell, 79,185).
Erkjennelse av involvering av angiogenese i vesentlige sykdommer har vært ledsaget av forskning for å identifisere og å utvikle inhibitorer av angiogenese. Disse inhibitorer er generelt klassifisert i respons på diskrete mål i angiogenesekaskade som aktivering av endotelialceller ved et angiogenisk signal; syntese og frigivning av degradative enzymer; endotelialcellemigrering; proliferering av endotelialceller; og dannelse av kapillær tubuler. Derfor kan angiogenese inntre i mange trinn og forsøk er undervei for å finne og utvikle forbindelser som bevirker blokkering av angiogenese på disse forskjellige trinn.
Det finnes publikasjoner som beskriver at inhibitorer av angiogenese som arbeider ved forskjellige mekanismer, er fordelaktige i vev som cancer og metastase (O'Reilly, et al. (1994), Cell, 79, 315; Ingber, et al. (1990), Nature, 348 , 555), okkulærsykdommer (Friedlander, et al. (1995), Science, 270,1500), artritt (Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med., 175, 1135; Peacock et al. (1995), Cell. Immun., 160,178) og hemangiom (Taraboletti, et al. (1995), J. Natl. Cancer Inst., 87 , 293).
Reseptortyrosinkinaser (RTK-er) er viktige ved transmisjon av biokjemiske signaler gjennom cellenes plasmamembran. Disse transmembranmolekyler består karakteristisk av et ekstracellulært ligandbindende domene forbundet via et segment i plasmamembran til et intracellulært tyrosinkinasedomene. Binding av liganden til reseptoren resulterer i stimulering av den reseptorassosierte tyrosinkinaseaktivitet som fører til fosforylering av tyrosinrester på både reseptoren og andre intracellulære proteiner og fører til en varietet av cellulære responser. Til i dag er minst 19 distinkte RTK-subfamilier, definert ved aminosyresekvenshomologi, identifisert.
Vaskulær, endotelial vekstfaktor (VEGF), et polypeptid, er mitogenisk for endotelialceller in vitro og stimulerer angiogeniske responser in vivo. VEGF har også vært knyttet til gal angiogenese (Pinedo, H.M., et al. (2000), The Oncologist, 5(90001), 1-2).
VEGFR(er) er proteintyrosinkinaser (PTK-er). PTK-er katalyserer fosforyleringen av spesifikke tyrosinrester i proteiner involvert i cellefunksjon og regulerer således cellevekst, overlevelse og differensiering (Wilks, A.F. (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111; Courtneidge, S.A. (1993) Dev. Supp.l, 57-64; Cooper, J.A. (1994), Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387; Paulson, R.F. (1995), Semin. Immunol., 7 (4), 267-277; Chan, A.C. (1996), Curr. Opin. Immunol., 8 (3), 394-401).
3 PTK-reseptorer for VEGF er identifisert: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 eller KDR) og VEGFR-3 (Flt-4). Disse reseptorer er involvert i angiogenese og deltar i signaltransduksjon (Mustonen, T. (1995), et al., J. Cell Biol., 129, 895-898).
Av spesiell interesse er VEGFR-2 som er en transmembran reseptor PTK, uttrykt primært i endotelialceller. Aktivering av VEGFR-2 med VEGF er et kritisk trinn i signaltransduksjonsveien som initierer tumorangiogenese. VEGF-ekspresjon kan være konstitutiv for tumorceller og kan også oppreguleres som respons på visse stimuli. Én slik stimuli er hypoxi, der VEGF-ekspresjonen oppreguleres i både tumor og assosiert vertsvev. VEGF-liganden aktiverer VEGFR-2 ved binding med dens ekstracellulære VEGF-bindingssete. Dette fører til reseptordimerisering av VEGFR-er og autofosforylering av tyrosinrester på det intracellulære kinasedomenet av VEGFR- 2.
Kinasedomenet opererer for å overføre et fosfat fra ATP til tyrosinrestene, og gir derved bindingsseter for signalproteinene nedstrøms VEGFR-2 og fører til slutt til initiering av angiogenese (McMahon, G. (2000), The Oncologist, 5(90001), 3-10).
Inhibering på kinasedomenebindingssetet av VEGFR-2 vil blokkere fosforylering av tyrosinrester og tjener til å bryte initieringen av angiogenese.
Angiogenese er en fysiologiske prosess med ny blodkardannelse mediert av forskjellige cytokiner kalt angiogeniske faktorer. Selv om dens potensielle patofysiologiske rolle i faste tumorer har vært utstrakt studert i mer enn 3 tiår, har en forsterkning av angiogenese i kronisk, lymfocyttisk leukemi (CLL) og andre malignante hematologiske forstyrrelser, blitt erkjent i senere tid. Et økt nivå av angiogenese er dokumentert ved forskjellige eksperimentelle metoder både i beinmarg og lymfeknuter hos pasienter med CLL. Selv om rollen for angiogenese i patofysiologien fremdeles må belyses bedre antyder forsøksdata at flere angiogeniske faktorer spiller en rolle i sykdomsprogresjonen. Biologiske markører av angiogenese ble også påvist å være av prognostisk relevans ved CLL. Dette indikerer at VEGFR-inhibitorer også kan være av fordel for pasienter med leukemier som CLL.
For at en tumormasse skal komme ut over en kritisk størrelse må den utvikle en assosiert vaskulatur. Det er foreslått at innsiktig på en tumorvaskulatur vil begrense tumorekspansjonen og kan være en brukbar cancerterapi. Observasjoner av tumorvekst har indikert at små tumormasser kan foreligge i et vev uten noen tumorspesifikk vaskulatur. Vekststansen av ikke-vaskulariserte tumorer har vært tilskrevet effektene av hypoksi i sentrum av tumoren. I den senere tid er et antall proangiogeniske og antiangiogeniske faktorer identifisert og har ført til konsept med "angiogenisk switch", en prosess der disrupsjon av det normale forhold mellom angiogeniske stimuli og inhibitorer i en tumormasse tillater autonom vaskularisering. Den angiogeniske bryter eller switch synes og styres av samme genetiske endringer som driver malignant konversjon: aktivering av onkogener og tap av tumorsuppressorgener. Flere vekstfaktorer virker som positive regulatorer av angiogenese. I front blant disse er vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), basisk fibroblastvekstfaktor (bFGF) og angiogenin. Proteiner som trombospondin (Tsp-1), angiostatin og endostatin virker som negative regulatorer av angiogenese.
Inhibering av VEGFR2, men ikke VEGFR1, disrupterer markert angiogenisk switching, persistent angiogenese og initial tumorvekst i en musemodell. I sentrinns tumorer oppstår fenotypisk resistens mot VEGFR2-blokkade etter hvert som tumorer vokste igjen under behandling etter en initial periode med vekstsuppresjon. Denne resistens mot VEGF-blokkade involverer reaktivering av tumorangiogenese, uavhengig av VEGF og assosiert med hypoksimediert induksjon av andre proangiogeniske faktorer, inkludert medlemmer av FGF-familien. Disse andre proangiogeniske signaler er funksjonelt implikert i revaskularisering og revekst av tumorer i evasjonsfase, da FGF-blokkade forringer progresjonen i en front av VEGF-inhibering. [Inhibering av VEGFR2, men ikke VEGFR1, disrupterer markert angiogenisk switching, persistent angiogenese og initial tumorvekst. I sentrinns tumorer oppstod fenotypisk resistens mot VEGFR2-blokkade etter hvert som tumorer vokste igjen under behandling etter en initial periode med vekstsuppresjon. Denne resistens mot VEGF-blokkade involverer reaktivering av tumorangiogenese uavhengig av VEGF og assosiert med hypoksimediert induksjon av andre proangiogeniske faktorer, inkludert medlemmer av FGF-familien. Disse andre proangiogeniske signaler er funksjonelt implikert ved revaskularisering og revekst av tumorer i evasjonsfasen, da FGF-blokkade forringer progresjonen i front av VEGF-inhibering. (?)]
En FGF-trapp-adenovirus er tidligere rapportert å binde til og blokkere forskjellige ligander av FGF-familien, inkludert FGF1, FGF3, FGF7 og FGF10, og derved effektivt å inhibere angiogenese in vitro og in vivo. Således ga addering av FGF-trappbehandling i gjenvekstfasen av en musemodell en signifikant reduksjon i tumorveksten sammenlignet med anti-VEGFR2 alene . Denne reduksjon i tumorbyrde ble ledsaget ved en reduksjon i angiogenese som ble observert som redusert intratumoral kardensitet.
Batchelor et al. (Batchelor et al., 2007, Cancer Cell, 11(1), 83-95) tileiebrakte bevis på normalisering av glioblastomblodkar i pasienter behandlet med en pan-VEGF-reseptortyrosinkinaseinhibitor, AZD2171, i en fase 2-studie. Rasjonale for å benytte AZD2171 var basert delvis på resultater som viste en reduksjon i perfusjon og kardensitet i en in vivo-brystcancermodell (Miller et al., 2006, Clin. Cancer Res.12, 281–288). Videre og ved å benytte en ortotopisk gliomamodell er det tidligere identifisert at det optimale vindu for å avgi anti-VEGFR2-antistoff for å oppnå en synergistisk effekt med stråling. Under vinduet for normalisering var det en forbedret oksygenering, økt pericyttdekning og oppregulering av angiopoietin-1 som førte til en reduksjon i interstitialt trykk og permeabilitet i tumoren (Winkler et al., 2004, Cancer Cell 6, 553–563). Normaliseringsvinduet kan kvantiteres ved bruk av magnetisk resonansbildeopptak (MRI) ved bruk av MRI gradientekko, spinnekko og kontrastforsterkning for å måle blodvolum, relativ karstørrelse og vaskulær permeabilitet.
Forfatterne viste at progresjonen ved behandling med AZD2171 var assosiert med en økning i CEC-er, SDF1 og FGF2, mens progresjon etter medikamentinterrupsjoner korrelerte med økninger i sirkulerende progenitorceller (CPC-er) og plasma FGF2-nivåer. Økningen i plasmanivåene av SDF1 og FGF2 korrelerte med MRI-målinger og viste en økning i den relative kardensitet og størrelse. Således gir MRI-bestemmelse av karnormalisering i kombinasjon med sirkulerende biomarkører effektive midler for å bedømme responsen på antiangiogeniske midler.
PDGFR
En malignant tumor er produktet av ukontrollert celleproliferering. Cellevekst kontrolleres ved en delikat balanse mellom vekstfremmende og vekstinhiberende faktorer. I normalvev resulterer produksjonen og aktiviteten av disse faktorer i differensierte celler som vokser på kontrollert og regulert måte og som opprettholder den normale integritet og funksjon for organet. De malignante celler har unnsluppet denne kontroll, den naturlige balanse er forstyrret (via en varietet av mekanismer) og det opptrer uregulert og feilaktig cellevekst. En vekstfaktor av betydning ved tumorutvikling er den plateavledede vekstfaktor (PDGF) som omfatter en familie av peptidvekstfaktorer som signalerer gjennom celleoverflatetyrosinkinasereseptorer (PDGFR) og stimulerer forskjellige cellulære funksjoner inkludert vekst, proliferering og differensiering. PDGF-ekspresjon er påvist i et antall differensierte, faste tumorer inkludert glioblastomer og prostatakarsinomer. Tyrosinkinaseinhibitoren imatinibmesylat, som har det kjemiske navnet 4-[(4-metyl-1-piperazinyl)metyl]-N-[4-metyl-3-[[4-(3-pyridinyl)- 2-ylpyridinyl]amino]-fenyl]benzamidmetansulfonat, blokkerer aktiviteten av Bcr-Abl-onkoprotein og celleoverflate-tyrosinkinasereseptor c-Kit, og er som sådan godkjent for behandling av kronisk myeloid leukemi og gastrointestinale stromaltumorer. Imatinibmesylat er også en potent inhibitor av PDGFR-kinase og blir i dag evaluert for behandling av kronisk myelomonocytisk leukemi og glioblastomamultiforme, basert på tegn i disse sykdommer på aktiverende mutasjoner i PDGFR. I tillegg sikter sorafenib (BAY 43-9006) som har det kjemiske navn 4-(4-(3-(4-klor-3 (trifluormetyl)fenyl)ureido)fenoksy)-N2-metylpyridin-2-karboksamid, på både den Rafsignalerende vei for å inhibere celleproliferering og de VEGFR/PDGFR-signalerende kaskader for å inhibere tumorangiogenese. Sorafenib undersøkes med henblikk på behandling av et antall cancere, inkludert lever- og nyrecancer.
Det foreligger tilstander som er avhengig av aktivering av PDGFR som hypereosinofilisk syndrom. PDGFR-aktivering er også assosiert med andre malignancer, som inkluderer kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML). I en annen forstyrrelse dermatofibrosarkom protuberans, en infiltrativ hudtumor, resulterer en resiprok translokasjon som involverer genet som koder PDGF-B-ligand, i konstitutiv sekresjon av den kimære ligand og reseptoraktivering. Imatinib som er en kjent inhibitor av PDGFR, har aktivitet mot alle tre av disse sykdommer.
Fordeler ved selektiv inhibitor
Utvikling av FGFR-kinaseinhibitorer med en differensiert selektiv profil gir en ny mulighet for å benytte disse innsiktningsmål i pasient-subgrupper, hvis sykdom drives ved FGFR-deregulering. Forbindelser som viser redusert inhibitorisk virkning på ytterligere kinaser og særlig VEGFR2 og PDGFR-beta, gir muligheten til å ha en differensiert bivirknings- eller toksisitetsprofil og tillater som sådan en mer effektiv behandling av disse indikasjoner. Inhibitorer av VEGFR2 og PDGFR-beta er assosiert med toksisiteter som hypertensjon henholdsvis ødem. Når det gjelder VEGFR2-inhibitorer er den hypertensive effekt ofte dosebegrensende, kan være kontraindikert hos visse pasientpopulasjoner og krever klinisk håndtering.
Biologisk aktivitet og terapeutisk anvendelser
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og subgrupper derav, har fibroblastvekstfaktorreseptor(FGFR)-inhiberende eller modulerende aktivitet og/eller vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor(VEGFR)-inhiberende eller modulerende aktivitet og/eller plateavledet vekstfaktorreseptor(PDGFR)-inhiberende eller modulerende aktivitet, og vil være nyttige ved prevensjon eller terapi av sykdomstilstander eller tilstander som beskrevet her. I tillegg vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen og subgrupper derav være nyttige ved prevensjon eller terapi av sykdommer eller tilstander mediert av kinasene. Henvisninger til prevensjon eller profylakse eller terapi av en sykdomstilstand eller en tilstand som cancer, inkluderer innen sin ramme lindring eller reduksjon av incidensen av cancer.
Som benyttet her er uttrykket "modulering", som anvendt på aktiviteten av en kinase, ment å definere en forandring i nivået av biologisk aktivitet for proteinkinase. Således omfatter modulering fysiologiske forandringer som bevirker en økning eller en reduksjon i den relevante proteinkinaseaktivitet. I det sist nevnte tilfellet kan moduleringen beskrives som "inhibering". Moduleringen kan oppstå direkte eller indirekte og kan medieres av en hvilken som helst mekanisme og på et hvilket som helst fysiologisk nivå inkludert for eksempel nivået for genekspresjon (inkludert for eksempel transkripsjon, translasjon og/eller posttranslasjonell modifikasjon), på nivå for ekspresjon av gener som koder regulatoriske elementer som virker direkte eller indirekte på nivåene for kinaseaktivitet. Således kan modulering implisere forhøyet/undertrykket ekspresjon eller over- eller underekspresjon av en kinase inkludert genforsterkning (det vil si multiple genkopier) og/eller økt eller redusert ekspresjon av en transkripsjonell effekt, så vel som hyper-(eller hypo-)aktivitet og (de)aktivering av proteinkinasen(e) (inkludert (de)aktivering) ved mutasjon(er). Uttrykkene "modulert" og tilsvarende skal tolkes på tilsvarende måte.
Som benyttet her er uttrykket "mediert", som benyttet for eksempel i forbindelse med en kinase som beskrevet her (eller anvendt for eksempel på forskjellige fysiologiske prosesser, sykdommer, tilstander, terapier, behandlinger eller intervensjoner), er ment å virke begrensende slik at de forskjellige prosesser, sykdommer, tilstander, behandlinger og intervensjoner på hvilke uttrykket anvender, er de der kinasen spiller en biologisk rolle. I tilfeller der uttrykket anvendes på en sykdom, tilstand eller betingelse, kan den biologiske rolle som spilles av en kinase, være direkte eller indirekte og kan være nødvendig og/eller tilstrekkelig for manifestering av symptomene på sykdommen, tilstanden eller forholdet (eller dens etiologi eller progresjon). Således behøver kinaseaktivitet (og særlig aberrante nivåer av kinaseaktivitet, for eksempel kinaseoverekspresjon) ikke nødvendigvis være den proksimale årsak til sykdommen eller tilstanden eller forholdet, tvert i mot er det tatt sikte på at de kinasemedierte sykdommer, tilstander eller forhold inkluderer de som har multifaktorielle etiologier og komplekse progresjoner der den angjeldende kinase kun delvis er involvert. I tilfeller der uttrykket anvendes på behandling, profylakse eller intervensjon, kan rollen som spilles av kinasen være direkte eller indirekte og kan være nødvendig og/eller tilstrekkelig for operasjon av behandlingen, profylaksen eller resultatet av intervensjonen. Således inkluderer en sykdomstilstand eller et forhold mediert av en kinase, utvikling av resistens mot et spesielt cancermedikament eller en behandling.
Således er det tatt sikte på at forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være brukbare ved lindring eller reduksjon av insidensen av cancer.
Mer spesielt er forbindelsene med formel (I) og subgrupper derav inhibitorer av FGFR-er. For eksempel har forbindelsene ifølge oppfinnelsen aktivitet mot FGFR1, FGFR2, FGFR3 og/eller FGFR4, og særlig FGFR-er valgt blant FGFR1, FGFR2 og FGFR3.
Foretrukne forbindelser er forbindelser som inhiberer én eller flere FGFR valgt blant FGFR1, FGFR2 og FGFR3, og også FGFR4. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med IC50-verdier på mindre enn 0,1 μM.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen har også aktivitet mot VEGFR.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen har også aktivitet mot PDGFR-kinaser. Særlig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhibitorer av PDGFR og inhiberer for eksempel PDGFR A og/eller PDGFR B.
I tillegg viser mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen selektivitet for FGFR 1-, 2-, og/eller 3-kinase, og/eller FGFR4 sammenlignet med VEGFR (særlig VEGFR2) og/eller PDGFR og slike forbindelser presenterer én foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen. Spesielt viser forbindelsene selektivitet for VEGFR2. For eksempel har mange forbindelser ifølge oppfinnelsen IC50-verdier mot FGFR1-, 2- og/eller 3- og/eller FGFR4 som er mellom en tiendedel og en hundrededel av IC50mot VEGFR (særlig VEGFR2) og/eller PDGFR B. Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har minst 10 ganger større aktivitet mot eller inhibering av FGFR og særlig FGFR1, FGFR2, FGFR3 og/eller FGFR4 enn VEGFR2. Mer spesielt har forbindelsene ifølge oppfinnelsen minst 100 ganger større aktivitet mot eller inhibering av FGFR og særlig FGFR1, FGFR2, FGFR3 og/eller FGFR4 enn VEGFR2. Dette kan bestemmes ved bruk av de metoder som er beskrevet her.
Som en konsekvens av deres aktivitet ved modulering eller inhibering av FGFR, VEGFR og/eller PDGFR-kinaser vil forbindelsene være nyttige ved å tilveiebringe et middel for å forhindre vekst eller indusere apoptose av neoplasier og særlig ved inhibering av angiogenese. Det er derfor anticipert at forbindelsene vil vise seg nyttige ved terapi eller prevensjon av proliferative forstyrrelser som cancere. I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være nyttige ved behandling av sykdommer der det er en forstyrrelse av proliferering, apoptose eller differensiering.
Spesielt tumorer med aktiverende mutanter av VEGFR eller oppregulering av VEGFR og pasienter med forhøyede nivåer av serumlaktatdehydrogenase kan være spesielt sensitive overfor forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Pasienter med aktiverende mutanter av hvilke som helst av isoformene av de spesifikke RTK-er som diskutert her, kan også finne behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen som spesielt fordelaktig, for eksempel VEGFR-overekspresjon i akutte leukemiceller der den klonale progenitor kan uttrykke VEGFR. Videre kan spesielle tumorer med aktiverende mutanter eller oppregulering eller overekspresjon av hvilken som helst av isoformene av FGFR som FGFR1, FGFR2 eller FGFR3 eller FGFR4 være spesielt sensitive overfor forbindelsene ifølge oppfinnelsen og således kan pasienter som diskutert her med slike spesielle tumorer, også finne behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen som fordelaktig. Det kan være foretrukket at behandlingen er relatert til eller rettet mot en mutert form av én av reseptortyrosinkinasene som diskutert her. Diagnose av tumorer med slike mutasjoner kan gjennomføres ved bruk av teknikker som er kjente for fagfolk på området og som beskrevet her som RTPCR og FISH.
Eksempler på cancere som kan behandles (eller inhiberes) inkluderer, men er ikke begrenset til, et karsinom, for eksempel et karsinom i blære, bryst, kolon (for eksempel kolorektale karsinomer som kolonadenokarsinom og kolonadenoma), nyre, epidermis, lever, lunge, for eksempel adenokarsinom, småcellelungecancer og ikke-småcellelungekarsinomer, øsofagus, galleblære, ovarie, pankreas for eksempel eksokrin pankreatisk karsinom, mage, cervix, endometrium, tyroid, prostata eller hud, for eksempel skvamøs cellekarsinom; en hematopoietisk tumor av lymfoid avstamning, for eksempel leukemi, akutt lymfocytisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, B-cellelymfom, T-cellelymfom, Hodgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, hårcellelymfom eller Burketts lymfom; en hematopoietisk tumor av myeloid avstamning som for eksempel leukemier, akutte og kroniske myelogene leukemier, myeloproliferativt syndrom, myelodysplastisk syndrom eller promyelocytisk leukemi; multippel myelom; tyroid follikulær cancer; en tumor av mesenkymal opprinnelse og for eksempel fibrosarkom eller rhabdomyosarkom; en tumor av sentral- eller perifernervesystemet, for eksempel astrocytom, neuroblastom, gliom eller schwannoma; melanoma; seminoma; teratokarsinom; osteosarkoma; xeroderma pigmentosum; keratokantoma; tyroid follikulær cancer; eller Kaposis sarkom.
Visse cancere er resistente mot behandling med spesielle medikamenter. Dette kan skyldes typen tumor eller kan oppstå på grunn av behandling med forbindelsen. I denne forbindelse inkluderer referanser til multippel myelom bortezomibsensitivt multippel myelom eller refraktorisk multippel myelom. Tilsvarende inkluderer referanser til kronisk myelogen leukemi imitanibsensitiv, kronisk myelogen leukemi og refraktorisk, kronisk, myelogen leukemi. Kronisk, myelogen leukemi er også kjent som kronisk myeloid leukemi, kronisk, granulocyttisk leukemi eller CML. Tilsvarende er akutt myelogen leukemi også kalt akutt myeloblastisk leukemi, akutt granulocytisk leukemi, akutt ikke-lymfocytisk leukemi eller AML.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes ved terapi av hematopoetiske sykdommer av abnormal celleproliferering uansett om de er premalignante eller stabile som myeloproliferative sykdommer. Myeloproliferative sykdommer ("MPD"-er) er en gruppe av sykdommer i beinmargen der et overskudd av celler reduseres. De er relatert til, og kan utvikle seg til, myelodysplastisk syndrom. Myeloproliferative sykdommer inkluderer polycytemia vera, essensiell trombocytemi og primær myelofibrose.
I de farmasøytiske preparater, anvendelser eller metoder ifølge oppfinnelsen for behandling av en sykdom eller tilstand omfattende en abnormal cellevekst, er sykdommen eller tilstanden som omfatter abnormal cellevekst i én utførelsesform en cancer.
Videre inkluderer T-cellelymfoproliferative sykdommer de som er avledet fra naturlige dreperceller. Uttrykket B-cellelymfom inkluderer diffus stor B-cellelymfom.
I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes mot gastrointestinal (også kjent som gastrisk) cancer, for eksempel gastrointestinale, stromale tumorer. Gastrointestinalcancer henviser til malignante tilstander i den gastrointestinale kanal, inkludert esofagus, mage, lever, biliær system, pankreas, tarmer og anus.
Et ytterligere eksempel på en tumor av mesenkymal opprinnelse er Ewings sarkom.
Således er i de farmasøytiske preparater, anvendelser eller metoder ifølge oppfinnelsen for terapi av en sykdom eller tilstand omfattende abnormal cellevekst, sykdommen eller tilstanden omfattende abnormal cellevekst i en utførelsesform en cancer.
Spesielle subsett av cancere inkluderer multippel myelom, blære-, cervikal-, prostataog tyroide karsinomer, lunge-, bryst- og koloncancere.
Et ytterligere subsett av cancere inkluderer multippel myelom, blære, hepatocellulær, oral skvamøs cellekarsinom og cervikalkarsinomer.
Det er videre tatt sikte på at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med FGFR- som FGFR1-inhibitorisk aktivitet, vil være spesielt nyttige ved terapi eller prevensjon av brystcancer og særlig klassiske, lobulære karsinomer (CLC).
Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen har FGFR4-aktivitet vil de også være nyttige ved behandling av prostata eller pituitære cancere.
Særlig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen som FGFR-inhibitorer nyttige ved behandling av multippel myelom, myeloproliferative forstyrrelser, endometrial cancer, prostatacancer, blærecancer, lungecancer, ovariecancer, brystcancer, gastrisk cancer, kolorektal cancer og oral, skvamøs cellekarsinom.
Ytterligere subsett av cancere er multippel myelom, endometrial cancer, blærecancer, cervikalcancer, prostatacancer, lungecancer, brystcancer, kolorektalcancer og tyroide karsinomer.
Særlig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige ved behandling av multippel myelom (særlig multippel myelom med t(4;14) translokasjon eller overekspresjon av FGFR3), prostatacancer (hormonrefraktoriske prostatakarsinomer), endometrialcancer (særlig endometriale tumorer med aktiverende mutasjoner i FGFR2) og brystcancer (særlig lobular brystcancer).
Særlig er forbindelsene nyttige for behandling av lobulære karsinomer som CLC (klassisk lobulær karsinom).
Da forbindelsene har aktivitet mot FGFR3 vil de være nyttige ved behandling av multippel myelom og blære.
Særlig er forbindelsene nyttige for behandling av t(4;14)-translokasjon-positiv multippel myelom.
Da forbindelsene har aktivitet mot FGFR2 vil de være nyttige ved behandling av endometriale, ovarie-, gastriske og kolorektale cancere. FGFR2 er også overuttrykt i epitelialovariecancer, og derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være spesielt nyttige ved behandling av ovariecancer som epitelialovariecancer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være nyttige ved behandling av tumorer som er forbehandlet med VEGFR2-inhibitor eller VEGFR2-antistoff (for eksempel Avastin).
Spesielt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være nyttige ved behandling av VEGFR2-resistente tumorer. VEGFR2-inhibitorer og antistoffer benyttes ved behandling av tyroid- og renalcellekarsinomer, og derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være nyttige ved behandling av VEGFR2-resistent tyroid- og renalcellekarsinomer.
Cancere kan være cancere som er sensitive mot inhibering av en hvilken som helst av FGFR-ene valgt blant FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, for eksempel én eller flere FGFR-er som er valgt blant FGFR1, FGFR2 eller FGFR3.
Hvorvidt eller ikke en spesiell cancer er én som er sensitiv overfor inhibering av FGFR-, VEGFR- eller PDGFR-signallering kan bestemmes ved hjelp av en cellevekstanalyse som angitt i eksemplene 79 og 80 nedenfor eller ved en metode som angitt i avsnittet "Diagnosemetoder".
Det er videre tatt sikte på at forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og særlig de som har FGFR-, VEGFR- eller PDGFR-inhibitorisk aktivitet, vil være spesielt nyttige ved terapi eller prevensjon av cancer av en type assosiert med eller karakterisert ved nærværet av forhøyede nivåer av FGFR, VEGFR eller PDGFR, for eksempel de cancere som er henvist til i denne kontekst i den innledende del av beskrivelsen.
Det er funnet at noen FGFR-inhibitorer kan benyttes i kombinasjon med andre anticancermidler. For eksempel kan det være fordelaktig å kombinere en inhibitor som induserer apoptose med et annet middel som virker via en annen mekanisme for å regulere cellevekst og derved behandle to av de karakteristiske trekk ved cancerutvikling. Eksempler på slike kombinasjoner er gitt nedenfor.
Det er også tatt sikte på at forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være nyttige ved terapi av andre tilstander som skyldes forstyrrelser ved proliferering som type II eller ikkeinsulinavhengig diabetes mellitus, autoimmune sykdommer, hodetrauma, slag, epilepsi, neurodegenerative sykdommer som Alzheimers, motorneuronsykdom, progressiv supranukleær palsi, kortikobasal degenerering og Picks sykdom, for eksempel autoimmune sykdommer og neurodegenerative sykdommer.
Én subgruppe av sykdomstilstander og tilstander der det er tatt sikte på at forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være nyttige, består i inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer og sårheling.
FGFR, VEGFR og PDGFR er også kjent for å spille en rolle i apoptose, angiogenese, proliferering, differensiering og transkribering og derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også være nyttige ved behandling av de følgende sykdommer andre enn cancer; kroniske, inflammatoriske sykdommer som systemisk lupus erytematose, autoimmunmediert glomerulonefritt, reumatoid artritt, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun diabetes mellitus, eksem hypersensitivitetsreaksjoner, astma, COPD, rinitt og sykdommer i de øvre luftveier; kardiovaskulære sykdommer som kardial hypertrofi, restenose, aterosklerose; neurodegenerative forstyrrelser som Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinsons sykdom, amyotropisk lateral sklerose, retinitis pigmentosa, spinalmuskulær atropi og cerebellær degenerering; glomerulonefritt; myelodysplastiske syndromer, iskemisk skadeassosierte myokardialinfarkter, slag og reperfusjonsskade, arrytmi, aterosklerose, toksinindusert eller alkoholrelaterte leversykdommer, hematologiske sykdommer som kronisk anemi og aplastisk anemi; degenerative sykdommer i muskel-skjelettsystemet som osteoporose og artritt, aspirinsensitiv rhinosinusitt, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og cancersmerte.
I tillegg er mutasjoner av FGFR2 assosiert med flere alvorlige abnormaliteter i human skjelettutvikling og således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være nyttige ved behandling av abnormaliteter i human skjelettutvikling, inkludert abnormal ossifisering av kraniale suturer (craniosynostosis), Apert (AP) syndrom, Crouzon syndrom, Jackson-Weiss syndrom, Beare-Stevenson cutis gyrate syndrom og Pfeiffer syndrom.
Det er videre tatt sikte på at forbindelsen ifølge oppfinnelsen med FGFR- som FGFR2-eller FGFR3-inhibitorisk aktivitet, vil være spesielt nyttige ved terapi eller prevensjon av skjelettsykdommer. Spesielle skjelettsykdommer er akondroplasi eller tanatoforisk dvergvekst (også kjent som tanatoforisk dysplasi).
Det er videre tatt sikte på at forbindelsen ifølge oppfinnelsen med FGFR- som FGFR1-, FGFR2- eller FGFR3-inhibitorisk aktivitet, vil være spesielt nyttige ved terapi eller prevensjon av patologier der progressiv fibrose er et symptom. Fibrotiske tilstander hvori forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være av nytte ved behandling, inkluderer sykdommer som viser abnormal eller eksessiv deponering av fibrøst vev, for eksempel i levercirrhose, glomerulonefritt, pulmonar fibrose, systemisk fibrose, reumatoid artritt, så vel som den naturlige sårhelingsprosess. Spesielt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også være av nytte ved behandling av lungefibrose og særlig i idiopatisk pulmonær fibrose.
Overekspresjonen og aktiveringen av FGFR og VEGFR i tumorassosiert vaskulatur har også antydet en rolle for forbindelser ifølge oppfinnelsen ved prevensjon og disruptering av initieringen av tumorangiogenese. Særlig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være nyttige ved behandling av cancer, metastase, leukemier som CLL, okulære sykdommer som aldersrelatert makulær degenerering og særlig våt form av aldersrelatert makulær degenerering, iskemisk proliferativ retinopati som retinopati av prematuritets-(ROP) og diabetisk retinopatitype, reumatoid artritt og hemangiom.
Fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer PDGFR kan de også være nyttige ved behandling av et antall tumor- og leukemityper inkludert glioblastomer som glioblastoma multiforme, prostatakarsinomer, gastrointestinale, stromale tumorer, levercancer, nyrecancer, kronisk, myeloid leukemi, kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), så vel som hypereosinofilisk syndrom, en sjelden proliferativ hematologisk forstyrrelse og dermatofibrosarkoma protuberans, en infiltrativ hudtumor.
Aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitorer av FGFR1-4, VEGFR og/eller PDGFR A/B kan måles ved bruk av analysene som vist her i eksemplene nedenfor og aktivitetsnivået som vises av en gitt forbindelse kan defineres uttrykt ved IC50-verdien. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med en IC50-verdi på mindre enn 1 μM, og mer spesielt mindre enn 0,1 μM.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som har FGFR-inhiberende eller modulerende aktivitet, og som antas vil være nyttige ved prevensjon eller terapi av sykdomstilstander eller tilstander mediert av FGFR-kinaser.
I én utførelsesform tilveiebringes det en forbindelse som definert her for bruk i terapi. I en ytterligere utførelsesform tilveiebringes det en forbindelse som definert her, for bruk i profylakse eller terapi av en sykdomstilstand eller en tilstand mediert av en FGFR-kinase.
Således er det for eksempel tatt sikte på at forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være nyttige ved lindring eller reduksjon av incidensen av cancer.
I henhold til dette tilveiebringer oppfinnelsen i et aspekt anvendelsen av en forbindelse for fremstilling av et medikament for profylakse eller terapi av en sykdomstilstand eller tilstand mediert av en FGFR-kinase, der forbindelsen har formelen (I) som definert her.
I én utførelsesform tilveiebringes det anvendelse av en forbindelse som definert her, for fremstilling av et medikament for profylakse eller terapi av en sykdomstilstand eller en tilstand som beskrevet her.
I nok en utførelsesform tilveiebringes det anvendelse av en forbindelse som definert her, for fremstilling av et medikament for profylakse eller terapi av cancer.
I henhold til dette tilveiebringer oppfinnelsen inter alia:
En forbindelse med formel (I) til bruk i en fremgangsmåte for profylakse eller terapi av en sykdomstilstand eller en tilstand mediert av en FGFR-kinase, der metoden omfatter administrering til et individ som trenger det, av en forbindelse med formel (I) som definert her.
I én utførelsesform tilveiebringes det en forbindelse med formel (I) til bruk i en fremgangsmåte for profylakse eller terapi av en sykdomstilstand eller en tilstand som beskrevet her, der metoden omfatter administrering til et individ som trenger det, av en forbindelse med formel (I) som definert her.
I nok en utførelsesform tilveiebringes det en forbindelse med formel (I) til bruk i en fremgangsmåte for profylakse eller behandling av cancer, der metoden omfatter administrering til et individ som trenger det, av en forbindelse med formel (I) som definert her.
En forbindelse med formel (I) til bruk i en metode for lindring eller redusering av insidensen av en sykdomstilstand eller tilstand mediert av en FGFR-kinase, der metoden omfatter administrering til et individ som trenger det, av en forbindelse med formel (I) som definert her.
En forbindelse med formel (I) til bruk i en metode for inhibering av en FGFR-kinase, der metoden omfatter kontaktbehandling av kinasen med en kinaseinhiberende forbindelse med formel (I) som definert her.
En forbindelse med formel (I) til bruk i en metode for modulering av en cellulær prosess (for eksempel celledeling) ved inhibering av aktiviteten av en FGFR-kinase ved bruk av en forbindelse med formel (I) som definert her.
En forbindelse med formel (I) som definert her for bruk som en modulator av en cellulær prosess (for eksempel celledeling) ved inhibering av aktiviteten av en FGFR-kinase.
En forbindelse med formel (I) som definert her for bruk som en modulator (for eksempel inhibitor) av FGFR.
Anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som definert her for fremstilling av et medikament for modulering (for eksempel inhibering) av aktiviteten av FGFR.
Anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som definert her ved fremstilling av et medikament for modulering av en cellulær prosess (for eksempel celledeling) ved inhibering av aktiviteten av en FGFR-kinase.
Anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som definert her for fremstilling av et medikament for profylakse eller terapi av en sykdom eller tilstand karakterisert ved oppregulering av en FGFR-kinase (for eksempel FGFR1 eller FGFR2 eller FGFR3 eller FGFR4).
Anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som definert her for fremstilling av et medikament for profylakse eller terapi av en cancer, der canceren er én som er karakterisert ved oppregulering av en FGFR-kinase (for eksempel FGFR1 eller FGFR2 eller FGFR3 eller FGFR4).
Anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som definert her for fremstilling av et medikament for profylakse eller terapi av cancer i en pasient valgt blant en subpopulasjon med en genetisk aberrasjon av FGFR3-kinase.
Anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som definert her for fremstilling av et medikament for profylakse eller terapi av cancer hos en pasient som er diagnostisert til å være en del av en subpopulasjon som har en genetisk aberrasjon av FGFR3-kinase.
En forbindelse med formel (I) til bruk i en fremgangsmåte for profylakse eller terapi av en sykdom eller tilstand karakterisert ved oppregulering av en FGFR-kinase (for eksempel FGFR1 eller FGFR2 eller FGFR3 eller FGFR4), der metoden omfatter administrering av en forbindelse med formel (I) som definert her.
En forbindelse med formel (I) til bruk i en metode for lindring eller redusering av insidensen av en sykdom eller tilstand karakterisert ved oppregulering av en FGFR-kinase (for eksempel FGFR1 eller FGFR2 eller FGFR3 eller FGFR4), der metoden omfatter administrering av en forbindelse med formel (I) som definert her.
En forbindelse med formel (I) til bruk i en metode for profylakse eller terapi av (eller lindring eller redusering av insidensen av) cancer hos en pasient som lider av eller er mistenkt for å lide av cancer; der metoden omfatter (i) å underkaste pasienten en diagnostisk test for å bestemme hvorvidt pasienten har en genetisk aberrasjon i FGFR3-genet; og (ii) der pasienten har en slik variant, og administrere til pasienten en forbindelse med formel (I) som definert her med FGFR3-kinaseinhiberende aktivitet.
En forbindelse med formel (I) til bruk i en metode for profylakse eller terapi av (eller lindring eller redusering av insidensen av) en sykdomstilstand eller en tilstand karakterisert ved oppregulering av en FGFR-kinase (for eksempel FGFR1 eller FGFR2 eller FGFR3 eller FGFR4); der metoden omfatter (i) å underkaste pasienten en diagnostisk test for å detektere en markør som er karakteristisk for oppregulering av en FGFR-kinase (for eksempel FGFR1 eller FGFR2 eller FGFR3 eller FGFR4) og (ii) der testen er indikativ på oppregulering av FGFR-kinase, så å administrere til pasienten en forbindelse med formel (I) som definert her med FGFR-kinaseinhiberende aktivitet.
M uterte kinaser
Medikamentresistente kinasemutasjoner kan oppstå i pasientpopulasjoner som er behandlet med kinaseinhibitorer. Disse inntrer delvis i regioner i proteinet som binder til eller interagerer med den spesielle inhibitor som benyttes i terapi. Slike mutasjoner reduserer eller øker kapasiteten for inhibitoren til å binde til og å inhibere den angjeldende kinase. Dette kan inntre på en hvilken som helst av aminosyreresiduene som interagerer med inhibitoren eller er viktige for å understøtte bindingen av nevnte inhibitor til målet. En inhibitor som binder til en målkinase uten å kreve interaksjon med den muterte aminosyrerest vil sannsynligvis være upåvirket av mutasjonen og vil forbli en effektiv inhibitor av enzymet (Carter et al. (2005), PNAS, 102(31), 11011-110116).
Det finnes mutasjoner som er observert i PDGFR i imatinib-behandlede pasienter og særlig T674I-mutasjonen. Den kliniske viktighet av disse mutasjoner kan vokse betydelig da den til nå synes å representere den primære mekanisme for resistens mot src/Abl-inhibitorer hos pasienter.
I tillegg finnes det kromosomale translokasjoner eller punktmutasjoner som er observert i FGFR som gir opphav til funksjonsgevinst-, overuttrykt- eller konstitutivt aktive, biologiske tilstander.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil derfor finne spesiell anvendelse når det gjelder cancere som uttrykker et mutert molekylært mål som FGFR eller PDGFR inkludert PDGFR-beta og PDGFR-alfa og spesielt T674I-mutasjonen av PDGFR. Diagnose av tumorer med slike mutasjoner kan gjennomføres ved bruk av teknikker som er velkjente for fagfolk på området og som er beskrevet her som RTPCR og FISH.
Det har vært antydet at mutasjoner av en konservert treoninrest på ATP-bindingssete av FGFR vil resultere i inhibitorresistens. Aminosyren valin 561 har vært mutert til et metionin i FGFR1 noe som tilsvarer tidligere rapporterte mutasjoner funnet i Abl (T315) og EGFR (T766) som har vært påvist å gi resistens mot selektive inhibitorer. Analysedata for FGFR1 V561M viste at denne mutasjon ga resistens mot en tyrosinkinaseinhibitor sammenlignet med den av villtypen.
Farmasøytiske formuleringer
Mens det er mulig at den aktive forbindelse administreres alene er det foretrukket å presentere den som et farmasøytisk preparat (for eksempel formulering) omfattende minst én aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser, eksipienser, diluenter, fyllstoffer, buffere, stabilisatorer, preserveringsmidler, lubrikanter eller andre materialer som er velkjente for fagfolk på området og eventuelt andre terapeutiske eller profylaktiske midler.
Således tilveiebringer oppfinnelsen videre farmasøytiske preparater som definert ovenfor, og metoder for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende blanding av minst én aktiv forbindelse som definert ovenfor, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienser, buffere, adjuvanser, stabilisatorer eller andre kjemikalier som beskrevet her.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" som benyttet her, henviser til forbindelser, materialer, blandinger og/eller doseringsformer som innenfor rammen av sunn medisinsk bedømmelse, er egnet for bruk i kontakt med vevet hos et individ (for eksempel menneske) uten eksessiv toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner, kommensurat med et rimelig fordel:risikoforhold. Hver bærer, eksipiens og så videre må også være "akseptabel" i betydningen av å være kompatibel med de andre bestanddeler av formuleringen.
Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formel (I) kan formuleres i henhold til kjente teknikker, se for eksempel Remington's Farmasøytiske Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) og subgrupper derav som definert her i form av farmasøytiske preparater.
De farmasøytiske preparater kan foreligge i en hvilken som helst form som er egnet for oral, parenteral, topisk, intranasal, oftalmisk, otisk, rektal, intra-vaginal eller transdermal administrering. Der preparatene eller blandingene er ment for parenteral administrering, kan de formuleres for intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan administrering eller for direkte levering til et målorgan eller -vev ved injeksjon, infusjon eller på annen måte. Avleveringen kan skje ved bolusinjeksjon, korttidsinfusjon eller lengretidsinfusjon og kan skje via passiv avlevering eller via anvendelsen av en egnet infusjonspumpe.
Farmasøytiske formuleringer som er ment for parenteral administrering inkluderer vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater, kooppløsningsmidler, organiske oppløsningsmiddelblandinger, syklodekstrinkomplekseringsmidler, emulgeringsmidler (for å danne og stabilisere emulsjonsformuleringer), liposomkomponenter for å gi liposomer, gelbare polymerer for å gi polymergeler, lyofiliseringsprotektanter og kombinasjoner av midler for blant annet å stabilisere den aktive bestanddel i oppløselig form og gjøre formuleringen isotonisk med den tilsiktede mottagers blod. Farmasøytiske formuleringer for parenteral administrering kan også ha form av vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan inkludere suspenderingsmidler og fortykningsmidler (R. G.
Strickly (2004), Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2), s.201-230).
Liposomer er lukkede, sfæriske vesikler bestående av ytre lipidbisjiktsmembraner og en indre vandig kjerne og en totaldiameter på <100 μm. Avhengig av nivået av hydrofobisitet kan moderathydrofobe medikamenter gjøres oppløselige av liposomer hvis medikamentet blir innkapslet eller interkalert i liposomet. Hydrofobe medikamenter kan også oppløseliggjøres ved hjelp av liposomer hvis medikamentmolekylet blir en integral del av lipidbisjiktmembranet, og i dette tilfellet blir det hydrofobe medikament oppløst i lipiddelen av det lipide bisjikt.
Formuleringene kan presenteres i enhets- eller multidosebeholdere, for eksempel forseglede ampuller og vialer og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som kun krever tilsetning av en steril, flytende bærer som for eksempel vann for injeksjon, umiddelbart før bruk.
Den farmasøytiske formulering kan prepareres ved lyofilisering av en forbindelse med formel (I) eller subgrupper derav. Lyofilisering henviser til en prosedyre med frysetørking av et preparat. Frysetørking og lyofilisering benyttes derfor her som synonymer.
Ekstemporane injeksjonsoppløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral injeksjon kan også omfatte farmasøytisk akseptable, sterile, vandige eller ikke-vandige oppløsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner, så vel som sterile pulvere for rekonstituering til sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner akkurat før bruk. Eksempler på egnede vandige og ikke-vandige bærere, diluenter, solventer eller vehikler inkluderer vann, etanol, polyoler (som glyserol, propylenglykol, polyetylenglykol og lignende), karboksymetylcellulose og egnede blandinger derav, vegetabilske oljer (som olivenolje) samt injiserbare, organiske estere som etyloleat. Egnet fluiditet kan opprettholdes for eksempel ved bruk av beleggsmaterialer som lecitin, ved å opprettholde den krevde partikkelstørrelse når det gjelder dispersjoner og ved bruk av surfaktanter.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan også inneholde adjuvanser som preserveringsmidler, fuktemidler, emulgatorer og dispergatorer. Forhindringen av virkningen av mikroorganismer kan sikres ved å innarbeide forskjellige antibakterielle og antifungale midler som for eksempel paraben, klorbutanol, fenolsorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotoniske midler som sukker, natriumklorid og lignende. Forlenget absorpsjon av den injiserbare, farmasøytiske form kan tilveiebringes ved å innarbeide midler som forsinker absorpsjonen, som aluminiummonostearat og gelatin.
I én foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen foreligger det farmasøytiske preparat i en form som er egnet for i.v.-administrering, for eksempel ved injeksjon eller infusjon. For intravenøs administrering kan oppløsningen doseres per se eller kan injiseres i en infusjonspose (inneholdende en farmasøytisk akseptabel eksipiens, for eksempel 0,9 % saltoppløsning eller 5 % dekstrose) før administrering.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform foreligger det farmasøytiske preparat i en form som er egnet for subkutan (s.c.) administrering.
Farmasøytiske doseformer som er egnet for oral administrering inkluderer tabletter, kapsler, kapletter, piller, pastiller, siruper, oppløsninger, pulvere, granuler, eliksirer og suspensjoner, sublinguale tabletter, kjeks eller poser eller buccalposer.
Således kan tablettpreparatet inneholde en enhetsdose av aktiv forbindelse sammen med en inert diluent eller bærer som sukker eller sukkeralkohol, for eksempel laktose, sukrose, sorbitol eller mannitol; og/eller en ikke-sukkeravledet diluent som natriumkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat eller en cellulose eller et derivat derav som metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, og stivelser som maisstivelse. Tabletter kan også inneholde slike standard bestanddeler som binde- og granuleringsmidler som polyvinylpyrrolidon, disintegranter (for eksempel svellbare, fornettede polymerer som fornettet karboksymetylcellulose), smøremidler (som stearatr), preserveringsmidler (som parabener), antioksidanter (for eksempel BHT), buffermidler (som fosfat- eller citratbuffere) og effervescentmidler som citrat/bikarbonatblandinger. Slike eksipienser er velkjente og behøver ikke diskuteres i detalj her.
Kapselformuleringer kan være av hardgelatin- eller mykgelatintypen og kan inneholde den aktive komponent i fast, halvfast eller flytende form. Gelatinkapsler kan dannes fra animal gelatin eller syntetiske eller planteavledede ekvivalenter derav.
De faste doseringsformer (som tabletter, kapsler og så videre) kan være belagt eller ikke-belagt, men har typisk et belegg, for eksempel et beskyttende filmbelegg (for eksempel en voks eller varnish) eller et frigivningskontrollerende belegg. Belegget (for eksempel en Eudragit™-type polymer) kan være designert for å frigi den aktive bestanddel ved en ønsket lokasjon i fordøyelseskanalen. Således kan belegget velges slik at det brytes ned under visse pH-betingelser i fordøyelseskanalen og derved selektivt å frigi forbindelsen i magen eller i ileum eller duodenum.
Istedenfor eller i tillegg til belegget kan medikamentet presenteres i en fast matriks omfattende et frigivningskontrollerende middel, for eksempel et frigivningsforsinkende middel som kan være tilpasset selektiv frigivning av forbindelsen under betingelser med varierende surhets- eller alkalitetsgrad i fordøyelseskanalen. Alternativt kan matriksmaterialet eller det frigivningsforsinkende belegg har form av en eroderbar polymer (for eksempel en maleinsyreanhydridpolymer) som i det vesentlige kontinuerlig eroderes etter hvert som doseringsformen passerer gjennom fordøyelseskanalen. Som et ytterligere alternativ kan den aktive forbindelse formuleres i et avleveringssystem som tilveiebringer osmotisk kontroll av frigivningen av forbindelsen. Osmotisk frigivning og andre formuleringer for forsinket eller vedvarende frigivning kan fremstilles i henhold til metoder som er velkjente på området.
De farmasøytiske preparater omfatter fra rundt 1 % til rundt 95 %, fortrinnsvis fra rundt 20 % til rundt 90 %, aktiv bestanddel. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan for eksempel foreligge i enhetsdoseform, for eksempel i form av ampuller, vialer, suppositorier, dragéer, tabletter eller kapsler.
Farmasøytiske preparater for oral administrering kan oppnås ved å kombinere den aktive bestanddel med faste bærere, hvis ønskelig granulering av en resulterende blanding og prosessering av blandingen, hvis ønskelig eller nødvendig, etter tilsetting av egnede eksipienser, til tabletter, dragékjerner eller kapsler. Det er også mulig at de kan innarbeides i plastbærere for å tillate at de aktive bestanddeler diffunderer eller frigis i tilmålte mengder.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som faste dispersjoner. Faste dispersjoner er homogene, ekstremt fine, disperse faser av to eller flere faststoffer. Faste oppløsninger (molekylærdisperssystemer), én type av fast dispersjon, er velkjente for bruk i den farmasøytiske teknologi (se Chiou and Riegelman (1971), J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300) og er nyttige for å øke oppløsningshastigheter og å øke biotilgjengeligheten for lite vannoppløselige medikamenter.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også faste doseringsformer omfattende den faste oppløsning som beskrevet ovenfor. Faste doseringsformer inkluderer tabletter, kapsler og tyggetabletter. Kjente eksipienser kan blandes med den faste oppløsning for å gi den ønskede doseringsform. For eksempel kan en kapsel inneholde den faste oppløsning blandet med (a) en disintegrant og en lubrikant eller (b) en disintegrant, en lubrikant og en surfaktant. En tablett kan inneholde den faste oppløsning blandet med minst én disintegrant, en lubrikant, et surfaktant og et glidemiddel. Tyggetabletten kan inneholde den faste oppløsning blandet med et massegivende middel, en lubrikant, og hvis ønskelig et ytterligere søtningsmiddel (for eksempel et kunstig søtningsmiddel) og egnede smaksstoffer.
De farmasøytiske formuleringer kan presenteres til en pasient i "pasientpakker" inneholdende hele behandlingsforløpet i en enkel pakke, vanligvis en blisterpakke. Pasientpakker har en fordel overfor tradisjonelle preskripsjoner, der en farmasøyt deler en pasients forråd av et farmasøytikum fra en bulkleveranse, idet pasienten alltid har tilgang til pakkeinnlegget inneholdt i pasientpakken, noe som vanligvis mangler ved pasientpreskripsjoner. Inklusjonen av et pakkeinnlegg har vist seg å forbedre pasientens aksept av legens instruksjoner.
Preparater for topisk anvendelse inkluderer salver, kremer, sprayer, puter, geler, væskedråper og innlegg (for eksempel intraokulært innlegg). Slike preparater kan formuleres i henhold til i og for seg kjente metoder.
Eksempler på formuleringer for rektal eller intravaginal administrering inkluderer pessarer og suppositorier som for eksempel kan være dannet fra et tilformet, støpbart eller vokslignende materiale inneholdende den aktive forbindelse.
Preparater for administrering ved inhalering kan ha form av inhalerbare pulverpreparater eller væske- eller pulverspray og kan administreres i standard form ved bruk av pulverinhalatorinnretninger eller aerosolavleveringsinnretniger. Slike innretninger er velkjente. For administrering ved inhalering omfatter pulverformuleringene typisk den aktive forbindelse sammen med en inert, fast pulverformig diluent som laktose.
Forbindelsene med formel (I) vil generelt presenteres i enhetsdoseform og vil som sådan typisk inneholde tilstrekkelig forbindelse til å gi et ønsket nivå av biologisk aktivitet. For eksempel kan en formulering inneholde fra 1 nanogram til 2 gram aktiv bestanddel, for eksempel fra 1 nanogram til 2 milligram aktiv bestanddel. Innen dette området er spesielle subområder av forbindelse 0,1 milligram til 2 gram og mer spesielt fra 10 milligram til 1 gram, for eksempel 50 milligram til 500 milligram aktiv bestanddel, eller 1 mikrogram til 20 milligram, for eksempel 1 mikrogram til 10 milligram, for eksempel 0,1 milligram til 2 milligram aktiv bestanddel.
For orale preparater kan en enhetsdoseform inneholde fra 1 milligram til 2 gram og mer spesielt 10 milligram til 1 gram, for eksempel 50 milligram til 1 gram, for eksempel 100 milligram til 1 gram, av den aktive forbindelse.
Den aktive forbindelse vil administreres til en pasient som trenger det (for eksempel en human- eller animal pasient) i en mengde tilstrekkelig til å gi den ønskede, terapeutiske effekt.
Eksempler på farmasøytiske formuleringer
(i) Tablettformulering
Et tablettpreparat inneholdende en forbindelse med formel (I) fremstilles ved å blande 50 mg av forbindelsen med 197 mg laktose (BP) som diluent, og 3 mg magnesiumstearat som lubrikant og pressing for å gi en tablett på i og for seg kjent måte.
(ii) Kapselformulering
En kapselformulering fremstilles ved å blande 100 mg av en forbindelse med formel (I) med 100 mg laktose og så å fylle den resulterende blanding i standard opake hardgelatinkapsler.
(iii) Injiserbarformulering I
En parenteralt preparat for administrering ved injeksjon kan fremstilles ved oppløsning av en forbindelse med formel (I) (for eksempel i saltform) i vann inneholdende 10 % propylenglykol for å gi en konsentrasjon av aktiv forbindelse på 1,5 vekt%.
Oppløsningen kan så steriliseres ved filtrering, fylles i en ampulle og forsegles.
(iv) Injiserbar formulering II
Et parenteralt preparat for injeksjon fremstilles ved oppløsning i vann av en forbindelse med formel (I) (for eksempel i saltform) (2 mg/ml) og mannitol (50 mg/ml), sterilfiltrering av oppløsningen og fylling i forseglbar 1 ml vialer eller ampuller.
v) Injiserbar formulering III
En formulering for i.v.-avlevering ved injeksjon eller infusjon kan fremstilles ved oppløsning av forbindelsen med formel (I) (for eksempel i en saltform) i vann i en mengde av 20 mg/ml. Vialen blir så forseglet og sterilisert ved autoklavering.
vi) Injiserbar formulering IV
En formulering for i.v.-avlevering ved injeksjon eller infusjon kan fremstilles ved oppløsning av forbindelsen med formel (I) (for eksempel i en saltform) i vann inneholdende en buffer (for eksempel 0,2 M acetat pH 4,6) i en mengde av 20 mg/ml. Vialen blir så forseglet og sterilisert ved autoklavering.
(vii) Subkutan injeksjonsformulering
Et preparat for subkutan administrering fremstilles ved å blande en forbindelse med formel (I) med maisolje av farmasøytisk kvalitet for å gi en konsentrasjon på 5 mg/ml. Preparatet steriliseres og fylles i en egnet beholder.
viii) L yofilisert formulering
Aliquoter av formulert forbindelse med formel (I) bringes i 50 ml vialer og lyofiliseres. Under lyofiliseringen fryses preparatene ved bruk av en entrinns fryseprotokoll ved (-45 ºC). Temperaturen heves til –10 ºC for annelering og senkes så til frysing ved -45 ºC, fulgt av primærtørking ved 25 ºC i rundt 3400 min, fulgt av en sekundær tørking med økte temperaturtrinn til 50 ºC. Trykket under primær- og sekundærtørkingen er satt til 80 millitor.
B ehandlingsmetoder
Det er tatt sikte på at forbindelsene med formel (I) og subgrupper derav som definert her, vil være nyttige ved profylakse eller terapi av et antall sykdomstilstander eller tilstander mediert av FGFR. Eksempler på slike sykdomstilstander og andre tilstander er angitt ovenfor.
Forbindelsene blir generelt administrert til et individ som trenger slik administrering, for eksempel en human eller animal pasient, og særlig et menneske. Forbindelsene vil typisk administreres i mengder som er terapeutisk eller profylaktisk nyttige og som generelt er ikke-toksiske.
Imidlertid og i visse situasjoner (for eksempel når det gjelder livstruende sykdommer), kan fordelene ved administrering av forbindelsen med formel (I) overveie over manglene ved eventuelle toksiske effekter eller bivirkninger, i hvilket tilfelle det kan være ønskelig å administrere forbindelser i mengder som er assosiert med en toksisitetsgrad.
Forbindelsene kan administreres over lengre tid for å opprettholde fordelaktige, terapeutiske effekter eller kan administreres kun for en kort periode. Alternativt kan de administreres på en pulsatil eller kontinuerlig måte.
En typisk daglig dose for forbindelsen med formel (I) kan ligge i området 100 pikogram til 100 milligram per kg kroppsvekt, og mer typisk 5 nanogram til 25 milligram per kg kroppsvekt, og mer spesielt 10 nanogram til 15 milligram per kilogram (for eksempel 10 nanogram til 10 milligram, og mer typisk 1 mikrogram per kg til 20 mg per kg, for eksempel 1 mikrogram til 10 mg per kg) per kg kroppsvekt selv om høyere og lavere doser kan administreres der dette er nødvendig. Forbindelsen med formel (I) kan administreres på en daglig basis eller på repetert basis hver 2. eller 3. eller 4. eller 5. eller 6. eller 7. eller 10. eller 14. eller 21. eller 28. dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt i et område av doser, for eksempel 1 til 1500 mg, 2 til 800 mg eller 5 til 500 mg, for eksempel 2 til 200 mg eller 10 til 1000 mg, spesielle eksempler på doser inkluderer 10, 20, 50 og 80 mg. Forbindelsen kan administreres én eller mer enn én gang per dag. Forbindelsen kan administreres kontinuerlig (det vil si hver dag uten brudd i behandlingsregimets varighet). Alternativt kan forbindelsen administreres intermittent, det vil si kontinuerlig i et gitt tidsrom som en uke og så avbrytes for et tidsrom som en uke og så tas opp igjen kontinuerlig i en ytterligere periode som en uke og så videre under behandlingsregimets varighet. Eksempler på behandlingsregimer som involverer intermittent administrering inkluderer regimer der administreringen er i sykler på én uke på, én uke av; eller to uker på, én uke av; eller tre uker på, én uke av; eller to uker på, to uker av; eller fire uker på to uker av; eller én uke på, tre uker av - for én eller flere sykler, for eksempel 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10 eller flere sykler.
I ett spesielt doseringsopplegg vil en pasient gis en infusjon av en forbindelse med formel (I) i en periode på én gang daglig opp til ti dager, spesielt opp til fem dager til én uke, og behandlingen repeteres i et ønsket intervall som to til fire uker og særlig hver tredje uke.
Mer spesielt kan en pasient gis en infusjon av en forbindelse med formel (I) i perioder på én gang daglig i 5 dager og behandlingen så gjentas hver tredje uke.
I et annet spesielt doseopplegg kan en pasient gis en infusjon i løpet av 30 min til 1 time, fulgt av vedlikeholdsinfusjoner med variabel varighet, for eksempel 1 til 5 timer, for eksempel 3 timer.
I et ytterligere spesielt doseringsopplegg blir en pasient gitt en kontinuerlig infusjon i et tidsrom på 12 timer til 5 dager og særlig en kontinuerlig infusjon på 24 timer til 72 timer.
Til slutt vil imidlertid mengden forbindelse som administreres og typen preparat som benyttes, være kommensurat med arten av sykdommen eller den fysiologiske tilstand som behandles og vil bestemmes av legen.
Forbindelsene som definert her, kan administreres som eneste terapeutiske middel eller administreres i en kombinasjonsterapi med én eller flere andre forbindelser forbehandling av en spesiell sykdomstilstand, for eksempel en neoplastisk sykdom som en cancer som beskrevet tidligere. Eksempler på andre terapeutiske midler eller behandlinger som kan administreres sammen (enten samtidig eller til forskjellige tidspunkter) med forbindelsene med formel (I) inkluderer, men er ikke begrenset til:
Topoisomerase I-inhibitorer
Antimetabolitter
Tubulinmålmidler
DNA-bindere og topoisomerase II-inhibitorer
Alkyleringsmidler
Monoklonale antistoffer
Anti-hormoner
Signaltransduksjonsinhibitorer
Proteasominhibitorer
DNA-metyltransferaser
Cytokiner og retinoider
Kromatin innsiktningsterapier
Radioterapi og
Andre terapeutiske eller profylaktiske midler; for eksempel midler som reduserer eller lindrer noen av bivirkningene assosiert med kjemoterapi. Spesielle eksempler på slike midler inkluderer anti-emetiske midler og midler som forhindrer eller reduserer varigheten av kjemoterapiassosiert neutropeni og forhindrer komplikasjoner som oppstår fra reduserte nivåer av røde blodlegemer eller hvite blodlegemer, for eksempel erytropoietin (EPO), granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF). Også inkludert er midler som inhiberer beinresorpsjon som bisfosfonatmidler som zoledronat, pamidronat og ibandronat, midler som undertrykker inflammatoriske responser (som deksametazon, prednison og prednisolon) og midler som benyttes for å redusere blodnivåene av veksthormon og IGF-I i akromegalipasienter som syntetiske former av hjernehormonet somatostatin, som inkluderer oktreotidacetat som er et lengrevirkende oktapeptid med farmakologiske egenskaper som etterligner de til det naturlige hormon somatostatin. Videre inkludert er midler som leucovorin, som benyttes som et antidote til medikamenter som reduserer nivåene av folsyre eller folsyre per se og midler som megestrolacetat som kan benyttes for behandling av bivirkninger inkludert ødem og tromoemboliske episoder.
Hver av forbindelsene som er til stede i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan gis i individuelt varierende doseopplegg og via forskjellige veier.
Der forbindelsen med formel (I) administreres i kombinasjonsterapi med én, to, tre, fire eller flere andre terapeutiske midler (fortrinnsvis ett eller to og spesielt ett) kan forbindelsene administreres samtidig eller sekvensielt. Når de administreres sekvensielt, kan de administreres i løpet av korte tidsintervaller (for eksempel over en periode på 5-10 min) eller i lengre intervaller som for eksempel 1, 2, 3, 4 eller flere timer fra hverandre eller sågar enda lengre tidsrom fra hverandre hvis nødvendig idet det nøyaktige doseregimet er kommensurat med egenskapene for det eller de terapeutiske midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i forbindelse med ikkekjemoterapeutiske behandlinger som radioterapi, fotodynamisk terapi, genterapi; kirurgi og kontrollerte dietter.
For bruk i kombinasjonsterapi med et annet kjemoterapeutisk middel kan forbindelsen med formel (I) og ett, to, tre, fire eller flere andre terapeutiske midler for eksempel formuleres sammen i en doseform inneholdende to, tre, fire eller flere terapeutiske midler. I et alternativ kan de individuelle, terapeutiske midler formuleres separat og presenteres sammen i form av et sett, eventuelt med instruksjoner for deres bruk.
En fagmann på området vil vite hvordan han eller hun via sin generelle kunnskap kan sette opp doseregimer og kombinasjonsterapier for anvendelse.
DIA GNOSEM ETODER
Før administrering av en forbindelse med formel (I) kan en pasient screenes for å bestemme hvorvidt en sykdom eller tilstand som pasienten lider av eller kan lide av, er én som vil være mottakelig for behandling med en forbindelse med aktivitet mot FGFR, VEGFR og/eller PDGFR.
For eksempel kan en biologisk prøve hentet fra en pasient, analyseres for å bestemme hvorvidt en tilstand eller sykdom som cancer, som pasienten har eller kan lide av, er én som karakteriseres ved en genetisk abnormalitet eller abnormal proteinekspresjon som fører til oppregulering av nivåene eller aktiviteten av FGFR, VEGFR og/eller PDGFR eller sensitisering av veien til normal FGFR-, VEGFR- og/eller PDGFR-aktivitet eller oppregulering av disse vekstfaktorsignalerende veier slik at vekstfaktorligandnivåene eller vekstfaktorligandaktivitet eller til oppregulering av en biokjemisk vei nedstrøm FGFR-, VEGFR- og/eller PDGFR-aktivering.
Eksempler på slike abnormaliteter som resulterer i aktivering eller sensitisering av FGFR-, VEGFR- og/eller PDGFR-signalet inkluderer tap av eller inhibering av apoptotiske veier, oppregulering av reseptorene eller ligandene eller nærværet av mutantvarianter av reseptorer eller ligander for eksempel PTK-varianter. Tumorer med mutanter av FGFR1, FGFR2 eller FGFR3 eller FGFR4 eller oppregulering og særlig overekspresjon av FGFR1 eller funksjonsgevinstmutanter av FGFR2 eller FGFR3 kan være spesielt sensitive overfor FGFR-inhibitorer.
For eksempel er punktmutasjoner som medfører funksjonsgevinst FGFR2 blitt identifisert i et antall tilstander (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Spesielt er aktiverende mutasjoner i FGFR2 identifisert i 10 % av endometrialtumorer (Pollock et al., Oncogene, 2007, 26, 7158-7162).
I tillegg er genetiske aberrasjoner av FGFR3-reseptortyrosinkinase som kromosomale translokasjoner eller punktmutasjoner som resulterer i ektopikalt uttrykte eller deregulerte, konstitutivt aktive FGFR3-reseptorer, identifisert og er linket til et subsett av multiple myelomer, blære- og cervikalkarsinomer (Powers, C.J., et al. (2000), Endocr. Rel. Cancer, 7 , 165). En spesiell mutasjon T674I av PDGF-reseptoren er identifisert hos imatinib-behandlede pasienter.
I tillegg ble en genforsterkning av 8p12-p11.2 påvist i ~50 % av lobulære brystcancer-(CLC)-tilfeller og dette ble påvist å være knyttet til en økt ekspresjon av FGFR1. Preliminære studier med siRNA rettet mot FGFR1 eller en småmolekylinhibitor av reseptoren, viste cellelinjer som huset denne forsterkning til å være spesielt sensitiv mot inhibering av denne signalvei (Reis-Filho et al. (2006), Clin Cancer Res. 12(22), 6652-6662).
Alternativt kan en biologisk prøve hentet fra en pasient, analyseres med henblikk på tap av en negativ regulator eller suppressor av FGFR, VEGFR eller PDGFR. I den foreliggende kontekst omfatter uttrykket "tap" delesjon av et gen som koder regulatoren eller suppressoren, trunkeringen av genet (for eksempel ved mutasjon), trunkeringen av det transkriberte produkt av genet eller inaktivering av det transkriberte produkt (for eksempel ved punktmutasjon) eller sekvestrering med et annet genprodukt.
Uttrykket oppregulering inkluderer forhøyet ekspresjon eller overekspresjon, inkludert genforsterkning (det vil si flere genkopier) og økte ekspresjonen ved en transkripsjonell effekt og hyperaktivitet og aktivering, inkludert aktivering ved mutasjoner. Således kan pasienten underkastes en diagnostisk test for å detektere en markør som er karakteristisk for oppregulering av FGFR, VEGFR og/eller PDGFR. Uttrykket diagnose inkluderer screening. Med markør inkluderes genetiske markører som inkluderer for eksempel måling av DNA-sammensetningen for å identifisere mutasjoner av FGFR, VEGFR og/eller PDGFR. Uttrykket markør inkluderer også markører som er karakteristisk for oppregulering av FGFR, VEGFR og/eller PDGFR, inkludert enzymaktivitet, enzymnivåer, enzymtilstand (for eksempel fosforylert eller ikke) og mRNA-nivåer av de ovenfor nevnte proteiner.
De diagnostiske tester og screeninger blir typisk gjennomført på en biologisk prøve valgt blant tumorbiopsiprøver, blodprøver (isolering og anriking av avgitte tumorceller), avføringsbiopsier, spytt, kromosomanalyse, pleural fluid, peritoneal fluid, buccalt spytt, biopsi eller urin.
Metoder for identifisering og analyse av mutasjoner og oppregulering av proteiner er velkjente for fagmannen på området. Screeningsmetoder kan inkludere, men er ikke begrenset til, standardmetoder som reverstranskriptasepolymerasekjedereaksjoner (RT-PCR) eller in-situ-hybridering som fluorescens in situ-hybridering (FISH).
Identifisering av et individ som bærer en mutasjon i FGFR, VEGFR og/eller PDGFR, kan bety at pasienten vil være spesielt egnet for behandling med en FGFR-, VEGFR-og/eller PDGFR-inhibitor. Tumorer kan preferensielt screenes for nærvær av en FGFR-, VEGFR- og/eller PDGFR-variant før behandling. Screeningsprosessen vil typisk involvere direkte sekvensering, oligonukleotidmikromønsteranalyse eller et mutant spesifikt antistoff. I tillegg kan diagnose av tumorer med slike mutasjoner gjennomføres ved bruk av teknikker som er velkjente for fagmannen på området og beskrevet her som RT-PCR og FISH.
I tillegg kan mutante former, for eksempel FGFR eller VEGFR2, identifiseres ved direkte sekvensering av for eksempel tumorbiopsier ved bruk av PCR og metoder for å sekvensere PCR-produkter direkte som beskrevet ovenfor. Fagmannen på området vil erkjenne at alle slike velkjente teknikker for detektering av overekspresjonen, aktiveringen eller mutasjonen av de ovenfor nevnte proteiner kan anvendes i det foreliggende tilfellet.
Ved screening ved RT-PCR blir nivået av mRNA i tumoren anslått ved å skape en cDNA-kopi av mRNA, fulgt av forsterkning av cDNA ved PCR. Metoder for PCRforsterkning, seleksjon av primere og betingelser for forsterkning, er velkjente for fagmannen på området. Nukleinsyremanipulasjoner og PCR gjennomføres ved standardmetoder som beskrevet for eksempel i Ausubel, F.M. et al., eds. (2004), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc. eller Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Reaksjoner og manipulasjoner som involverer nukleinsyreteknikken er også beskrevet i Sambrook et al., (2001), 3. utg., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativt kan det benyttes et kommersielt tilgjengelig kitt for RT-PCR (for eksempel Roche Molecular Biochemicals) eller metodologi som angitt i US-patenter 4666 828; 4683 202; 4801 531; 5192 659 5 272 057; 5 882 864 og 6218 529 alle ansett som del av beskrivelsen ved referanse.
Et eksempel på en in-situ-hybrideringsteknikk for å berømme mRNA-ekspresjon, vil være fluorescens in-situ-hybridering (FISH) (se Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
Generelt omfatter in situ-hybridering de følgende vesentlige trinn: (1) fiksering av vev som skal analyseres; (2) prehybrideringsbehandling av prøven for å øke tilgjengeligheten for målnukleinsyre, og å redusere ikke-spesifikk binding; (3) hybridering av blandingen av nukleinsyrer til nukleinsyren i den biologiske struktur eller vev; (4) posthybrideringsvasking for å fjerne nukleinsyrefragmenter som ikke er bundet i hybrideringen, og (5) detektering av de hybriderte nukleinsyrefragmenter. Probene som benyttes ved slike anvendelser, er typisk merket, for eksempel med radioisotoper eller fluorescentraportører. Foretrukne prober er tilstrekkelig lange, for eksempel fra rundt 50, 100 eller 200 nukleotider til rundt 1000 eller flere nukleotider, for å muliggjøre spesifikk hybridering med målnukleinsyren(e) under stringente betingelser. Standardmetoder for gjennomføring av FISH er beskrevet i Ausubel, F.M. et al., eds. (2004), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc og Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview av John M. S. Bartlett i Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2. utg..; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, s.077-088; Serie: Methods in Molecular Medicine.
Metoder for genekspresjonsprofilering er beskrevet av (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Kort sagt er protokollen som følger: dobbelttrådet cDNA syntetiseres fra total RNA ved bruk av en (dT)24-oligomer for priming av førstetråds cDNA-syntese, fulgt av annentråds cDNA-syntese med vilkårlige heksamerprimere. Den dobbelttrådede cDNA benyttes som et templat for in vitro-transkripsjon av cRNA ved bruk av biotinylerte ribonukleotider. cRNA blir kjemisk fragmentert i henhold til protokoller som beskrevet av Affymetrix (Santa Clara, CA, USA) og så hybridert over natten på Human Genome Arrays.
Alternativt kan proteinproduktene som uttrykkes fra mRNA-ene analyseres ved immunohistokjemi av tumorprøver, fastfaseimmunoanalyse med mikrotiterplater, Western-blotting, 2-dimensjonal SDS-polyakrylamidgelelektroforese, ELISA, strømningscytometri og andre metoder som er velkjente på området for detektering av spesifikke proteiner. Detekteringsmetoder vil inkludere bruk av setespesifikke antistoffer. Fagmannen på området vil erkjenne at alle slike velkjente teknikker for detektering av oppregulering av FGFR, VEGFR og/eller PDGFR eller detektering av FGFR-, VEGFR- og/eller PDGFR-varianter eller -mutanter kan anvendes i det foreliggende tilfellet.
Abnormale nivåer av proteiner som FGFR eller VEGFR kan måles ved bruk av standard enzymanalyser, for eksempel de analyser som er beskrevet her. Aktivering eller overekspresjon kan også detekteres i en vevsprøve, for eksempel et tumorvev. Ved måling av tyrosinkinaseaktiviteten med en analyse som den fra Chemicon International.
Tyrosinkinasen av interesse vil immunopresipiteres fra prøvelysatet og aktiviteten måles.
Alternative metoder for måling av overekspresjonen eller aktiveringen av FGFR eller VEGFR inkludert isoformene derav, inkluderer målingen av mikrokardensiteten. Denne kan for eksempel måles ved bruk av metoder som beskrevet av Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2)101-8). Analysemetoder inkluderer også bruken av markører, for eksempel inkluderer disse når det gjelder VEGFR, CD31, CD34 og CD105 (Mineo et al. (2004), J Clin Pathol.57 (6), 591-7).
Derfor kan alle disse teknikker også benyttes for å identifisere tumorer som er spesielt egnet for behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielle nyttige ved behandling av en pasient med en mutert FGFR. G697C-mutasjonen i FGFR3 er observert i 62 % av orale skvamøse cellekarsinomer og forårsaker konstitutiv aktivering av kinaseaktiviteten. Aktiverende mutasjoner av FGFR3 er også identifisert i blærekarsinomtilfeller. Disse mutasjoner var av 6 typer med varierende grader av prevalens: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. I tillegg er en Gly388Arg-polymorfisme i FGFR4 funnet å være assosiert med økt insidens og aggressivitet av prostata-, kolon-, lunge- og brystcancer.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen inkluderer den derfor bruken av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av en sykdomstilstand eller en tilstand i en pasient som er screenet og bestemt til å lide av eller risikere å få en sykdom eller tilstand som vil være mottakelig for behandling med en forbindelse med aktivitet mot FGFR.
Spesielle mutasjoner hos en pasient er screenet for å inkludere G697C-, R248C-, S249C-, G372C-, S373C-, Y375C-, K652Q-mutasjoner i FGFR3- og Gly388Argpolymorfisme i FGFR4.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer den en forbindelse ifølge oppfinnelsen for bruk ved profylakse eller terapi av cancer hos en pasient valgt fra en subpopulasjon med en variant av FGFR-genet (for eksempel G697C-mutasjonen i FGFR3- og Gly388Argpolymorfisme i FGFR4).
MRI-bestemmelsen av karnormalisering (for eksempel ved bruk av MRI-gradientekko, spinnekko og kontrastforsterkning for å måle blodvolum, relativ karstørrelse og vaskulær permeabilitet) i kombinasjon med sirkulerende biomarkører (sirkulerende progenitorceller CPCs, CECs, SDF1 og FGF2) kan også benyttes for å identifisere VEGFR2-resistente tumorer for behandling med en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Eksperimentelt
A nalytiskL C -M S -system og metodebeskrivelse
I eksemplene ble de fremstilte forbindelser karakterisert ved væskekromatografi og massespektroskopi ved bruk av kommersielt tilgjengelige systemer (Waters Platform LC-MS system, Waters Fractionlynx LC-MS system), standard arbeidsbetingelser og kommersielt tilgjengelige kolonner (Fenomenex, Waters etc.), men en fagmann på området vil erkjenne at alternative systemer og metoder kan benyttes. Der atomer med forskjellige isotoper er til stede og en enkel masse angis, er massen som angis for forbindelsen den monoisotopiske masse (det vil si 35Cl; 79Br etc.).
M asserettet rense-L C -M S -System
Preparativ LC-MS (eller HPLC) er en standard og effektiv metode som benyttes for rensing av små, organiske molekyler som de forbindelser som er beskrevet her.
Metodene for væskekromatografi (LC) og massespektrometri (MS) kan varieres for å gi bedre separering av råmaterialene og forbedret detektering av prøvene ved MS.
Optimalisering av den preparative gradient LC-metode vil involvere varierende kolonner, flyktige eluenter og modifiserere og gradienter. Metodene er velkjente på området for optimalisering av preparative LC-MS-metoder og så å bruke dem for å rense forbindelser. Slike metoder er beskrevet i Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 og Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom highthroughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
To slike systemer for rensing av forbindelser via preparativ LC-MS er Waters Fractionlynx-systemet eller Agilent 1100 LC-MS-preparativt system selv om en fagmann på området vil erkjenne at alternative systemer og metoder kan benyttes. Særlig blir reversfasemetoder benyttet for preparativ HPLC for forbindelsene som beskrevet her, men normalfasepreparativ LC-baserte metoder kan benyttes istedenfor reversfasemetodene. De fleste preparative LC-MS-systemer benytter reversfase LC og flyktige, sure modifiserere, fordi denne vei er meget effektiv for rensing av små molekyler og fordi eluentene er kompatible med positiv ioneelektrospraymassespektrometri. I henhold til det analytiske spor som oppnås, velges den mest egnede, preparative kromatografitype. En typisk rutine er å kjøre en analytisk LC-MS ved bruk av kromatografitypen (lav eller høy pH) som er mest egnet for forbindelsesstrukturen. Når først det analytiske spor viste god kromatografi velges en egnet preparativ metode av samme type. Et område av kromatografiske løsninger for eksempel normal- eller reversfase LC; sur, basisk, polar eller lipofilbufret mobilfase; kan basiske modifiserere benyttes for å rense forbindelsene. Fra den informasjon som tilveiebringes kan fagmannen rense forbindelsene som beskrevet her ved preparativ LC-MS.
Alle forbindelser ble vanligvis oppløst i 100 % MeOH eller 100 % DMSO.
Generelle syntetiske veier
Generell vei A
Prosedyre A 1 -Generell imidazopyridinringdannelse:
Til en oppløsning av 4-klorpyridin-2-ylamin (12,8 g, 100 mmol, 1,0 ekv.) i EtOH (170 ml) ble det satt NaHCO3(16,8 g, 200 mmol, 2,0 ekv.), fulgt av kloracetaldehyd (19,0 ml, 150 mmol, 1,5 ekv.). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidler ble fjernet under redusert trykk og råblandingen fordelt mellom vann og EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi over SiO2og eluert med 50 % EtOAC:petrol) og ga 13,2 g produkt.
Prosedyre A 2 -Generell jodering
Til en oppløsning av 7-klorimidazo[1,2-a]pyridin (30,9 g, 186 mmol, 1,0 ekv.) i DMF (280 ml) ble det satt N-jodsuccinimid (43,6 g, 194 mmol, 1,05 ekv.) og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den tynne, brune oppslemming ble fortynnet med vann (840 ml), brine (280 ml) og ekstrahert med EtOAc (560 ml). Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med EtOAc (3 x 280 ml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann (2 x 280 ml), 10 % vekt/volum natriumtiosulfat (280 ml), brine (280 ml), tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en brun residu. Resten ble triturert med eter (200 ml), filtrert og faststoffet vasket med eter (2 x 50 ml) og tørket for å gi 39 g produkt.
Prosedyre A 3-Generell Suzuki i 3-posisjonen
Prosedyre A 3a-Suzuki
Til en oppløsning av 7-klor-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin (2,8 g, 10 mmol) i acetonitril (100 ml) ble det satt 3-aminobenzenborsyre (2,5 g, 10,57 mmol), 2 M Na2CO3(21,6 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid (0,35 g, 0,49 mmol). Blandingen ble varmet opp til 70 ºC over natten og så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på en Biotage over SiO2og eluert med 80 % EtOAC:petrol → 100 % EtOAC og man oppnådde 1,9 g produkt. MS: [M+H]<+>244.
Prosedyre A 3b -Suzuki
Til en oppløsning av 3-jod-7-(3-morfolin-4-ylmetylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin (1,55 g, 3,72 mmol) i DME (20 ml) ble det satt 3-aminobenzenborsyre (0,69 g, 4,8 mmol) og 2 M Na2CO3(6,93 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,139 g, 0,12 mmol).
Blandingen ble varmet opp til 75 ºC over natten og så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på en Biotage over SiO2og eluert med EtOAC → 20 % MeOH:EtOAC og man oppnådde 0,56 g produkt. MS: [M+H]<+>385.
Prosedyre A 4 -Generell palladiummediert addisjon av sykel i 7 -posisjon
Prosedyre A 4a-Suzuki
Til en suspensjon av N-[3-(7-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-acetamid (0,090 g, 0,3 mmol) i toluen (0,5 ml) ble det satt 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin (0,078 g, 0,36 mmol), K2CO3(0,25 g, 1,8 mmol), MeOH (0,5 ml), EtOH (0,5 ml), H2O (0,75 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av bis(tri-t-butylfosfin)palladium(0) (0,003 g, 0,0058 mmol). Blandingen ble varmet opp ved bruk av mikrobølgestråling i en CEM-discover mikrobølgesyntetisør (50 W) til 140 ºC inntil reaksjonen var ferdig. Reaksjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og renset ved preparativ HPLC for å gi 0,007 g produkt. MS: [M+H]<+>329.
Prosedyre A 4b -Suzuki
Til en oppløsning av N-[3-(7-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-acetamid (0,1 g, 0,35 mmol) i DME (4 ml) ble det satt 4-fluorfenylborsyre (0,059 g, 4,2 mmol) og 1,2 ml 2 M Na2CO3[reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,018 g, 0,015 mmol). Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten, så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk og så renset ved preparativ HPLC for å gi 0,045 g produkt. MS: [M+H]<+>346.
Prosedyre A 4c -B uchwald
Til en oppløsning av 1-[3-(7-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-etylurea (0,1 g, 0,32 mmol) i vannfri dioksan (4 ml) ble det satt morfolin (0,03 ml, 0,35 mmol), NaO<t>Bu (0,096 g, 0,96 mmol) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av BINAP (0,021 g, 0,033 mmol) og Pd2(dba)3(tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium-(0)) (0,016 g, 0,017 mmol). Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten, så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og renset ved preparativ HPLC for å gi 0,015 g produkt. MS: [M+H]<+>366.
Prosedyre A 4d -Suzuki-kopling
En oppløsning av 1-[3-(7-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-etylurea (200 mg, 0,636 mmol, 1 ekvivalent, fremstilt ved bruk av prosedyre F1a), 1-metylpyrazol-4-borsyre-pinakolester (kommersielt tilgjengelig, 265 mg, 1,272 mmol, 2 ekvivalenter), kaliumkarbonat (527 mg, 3,816 mmol, 6 ekvivalenter), og bis(tri-t-butylfosfin)palladium (0) (16 mg, 0,032 mmol, 0,05 ekvivalenter) i etanol (10 ml), toluen (10 ml) og vann (10 ml) ble varmet opp til 70 ºC i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet brineoppløsning, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (Biotage SP4, 25S, strømningshastighet 25 ml/min, gradient 0 % → 20 % metanol:etylacetat) for å gi 1-etyl-3-{3-[7-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-urea som et hvitt faststoff (35 mg). MS: [M+H]<+>361.
Prosedyre A 4e –ved bruk av mikrobølgebetingelser
Til en oppløsning av 1-[3-(7-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (370 mg, 1,0 mmol) og I40(?), 1-dimetylsulfamoyl-1H-pyrazol-4-borsyre (440 mg, 2,0 mmol) ble det satt en oppløsning av K3PO4(636 mg, 3 mmol) i H2O (1 ml). S-Phos (41 mg, 0,1 mmol) og Pd2(dba)3(45 mg, 0,05 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen deoksygenert og så varmet opp til 130 ºC i 30 min ved bruk av mikrobølgestråling. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom H2O og CH2Cl2og det resulterende presipitat samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi et grått faststoff (350 mg). MS: [M+H]<+>508.
Generell vei B
Prosedyre B 1 -Generell palladiummediert addisjon av syklus i 7 -posisjon
Prosedyre B 1a-Suzuki for arylsykler
Fremgangsmåte som beskrevet i den generelle vei A, prosedyre 4a eller 4b.
Prosedyre B 1b -B uchwald for mettede sykler
Fremgangsmåte som beskrevet i den generelle vei A, prosedyre 4c.
Prosedyre B 1c -Suzukikobling for heterosykler
En oppløsning av 7-bromimidazol[1,2-a]pyridin (0,5 g, 2,54 mmol, 1 ekvivalent, fremstilt i henhold til den generelle prosedyre A1 ved bruk av 4-brompyridin-2-ylamin istedenfor 4-klorpyridin-2-ylamin), 1-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol (1,1 g, 5,08 mmol, 2 ekvivalenter), bis(tri-t-butylfosfin)palladium (0) (66 mg, 0,13 mmol, 0,05 ekvivalenter) og kaliumkarbonat (2,1 g, 15,24 mmol, 6 ekvivalenter) i etanol (10 ml), toluen (10 ml) og vann (10 ml) ble varmet opp til 75 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble så vasket med en mettet brineoppløsning, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet ved fordamping under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på Biotage SP4, 25S, strømningshastighet 25 ml/min, gradient 0 % → 20 % metanol:etylacetat) for å gi 7-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-imidazo[1,2,a]pyridin som en fargeløs olje (350 mg, 70 %). MS: [M+H]<+>199.
Prosedyre B 1d
Syntese av 7 -[3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin
Fremgangsmåte som beskrevet i den generelle vei A, prosedyre A4a ved bruk av 3-formylfenylborsyre.
Til en oppløsning av 3-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl-benzaldehyd (1,889 g, 8,5 mmol, 1,0 ekv.) i toluen (30 ml) og metanol (10 ml) ble det satt N-metylpiperazin (1,1 ml, 10,2 mmol, 1,2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Det resulterende, urene imin ble oppløst i 30 ml etanol:metanol 1:1 og natriumborhydrid (483 mg, 12,75 mmol, 1,5 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum. Reaksjonen ble quenchet meget langsomt ved tilsetning av 20 ml vandig 2 N NaOH. Etylacetat ble tilsatt og sjiktene separert. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk. Forbindelsen ble renset ved kolonnekromatografi og eluert med 5 % metanol:diklormetan for å gi den ønskede forbindelse.
Prosedyre B 2 -jodering
Fremgangsmåte som beskrevet i den generelle vei A, prosedyre A2.
Prosedyre B 3a-Generell Suzuki i 3-posisjonen
Fremgangsmåte som beskrevet i den generelle vei A, prosedyre A3a eller A3b.
Prosedyre B 3b -Generell Suzuki i 3-posisjon
Fremgangsmåte som beskrevet i den generelle vei B, prosedyre B1c.
Generell vei C -Syntese av 3,6-disubstituerte forbindelser
Prosedyre C 1 –Generell palladiummediert addisjon av syklus i 6-posisjon
Til en oppløsning av imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylborsyre (0,162 g, 1 mmol) i EtOH (2,7 ml) ble det satt toluen (2,7 ml), 3-bromanisol (0,24 g, 1,3 mmol), 1,5 ml 2 M Na2CO3[reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis (trifenylfosfin)palladium(0) (0,059 g, 0,05 mmol). Blandingen ble varmet opp til 70 ºC over natten og så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk. Resten ble så tørket for å gi (0,3 g) av produktet. MS: [M+H]<+>225.
Prosedyre C 1 (b)-Generell palladiummediert addisjon av syklus i 6-posisjon
Til en oppløsning av 6-bromimidazo[1,2a]pyridin (0,197 g, 1 mmol) i en blanding av EtOH (2,7 ml) og toluen (2,7 ml) ble det satt 2-[3-metoksyfenyl]-4,4,5,5,-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan (0,304 g, 1,3 mmol), 2 M Na2CO3(1,5 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,059 g, 0,05 mmol). Blandingen ble varmet opp til 70 ºC i 2 timer og så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi (0,3 g) av produktet.
MS: [M+H]<+>225.
Prosedyre C 2 -Jodering
Fremgangsmåte som beskrevet i den generelle vei A, prosedyre A2.
Prosedyre C 3–Generell Suzuki i 3-posisjon
Fremgangsmåte som beskrevet i den generelle vei A, prosedyre 3b.
Generell vei C 4
Som prosedyre A3a.
Til en suspensjon av 6-klor-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin (0,2 g, 0,71 mmol) i toluen (1 ml) ble det satt (3-acetylaminofenyl)borsyre (0,11 g, 0,71 mmol), K2CO3(0,59 g, 3,55 mmol), MeOH (1 ml), EtOH (1 ml), H2O (1,5 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av bis(tri-t-butylfosfin)palladium(0) (0,006 g, 0,0116 mmol). Blandingen ble varmet opp til 100 ºC i 2 timer og deretter ble et overskudd av boronat (0,06 g) og bis(tri-t-butylfosfin)palladium(0) (0,006 g) tilsatt og reaksjonen varmet opp i ytterligere 2 timer. Reaksjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 0,203 g produkt.
MS: [M+H]<+>286.
Til en suspensjon av 1-[3-(6-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-etanon (0,1 g, 0,35 mmol), fenylborsyre (0,043 g, 0,35 mmol), K2CO3(0,29 g, 2,1 mmol), MeOH (0,5 ml), EtOH (0,5 ml), H2O (0,8 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2] ble det satt bis(tri-t-butylfosfin)palladium(0) (0,004 g, 0,0077 mmol). Blandingen ble varmet opp ved bruk av mikrobølgestråling i en CEM discover mikrobølgesyntetisør (50 W) til 155 ºC inntil reaksjonen var ferdig. Reaksjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og renset ved preparativ HPLC for å gi 0,0014 g produkt. MS: [M+H]<+>328.
Generelle modifikationer D i 7 -posisjonen
Latent funksjonalitet i 7-posisjonen av imidazo[1,2-a]pyridinet kan utnyttes for å syntetisere alternative deler
Prosedyre D 1 -H ydrogenering
Til en oppløsning av 1-{3-[7-(3-cyanometylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-etylurea (0,03 g, 0,76 mmol) i 10 ml 2 M metanolisk ammoniakk ble det satt Raneynikkel. Blandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Katalysator ble filtrert gjennom GF/A-papir og filtratet redusert under vakuum, fulgt av triturering med MeOH og faststoffet tørket for å gi 12 mg produkt. MS: [M+H]<+>400.
Prosedyre D 2 -H ydrolyse
Til en suspensjon av 1-(4-{3-[3-(3-etylureido)-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}-benzyl)-3-metylpiperidin-3-karboksylsyre-etylester (0,020 g, 0,037 mmol) i EtOH (0,4 ml) ble det satt 2 M NaOH (0,48 ml). Reaksjonen ble varmet opp til 50 ºC i 24 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved åpen aksess preparativ HPLC for å gi 0,07 g produkt. MS: [M+H]<+>512.
Prosedyre D 3-B oc-debeskyttelse
Prosedyre D 3a-B oc-debeskyttelse
4-(4-{3-[3-(3-etylureido)-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}-fenyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (0,015 g, 0,027 mmol) ble behandlet med mettet EtOAc:HCl, omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, konsentrert under redusert trykk og så tørket for å gi (0,010 g) produkt. MS: [M+H]<+>441.
D 3b:
Fremstilling av 1-(2-aminoetyl)-3-{ 3-[6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-fenyl} -urea
TFA (2 ml) ble langsomt satt til en omrørt suspensjon av [2-(3-{3-[6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-fenyl}-ureido)-etyl]-karbaminsyre-tert-butylester (390 mg, 0,80 mmol) i CH2Cl2(4 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ble de flyktige stoffer fjernet under vakuum. Resten ble taken opp i MeOH og lastet på en SCX-patron (20 g). Eluering med 2 M NH3:MeOH og fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ga tittelforbindelsen (155 mg) som et gult faststoff.
Prosedyre D 4 -Pyridondannelse
Prosedyre D 4a
Til 1-etyl-3-{3-[7-(6-metoksypyridin-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-urea (0,1 g, 0,258 mmol) ble det satt pyridinhydroklorid (0,59 g, 5,1 mmol). Blandingen ble varmet opp til 150 ºC i 15 min, fortynnet med vann, og det resulterende presipiterte faststoff filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, renset ved preparativ HPLC og man oppnådde (0,001 g) produkt MS: [M+H]<+>374.
Prosedyre D 4b
1-etyl-3-{3-[7-(2-metoksypyridin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-urea (0,03 g, 0,077 mmol) ble behandlet med mettet EtOAc:HCl (5 ml) og EtOH (5 ml) og varmet opp til 80 ºC over natten. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk og så triturert med EtOAc og man oppnådde (0,02 g) produkt MS: [M+H]<+>374.
Generell modifikasjon D 5–Pyridin-N -oksidasjon
Til en oppløsning av 1-etyl-3-[3-(7-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-urea (50 mg, 0,14 mmol, 1 ekv.) i CH2Cl2(5 ml) ble det satt mCPBA (29 mg, 0,17 mmol, 1,2 ekv.) og det hele omrørt ved romtemperatur i 12 timer. En ytterligere porsjon mCPBA (29 mg, 0,17 mmol, 1,2 ekv.) ble tilsatt og det hele omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 2 N NaOH og det hele fordelt mellom CH2Cl2og vann. Det organiske sjikt ble tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den resulterende olje som skilte seg ut ble renset med kolonnekromatografi over SiO2og eluert med 10 % MeOH:CH2Cl2og man oppnådde N-oksid som et gult faststoff (7 mg, 13 %).
Generell modifikasjon D 6 –Debenzylering
7-(3-benzyloksypyrrolidin-1-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (68 mg, 0,23 mmol) ble oppløst i CH2Cl2og avkjølt til 0 °C. Trimetylsilyljodid (41 µl, 1,3 ekv.) ble tilsatt før oppløsningen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i ytterligere 30 min. MeOH (4 ml, overskudd) ble tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi med 0 → 80 % MeOH:Et2O. MS: [M+H]+ 204.
Prosedyre D 7
Til en oppløsning av N-[(E)-3-{7-[4-(2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl}-1-et-(E)-yliden-but-2-enyl]-acetamid (0,24 g,0,52 mmol) i MeOH (3 ml) ble det satt 2 ml 1 M HCl og det hele omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, konsentrert under redusert trykk og renset ved preparativ LC og man oppnådde 0,06 g produkt. MS: [M+H]<+>418.
Prosedyre D 8 –Demetylering
Til en oppløsning av 1-{3-[7-(5-metoksymetyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (280 mg, 0,60 mmol) i CHCl3(1 ml) ble det ved -78 ºC satt 1,84 ml av en 1 M-oppløsning av BBr3i CH2Cl2(1,84 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble varmet opp til romtemperatur og så quenchet ved helling i mettet bikarbonatoppløsning. Det resulterende faststoff ble filtrert fra og vasket med CH2Cl2og EtOAc og så renset ved preparativ HPLC for å gi 5 mg av den ønskede forbindelse. MS: [M+H]<+>449.
Generell modifikasjon E i 7 -posisjonen
Prosedyre E 1 –Syntese av 1-brom-3-(2-metoksyetoksy)-benzen
Til en oppløsning av 3-bromfenol (0,865 g, 5 mmol) i MeOH (1,5 ml) ble det satt 2-brometylmetyleter (0,56 ml, 6 mmol), fulgt av K2CO3 (0,68 g, 5 mmol). Blandingen ble varmet opp ved bruk av mikrobølgestråling i en CEM discovermikrobølgesyntetisør (50 W) til 100 ºC inntil reaksjonen var ferdig. Reaksjonen ble fortynnet med eter og filtrert for å fjerne faststoff som ble vasket med ytterligere eter. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og man oppnådde (0,8 g) produkt.
Prosedyre E 2-Konvertering av halid til borsyre
Til en oppløsning av 1-[3-(7-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-etylurea (0,258 g, 0,82 mmol) i dioksan (5 ml) ble det satt trisykloheksylfosfin (0,028 g, 0,098 mmol), KOAc (0,12 g, 1,23 mmol), bis(pinakolato)bor (0,23 g, 0,9 mmol) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av Pd2(dba)3(0,038 g). Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten, så filtrert gjennom GFA-papir, vasket med CH2Cl2og konsentrert under redusert trykk. Reaksjonsblandingen benyttet urent som antatt kvantitativt.
Prosedyre E 3-B oronat til arylgruppe ved bruk av Suzuki-reaksjon
Til en oppløsning av 1-etyl-3-{3-[7-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-urea (0,333 g, 0,82 mmol) i dioksan (5 ml) og vann (2,5 ml) ble det satt disykloheksyl-(2',6'-dimetoksybifenyl-2-yl)-fosfan [S-PHOS] (0,038 g, 0,0625 mmol), kaliumfosfat (0,31 g, 1,6 mmol) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av palladium-II-acetat (0,008 g, 0,04 mmol).
Blandingen ble varmet opp til 80 ºC i 48 timer, konsentrert under redusert trykk og så triturert med CH2Cl2, filtrert og faststoffet vasket med ytterligere CH2Cl2.Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved preparativ HPLC for å gi urent produkt. Blandingen ble brakt på kolonne ved bruk av SCX-patron for å gi (0,004 g) produkt MS: [M+H]<+>431.
Prosedyre E 3b –Suzuki
Man benyttet betingelsene som beskrevet under generisk Suzuki A4b.
Prosedyre E 3c
{ 3-[7 -(1-metyl-1H -imidazol-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-triflu oretyl)-urea
Prosedyre E3c benytter betingelsene som beskrevet i den generiske Suzuki A4e
Til en omrørt blanding av 1-[3-(7-borsyre--imidazo[1,2-a]pyridn-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (0,15 g, 0,39 mmol) i et mikrobølgerør ble det satt 4-jod-1-metyl-1H-imidazol (83 mg, 0,39 mmol), SPHOS (6,5 mg, 0,016 mmol) og Pd2(dba)3(7 mg, 0,0076 mmol ) i dioksan (2 ml), fulgt av K3PO4(252 mg, 1,18 mmol) i vann (1,2 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp i en CEM discover mikrobølgesyntetisør (300 W) til 120 ºC i ? timer. Blandingen ble tillatt avkjøling og så fordelt mellom EtOAc:H2O, det organiske sjikt separert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi 8 mg av det ønskede produkt. MS: [M+H]<+>= 415.
Prosedyre E 3d
1-{ 3-[7 -(2-metyltiazol-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en omrørt blanding av 1-[3-(7-borsyre-imidazo[1,2-a]pyridn-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (200 mg, 0,26 mmol), 4-brom-2-metyltiazol (61 mg, 0,34 mmol) og K3PO4(168 mg, 0,79 mmol) i dioksan (4 ml) og vann (1 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2] ble det satt PdCl2dppf (19 mg, 0,3 mmol).
Reaksjonsblandingen ble så varmet opp til 80 ºC i 4 timer. Blandingen ble tillatt avkjøling og så fordelt mellom EtOAc:H2O, det organiske sjikt separert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi det ønskede produkt i en mengde av 26 mg.
MS: [M+H]<+>= 432.
Prosedyre E 3e
Til en oppløsning av 1-{3-[7-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (107 mg, 0,23 mmol) og 2-brom-[1,3,4]tiadiazol (96 mg, 0,58 mmol) i en blanding av toluen (2 ml),<n>butanol (2 ml) og vann (0,5 ml) ble det satt cesiumkarbonat (228 mg, 0,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble deoksygenert og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (81 mg, 0,07 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avgasset nok en gang og varmet opp til 80 ºC over natten. Blandingen ble avkjølt, fordelt mellom EtOAc:H2O og det organiske sjikt separert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC og man oppnådde 18 mg produkt. MS: [M+H]<+>419.
Generelle modifikationer F i 3-posisjonen
Latent funksjonalitet i 3-posisjonen av imidazo[1,2-a]pyridin kan benyttes for å syntetisere alternative deler.
Prosedyre F1a–Ureadannelse
Til en oppløsning av 3-(7-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenylamin [fremgangsmåte som beskrevet av prosedyre A3a] (1,9 g, 7,8 mmol) i THF (30 ml) ble det dråpevis satt trietylamin (3,3 ml, 23,4 mmol) og etylisocyanat (0,93 ml, 11,7 mmol). Blandingen ble omrørt ved 50 ºC i 2 timer, hvoretter blandingen ble fordampet under redusert trykk. Råblandingen ble fordelt mellom vann og EtOAc og det organiske sjikt vasket med vann og så brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk.
Produktet ble renset ved Biotage over SiO2og eluert med 50 % EtOAC:petrol, EtOAc, 10 % MeOH:EtOAC) for å gi 1,1 g produkt.
Prosedyre F1b–2-trinns ureadannelse
En blanding av 3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-5-isopropoksy-fenylamin (90 mg, 0,25 mmol) og p-nitrofenylklorformat (50 mg, 0,25 mmol) i DME (1,5 ml) ble varmet opp til 60 ºC i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol) og 2,2,2-trifluoretylamin (0,12 ml, 1,50 mmol) tilsatt og blandingen omrørt i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den urene rest renset ved reversfase-HPLC. Det resulterende materialet ble deretter renset ved bruk av en SCX-patron for å gi produktet som et lysebrunt faststoff. MS: [M+H]<+>487.
Prosedyre F2 -Sulfonylureadannelse
Til en oppløsning av 3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 ekv.) i THF (3,3 ml) ble det dråpevis satt trietylamin (0,14 ml, 1,0 mmol, 3,0 ekv.) og dimetylsulfamoylklorid (0,069 ml, 0,5 mmol, 1,5 ekv.). Blandingen ble omrørt ved 60 ºC over natten og blandingen fordampet under redusert trykk. Den urene blanding ble fordelt mellom vann og EtOAc og det organiske sjikt vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved preparativ HPLC for å gi 40 mg produkt.
Prosedyre F3a-A middannelse
Til en oppløsning av 3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 ekv.) og glykolsyre (34 µl, 0,4 mmol, 1,2 ekv.) i DMF (2 ml) ble det satt N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid (70 mg, 0,36 mmol, 1,1 ekv.) og 1-hydroksybenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol, 1,1 ekv.).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 ºC over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet og vann tilsatt for å gi en gummi. Etylacetat ble tilsatt for å danne et presipitat som ble filtrert for å gi 20 mg av den ønskede forbindelse.
Prosedyre F3b –A middannelse
Til en oppløsning av 3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (0,1 g, 0,33 mmol) i THF (3 ml) ble det satt trietylamin (0,09 ml, 0,66 mol), fulgt av dråpevis tilsetting av propionylklorid (28 µl, 0,33 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten, før oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble triturert med EtOAc og faststoffet filtrert fra. Filtratet ble fordampet og den resulterende rest triturert med MeOH for å gi det ønskede produkt (0,04 g). MS: [M+H]<+>= 360.
Prosedyre F4 –Karbamatdannelse
Til en oppløsning av 3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (0,1 g, 0,33 mol) i THF (3,3 ml) ble det satt trietylamin (0,138 ml, 0,99 mmol), fulgt av dråpevis tilsetting av metylklorformat (38 µl, 0,50 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 ºC over natten, avkjølt og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Resten ble fordelt mellom EtOAc og H2O, hvoretter det organiske sjikt ble separert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Det urene materialet ble renset ved reversfase-HPLC for å gi 33 mg av produktet.
MS: [M+H]<+>= 362.
Prosedyre F5–Syntese av triazol-3-tioner
Til en suspensjon av 3-[7-(3-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (0,25 g, 0,65 mmol) i vannfri toluen (20 ml) ble det satt 1,1'-tiokarbonyldi-2(1h)-pyridon (0,51 g, 0,65 mmol) og det hele omrørt og varmet opp til 110 ºC i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med CH2Cl2, vasket med vann og brine, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Resten ble tatt opp i THF (4 ml), avkjølt i et isbad og behandlet med hydrazinhydrat (0,05 ml, 9,7 mmol). Etter ferdig tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt ved denne temperatur i 15 min og konsentrert under redusert trykk. Dette materialet ble benyttet uten ytterligere rensing i trinnet nedenfor.
Til en oppløsning av tiosemikarbazid (0,305 g, 0,66 mmol) i vannfri DMF (5 ml) ble det dråpevis satt dietylklorfosfat (0,23 ml, 1,58 mmol) slik at den indre temperatur forble < 25 ºC. Etter 30 min ble ytterligere dietylklorfosfat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble helt i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den vandige fraksjon ble konsentrert under redusert trykk, resten triturert med varm etanol og faststoffet filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved preparativ HPLC for å gi 0,08 g produkt. MS: [M+H]<+>469.
Denne reaksjon kan også benyttes for å syntetisere det alternative ringslutningsprodukt, aminotiadiazol.
Prosedyre F6 –Reduktiv aminering
Til en oppløsning av 3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 ekv.) i toluen (30 ml) og metanol (10 ml) ble det satt acetaldehyd (17 µl, 0,40 mmol, 1,2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende, urene imin ble oppløst i 30 ml etanol:metanol 1:1 og natriumborhydrid (20 mg, 0,5 mmol, 1,5 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum. Reaksjonen ble quenchet meget langsomt ved tilsetning av 20 ml vandig 2 N NaOH. Etylacetat ble tilsatt og sjiktene separert. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk. Forbindelsen ble renset ved preparativ HPLC og man oppnådde den ønskede forbindelse.
Prosedyre F7 -A lkylering
Til en oppløsning av 3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (100 mg, 0,33 mmol) [Metode som beskrevet i prosedyre A3a] i EtOH (0,5 ml) ble det satt 2-kloracetamid (30 mg, 0,33 mmol) og vannfri natriumacetat (54 mg, 0,66 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 78 ºC i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble triturert med MeOH og det resulterende faststoff filtrert fra. Faststoffet ble ytterligere renset ved reversfase HPLC for å gi det ønskede produkt i en mengde av 7 mg. MS:
[M+H]<+>361.
Generell prosedyre H
Syntese av trisubstituerte benzenanaloger ved 3-posisjonen av imidazo[1,2-a]-pyridin
Prosedyre H 1:
3-[7 -(3-morfolin-4-ylmetylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-5-nitrobenzamid
Fremstilt ved å benytte generell vei A, prosedyre A3b, men ved å benytte (3-aminokarbonyl-5-nitrofenyl)borsyre istedenfor 3-aminobenzenborsyre. MS: [M+H]<+>458.
Prosedyre H 2:
3-amino-5-[7 -(3-morfolin-4-ylmetylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-benzamid
En blanding av Pd(OH)2(30 mg), 3-[7-(3-morfolin-4-ylmetylfenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-5-nitrobenzamid (135 mg), 2 N HCl (0,15 ml) og HCO2NH4(150 mg, 2,4 mmol) i 5 ml EtOH/H2O 4:1 ble omrørt og varmet opp til 90 ºC under N2i 90 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med MeOH og lastet på en SCX-patron. Denne ble vasket med MeOH og deretter 2 M NH3-MeOH for å gi 90 mg av tittelforbindelsen som en gummi. MS: [M+H]<+>428.
Prosedyre H 3:
3-acetylamino-5-[7 -(3-morfolin-4-ylmetylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-benzamid
En blanding av 3-amino-5-[7-(3-morfolin-4-ylmetylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-benzamid (90 mg), AcOH (29 μl, 0,5 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (68 mg,
0,5 mmol) og N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid (96 mg, 0,5 mmol) i tørr DMF (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur under N2i 24 timer.
Blandingen ble fordelt mellom CH2Cl2og H2O. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt lastet på en SCX-patron. Denne ble vasket med MeOH og så 2 M NH3-MeOH.
NH3-MeOH-fraksjonen ble fordampet og resten renset ved preparativ HPLC for å gi 40 mg tittelforbindelse som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,26 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,12 (1H, s), 8,07 (2H, brs), 7,99 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,81-7,72 (2H, m), 7,54-7,43 (2H, m), 7,43-7,34 (2H, m), 3,66-3,54 (6H, m), 2,47-2,36 (4H, m), 2,11 (3H, s).
Prosedyre H 4:
N -{ 3-cyano-5-[7 -(3-morfolin-4-ylmetylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -acetamid
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i den generelle prosedyre H, trinnene H1 og H3, ved å benytte 3-amino-5-cyanofenylborsyre istedenfor 3-aminokarbonyl-5-nitrofenylborsyre i trinn 1.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,45 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,12 (1H, t), 8,08 (1H, t), 8,01 (1H, brs), 7,94 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,82-7,72 (2H, m), 7,49 (1H, t), 7,44-7,35 (2H, m), 3,67-3,54 (6H, m), 2,47-2,36 (4H, m), 2,13 (3H, s).
Prosedyre H 5:
N -{ 3-metoksy-5-[7 -(3-morfolin-4-ylmetylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -acetamid
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel H, trinnene H1, H2 og H3, ved å benytte 3-metoksy-5-nitrofenyl-borsyre-pinakolester (I8) istedenfor 3-aminokarbonyl-5-nitrofenylborsyre i trinn 1.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,11 (1H, s), 8,64 (1H, d), 7,97 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,78-7,73 (2H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 7,40-7,36 (2H, m), 7,33 (1H, t), 6,93 (1H, dd), 3,83 (3H, s), 3,63-3,55 (6H, m), 2,41 (4H, s), 2,08 (3H, s).
Prosedyre I-Syntese av borsyrer og estere
B orsyre I1
2-metoksy-N -[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-acetamid
Til en oppløsning av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenylamin (1 g, 4,56 mmol) i THF (20 ml) ble det dråpevis satt trietylamin (0,95 ml, 6,84 mmol) og metoksyacetylklorid (0,417 ml, 4,56 mmol), hvoretter den resulterende blanding ble varmet opp i 2 timer til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann og så brine, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 1,2 g produkt som en oransjefarget olje. MS: [M+H]<+>292.
B orsyre I2
2-metyl-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-propionsyremetylester
Til en oppløsning av 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametyl-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (0,74 g, 2,91 mmol) i dioksan (4 ml) ble det satt 2-(4-bromfenyl)-2-metyl-propionsyremetylester (0,5 g, 1,94 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) (80 mg, 0,97 mmol), dppf (40 mg, 0,07 mmol) og kaliumacetat (0,596 g, 6,07 mmol) og det hele varmet opp til 80 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann og så med brine, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 0,7 g produkt som en brun olje. MS: [M+H]<+>305.
B orsyre I3
1-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1H -pyridin-2-on
Til en oppløsning av 5-brom-1H-pyridin-2-on (4 g, 22,9 mmol) i DME (40 ml) ble det satt K2CO3(6,36, 45,7 mmol) og MeI (2,84 ml, 45,7 mmol) og den resulterende blanding varmet opp til 80 °C i 2 timer og så tillatt avkjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og faststoffet vasket med DME. Filtratet ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en olje som ble fordelt mellom EtOAc og vann, de organiske stoffer vasket med brine, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 2,98 g produkt som en olje som krystalliserte ved henstand.
Til en oppløsning av 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametyl-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (0,88 g, 3,46 mmol) i dioksan (40 ml) ble det satt 5-brom-1-metyl-1H-pyridin-2-on (0,5 g, 2,65 mmol) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2] [1,1'-bis-(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) (59 mg, 0,080 mmol), dppf (88 mg, 0,16 mmol) og kaliumacetat (0,77 g, 7,84 mmol) og det hele varmet opp til 80 °C over helgen. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann og så brine, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi produktet som en brun olje og som kan benyttes uten ytterligere rensing eller eventuelt kan renses ved kolonnekromatografi ved bruk av Biotage og EtOAc som elueringsmiddel for å gi 0,173 g rent produkt. MS: [M+H]<+>224.
B orsyre I6
1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-triflu oretyl)-urea
Trinn 1: 1-(3-bromfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
3-bromfenylisocyanat (1,0 ml, 8,1 mmol) ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av 2,2,2-trifluoretylamin (3,2 ml, 40 mmol) i THF (10 ml) ved 0 ºC under N2. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen tillatt oppvarming til romtemperatur og holdt ved denne temperatur i 16 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum for å gi 2,5 g av tittelforbindelsen som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,00 (1H, s), 7,86 (1H, t), 7,33 (1H, ddd), 7,26 (1H, t), 7,18 (1H, ddd), 6,89 (1H, t), 4,03-3,92 (2H, m).
Trinn 2: 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-triflu oretyl)-urea
En blanding av 1-(3-bromfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (2,1 g, 7,1 mmol), bis-(pinakolato)dibor (3,6 g, 14 mmol) og KOAc (2,1g, 21 mmol) i tørr DMSO (7 ml) ble deoksygenert ved evakuering / oppfylling med N2(x 3). PdCl2ddpf (512 mg, 0,7 mmol) ble tilsatt og blandingen deoksygenert igjen (x 2) og så omrørt og varmet opp til 100 ºC under N2i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og så satt hen ved denne temperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og H2O og så filtrert gjennom Celite<®>. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert 1 gang med EtOAc. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann (x1), brine (x1) og så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble triturert med petrol for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 2,6 g som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,65 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,37 (1H, t), 6,64 (1H, brs), 5,20 (1H, brs), 3,99-3,86 (2H, m), 1,35 (12H, s).
B orsyre I7
1-metyl-3-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-urea
Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet for 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (I6) ved å benytte metylamin i THF (2M) istedenfor 2,2,2-trifluoretylamin i trinn 1.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,59-7,53 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,34 (1H, t), 2,83 (3H, s), 1,33 (12H, s).
B orsyre I8
3-metoksy-5-nitrofenylborsyre-pinakolester
En blanding av 1-brom-3-metoksy-5-nitrobenzen (387 mg, 1,7 mmol), bis(pinakolato)-dibor (850 mg, 3,3 mmol) og KOAc (490 mg, 5,0 mmol) i tørr DMSO (3,5 ml) ble deoksygenert ved evakuering/oppfylling med N2(x3). PdCl2ddpf (61 mg, 0,08 mmol) ble tilsatt og blandingen deoksygenert igjen (x3) og så omrørt og varmet opp til 100 ºC under N2i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H2O og så filtrert gjennom Celite<®>. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med EtOAc (x1). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med brine (x1), så tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi over silika med 5 → 40 % EtOAc:petrol for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 185 mg som et faststoff etter triturering med petrol.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,23 (1H, d), 7,79 (1H, t), 7,62 (1H, d), 3,90 (3H, s), 1,36 (12H, s).
B orsyre I9
1-etyl-3-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-urea
Til en oppløsning av 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)anilin (30 g, 137 mmol, 1,0 ekv.) i THF (300 ml) ble det satt trietylamin (58 ml, 410 mmol, 3,0 ekv.) og etylisocyanat (16,3 ml, 205 mmol, 1,5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med dietyleter (600 ml). Presipitatet ble filtrert og faststoff vasket med dietyleter for å gi det ønskede produkt i en mengde av 34 g.
B orsyre I10-I13
1-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzyl]-aminer
En blanding av K2CO3(2 ekv.), amin (1,25 ekv.) og (4-brommetylfenyl)borsyrepinakolester (1 ekv.) i tørr DMF (1 ml/mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom Et2O og H2O. Det organiske sjikt ble vasket med vann (x1), brine (x1) og så tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet for å gi tittelforbindelsen.
B orsyre I14
4-(2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-fenyl-borsyre
Til en oppløsning av 4-bromfenol (865 mg, 5,0 mmol, 1,0 ekv.) i DMF (10 ml) ble det porsjonsvis satt natriumhydrid (200 mg, 5,0 mmol, 1,0 ekv.). 4-(klormetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan (0,78 ml, 5,5 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 70 ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, metanol (10 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Den urene blandig ble fordelt mellom etylacetat og vann og sjiktene separert. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk. Den urene blandig ble renset ved kolonnekromatografi og eluert med 4 % EtOAc:petrol og scanning ved 220 nM) og man oppnådde 1,0 g ønsket materiale i en mengde på 71 %.
Til en oppløsning av arylbromid (1,0 g, 3,6 mmol, 1,0 ekv.) i THF (10 ml) ble det under nitrogen og ved -78 ºC dråpevis satt n-BuLi av en 1,6 M oppløsning i heksaner (2,25 ml, 3,6 mmol, 1,0 ekv.). Etter 15 min ble en oppløsning av trimetylborat (1,3 ml, 12,3 mmol, 3,5 ekv.) langsomt tilsatt i løpet av 15 min. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum.
Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og Sorensons buffer (pH 5,5 – en vandig oppløsning av Na2HPO4og KH2PO4). Det vandige sjikt ble ekstrahert med dietyleter (3 x) og de kombinerte, organiske sjikt vasket med vann, brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde et fargeløst faststoff (852 mg, 94 %)
B orsyre I15
Trinn 1: 4-(4-bromfenoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 4-(4-bromfenoksy)-piperidin (1 g, 3,9 mmol) i dioksan (20 ml) og vann (20 ml) ble det satt Na2CO3(1,6 g, 18,9 mmol) og (BOC)2O (1,3 g, 5,9 mmol). Det hele ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer, oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom EtOAc og vann, hvoretter sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde (1,2 g) produkt.
Trinn 2: 4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 4-(4-bromfenoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester (1 g, 2,8 mmol) i dioksan (25 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2] ble det satt bis(pinakolato)dibor (0,93 g, 36,5 mmol), KOAc (0,83 g, 84,5 mmol), PdCl2ddpf (0,061g, 0,84 mmol) og dppf (0,092 g, 0,16 mmol), hvoretter blandingen ble omrørt og varmet opp til 80 ºC i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H2O, det organiske sjikt vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde (1,06 g) produkt. MS: [M+H]<+>intet masseion benyttet urent (?).
B orsyre I18
N -metyl-2-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl-acetamid
Til en oppløsning av [3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]eddiksyre (0,60 g, 2,28 mmol) i DMF (15 ml) ble det satt en oppløsning av 1-hydroksybenzotriazol (0,37 g, 2,73 mmol) og TBTU 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (0,88 g, 2,73 mmol) i DMF (15 ml). Trietylamin (0,95 ml) og metylamin (1,2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen satt hen under omrøring i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved bruk av reversfasekromatografi for å gi en blanding av borsyreester og syre som ble benyttet uren. MS: [MH<+>] 276 (ester), [MH<+>] 193 (syre).
B orsyre I19
(3-metylpiperazinon)fenylborsyre
Til en oppløsning av piperazin-2-on (0,2 g, 2 mmol) i tørr THF:DMSO (10 ml:2,5 ml) ble det satt (3-brommetylfenyl)borsyre, neopentylglykolester (0,45 g, 1,6 mmol), NaHCO3(0,34 g, 4 mmol) og NaI (0,01 g, 0,74 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp i 12 timer, avkjølt og ført gjennom en C18-reversfasekromatografikolonne for å gi en fargeløs gummi som ble benyttet uren.
MS: [MH<+>] 235.
B orsyreesterI20
1-(3-amino-2,2-diflu orpropyl)-3-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-urea
Trinn 1:
Til en oppløsning av dietyldifluormalonat (5 g, 25,5 mmol, 1 ekv.) i metanol (15 ml) ble det under nitrogen satt en oppløsning av 7 N ammoniakk i metanol (14,3 ml,
101,9 mmol, 4 ekv.). Etter ferdig reaksjon ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Den urene blandig ble triturert med petrol for å gi 2,2-difluormalonamid som 3,44 g hvitt faststoff (98 %).
Trinn 2:
Til 2,2-difluormalonamid (1,34 g, 9,7 mmol) i THF (26 ml) ble det satt 1 M BH3.THF i THF (58 ml, 58 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 45 ºC under omrøring over natten, avkjølt i et isbad, behandlet med 2 M HCl (26 ml), omrørt i 30 min, konsentrert under redusert trykk og refordampet med MeOH (3x), triturert med EtOH, filtrert og tørket for å gi 2,2-difluorpropan-1,3-diamin (0,92 g). MS: [M+H]<+>111.
Trinn 3:
Til en suspensjon av 2-(3-isocyanatofenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan, pinakolester (0,135 g, 0,55 mmol) i THF (15 ml) ble det satt 2,2-difluorpropan-1,3-diamin (0,4 g, 2,2 mmol) og trietylamin (1,5 ml, 11 mmol), det hele omrørt ved romtemperatur til ferdig reaksjon. Faststoffet ble filtrert av, vasket med THF, filtratet konsentrert under redusert trykk og tørket for å gi tittelforbindelsen som ble benyttet urent. MS: [M+H]<+>356.
B orsyre I21
2-(tetrahydropyran-4-yloksy)-4-pyridinylborsyre
Til en suspensjon av NaH (0,4 g, 10 mmol) i THF (20 ml) ble det ved 0 ºC satt 4-hydroksytetrahydropyran (1,02 ml, 10 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 30 min før 4-brom-2-klorpyridin (0,89 ml, 8,0 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer før den ble quenchet med EtOH (1 ml), fordelt mellom CH2Cl2og H2O og ekstrahert CH2Cl2(x2). De organiske væsker ble kombinert, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi ga 4-brom-2-(tetrahydropyran-4-yloksy)-pyridin. MS: [MH]<+>258, 260.
Til 4-brom-2-(tetrahydropyran-4-yloksy)-pyridin (0,2 g, 0,77 mmol) i DMSO (5 ml) (avgasset ved gjennombobling av N2) ble det satt 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametyl-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (0,39 g, 1,55 mmol) og kaliumacetat (0,27g, 2,31 mmol).
PdCl2ddpf (0,028 g, 0,04 mmol) ble tilsatt, reaksjonsblandingen nok en gang avgasset og så varmet opp til 100 ºC i 5 timer. Forbindelsen ble ført gjennom en C18-reversfasekromatografikolonne og man oppnådde det ønskede produkt som ble benyttet urent. MS: [MH]<+>224.
B orsyre I22
4-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenol (10,0 g, 45,4 mmol, 1,0 ekv.) i NMP (100 ml) ble det satt Cs2CO3(44,4 g, 136,3 mmol, 3,0 ekv.) og 4-metansulfonyloksypiperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester (19,0 g, 68,2 mmol, 1,5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 ºC og fulgt til den var ferdig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket suksessivt med 2N KOH, vann, brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Målmolekylet ble renset ved kolonnekromatografi over SiO2og eluert med 5� 30 % EtOAc:petrol for å gi 9,5 g av en fargeløs væske som krystalliserte ved henstand.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,42 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,03 (1H, dd), 4,61-4,49 (1H, m), 3,76-3,62 (2H, m), 3,47-3,32 (2H, m), 1,99-1,86 (2H, m), 1,86-1,70 (2H, m), 1,49 (9H, s).
B oronat I24
1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,-diflu oretyl)-urea
Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i prosedyre I6 ved å benytte 2,2-difluoretylamin istedenfor 2,2,2-trifluoretylamin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,64-7,53 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,35 (1H, t), 6,46 (1H, s), 5,88 (1H, tt), 3,61 (2H, td), 1,34 (12H, s).
B oronat I25
1-(2-flu oretyl)-3-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-urea
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i prosedyre I6 ved å benytte 2-fluoretylamin istedenfor 2,2,2-trifluoretylamin.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,60 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,34 (1H, t), 4,51 (2H, dt), 3,56 (2H, dt), 1,33 (12H, s).
B oronat I26
(2-{ 3-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-ureido} -etyl)-karbaminsyre-tert-butylester
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i prosedyre I6 ved å benytte (2-aminoetyl)-karbaminsyre-tert-butylester istedenfor 2,2,2-trifluoretylamin.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 8,59 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,47 (1H, dt), 7,26-7,17 (2H, m), 6,84 (1H, t), 6,16 (1H, t), 3,18-3,07 (2H, m), 3,07-2,95 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,29 (12H, s).
B oronat I27
(3-{ 3-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-ureido} -propyl)-karbaminsyre-tert-butylester
(3-aminopropyl)-karbaminsyre-tert-butylester (0,79 ml, 4,5 mmol) ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av 2-(3-isocyanatofenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan (1 g, 4,1 mmol) i tørr THF (8 ml) ved romtemperatur under N2. Etter 16 timer ble de flyktige stoffer fjernet under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc og H2O. Det organiske sjikt ble vasket med brine (x1), så tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet for å gi tittelforbindelsen (1,6 g) som et fargeløst faststoff.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,52 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,47 (1H, dt), 7,25-7,17 (2H, m), 6,80 (1H, t), 6,08 (1H, t), 3,13-3,02 (2H, m), 3,02-2,89 (2H, m), 1,57-1,48 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,29 (12H, s).
B orsyreester I28 :
1-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-3-yl]-3-(2,2,2-triflu oretyl)-urea
Til 1-(5-brompyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (0,51 g, 1,72 mmol) i vannfri DMSO (3 ml) ble det satt bis(pinakolato)dibor (0,88 g, 3,45 mmol). Reaksjonskolben ble spylt med N2og PdCl2dppf (40 mg, 0,05 mmol) ble tilsatt. Kolben ble ytterligere spylt videre med N2og reaksjonsblandingen så varmet opp til 100 °C i 22 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble H2O (30 ml) og EtOAc (30 ml) tilsatt og de to faser separert. Den organiske fase ble så vasket med H2O (2 x 35 ml). Den organiske fase ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum og benyttet uren i den etterfølgende reaksjon.
B orsyreester I29
(tetrahydropyran-4-yl)-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amin
Trinn 1: (3-bromfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
Til en oppløsning av 3-bromfenylamin (0,54 ml, 5 mmol) og tetrahydro-4H-pyran-4-on (0,5 g, 5 mmol) i DCE (20 ml) ble det satt natriumtriacetoksyborhydrid (1,48 g, 7 mmol) og eddiksyre (0,3 g). Blandingen ble omrørt i 18 timer før den ble quenchet med 10 ml 1 N NaOH. Blandingen ble fordelt mellom Et2O og H2O, det vandige sjikt så ekstrahert med Et2O, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi en fargeløs væske. Rensing ved bruk av silikakolonnekromatografi ved bruk av en gradient 0 → 80 % EtOAc:heksan ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,81 g). MS: [M+H]<+>= 256,258.
Trinn 2: (tetrahydropyran-4-yl)-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amin
Til en oppløsning av (3-bromfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (0,2 g, 0,77 mmol) i DMSO (5 ml) ble det satt bis(pinakolato)dibor (0,4 g, 1,55 mmol) og kaliumacetat (0,23 g, 2,31 mmol). Reaksjonsblandingen ble deoksygenert og PdCl2ddpf (28 mg, 39 µmol) tilsatt og blandingen deoksygenert igjen og så omrørt og varmet opp til 100 ºC under N2i 18 timer. Den urene reaksjonsblanding ble renset ved bruk av reversfasesilikakromatografi med 0 → 100 % MeCN:H2O for å gi tittelforbindelsen som 0,24 g blekbrun gummi (0,24 g). MS: [M+H]<+>= 304.
B orsyreester I30
N -etyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzamid
Til en oppløsning av 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzosyre (0,2 g, 0,8 mmol) i THF (6 ml) ble det satt EDAC (0,17 g, 0,88 mmol), HOAt (0,12 g, 0,88 mol) og trietylamin (0,1 ml, 0,8 mmol). Etylamin (0,4 g, 0,8 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så fordelt mellom CH2Cl2og 5 % sitronsyre, det organiske sjikt separert og vasket med mettet bikarbonat, brine, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet så fordampet under vakuum. Den urene rest ble benyttet direkte i den neste reaksjon. MS: [M+H]<+>= 276.
B orsyreester I31
N -azetidin-3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzamid
Prosedyren var som for I30 ved å benytte azetidin istedenfor etylamin.
MS: [M+H]<+>= 288.
B orsyreester I32
{ 2-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzoylamino]-etyl} -karbaminsyre-tert-butylester
Prosedyren var som for I30 ved å benytte tert-butyl-N-(2-aminoetyl)karbamat istedenfor etylamin. MS: [M+H]<+>= 391.
B orsyreester I33
N -isopropyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzamid
Prosedyren var som for I30 ved å benytte isopropylamin istedenfor etylamin.
MS: [M+H]<+>= 290.
B orsyreester I34
(4-etylpiperazin-1-yl)-{ 3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-metanon
Prosedyren var som for I30 ved å benytte 1-etylpiperazin istedenfor etylamin. MS: [M+H]<+>= 345.
B orsyreester I35
4-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzoyl]-[1,4]diazepan-1-karboksylsyre-tert-butylester
Prosedyren var som for I30 ved å benytte [1,4]diazepan-1-karboksylsyre-tert-butylester istedenfor etylamin. MS: [M+H]<+>= 431.
B orsyreester I36
2-(3-isopropoksy-5-nitrofenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan
Trinn 1
Til en blanding av 3-brom-5-nitrofenol (0,40 g, 1,83 mmol) og K2CO3(0,51 g, 3,67 mmol) i tørr DMF (2 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt isopropyljodid (0,37 ml, 3,70 mmol) og reaksjonsblandingen satt hen under omrøring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Det organiske sjikt ble vasket med vann (x1), brine (x1), tørket over Na2SO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 2 → 5 % EtOAc:petrol og man oppnådde produktet som en brun olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,94 (1H, t), 7,67 (1H, t), 7,36 (1H, t), 4,71-4,57 (1H, m), 1,40 (6H, d).
Trinn 2
Fremstilt i henhold til prosedyren som angitt under I8, ingen rensing ble gjennomført og det urene materialet ble benyttet direkte i det neste trinn.
B orsyreester I37
3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-metanol
Trinn 1
100 ml 1,0 M BH3.THF i THF ble dråpevis i løpet av 40 min satt til en omrørt oppløsning av 3-brom-5-nitrobenzosyre (15,0 g, 61 mmol) i 100 ml tørr THF under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten før den ble helt i mettet, vandig NaHCO3. Et2O ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding omrørt i 20 min og så fordelt. Det vandige sjikt ble ekstrahert med Et2O (x2), de organiske fraksjoner kombinert og så ekstrahert med 1 N NaOH (x1), brine (x1), tørket over Na2SO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 10 →�30 % EtOAc i petrol for å gi et lysegult faststoff (1,97g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,31 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,89 (1H, s), 4,84 (2H, s).
Trinn 2
Fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i I8, ingen rensing ble gjennomført og det urene materialet ble benyttet direkte i det neste trinn.
B orsyreester I38
1-[4-fluor-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Trinn én
2-klor-1-fluor-4-isocyanatobenzen (5,0 g, 29 mmol) ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av 2,2,2-trifluoretylamin (12 ml, 150 mmol) i tørr THF (40 ml) ved 0 ºC under en nitrogenatmosfære. Etter 1 time ble blandingen tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten triturert med Et2O for å gi et fargeløst faststoff (6,2 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,95 (1H, s), 7,75 (1H, dd), 7,36-7,21 (2H, m), 6,85 (1H, s), 3,99-3,84 (2H, m).
Trinn to
Fremstilt i henhold til prosedyren som angitt under I8 ved å benytte Pd2dba3og S-Phos istedenfor PdCl2ddpf. Produkt ble isolert ved triturering med petrol etter vandig opparbeiding og man oppnådde 1,4 g.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,82 (1H, s), 7,72 (1H, dd), 7,52 (1H, ddd), 7,05 (1H, t), 6,67 (1H, t), 3,98-3,83 (2H, m), 1,30 (12H, s).
B orsyreester I39
2-fluor-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenylamin
Fremstilt i henhold til prosedyren som angitt under I8, ingen rensing ble gjennomført og det urene materialet ble benyttet direkte i det neste trinn.
B orsyre I40
1-dimetylsulfamoyl-1H -pyrazol-4-borsyre
Trinn én: 4-brompyrazol-1-sulfonsyre-dimetylamid
Til en oppløsning av 4-brompyrazol (2,20 g, 15 mmol) og DABCO (1,85 g, 16,5 mmol) i vannfri MeCN (15 ml) ble det ved romtemperatur satt dimetylsulfamoylklorid (1,61 ml, 15 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer og så fordelt mellom 1 N vandig HCl og EtOAc. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (x2) og de organiske væsker kombinert, vasket med brine (x1), tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet så fordampet under vakuum og man oppnådde 3,79 g av en fargeløs væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,00 (1H, s), 7,70 (1H, s), 2,99 (6H, s).
Trinn to: 1-dimetylsulfamoyl-1H -pyrazol-4-borsyre
1,6 M metyllitium i Et2O (12,2 ml, 19,5 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av 4-brompyrazol-1-sulfonsyre-dimetylamid (3,18 g, 14,9 mmol) og trietylborat (3,80 ml, 22,3 mmol) i vannfri THF (40 ml) slik at den indre temperatur forble < -60 ºC. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble quenchet med 25 ml 2 N HCl og så ekstrahert med EtOAc (x3). De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over Na2SO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Materialet ble renset ved silikakolonnekromatografi og man oppnådde en fargeløs gummi (2,1 g). MS: [M+H]<+>= 220.
B orsyreester I41
4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-2-trifluormetylpyridin
Fremstilt i henhold til prosedyren som angitt under I8, ingen rensing ble gjennomført og det urene materialet ble benyttet direkte i det neste trinn i en mengde av 1,25 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 8,93 (1H, s), 8,29 (1H, d), 7,91 (1H, d), 1,34 (12H, s).
B orsyreester I42
5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-karboksylsyremetylester
Fremstilt i henhold til prosedyren som angitt under I8, ingen rensing ble gjennomført og det urene materialet ble benyttet direkte i det neste trinn i en mengde av 3,1 g.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 8,88 (1H, dd), 8,21 (1H, dd), 8,06 (1H, dd), 3,90 (3H, s), 1,34 (12H, s).
Prosedyre J1
Dannelse av H C l-salt
1-(3-{ 7 -[3-(2-aminoetyl)-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl} -fenyl)-3-etylureadihydrokloridsalt
En suspensjon av 1-(3-{7-[3-(2-aminoetyl)-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl}-fenyl)-3-etyl-urea (0,01 g) i EtOH (2 ml) ble behandlet med mettet EtOAc:HCl. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil alt var i oppløsning og så konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble triturert med eter og tørket for å gi 0,007 g av produktet.
MS: [M+H]<+>400.
Prosedyre J2
Trinn 1: [2-(3-{ 3-[7 -(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -ureido)-etyl]-karbaminsyre-tert-butylester
Imidazol-1-yl-(3H-pyrrol-3-yl)-metanon (240 mg, 1,5 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av 3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (450 mg, 1,5 mmol) i THF (10 ml) ved 0 ºC under N2. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer og så ved romtemperatur i 3 timer. Halvparten av reaksjonsblandingen ble overført til en separat kolbe og behandlet med (2-aminoetyl)-karbaminsyre-tert-butylester (320 mg, 2 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten renset ved bruk av silikakromatografi og eluert med 2 → 4 % 2 M NH3-MeOH:CH2Cl2for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 85 mg som et skum. MS: [M+H]<+>490.
Trinn 2: 1-(2-aminoetyl)-3-{ 3-[7 -(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -urea
Trifluoreddiksyre (1 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av [2-(3-{3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-ureido)-etyl]-karbaminsyre-tert-butylester (85 mg, 0,17 mmol) i CH2Cl2(2 ml) ved 0 ºC. Etter 1 time ble de flyktige stoffer fjernet under vakuum og resten renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et faststoff i en mengde av 10 mg.
Generelt skjema for å syntetisere pyrazolo[1,5-a]pyrimidiner
Fremstilling(eller prosedyre)K -Generell ringdannelse
Til en oppløsning av 2-brommalonaldehyd (12,8 g, 80 mmol) i EtOH (150 ml) ble det satt 3-aminopyrazol (6 g, 37 mmol), fulgt av iseddik (10 ml). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 4 timer og så tillatt avkjøling, faststoffet ble filtrert av og filtratet fordampet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom 1 M NaOH (50 ml) og EtOAc (200 ml) [noe uoppløselig materiale ble filtrert fra]. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Faststoffet ble omkrystallisert fra MeOH, filtrert varmt og vasket med ytterligere MeOH og tørket for å gi 4,5 g produkt.
MS: [M+H]<+>198.
Fremstilling(eller prosedyre)K1
Samme betingelser som fremstilling K (ovenfor), men erstatning av 2-brommalonaldehyd med 2-(4-fluorfenyl)-malonaldehyd.
Fremstilling(eller prosedyre)L -Suzuki-reaksjon
Til en oppløsning av 6-brompyrazolo[1,5-a]pyrimidin (0,5 g, 2,5 mmol) i DME (10 ml) ble det satt 4-fluorfenylborsyre (0,46 g, 3,25 mmol) og 2 M Na2CO3(10 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (0,130 g, 0,11mmol). Blandingen ble varmet opp til 70 ºC over natten, så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert med EtOAc, filtrert og faststoffet vasket med ytterligere EtOAc og så tørket for å gi (0,16 g) av produktet. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på en Biotage over SiO2og eluert med 5 % EtOAC:petrol → 50 % EtOAC:petrol for å gi ytterligere 0,223 g av produktet. MS: [M+H]<+>214.
Fremstilling(eller prosedyre)M -jodering
Metoden er som beskrevet under generell vei A, prosedyre 2 (A2).
Fremstilling(eller prosedyre)N -Suzuki ved posisjon 3
Metoden er som beskrevet under generell vei A, prosedyre 3b (A3b)
Generell prosedyre O benzamidazoltemplat(Illustrerende)
Prosedyre O1: N -(4-brom-2-nitrofenyl)-benzen-1,3-diamin
En blanding av 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (1,14 ml, 9,25 mmol), benzen-1,3-diamin (1,96 g, 18,1 mmol) og DIPEA (1,93 ml, 11,1 mmol) i 5 ml tørr NMP ble deoksygenert ved evakuering/oppfylling 3 ganger med N2, så omrørt og varmet opp til 120 ºC under N2i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og 0,5 N HCl. Det organiske sjikt ble vasket med H2O (x1), brine (x1) og så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi over silika med 10 → 40 % EtOAc:petrol for å gi tittelforbindelsen (1,8 g) som et rødt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,28 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,07 (1H, t), 6,49 (1H, s), 6,48-6,39 (2H, m), 5,24 (2H, s).
Prosedyre O2: N -(4'-fluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-benzen-1,3-diamin
Til en blanding av PdCl2dppf (210 mg, 0,29 mmol), N-(4-brom-2-nitrofenyl)-benzen-1,3-diamin (prosedyre O1, 1,8 g, 5,8 mmol) og 4-fluorfenylborsyre (975 mg, 7,0 mmol) i DME (10 ml) ble det satt 10 ml 2 N Na2CO3. Reaksjonsblandingen ble deoksygenert ved evakuering/oppfylling 3 ganger med N2og så omrørt og varmet opp til 90 ºC under N2i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H2O og så filtrert gjennom celitt. Det organiske sjikt ble vasket med H2O (x1), brine (x1) og så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi over silika med 10 → 50 % EtOAc:petrol for å gi tittelforbindelsen (1,66 g) som et rødbrunt faststoff.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,30 (1H, s), 8,32 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,72 (2H, dd), 7,35-7,24 (3H, m), 7,08 (1H, t), 6,54 (1H, s), 6,47 (2H, t), 5,25 (2H, s).
Prosedyre O3: N * 4* -(3-aminofenyl)-4'-fluorbifenyl-3,4-diamin (Illustrerende)
N-(4'-fluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-benzen-1,3-diamin (prosedyre O2, 1,66 g, 5,1 mmol) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk over 300 mg 10 % Pd/C i 40 ml EtOH:AcOH 3:1 inntil hydrogenforbruket ga seg. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og det ble vasket med EtOH. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten azeotropert med PhMe for å gi tittelforbindelsen. Dette materialet ble benyttet umiddelbart i det neste trinn.
Prosedyre O4: 3-[5-(4-fluorfenyl)-benzoimidazol-1-yl]-fenylamin (Illustrerende)
En oppløsning av N*4*-(3-aminofenyl)-4'-fluorbifenyl-3,4-diamin (prosedyre O3, ~5,1 mmol) i trimetylortoformat (30 ml) ble omrørt og varmet opp til 120 ºC under N2i 10 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten tatt opp i EtOH (30 ml) og behandlet med konsentrert HCl (2 ml) og så omrørt og varmet opp til tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert til ~2 ml og så fortynnet med H2O. Mettet NaHCO3ble tilsatt for å gi ~pH 7,5. Faststoffet ble tatt opp i CH2Cl2. Det organiske sjikt ble tørket og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi over silika med 0 % → 1 % → 2 % 2 M NH3-MeOH:CH2Cl2. Materialet ble så triturert med Et2O for å gi tittelforbindelsen (890 mg) som et hvitaktig faststoff.
Prosedyre O5: 1-{ 3-[5-(4-fluorfenyl)-benzoimidazol-1-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea(Illustrerende)
En oppløsning av 3-[5-(4-fluorfenyl)-benzoimidazol-1-yl]-fenylamin (150 mg,
0,5 mmol) og 4-nitrofenylklorformat (105 mg, 0,52 mmol) i tørr THF (5 ml) ble omrørt og varmet opp til 60 ºC under N2i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble DIPEA (250 μl, 1,5 mmol) og 2,2,2-trifluoretylamin (80 μl, 1,0 mmol) tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten tatt opp i CH2Cl2og lastet på en SCX- patron. Hver patron ble eluert med MeOH for å fjerne fenol og deretter med 2 M NH3-MeOH for å gi produktet. Fraksjonene ble fordampet og resten triturert med Et2O for å gi tittelforbindelsen (180 mg) som et fargeløst faststoff.
Prosedyre O6: Saltdannelse:1-{ 3-[5-(4-fluorfenyl)-benzoimidazol-1-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea-hydroklorid (Illustrerende) En suspensjon av 1-{3-[5-(4-fluorfenyl)-benzoimidazol-1-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (prosedyre O5) i MeOH ble behandlet med en EtOAc-oppløsning av hydrogenklorid. Faststoffet ble samlet og tørket under vakuum.
Generellprosedyre P : A zabenzamidazoltemplat(Illustrerende) FremstillingP 1:N -(5-brom-3-nitropyridin-2-yl)-benzen-1,3-diamin
En blanding av 5-brom-2-klor-3-nitropyridin (2,4 g, 10,1 mmol), benzen-1,3-diamin (2,7 g, 25 mmol) og DIPEA (5,3 ml, 30 mmol) i tørr NMP (20 ml) ble omrørt og varmet opp til 120 ºC under N2i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H2O. Det organiske sjikt ble vasket med brine (x1) så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi på silika og eluert med 10 → 50 % EtOAc:petrol for å gi tittelforbindelsen (2,5 g) som et rødt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,78 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,60 (1H, d), 7,00 (1H, t), 6,83-6,71 (2H, m), 6,39 (1H, d), 5,13 (2H, s).
Fremstilling P2
N -[5-(4-fluorfenyl)-3-nitropyridin-2-yl]-benzen-1,3-diamin
En blanding av PdCl2dppf (300 mg, 0,4 mmol), N-(5-brom-3-nitropyridin-2-yl)-benzen-1,3-diamin (fremstilling P1, 2,5 g, 8,2 mmol) og 4-fluorfenylborsyre (1,4 g, 10 mmol) i DME (16 ml) og 16 ml 2 N Na2CO3ble deoksygenert ved evakuering/fylling med N2(x3) og så omrørt og varmet opp til 80 ºC under N2i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H2O og så filtrert gjennom celitt. Det organiske sjikt ble vasket med brine (x1) og så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi over silika og eluert med 10 → 50 % EtOAc:petrol for å gi tittelforbindelsen (1,66 g) som et mørkt, rødbrunt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,85 (1H, s), 8,87 (1H, d), 8,70 (1H, d), 7,82 (2H, dd), 7,33 (2H, t), 7,02 (1H, t), 6,92-6,81 (2H, m), 6,40 (1H, d), 5,15 (2H, s).
Fremstilling P3: 3-[6-(4-fluorfenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-fenylamin (Illustrerende)
Sinkstøv (9,3 g, 142 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av N-[5-(4-fluorfenyl)-3-nitropyridin-2-yl]-benzen-1,3-diamin (2,3 g, 7,1 mmol) i AcOH (35 ml) ved romtemperatur. Etter at eksotermen hadde gitt seg ble reaksjonsblandingen omrørt og varmet opp til 60 ºC i 3 timer. Blandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og så filtrert gjennom celitt og vasket med AcOH (~150 ml). Filtratet ble fordampet og resten azeotropert med toluen (x2). Resten ble tatt opp i trimetylortoformat (50 ml) og så omrørt og varmet opp til tilbakeløp under N2i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble de flyktige stoffer fjernet under vakuum. Resten ble tatt opp i EtOH (100 ml). Konsentrert HCl (4 ml) ble tilsatt og blandingen varmet opp til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert til ~4 ml og gjort basisk med mettet, vandig NaHCO3. Den vandige blanding ble ekstrahert med CH2Cl2(x3). De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi over silika og eluert med 40 → 100 % EtOAc:petrol for å gi tittelforbindelsen (0,86 g).
Generell prosedyre R –Ureadannelse
Prosedyre R1
1-(2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetyl)-3-{ 3-[7 -(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl} -urea
Til en oppløsning av 3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (0,1 g, 0,33 mmol) i CH2Cl2(7 ml) ble det satt CDI (0,054 g,0,33 mmol) og det hele omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Til presipitatet ble det satt (2,2-dimetyl-[1,3]-dioksolan-4-yl)-metylamin (0,04 ml, 0,33 mmol) og reaksjonsblandingen varmet opp til 50 ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning, hvoretter det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen (8 mg). MS: [M+H]<+>461.
Prosedyre R2:
1-(2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetyl)-3-{3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-urea (0,02 g) ble behandlet med mettet EtOAc:HCl og MeOH (0,5 ml) omrørt ved omgivelsestemperatur over natten, konsentrert under redusert trykk og man oppnådde tittelforbindelsen (12 mg). MS: [M+H]<+>421.
Prosedyre S
1-(3-{ 7 -[6-okso-1-(3-piperidin-1-yl-propyl)-1,6-dihydro-pyridin-3-yl]-imidazo-[1,2-a]pyridin-3-yl} -fenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureahydroklorid
Generell vei A, prosedyre A3b, ved bruk av 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea, prosedyre A4b ved bruk av 2-metoksy-5-pyridinborsyre.
Til 1-{3-[7-(6-metoksypyridin-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (0,187 g, 0,226 mmol) i DCE (10 ml) ble det satt PBr3(0,174 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 ºC i 3 timer og så fordelt mellom EtOAc og vann, uoppløselig materiale ble filtrert av og tørket for å gi 1-{3-[7-(6-okso-1,6-dihydropyridin-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (0,12 g). MS: [M+H]+ 428.
Til 1-{3-[7-(6-okso-1,6-dihydropyridin-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (0,12 g, 0,63 mmol) i DMF (1,5 ml) ble det satt N-(3-klorpropyl)piperidin-hydroklorid (0,125 g, 0,63 mmol), Cs2CO3(0,32 g, 0,98 mmol) og NaI (0,095 g, 0,63 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 ºC i 48 timer og så fordelt mellom EtOAc og vann, hvoretter det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen (16 mg). MS: [M+H]+ 553.
Prosedyre T
1-(3-{ 7 -[3-(1-acetylpiperidin-4-yloksy)-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl} -fenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en oppløsning av 1-(3-{7-[3-(piperidin-4-yloksy)-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (50 mg, 98 µmol) i DMF (10 ml) ble det satt acetylklorid (6,3 µl, 82 µmol) og Et3N (14 µl). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og så fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble nok en gang ekstrahert med EtOAc, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen (17,5 mg).
H alo-monomerdannelser U
Prosedyre U2
1-(5-brompyridin-3-yl)-3-etylurea
En blanding av EtNCO (1,6 ml, 20 mmol) og 5-brompyridin-3-ylamin (1,73 g,
10 mmol) i DME (10 ml) ble omrørt og varmet opp til 60 ºC under N<2>. Etter 2 timer ble en ytterligere aliquot EtNCO (1,6 ml, 20 mmol) tilsatt og blandingen omrørt ved 60 ºC i ytterligere 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet. Resten ble triturert med EtOAc. Faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (2,2 g) som et fargeløst faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 8,85 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,27 (1H, t), 8,21 (1H, d), 6,39 (1H, t), 3,19-3,05 (2H, m), 1,06 (3H, t).
Prosedyre U3
1-(5-brompyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
En oppløsning av 5-brompyridin-3-ylamin (1,73 g, 10 mmol) og 4-nitrofenylklorformat (2,2 g, 11 mmol) i tørr THF (40 ml) ble omrørt og oppvarmet til 60 ºC under N2i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble DIPEA (5,2 ml, 30 mmol) og 2,2,2-trifluoretylamin (1,6 ml, 20 mmol) tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc og 1 N NaOH. Det organiske sjikt ble vasket med H2O (x1) og brine (x1), så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble triturert med CH2Cl2. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med Et2O og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,7 g) som et fargeløst faststoff.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 9,18 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,25 (1H, t), 7,06 (1H, t), 3,99-3,88 (2H, m).
Prosedyre U4
1-(2-klorpyridin-4-yl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til 4-nitrofenylklorformat (2,91 g, 14,5 mmol) i THF (35 ml) ble det satt 4-amino-2-klorpyridin (2,08 g, 16,2 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt ved 60 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 2,2,2- trifluoretylamin (1,26 ml, 15,9 mmol) og DIPEA (7,5 ml, 43,4 mmol), hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten fordelt mellom 1 M NaOH (40 ml) og EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med brine (60 ml), tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Det resulterende, gule faststoff ble suspendert i CH2Cl2, filtrert og vasket med CH2Cl2for å gi produktet som et lysegult faststoff (1,72 g).
Prosedyre U5
1-(4-klorpyridin-2-yl)-3-etylurea
Til 2-amino-4-klorpyridin (1,02 g, 7,9 mmol) i THF (20 ml) ble det satt etylisocyanat (0,69 ml, 8,69 mmol) og reaksjonsblandingen varmet opp til 55 °C i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Det resulterende, hvite faststoff ble suspendert i EtOAc og filtrert og man oppnådde 0,79 g produktet som et hvitt faststoff.
Prosedyre U6
2-(4-brompyridin-2-yl)-propan-2-ol
En oppløsning av 4-brompyridin-2-karboksylsyre-metylester (1,08 g, 5 mmol) i tørr THF (10 ml) ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av 3 M MeMgBr i Et2O (4,2 ml, 12,6 mmol) i tørr THF (20 ml) ved 0 ºC under N2. Etter 1 time ved denne temperatur ble kjølebadet fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble quenchet med mettet, vandig NaHCO3, og så fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte ekstrakter ble vasket med H2O (x1), brine (x1), så tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi på silika og eluert med 5 → 25 % EtOAc:heksaner for å gi tittelforbindelsen (518 mg) som en fargeløs væske.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,36 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 4,52 (1H, s), 1,56 (6H, s).
Prosedyre U7
2-brom-[1,3,4]tiadiazol
Til [1,3,4]tiadiazol-2-ylamin (1 g, 9,89 mmol) ble det satt 10 ml 48 % vandig HBr og 10 ml H2O. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 ºC ved bruk av et isbad. CuBr (142 mg, 0,99 mmol) ble tilsatt og deretter ble en oppløsning av natriumnitritt (0,682 mg, 9,89 mmol) i H2O (10 ml) dråpevis tilsatt og blandingen tillatt omrøring i 10 min. Reaksjonsblandingen ble forsiktig varmet opp til romtemperatur i løpet av 30 min, hvoretter en mettet oppløsning av bikarbonat ble tilsatt inntil pH-verdien for blandingen nådde 8.0. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (x3), de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi 1 g blekgult faststoff som ble benyttet direkte i den neste reaksjon.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,63 (1H, s).
Prosedyre U8
2-brom-5-metoksymetyl-[1,3,4]tiadiazol
Til en omrørt blanding av 48 % vandig HBr (2,7 ml) og CuBr (20 mg, 0,14 mmol), avkjølt til rundt -7 ºC ved bruk av et is/saltbad, ble porsjonsvis i løpet av 30 min satt til en blanding av 5-metoksymetyl-[1,3,4]tiadiazol-2-ylamin (348 mg, 2,4 mmol) og natriumnitritt (0,759 g, 11 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -7 ºC og deretter ved romtemperatur i ytterligere 1,5 timer. Blandingen ble så nøytralisert ved bruk av 10 M NaOH, behandlet med en oppløsning av mettet natriummetabisulfitt (5 ml), varmet opp til 60 ºC i 30 min og så nøytralisert. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med sykloheksan (x2), de organiske fraksjoner kombinert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi produktet (123 mg). MS: [M+H]<+>209, 211.
Prosedyre U9
2-brom-4,5-dimetyltiazol
Til en oppløsning av 4,5-dimetyltiazol (5,00 g, 44,3 mmol) i CHCl3(125 ml) ble det ved 0 ºC dråpevis satt brom (6,8 ml, 0,132 mol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og så omrørt i 5 timer før den ble behandlet med vandig natriumtiosulfat. Sjiktene ble separert og det vandig sjikt ekstrahert med ytterligere CHCl3. De organiske fraksjoner ble kombinert, vasket med H2O og så brine, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi ved bruk av en gradient 2 → 10 % EtOAc:heksanog man oppnådde 1,2 g produkt. MS: [M+H]<+>192, 194.
Prosedyre U10
4-brom-1,2,5-trimetyl-1H -imidazol
2,4-dibrom-1,5-dimetyl-1H-imidazol (1,25 g, 4,9 mmol) ble oppløst i THF (25 ml) under argon og oppløsningen ble avkjølt til -78 °C.2 ml 2,5 M n-butyllitiumoppløsning i heksaner, 5 mmol, ble dråpevis tilsatt slik at den indre temperatur forble under -70 °C. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 15 min før jodmetan (0,62 ml, 10 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til 0 °C og omrørt i 1 time. 3 ml 2 N HCl ble tilsatt og de flyktige stoffer fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og CH2Cl2og de vandig ekstrakter justert til pH 8 med 2 N NaOH og så ekstrahert med CH2Cl2(x4). De organiske ekstrakter ble tørket ved føring gjennom en fasesepareringspatron og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å generere produktet i en mengde av 85 mg som et lysegult faststoff.
MS: [M+H]<+>= 189, 191.
Prosedyre U11
3-brom-[1,2,4]-tiadiazol
Fremstilt som beskrevet under prosedyre U7 ved å erstatte [1,3,4]tiadiazol-2-ylamin med [1,2,4]tiadiazol-3-ylamin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,87 (1H, s).
Generell vei V
Prosedyre V 1 –Jodering
Metode som beskrevet under generell vei A, prosedyre 2 (A2).
Prosedyre V 2
Dannelse av 6-(4-fluorfenyl)-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
Til 6-(4-fluorfenyl)-3-jodpyrazolo[1,5-a]pyrimidin (0,69 g, 2,02 mmol) i vannfri DMSO (4 ml) ble det satt bis(pinakolato)dibor (1,03 g, 4,07 mmol) og KOAc (0,63 g, 6,38 mmol). Reaksjonskolben ble spylt med N2og PdCl2dppf (82 mg, 0,11 mmol) ble tilsatt. Reaksjonskolben ble ytterligere spylt med N2og så varmet opp til 100 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble EtOAc (30 ml) og H2O (30 ml) tilsatt og det uoppløselige materialet filtrert. Filtratet ble beholdt og de organiske og vandige faser separert. Den vandig fase ble reekstrahert med EtOAc (25 ml). De kombinerte, organiske faser ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Faststoffet ble triturert med Et2O for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (0,35 g).
Prosedyre V 3b -Suzuki-reaksjon
1-etyl-3-{ 2-[6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-pyridin-4-yl} -urea
En oppløsning av K3PO4(640 mg, 3 mmol) i H2O (2 ml) ble satt til en omrørt blanding av 6-(4-fluorfenyl)-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin (330 mg, 0,97 mmol) og 1-(2-klorpyridin-4-yl)-3-etylurea (prosedyre U4, 420 mg, 2,1 mmol) i dioksan (8 ml) ved romtemperatur under N2. Blandingen ble deoksygenert ved evakuering/fylling 2 ganger med N2, hvoretter PdCl2dppf (40 mg, 0,05 mmol) ble tilsatt og blandingen deoksygenert igjen tre ganger. Reaksjonsblandingen ble omrørt og varmet opp til 90 ºC i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom CH2Cl2og H2O. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2Cl2(x1). De kombinerte ekstrakter ble tørket og så fordampet. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen (68 mg) som et gult faststoff.
Prosedyre W : H eck-reaksjon
5-[7 -(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-pyridin-3-ylamin
Til 7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin (0,1093 g, 0,52 mmol) og 3-amino-5-brompyridin (0,181 g, 1,05 mmol) i DMF (2 ml) ble det satt 0,5 M K2CO3(2,06 ml, 1,03 mmol). Reaksjonsbeholderen ble spylt med N2og Pd(PPh3)4(63 mg, 0,055 mmol) ble tilsatt. Beholderen ble ytterligere spylt med N2og så varmet opp under mikrobølger til 120 °C i 30 min. Ytterligere 3-amino-5-brompyridin (0,13 g, 0,75 mmol) og Pd(PPh3)4(43 mg, 0,037 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp under mikrobølger til 140 °C i 1 time. Faststoffene ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom H2O (20 ml) og EtOAc (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske faser ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum og produktet benyttet urent i den etterfølgende reaksjon.
Prosedyre XX
(2,2,2-trifluoretyl)sulfamoyl)klorid
Til 2,2,2-trifluoretylamin (3,9 ml, 4,9 mmol) avkjølt i et isbad ble det dråpevis og langsomt satt sulfurylklorid (8 ml) i CH3CN (15 ml). Et faststoff ble observert å presipitere fra reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 42 ºC over natten, faststoffer filtrert fra og filtrat konsentrert under redusert trykk og fordampet igjen med toluen og benyttet urent.
Generell prosedyre til syntese av imidazo[1,2-c]pyrimidintemplat
Prosedyre X –Generell vei til imidazo[1,2c]pyrimidin
Fremstilling X1 –Suzuki-kobling
Til en oppløsning av 6-klorpyrimidin-4-ylamin (0,5 g, 3,87 mmol) i dioksan (15 ml) ble det satt 4-fluorfenylborsyre (0,7 g, 5,00 mmol) og en oppløsning av K3PO4(2,87 g, 13,55 mmol) i H2O. Reaksjonsblandingen ble deoksygenert, bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid (54 mg) tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 50 ºC i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H2O og det vandige sjikt vasket med EtOAc, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble triturert med EtOAc for å gi produktet (0,47 g). MS: [M+H]<+>190.
Prosedyre X2 –Ringdannelse
Samme betingelser som fremstilling A1.
Prosedyre X3–B romering av heterosyklisk ring
Til 7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin (120 mg, 0,56 mmol) i eddiksyre (2 ml) ble det satt natriumacetat (69 mg, 0,84 mmol), så en oppløsning av brom (29 µl, 0,62 mmol) i eddiksyre (0,1 ml), hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet bikarbonat, det vandige sjikt vasket med EtOAc, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi produktet (40 mg). MS: [M+H]<+>292,294.
Prosedyre X4 –Suzuki-kobling
Fremstilt som i prosedyre A3b ved å benytte THF istedenfor DME.
Fremstilling Y
Generell prosedyre forsyntese av imidazo[1,2-a]pyrazintemplat
Fremstilling Y1
6-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin
Metode som beskrevet under generell vei A, prosedyre A4b, ved anvendelse av 4-fluorfenylborsyre.
Fremstilling Y2
6-(4-fluorfenyl)-3-jod-imidazo[1,2-a]pyrazin
Metode som beskrevet under generell vei A, prosedyre 2.
Fremstilling Y3
1-{ 3-[6-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Metode som for A4b ved anvendelse av I61-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea og ved å benytte Na2CO3istedenfor K3PO4.
Prosedyre Z -1,1,1-trifluor-2-isocyanatoetan
Til en oppløsning av 3,3,3-trifluorpropionsyre (0,14 ml, 1,56 mmol) i toluen (5 ml) ble det satt DPPA (0,47 g, 1,72 mmol) og reaksjonsblandingen varmet opp til 110 ºC i 2,5 timer før avkjøling til romtemperatur. Trietylamin (0,24 ml, 1,72 mmol) ble tilsatt og blandingen varmet opp til 70 ºC i 18 timer. Reaksjonsoppløsningen ble benyttet uren. MS: [M+H]<+>361.
Prosedyre A A
1-{ 3-[7 -(4H -[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
a) 3-[3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)ureido]-fenyl} imidazo[1,2-a]pyridin-7 -karboksylsyreamid
Til en oppløsning av 7-amido-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin (1 ekv.) (tildannet analogt prosedyre A1 og A2 ved anvendelse av 4-amidopyridin-2-ylamin) i DME ble det satt 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (1,2 ekv.), 1 M Na2CO3(8 ekv.) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,05 ekv.). Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten, så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk.
Produktene ble renset ved triturering med Et2O eller ved kolonnekromatografi på silika med 0 → 50 % MeOH:Et2O.
b) 3-{ 3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureido]-fenyl} -imidazo[1,2-a]pyridin-7 -karboksylsyre-1-dimetylamino-met-(E )-ylidenamid
Til en omrørt oppløsning av 3-[3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)ureido]-fenyl}imidazo[1,2-a]-pyridin-7-karboksylsyreamid (20 mg, 0,053 mmol) i tørr DMF (0,5 ml) ble det satt Brederecks reagens (25 µl, 0,12 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. Et2O ble satt til reaksjonsblandingen og det resulterende presipitat filtrert fra. Presipitatet ble gjenoppløst i MeOH, overført til en kolbe og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi et blekgult faststoff (17 mg). MS: [M+H]<+>433.
c) 1-{ 3-[7 -(4H -[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en omrørt oppløsning av 3-{3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureido]-fenyl}-imidazo[1,2-a]-pyridin-7-karboksylsyre-1-dimetylamino-met-(E)-ylidenamid (17 mg, 0,04 mmol) i eddiksyre (0,5 ml) ble det satt hydrazinhydrat (5 µl, 0,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 90 ºC i 30 min før den ble avkjølt til romtemperatur. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten azeotropert med toluen. Triturering av resten med Et2O ga 12 mg av et rosafarget faststoff. MS: [M+H]<+>402.
Prosedyre A B
1-[3-(7 -oksazol-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
a) Imidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl-metanol
Til en oppløsning av (2-aminopyridin-4-yl)-metanol (0,40 g, 3,3 mmol) i EtOH ble det satt NaHCO3(0,56 g, 6,67 mmol), fulgt av kloracetaldehyd (0,81 ml, 5,0 mmol).
Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og den urene blanding fordelt mellom vann og EtOAc. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med EtOAc, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved anvendelse av silikakolonnekromatografi med 0-50 % MeOH:Et2O og man oppnådde 0,40 g produkt. MS: [M+H]<+>= 149.
b) (3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl)-metanol
Fremstilt ved bruk av metoden som angitt under prosedyre A2.
c) 1-[3-(7 -hydroksymetyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-triflu oretyl)-urea
Fremstilt ved bruk av metoden som angitt under A3b.
d) 1-[3-(7 -formylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en oppløsning av 1-[3-(7-hydroksymetylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (1,42 g, 3,90 mmol) og NMO (1,38, 11,7 mmol) i CH2Cl2(30 ml) med sikter (3 g) ble det ved 0<º>C satt TPAP (0,14 g, 0,38 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 18 timer før filtrering for å fjerne siktene. Det organiske sjikt ble vasket med H2O (x2), tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 0 → 60 % MeOH:Et2O og man oppnådde 0,2 g produkt. MS: [M+H]<+>= 363.
e) 1-[3-(7 -oksazol-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
En oppløsning av 1-[3-(7-formylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (15 mg, 0,04 mmol), kaliumkarbonat (11 mg, 0,08 mmol) og TosMic (9,7 mg, 0,05 mmol) ble varmet opp i MeOH (2 ml) til 80 ºC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved bruk av en C18 SPE-patron, vasket med vann og den ønskede forbindelse eluert med MeOH. Fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ga tittelforbindelsen (6 mg). MS: [M+H]<+>= 402.
Prosedyre A C
1-{ 3-[7 -(2H -tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
a) Imidazo[1,2-a]pyridin-7 -karboksylsyre-amid
Fremstilt som beskrevet under prosedyre A1 ved anvendelse av 2-aminoisonikotinamid. MS: [M+H]<+>162.
b) Imidazo[1,2-a]pyridin-7 -karbonitril
Til en oppløsning av imidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyre-amid (38 mg, 0,24 mmol) og trietylamin (0,066 ml, 0,47 mmol) i CH2Cl2(5 ml) ble det dråpevis satt trifluoreddiksyre-anhydrid (0,39 g, 2,83 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer før den urene blanding ble lastet på en SCX SPE-patron, vasket med MeOH og produktet eluert med 2 M NH3:MeOH. Fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ga tittelforbindelsen (32 mg). MS: [M+H]<+>143.
c) 3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -karbonitril
Metoden som beskrevet under prosedyre A2 ved bruk av imidazo[1,2-a]pyridin-7-karbonitril. MS: [M+H]<+>270.
d) 1-[3-(7 -cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Metoden som beskrevet under prosedyre A3b ved bruk av 3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karbonitril. Rensing via reversefase-HPLC for å gi produktet som et hvitt faststoff. MS: [M+H]<+>360.
e) 1-{ 3-[7 -(2H -tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
1-[3-(7-cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (65 mg, 0,18 mmol), natriumazid (14 mg, 0,19 mmol) og ammoniumklorid (11 mg, 0,20 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml) og varmet opp til 90 ºC i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og den urene rest renset ved bruk av reversfase-HPLC. Dette ga tittelforbindelsen som 14 mg hvitt faststoff. MS: [M+H]<+>403.
Prosedyre A E
S -alkylerttriazol
Trinn a) 1-{ 3-[7 -(5-merkapto-4-metyl-4H -[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en oppløsning av 1-[3-(7-hydrazinokarbonylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (200 mg, 0,51 mmol) og metylisotiocyanat (37 mg, 0,57 mmol) ble (?) oppløst i EtOH (6 ml) og varmet opp til 70 ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, anbrakt i et isbad, hvoretter det dannet seg et presipitat. Faststoffet ble filtrert av, vasket med EtOAc og Et2O og så tørket for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 72 mg. MS: [M+H]<+>= 448.
Trinn b) 1-{ 3-[7 -(4-metyl-5-metylsulfanyl-4H -[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazo-[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureaformat
Til en oppløsning av 1-{3-[7-(5-merkapto-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazo-[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (72 mg, 0,16 mmol) i EtOH (3 ml) ble det satt KOH (10 mg, 0,18 mmol) og jodmetan (20 µl, 0,16 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et isbad og det dannede presipitat filtrert fra. Presipitatet ble renset ved reversfase-HPLC og man oppnådde tittelforbindelsen (18 mg). MS: [M+H]<+>= 462.
Prosedyre A F:Triazol
Trinn a) Imidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl-metanol
Til en oppløsning av (2-aminopyridin-4-yl)-metanol (0,40 g, 3,3 mmol) i EtOH ble det satt NaHCO3(0,56 g, 6,67 mmol), fulgt av kloracetaldehyd (0,81 ml, 5,0 mmol).
Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og den urene blanding fordelt mellom vann og EtOAc. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med EtOAc, de organiske stoffer kombinert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved bruk av silikakolonnekromatografi med 0-50 % MeOH:Et2O for å gi 0,40 g produkt.
MS: [M+H]<+>= 149.
Trinn b) (3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl)-metanol
Fremstilt ved bruk av metoden som angitt under prosedyre A2.
Trinn c) 3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -karbaldehyd
Til en oppløsning av (3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)metanol (1,00 g, 3,65 mmol) og NMO (0,64 g, 5,47 mmol) i CH2Cl2(30 ml) med sikter (3 g) ble det ved 0<º>C satt TPAP (0,06 g, 0,18 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 18 timer før filtrering for å fjerne siktene. De organiske sjikt ble vasket med H2O (x2), tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi ved0–60 % MeOH i Et2O for å gi produktet (0,15 g). MS: [M+H]<+>= 273.
Trinn d) 1-(3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl)-2-nitroetanol
Til en oppløsning av 3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karbaldehyd (150 mg, 0,54 mmol) i THF (10 ml) ble det satt nitrometan (88 µl, 1,63 mmol), dietylamin (6 µl, 0,05 mmol) og sikter (300 mg). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 55 ºC i 2 timer før den ble avkjølt. Siktene ble filtrert fra og den resulterende oppløsning fordelt mellom EtOAc og H2O. Det organiske sjikt ble separert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi et råprodukt som ble benyttet per se i en mengde av 116 mg. MS: [M+H]<+>= 334.
Trinn e) 3-jod-7 -((E )-2-nitrovinyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
Til en oppløsning av 1-(3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-2-nitroetanol (116 mg, 0,35 mmol) i CH2Cl2(2 ml) ble det ved 0 ºC satt trietylamin (121 µl, 0,87 mmol) og metansulfonylklorid (38 µl, 0,49 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom CH2Cl2og H2O, det organiske sjikt separert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 0 → 50 % MeOH i Et2O for å gi produktet (57 mg). MS: [M+H]<+>= 316.
Trinn f) 3-jod-7 -(3H -[1,2,3]triazol-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
3-jod-7-((E)-2-nitrovinyl)-imidazo[1,2-a]pyridin (57 mg, 0,17 mmol) og trimetylsilylazid (33 µl, 0,24 mmol) ble oppløst i DMF (3 ml) og reaksjonsblandingen varmet opp til 50 ºC i 10 min.1,0 M tetrabutylammoniumfluoridoppløsning i THF (0,18 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 50 ºC i ytterligere 10 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fordelt mellom EtOAc og H2O, hvoretter det organiske sjikt ble separert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 0 → 20 % MeOH i Et2O for å gi produktet (34 mg). MS: [M+H]<+>= 312.
Trinn g) 1-{ 3-[7 -(3H -[1,2,3]triazol-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en oppløsning av 3-jod-7-(3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (34 mg, 0,11 mmol) i DME (10 ml) ble det tilsatt I6 (45 mg, 0,13 mmol) og Cs2CO3(107 mg) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,013 g, 0,01mmol). Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten og så lastet direkte på en SCX-patron, vasket med MeOH og eluert med NH3:MeOH. Den resulterende rest ble etter at oppløsningsmidlet var fjernet under vakuum, renset ved preparativ HPLC for å gi 1,6 mg produkt. MS: [M+H]<+>402.
Prosedyre A G:Oksazol
Trinn a) Imidazo[1,2-a]pyridin-7 -karboksylsyre-metoksymetylamid
Til en oppløsning av imidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyre-metylester (0,67 g, 3,83 mmol) og dimetylhydroksylamin (0,93 g, 9,57 mmol) i CH2Cl2(40 ml) ble det ved 0 ºC satt 2 M trimetylaluminiumoppløsning i heksan (3,8 ml, 9,57 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 1 time før avkjøling tilbake til 0 ºC og quenching med is. Reaksjonsblandingen ble filtrert og væskeraksjonen fordelt mellom CH2Cl2og H2O. Det organiske sjikt ble separert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi det urene produkt. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 0 →�50 % MeOH i Et2O og man oppnådde 187 mg produkt. MS: [M+H]<+>= 206.
Trinn b) 1-imidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl-but-2-yn-1-on
Til en oppløsning av imidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyre-metoksymetylamid (187 mg, 0,91 mmol) i THF (10 ml) ble det ved -78 ºC satt 2,74 ml 0,5 M 1-propynylmagnesiumbromid i THF. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 1,5 timer før quenching med 2 M HCl (2 ml) og vasking med CH2Cl2. Den vandige fraksjon ble gjort basisk ved bruk av Na2CO3og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fraksjon ble tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi produktet (168 mg). MS: [M+H]<+>= 185.
Trinn c) 7 -(5-metylisoksazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
Til en oppløsning av 1-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl-but-2-yn-1-on (168 mg, 0,91 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (94 mg, 1,37 mmol) i DMF (10 ml) ble det satt trietylamin (0,21 ml, 1,83 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 ºC i 18 timer og så fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fraksjon ble separert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den urene rest ble renset ved silikakolonnekromatografi med 0 → 50 % MeOH i Et2O og man oppnådde produktet (46 mg). MS: [M+H]<+>= 200.
Trinn d) 3-jod-7 -(5-metylisoksazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
Fremstilt ved bruk av metoden som angitt under prosedyre A2 (59 mg). MS: [M+H]<+>= 326.
Trinn e) 1-{ 3-[7 -(5-metylisoksazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Fremstilt ved bruk av metoden som angitt under prosedyre A3b (15 mg).
MS: [M+H]<+>= 416.
Prosedyre A H :A lkylerte triazoler
Trinn a) 1-[3-(7 -etynylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Fremstilt som beskrevet i prosedyre SGD4a.
Trinn b) 1-{ 3-[7 -(1-metyl-1H -[1,2,3]triazol-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
1-[3-(7-etynylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (130 mg, 0,36 mmol) ble oppløst i tert-butylalkohol (2 ml) og vann (2 ml). Natriumazid (24 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt, fulgt av en 2 M jodmetanoppløsning i THF (0,18 ml, 0,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min før tilsetting av 1 M vandig kobber(II)sulfatoppløsning (0,02 ml, 0,02 mmol) og natriumaskorbat (7 mg,
0,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble fordelt mellom vann og diklormetan, tørket gjennom en fasesepareringspatron og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (1,8 mg).
Prosedyre A I: M etyltetrazol
Trinn 1: Imidazo[1,2-a]pyridin-7 -karbonitril
~50 % kloracetaldehyd i H2O (3,24 ml, 26 mmol) ble satt til en omrørt blanding av 2-aminoisonikotinonitril (1,6 g, 3,4 mmol) og NaHCO3(2,23 g, 26,5 mmol) i etanol (20 ml) ved romtemperatur under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt og varmet opp til 80 ºC i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble de flyktige stoffer fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Denne blanding ble filtrert for å fjerne noe mørk uoppløselig rest. Faststoffet ble vasket med MeOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte EtOAc-ekstrakter ble tørket over Na2SO4og filtrert. MeOH-vaskevæskene ble tilsatt og flyktige stoffer fjernet under vakuum. Resten ble renset ved kromatografi over silika med 100 % DCM → 1 % 2 M NH3-MeOH:DCM for å gi tittelproduktet.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (1H, dd), 8,35 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,21 (1H, dd).
Trinn 2: 7 -(2H -tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
Natriumazid (97 mg, 1,45 mmol) ble satt til en omrørt blanding av NH4Cl (82 mg, 1,53 mmol) og imidazo[1,2-a]pyridin-7-karbonitril (200 mg, 1,4 mmol) i tørr DMF (5 ml) ved romtemperatur under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt og varmet opp til 80 ºC i en forseglet vial i 10 timer. [3 identiske reaksjoner ble kjørt i parallell]. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingene kombinert og fortynnet med Et2O. Faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket for å gi tittelforbindelsen (860 mg) som et lysebrunt faststoff [antagelig inneholdende NaCl].
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,55 (1H, dd), 8,02 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,54 (1H, dd).
Trinn 3: 7 -(2-metyl-2H -tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin isomer
Metyljodid (530 μl, 8,4 mmol) ble satt til en omrørt blanding av 7-(2H-tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (~4,2 mmol) og K2CO3(1,16 g, 8,4 mmol) i tørr DMF (4 ml) ved romtemperatur under N2. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (x2).De kombinerte EtOAcekstrakter ble tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi over silika med 100 % DCM → 4 % 2 M NH3-MeOH:DCM for å gi de to regioisomerer [Regiokjemi ble tilskrevet ved bruk av nOe-studier]:
7-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (mindre polar):
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,73 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 4,46 (3H, s).
7-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (mer polar):
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,78 (1H, dd), 8,18-8,15 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 4,28 (3H, s).
Trinn 4: 3-jod-7 -(2-metyl-2H -tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
N-jodsuccinimid (300 mg, 1,3 mmol) ble i én porsjon satt til en omrørt suspensjon av 7-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (240 mg, 1,2 mmol) i tørr DMF (2 ml) ved romtemperatur under N2. Etter 5 timer ble reaksjonen quenchet med 2 ml mettet, vandig natriumtiosulfat:mettet, vandig NaHCO3(1:1, 2 ml). Vann (2 ml) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 min. Faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (360 mg) som et fløtefarget faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,51 (1H, dd), 8,20 (1H, dd), 7,86 (1H, s), 7,65 (1H, dd), 4,47 (3H, s).
Trinn 5: 1-{ 3-[7 -(2-metyl-2H -tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
En blanding av 3-jod-7-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (170 mg, 0,52 mmol), 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (I6, 225 mg, 0,65 mmol) og Cs2CO3(340 mg, 1,04 mmol) i tørr DME (2,5 ml) ble deoksygenert ved evakuering/fylling med N2(x2). PdCl2dppf (38 mg, 0,05 mmol) ble tilsatt og blandingen deoksygenert igjen (x3). Reaksjonsblandingen ble omrørt og varmet opp til 80 ºC i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble ekstrahert 2 ganger med EtOAc. De kombinerte EtOAc-ekstrakter ble tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen (60 mg) som et faststoff.
I et alternativt arrangement av prosedyre AI kan trinn 3 gjennomføres som beskrevet under trinn 3b nedenfor:
Prosedyre A I, trinn 3b: 7 -[2-(2,2,2-trifluoretyl)-2H -tetrazol-5-yl]-imidazo-[1,2-a]pyridin
Natriumhydrid (60 mg, 1,5 mmol) ble satt til en omrørt suspensjon av 7-(2H-tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (250 mg, 1,3 mmol) i tørr DMF (4 ml) under en nitrogenatmosfære. Etter 1 time ble trifluormetansulfonsyre-2,2,2-trifluoretylester (1,16 g, 5 mmol) tilsatt, fulgt av 18-krone-6 (260 mg, 1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og så quenchet med vann og ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med brine (x1), tørket over Na2SO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Rensing via silikakolonnekromatografi med 0 →�2 % 2 M NH3.MeOH:CH2Cl2ga produktet (138 mg).
MS: [M+H]<+>269.
Prosedyre A J
Trinn 1: 5-klor-1,3-dimetyl-1H -[1,2,4]triazol+isomerer
En blanding av 5-klor-3-metyl-1H-[1,2,4]triazol (1,76 g, 15 mmol), K2CO3(4,2 g, 30 mmol) og MeI (1,4 ml, 22 mmol) i aceton (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble filtrert, faststoffet vasket med EtOAc. Faststoffet ble fordelt mellom CH2Cl2og H2O. CH2Cl2-sjiktet ble separert og satt til filtratet fra ovenfor. De kombinerte, organiske ekstrakter ble fordampet og resten tatt opp i CH2Cl2. Dette ble tørket ved føring gjennom en fasesepareringspatron og så fordampet for å gi 1,6 g metylerte triazoler som brun væske og som en blanding av isomerer. Denne materialet ble benyttet uten ytterligere rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 3,77 (3H, s), 2,43 (3H, s) [Signaler kun for
hovedisomeren].
Trinn 2: 1-{ 3-[7 -(2,5-dimetyl-2H -[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet under prosedyre E3d ved å benytte 5-klor-1,3-dimetyl-1H-[1,2,4]triazol (+ isomerer) istedenfor 4-brom-2-metyltiazol. Den ønskede isomer ble isolert ved kromatografi på silika med 100 % DCM → 6 % 2 M NH3-MeOH:DCM. Regiokjemi ble tilskrevet ved bruk av nOe-studier.
Prosedyre A K
Trinn 1: 4-jod-1,5-dimetyl-1H -imidazol+isomer
En omrørt blanding av 4-jod-5-metyl-1H-imidazol (2,1 g, 10 mmol) og K2CO3(2,1 g, 15 mmol) i tørr DMF (5 ml) ble ved romtemperatur under N2behandlet med metyljodid (940 μl, 15 mmol). Etter 5 timer ble reaksjonen quenchet med H2O og så fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (x2).De kombinerte EtOAc-ekstrakter ble tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi over silika med 60 % EtOAc:CH2Cl2→ 80 % EtOAc:CH2Cl2→ 100 % EtOAc for å gi regioisomerene der regiokjemien ble tilskrevet ved hjelp av nOestudier].
4-jod-1,5-dimetyl-1H-imidazol (mindre polar): (Kontaminert med regioisomer og noe ikke omsatt utgangsmateriale).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,58 (1H, s), 3,58 (3H, s), 2,13 (3H, s).
5-jod-1,4-dimetyl-1H-imidazol (mer polar):
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,78 (1H, s), 3,51 (3H, s), 2,07 (3H, s).
Trinn 2: 1-{ 3-[7 -(1,5-dimetyl-1H -imidazol-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i prosedyre E3d ved å benytte 4-jod-1,5-dimetyl-1H-imidazol istedenfor 4-brom-2-metyltiazol.
Prosedyre A L
1-{ 3-[7 -(5-tiokso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
1-[3-(7-hydrazinokarbonylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea fremstilles som beskrevet i eksempel 332.
Til en oppløsning av 1-[3-(7-hydrazinokarbonylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (120 mg, 0,30 mmol) og KOH (20 mg, 0,36 mmol) i EtOH (4 ml) ble det satt karbondisulfid (22 µl, 0,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 65 ºC i 3 timer, avkjølt og så anbrakt i et isbad, hvoretter det dannet seg et presipitat. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med EtOAc og Et2O og så tørket for å gi tittelforbindelsen (69 mg). MS: [M+H]<+>= 435.
Prosedyre A M
1-{ 3-[7 -(5-metylsulfanyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
1-[3-(7-hydrazinokarbonylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea fremstilles som beskrevet i eksempel 332.
Til en oppløsning av 1-[3-(7-hydrazinokarbonylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (120 mg, 0,30 mmol) og KOH (20 mg, 0,36 mmol) i EtOH (4 ml) ble det satt karbondisulfid (22 µl, 0,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 65 ºC i 3 timer. Et overskudd på metyljodid (20 µl) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 65 ºC i 1 time. Blandingen ble så avkjølt, anbrakt i et isbad, hvoretter det dannet seg et presipitat. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med EtOAc og Et2O, og så tørket for å gi tittelforbindelsen (89 mg). MS: [M+H]<+>= 449.
Prosedyre A N
3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyre-hydrazid (906 mg, 3 mmol) (fremstilt som beskrevet i trinn 2-fremstillingen i eksempel 329) ble suspendert i THF (10 ml).
Trietylamin (0,42 ml, 3 mmol) ble tilsatt, fulgt av pivaloylklorid (0,37 ml, 3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble satt til blandingen og den ble omrørt ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, faststoffet vasket med EtOAc og Et2O og tørket og man oppnådde 3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyre N'-(2,2-dimetylpropionyl)hydrazid (875 mg) som et hvitaktig faststoff.
3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyre-N'-(2,2-dimetylpropionyl)hydrazid (875 mg, 2,27 mmol) ble suspendert i vannfri THF (15 ml) under en nitrogenatmosfære. Pyridin (0,388 ml, 4,76 mmol) og tosylklorid (518 mg, 2,72 mmol) ble tilsatt og blandingen varmet opp til 70 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom EtOAc og 1 M HCl. Den vandige fraksjon ble gjort basisk med 2 M natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fase ble tørket gjennom en fasesepareringspatron og fordampet og man oppnådde 7-(5-tert-butyl-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl)-3-jod-imidazo[1,2-a]pyridin (70 mg) som et hvitt faststoff.
Suzuki-kobling som beskrevet i eksempel 329 ble benyttet for å syntetisere
sluttproduktet.
Prosedyre A O
M ono-fluoroksadiazoldannelse
2-imino-1-(1-jodvinyl)-1,2-dihydropyridin-4-karboksylsyre-N '-(2-fluoracetyl)-hydrazid
Til en oppløsning av fluoreddiksyre (52 mg, 0,66 mmol) i CH2Cl2(5 ml) ble det satt EDC (127 mg, 0,66 mmol) og en katalytisk mengde på 5 mg DMAP og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. 3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyre-hydrazid (fremstilt som beskrevet i eksempel 329, trinn a-c) (100 mg, 0,33 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, presipitatet vasket med Et2O og tørket for å gi et råprodukt i en mengde på 101 mg som ble benyttet direkte i den neste reaksjon. MS:
[M+H]<+>= 363.
7 -(5-fluormetyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin
2-imino-1-(1-jodvinyl)-1,2-dihydropyridin-4-karboksylsyre-N'-(2-fluoracetyl)-hydrazid (89 mg, 0,25 mmol), DIPEA (0,24 ml, 1,48 mmol) og trifenylfosfin (129 mg, 0,49 mmol) ble omrørt i MeCN i 10 min. Heksakloretan (87 mg, 0,37 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer. Presipitatet som dannet seg under reaksjonen ble filtrert fra og vasket med MeCN. MeCN-væskene ble konsentrert under vakuum og resten renset ved silikakolonnekromatografi med 0 →�50 % MeOH i dietyleter for å gi produktet (74 mg). MS: [M+H]<+>= 345.
7-(5-fluormetyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-3-jod-imidazo[1,2-a]pyridin ble så benyttet i trinn e i eksempel 329.
Prosedyre A P
Fremgangsmåte for ringdannelse
5-(3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl)-3H -[1,3,4]oksadiazol-2-on
Til en oppløsning av 3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyrehydrazid (196 mg, 0,5 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 329 trinnene a-c) i THF (10 ml) ble det satt karbonyldiimidazol (243 mg, 1,5 mmol) og trietylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble satt hen under omrøring i 3 timer. Presipitatet som dannet seg ved reaksjonen ble filtrert fra, vasket med Et2O og tørket og man oppnådde 189 mg av det ønskede produkt. MS: [M+H]<+>= 329.
5-(3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3H-[1,3,4]oksadiazol-2-on ble så benyttet i trinn e i eksempel 329.
Prosedyre A Q
Trinn a: 7 -(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-imidazo[1,2-a]-pyridin
En omrørt blanding av 7-klorimidazo[1,2-a]pyridin (2 g, 13,1 mmol), bis-pinakolatobor (4 g, 15,8 mmol), K2CO3(2,7 g, 19,5 mmol), Pd (OAc)2(146 mg, 0,63 mmol), trisykloheksylfosfin (360 mg, 1,3 mmol) i diglym (20 ml) og vann (27 µl) ble varmet opp til 100 ºC i 24 timer og så omrørt ved romtemperatur over natten. Faststoffet ble filtrert av og vasket med diglym. Resten ble suspendert i vann (25 ml) omrørt i 1 time, filtrert, faststoff vasket med vann og tørket på en sintertrakt og ga 1,48 g av det ønskede produkt. MS: [{M-pinakol}+H]<+>=163.
Trinn b) 5-imidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl-pyridin-2-karboksylsyre-metylester
Til en omrørt blanding av 7-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyridin (732 mg, 3 mmol), 5-brompyridin-2-karboksylsyre-metylester (650 mg, 3 mmol) og cesiumkarbonat (2,0 g, 6 mmol) i tørr DME (15 ml) ble det satt PdCl2dppf (220 mg, 0,3 mmol) og H2O (55 µl, 3 mmol). Reaksjonsblandingen ble deoksygenert og så varmet opp til 80 ºC i 3 timer. Blandingen ble tillatt avkjøling og så fordelt mellom CH2Cl2:H2O og omrørt i 20 min. Det faste materialet ble filtrert fra og vasket med MeOH (100 ml). CH2Cl2-sjiktet ble separert, kombinert med MeOH-vaskevæskene og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 0 → 3 % 2 M NH3.MeOH:CH2Cl2for å gi et mørkegult faststoff som ble benyttet direkte i den neste reaksjon i en mengde av 492 mg. MS: [M+H]<+>= 254.<1>H NMR d6 DMSO: 9,21 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,44 (1H, dd), 8,20-8,10 (2H, m), 8,04 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,43 (1H, dd), 3,92 (3H, s).
Trinn c) 2-(5-imidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl-pyridin-2-yl)-propan-2-ol
Til en omrørt oppløsning av 5-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl-pyridin-2-karboksylsyremetylester (135 mg, 0,53 mmol) i tørr THF (5 ml) ble det satt 0,5 ml 3 M metylmagnesiumbromid i Et2O. Etter 1 time ble en ytterligere aliquot på 0,5 ml 3 M metylmagnesiumbromid i Et2O tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time, så quenchet med mettet, vandig NH4Cl. Reaksjonsblandingen ble så fordelt mellom EtOAc og H2O, det vandige sjikt ekstrahert med EtOAc (x2), de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 0 → 3 % 2 M NH3.MeOH:CH2Cl2og man oppnådde en gul gummi i en mengde av 44 mg som ble benyttet direkte i den neste reaksjon. MS: [M+H]<+>= 254.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,84 (1H, d), 8,27 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,90 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 1,62 (6H, s).
Trinn d) 2-[5-(3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl)-pyridin-2-yl]-propan-2-ol
Fremstilt ved bruk av metoden som angitt under prosedyre A2.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,97 (1H, d), 8,41 (1H, dd), 8,24 (1H, dd), 8,05 (1H, s), 7,80-7,76 (2H, m), 7,49 (1H, dd), 5,30 (1H, s), 1,49 (6H, s).
Trinn e) 1-(3-{ 7 -[6-(1-hydroksy-1-metyletyl)-pyridin-3-yl]-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl} -fenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Fremstilt ved bruk av metoden som angitt under prosedyre B3a ved å benytte PdCl2dppf istedenfor Pd-tetrakis.
Prosedyre A R
1-[3-(7 -[1,2,4]oksadiazol-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Hydroksylamin.HCl (30 mg, 0,43 mmol) ble satt til 3-{3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureido]-fenyl}-imidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyre-1-dimetylamino-met-(E)-ylidenamid (135 mg, 0,3 mmol) og 5 N NaOH (75 µl, 0,38 mmol) i 1 ml AcOH:H2O 7:3 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer før oppvarming til 60 ºC i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling og deretter ble de flyktige stoffer fjernet under vakuum. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi det ønskede produkt (35 mg). MS: [M+H]<+>403.
Prosedyre A S
1-[3-(7 -[1,2,4]triazol-1-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Trinn 1: 7 -[1,2,4]triazol-1-yl-imidazo[1,2-a]pyridin
En oppløsning av jernIII-acetylacetonat (0,94 g, 2,59 mmol), kobber(II)oksid (86 mg, 0,86 mmol), 1H-[1,2,4]triazol (0,90 g, 12,9 mmol), cesiumkarbonat (5,65 g, 17,3 mmol) og 7-bromimidazo[1,2-a]pyridin (1,7 g, 8,63 mmol) i 43 ml vannfri DMF ble oppvarmet under nitrogen til 90 ºC i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, fortynnet med CH2Cl2, filtrert og de organiske væsker vasket med H2O (x2). Den vandige fraksjon ble vasket med CH2Cl2og de organiske fraksjoner kombinert, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble triturert med EtOAc for å gi produktet (150 mg). MS: [M+H]<+>185.
Trinn 2: 3-jod-7 -[1,2,4]triazol-1-yl-imidazo[1,2-a]pyridin
Metoden er som beskrevet i den generelle vei B, prosedyre B2.
Trinn 3: 1-[3-(7 -[1,2,4]triazol-1-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretl-urea
Metoden er som beskrevet i den generelle vei B, prosedyre B3a, ved bruk av I6 [3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea som koblingspartner.
Generell vei SGA
Prosedyre SGA 1 -Imidazopyridinringdannelse
Til en oppløsning av 4-substituert-pyridin-2-ylamin (1,0 ekv.) i EtOH ble det satt NaHCO3(2,0 ekv.), fulgt av kloracetaldehyd (1,5 ekv.). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og den urene blanding fordelt mellom vann og EtOAc. Produktene ble renset ved bruk av kolonnekromatografi, triturering eller rekrystallisering.
Prosedyre SGA 2 –Jodering
Til en oppløsning av 7-substituert imidazo[1,2-a]pyridin (1,0 ekv.) i DMF ble det satt N-jodsuccinimid (1,2 ekv.) og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Den tynne, brune oppslemming ble fortynnet med vann, 10 % vekt/volum natriumtiosulfat og natriumkarbonat (1 M) og ekstrahert med CH2Cl2. Den vandige fase ble ekstrahert videre med CH2Cl2. De kombinerte, organiske faser ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under vakuum for å gi produktet. Hvis nødvendig ble produktet renset ytterligere ved triturering eller kolonnekromatografi på silika.
Prosedyre SGA 3a
Suzuki-reaksjon med 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en oppløsning av 7-substituert-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin (1ekv.) i DME ble det satt 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (1,2 ekv.), 1 M Na2CO3(8 ekv.) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,05 ekv.). Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten, så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk. Produktene ble renset ved triturering med Et2O, kolonnekromatografi på silika eller reversfase HPLC. Der det var hensiktsmessig ble produktet oppløst i HCl:dioksan, oppløsningsmidlet fjernet og produktet omkrystallisert fra MeOH for å gi hydrokloridet.
Prosedyre SGB
Prosedyre SGB 1
(5-nitropyridin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
Til en suspensjon av natriumhydrid (0,20 g, 5 mmol) i tørr THF (20 ml) ble det ved 0 ºC satt 2-amino-5-nitropyridin (0,70 g, 5 mmol). Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 30 min før en oppløsning av di-tert-butyldikarbonat (1,274 g, 5 mmol) i THF (40 ml) ble tilsatt porsjonsvis, mens kolben ble luftet under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer før reaksjonen ble quenchet med EtOH (1 ml) og fordelt mellom CH2Cl2og H2O. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med CH2Cl2, de organiske væsker slått sammen, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Triturering av resten med EtOAc ga produktet som et hvitt faststoff (1,13 g). MS: [M-H]- 238.
Prosedyre SGB 2
(5-aminopyridin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av (5-nitropyridin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (0,80 g, 3,4 mmol) i 80 ml THF:MeOH, 1:1, ble det satt 0,08 g 10 % Pd/C og reaksjonen anbrakt under en hydrogenatmosfære i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert av og det organiske oppløsningsmiddel fjernet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som 0,70 g hvitt faststoff. MS: [M+H]<+>210.
Prosedyre SGB 3
(5-metansulfonylaminopyridin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av (5-aminopyridin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (0,70 g, 3,36 mmol) i CH2Cl2(70 ml) ble det satt pyridin (0,44 ml, 5,68 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 ºC og metansulfonylklorid (0,42 ml, 5,38 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 18 timer før konsentrering under vakuum. Råmaterialet ble renset ved bruk av silikakolonnekromatografi og en gradient 0 → 30 % MeOH:Et2O for å gi produktet som et hvitt faststoff (0,43 g). MS: [M+H]<+>288.
Prosedyre SGB 4
N -(6-aminopyridin-3-yl)-metansulfonamid
Til en oppløsning av (5-metansulfonylaminopyridin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (0,43 g, 1,48 mmol) i dioksan (10 ml) ble det satt 20 ml 4 M HCl i dioksan og reaksjonsblandingen varmet opp til 55 ºC i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det urene materialet renset ved bruk av silikakolonnekromatografi og en gradient 0 → 60 % MeOH:Et2O for å gi produktet som et hvitt faststoff (0,28 g). MS:
[M+H]<+>188.
Prosedyre SGB 5
N -imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-metansulfonamid
Til en oppløsning av N-(6-aminopyridin-3-yl)-metansulfonamid (0,28 g, 1,48 mmol) i EtOH (30 ml) ble det satt kloracetaldehyd (0,3 ml, 2,25 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (0,25 g, 3 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 ºC i 4 timer, tillatt avkjøling til romtemperatur hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble ekstrahert videre med EtOAc, de organiske væsker slått sammen, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved bruk av silikakolonnekromatografi og en gradient 0 → 50 % MeOH i Et2O for å gi et hvitt faststoff (0,15 g). MS: [M+H]<+>212.
Prosedyre SGB 6
N -(3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-metansulfonamid
Til en oppløsning av N-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-metansulfonamid (61 mg,
0,29 mmol) i DMF (3 ml) ble det satt N-jodsuccinimid (70 mg, 0,31 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer før fortynning med vann, 10 % vekt/volum natriumtiosulfat og 1M natriumkarbonat og ekstrahering med EtOAc. Det vandige sjikt ble ekstrahert videre med EtOAc. De kombinerte, organiske faser ble vasket med brine (80 ml), tørket over MgSO4og konsentrert under vakuum og man oppnådde en blekgrønn rest. Resten ble renset ved kromatografi på silika med 0 → 30 % MeOH:Et2O og man oppnådde et urent produkt (72 mg) som ble benyttet direkte i den neste reaksjon. MS: [M+H]<+>338.
Prosedyre SGB 7
N -(3-{ 3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureido]-fenylamino} -imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-metansulfonamid
Til en oppløsning av N-(3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-metansulfonamid (72 mg, 0,21 mmol) i DME (5 ml) ble det satt 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (87 mg, 0,25 mmol), 2 ml 1 M Na2CO3[reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (12 mg). Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten og så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Produktet ble renset ved reversfase-HPLC og man oppnådde tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,6 mg). MS: [M+H]<+>428.
Prosedyre SGC
Prosedyre SGC 1
6-jod-7 -metylimidazo[1,2-a]pyridin
Som prosedyre SGA1 ved bruk av 5-jod-4-metylpyridin-2-ylamin.
Prosedyre SGC 2
6-syklopropyl-7 -metylimidazo[1,2-a]pyridin
Til en oppløsning av 6-jod-7-metylimidazo[1,2-a]pyridin (50 mg, 019) i DME (5 ml) ble det satt 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (33 mg, 0,39 mmol), 1 M Na2CO3(1,6 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (11 mg).
Blandingen ble varmet opp ved bruk av mikrobølgestråling til 120 ºC i 30 min, så fortynnet med vann og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Produktet ble renset ved bruk av silikakolonnekromatografi og man oppnådde en uren rest i en mengde av 34 mg som ble benyttet direkte i den neste reaksjon (34 mg). MS: [M+H]<+>173.
Prosedyre SGC 3
6-syklopropyl-3-jod-7 -metylimidazo[1,2-a]pyridin
Prosedyre som SGA2 ved bruk av 6-syklopropyl-7-metylimidazo[1,2-a]pyridin (165 mg). MS: [M+H]<+>299.
Prosedyre SGC 4
1-[3-(6-syklopropyl-7 -metylimidazo[1,2-a]pyrid in-3-ylamino)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Prosedyre som SGA3a ved bruk av 6-syklopropyl-3-jod-7-metylimidazo[1,2-a]pyridin (7 mg). MS: [M+H]<+>389.
Generell prosedyre SGD
Prosedyre SGD 1
Generell imidazopyridinringdannelse
Til en oppløsning av 4-klorpyridin-2-ylamin (12,8 g, 100 mmol, 1,0 ekv.) i EtOH (170 ml) ble det satt NaHCO3(16,8 g, 200 mmol, 2,0 ekv.), fulgt av kloracetaldehyd (19,0 ml, 150 mmol, 1,5 ekv.). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og den urene blanding fordelt mellom vann og EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi over SiO2og eluert med 50 % EtOAC:petrol og man oppnådde 13,2 g produkt. MS: [M+H]<+>153.
Prosedyre SGD 2
Generell jodering
Som for prosedyre A2: Til en oppløsning av 7-klorimidazo[1,2-a]pyridin (30,9 g, 186 mmol, 1,0 ekv.) i DMF (280 ml) ble det satt N-jodsuccinimid (43,6 g, 194 mmol, 1,05 ekv.), hvoretter den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den tynne, brune oppslemming ble fortynnet med vann (840 ml), brine (280 ml) og ekstrahert med EtOAc (560 ml). De vandige væsker ble ekstrahert videre med EtOAc (3 x 280 ml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann (2 x 280 ml), 280 ml 10 % vekt/volum natriumtiosulfat, brine (280 ml), tørket over MgSO4og konsentrert under vakuum for å gi en brun rest. Resten ble triturert med eter (200 ml), filtrert og faststoffet vasket med eter (2 x 50 ml) og tørket på filteret og man oppnådde 39 g produkt. MS: [M+H]<+>279.
Prosedyre SGD 3
Suzuki-reaksjon med 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Som for prosedyre A3b: Til en oppløsning av 7-klor-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin (1 ekv.) i DME ble det satt 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (1,2 ekv.), 8 ekv.1 M Na2CO3[reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,05 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til 80 ºC over natten, så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble triturert med CH2Cl2for å gi det ønskede produkt som et beigefarget faststoff. MS: [M+H]<+>389.
Prosedyre SGD 4a
Sonagshira-reaksjon
Fremstilling av 1-[3-(7 -etynylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
1-[3-(7-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (0,59 g, 1,6 mmol), trimetylsilylacetylen (0,92 ml, 6,4 mmol), kaliumkarbonat (0,44 g,
3,2 mmol), palladiumacetat (0,07 g, 0,32 mmol) og 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalen (0,4 g, 0,64 mmol) ble suspendert i toluen (20 ml). Reaksjonsblandingen ble behandlet med mikrobølger (2 x 90 min) ved 120 ºC, tillatt avkjøling og så fordelt mellom CH2Cl2og H2O. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med CH2Cl2, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 0 → 60 % MeOH i Et2O for å gi et faststoff som ble benyttet direkte i den neste reaksjon.
Til en oppløsning av 1-(2,2,2-trifluoretyl)-3-[3-(7-trimetylsilanyletynyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-fenyl]-urea (25 mg, 0,06 mmol) i THF (5 ml) ble det ved 0 ºC satt 0,09 ml 1 M tetrabutylammoniumfluoridoppløsning og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 ºC. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved reversfase-HPLC for å gi produktet som et hvitaktig faststoff (4,2 mg). MS: [M+H]<+>359.
Prosedyre SGE
Prosedyre SGE 1
Imidazo[1,2-a]pyridin-7 -karboksylsyre-amid
Prosedyre SGA1 ved bruk av 2-aminoisonikotinamid. MS: [M+H]<+>162.
Prosedyre SGE 2
Imidazo[1,2-a]pyridin-7 -karbonitril
Til en oppløsning av imidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyreamid (38 mg, 0,24 mmol) og trietylamin (0,066 ml, 0,47 mmol) i CH2Cl2(5 ml) ble det dråpevis satt trifluoreddiksyreanhydrid (0,39, 2,83 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer før den urene blanding ble lastet på en SCX SPE-patron, vasket med MeOH og eluert med 2 M NH3:MeOH. Fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ga tittelforbindelsen (32 mg). MS: [M+H]<+>144.
Prosedyre SGE 3
3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -karbonitril
Prosedyre SGA2 ved bruk av imidazo[1,2-a]pyridin-7-karbonitril. MS: [M+H]<+>270.
Prosedyre SGE 4
1-[3-(7 -cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Prosedyre A3a ved bruk av 3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karbonitril. Rensing via reversfase-HPLC for å gi produktet som et hvitt faststoff. MS: [M+H]<+>360.
Prosedyre SGF:
Prosedyre SGF1
M etylimidazo[1,2-a]pyridin-7 -karboksylat
Prosedyre SGA1 ved bruk av metyl-2-aminopyridin-4-karboksylat: Til en oppløsning av metyl-2-aminopyridin-4-karboksylat (10,0 g, 66 mmol, 1,0 ekv.) i EtOH (150 ml) ble det satt NaHCO3(11,1 g, 132 mmol, 2,0 ekv.), fulgt av kloracetaldehyd (13,0 ml, 99 mmol, 1,5 ekv.). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og den urene blanding ble fordelt mellom vann og EtOAc. Det resulterende presipitat ble vasket med Et2O og omkrystallisert fra MeOH:Et2O og man oppnådde 8,4 g produkt. MS: [M+H]<+>177.
Prosedyre SGF2
2-imidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl-propan-2-ol
Til en oppløsning av metylimidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylat (0,50 g, 2,84 mmol) i THF (20 ml) ble det ved -78 ºC satt 5,3 ml av en 1,6 M oppløsning av MeLi i Et2O og reaksjonen tillatt oppvarming til romtemperatur. Reaksjonen ble quenchet med vann og sjiktene separert. Den vandige fraksjon ble ekstrahert videre med Et2O, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi produktet (0,38 g). MS: [M+H]<+>177.
Prosedyre SGF3
2-(3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl)-propan-2-ol
Prosedyre SGA2 ved bruk av 2-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl-propan-2-ol. MS: [M+H]<+>303.
Prosedyre SGF4
1-{ 3-[7 -(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Prosedyre SGA3a ved bruk av 2-(3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-propan-2-ol. Rensing via reversfase-HPLC ga produktet. MS: [M+H]<+>393.
Prosedyre SGG
Prosedyre SGG1:
1-[3-(7 -formylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en oppløsning av 1-[3-(7-hydroksymetylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-triluoroetyl)-urea (1,42 g, 3,90 mmol) (fremstilt i henhold til prosedyre SGA) og NMO (1,38, 11,7 mmol) i CH2Cl2(30 ml) med sikter (3 g) ble det ved 0 ºC satt TPAP (0,14 g, 0,38 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 18 timer før den ble filtrert for å fjerne siktene. Det organiske sjikt ble vasket med H2O (x2), tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi med 0 → 60 % MeOH:Et2O og man oppnådde produktet (0,2 g). MS : [M+H]<+>363.
Prosedyre SGG2:
(E )-3-(3-{ 3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureido]-fenyl} -imidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl)-akrylsyre-etylester
Trietylfosfonoacetat (99 µl, 0,5 mmol) og litiumklorid (21mg, 0,5 mmol) ble omrørt i MeCN (5 ml). DBU (62 µl, 0,41 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen satt hen for omrøring i 15 min før 1-[3-(7-formylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea ble innført. Blandingen ble satt hen under omrøring i 1 time før den ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med EtOAc, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble triturert med Et2O og man oppnådde produktet som et lysegult faststoff. MS: [M+H]<+>433.
Prosedyre SGG3
(E )-3-(3-{ 3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureido]-fenyl} -imidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl)-akrylsyre
Til en oppløsning av (E)-3-(3-{3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureido]-fenyl}-imidazo[1,2-a]-pyridin-7-yl)-akrylsyre-etylester (83 mg, 0,19 mmol) i EtOH (10 ml) ble det satt 4 ml 1 M Na2CO3og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80 ºC i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved bruk av 1 M HCl og så konsentrert. Resten ble tatt opp i varm EtOH, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi produktet. MS:
[M+H]<+>405.
Prosedyre SGG4
(E )-N -alkyl-3-(3-{ 3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureido]-fenyl} -imidazo[1,2-a]pyridin-7 -yl)-acrylamid
Til en oppløsning av (E)-3-(3-{3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureido]-fenyl}-imidazo[1,2-a]-pyridin-7-yl)-akrylsyre i DMF ble det satt TBTU (1,5 ekv.) og HOBt (1,5 ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. Et amin (2 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer.Det urene materialet ble lastet på en SCX SPE-patron, denne ble vasket med 2 x kolonnevolum MeOH og eluert med 1 kolonnevolum 2 M NH3:MeOH. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi det ønskede produkt.
Prosedyre SGH
Prosedyre SGH 1
7 -bromimidazo[1,2-a]pyridin
Fremstilling som for prosedyre A1 ved bruk av 4-brompyridin-2-ylamin.
Prosedyre SGH 2
7 -syklopropylimidazo[1,2-a]pyridin
Til en blanding av 7-bromimidazo[1,2-a]pyridin (0,5 g, 2,53 mmol), syklopropylborsyre (0,29 g, 3,29 mmol), K3PO4(1,79 g, 8,88 mmol), Pcy3(0,07 g, 10 mol%) i deoksygenert toluen (11,36 ml) og H2O (0,57 ml) ble det satt Pd(OAc)2(0,03 g). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 ºC i 18 timer før den ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble vasket med EtOAc, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi og man oppnådde produktet (0,31 g). MS: [M+H]<+>= 159.
Prosedyre S GH 3
7 -syklopropyl-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin
Prosedyre SGA2 ble fulgt for å gi produktet som en gul olje. MS: [M+H]<+>= 285.
Prosedyre S GH 4
1-[3-(7 -syklopropylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Prosedyren var som for SGA3a for å oppnå produktet. MS: [M+H]<+>= 375.
Prosedyre S GI:
1-{ 3-[7 -(hydroksyiminometyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en suspensjon av 1-[3-(7-formylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (50 mg, 0,14 mmol) i toluen (5 ml) ble det satt hydroksylaminhydroklorid (11 mg, 0,15 mmol) og trietylamin (21 µl, 0,15 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min før tosinsyre (tosic acid) (3 mg, 0,014 mmol) ble tilsatt og det hele så omrørt i ytterligere 18 timer. Det resulterende presipitat ble filtrert av og vasket med Et2O og man oppnådde produktet (23 mg). MS: [M+H]<+>378.
1-{ 3-[7 -(metoksyiminometyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Metode som ovenfor ved erstatning av hydroksylaminhydroklorid med metoksyaminhydroklorid. MS: [M+H]<+>392.
I eksemplene nedenfor indikerer «C» illustrerende eksempler.
Eksemplene 1 til59
Ved å følge metodene som beskrevet ovenfor ble forbindelsene i eksempelene 1 til 59 som angitt i tabellen nedenfor, fremstilt.
Eksempel 59A
1-{ 3-[7 -(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureahydroklorid
Trinn (a): 1-(3-bromfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
3-bromfenylisocyanat (21,12 g, 107 mmol) ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av 2,2,2-trifluoretylamin (40 ml, 0,5 mol) i THF (100 ml) ved 0 ºC under N2og ble skylt med THF (25 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt langsom oppvarming til romtemperatur og holdt ved denne temperatur i 16 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde tittelforbindelsen (31,6 g) som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (1H, s), 7,80 (1H, t), 7,31-7,24 (1H, m), 7,20 (1H, t), 7,16-7,08 (1H, m), 6,83 (1H, bt), 3,98-3,85 (2H, m).
Trinn (b): 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
En blanding av 1-(3-bromfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (31,6 g, 106 mmol), bis-(pinakolato)dibor (54 g, 212 mmol) og KOAc (31,3 g, 319 mmol) i tørr DMSO (110 ml) ble deoksygenert ved evakuering / oppfylling 3 ganger med N2. PdCl2ddpf (7,78 g, 10,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble deoksygenert igjen tre ganger og så omrørt og oppvarmet til 100 ºC under N2i 100 min. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, fortynnet med vann (320 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 320 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann (320 ml), brine (320 ml) og så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble triturert med petrol for å gi tittelforbindelsen (37,4 g) som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,34 (1H, t), 6,65 (1H, brs), 5,21 (1H, brs), 3,99-3,86 (2H, m), 1,33 (12H, s).
Trinn (c): 7 -klorimidazo[1,2-a]pyridin
Til en oppløsning av 4-klorpyridin-2-ylamin (25,0 g, 0,194 mol) i EtOH (250 ml) ble det satt NaHCO3(32,7 g, 0,389 mol), fulgt av en 50 % oppløsning av kloracetaldehyd i vann (37 ml, 0,292 mol). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og den urene blanding fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 125 ml). De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med brine (50 ml), tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk for å gi 7-klorimidazo[1,2-a]pyridin i en mengde av 32,7 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (1H, d), 7,64 (2H, d), 7,56 (1H, s), 6,79 (1H, dd).
Trinn (d): 7 -(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
En blanding av 7-klorimidazo[1,2-a]pyridin (15,0 g, 98,6 mmol), 4-fluorfenylborsyre (16,55 g, 118,3 mmol), kaliumkarbonat (81,5 g, 590 mmol) i 800 ml toluen:metanol:-etanol:vann 1:1:1:1 ble avgasset med N2og deretter ble bis(tri-tert-butylfosfin)-palladium(0) (400 mg) tilsatt. Blandingen ble avgasset og så varmet opp til 80 ºC i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, overført til en skilletrakt og sjiktene separert. Den organiske del ble redusert under redusert trykk og resten ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 17,3 g (83 %) av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (1H, d), 7,87 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,69-7,58 (3H, m), 7,20 (2H, t), 7,11 (1H, d).
Trinn (e): 7 -(4-fluorfenyl)-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin
Til en oppløsning av 7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin (13,0 g, 61,3 mmol) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ble det ved omrøring under en nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur satt N-jodsuccinimid (14,5 g, 64,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og så helt i 1 liter vann og omrørt i ytterligere 30 min. Det oppnådde faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket på filteret. Faststoffet ble triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50 ºC. Det oppnådde faststoff ble fordelt mellom vann og EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde faststoff ble fordelt mellom vandig natriumtiosulfatoppløsning og EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble triturert med EtOAc, samlet ved filtrering og lufttørket og man oppnådde 6,0 g (29 %) av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,67 (2H, dd), 7,28 (1H, d), 7,22 (2H, t).
En ytterligere produktavling på 11,0 g inneholdende mindre urenheter ble oppnådd ved fordamping av filtratene under redusert trykk, triturering med petrol:EtOAc og samling ved filtrering.
Trinn (f): 1-{ 3-[7 -(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
En blanding av 7-(4-fluorfenyl)-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin (10,1 g, 29,8 mmol), 1-(3-bromfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (12,3 g, 35,8 mmol) og 2 M natriumkarbonat (120 ml) i dimetoksyetan (595 ml) ble deoksygenert ved evakuering:gjenoppfylling med N2tre ganger. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,72 g, 1,49 mmol) ble tilsatt, den resulterende blanding ble deoksygenert igjen tre ganger og så varmet opp til 80°C under N2over natten. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, og oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Den urene blandig ble fortynnet med vann (100 ml), EtOAc (100 ml) og DCM (100 ml) under omrøring. Den resulterende oppslemming ble filtrert, faststoffet vasket med EtOAc og tørket under vakuum og man oppnådde tittelforbindelsen (9,8 g). MS: [M+H]<+>429.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (1H, s), 8,61 (1H, d), 7,99 (1H, s), 7,96-7,87 (2H, m), 7,79 (2H, s), 7,45 (2H, d), 7,41-7,30 (3H, m), 7,30-7,23 (1H, m), 6,87 (1H, bt), 4,00-3,89 (2H, m).
Trinn (g): 1-{ 3-[7 -(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea-hydrokloridsalt
Til en blanding av 1-{3-[7-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (9,8 g) og metanol (100 ml) ble det satt 10 ml 4 M hydrogenklorid:dioksan. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 90 min før konsentrering under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (11,1 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (1H, s), 8,81 (1H, d), 8,41 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,03 (3H, dd), 7,95-7,82 (2H, m), 7,60-7,51 (2H, m), 7,50-7,39 (3H, m), 7,37-7,28 (1H, m), 7,14 (1H, t), 4,03-3,42 (7H, m), 3,17 (3H, s).
Eksemplene 60 til 110
Ved å følge metodene som beskrevet ovenfor ble forbindelsene i eksemplene 60 til 110 som angitt i tabellen nedenfor, fremstilt.
Eksemplene 111 til 116
Ved å følge metodene som beskrevet ovenfor ble pyrazolo[1,5-a]pyrimidinforbindelsene i eksemplene 111 til 116 som angitt i tabellen nedenfor, fremstilt.
Eksempel 117 C
N -{ 3-[6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-fenyl} -acetamid
Trinn 1: 2-brom-5-trimetylsilanyletynyl-pyrazin
En blanding av 2-brom-5-jodpyrazin (1,14 g, 4,0 mmol) og kobber(I)-jodid (80 mg, 0,42 mmol) i 24 ml DMF:Et3N 2:1 ble deoksygenert ved evakuering/gjenoppfylling med nitrogen tre ganger. Etynyltrimetylsilan (680 μl, 4,8 mmol), fulgt av Pd(PPh3)4(230 mg, 0,2 mmol) ble tilsatt og blandingen deoksygenert igjen én gang. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så fordelt mellom Et2O og H2O. Det organiske sjikt ble vasket med vann (x1), brine (x1), så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi på silika med 2 → 4 % Et2O:petrol for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 850 mg som et voksaktig faststoff og som en ~3:1-blanding av monokoblet produkt:bis-koblet produkt. Dette materialet ble benyttet uten ytterligere rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,63 (1H, d), 8,43 (1H, d), 0,25 (9H, s), [Bis-koblet produkt: 8,60 (s), 0,25 (s)].
Trinn 2: 6-brom-2-trimetylsilanylpyrazolo[1,5-a]pyrazin
O-(mesitylensulfonyl)hydroksylamin (680 mg, 3,2 mmol) ble i én porsjon satt til en omrørt oppløsning av 2-brom-5-trimetylsilanyletynylpyrazin (trinn 1, 3 mmol) i CH2Cl2(3 ml) ved 0 ºC. Blandingen ble omrørt ved 0 ºC i 30 min, ved romtemperatur i 4 timer og så fordampet. N-aminoadduktet ble benyttet uten ytterligere manipulering. K2CO3(410 mg, 3 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av N-aminopyrazinet fra ovenfor i 5 ml tørr DMF ved romtemperatur under nitrogen. Etter 6 timer ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H2O. Det organiske sjikt ble vasket 2 ganger med brine og så fordampet. Resten ble tatt opp i CH2Cl2og ført gjennom en fasesepareringspatron. Filtratet ble fordampet og resten renset ved kromatografi på silika med 2 → 4 % EtOAc:Petrol for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 62 mg som en olje.
MS: [M+H]<+>270/272.
Trinn 3: 6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrazin
En blanding av 6-brom-2-trimetylsilanylpyrazolo[1,5-a]pyrazin (60 mg, 0,23 mmol), 4-fluorfenylborsyre (40 mg, 0,29 mmol) og PdCl2dppf (10 mg, 0,014 mmol) i CH3CN (1 ml) og 1 ml vandig 2 N Na2CO3ble i en mikrobølgevial deoksygenert ved gjennombobling av N2i 20 sek. Vialen ble forseglet og så omrørt og varmet opp til 150 ºC under mikrobølger i 20 min. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom CH2Cl2og H2O. Blandingen ble ført gjennom en fasesepareringspatron. Det organiske sjikt ble fordampet og resten renset ved kromatografi på silika og eluert med 5 → 20 % EtOAc:petrol for å gi 14 mg av tittelforbindelsen som en olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,15 (1H, d), 8,75 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,98-7,92 (2H, m), 7,24-7,14 (2H, m), 6,84 (1H, d).
Trinn 4: 6-(4-fluorfenyl)-3-jodpyrazolo[1,5-a]pyrazin
N-jodsuccinimid (13 mg, 0,06 mmol) ble i én porsjon satt til en omrørt oppløsning av 6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrazin (11 mg, 0,05 mmol) i 0,5 ml tørr DMF ved romtemperatur under N2. Etter 30 min ble en ytterligere porsjon N-jodsuccinimid (13 mg, 0,06 mmol) i DMF (0,2 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 30 min ved romtemperatur ble blandingen varmet opp til 50 ºC i 90 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen quenchet med 1 ml mettet, vandig natriumtiosulfat:mettet NaHCO31:1. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så fordelt mellom CH2Cl2og H2O. Blandingen ble ført gjennom en fasesepareringspatron. Det organiske sjikt ble fordampet og man oppnådde 13 mg av tittelforbindelsen som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,01 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,00-7,90 (2H, m), 7,24-7,14 (2H, m).
Trinn 5: N -{ 3-[6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-fenyl} -acetamid
En blanding av 6-(4-fluorfenyl)-3-jod-pyrazolo[1,5-a]pyrazin (13 mg, 0,04 mmol), 3-acetamidofenyl-borsyre (14 mg, 0,08 mmol) og PdCl2dppf (3 mg) i CH3CN (1 ml) og 1 ml vandig 2 N Na2CO3ble i en mikrobølgevial deoksygenert ved gjennombobling av N2i 20 sek. Vialen ble forseglet og så omrørt og varmet opp til 150 ºC i mikrobølgeovnen i 30 min. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom CH2Cl2og H2O. Blandingen ble ført gjennom en faseseparerende patron. Det organiske sjikt ble fordampet og resten renset ved preparativ HPLC for å gi 6 mg av tittelforbindelsen som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 9,46 (1H, d), 9,08 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,15-8,09 (3H, m), 7,56-7,44 (3H, m), 7,31-7,21 (2H, m), 2,20 (3H, s).
Eksempel 118 C
3-[6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-fenylamin
Trinn 1: 3-(4-fluorfenyl)-pyridin
En oppløsning av 3-brompyridin (2,5 g, 15,8 mmol) og 4-fluorfenylborsyre (2,8 g, 20,0 mmol) i DME (20 ml) og 20 ml vandig 2 N Na2CO3ble deoksygenert ved evakuering / gjenfylling med N2to ganger. PdCl2dppf (600 mg, 0,8 mmol) ble tilsatt og blandingen deoksygenert ytterligere tre ganger. Reaksjonsblandingen ble omrørt og varmet opp til 80 ºC under N2i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble vasket 1 gang med brine, tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi på silika med 10 → 40 % EtOAc:Petrol for å gi 3,0 g tittelforbindelse som en olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,83 (1H, brs), 8,61 (1H, brs), 7,85 (1H, d), 7,54 (2H, dd), 7,39 (1H, brs), 7,18 (2H, t).
Trinn 2: 6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karboksylsyre-metylester
O-(mesitylensulfonyl)hydroksylamin (3,5 g, 16,2 mmol) ble i én porsjon satt til en omrørt oppløsning av 3-(4-fluorfenyl)-pyridin (2,8 g, 16 mmol) i tørr CH2Cl2ved 0 ºC under N2. Etter 30 min ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og N-aminopyridinet ble benyttet uten ytterligere rensing. K2CO3(4,4 g, 32 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av N-aminopyridinet ovenfor (~16 mmol) og 2-benzensulfonyl-3-dimetylaminoakrylsyre-metylester (4,3 g, 16 mmol) i 48 ml tørr DMF ved romtemperatur under N2. Etter 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen varmet opp til 100 ºC i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjikt ble ekstrahert 2 ganger med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (x1), brine (x1) og så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved triturering med CH2Cl2:petrol og man oppnådde 2,7 g av tittelforbindelsen som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,68 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,60-7,51 (2H, m), 7,23-7,14 (2H, m), 3,94 (3H, s).
Trinn 3: 6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin
En blanding av 6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karboksylsyre-metylester (1,08 g, 4 mmol) og 4 ml vandig 2 N NaOH og EtOH (16 ml) ble omrørt og oppvarmet til 85 ºC under N2i 30 min. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til RT og så anbrakt i et isbad.5 ml 2 N saltsyre ble langsomt tilsatt. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med Et2O og så tørket under vakuum. Syren ble benyttet uten ytterligere manipulering.
En suspensjon av syren ovenfor i polyfosforsyre (~15 ml) ble omrørt og varmet opp til 150 ºC under N2. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen tillatt avkjøling til romtemperatur og så helt forsiktig på isvann. Faststoffet ble isolert ved filtrering og så oppløst i CH2Cl2. Denne oppløsning ble ført gjennom en fasesepareringspatron og så fordampet for å gi 582 mg tittelforbindelse som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,66 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,63-7,51 (3H, m), 7,34 (1H, d), 7,17 (2H, t), 6,55 (1H, s).
Trinn 4: 6-(4-fluorfenyl)-3-jodpyrazolo[1,5-a]pyridin
N-jodsuccinimid (630 mg, 2,8 mmol) ble i én porsjon satt til en omrørt oppløsning av 6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin (500 mg, 2,4 mmol) i tørr DMF (6 ml) ved romtemperatur under N2. Etter 45 min ble reaksjonen quenchet med 40 ml mettet, vandig natriumtiosulfat:mettet NaHCO31:1. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min og så fordelt mellom EtOAc og H2O. Det organiske sjikt ble vasket med vann (x1), brine (x1) og så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved triturering med petroleter for å gi 635 mg av tittelforbindelsen som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,61 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,57-7,51 (3H, m), 7,42 (1H, dd), 7,22-7,13 (2H, m).
Trinn 5: 3-[6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-fenylamin
En blanding av 6-(4-fluorfenyl)-3-jod-pyrazolo[1,5-a]pyridin (140 mg, 0,41 mmol) og 3-aminofenylborsyre-pinakolester (120 mg, 0,5 mmol) i 2 ml DME og 2 ml vandig 2 N Na2CO3ble deoksygenert ved evakuering / gjenfylling med N2tre ganger. PdCl2ddpf (15 mg, 0,02 mmol) ble tilsatt og blandingen deoksygenert to ganger til. Reaksjonsblandingen ble omrørt og varmet opp til 90 ºC under N2i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom CH2Cl2:H2O. Sjiktene ble separert ved bruk av en fasesepareringspatron. Det organiske sjikt ble fordampet og resten renset ved kromatografi på silika (25 → 65 % EtOAc:Petrol for å gi 55 mg av tittelforbindelsen som et faststoff.
Eksempel 119
1-etyl-3-{ 3-[6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -urea
En oppløsning av 3-[6-(4-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-fenylamin (eksempel 118, 50 mg, 0,16 mmol), Et3N (45 μl, 0,32 mmol) og etylisocyanat (26 μl, 0,32 mmol) i tørr DME (2 ml) ble omrørt og varmet opp til 60 ºC under N2i 24 timer [ytterligere 30 μl etylisocyanat ble tilsatt etter 7 timer]. Reaksjonsblandingen ble fordampet og tørket under vakuum og man oppnådde 55 mg av tittelforbindelsen som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,09 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,93-7,83 (3H, m), 7,72 (1H, dd), 7,38-7,29 (3H, m), 7,27-7,22 (2H, m), 6,15 (1H, t), 3,19-3,09 (2H, m), 1,08 (3H, t).
Eksemplene 120 til 328
Ved å følge metodene som beskrevet ovenfor ble forbindelsene ifølge eksemplene 120 til 328 som angitt i tabellen nedenfor, fremstilt.
Eksempel 329
1-{ 3-[7 -(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Trinn (a): M etylimidazo[1,2-a]pyridin-7 -karboksylat
Til en oppløsning av metyl-2-aminopyridin-4-karboksylat (10,0 g, 66 mmol, 1,0 ekv.) i EtOH (150 ml) ble det satt NaHCO3(11,1 g, 132 mmol, 2,0 ekv.), fulgt av kloracetaldehyd (13,0 ml, 99 mmol, 1,5 ekv.). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidler ble fjernet under redusert trykk og den urene blanding fordelt mellom vann og EtOAc. Det resulterende presipitat ble vasket med Et2O og omkrystallisert fra MeOH:Et2O for å gi 8,4 g produkt. MS: [M+H]<+>177.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 8,66 (1H, d), 8,16 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,33 (1H, d), 3,90 (3H, s).
Trinn (b): M etyl-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -karboksylat
Til en oppløsning av Metylimidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylat (3,8 g, 21,6 mmol, 1,0 ekv.) i DMF (20 ml) ble det satt N-jodsuccinimid (5,8 g, 26 mmol, 1,2 ekv.) og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Den brune oppslemming ble fortynnet med vann, 10 % vekt/volum natriumtiosulfat og 1 M natriumkarbonat, hvoretter det resulterende hvite faststoff ble fjernet ved filtrering, vasket med eter og tørket og man oppnådde 4,7 g produkt. MS: [M+H]<+>303.
1H NMR (400 MHz, Me-d<3>-OD): 8,44 (1H, d), 8,25 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,61 (1H, dd), 3,95 (3H, s).
Trinn (c): 3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7 -karboksylsyre-hydrazid
Til en suspensjon av metyl-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylat (0,4 g,
1,32 mmol) i MeOH (6 ml) ble det satt hydrazinhydrat (0,25 ml, 5,28 mmol).
Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 4 timer og så ble ytterligere hydrazinhydrat (0,25 ml, 5,28 mmol) tilsatt, blandingen varmet opp over natten og tillatt avkjøling, faststoffet filtrert av og vasket med MeOH og tørket og man oppnådde 0,36 g produkt. MS: [M+H]<+>303.
Trinn (d): 3-jod-7 -(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
3-jodimidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyrehydrazid (0,18 g, 0,59 mmol) ble behandlet med trietylortoacetat (3 ml) og 1 dråpe konsentrert H2SO4. Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten, tillatt avkjøling, faststoffet filtrert fra og vasket med EtOH og tørket for å gi 0,165 g produkt. MS: [M+H]<+>327.
Trinn (e): 1-{ 3-[7 -(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en oppløsning av 3-jod-7-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (0,165 g, 0,5 mmol) i DME (10 ml) ble det satt 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (I6) (0,226 g, 0,65 mmol) og 2 M Na2CO3(3,4 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (45 mg, 0,039 mmol). Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten, så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert med MeOH, filtrert, faststoffet vasket med MeOH, EtOAc og så eter og så tørket for å gi 24 mg av produktet. MS: [M+H]<+>417.
1H NMR (400 MHz, Me-d<3>-OD): 8,74 (1H, d), 8,27 (1H, s), 7,87 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,48-7,39 (1H, m), 7,39-7,31 (1H, m), 3,96 (2H, q), 2,69 (3H, s).
Eksempel 330
1-[3-(7 -[1,3,4]oksadiazol-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
1-[3-(7-[1,3,4]oksadiazol-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 329 ved bruk av trietylortoformat i trinn d. MS: [M+H]<+>403.
1H NMR (400 MHz, Me-d<3>-OD): 9,11 (1H, s), 8,76 (1H, d), 8,34 (1H, s), 7,89 (2H, d), 7,67 (1H, dd), 7,52 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,36 (1H, d), 3,96 (2H, q).
Eksempel 331
1-{ 3-[7 -(5-etyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
1-{3-[7-(5-etyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 329 ved bruk av trietylortopropionat i trinn d. MS: [M+H]<+>431.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 8,98 (1H, s), 8,72 (1H, d), 8,21 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,57-7,43 (3H, m), 7,30 (1H, d), 6,86 (1H, t), 4,03-3,88 (2H, m), 2,99 (2H, q), 1,37 (3H, t).
Eksempel 332
1-{ 3-[7 -(4-metyl-5-tiokso-4,5-dihydro-1H -[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Trinn (a) 1-[3-(7 -hydrazinokarbonyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Prosedyre som beskrevet i B3a.
Trinn (b): 1-{ 3-[7 -(4-metyl-5-tiokso-4,5-dihydro-1H -[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
En blanding av 1-[3-(7-hydrazinokarbonylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (90 mg, 0,23 mmol) og metylisotiocyanat (17 mg, 0,23 mmol) ble varmet opp i 3 ml EtOH til 70 ºC i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling og det dannede presipitat ble filtrert av og man oppnådde produktet (34 mg).
MS: [M+H]<+>447.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 14,04 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,14 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,56-7,40 (2H, m), 7,36-7,24 (2H, m), 6,88 (1H, t), 4,02-3,88 (2H, m), 3,70 (3H, s).
EKSEM PL ER 333 til 384
Ved å følge metodene som beskrevet ovenfor ble forbindelsene ifølge eksempelene 333 til 384 som angitt i tabellen nedenfor, fremstilt.
Eksempel 384A
1-[3-(7 -[1,3,4]-tiadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureahydrokloridsalt
Trinn (a): 7 -klorimidazo[1,2-a]pyridin
Til en oppløsning av 4-klorpyridin-2-ylamin (25,0 g, 0,194 mol) i EtOH (250 ml) ble det satt NaHCO3(32,7 g, 0,389 mol), fulgt av en 50 % oppløsning av kloracetaldehyd i vann (37 ml, 0,292 mol). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og den urene blanding fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 125 ml). De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med brine (50 ml), tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 7-klorimidazo[1,2-a]pyridin (32,7 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (1H, d), 7,64 (2H, d), 7,56 (1H, s), 6,79 (1H, dd).
Trinn (b): 7 -klor-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin
Til en oppløsning av 7-klorimidazo[1,2-a]pyridin (30,9 g, 186 mmol, 1,0 ekv.) i DMF (280 ml) ble det satt N-jodsuccinimid (43,6 g, 194 mmol, 1,05 ekv.) og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den tynne, brune oppslemming ble fortynnet med vann (840 ml), brine (280 ml) og ekstrahert med EtOAc (560 ml). Det vandige materialet ble ekstrahert ytterligere med EtOAc (3 x 280 ml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann (2 x 280 ml), 10 % vekt/volum natriumtiosulfat (280 ml), brine (280 ml), tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum og man oppnådde en brun rest. Resten ble triturert med eter (200 ml), filtrert og faststoffet vasket med eter (2 x 50 ml) og tørket på filteret for å gi 39 g produkt. MS: [M+H]<+>279.
Trinn (c): 1-(3-bromfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
3-bromfenylisocyanat (21,12 g, 107 mmol) ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av 2,2,2-trifluoretylamin (40 ml, 0,5 mol) i THF (100 ml) ved 0 ºC under N2og vasking med THF (25 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt langsom oppvarming til romtemperatur og holdt ved denne temperatur i 16 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde tittelforbindelsen (31,6 g) som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (1H, s), 7,80 (1H, t), 7,31-7,24 (1H, m), 7,20 (1H, t), 7,16-7,08 (1H, m), 6,83 (1H, bt), 3,98-3,85 (2H, m).
Trinn (d): 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trif luoretyl)-urea
En blanding av 1-(3-bromfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (31,6 g, 106 mmol), bis-(pinakolato)dibor (54 g, 212 mmol) og KOAc (31,3 g, 319 mmol) i tørr DMSO (110 ml) ble deoksygenert ved evakuering / gjenfylling med N2tre ganger. PdCl2ddpf (7,78 g, 10,6 mmol) ble tilsatt og blandingen deoksygenert tre ganger til, så omrørt og varmet opp til 100 ºC under N2i 100 min. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, fortynnet med vann (320 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 320 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann (320 ml), brine (320 ml), så tørket over MgSO4, filtrert og fordampet. Resten ble triturert med petrol for å gi tittelforbindelsen (37,4 g) som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,34 (1H, t), 6,65 (1H, brs), 5,21 (1H, brs), 3,99-3,86 (2H, m), 1,33 (12H, s).
Trinn (e): 1-[3-(7 -klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-triflu oretyl)-urea
Til en oppløsning av 7-klor-3-jodimidazo[1,2-a]pyridin (5,0 g, 17,8 mmol) i DME (350 ml) ble det satt 1-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (7,36 g, 21,4 mmol), 2M Na2CO3(71,6 ml, 35,8 mmol) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin) palladium(0) (1,03 g, 0,89 mmol). Blandingen ble varmet opp til 80 ºC over natten, så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble triturert med CH2Cl2for å gi det ønskede produkt som et beigefarget faststoff.
MS: [M+H]<+>389.
Trinn (f): 1-{ 3-[7 -(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Til en oppløsning av 1-[3-(7-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (10,0 g, 27,1 mmol) i dioksan (160 ml) ble det satt trisykloheksylfosfin (3,73 g, 13,3 mmol), KOAc (12 g, 123 mmol), bis(pinakolato)bor (22,7 g, 89,5 mmol) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av Pd2(dba)3(3,72 g, 4 mmol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, så avkjølt, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og den organiske fraksjon tørket over MgSO4og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (150 ml) og petrol (500 ml) ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble filtrert og faststoffet vasket med petrol og tørket for å gi tittelforbindelsen (8,9 g) som et beige faststoff som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Trinn (g): 2-brom-[1,3,4]tiadiazol
Til [1,3,4]tiadiazol-2-ylamin (1 g, 9,89 mmol) ble det satt 10 ml 48 % vandig HBr og 10 ml H2O. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 ºC ved bruk av et isbad, CuBr (142 mg, 0,99 mmol) ble tilsatt og deretter ble en oppløsning av natriumnitritt (0,682 mg, 9,89 mmol) i H2O (10 ml) dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 10 min. Reaksjonsblandingen ble gradvis varmet opp til romtemperatur i løpet av 30 min, deretter ble en mettet oppløsning av bikarbonat tilsatt inntil pH-verdien i blandingen nådde 8,0. Det vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med EtOAc, de organiske væsker kombinert, tørket over MgSO4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi et blekgult faststoff (1 g) som ble benyttet direkte i den neste reaksjon.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,63 (1H, s).
Trinn (h): 1-[3-(7 -[1,3,4]-tiadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-ureahydrokloridsalt
Cesiumkarbonat (10,27 g, 31,66 mmol) ble satt til en oppløsning av 1-{3-[7-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea (4,84 mg, 10,52 mmol) og 2-brom-[1,3,4]tiadiazol (4,43 g, 26,3 mmol) i toluen (87 ml), n-butanol (87 ml) og vann (22 ml) [reaksjonsblandingen avgasset ved gjennombobling av N2], fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (3,5 g, 3 mmol).
Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C over natten. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vann og sjiktene separert. Den organiske fraksjon ble vasket med vann, tørket over MgSO4og konsentrert under vakuum. Resten ble triturert med etylacetat og ytterligere renset ved preparativ HPLC.
Produktet ble oppløst i mettet HCl:EtOAc og så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde tittelforbindelsen (0,39 g) som et hvitt faststoff. MS: [M+H]<+>= 419.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,70 (1H, s), 8,98 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,35 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,66 (1H, dd), 7,54-7,45 (2H, m), 7,33-7,28 (1H, m), 6,86 (1H, t), 4,00-3,91 (2H, m).
EKSEM PL ER 385 til 400
Ved å følge metodene som beskrevet ovenfor ble forbindelsene i eksemplene 385 til 400 som angitt i tabellen nedenfor, fremstilt.
Eksempler 401-418
Eksemper 401-418 kan fremstilles i henhold til de følgende prosedyrer:
Eksempel 401A
1-(3-{ 7 -[1-(2-hydroksyetyl)-1H -pyrazol-4-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl} -fenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved generell vei A, trinn A1-A3, prosedyre A3b, ved bruk av I6 [3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea, prosedyre E2 og prosedyre E3 ved bruk av 2-(4-brom-1H-pyrazol-1-yl)etanol.
Eksempel 401B
Eksempel 401B ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i tabellen nedenfor.
Eksempel 402A
1-(3-{ 7 -[1-(2-aminoetyl)-1H -pyrazol-4-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl} -fenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved generell vei A, trinn A1-A3, prosedyre A3b ved bruk av I6 [3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea, prosedyre E2 og prosedyre E3, ved bruk av 2-(4-brompyrazol-1-yl)-etylamin.
Eksempel 402B
Eksempel 402B ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i tabellen nedenfor.
Eksempel 403
1-{ 3-[7 -(4,5-dimetyl-4H -[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved generell vei A, trinn A1-A3, prosedyre A3b ved bruk av I6 [3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea, prosedyre E2 og prosedyre E3, ved bruk av 3-halo-4,5-dimetyl-4H-[1,2,4]-triazol.
3-halo-4,5-dimetyl-4H-[1,2,4]triazol kan fremstilles fra det kommersielt tilgjengelige 3-klor-5-metyl-4H-[1,2,4]triazol.
Alternativt kan tittelforbindelsen fremstilles via omsetning av 1-{3-[7-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea med metylamin.
Eksempel 404
1-{ 3-[7 -(5-metyloksazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved generell vei A, trinn A1-A3, prosedyre A3b ved bruk av I6 [3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea, prosedyre E2 og prosedyre E3, ved bruk av 2-klor-5-metyloksazol.
Eksempel 405
1-{ 3-[7 -(4-metyloksazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved vei AB ved å erstatte TosMIC med Me-TosMIC som beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett.122002 1323.
Eksempel 406
1-{ 3-[7 -(4-metyloksazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved omsetning av imidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylsyreamid, fremstilt som beskrevet i prosedyre ACa, med kloraceton som angitt i J. Med. Chem. 1990, 33, 492. Ved å følge den generelle vei B, vil trinn B2 og B3 gi den ønskede forbindelse som vist i skjema nedenfor.
Alternativt kan tittelforbindelsen fremstilles ved en koblingsreaksjon av Stille-typen som beskrevet i Syntese 1987 , 8, 693.
Eksempel 407 A
1-{ 5-[7 -(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-pyridin-3-yl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Tittelforbindelsen kan fremstilles som beskrevet i eksempel 329 ved å benytte I281-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-3-yl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea i trinn e.
Eksempel 407 B
Eksempel 407B ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i tabellen nedenfor.
Eksempel 408 A
1-[3-(7 -syklopropyletynyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved den generelle vei SGD ved bruk av kommersielt tilgjengelig etynylsyklopropan i trinn SGD4a.
Eksempel 408 B
Eksempel 408B ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i tabellen nedenfor.
Eksempel 409
1-{ 3-[7 -(4,5-dimetylisoksazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Etylketonet kan fremstilles ved en Stille-kobling med tributyl(1-etoksy-1-propenyl)-stannan (Syntese, 2001, (10), 1551) som beskrevet i J. Med. Chem., 2007 , 50(4), 794. Denne kan omsettes videre med base og 2-oksopropionitril som beskrevet i J. Med. Chem., 2004, 47(4), 792 for å fremstille den tilsvarende 1,3-dikarbonyl. Omsetning med hydroksylamin som i Tetrahedron, 2006, 62(18), 4430, gir et oksazol som kan joderes og omsettes under Suzuki-koblingsbetingelser som beskrevet i generell vei B, trinn 2 og 3.
Eksempel 410
1-{ 3-[7 -(2,4-dimetylisoksazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Aldehydet fremstilt i prosedyre AB kan behandles med 2-acetamidoakrylsyre som beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 2059, fulgt av litiumaluminiumhydrid reduksjon for å generere dimetyloksadiazol.
Eksempel 411
1-{ 3-[7 -(2-metylisoksazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Aldehydet fremstilt ved prosedyre AB kan behandles med N-(toluen-4-sulfonylmetyl)-acetimidinsyre-metylester (J. Het. Chem., 1981, 18(6), 1127) under basiske betingelser som beskrevet i J. Het. Chem., 1981, 18(6), 1133, for å generere det tilsvarende oksazol.
Alternativt kan metylketonet som beskrevet ovenfor bromeres under fotokjemiske betingelser som beskrevet i J. Org. Chem., 2005, 70(7), 2720. Bromidet kan så fortrenges under basiske betingelser for å generere det tilsvarende acetamid. Dette kan omsettes med Burgess-reagens under mikrobølgebetingelser som eksemplifisert i Synlett, 1999, 1642, for å danne oksazolet. Forbindelsen kan så joderes og kokbles under Suzuki-betingelser som beskrevet i generell vei B, trinn 2 og 3.
Eksempel 412A
1-(2,2,2-trifluoretyl)-3-{ 3-[7 -(1,2,5-trimetyl-1H -imidazol-4-yl)-imidazo[1,2,a]-pyridin-3-yl]-fenyl} -urea
4-brom-1,2,5-trimetyl-1H-imidazol kan fremstilles fra 2,4-dibrom-1,5-dimetyl-1H-imidazol ved behandling med n-butyllitium og metyljodid som beskrevet i J. Org. Chem., 1994, 59, 5524. Dette kan kobles med 1-[3-(7-borsyre-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-fenyl]-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea eller 1-{3-[7-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea for å gi E3.
Eksempel 412B
Eksempel 412B ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i tabellen nedenfor.
Eksempel 413
1-{ 3-[7 -(4-metyl-5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
Oksadiazolonet kan fremstilles som beskrevet i prosedyre AP (eksempel 377) og kan metyleres under Mitsunobu-betingelser. Jodering og Suzuki-kobling ved bruk av prosedyrene som beskrevet i generell vei B, trinn 2 og 3, skal gi det ønskede produkt.
Eksempel 414A
1-{ 3-[7 -(3,5-dimetyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
7-bromimidazo[1,2-a]pyridin kan kobles med 3,5-dimetyl-[1,2,4]-triazol ved bruk av katalytisk kobber (WO 02/085838). Produktet kan så joderes og kobles under Suzukibetingelser som beskrevet i generell vei B, trinn 2 og 3.
Eksempel 414B
Eksempel 414B ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i tabellen nedenfor.
Eksempel 415
1-{ 3-[7 -(3-metyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
7-bromimidazo[1,2-a]pyridin kan kobles med 3-metyl-[1,2,4]-triazol ved bruk av katalytisk kobber (WO 02085838). Produktet kan så joderes og kobles under Suzukibetingelser som beskrevet i generell vei B, trinn 2 og 3. Regioisomerene kan separeres ved kolonnekromatografi.
Eksempel 416A
1-{ 3-[7 -(4-metylimidazol-1-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
7-bromimidazo[1,2-a]pyridin kan kobles med 4-metyl-1H-imidazol ved bruk av katalytisk kobber (WO 02085838). Produktet kan så joderes og kobles under Suzukibetingelser som beskrevet i generell vei B, trinn 2 og 3. Regioisomerene kan separeres ved kolonnekromatografi.
Eksempel 416B
Eksempel 416B ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i tabellen nedenfor.
Eksempel 417
1-{ 3-[7 -(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
7-bromimidazo[1,2-a]pyridin kan kobles med 3,5-dimetyl-[1,2,4]-triazol ved bruk av katalytisk kobber (WO 02085838). Produktet kan så joderes og kobles under Suzukibetingelser som beskrevet i generell vei B, trinn 2 og 3.
Eksempel 418
1-{ 3-[7 -(5-metylpyrazol-1-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl} -3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
7-bromimidazo[1,2-a]pyridin kan kobles med 3-metyl-[1,2,4]-triazol ved bruk av katalytisk kobber (WO 02085838). Produktet kan så joderes og kobles under Suzukibetingelser som beskrevet i generell vei B, trinn 2 og 3. Regioisomerene kan separeres ved kolonnekromatografi.
Eksempel 419
1-(2,2,2-trifluoretyl)-3-{ 3-[7 -(1,4,5-trimetyl-1H -pyrazol-3-yl)-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-fenyl} -urea
Etylketonet kan fremstilles ved en Stille-kobling med tributyl(1-etoksy-1-propenyl)-stannan (Syntese, 2001, (10), 1551) som beskrevet i J. Med. Chem., 2007 , 50(4), 794. Dette kan omsettes videre med base og 2-oksopropionitril som beskrevet i J. Med.
Chem., 2004, 47(4), 792 for å gi den tilsvarende 1,3-dikarbonylforbindelse. Omsetning med hydrazin som i Org. Proc. Res. Dev., 2004, 28, vil generere et pyrazol som kan metyleres som beskrevet i Tetrahedron, 1982, 38(19), 2933. Forbindelsen kan så joderes og omsettes under Suzuki-koblingsbetingelser som beskrevet i generell vei B, trinn 2 og
3.
Alternativt kan 1,4,5-trimetyl-1,2-dihydropyrazol-3-on syntetiseres som beskrevet i Organometallics, 2004, 6084. Dette kan så konverteres til det tilsvarende klorid ved bruk av fosforoksyklorid og kan til slutt kobles med 1-[-{3-(-[7-borsyre-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-]-fenyl]-}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea i henhold til prosedyre E3. Regioisomerer kan separeres ved kolonnekromatografi.
Eksempel 420
1-(3-{ 7 -[3-(2-metyloksetan-2-yl)-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl} -fenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea
2-(3-bromfenyl)-2-metyloksetan kan kobles med 1-{3-[7-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-fenyl}-3-(2,2,2-trifluoretyl)-urea i henhold til prosedyre E3.
E KS E M P L E R 421 til 422
Ved å følge metodene som beskrevet ovenfor kan forbindelsene i eksempelene 421 til 422 som angitt i tabellen nedenfor, fremstilles
B iologiske analyser
FGFR3 og P D GFR In vitro-kinaseinhibitorisk aktivitetsanalyser
Enzymer (fra Upstate) ble fremstilt ved en 2 x sluttkonsentrasjon i 1 x kinaseanalysebuffer (som beskrevet nedenfor). Enzymer ble så inkubert med testforbindelser, biotinylert Flt3-substrat (biotin –DNEYFYV) (Cell Signalling Technology Inc.) og ATP. Reaksjonen ble tillatt å skje i 3 timer (FGFR3) eller 2,5 timer (PDGFR- β) ved romtemperatur på en platerister ved 900 omdr./min før det hele ble stanset med 20 μl 35 mM EDTA, pH 8 (FGFR3) eller 55 mM EDTA, pH 8 (PDGFR- β).20 μl 5 x detekteringsblanding (50 mM HEPES pH 7,5, 0,1 % BSA, 2 nM Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 15 nM SA-XL665 (Cisbio) for FGFR3 og 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,5 M KF, 0,1 % BSA, 11,34 nM Eu-anti-pY (PT66) (PerkinElmer), 94 nM SA-XL665 (Cisbio) for PDGFR- β) ble så satt til hver brønn og platen forseglet og inkubert ved romtemperatur i én time på en platerister ved 900 omdr./min. Platen ble så avlest på en Packard Fusion-plateleser i TRF-modus.
Kinaseanalysebufferne var:
A: 50 mM HEPES pH 7,5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 % TritonX-100
B: 20 mM MOPS pH 7,0, 10 mM MnCl2, 0,01 % Triton X-100, 1 mM DTT, 0,1 mM natriumortovanadat
Eksempler 1-74, 76-191, 193-401, 407, 412, 414, og 416 har IC50-verdier mindre enn 10 μM eller gir minst 50 % inhibering av FGFR3-aktiviteten ved en konsentrasjon på 10 μM. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen (for eksempel eksemplene 1-25, 27-29, 31-67, 70, 72-74, 77-97, 100, 101, 103-105, 107-109, 111-115, 117-131, 133-156, 158-166, 168-172, 174-191, 193-254, 256--342, 344-402, 407, 412, 414, 416 og 421-422) har IC50-verdier mindre enn 1 μM eller gir minst 50 % inhibering av FGFR3-aktivitet ved en konsentrasjon på 1 μM i FGFR3-analysen.
V EGFR2 In vitro-kinaseinhibitorisk aktivitetsanalyse
Analysereaksjoner inneholdende VEGFR2-enzym (ervervet fra Upstate) og 250 µM Poly (Glu,Tyr) 4:1-substrat (CisBio) i 50 mM HEPES, pH 7,5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,01 % TritonX-100, 5 µM ATP (2,8 Ci/mmol) ble satt opp i nærvær av forbindelse. Reaksjonene ble stanset etter 15 min ved tilsetting av et overskudd av fosforsyre. Reaksjonsblandingen ble så overført til en Millipore MAPH-filterplate der peptidet binder og ikke benyttet ATP vaskes bort. Etter vasking ble scintillant tilsatt og innarbeidet aktivitet målt ved scintillasjonstelling på en Packard Topcount.
FGFR1,FGFR2,FGFR4,V E GFR1 ogV E GFR3In vitro-kinaseinhibitorisk aktivitetsanalyser
Den inhibitoriske aktivitet mot FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 og VEGFR3 kan bestemmes ved Upstate Discovery Ltd. Enzymer ble preparert til 10 x sluttkonsentrasjon i enzymbuffer (20 mM MOPS, pH 7,0, 1mM EDTA, 0,1 % B-merkaptoetanol, 0,01 % Brij-35, 5 % glyserol, 1 mg/ml BSA). Enzymer ble så inkubert i analysebuffer med forskjellige substrater og<33>P-ATP (~500 cpm/pmol) som beskrevet i tabellen.
Reaksjonen ble initiert ved tilsetting av Mg/ATP. Reaksjonen ble tillatt å skje i 40 min ved romtemperatur før den ble stanset med 5 μl av en 3 % fosforsyreoppløsning. 10 μl reaksjonsblanding ble overført til enten en filtermatA eller en P30-filtermat og vasket tre ganger i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking i scintillasjonstelling.
Forbindelser ble testet ved konsentrasjonene som er angitt nedenfor i duplikat mot alle kinaser og prosent aktivitet sammenlignet med kontrollen ble beregnet. Der inhibering var høy ble en IC50bestemt.
Enzymbuffer A: 8 mM MOPS, pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 10 mM MgAcetat
Enzymbuffer B: 8 mM MOPS, pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 2,5 mM MnCl2, 10 mM MgAcetat
Enzymbuffer C: 8 mM Mops, pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 10 mM MnCl2, 10 mM MgAcetat.
C ellebasert pERK E L IS A -metode
LP-1- eller JIM-1-multippelmyelomaceller ble sådd ut i 96-brønners plater ved 1 x 10<6>celler/ml i 200 ul per brønn i serumfritt medium. HUVEC-celler ble sådd ut med 2,5 x 10<5>celler/ml og tillatt å komme seg i 24 timer før overføring til serumfritt medium. Celler ble inkubert i 16 timer ved 37 ºC før tilsetting av en testforbindelse i 30 min. Testforbindelsene ble administrert ved en 0,1 % slutt-DMSO-konsentrasjon. Etter denne 30 minutters inkubering ble en FGF-1:heparin (FGF-1 med 100 ng/ml slutt og heparin med 100 ug/ml) blanding eller VEGF<165>(100 ug/ml) satt til hver av brønnene i ytterligere 5 min. Medium ble fjernet og 50 µl ERK ELISA-lyseringsbuffer (R og D Systems DuoSet ELISA for pERK og Total ERK #DYC-1940E, DYC-1018E) ble tilsatt. ELISA-platene og standardene ble preparert i henhold til standard DuoSetprotokollene og de relative mengder pERK i forhold til total ERK i hver prøve beregnet i henhold til standardkurven.
Spesielt ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen testet mot LP-1-cellelinje (DSMZ nr.: ACC 41) avledet fra human multippelmyelom. Mange forbindelser ifølge oppfinnelsen ble funnet å ha IC50-verdier på mindre enn 20 μM i denne analyse og noen forbindelser (for eksempel eksemplene 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 28, 29, 35, 36, 39, 43, 45, 49, 51, 56, 57, 58, 59, 62, 64, 65, 66, 67, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 94, 95, 103, 104, 107, 108, 109, 111, 113, 114, 115, 123, 127, 128, 134, 135, 137, 140, 141, 142, 143, 144, 149, 150, 151, 155, 158, 159, 164, 165, 169, 174, 175, 177, 179, 180, 183, 184, 189, 193, 197, 200, 201, 202, 203, 204, 206, 208, 211, 212, 214, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 225, 227, 228, 229, 230, 233, 234, 238, 239, 240, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 256, 257, 258, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 273, 274, 276, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285-294, 296, 298-305, 307, 309-312, 315-320, 322-327, 329, 330, 331, 332, 334, 336, 337, 340, 341, 344, 345, 346, 348, 349, 351, 352, 354-375, 378-381, 383-394, 396-402, 412, 414, 416 og 421) hadde IC50-verdier mindre enn 1 μM eller ga minst 50 % inhibering ved en konsentrasjon på 1 μM.
H UV E C -cellebaserte selektivitetsanalyser
HUVEC-celler ble sådd ut i 6 brønners plater med 1 x 10<6>celler/brønn og tillatt å komme seg i 24 timer. De ble overført til serumfritt medium 16 timer før behandling med testforbindelse i 30 min i 0,1 % DMSO-sluttkonsentrasjon. Etter forbindelsesinkubering ble FGF-1 (100 ng/ml) og heparin (100 ug/ml) eller VEGF<165>(100 ng/ml) tilsatt i 5 min. Medium ble fjernet, cellene vasket med iskald PBS og lysert i 100 µl TG-lyseringsbuffer (20 mM Tris, 130 nM NaCl, 1 % Triton-X-100, 10 % glyserol, proteaseog fosfataseinhibitorer, pH 7,5). Prøver inneholdende ekvivalente mengder protein, ble tildannet med LDS-prøvebuffer og kjørt på SDS PAGE, fulgt av western-blotting for et antall nedstrøms VEGFR- og FGFR-veimål inkludert fosfo-FGFR3, fosfo-VEGFR2 og fosfo-ERK1/2.
In vivo-modeller på hypertensjon
Et antall dyremodeller eksisterer for å måle de potensielle, hypertensive effekter av småmolekylinhibitorer. De kan klassifiseres til to hovedtyper; indirekte og direkte målinger. De vanligste indirekte metoder er cuff-teknikken. Slike metoder har fordelen av å være ikke-invasive og kan som sådanne anvendes på en større gruppe forsøksdyr, imidlertid tillatter prosessen kun intermittent prøving av blodtrykk og krever at dyret i en visse grad holdes fast. Anvendelse av dette kan stresse dyret og betyr at forandringer i blodtrykk som skal tilskrives et spesielt medikament, kan være vanskelig å fange.
direkte metodologier inkluderer de som gjør bruk av radiotelemetriteknologi eller via innlagte katetere forbundet med eksternt monterte transdusere. Slike metoder krever et høyt nivå av teknisk ekspertise for utgangskirurgien som er involvert ved implantering og de involverte omkostninger er høye. Imidlertid er en nøkkelfordel at de tillater kontinuerlig overvåking av blodtrykk uten fastholding eller begrensninger i tidsrommet for eksperimentet. Dise metoder er diskutert i Kurz et al. (2005), Hypertension.45, 299-310.
Resultater
Biologiske data fra FGFR3 in vitro-kinaseinhibitorisk aktivitetsanalyse og cellebasert pERK ELISA-metode som beskrevet ovenfor for de identifiserte eksempler, er vist nedenfor.
Claims (1)
- K r a v 1.Forbind else,med formel(I):d er X1erkarbon; X2ogX3hveru avhengigervalgtblantkarbon ellernitrogen,slikatminsté n av X1-X3ernitrogen; X4erC R<3>ellernitrogen; X5erC R<6>,nitrogen ellerC =O ; foru tsattatikke merenn tre av X1-X5ernitrogen; eren enkel-ellerd obbeltbind ing,slikatminsté n bind ingid et5-led d ed e ringsystem eren d obbeltbind ing; R<3>erhyd rogen,halogen,C1-6-alkyl,C2-6-alkenyl,C2-6-alkynyl,C1-6-alkoksy,C3-6-sykloalkyl,C3-6-sykloalkenyl,cyano,haloC1-6-alkyl,haloC1-6-alkoksyeller=O ; A eren aromatiskellerikke-aromatisk,karbosykliskellerheterosykliskgru ppe som eventu eltkan være su bstitu ertmed é n ellerflere (foreksempel1,2 eller3) R<a>-gru pper; R<1>er–N H C O N R<4>R<5>,-N H C O O R<4>,-N H -C O -(C H2)n-N R<4>R<5>, -N H -(C H2)n-C O N R<4>R<5>,-N H -C O -(C H2)n-C O O R<4>, -N H SO2R<4>,N H SO2N R<4>R<5>eller–N H C SN R<4>R<5>; R<4>ogR<5>u avhengigerhyd rogen,C1-6-alkyl,C2-6-alkenyl,C2-6-alkynyl,C3-8-sykloalkyl,C3-8-sykloalkenyl,C1-6-alkanol,haloC1-6-alkyl,-(C H2)n-N R<x>R<y>,-(C H2)s-C O O R<z>,-(C H2)n-O -(C H2)m-O H ,-(C H2)n-aryl,-(C H2)n-O -aryl,-(C H2)n-heterosyklyleller-(C H2)n-O -heterosyklyl,d ernevnte C1- 6-alkyl-,C2-6-alkenyl-,C2-6-alkynyl-,C3-8-sykloalkyl-,C3-8-sykloalkenyl-, aryl-ogheterosyklylgru ppereventu eltkan være su bstitu ertmed é n eller flere (foreksempel1,2 eller3)R<a>-gru pper; R<x>,R<y>ogR<z>u avhengigerhyd rogen,C1-6-alkyl,C2-6-alkenyl,C2-6-alkynyl,C1-6-alkanol,-C O O C1-6-alkyl,hyd roksy,C1-6-alkoksy,haloC1-6-alkyl,-C O -(C H2)n-C1-6-alkoksy,C1-6-alkylamino,C3-8-sykloalkylellerC3- 8-sykloalkenyl; R<2>ogR<6>u avhengigerhalogen,hyd rogen,C1-6-alkyl,C1-6-alkoksy,C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl,-C ≡N ,C3-8-sykloalkyl,C3-8-sykloalkenyl,-N H SO2R<w>,-C H =N -O R<w>,en aryl-ellerheterosyklylgru ppe d ernevnte C1- 6-alkyl-,C2-6-alkenyl-,C2-6-alkynyl-,aryl-ogheterosyklylgru pper eventu eltkan være su bstitu ertmed é n ellerflere R<b>-gru pperforu tsattat R<2>ogR<6>ikke begge erhyd rogen; R<w>erhyd rogen ellerC1-6-alkyl; R<a>erhalogen,C1-6-alkyl,C2-6-alkenyl,C2-6-alkynyl,C3-8-sykloalkyl,C3-8-sykloalkenyl,-O R<x>,-(C H2)n-O -C1-6-alkyl,-O -(C H2)n-O R<x>,haloC1-6-alkyl, haloC1-6-alkoksy,C1-6-alkanol,=O ,=S,nitro,Si(R<x>)4,-(C H2)s-C N ,-S-R<x>,-SO -R<x>,-SO2-R<x>,-C O R<x>,-(C R<x>R<y>)s-C O O R<z>,-(C H2)s-C O N R<x>R<y>,-(C H2)s-N R<x>R<y>,-(C H2)s-N R<x>C O R<y>,-(C H2)s-N R<x>SO2-R<y>,-(C H2)s-N H -SO2-N R<x>R<y>,-O C O N R<x>R<y>, -(C H2)s-N R<x>C O2R<y>,-O -(C H2)s-C R<x>R<y>-(C H2)t-O R<z>eller-(C H2)s-SO2N R<x>R<y>-gru pper; R<b>eren R<a>-gru ppe elleren –Y -karbosyklyl-eller–Z-heterosyklylgru ppe,d er nevnte karbosyklyl-ogheterosyklylgru ppereventu eltkan være su bstitu ertmed é n ellerflere (foreksempel1,2 eller3)R<a>-gru pper; Y ogZ u avhengigeren bind ing,-C O -(C H2)s-,-C O O -,-(C H2)n-,-N R<x>-(C H2)n-,-(C H2)n-N R<x>-,-C O N R<x>-,-N R<x>C O -,-SO2N R<x>-,-N R<x>SO2-,-N R<x>C O N R<y>-,-N R<x>C SN R<y>-,-O -(C H2)s-,-(C H2)s-O -,S-,-SO -eller-(C H2)s-SO2-; m ogn u avhengigeretheltallfra1-4; s ogt u avhengigeretheltallfra0-4; elleretfarmasøytiskakseptabeltsaltellersolvatd erav, u nd erd en foru tsetningatforbind elsen med formel(I)ikke er: N -(4-{ 6-[3-(4-flu orfenyl)-1H -4-pyrazolyl] imid azo[1,2-a] -pyrid in-3-yl} fenyl)metansu lfonamid ; N -(4-{ 6-[3-(4-flu orfenyl)-1-trityl-1H -4-pyrazolyl] -imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl} fenyl)-metansu lfonamid ; N -sykloheksyl-N '-{ 2-flu or-4-[6-(1-trityl-1H -4-pyrazolyl)imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} u rea; N -{ 2-flu or-4-[6-(1-trityl-1H -4-pyrazolyl)imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] fenyl} -N '-isopropylu rea; N -sykloheksyl-N '-{ 2-flu or-4-[6-(1H -4-pyrazolyl)imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] fenyl} -u rea; N -{ 2-flu or-4-[6-(1H -4-pyrazolyl)imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] fenyl} -N '-isopropylu rea. 2.Forbind else ifølge krav 1,d erR1 erer–N H C O N R<4>R<5>,-N H C O O R<4>,-N H -C O -(C H2)n-N R<4>R<5>,-N H -(C H2)n-C O N R<4>R<5>,-N H -C O -(C H2)n-C O O R<4>,-N H SO2R<4>eller– N H C SN R<4>R<5>. 3.Forbind else ifølge krav 1,d er X1erkarbon, X2ogX3hveru avhengigervalgtblantkarbon ellernitrogen,slikatminsté n av X1-X3ernitrogen; X4erC R<3>ellernitrogen; X5erC H ellerC =O ; foru tsattatikke merenn tre av X1-X5ernitrogen; eren enkelt-ellerd obbeltbind ing; R<3>erhyd rogen eller=O ; A eren aromatiskellerikke-aromatisk,karbosykliskellerheterosykliskgru ppe som eventu eltkan være su bstitu ertmed é n ellerflere (foreksempel1,2 eller3) R<a>-gru pper; R<1>er–N H C O N R<4>R<5>,-N H C O O R<4>,-N H -C O -(C H2)n-N R<4>R<5>,-N H -C O -(C H2)n-C O O R<4>,-N H SO2R<4>eller–N H C SN R<4>R<5>; R<4>ogR<5>u avhengigerhyd rogen,C1-6-alkyl,C1-6-alkanol,-(C H2)n-N R<x>R<y>,-(C H2)n-arylellerhaloC1-6-alkyl; R<x>,R<y>ogR<z>u avhengigerhyd rogen,C1-6-alkyl,C1-6-alkanol,hyd roksy,C1-6-alkoksy, haloC1-6-alkyleller-C O -(C H2)n-C1-6-alkoksy; R<2>eren aryl-ellerheterosyklylgru ppe som eventu eltersu bstitu ertmed é n eller flere R<b>-gru pper; R<a>erhalogen-,C1-6-alkyl-,C2-6-alkenyl-,C2-6-alkynyl-,C3-8-sykloalkyl-,C3-8-sykloalkenyl-,-O R<x>-,-O -(C H2)n-O R<x>-,haloC1-6-alkyl-,haloC1-6-alkoksy-,C1-6-alkanol-,=O -,=S-,nitro-,-(C H2)s-C N -,-S-R<x>-,-SO -R<x>-,-SO2-R<x>-,-C O R<x>-,-(C R<x>R<y>)s-C O O R<z>-,-(C H2)s-C O N R<x>R<y>-,-(C H2)s-N R<x>R<y>-,-(C H2)s-N R<x>C O R<y>-,-(C H2)s-N R<x>SO2-R<y>-,-O C O N R<x>R<y>-,-(C H2)s-N R<x>C O2R<y>-,-O -(C H2)s-C R<x>R<y>-(C H2)t-O R<z>-eller-(C H2)s-SO2N R<x>R<y>-gru pper; R<b>eren –Y -aryl-eller–Z-heterosyklylgru ppe d ernevnte aryl-ogheterosyklylgru ppe eventu eltkan være su bstitu ertmed é n ellerflere (foreksempel1,2 eller3)R<a>-gru pper; Y ogZ u avhengigeren bind ing,C O ,-(C H2)n-,-N R<x>-(C H2)n-,-O -eller-O -(C H2)s-; n u avhengigeretheltall1-4; s ogt u avhengigeretheltall0-4; aryl eren karbosykliskring;og heterosyklyl eren heterosykliskring. 4.Forbind else ifølge krav 1 eller2,d erA eren fenyl-ellerpyrid ylgru ppe som eventu elt ersu bstitu ertmed é n ellerflere R<a>-gru pper. 5.Forbind else ifølge ethvilketsom helstavkravene 1,2 eller4 d er,R<1>er -N H C O N R<4>R<5>. 6.Forbind else ifølge ethvilketsom helstavkravene 1,2,4 eller5,d er, R<2>eren arylellerheterosyklylgru ppe som eventu eltersu bstitu ertmed é n ellerflere R<a>-gru pper. 7.Forbind else ifølge ethvilketsom helstav kravene 1,2,4 eller5,d erR<2>eren arylgru ppe som eventu eltersu bstitu ertmed ethalogen,-Z-heterosyklylgru ppe eller-(C R<x>R<y>)s-C O O R<z>,d ernevnte heterosyklylgru ppe eventu eltkan være su bstitu ertmed en C1-6-alkyl-eller-(C R<x>R<y>)s-C O O R<z>-gru ppe,ellerR<2>eren heterosyklylgru ppe som eventu eltersu bstitu ertmed =O ,=S,halogen,C1-6-alkyl,haloC1-6-alkyl,C3-8-sykloalkyl, –(C H2)s-N R<x>R<y>,-O R<x>,-(C H2)n-O -C1-6-alkyl,-C O R<x>,-(C R<x>R<y>)s-C O O R<z>,-S-R<x>,-SO2-R<x>, -(C H2)s-N R<x>R<y>,-(C H2)s-SO2N R<x>R<y>ellerC1-6-alkanolgru pper. 8.Forbind else ifølge ethvilketsom helstav kravene 1,2,4,5eller6,d erR<2>eroksazol, oksad iazol,triazol,tetrazol,tiad iazolelleroksatiad iazoleventu eltsu bstitu ertmed é n ellerflere metyl-,etyl-eller–S-metylgru pper. 9.Forbind else ifølge ethvilketsom helstav d e foregåend e krav,d erY ogZ u avhengig eren bind ing,C O ,–C H2-,–(C H2)2,–(C H2)3eller–O -. 10.Forbind else ifølge ethvilketsom helstav d e foregåend e krav,d erX1-X5erd efinert ved d e følgend e ringsystemer:11.Forbind else ifølge krav 11 d erforbind elsen med formel(I)eren forbind else valgt fra1-{ 3-[7 -(4-Flu oro-fenyl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oroethyl)-u rea(Example 59), 1-{ 3-[7 -(5-M ethyl-[1,3,4] -thiad iazol-2-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel310), 1-{ 3-[7 -(5-M ethyl-[1,3,4] oxad iazol-2-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel329), 1-{ 3-[7 -(5-M ethylsu lfanyl-[1,3,4] oxad iazol-2-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel354), 1-{ 3-[7 -(2-M ethyl-2H -tetrazol-5-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel359), 1-{ 3-[7 -(1,5-D imethyl-1H -imid azol-4-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel37 4), 1-{ 3-[7 -(1-M ethyl-1H -imid azol-4-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel37 5), 1-{ 3-[7 -(1,5-D imethyl-1H -[1,2,3] triazol-4-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel37 8 ), 1-[3-(7 -[1,3,4] Thiad iazol-2-yl-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl)-fenyl] -3-(2,2,2-triflu oroethyl)-u rea(Eksempel38 4), 1-[3-(7 -P rop-1-ynyl-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl)-fenyl] -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea (Eksempel396), 1-{ 3-[7 -(3-M ethyl-[1,2,4] thiad iazol-5-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel399), 1-(3-{ 7 -[1-(2-H yd rox y-ethyl)-1H -pyrazol-4-yl] -imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl} -fenyl)-3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel401), 1-(3-{ 7 -[1-(2-A mino-ethyl)-1H -pyrazol-4-yl] -imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl} -fenyl)-3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel402), 1-{ 5-[7 -(5-M ethyl-[1,3,4] oxad iazol-2-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -pyrid in-3-yl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel407 ), 1-(2,2,2-Triflu oro-ethyl)-3-{ 3-[7 -(1,2,5-trimethyl-1H -imid azol-4-yl)-imid azo[1,2,a] pyrid ine-3-yl] -fenyl} -u rea(Eksempel412), 1-{ 3-[7 -(4-M ethyl-imid azol-1-yl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oroethyl)-u rea(Eksempel416), 1-{ 3-[7 -(6-M ethyl-pyrid azin-3-yl)-imid azo[1,2-a]pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel421) og 1-[3-(7 -[1,2,4] Thiad iazol-5-yl-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl)-fenyl] -3-(2,2,2-triflu oroethyl)-u rea(Eksempel422),elleretfarmasøytiskakseptabelsaltellersolvatd erav. 12.Forbind else ifølge krav 11,d erforbind elsen er1-{ 3-[7 -(4-flu oro-fenyl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel59)elleret farmasøytiskakseptabeltsaltellersolvatd erav,eller1-[3-(7 -[1,3,4] thiad iazol-2-ylimid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl)-fenyl] -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea(Eksempel384)elleret farmasøytiskakseptabelsaltellersolvatd erav. 13.Forbind else ifølge krav 1 d erforbind else med Formel(I)er1-{ 3-[7 -(4-Flu orofenyl)-imid azo[1,2-a] pyrid in-3-yl] -5-isopropox y-fenyl} -3-(2,2,2-triflu oro-ethyl)-u rea (Eksempel238 ). 14.Forbind else med formel(Id ):d erR<a>,R<2>,R<5>ogq ersom angittikrav 1 ogq eretheltallfra0 til3ogJogL u avhengig ervalgtblantkarbon ellernitrogen elleretfarmasøytiskakseptabelsaltellersolvat d erav. 15.Farmasøytiskpreparat, k a r a k t e r i s e r t v e d atd et omfatteren forbind else med formel(I)som angittiethvilketsom helstav kravene 1 til 14. 16.Forbind else ifølge ethvilketsom helstav kravene 1 til14 foranvend else iterapi. 17.A nvend else av en forbind else som angittiethvilketsom helstav kravene 1 til14 forfremstillingav etmed ikamentforprofylakse ellerterapiav cancer.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87154306P | 2006-12-22 | 2006-12-22 | |
GB0625826A GB0625826D0 (en) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | New compounds |
US97958707P | 2007-10-12 | 2007-10-12 | |
GB0720000A GB0720000D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | New compounds |
US98103907P | 2007-10-18 | 2007-10-18 | |
PCT/GB2007/004934 WO2008078091A1 (en) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20092657L NO20092657L (no) | 2009-09-17 |
NO343370B1 true NO343370B1 (no) | 2019-02-11 |
Family
ID=39260738
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20092657A NO343370B1 (no) | 2006-12-22 | 2009-07-13 | Bisykliske heterosykliske forbindelser som FGFR-inhibitorer, farmasøytisk sammensetning og terapeutisk anvendelse |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8895745B2 (no) |
EP (1) | EP2114941B1 (no) |
JP (1) | JP5442448B2 (no) |
CN (1) | CN101679408B (no) |
AR (1) | AR064491A1 (no) |
AU (1) | AU2007337886C1 (no) |
CA (1) | CA2672172C (no) |
HR (1) | HRP20150642T1 (no) |
MX (1) | MX2009006706A (no) |
NO (1) | NO343370B1 (no) |
WO (1) | WO2008078091A1 (no) |
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
CN101679409B (zh) | 2006-12-22 | 2014-11-26 | Astex治疗学有限公司 | 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途 |
CA2672172C (en) | 2006-12-22 | 2016-05-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
JP5366269B2 (ja) | 2007-09-14 | 2013-12-11 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 1,3−二置換4−(アリル−x−フェニル)−1h−ピリジン−2−オン |
US9114138B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones |
CN101801930B (zh) | 2007-09-14 | 2013-01-30 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮 |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
US8367662B2 (en) | 2007-10-17 | 2013-02-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8785486B2 (en) | 2007-11-14 | 2014-07-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
GB0810902D0 (en) * | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP2320737B1 (en) | 2008-08-05 | 2013-07-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolo-[1,5-a]-pyridines as mark inhibitors |
WO2010025890A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2010043396A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2010060589A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
CA2755285C (en) | 2009-03-20 | 2014-02-11 | Yunxin Y. Bo | Inhibitors of pi3 kinase |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) * | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
MX2011011962A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2). |
SG10201402250TA (en) | 2009-05-12 | 2014-07-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
JP5819831B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-11-24 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびそれらの使用 |
FR2950345B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-09-23 | Sanofi Aventis | Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2950344B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique. |
GB201007286D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US20130196986A1 (en) * | 2010-09-21 | 2013-08-01 | Marc Labroli | Triazolopyrazinones as p2x7 receptor antagonists |
WO2012062750A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
ES2552879T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
GB201020179D0 (en) * | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
EP2663539B1 (de) * | 2011-01-13 | 2016-07-27 | Bayer Intellectual Property GmbH | Verfahren zur herstellung von 2,2-difluorethylamin aus 2,2-difluor-1-chlorethan und ammoniak |
UA111382C2 (uk) * | 2011-10-10 | 2016-04-25 | Оріон Корпорейшн | Інгібітори протеїнкінази |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN102432472A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-05-02 | 浙江工业大学 | 一种2,2-二氟丙烷-1,3-二胺的制备方法 |
AU2013207252B2 (en) * | 2012-01-06 | 2016-06-09 | H.Lundbeck A/S | Carbamate compounds and pharmaceutical compositions thereof |
US10280168B2 (en) | 2012-03-30 | 2019-05-07 | Agency For Science, Technology And Research | Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof |
GB201205669D0 (en) * | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Agency Science Tech & Res | Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof |
IN2012CH01573A (no) | 2012-04-20 | 2015-07-10 | Advinus Therapeutics Ltd | |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
PT3176170T (pt) | 2012-06-13 | 2019-02-05 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
ES2916220T3 (es) | 2012-07-11 | 2022-06-29 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores del receptor de factor de crecimiento de fibroblasto |
ES2689429T3 (es) * | 2012-07-13 | 2018-11-14 | Ucb Biopharma Sprl | Derivados de imidazopiridina como moduladores de actividad de TNF |
CN102786543B (zh) * | 2012-07-24 | 2016-04-27 | 上海瑞博化学有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法 |
US20150203589A1 (en) | 2012-07-24 | 2015-07-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9738636B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-08-22 | Vanderbilt University | Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors |
US8871754B2 (en) | 2012-11-19 | 2014-10-28 | Irm Llc | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
CN105164124B (zh) | 2012-11-19 | 2017-03-15 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物 |
WO2014080241A1 (en) * | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Piramal Enterprises Limited | Imidazopyridine compounds and uses thereof |
KR101735975B1 (ko) * | 2012-11-29 | 2017-05-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이미다조피리딘 유도체 |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
AR094812A1 (es) | 2013-02-20 | 2015-08-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr |
TWI647220B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-11 | 美商西建卡爾有限責任公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
CA2907243C (en) | 2013-03-15 | 2021-12-28 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor |
MX2015011514A (es) | 2013-03-15 | 2016-08-11 | Celgene Avilomics Res Inc | Compuestos de heteroarilo y sus usos. |
TWI628176B (zh) * | 2013-04-04 | 2018-07-01 | 奧利安公司 | 蛋白質激酶抑制劑 |
SG10201708520YA (en) * | 2013-04-19 | 2017-12-28 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
ES2924111T3 (es) | 2013-10-25 | 2022-10-04 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos |
RU2648236C2 (ru) | 2013-12-13 | 2018-03-23 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
EA201891617A3 (ru) | 2014-01-21 | 2019-04-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение |
HUE053734T2 (hu) | 2014-01-21 | 2021-07-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk |
WO2015144808A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor |
KR102479693B1 (ko) | 2014-03-26 | 2022-12-22 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 조합물 |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
MX369646B (es) | 2014-08-18 | 2019-11-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Sal de derivado de piridina monociclico y su cristal. |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
TWI712601B (zh) | 2015-02-20 | 2020-12-11 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
MX2017011997A (es) | 2015-03-18 | 2018-05-28 | Abide Therapeutics Inc | Carbamatos de piperacina y metodos de preparacion y uso. |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
CN107849021A (zh) | 2015-05-11 | 2018-03-27 | 阿比德治疗公司 | 治疗炎症或神经性疼痛的方法 |
MX2017016370A (es) | 2015-06-18 | 2018-04-11 | Cephalon Inc | Derivados de 4-bencil y 4-benzoil piperidina sustituidos. |
AU2016280255A1 (en) | 2015-06-18 | 2018-02-08 | Cephalon, Inc. | 1, 4-substituted piperidine derivatives |
WO2017017516A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Debiopharm International Sa | Fgfr expression and susceptibility to an fgfr inhibitor |
US10836742B2 (en) | 2015-08-11 | 2020-11-17 | Neomed Institute | N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals |
CN108290856A (zh) | 2015-08-11 | 2018-07-17 | 尼奥迈德研究所 | 芳基-取代的二氢喹诺酮、它们的制备和它们作为药物的用途 |
CA2994478C (en) | 2015-08-12 | 2023-10-03 | Neomed Institute | Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals |
RU2747644C2 (ru) | 2015-09-23 | 2021-05-11 | Янссен Фармацевтика Нв | Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака |
KR20180052623A (ko) | 2015-09-23 | 2018-05-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 신규 화합물 |
US11780848B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
WO2017066876A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Neomed Institute | Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals |
WO2017127930A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | Neomed Institute | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals |
US10463753B2 (en) | 2016-02-19 | 2019-11-05 | Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. | Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe |
MY189118A (en) | 2016-02-24 | 2022-01-26 | Pfizer | Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives |
WO2018013430A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection |
EP3515897B1 (en) | 2016-09-19 | 2021-08-18 | H. Lundbeck A/S | Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use |
JOP20190105A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
JOP20190106A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
WO2018209354A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
WO2019034973A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Pfizer Inc. | PYRAZOLO [1,5-A] PYRAZIN-4-YL AND RELATED DERIVATIVES |
KR20190043437A (ko) | 2017-10-18 | 2019-04-26 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물 |
CA3089769A1 (en) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Merck Patent Gmbh | Gcn2 inhibitors and uses thereof |
BR112020015328A2 (pt) | 2018-01-29 | 2020-12-08 | Merck Patent Gmbh | Inibidores de gcn2 e usos dos mesmos |
US10745400B2 (en) | 2018-03-14 | 2020-08-18 | Vanderbuilt University | Inhibition of BMP signaling, compounds, compositions and uses thereof |
JPWO2019189241A1 (ja) | 2018-03-28 | 2021-03-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝細胞癌治療剤 |
AU2019262016A1 (en) | 2018-05-02 | 2020-11-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof |
US11466004B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-10-11 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
MA52493A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de fgfr |
JOP20200276A1 (ar) | 2018-05-15 | 2020-11-02 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
GB201811695D0 (en) * | 2018-07-17 | 2018-08-29 | Salvensis | Compounds for use in the treatment of fascioliasis |
WO2020041417A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof |
TWI803696B (zh) | 2018-09-14 | 2023-06-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | 次黃嘌呤化合物 |
TWI721624B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
TWI721623B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
US11345699B2 (en) | 2018-11-19 | 2022-05-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof |
CN111217816B (zh) * | 2018-11-27 | 2022-08-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类flt3激酶抑制剂及其制备和应用 |
WO2020131627A1 (en) * | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
EP3942045A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
WO2020198214A1 (en) | 2019-03-25 | 2020-10-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof |
TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
JP7343622B2 (ja) * | 2019-06-14 | 2023-09-12 | シージーンテック (スーチョウ, チャイナ) カンパニー リミテッド | Fgfrとvegfr二重阻害剤としての縮合環系化合物 |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
JP7300057B2 (ja) * | 2019-07-26 | 2023-06-28 | シージーンテック (スーチョウ, チャイナ) カンパニー リミテッド | Fgfrとvegfr二重阻害剤としてのピリジン誘導体 |
CA3157361A1 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
CN111116582B (zh) * | 2019-12-18 | 2022-07-29 | 大连大学 | 一种mGluR2拮抗剂 |
US20210214366A1 (en) * | 2020-01-15 | 2021-07-15 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN114728965B (zh) * | 2020-01-21 | 2024-05-28 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 吡啶并杂环类化合物、其制备方法及用途 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
KR102537615B1 (ko) * | 2020-02-25 | 2023-05-30 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR102537616B1 (ko) * | 2020-02-25 | 2023-05-26 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
IL297470A (en) | 2020-04-21 | 2022-12-01 | H Lundbeck As | Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor |
CN112279834B (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-09 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种fgfr4抑制剂、制备方法、药物组合物及其应用 |
CN112641782B (zh) * | 2020-12-29 | 2022-02-11 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种fgfr4抑制剂的制剂组合物、制备方法及其用途 |
EP4286382A1 (en) * | 2021-01-26 | 2023-12-06 | CGeneTech (Suzhou, China) Co., Ltd. | Crystal form of methylpyrazole-substituted pyridoimidazole compound and preparation method therefor |
EP4352059A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP4366724A2 (en) * | 2021-07-09 | 2024-05-15 | CZ Biohub SF, LLC | Cdk19-selective inhibitors, and methods of use thereof |
WO2023146786A1 (en) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Bridgene Biosciences, Inc. | Imidazopyridine inhibitors of tyrosine kinase |
CN115368351A (zh) * | 2022-07-28 | 2022-11-22 | 广东工业大学 | 一种多取代噁唑化合物的制备方法及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
WO2000053605A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP1382603A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-01-21 | Eisai Co., Ltd. | NITROGENOUS FUSED−RING COMPOUND HAVING PYRAZOLYL GROUP AS SUBSTITUENT AND MEDICINAL COMPOSITION THEREOF |
WO2006025567A1 (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規置換イミダゾール誘導体 |
Family Cites Families (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4503050A (en) | 1983-06-02 | 1985-03-05 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines |
US4666828A (en) * | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
EP0308020A3 (en) | 1987-09-18 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
US5272057A (en) * | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
US5192659A (en) * | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
US5554630A (en) * | 1993-03-24 | 1996-09-10 | Neurosearch A/S | Benzimidazole compounds |
AU2682695A (en) | 1994-06-20 | 1996-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed imidazole compounds, their production and use |
JPH11505524A (ja) | 1995-05-01 | 1999-05-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | イミダゾ1,2−aピリジンおよびイミダゾ1,2−aピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途 |
WO1998004689A1 (en) * | 1995-07-31 | 1998-02-05 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
EP0915880B1 (en) | 1996-07-24 | 2007-10-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US5990146A (en) * | 1997-08-20 | 1999-11-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
US6465484B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
SI1049699T1 (en) | 1998-01-28 | 2004-10-31 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
CA2341409A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Merck And Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
AU6605200A (en) | 1999-06-30 | 2001-01-31 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
JP2003503354A (ja) | 1999-06-30 | 2003-01-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Srcキナーゼ阻害剤化合物 |
ATE253915T1 (de) | 1999-06-30 | 2003-11-15 | Merck & Co Inc | Src-kinase hemmende verbindungen |
JP2001057292A (ja) | 1999-08-20 | 2001-02-27 | Toray Ind Inc | 発光素子 |
GB9919778D0 (en) * | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9921150D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2001021634A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Lion Bioscience Ag | Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
GB9927687D0 (en) | 1999-11-23 | 2000-01-19 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2001064674A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
WO2001066098A2 (en) | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Therapeutic uses of ppar mediators |
US20020041880A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
CA2417942C (en) | 2000-08-04 | 2010-06-29 | Warner-Lambert Company | 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
WO2002034748A1 (en) | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Sankyo Company, Limited | Imidazopyridine derivatives |
GB0027561D0 (en) | 2000-11-10 | 2000-12-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2002046168A1 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic benzimidazole compounds |
US20020107262A1 (en) | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0100568D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EP1423388B1 (en) | 2001-02-20 | 2008-12-03 | AstraZeneca AB | 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders |
SE0100567D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
TWI248936B (en) | 2001-03-21 | 2006-02-11 | Merck Sharp & Dohme | Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors |
DE10117183A1 (de) | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel |
AU2002317377A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Cancer Research Technology Limited | Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer |
GB0128499D0 (en) | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6900208B2 (en) * | 2002-03-28 | 2005-05-31 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
KR20040097375A (ko) * | 2002-04-23 | 2004-11-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제 |
JP2004002826A (ja) | 2002-04-24 | 2004-01-08 | Sankyo Co Ltd | 高分子イミダゾピリジン誘導体 |
EP1503757B1 (en) | 2002-05-02 | 2007-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2003229370B2 (en) | 2002-05-23 | 2009-02-26 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Kinase inhibitors |
GB0212049D0 (en) | 2002-05-24 | 2002-07-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0212048D0 (en) | 2002-05-24 | 2002-07-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ES2304511T3 (es) | 2002-06-04 | 2008-10-16 | Schering Corporation | Compuestos de pirazolo(1,5-a)pirimidina como agentes antivirales. |
PA8577501A1 (es) * | 2002-07-25 | 2004-02-07 | Warner Lambert Co | Inhibidores de quinasas |
US6992080B2 (en) | 2002-09-19 | 2006-01-31 | Schering Corporation | Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
GB0223349D0 (en) * | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2004035579A1 (ja) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途 |
WO2004052315A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2003298942A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Merck And Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7826979B2 (en) * | 2003-02-14 | 2010-11-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method of modeling complex formation between a query ligan and a target molecule |
US7476670B2 (en) * | 2003-02-18 | 2009-01-13 | Aventis Pharma S.A. | Purine derivatives, method for preparing, pharmaceutical compositions and novel use |
US7157460B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
KR20060121818A (ko) * | 2003-08-21 | 2006-11-29 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | N-치환된 벤즈이미다졸릴 c-kit 억제제 |
CN1839132A (zh) | 2003-08-21 | 2006-09-27 | Osi制药公司 | 作为c-kit抑制剂的n3-取代的咪唑并吡啶衍生物 |
US7442709B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-10-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors |
JP4808628B2 (ja) | 2003-12-03 | 2011-11-02 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | アゾール系キナーゼ阻害剤 |
EP1711496A4 (en) | 2004-01-28 | 2009-02-11 | Smithkline Beecham Corp | THIAZOLE COMPOUNDS |
TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
WO2005108399A1 (ja) | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | イミダゾピリジン化合物 |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
MX2007003342A (es) | 2004-09-21 | 2007-06-05 | Synta Pharmaceutical Corp | Compuestos para inflamacion y usos relacionados con trastornos inmunitarios. |
WO2006038001A1 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Celltech R & D Limited | Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors |
CN101193867A (zh) * | 2004-12-01 | 2008-06-04 | Osi医药有限公司 | N取代的苯并咪唑基c-Kit抑制剂和苯并咪唑组合库 |
JPWO2006070943A1 (ja) * | 2004-12-28 | 2008-06-12 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合イミダゾール化合物およびその用途 |
EP1836188A1 (en) | 2004-12-30 | 2007-09-26 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
DOP2006000051A (es) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Lilly Co Eli | Inhibidores de vegf-r2 y métodos |
US7998974B2 (en) | 2005-03-03 | 2011-08-16 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators |
RU2007140903A (ru) | 2005-04-05 | 2009-05-20 | Фармакопия, Инк. (Us) | Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии |
FR2884821B1 (fr) * | 2005-04-26 | 2007-07-06 | Aventis Pharma Sa | Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
WO2007036732A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity |
WO2007109362A2 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses |
US8163777B2 (en) * | 2006-03-23 | 2012-04-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses |
ITVA20060041A1 (it) | 2006-07-05 | 2008-01-06 | Dialectica Srl | Uso di composti derivati amminotiazolici, di loro composizioni farmaceutiche, nel trattamento di malattie caratterizzate dalla anormale repressione della trascrizione genica, particolarmente il morbo di huntington |
TW200811134A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
EP1882475A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-30 | Novartis AG | Method of treating disorders mediated by the fibroblast growth factor receptor |
US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
CA2672172C (en) | 2006-12-22 | 2016-05-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
CN101679409B (zh) * | 2006-12-22 | 2014-11-26 | Astex治疗学有限公司 | 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途 |
US8131527B1 (en) * | 2006-12-22 | 2012-03-06 | Astex Therapeutics Ltd. | FGFR pharmacophore compounds |
US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
WO2008124323A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
ES2602615T3 (es) | 2007-06-12 | 2017-02-21 | Achaogen, Inc. | Agentes antibacterianos |
WO2009002534A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Gilead Colorado, Inc. | Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors |
GB0720041D0 (en) * | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
GB0720038D0 (en) * | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) * | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
-
2007
- 2007-12-21 CA CA2672172A patent/CA2672172C/en active Active
- 2007-12-21 AU AU2007337886A patent/AU2007337886C1/en active Active
- 2007-12-21 JP JP2009542223A patent/JP5442448B2/ja active Active
- 2007-12-21 EP EP07848659.4A patent/EP2114941B1/en active Active
- 2007-12-21 MX MX2009006706A patent/MX2009006706A/es active IP Right Grant
- 2007-12-21 WO PCT/GB2007/004934 patent/WO2008078091A1/en active Application Filing
- 2007-12-21 US US12/520,481 patent/US8895745B2/en active Active
- 2007-12-21 AR ARP070105856A patent/AR064491A1/es active IP Right Grant
- 2007-12-21 CN CN200780047672.6A patent/CN101679408B/zh active Active
-
2009
- 2009-07-13 NO NO20092657A patent/NO343370B1/no unknown
-
2015
- 2015-06-15 HR HRP20150642TT patent/HRP20150642T1/hr unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
WO2000053605A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP1382603A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-01-21 | Eisai Co., Ltd. | NITROGENOUS FUSED−RING COMPOUND HAVING PYRAZOLYL GROUP AS SUBSTITUENT AND MEDICINAL COMPOSITION THEREOF |
WO2006025567A1 (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規置換イミダゾール誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MARK T. BILODEAU, APRIL M. CUNNINGHAM, TIMOTHY J. KOESTER, PATRICE A. CIECKO ET AL: "Design and synthesis of 1,5-diarylbenzimidazoles as inhibitors of the VEGF receptor KDR", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 13, 1 January 2003 (2003-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 2485 - 2488, XP002476629, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(03)00485-2 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2114941B1 (en) | 2015-03-25 |
WO2008078091A1 (en) | 2008-07-03 |
AU2007337886B2 (en) | 2014-01-30 |
CN101679408B (zh) | 2016-04-27 |
AU2007337886C1 (en) | 2014-10-16 |
NO20092657L (no) | 2009-09-17 |
JP2010513447A (ja) | 2010-04-30 |
US8895745B2 (en) | 2014-11-25 |
EP2114941A1 (en) | 2009-11-11 |
US20100120761A1 (en) | 2010-05-13 |
AR064491A1 (es) | 2009-04-08 |
CA2672172C (en) | 2016-05-03 |
JP5442448B2 (ja) | 2014-03-12 |
CA2672172A1 (en) | 2008-07-03 |
HRP20150642T1 (hr) | 2015-08-14 |
MX2009006706A (es) | 2009-07-02 |
CN101679408A (zh) | 2010-03-24 |
AU2007337886A1 (en) | 2008-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8513276B2 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer | |
US8895745B2 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors | |
US8071614B2 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
US8796244B2 (en) | Imidazopyridine derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases | |
US8859583B2 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
RU2465275C2 (ru) | Производные бициклических аминов в качестве ингибиторов тирозинкиназы | |
DK2114941T5 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors | |
DK2121687T3 (en) | Tricyclic derivatives as protein tyrosine AMINE |