NO334457B1 - Immunoundertrykkende forbindelser, anvendelse derav samt farmasøytiske preparater. - Google Patents

Immunoundertrykkende forbindelser, anvendelse derav samt farmasøytiske preparater. Download PDF

Info

Publication number
NO334457B1
NO334457B1 NO20055837A NO20055837A NO334457B1 NO 334457 B1 NO334457 B1 NO 334457B1 NO 20055837 A NO20055837 A NO 20055837A NO 20055837 A NO20055837 A NO 20055837A NO 334457 B1 NO334457 B1 NO 334457B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
inhibitor
compound
edg
compounds
inflammatory
Prior art date
Application number
NO20055837A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055837L (no
NO20055837D0 (no
Inventor
Shifeng Pan
Wenqi Gao
Nathanael Gray
Yuan Mi
Yi Fan
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33479305&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO334457(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of NO20055837D0 publication Critical patent/NO20055837D0/no
Publication of NO20055837L publication Critical patent/NO20055837L/no
Publication of NO334457B1 publication Critical patent/NO334457B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Det beskrives immunosuppresserende forbindelser, deres fremstillingsprosess, deres anvendelse og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny klasse forbindelser som er brukbare ved terapi eller prevensjon av sykdommer eller forstyrrelser som medieres av lymfocyttinteraksjoner, særlig sykdommer assosiert med EDG-reseptormediert signaltransduksjon.

Description

OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny klasse immunoundertrykkende forbindelser som er brukbare ved terapi eller forebyggelse av sykdommer eller forstyrrelser som medieres av lymfocyttinteraksjoner, særlig sykdommer assosiert med EDG reseptormediert signaltransduksjon.
Oppfinnelsens bakgrunn
EDG reseptorer tilhører en familie av nær beslektede, lipidaktiverte G-protein koblede reseptorer. EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 og EDG-8 (også respektivt kalt SIP 1, S1P3, S1P2, S1P4 og S1P5) er identifisert som reseptorer som er spesifikke for sfingosin-1-fosfat (SIP). EDG2, EDG4 og EDG7 (også kalt LPA1, LPA2 henholdsvis LPA3) er reseptorer som er spesifikke for lysofosfatidin (LPA). Blant SIP reseptor isotypene blir EDG-1, EDG-3 og EDG-5 bredt uttrykt i forskjellige vev, mens ekspresjonen av EDG-6 er begrenset stort sett til lymfoid vev og plater, og den til EDG-8 til sentralnervesystemet. EDG reseptorer er ansvarlige for signaltransduksjon og antas å spille en viktig rolle i celleprosesser som involverer celleutvikling, proliferering, vedlikehold, migrering, differensiering, plastisitet og apoptose. Visse EDG reseptorer er assosiert med sykdommer mediert av lymfocyttinteraksjoner, for eksempel ved transplantatawisning, autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, infeksiøse sykdommer og cancer. En endring i EDG reseptoraktiviteten bidrar til patologien og/eller symptomologien av disse sykdommene. I henhold til dette er molekyler som i seg selv endrer aktiviteten av EDG reseptorer brukbare som terapeutiske midler for behandling av slike sykdommer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende søknad angår forbindelsen l-{4-[l-(4-sykloheksyl-3-trifluormetyl-benzyloksyimino-etyl]-2-etyl-benzyl} -azetidin-3-karboksylsyre eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Et andre aspekt ved oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en slik forbindelse i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel eksipient
Et tredje aspekt ved oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en slik forbindelse i kombinasjon med et immundempende middel, et immunomodulerende middel eller et anti-inflammatorisk middel.
Et fjerde aspekt ved oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den angitte forbindelsen i kombinasjon med ett eller flere av:
i. en aromataseinhibitor,
ii. et anti-østrogen, et anti-androgen (særlig når det gjelder prostatacancer) eller en gonadorelinagonist,
iii. en topoisomerase I inhibitor eller en topoisomerase II inhibitor,
iv. et mikrotubult aktivt middel, et alkyleringsmiddel, en antineoplastisk antimetabolitt- eller platinaforbindelse, v. en forbindelse som sikter på/reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet eller en protein- eller lipidfosfataseaktivitet, en ytterligere anti-angiogenisk forbindelse eller en forbindelse som induserer celledifferensieringsprosesser, vi. en bradykinin I reseptor eller en angiotensin II antagonist, vii. en cyklooksygenaseinhibitor, et bisfosfonat, en histon deacetylaseinhibitor, en heparanaseinhibitor (forhindrer heparansulfatnedbrytning) f. eks. PI-88, en biologisk responsmodifiserer, fortrinnsvis et lymfokin eller interferoner, som interferon , en ubiquitineringsinhibitor, eller en inhibitor som blokkerer anti-apoptotiske veier, viii. en inhibitor av Ras onkogeniske isoformer, f. eks. H-Ras, K-Ras eller N-Ras,
eller en farnesyltransferaseinhibitor, som L-744,832 eller DK8G557,
ix. en telomeraseinhibitor, som telomestatin,
x. en proteaseinhibitor, en matriks metalloproteinaseinhibitor, en methionin-aminopeptidaseinhibitor, som bengamid eller et derivat derav, eller en proteosom inhibitor, f. eks. PS-341, og/eller
xi. en mTOR inhibitor.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en forbindelse eller et preparat som omtalt for bruk ved forebygging eller terapi av akutt eller kronisk transplantatawisning eller T-cellemedierte, inflammatoriske eller autoimmune sykdommer, for inhibering eller kontroll av deregulert angiogenese, eller for forebyggelse eller terapi av sykdommer mediert av en neoangiogeneseprosess eller assosiert med deregulert angiogenese.
Nok et trekk ved oppfinnelsen er en forbindelse som omtalt ovenfor for bruk ved forebyggelse eller behandling av en sykdom eller lidelse, hvor nevnte sykdom eller lidelse er valgt fra transplantasjon, forsinket graftfunksjon, graft versus vert sykdom, reumatoid atritt, systemisk lupus erytematosus, Hashimotos thyroiditt, multippel sklerose, myastenia gravis, diabetes type I eller II og forstyrrelser forbundet dermed, vaskulitt, pernisiøs anemi, Sjogrens syndrom, uveititt, psoriasis, Graves oftalmopati, alopecia areata, allergiske sykdommer, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, intrinsisk astma, inflammatorisk lungeskade, inflammatorisk leverskade, inflammatorisk glomerulær skade, aterosklerose, osteoartritt, irritant kontaktdermatitt, eksematøs dermatitt, seborreisk dermatitt, kutane manifestasjoner av immunologisk medierte forstyrrelser, inflammatoriske øyensykdommer, keratokonjunktivitt, myokarditt, hepatitt, iskjemi/referfusjonsskade, tarm-iskjemi, nyresvikt eller hemmorhagisk sjokk, traumatisk sjokk, T-celle lymfom, T-celle leukemier, infeksiøse sykdommer og senil demens.
Beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som er brukbare ved terapi og/eller forebyggelse av sykdommer eller forstyrrelser mediert av lymfocyttinteraksjoner.
Definisjoner
I beskrivelsen gjelder, hvis ikke annet er sagt:
"Alkyl" som gruppe og som strukturelement i andre grupper, for eksempel halosubstituert alkyl, alkoksy, acyl, alkyltio, alkylsulfonyl og alkylsulfinyl, kan være enten rett eller forgrenet. "Alkenyl" som gruppe eller strukturelement i andre grupper inneholder en eller flere karbon-karbon dobbeltbindinger og kan være enten rett eller forgrenet. Enhver dobbeltbinding kan være i cis- eller trans-konfigurasjon. "Alkynyl" som gruppe og strukturelement i andre grupper og forbindelser inneholder minst en
OC trippelbinding og kan også inneholde en eller flere C=C dobbeltbindinger og kan, så langt mulig, være enten rett eller forgrenet. Enhver cykloalkylgruppe, alene eller som strukturelement i andre grupper, kan inneholde 3 til 8 karbonatomer, særlig 3 til 6 karbonatomer. "Alkylen" og "alkenylen" er toverdige rester avledet fra "alkyl" henholdsvis "alkenyl" grupper.
"Aryl" betyr en monocyklisk eller kondensert bicyklisk aromatisk ringenhet inneholdende seks til ti ringkarbonatomer. For eksempel kan C6-i2aryl være fenyl, bifenyl eller naftyl. En kondensert, bicyklisk ring kan være delvis mettet, for eksempel 1,2,3,4-tetrahydro-naftalen og lignende. "Arylen" betyr en toverdig rest avledet fra en arylgruppe. For eksempel kan arylen som benyttet i foreliggende beskrivelse være fenylen, bifenylen, naftylen og lignende.
"Halo" eller "halogen" betyr F, Cl, Br eller I, særlig F eller Cl. Halosubstituerte alkylgrupper og forbindelser kan være partielt halogenert eller perhalogenert, hvorved, ved multippel halogenering, halogensubstituentene kan være like eller forskjellige.
"Heteroaryl" betyr aryl, som definert i beskrivelsen, med tillegg av minst en heteroatomdel valgt blant N, O eller S, og hver ring består av 5 til 6 ringatomer hvis ikke annet er sagt. For eksempel inkluderer C2heteroaryl også oksadiazol, triazol og lignende."Heteroarylen" betyr heteroaryl som definert her, forutsatt at ringenheten omfatter en toverdig rest.
Som benyttet her, har en EDG-1 selektiv forbindelse (middel eller modulator) en spesifisitet som er selektiv for EDG-1 i forhold til EDG-3 og i forhold til en eller flere av EDG-5, EDG-6 og EDG-8. Som benyttet her, betyr selektivitet for en EDG-reseptor (en "selektiv reseptor") i forhold til en annen EDG-reseptor (en "ikke-selektiv reseptor") at forbindelsen har en meget høyere potens ved indusering av aktiviteter mediert av den selektive EDG-reseptor (f. eks. EDG-1) enn for den ikke-selektive S1P-spesifikke EDG-reseptor. Målt i GTP-yS bindingsanalyse (som beskrevet i eksemplet nedenfor) har en EDG-1 selektiv forbindelse typisk en EC50 (effektiv konsentrasjon som forårsaker 50% av den maksimale respons) for en selektiv reseptor (EDG-1) som er minst 5, 10, 25, 50,100, 500 eller 1000 ganger lavere enn dens EC50 for en ikke-selektiv reseptor (f. eks. en eller flere av EDG-3, EDG-5, EDG-6 og EDG-8).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som er brukbare for terapi eller forebyggelse av sykdommer eller forstyrrelser som er mediert av lymfocyttinteraksjoner. Forbindelsene utgjøres som tidligere nevnt av l-{4-[l-(4-sykloheksyl-3-trifluormetyl-benzyloksyimino-etyl]-2-etyl-benzyl} -azetidin-3-karboksylsyre eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Videre er foretrukne forbindelser også vist i eksemplene og i Tabell 1, infra.
Forbindelsene kan eksistere i fri form eller i saltform, f. eks. syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Omfattet er videre salter med metaller som litium, natrium, kalium, kalsium, sink eller magnesium, eller blandinger derav. Forbindelsene og deres salter i hydrat- eller solvatform er også en del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter også enantiomerer, racemater, diastereomerer og blandinger derav. Når videre forbindelsene inkluderer geometriske isomerer, omfatter oppfinnelsen cis-forbindelser, trans-forbindelser og blandinger derav. Tilsvarende betraktninger gjelder i forbindelse med utgangsmaterialer som viser asymmetriske karbonatomer eller umettede bindinger som nevnt ovenfor.
Fremgangsmåter og farmasøytiske preparater for behandling av immunomodulatoriske tilstander
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform
viser verdifulle farmakologiske egenskaper, f. eks. lymfocytt resirkulasjonsmodulerende egenskaper, for eksempel som indikert ved in vitro- og in v/vo-testene i Eksempel 6, og er derfor indikert for terapi. Forbindelsene viser fortrinnsvis en EC50i området 1 x IO"11 til 1 x IO"<5>M, særlig mindre enn 50 nM. Forbindelsene viser selektivitet for en eller flere EDG/S1P reseptorer, særlig EDG-l/SlP-1. EDG-l/SlP-1 selektive modulatorer ifølge oppfinnelsen kan identifiseres ved å analysere en forbindelsesbinding til EDG-1/SlP-l og en eller flere av de andre EDG-1/S1P reseptorer (f. eks. EDG-3/S1P-3, EDG-5/S1P-2, EDG-6/S1P-4 og EDG-8/S1P-5). En EDG-l/SlP-1 selektiv modulator har vanligvis en EC50 for EDG-l/SlP-1 reseptoren i området 1 x 10"<11>til 1 x 10"<5>M, fortrinnsvis mindre enn 50 nM og spesielt mindre enn 5 nM. Den har også en EC50 for en eller flere av de andre EDG/SlP-reseptorer som er minst 5, 10, 25, 50,100, 500 eller
1000 ganger høyere enn dens EC50 for EDG-l/SlP-1. Således vil noen av de EDG-1/SlP-l modulatoriske forbindelser ha en EC50 for EDG-l/SlP-1 som er mindre enn 5 nM, mens deres ED50 for en eller flere av de andre EDG/SlP-reseptorer er minst 100 nM eller høyere. I tillegg til analysering av bindingsaktiviteten til EDG/SlP-reseptorer, kan EDG-l/SlP-1 selektive midler identifiseres ved å undersøke en testforbindelsesevne til å modifisere en cellulær prosess eller aktivitet mediert av en EDG/S1P reseptor.
Forbindelsene er derfor brukbare ved terapi og/eller forebyggelse av sykdommer eller forstyrrelser som er mediert av lymfocyttinteraksjoner, for eksempel ved transplantasjon, som akutt eller kronisk avvisning av celle-, vev- eller organallo- eller xenografter eller forsinket graftfunksjon, graft versus vertsykdom, autoimmune sykdommer, som reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Hashimotos thyroiditt, multippel sklerose, myasthenia gravis, diabetes type I eller II og forstyrrelser forbundet dermed, vaskulitt, pernisiøs anemi, Sjogrens syndrom, uveitt, psoriasis, Graves oftalmopati, alopecia areata og andre, allergiske sykdommer, som allergisk astma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt/konjunktivitt, allergisk kontaktdermatitt, inflammatoriske sykdommer eventuelt med underliggende feilaktige reaksjoner, f. eks. inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom eller ulcerativ kolitt, intrinsisk astma, inflammatorisk lungeskade, inflammatorisk leverskade, inflammatorisk glomerulær skade, aterosklerose, osteoartritt, irritant kontaktdermatitt og videre eksematøs dermatitt, seborreisk dermatitt, kutane manifestasjoner av immunologisk medierte forstyrrelser, inflammatoriske øyesykdommer, keratokonjunktivitt, myokarditt eller hepatitt, iskjemi/reperfusjonsskade, som myokardialt infarkt, slag, tarm-iskjemi, nyresvikt eller hemorrhagisk sjokk, traumatisk sjokk, T-celle lymfom eller T-celle leukemier, infeksiøse sykdommer, som toksisk sjokk (f. eks. superantigen-indusert), septisk sjokk, adult respiratorisk distress syndrom eller virale infeksjoner, f. eks. AIDS, viral hepatitt, kronisk bakteriell infeksjon, eller senil demens. Eksempler på celle-, vev-eller fastorgantransplantater inkluderer for eksempel pankreatiske øyer, stamceller, benmarg, kornealvev, neuronalvev, hjerte, lunge, kombinert hjerte-lunge, nyre, lever, tarm, pancreas, trakea eller øsofagus. For de ovenfor angitte anvendelser vil den nødvendige dose selvfølgelig variere med administreringsmodus, den spesielle tilstand som behandles og den ønskede effekt.
Videre er forbindelsene brukbare i cancerkjemoterapi og særlig for cancerkjemoterapi av faste tumorer, som brystcancer, eller som anti-angiogenisk middel.
Den krevde dose vil selvfølgelig variere med administreringsmodus, den spesielle tilstand som behandles og den ønskede effekt. Generelt blir tilfredsstillende resultater antydet oppnådd systemisk ved daglige doser rundt 0,03 til 2,5 mg/kg kroppsvekt. Som antydet ligger den daglige dose i større pattedyr som mennesker i området rundt 0,5 til rundt 100 mg, administrert hensiktsmessig i oppdelte doser opp til fire ganger daglig eller i retardform. Egnede enhetsdoseformer for oral administrering omfatter ca. 1 til 50 mg aktiv bestanddel.
Forbindelsene kan administreres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, særlig enteralt, f. eks. oralt, f. eks. i form av tabletter eller kapsler, eller parenteralt, for eksempel i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, topisk, f. eks. i form av lotioner, geler, salver eller kremer, eller i nasal- eller suppositorieform. Farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel Ia eller Ib i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform i assosiasjon med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel kan fremstilles på konvensjonell måte ved blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Forbindelsene kan administreres i fri form eller i farmasøytisk akseptabel form, for eksempel som antydet ovenfor. Slike salter kan fremstilles på konvensjonell måte og viser den samme type aktivitet som de frie forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse kan følgelig finne anvendelse i forbindelse med:
1.1 En fremgangsmåte for forebyggelse eller terapi av forstyrrelser eller sykdommer mediert av lymfocytter, for eksempel som antydet ovenfor, hos et individ som trenger slik behandling, omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1.2 En fremgangsmåte for forebyggelse eller terapi av akutt eller kronisk transplantatawisning eller T-cellemedierte inflammatoriske eller autoimmune sykdommer, f. eks. som antydet ovenfor, i et individ som trenger slik behandling, omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1.3 En fremgangsmåte for å inhibere eller kontrollere deregulert angiogenese, f. eks. sfingosin-1-fosfat (SIP) mediert angiogenese, hos et individ som trenger det, omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1.4 En fremgangsmåte for forebyggelse eller terapi av sykdommer av en neo-angiogeneseprosess eller assosiert med deregulert angiogenese hos et individ som trenger det, omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 2. En forbindelse ifølge oppfinnelsen i fri form eller i en farmasøytisk akseptabel saltform som anvendelse som et farmasøytikum, f. eks. i en hvilken som helst av metodene som beskrevet under 1.1 til 1.4 ovenfor. 3. Et farmasøytisk preparat, f. eks. for anvendelse i en hvilken som helst av metodene som i 1.1 til 1.4 ovenfor omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform i assosiasjon med et farmasøytisk akseptabel fortynningsmiddel eller en bærer. 4. En forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for anvendelse i en hvilken som helst av metodene som under 1.1 til 1.4 ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres som eneste aktive bestanddel eller
i forbindelse med, for eksempel som adjuvant til, andre medikamenter, for eksempel immunoundertrykkende eller immunomodulerende midler eller andre antiinflammatoriske midler, f. eks. for terapi eller forebyggelse av akutt eller kronisk allo- eller xenograftawisning eller inflammatoriske eller autoimmune forstyrrelser, eller et kjemoterapeutisk middel, f. eks. et malignant celle antiproliferativt middel. For eksempel kan forbindelsene benyttes i kombinasjon med en kalsineurininhibitor, som cyklosporin A eller FK 506; en mTOR inhibitor, som rapamycin, 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, CC1779, ABT578 eller AP23573; et askomycin med immunoundertrykkende egenskaper, som ABT-281, ASM981, osv.; kortikosteroider; cyklofosfamid; azatiopren; methotrexat; leflunomid; mizoribin; mycofenolsyre; mycofenolatmofetil; 15-deoksyspergualin eller en immunosuppressiv homolog, analog eller et derivat derav; immunoundertrykkende monoklonale antistoffer, som
monoklonale antistoffer mot leukocyttreseptorer, f. eks. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, D58, CD80, CD86 eller deres ligander; andre immunomodulatoriske forbindelser, f. eks. et rekombinant bindingsmolekyl med minst en del av et ekstracellulært domene av CTLA4 eller en mutant derav, f. eks. minst en ekstracellulær del av CTLA4 eller en mutant derav forbundet til en ikke-CTLA4 proteinsekvens, f. eks. CTLA4Ig (f. eks. betegnet som ATCC 68629) eller en mutant derav, f. eks. LEA29Y; adhesjonsmolekylinhibitorer, f. eks. LFA-1 antagonister, ICAM-1 eller -3 antagonister, VCAM-4 antagonister eller VLA-4 antagonister; eller et kjemoterapeutisk middel.
Med uttrykket "kjemoterapeutisk middel" menes et hvilket et som helst kjemoterapeutisk middel og inkluderer,
i. en aromataseinhibitor,
ii. et anti-østrogen, et anti-androgen (særlig når det gjelder prostatacancer) eller en gonadorelinagonist,
iii. en topoisomerase I inhibitor eller en topoisomerase II inhibitor,
iv. et mikrotubult aktivt middel, et alkyleringsmiddel, en antineoplastisk antimetabolitt- eller platinaforbindelse, v. en forbindelse som sikter på/reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet eller en protein- eller lipidfosfataseaktivitet, en ytterligere anti-angiogenisk forbindelse eller en forbindelse som induserer celledifferensieringsprosesser, vi. en bradykinin I reseptor eller en angiotensin II antagonist, vii. en cyklooksygenaseinhibitor, et bisfosfonat, en histon deacetylaseinhibitor, en heparanaseinhibitor (forhindrer heparansulfatnedbrytning) f. eks. PI-88, en biologisk responsmodifiserer, fortrinnsvis et lymfokin eller interferoner, som interferon , en ubiquitineringsinhibitor, eller en inhibitor som blokkerer anti-apoptotiske veier, viii. en inhibitor av Ras onkogeniske isoformer, f. eks. H-Ras, K-Ras eller N-Ras,
eller en farnesyltransferaseinhibitor, som L-744,832 eller DK8G557,
ix. en telomeraseinhibitor, som telomestatin,
x. en proteaseinhibitor, en matriks metalloproteinaseinhibitor, en methionin-aminopeptidaseinhibitor, som bengamid eller et derivat derav, eller en proteosom inhibitor, f. eks. PS-341, og/eller
xi. en mTOR inhibitor.
Uttrykket "aromataseinhibitor" som benyttet her angår en forbindelse som inhiberer østrogenproduksjonen, dvs. konvertering av substratene androstendion og testosteron til østron, henholdsvis østradiol. Uttrykkene inkluderer steroider, særlig atamestan, exemestan og formestan, og særlig ikke-steroider, særlig aminoglutethimid, roglethimid, pyridoglutethimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol og letrozol. En kombinasjon ifølge oppfinnelsen omfattende et kjemoterapeutisk middel som er en aromataseinhibitor er særlig brukbar for behandling av horaionreseptorpositive tumorer, som brysttumorer.
Uttrykket "anti-østrogen" som benyttet her angår en forbindelse som antagoniserer effekten av østrogener på østrogenreseptornivået. Uttrykket inkluderer tamoxifen, fulvestrant, raloxifen og raloxifenhydroklorid. En kombinasjon ifølge oppfinnelsen omfattende et kjemoterapeutisk middel som er et anti-østrogen er særlig brukbar for behandling av østrogenreseptorpositive tumorer, f. eks. brysttumorer.
Uttrykket "anti-androgen" som benyttet her angår enhver substans som er i stand til å inhibere de biologiske effekter av androgeniske hormoner og inkluderer bicalutamid.
Uttrykket "gonadorelinagonist" som benyttet her inkluderer abarelix, goserelin og goserelinacetat.
Uttrykket "topoisomerase I inhibitor" som benyttet her omfatter topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptothecin og det makromolekylære camptothecin-konjugat PNU-166148 (forbindelse Al i WO99/17804).
Uttrykket "topoisomerase II inhibitor" som benyttet her inkluderer antracykliner, som doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin og nemorubicin, antraquinonene mitoxantron og losoxantron, og podofillotoksinene etoposid og teniposid.
Utrykket "mikrotubult aktivt middel" viser til mikrotubulstabiliserende og mikrotubul-destabiliserende midler, inkludert taxaner, som paclitaxel og docetaxel, vinca alkaloider, som vinblastin, særlig vinblastinsulfat, vincristin, særlig vincristinsulfat, og vinorelbin, diskodermolider og epothiloner og derivater derav, f. eks. epothilon B eller et derivat derav.
Uttrykket" alkyleringsmiddel" som benyttet her inkluderer busulfan, klorambucil, cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan eller nitrosourea (BCNU eller Gliadel™).
Uttrykket "antineoplastisk antimetabolitt" inkluderer 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin, cytarabin, fludarabin, thioguanin, methotrexat og edatrexat.
Uttrykkefplatinaforbindelse" som benyttet her inkluderer karboplatin, cis-platin og oxaliplatin.
Uttrykket "forbindelser som sikter på/reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet eller ytterligere antiangiogeniske forbindelser" som benyttet her inkluderer proteintyrosinkinase- og/eller serin- og/eller treoninkinaseinhibitorer eller lipidkinaseinhibitorer, f. eks. forbindelser som sikter på, reduserer eller inhiberer aktiviteten av den epidermale vekstfaktorfamilie av reseptortyrosinkinaser (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 som homo- eller heterodimerer), den vaskulære endotelial-vekstfaktorfamilie av reseptortyrosinkinaser (VEGFR), de plateavledede vekstfaktor-reseptorer (PDGFR), fibroblastvekstfaktor-reseptorer (FGFR), den insulinlignende vekstfaktorreseptor 1 (IGF-IR), Trk-reseptor tyrosinkinasefamilien, Axl-reseptor tyrosinkinasefamilien, Ret-reseptor tyrosinkinase, Kit/SCFR-reseptor tyrosinkinase, medlemmer av c-Abl familien og deres genfusjonsprodukter (f. eks. BCR-Abl), medlemmer av proteinkinase C (PKC) og Raf familien av serin/treoninkinaser, medlemmer av MEK-, SRC-, JAK-, FAK-, PDK- eller PI(3)-kinasefamilien, eller PI(3)-kinaserelatert kinasefamilien og/eller medlemmer av den cyklinavhengige kinasefamilien (CDK) og antiangiogeniske forbindelser med en annen mekanisme for sin aktivitet, for eksempel ikke-relatert til protein- eller lipidkinaseinhibering.
Forbindelser som sikter på, reduserer eller inhiberer aktiviteten av VEGFR er spesielt forbindelser, proteiner eller antistoffer som inhiberer VEGF reseptor tyrosinkinasen, inhiberer en VEGF reseptor eller binder til VEGF, og er særlig de forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer som generisk og spesifikt er beskrevet i WO 98/35958, f. eks. l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, f. eks. suksinatet, i WO 00/27820, f. eks. et N-aryl(tio)-antranilsyreamidderivat, som 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]benzamid eller 2-[( 1 -oksido-4-pyridyl)metyl]amino-N-[3 - trifluormetylfenyl]benzamid, eller i WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 og EP 0 769 947; de som er beskrevet av M. Prewett et al. i Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, av F. Yuan et al. i Proe. Nati. Acad. Sei. USA, vol. 93, s. 14765-14770, desember 1996, av Z. Zhu et al. i Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, og av J. Mordenti et al. i Toxicologic Pathology, vol. 27, nr. 1, s. 14-21, 1999; i WO 00/37502 og WO 94/10202; Angiostatin™, beskrevet av M. S. 0'Reilly et al., Cell 79,1994, 315-328; Endostatin™, beskrevet av M. S. 0'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285; antranilsyreamider; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; eller anti-VEGF antistoffer eller anti-VEGF reseptor antistoffer, f. eks. RhuMab.
Med antistoff menes intakte monoklonale antistoffer, polyklonale antistoffer, multispesifikke antistoffer dannet fra minst 2 intakte antistoffer og antistoff-fragmenter så lenge de viser den ønskede biologiske aktivitet.
Forbindelser som sikter på, reduserer eller inhiberer aktiviteten av den epidermale vekstfaktorreseptorfamilie er særlig forbindelser, proteiner eller antistoffer som inhiberer medlemmer av EGF-reseptor tyrosinkinasefamilien, f. eks. EGF-reseptor, ErbB2, ErbB3 og ErbB4 eller binder til EGF eller EGF-relaterte ligander, eller som har en dualinhiberende effekt på ErbB og VEGF-reseptor kinase og er særlig de forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer som generisk eller spesifikt er beskrevet i WO 97/02266, f. eks. forbindelsen i Eksempel 39, eller i EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 og, særlig, WO 96/30347 (f. eks. forbindelse kjent som CP 358774), WO 96/33980 (f. eks. forbindelse ZD 1839) og WO 95/03283 (f. eks. forbindelse ZM105180) eller PCT/EP02/08780; f. eks. trastuzumab (Herpetin®), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1,E2.4,E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 eller E7.3.
Forbindelser som sikter på, reduserer eller inhiberer aktiviteten av PDGFR er særlig forbindelser som inhiberer PDGF-reseptoren, f. eks. et N-fenyl-2-pyrimidin-aminderivat, f. eks. imatinib.
Forbindelser som sikter på, reduserer eller inhiberer aktiviteten av c-Abl familiemedlemmer og deres genfusjonsprodukter er for eksempel et N-fenyl-2-pyrimidin-aminderivat, som imatinib; PD180970; AG957; eller NSC 680410.
Forbindelser som sikter på, reduserer eller inhiberer aktiviteten av proteinkinase C-, Raf-, MEK-, SRC-, JAK-, FAK- og PDK-familiemedlemmer, eller PI(3) kinase eller
PI(3) kinaserelaterte familiemedlemmer og/eller medlemmer av den cyklinavhengige kinasefamilie (CDK), er særlig de staurosporinderivater som er beskrevet i EP 0 296 110, f. eks. midostaurin; eksempler på ytterligere forbindelser inkluderer for eksempel UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosin; Ilmofosin; RO 318220 og RO 320432; GO 6976; Isis 3521 eller LY333531/LY379196.
Ytterligere anti-angiogeniske forbindelser er f. eks. thalidomid (THALIDOMID) og TNP-470.
Forbindelser som sikter på, reduserer eller inhiberer aktiviteten av en protein- eller lipidfosfatase er f. eks. inhibitorer av fosfatase 1, fosfatase 2A, PTEN eller CDC25, f. eks. okadainsyre eller et derivat derav.
Forbindelser som induserer celledifferensieringsprosesser er f. eks. retinonsyre, a-, y-eller 5-tokoferol eller a-, y- eller 5-tokotrienol.
Uttrykket cyklooksygenaseinhibitor som benyttet her inkluderer for eksempel celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), etoricoxib, valdecoxib eller en 5-alkyl-2-arylaminofenyl-eddiksyre, som 5-metyl-2-(2'-kloro-6'-fluoroanilino)fenyl-eddiksyre.
Uttrykket "histondeacetylaseinhibitor" som benyttet her inkluderer MS-27-275, SAHA, pyroksamid, FR-901228 eller valproinsyre.
Uttrykket "bisfosfonater" som benyttet her inkluderer etridon-, clodron-, tiludron-, pamidron-, alendron-, ibandron-, risedron- og zoledronsyre.
Uttrykket "matriks metalloproteinaseinhibitor" som benyttet her inkluderer kollagen peptidomimetiske og ikke-peptidomimetiske inhibitorer, tetracyklinderivater, f. eks. hydroksamat-peptidomimetisk inhibitor batimastat og dens oralt biotilgjengelige analog marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 eller AAJ996.
Uttrykket "mTOR inhibitor" som benyttet her inkluderer rapamycin (sirolimus) eller et derivat derav, f. eks. 32-deoksorapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32-deoksorapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydro-rapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydro-40-0-(2-hydroksyetyl)-rapamycin og, mer spesielt, 40-0-(2-hydroksyetyl)-rapamycin. Ytterligere eksempler på rapamycinderivater inkluderer for eksempel CC 1779 eller 40-
[3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-2-metylpropanoat]-rapamycin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som beskrevet i US 5.362.718, ABT578 eller 40-(tetrazolyl)-rapamycin, særlig 40-epi-(tetrazolyl)-rapamycin, f. eks. som beskrevet i WO 99/15530, eller rapaloger som beskrevet f. eks. i WO 98/02441 og WO 01/14387, f. eks. AP23573.
Der forbindelsene administreres i forbindelse med andre
immunoundertrykkende/immunomodulatoriske, antiinflammatoriske eller kjemoterapeutiske terapier, vil doser av det sam-administrerte immunoundertrykkende middel, immunomodulatoriske, antiinflammatoriske eller kjemoterapeutiske forbindelse selvfølgelig variere avhengig av typen komedikament som benyttes, f. eks. hvorvidt det er en steroid- eller en kalsineurininhibitor, av det spesifikke medikament som benyttes, av tilstanden som behandles og så videre.
I henhold kan foreliggende oppfinnelse benyttes i forbindelse med:
5. En fremgangsmåte som definert ovenfor omfattende sam-administrering, f. eks. samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og minst en andre medikamentsubstans, f. eks. et immunoundertrykkende middel, et immunomodulatorisk, antiinflammatorisk eller kjemoterapeutisk medikament, f. eks. som angitt ovenfor; og 6. En farmasøytisk kombinasjon, f. eks. et kit, omfattende a) et første middel som er en forbindelse ifølge oppfinnelsen som beskrevet her, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform, og b) minst et ko-middel, f. eks. et immunoundertrykkende middel, et immunomodulatorisk, antiinflammatorisk eller kjemoterapeutisk medikament, f. eks. som beskrevet ovenfor. Dette kit eller sett kan omfatte instruksjoner for administrering.
Uttrykkene "sam-administrering" eller "kombinert administrering" eller lignende, slik uttrykkene benyttes her, er ment å omfatte administrering av de valgte terapeutiske midler til en enkelt pasient og er ment å inkludere behandlingsregimer der midlene ikke nødvendigvis administreres via samme administreringsvei eller samtidig.
Uttrykket "farmasøytisk kombinasjon" som benyttet her betyr et produkt som oppstår ved å blande eller kombinere mer enn en aktiv bestanddel og inkluderer både faste og ikke-faste kombinasjoner av de aktive bestanddeler. Uttrykket "fast kombinasjon" betyr at de aktive bestanddeler, f. eks. en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et ko-middel, begge administreres til en pasient samtidig i form av en enkelt enhet eller dose. Uttrykket "ikke-fast kombinasjon" betyr at den aktive bestanddel, f. eks. en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et ko-middel, begge administreres til en pasient som separate enheter enten samtidig, etter hverandre eller sekvensielt uten spesifikke tidsgrenser, der slik administrering gir terapeutisk effektive nivåer av de to forbindelser i pasientens kropp. Det sistnevnte gjelder også cocktail-terapi, f. eks. administrering av 3 eller flere aktive bestanddeler.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Det er nedenfor beskrevet prosesser for fremstilling av immunomodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen. I de beskrevne reaksjoner kan det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper, der disse er ønsket i sluttproduktet, for å unngå deres uønskede deltagelse i reaksjonene. Konvensjonelle beskyttende grupper kan benyttes i henhold til standard praksis, se for eksempel T. W. Greene og P. G. M. Wuts i "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
der W, Y, Z, R], R2og R5har verdier som fører frem til forbindelsene som definert i krav 1. Forbindelser med formel Ia kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel 2 med en forbindelse med formel 3 i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel (som metanol og lignende), en egnet base (som trietylamin og lignende) og et egnet reduksjonsmiddel (som natriumborhydrid). Reaksjonen forløper ved en temperatur på rundt 0 til rundt 60°C og kan vare opp til 48 timer for fullføring.
Forbindelser med formel Ib kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
der A,W, Y, Z, Ri, R2>R3, R4og R5har verdier som fører frem til forbindelsene definert i krav 1. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel 4 med en forbindelse med formel 3 i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, som metanol og lignende, en egnet base, som trietylamin og lignende, og et egnet reduksjonsmiddel som natriumborhydrid. Reaksjonen forløper ved en temperatur på rundt 0°C til rundt 60°C og kan vare opp til 48 timer for fullføring.
Ytterligere prosesser for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen:
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning av den frie baseform av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel, uorganisk eller organisk syre. Alternativt kan et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å omsette den frie syreform av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel, uorganisk eller organisk base. Alternativt kan saltformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved bruk av salter av utgangsstoffene eller mellomproduktene.
Den frie syre- eller frie baseform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra de tilsvarende baseaddisjonssalter henholdsvis syreaddisjonssalter. For eksempel kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen i syreaddisjonssaltform omdannes til den tilsvarende frie base ved behandling med en egnet base, som ammoniumhydroksid-oppløsning, natriumhydroksid og lignende. En forbindelse ifølge oppfinnelsen i baseaddisjonssaltform kan omdannes til den tilsvarende frie syre ved behandling med en egnet syre, som saltsyre, osv.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen i ikke-oksidert form kan fremstilles fra N-oksider av forbindelser ifølge oppfinnelsen ved behandling med et reduksjonsmiddel, som svovel, svoveldioksid, trifenylfosfin, litiumborhydrid, natriumborhydrid, fosfortriklorid, tribromid, eller lignende, i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel, som acetonitril, etanol, vandig dioksan eller lignende, ved 0 til 80°C.
Promedikamentderivater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved metoder som velkjente for fagfolk på området (for ytterligere detaljer henvises det til Saulnier et al., 1994, "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters", vol. 4, s. 1985). For eksempel kan egnede promedikamenter fremstilles ved å omsette en ikke-derivatisert forbindelse ifølge oppfinnelsen med et egnet karbamyleringsmiddel, som 1,1-acyloksyalkyl-karbanokloridat, para-nitrofenylkarbonat, eller lignende.
Beskyttede derivater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved midler som er velkjente for fagfolk på området. En detaljert beskrivelse av teknikker som kan anvendes for å skape beskyttende grupper og deres etterfølgende fjerning finnes hos T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3. utgave, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig fremstilles, eller tildannes, som solvater, f. eks. hydrater. Hydrater av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig fremstilles ved omkrystallisering fra en vandig/organisk oppløsningsmiddelblanding ved bruk av organiske oppløsningsmidler som dioksin, tetrahydrofuran eller metanol.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som de individuelle stereoisomerer ved å omsette en racemisk blanding av forbindelsen med et optisk aktivt oppløsningsmiddel for å danne par av diastereoisomere forbindelser, separere diastereomerene og så å gjenvinne de optisk rene enantiomerer. Mens oppløsningen av enantiomerene kan gjennomføres ved bruk av kovalente, diastereomere derivater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er dissosierbare komplekser foretrukket, f. eks. krystallinske diastereomeriske salter. Diastereomerer har distinkte fysikalske egenskaper som smeltepunkter, kokepunkter, oppløseligheter, reaktivitet, osv., og kan lett separeres ved å trekke fordel av disse ulikheter. Diastereomerene kan separeres ved kromatografi eller fortrinnsvis ved separerings/oppløsningsteknikker basert på differanser i oppløselighet. Den optisk rene enantiomeren gjenvinnes sammen med oppløsningsmiddel på en hvilken som helst praktisk måte som ikke resulterer i racemisering. En mer detaljert beskrivelse av teknikker som er tilgjengelige for oppløsning av stereoisomerer av forbindelser fra deres racemiske blanding finnes hos Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Som en oppsummering kan forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles ved prosesser som involverer: a) å omsette en forbindelse med formel 2 eller 4 med en forbindelse med formel 3; og b) eventuelt å konvertere en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt; c) eventuelt å konvertere en saltform av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til en ikke-saltform; d) eventuelt å konvertere en ikke-oksidert form av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et farmasøytisk akseptabelt N-oksid; e) eventuelt å konvertere en N-oksidform av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til den ikke-oksiderte form; f) eventuelt å oppløse en individuell isomer av en forbindelse ifølge oppfinnelsen fra en blanding av isomerer.
Fremstillingen av utgangsmaterialer er ikke spesielt beskrevet, forbindelsene er kjente eller kan fremstilles analogt metoder som er velkjente i teknikken eller som beskrevet i eksemplene.
Fagmannen vil erkjenne at transformasjonene ovenfor kun er representative for metoder for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og at andre velkjente metoder også kan benyttes.
EKSEMPLER
De følgende eksempler gir detaljerte beskrivelser av fremstillingen av representative forbindelser og skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 2 (Referanseeksempel)
3 - ( 4- [ 1 -( 4- cvkloheksyl- 3 - trifluormetvl- benzvloksvimino)- etyll - 2- etyl- benzylaminol - propionsvre
En blanding av 5 mmol 4-amino-3-etyl-benzonitril og 10 ml vann bringes i en kolbe utstyrt med magnetisk røreverk og en termometersonde. 1,2 ml konsentrert saltsyre tilsettes langsomt. Etter at mesteparten av faststoffet er oppløst, tilsettes 20 g is og temperaturen holdes ved 0°C ved hjelp av et is-saltbad. Til den omrørte blanding settes det dråpevis en oppløsning av 5 mmol natriumnitritt i 2,5 ml vann. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter. En oppløsning av hydratisert natriumacetat i vann tilsettes for å justere pH-verdien til nøytral.
I en separat kolbe prepareres det en blanding av 7,5 mmol formaldoksimtrimer-hydroklorid, 0,52 mmol hydratisert kobber II sulfat, 0,15 mmol natriumsulfitt og 20 mmol av en oppløsning av natriumacetat, og det avkjøles til 0°C.
Blandingen av diazoniumsalt settes langsomt til blandingen ovenfor. Etter tilsetning, omrøres blandingen ved 0°C i 1,5 time, behandles med 4,4 ml konsentrert saltsyre og oppvarmes til tilbakeløp over natten.
Blandingen avkjøles til romtemperatur og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte etylacetatsjikt vaskes med mettet vandig NaHCCb, saltvannsoppløsning, tørkes over MgS04og konsentreres for å gi en mørk olje. 3-etyl-4-formyl-benzonitril isoleres ved kolonnekromatografi med en EtOAc/heksan gradient.
Til en oppløsning av 1,7 mmol 3-etyl-4-formyl-benzonitril i 10 ml etanol settes det ved 0°C 1,7 mmol NaBH*. Blandingen omrøres ved 0°C i 0,5 time, 5 ml 5% sitronsyre tilsettes og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Blandingen oppløses i 50 ml EtOAc, vaskes med mettet vandig NaHCC>3 og saltvannsoppløsning. Det separerte, organiske sjikt tørkes over MgSC>4, filtreres og konsentreres. 3-etyl-4-hydroksymetyl-benzonitril renses ved kolonnekromatografi.
Til en oppløsning av 1,21 mmol 3-etyl-4-hydroksymetyl-benzonitril i tørr THF settes under N23,63 mmol 3,0 M metylmagnesiumbromid i dietyleter. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp over natten. Blandingen avkjøles, 10 ml konsentrert HC1 tilsettes og blandingen ekstraheres med EtOAc. De kombinerte EtOAc-sjikt vaskes med mettet vandig NaHCCbog saltvannsoppløsning. Det organiske sjikt separeres, tørkes over MgSCU, filtreres og konsentreres. Det urene produkt l-(3-etyl-4-hydroksymetyl-fenyl)-etanon bringe videre til det neste trinn uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av 1 ekv l-(3-etyl-4-hydroksymetyl-fenyl)-etanon i metanol settes det 1 ekv 0-(4-cykloheksyl-3-trifluormetyl-benzyl)-hydroksylamin fulgt av tilsetning av 0,05 ekv eddiksyre. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Etter konsentrering, renses resten ved kolonnekromatografi med 30% EtOAc i heksan og man oppnår 1 -(3-etyl-4-hydroksymetyl-fenyl)-etanon 0-(4-cykloheksyl-3-trifluormetyl-benzyl)-oksim som en olje [MS: (ES<+>) 434,2 (M+l)<+>].
Til en suspensjon av 10 ekv Mn02i dioksan settes 1 ekv l-(3-etyl-4-hydroksymetyl-fenyl)-etanon 0-(4-cykloheksyl-3-trifluormetyl-benzyl)-oksim. Den resulterende blanding bringes til tilbakeløp i 10 minutter. Etter filtrering og konsentrering, oppløses resten i MeOH og behandles med 2 ekv B-alanin og 1,5 ekv Et3N. Den resulterende blanding oppvarmes til 50°C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, tilsettes 3 ekv NaBH4i porsjoner. Rensing ved preparativ LCMS resulterer i 3-{4-[l-(4-cykloheksyl-3-trifluormetyl-benzyloksyimino)-etyl]-2-etyl-benzylamino}-propionsyre;
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 1,25 (t, 3H), 1,45 (m, 5H), 1,85 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,36 (t, 2H), 4,31 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,42-7,68 (m, 6H). MS: (ES<+>) 505,3 (M+l)+ .
Eksempel 3
1 - ( 4- f 1 -( 4- cykloheksyl- 3 - trifluormetyl- benzvloksviminoVetvlI - 2- etyl- benzyl} - azetidin-3- karboksvlsyre
Til en suspensjon av 10 ekv MnC>2 i dioksan settes 1 ekv l-(3-etyl-4-hydroksymetyl-fenyl)-etanon 0-(4-cyk.loheksyl-3-trifluormetyl-benzyl)-oksim. Den resulterende blanding bringes til tilbakeløp i 10 minutter. Etter filtrering og konsentrering oppløses resten i MeOH og omsettes med 2 ekv azetidin-3-karboksylsyre og 1,5 ekv Et3N. Den resulterende blanding oppvarmes til 50°C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, tilsettes 3 ekv NaBHsCN i porsjoner. Rensing ved preparativ LCMS resulterer i 1 - {4-[ 1 -(4-cykloheksyl-3-trifluormetyl-benzyloksyimino)-etyl]-2-etyl-benzyl}-azetidin-3- karboksylsyre; 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 1,24 (t, 3H), 1,30-1,60 (m, 5H), 1,74-1,92 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,79 (q, 2H), 2,92 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,50-7,68 (m, 5H). MS: (ES<+>) 517,3 (M+l)<+>.
Eksempel 6
Forbindelser ifølge oppfinnelsen viser biologisk aktivitet
A. In vitro: GPCR aktiveringsanalyse som måler GTP [ y- 35Sl binding til membraner preparert fra CHO- celler som uttrykker humane EDG-reseptorer
EDG-1 (SIPi) GTP [y-<35>S] bindingsanalyse: Homogeniserte membraner prepareres fra CHO-celle kloner som stabilt uttrykker en human EDG-1 N-terminal c-myc tag. Cellene dyrkes i suspensjon i to 850 cm<2>rulleflasker i tre eller fire dager før høsting. Cellene sentrifugeres ned, vaskes en gang med kald PBS og resuspenderes i <20 ml buffer A (20 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM EDTA, EDTA-fri fullstendig proteaseinhibitor cocktail [1 tablett/25 ml]). Cellesuspensjonen homogeniseres på is ved bruk av en Polytron homogenisator ved 30.000 omdr/min i tre intervaller på 15 sekunder hver. Homogenatet sentrifugeres først ved 2000 omdr/min på en lab-benk lavhastighets sentrifuge i 10 minutter. Supernatanten blir så, etter føring gjennom en celle-strainer, resentrifugert ved 50.000 x g i 25 minutter ved 4°C. Pelleten resuspenderes i buffer B (15% glycerol, 20 mM HEPES, pH 7,4, 0,1 mM EDTA, EDTA-fri fullstendig proteaseinhibitor cocktail [1 tablett/10 ml]). Proteinkonsentrasjonen i preparatet bestemmes ved bruk av BCA Protein Assay kit (Pierce) med BSA som standard. Membranene alikvoteres og holdes frosset ved -80°C.
Oppløsninger av testforbindelser i konsentrasjoner fra 10 mM til 0,01 nM fremstilles i DMSO. SIP fortynnes i en 4% BSA-oppløsning som positive kontroller. Den ønskede mengde membranprep fortynnes med iskald analysebuffer (20 mM HEPES, pH 7,4,100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0,1% fettsyrefri BSA, 5 uM GDP) og vortekseres godt. 2 ul eller mindre av forbindelsen fordeles i hver brønn av en rundbunnet 96-brønners polystyren analyseplate, fulgt av tilsetning av 100 fil fortynnede membraner (3-10fig/brønn) og holdes på is inntil tilsetning av varm GTPyS. rS]-GTPyS fortynnes 1:1000 volum: volum med kald analysebuffer og 100 ul settes til hver brønn. Reaksjonen gjennomføres ved romtemperatur i 90 minutter før membranene høstes på Perkin-Elmer Unifilter<®>GF/B-96 filterplate ved bruk av en Packard Filtermate Harvester. Etter flere vaskinger med vaskebuffer (20 mM HEPES, pH 7,4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2) og skylling med 95% etanol, tørkes filteret ved 37°C i 30 minutter. MicroScint-20 tilsettes og platen forsegles for scintillasjonstelling på en TopCount. EC50-verdiene oppnås ved tilpasning av GTP [y-<35>S] bindingskurvene (rådata) med doseresponskurvetilpasningsverktøyet til GraphPad Prism. Seks eller tolv forskjellige konsentrasjoner benyttes for å generere en konsentrasjonsresponskurve (ved bruk av tre datapunkter per konsentrasjon).
EDG-3, -5, -6 og -8 GTP [y-<35>S] bindingsanalyser ble gjennomført på en måte sammenlignbar med EDG-1 GTP [y-<35>S] bindingsanalysen ved bruk av membraner fra CHO-celler som stabilt uttrykker c-terminal c-myc taggede eller ikke-taggede reseptorer. For hvert membranpreparat ble titreringsforsøkene først kjørt med SIP kontroll for å bestemme den optimale mengde av membraner for tilsetning per analysebrønn. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i henhold til analysen ovenfor og ble observert å vise selektivitet for EDG-1-reseptoren. For eksempel har 3-{ 4- fl-( 4-cvkloheksvl- 3- trifluormetvl- benzvloksvimino)- etvll- 2- etvl- benzvlamino|- propionsvre fra Eksempel 2 en EC50på 0,8 nM i analysen ovenfor og er minst 1000 ganger mer selektiv på EDG-1 sammenlignet med en av de andre reseptorer inkludert EDG-3, EDG-5, EDG-6 og EDG-8. Tilsvarende har 1- I4- T1 -( 4- cvkloheksvl- 3- trifluormetyl-benzvloksviminoVetvn - 2- etyl- benzyl)- azetidin- 3- karboksvlsvre fra Eksempel 3 en EC50verdi på 0,2 nM i analysen ovenfor og er minst 1000 ganger mer selektiv for EDG-1 sammenlignet med en eller flere av de andre reseptorer inkludert EDG-3, EDG-5, EDG-6 og EDG-8.
B. In vitro: FLIPR kalsiumfluksanalyse
Forbindelser ifølge oppfinnelsen testes for agonistaktivitet på EDG-1, EDG-3, EDG-5 og EDG-6 med en FLIPR kalsiumfluksanalyse. Kort sagt holdes CHO-celler som uttrykker en EDG reseptor i F-12K medium (ATCC), inneholdende 5% FBS, med 50fig/ml G418. Før analyse blir cellene brakt på plate i 384 sorte, klarbunnede plater ved en densitet på 10.000 celler/brønn/25 fil i medium av F-12K inneholdende 1% FBS. Den andre dag vaskes cellene tre ganger med 25 ul hver gang med vaskebuffer. Rundt 25 fil farvestoff settes til hver brønn og inkuberes i en time ved 37°C og 5% CO2. Cellene vaskes så fire ganger med vaskebuffer, 25 fil hver gang. Kalsiumfluksen bedømmmes etter tilsetning av 25 fil SEQ2871 oppløsning til hver cellebrønn. Den samme analyse gjennomføres med celler som uttrykker de forskjellige EDG-reseptorer. Titrering i FLIPR kalsiumfluksanalysen noteres over et 3 minutters intervall, og kvantiteres som maksimal topphøydeprosentrespons i forhold til EDG-1 aktivering.
C. In vivo: Screening- analvser for måling av blodlymfocvttutarming og bedømmelse av hjerteeffekt
Måling av sirkulerende lymfocytter: Forbindelser oppløses i DMSO og fortynnes for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 4% DMSO (volum/volum, sluttkonsentrasjon) og så fortynnes videre i et konstant volum Tween 80 25%:H20 på volumbasis. Tween 80 25%:H20 (200fil), 4% DMSO og FTY720 (10fig) inkluderes som negative henholdsvis positive kontroller. C57bl/6 hannmus med alder 6-10 uker gis 250-300 ul forbindelsesoppløsning oralt ved tvangsforing under kort isofluran-anestesi.
Blod samles fra den retro-orbitale sinus 6 henholdsvis 24 timer etter medikament-administrering under kort isofluran-anestesi. Helblodprøver underkastes hematologi-analyse. Perifere lymfocytt-tellinger bestemmes ved bruk av en automatisert analysator. Subpopulasjoner av perifere blodlymfocytter farves ved fluorkromkonjugerte spesifikke antistoffer og analyseres ved bruk av en fluorescensaktiverende cellesorterer (Facscalibur). To mus benyttes for å bedømme lymfocyttutarmingsaktiviteten for hver screenede forbindelse. Resultatet er en ED50, som er definert som den effektive dose som er nødvendig for å vise 50% blodlymfocyttutarming. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i henhold til analysen ovenfor og ble funnet å vise en ED50på mindre enn 1 mg/kg, mer spesielt en ED50på mindre enn 0,5 mg/kg. For eksempel viste 3-{ 4- ri-( 4- cvkloheksvl- 3- trifluormetvl- benzvloksvimino)- etvll- 2- etvl- benzylamino|- propionsyre fra Eksempel 2 en ED50på 0,07 mg/kg, mens 1 - { 4- \ 1 -( 4- cvkloheksvl- 3 - trifluormetvl- benzvloksviminoVetvll- 2- etvl- benzvl|- azetidin- 3- karboksvlsyre fra Eksempel 3 viste en ED50på 0,1 mg/kg.
Bedømmelse av hjerteeffekt: Effekten av forbindelsene på hjertefunksjonen følges ved bruk av AnonyMOUSE ECG screening systemet. Elektrokardiogrammer tas opp i bevisste mus (6 til 10 uker gamle C57bl/6 hannmus) før og etter administrering av forbindelse. ECG-signaler prosesseres deretter og analyseres ved bruk av e-MOUSE programmet. 90 fig forbindelse som er fortynnet ytterligere i 200 fil vann, 15% DMSO, injiseres IP. Fire mus benyttes for å bedømme hjerteeffekten av hver forbindelse.
D: In vivo: Anti- angiogenisk aktivitet
Porøse kammere inneholdende (i) sfingosin-1-fosfat (5fim/kammer) eller (ii) human VEGF (1fig/kammer) i 0,5 ml 0,8% vekt/volum agar (inneholdende heparin, 20 U/ml) implanteres subkutant i flanken på mus. SIP eller VEGF induserer vekst av vaskularisert vev rundt kammeret. Denne respons er doseavhengig og kan kvantiteres ved å måle vekten og blodinnholdet i vevet. Mus behandles en gang per dag oralt eller intravenøst med en forbindelse med formel Ia eller Ib med start 4-6 timer før implantering av kamrene og med fortsettelse i 4 dager. Dyrene avlives for måling av vaskularisert vev 24 timer etter den siste dosen. Vekt og blodinnhold i det vaskulariserte vev rundt kammeret bestemmes. Dyr som er behandlet med en forbindelse ifølge oppfinnelsen viser redusert vekt og/eller blodinnhold i vaskularisert vev sammenlignet med dyr som kun er behandlet med vehikkel. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er antiangiogeniske når de administreres i en dose rundt 0,3 til rundt 3 mg/kg.
E: In vitro: Antitumoraktivitet
En musebrystcancer cellelinje som i utgangspunktet var isolert fra mammar karcinomer benyttes i forsøket, f. eks. JygMC(A). Celletallet justeres til 5x105 for bringing på plate i friskt medium før prosedyren. Celler inkuberes med friskt medium inneholdende 2,5 mM thymidin uten FCS i 12 timer og vaskes deretter to ganger med PBS, fulgt av tilsetning av friskt medium med 10% FCS og inkuberes ytterligere i 12 timer mer. Deretter inkuberes cellene med friskt medium inneholdende 2,5 mM thymidin uten FCS i 12 timer. For å frigjøre cellene fra blokken, vaskes cellene to ganger med PBS og bringes på plate igjen i friskt medium med 10% FCS. Etter synkronisering inkuberes cellene med eller uten forskjellige konsentrasjoner av en forbindelse med formel Ia eller Ib i 3, 6, 9, 12, 18 eller 24 timer. Cellene høstes etter behandling med 0,2% EDTA, fikseres med iskald 70% etanoloppløsning, hydrolyseres med 250fig/ml RNaseA (type 1-A: Sigma Chem. Co.) ved 37°C i 30 minutter og farves med propidiumiodid ved 10 mg/ml i 20 minutter. Etter inkuberingsperioden bestemmes antallet celler både ved å telle celler i en Coulter counter og ved SRB kolorimetrisk analyse. Under disse betingelser inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen proliferering av tumorceller i konsentrasjoner i området IO"<12>til 10"6 M.

Claims (6)

1.
1 - {4- [ 1 -(4-sykloheksyl-3-trifluormetyl-benzyloksyimino)-etyl]-2-etyl-benzyl}-azetidin-3-karboksylsyre eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel eksipient.
3. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med et immundempende middel, et immunj modulerende middel eller et anti-inflammatorisk middel.
4. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med ett eller flere av: xii. en aromataseinhibitor, xiii. et anti-østrogen, et anti-androgen (særlig når det gjelder prostatacancer) eller en gonadorelinagonist, xiv. en topoisomerase I inhibitor eller en topoisomerase II inhibitor, xv. et mikrotubult aktivt middel, et alkyleringsmiddel, en antineoplastisk antimetabolitt- eller platinaforbindelse, xvi. en forbindelse som sikter på/reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet eller en protein- eller lipidfosfataseaktivitet, en ytterligere anti-angiogenisk forbindelse eller en forbindelse som induserer celledifferensieringsprosesser, xvii. en bradykinin I reseptor eller en angiotensin II antagonist, xviii. en cyklooksygenaseinhibitor, et bisfosfonat, en histon deacetylaseinhibitor, en heparanaseinhibitor (forhindrer heparansulfatnedbrytning) f. eks. PI-88, en biologisk responsmodifiserer, fortrinnsvis et lymfokin eller interferoner, som interferon , en ubiquitineringsinhibitor, eller en inhibitor som blokkerer anti-apoptotiske veier, xix. en inhibitor av Ras onkogeniske isoformer, f. eks. H-Ras, K-Ras eller N-Ras, eller en farnesyltransferaseinhibitor, som L-744,832 eller DK8G557, xx. en telomeraseinhibitor, som telomestatin, xxi. en proteaseinhibitor, en matriks metalloproteinaseinhibitor, en methionin-aminopeptidaseinhibitor, som bengamid eller et derivat derav, eller en proteosom inhibitor, f. eks. PS-341, og/eller xxii. en mTOR inhibitor.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller en sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 2-4 for bruk ved forebygging eller terapi av akutt eller kronisk transplantatawisning eller T-cellemedierte, inflammatoriske eller autoimmune sykdommer, for inhibering eller kontroll av deregulert angiogenese, eller for forebyggelse eller terapi av sykdommer mediert av en neo-angiogeneseprosess eller assosiert med deregulert angiogenese.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller en sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 2-4, for bruk ved forebygging eller behandling av en sykdom eller lidelse, hvori nevnte sykdom eller lidelse er valgt fra transplantasjon, forsinket graftfunksjon, graft versus vertsykdom, reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Hashimotos thyroiditt, multippel sklerose, myastenia gravis, diabetes type I eller II og forstyrrelser forbundet dermed, vaskulitt, pernisiøs anemi, Sjogrens syndrom, uveitt, psoriasis, Graves oftalmopati, alopecia areata, allergiske sykdommer, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, intrinsikk astma, inflammatorisk lungeskade, inflammatorisk leverskade, inflammatorisk glomerulær skade, aterosklerose, osteoartritt, irritant kontaktdermatitt, eksematøs dermatitt, seborreisk dermatitt, kutane manifestasjoner av immunologisk medierte forstyrrelser, inflammatoriske øyesykdommer, keratokonjunktivitt, myokarditt, hepatitt, iskjemi/reperfusjonsskade, tarm-iskjemi, renalsvikt eller hemorrhagisk sjokk, traumatisk sjokk, T-celle lymfom, T-celle leukemier, infeksiøse sykdommer og senildemens.
NO20055837A 2003-05-19 2005-12-08 Immunoundertrykkende forbindelser, anvendelse derav samt farmasøytiske preparater. NO334457B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47193103P 2003-05-19 2003-05-19
US56196804P 2004-04-14 2004-04-14
PCT/US2004/015603 WO2004103306A2 (en) 2003-05-19 2004-05-19 Immunosuppressant compounds and compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20055837D0 NO20055837D0 (no) 2005-12-08
NO20055837L NO20055837L (no) 2006-02-17
NO334457B1 true NO334457B1 (no) 2014-03-10

Family

ID=33479305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055837A NO334457B1 (no) 2003-05-19 2005-12-08 Immunoundertrykkende forbindelser, anvendelse derav samt farmasøytiske preparater.

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20050014728A1 (no)
EP (4) EP1633336B1 (no)
JP (2) JP4700616B2 (no)
KR (1) KR101118779B1 (no)
CN (1) CN102875413A (no)
AR (1) AR044403A1 (no)
AU (2) AU2004240637A1 (no)
BR (1) BRPI0410741B8 (no)
CA (1) CA2524047C (no)
CL (1) CL2004001119A1 (no)
CY (1) CY1118299T1 (no)
DK (1) DK1633336T3 (no)
EC (1) ECSP056148A (no)
ES (1) ES2593463T3 (no)
HK (1) HK1087929A1 (no)
HR (1) HRP20161156T1 (no)
HU (1) HUE030772T2 (no)
IL (1) IL171683A (no)
IS (1) IS3007B (no)
LT (1) LT1633336T (no)
MA (1) MA27807A1 (no)
MX (1) MXPA05012462A (no)
MY (1) MY150088A (no)
NO (1) NO334457B1 (no)
NZ (1) NZ543241A (no)
PE (1) PE20050626A1 (no)
PL (1) PL1633336T3 (no)
PT (1) PT1633336T (no)
RU (1) RU2009132108A (no)
SI (1) SI1633336T1 (no)
TN (1) TNSN05294A1 (no)
TW (1) TWI355931B (no)
WO (1) WO2004103306A2 (no)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003259296A1 (en) 2002-07-30 2004-02-16 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
AU2011224085B2 (en) * 2003-05-19 2013-03-07 Novartis Ag Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MXPA06002310A (es) * 2003-08-29 2006-05-25 Ono Pharmaceutical Co Compuesto capaz de enlazarse al receptor s1p y uso farmaceutico del mismo.
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1718604A4 (en) * 2004-02-24 2008-02-13 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS OF IMMUNOSUPPRESSANTS
TW200538433A (en) * 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
KR20070085465A (ko) 2004-11-29 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법
MX2007009848A (es) 2005-02-14 2008-03-10 Univ Virginia Agonistas de esfingosina 1-fosfato comprendiendo cicloalcanos y heterociclos de 5 miembros substituidos por grupos amino y fenilo.
GB0504544D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2006115188A1 (ja) * 2005-04-22 2008-12-18 第一三共株式会社 ヘテロ環化合物
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080086546A (ko) 2006-01-27 2008-09-25 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 신경병증성 통증의 치료 방법
JP2009526073A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体アナログ
US8097644B2 (en) 2006-03-28 2012-01-17 Allergan, Inc. Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
KR20090041424A (ko) 2006-08-08 2009-04-28 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노알코올 유도체 및 그것들을 유효성분으로 하는 면역 억제제
WO2008018427A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'ester de l'acide aminophosphorique et modulateur du récepteur s1p contenant ledit dérivé en tant que principe actif
JP2009269819A (ja) * 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
EP2097397A1 (en) 2006-11-21 2009-09-09 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
WO2008064337A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
AU2007323540A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
US8524917B2 (en) 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
CA2684953C (en) * 2007-05-04 2016-08-09 Novartis Ag Use of s1p receptor modulator
CA2700539A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Allergan, Inc. Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor biological activity
SG187458A1 (en) 2007-10-12 2013-02-28 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
GB0725101D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
US8476305B2 (en) 2008-02-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient
ES2617628T5 (es) 2008-03-17 2020-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1
GB0807910D0 (en) * 2008-04-30 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2300468A1 (en) 2008-05-08 2011-03-30 Allergan, Inc. Therapeutically useful substituted 1, 7-diphenyl-l, 2, 3, 5, 6, 7-hexahydropyrido ý 3, 2, 1-i j¨quinoline compounds
US8143291B2 (en) 2008-05-09 2012-03-27 Allergan, Inc. Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EP2300013B1 (en) 2008-05-21 2017-09-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
KR20180023049A (ko) 2008-07-23 2018-03-06 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
AU2013209344B2 (en) * 2008-07-23 2015-12-24 Novartis Ag Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and their use to treat muscle inflammation
KR101624098B1 (ko) 2008-07-23 2016-05-24 노파르티스 아게 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제 및 근육 염증을 치료하기 위한 그의 용도
CA2733508A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 David Leppert Compounds for the treatment of peripheral neuropathies
PT2342205T (pt) 2008-08-27 2016-07-28 Arena Pharm Inc Derivados de ácido tricíclico substituído como agonistas de recetor s1p1 úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios
IL294514A (en) * 2008-12-18 2022-09-01 Novartis Ag 1-[4-[1[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid mipomarate salt
RU2011129229A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Новартис Аг Новые соли
CA2746764A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (e) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
CA3105857C (en) * 2008-12-22 2023-08-01 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
WO2011094008A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
ES2558087T3 (es) 2010-03-03 2016-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procesos para la preparación de moduladores del receptor S1P1 y formas cristalinas de los mismos
WO2011116091A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Novartis Ag Dispenser
WO2011133734A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Bristol-Myers Squibb Company 4 - (5 - isoxazolyl or 5 - pyrrazolyl -1,2,4- oxadiazol - 3 - yl) -mandelic acid amides as sphingosin- 1 - phosphate 1 rreceptor agonists
CN103237795B (zh) 2010-09-24 2015-10-21 百时美施贵宝公司 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途
WO2012074780A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Novel oxime azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
CA2819603A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Novel oxime derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
JP5617799B2 (ja) 2010-12-07 2014-11-05 信越化学工業株式会社 化学増幅レジスト材料及びパターン形成方法
MX371290B (es) 2011-01-07 2020-01-24 Novartis Ag Formulaciones inmunosupresoras.
WO2012095853A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Novartis Pharma Ag Modified release formulations comprising sip receptor modulators
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
AU2012324867B2 (en) 2011-10-21 2015-09-10 Novartis Ag Dosage regimen for an S1P receptor modulator or agonist
KR20140121469A (ko) 2012-02-03 2014-10-15 노파르티스 아게 N-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-아세트이미드산 에틸 에스테르의 제조 방법
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
EP3199947A3 (en) * 2013-04-04 2017-09-13 Novartis AG Identifying patient response to s1p receptor modulator administration
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
ES2733920T3 (es) 2013-04-26 2019-12-03 Univ Kyoto Composición que comprende un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato para inhibir la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para reducirlo
EP2862574A1 (en) 2013-10-15 2015-04-22 Sanofi {4-[5-(3-chloro-phenoxy)-oxazolo[5,4 d]pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-acetic acid for use in the prevention or treatment of acute kidney injury
WO2015109391A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
RS59007B1 (sr) 2014-02-03 2019-08-30 Vitae Pharmaceuticals Llc Dihidropirolopiridinski inhibitori ror-gama
AU2015333610B2 (en) 2014-10-14 2019-11-07 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
US20180042895A1 (en) 2015-02-26 2018-02-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
EP3377482B1 (en) 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
US20190047951A1 (en) 2016-01-04 2019-02-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Azetidine modulators of the sphingosine 1-phosphate receptor
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
US11958805B2 (en) 2017-03-09 2024-04-16 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
US11434200B2 (en) 2017-03-09 2022-09-06 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
JP2020528904A (ja) 2017-07-24 2020-10-01 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー ＲＯＲγの阻害剤
US11390583B2 (en) 2017-09-27 2022-07-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of Siponimod, its salts and solid state forms thereof
EP3687498A1 (en) 2017-09-27 2020-08-05 Novartis AG Parenteral formulation comprising siponimod
MX2020007326A (es) 2017-09-29 2020-09-07 Novartis Ag Regimen de dosificacion de siponimod.
CA3073910A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Novartis Ag Dosing regimen of siponimod
EP3743405B1 (en) 2018-01-22 2023-11-15 Teva Pharmaceuticals International GmbH Crystalline siponimod fumaric acid and polymorphs thereof
KR20210074291A (ko) 2018-09-06 2021-06-21 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물
TWI838437B (zh) * 2018-12-06 2024-04-11 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 作為免疫調節劑的化合物及其製備方法和應用
EP3947348A1 (en) 2019-03-29 2022-02-09 Synthon B.V. Process for making siponimod and intermediate thereof
EP3953326A1 (en) 2019-04-11 2022-02-16 Synthon B.V. Solid forms of siponimod
EP3972954A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Synthon B.V. Siponimod maleic acid and fumaric acid salt
CN112745244B (zh) * 2019-10-30 2024-05-03 苏州科伦药物研究有限公司 一种辛波莫德的中间体及其合成方法
CN114599363A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7拮抗剂与s1p1受体调节剂的组合
AR121276A1 (es) 2020-02-06 2022-05-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Agente terapéutico para la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica
US11135197B2 (en) 2020-02-07 2021-10-05 Argentum Pharmaceuticals Llc Dosage regimen of an S1P receptor modulator
WO2021214717A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Novartis Ag Dosing regimen for the use of siponimod for the treatment of acute respiratory distress syndrome
US20230212115A1 (en) 2020-05-29 2023-07-06 Cipla Limited Methods for the preparation of sphingosine 1-phosphate receptor modulators and solid forme thereof
IT202000019897A1 (it) 2020-08-10 2022-02-10 Olon Spa Procedimento per la preparazione di un intermedio chiave del siponimod
US20240010616A1 (en) 2020-09-25 2024-01-11 Synthon B.V. Siponimod salts and cocrystals
EP4313941A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 OLON S.p.A. Novel crystalline compound of siponimod hemifumarate
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2024126409A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition of siponimod

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
CH540247A (de) * 1967-04-21 1973-09-28 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen, Asthylendoppelbindungen enthaltenden Verbindungen
US3872113A (en) * 1972-05-30 1975-03-18 Endo Lab Hydroxy- and acetoxy-phthalaldehydric acid, O-(substituted) oximes
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
DE59208448D1 (de) 1991-08-15 1997-06-12 Ciba Geigy Ag N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW225528B (no) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DK0666868T4 (da) 1992-10-28 2006-09-18 Genentech Inc Anvendelse af anti-VEGF-antistoffer til behandling af cancer
IL109161A0 (en) 1993-03-31 1994-06-24 Cell Therapeutics Inc Amino alcohol derivatives, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL110172A (en) 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US5688798A (en) 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
ATE214368T1 (de) * 1995-12-22 2002-03-15 Warner Lambert Co Aromatische keto-säure und ihre derivate als inhibitoren der matrix metalloproteinase
IL125033A0 (en) 1995-12-29 1999-01-26 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
JPH11209277A (ja) 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
PT1002792E (pt) 1997-04-04 2004-12-31 Mitsubishi Pharma Corp Compostos de 2-aminopropano-1,3-diol, sua utilizacao medicinal e intermediariosda sintese dos mesmos
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
JP2002509143A (ja) * 1998-01-16 2002-03-26 センター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チオエーテルフランニトロン化合物
WO1999046277A1 (en) * 1998-03-09 1999-09-16 Smithkline Beecham Corporation HUMAN EDG-1c POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
US6630998B1 (en) * 1998-08-13 2003-10-07 Acushnet Company Apparatus and method for automated game ball inspection
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP1133467B1 (en) * 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
IL143596A0 (en) 1998-12-22 2002-04-21 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
MXPA01009871A (es) 1999-04-01 2002-04-24 Pfizer Prod Inc Aminopiridinas como inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa.
UA73307C2 (uk) 1999-08-05 2005-07-15 Куміаі Кемікал Індастрі Ко., Лтд. Похідна карбамату і фунгіцид сільськогосподарського/садівницького призначення
AU783158B2 (en) 1999-08-24 2005-09-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. 28-epirapalogs
JP2001151771A (ja) 1999-09-10 2001-06-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含窒素芳香族複素環誘導体
CA2421893A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
JP2002167371A (ja) * 2000-09-21 2002-06-11 Sankyo Co Ltd フェニルプロピオン酸誘導体
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
EP1391199B1 (en) 2001-05-10 2008-12-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP3714205B2 (ja) 2001-07-10 2005-11-09 ソニー株式会社 非水電解液二次電池
WO2003018578A1 (en) 2001-08-27 2003-03-06 Aurobindo Pharma Ltd. Method for producing beta form of crystalline anhydrous aztreonam
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
TW589181B (en) 2001-09-05 2004-06-01 Eisai Co Ltd Lymphocytic activation inhibitor and remedial agent for autoimmune disease
WO2003037271A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US20030207924A1 (en) 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
PL373697A1 (en) 2002-04-26 2005-09-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoquinoline derivatives
US6900244B2 (en) * 2002-05-24 2005-05-31 Pharmacia Corporation Anilino liver X-receptor modulators
CN100351244C (zh) * 2002-05-27 2007-11-28 诺瓦提斯公司 双芳族链烷醇
US6846832B2 (en) 2002-08-07 2005-01-25 Hoffman-La Roche Inc. 2,3-dihydro-isoindol-1-one derivatives
WO2004031118A1 (ja) 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
PL378134A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Irm Llc Nowe pochodne bicykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne bicykliczne
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CL2004001120A1 (es) 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
MXPA06002310A (es) 2003-08-29 2006-05-25 Ono Pharmaceutical Co Compuesto capaz de enlazarse al receptor s1p y uso farmaceutico del mismo.
DE602005022062D1 (de) 2004-05-07 2010-08-12 Warner Lambert Co Als h3-liganden geeignete 3- oder 4-monosubstituierte phenol- und thiophenol-derivate
ES2341351T3 (es) 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
PT2415872T (pt) 2006-12-14 2016-07-07 Sangamo Biosciences Inc Proteínas com dedos de zinco não canónicas optimizadas

Also Published As

Publication number Publication date
KR101118779B1 (ko) 2012-03-20
EP2514743A1 (en) 2012-10-24
AU2008203087A1 (en) 2008-08-07
CY1118299T1 (el) 2017-06-28
EP3272736A1 (en) 2018-01-24
TWI355931B (en) 2012-01-11
KR20060017797A (ko) 2006-02-27
NO20055837L (no) 2006-02-17
BRPI0410741B8 (pt) 2021-05-25
TW200505428A (en) 2005-02-16
NZ543241A (en) 2009-05-31
US20090036423A1 (en) 2009-02-05
SI1633336T1 (sl) 2016-10-28
WO2004103306A2 (en) 2004-12-02
IL171683A (en) 2014-07-31
HUE030772T2 (en) 2017-05-29
US7939519B2 (en) 2011-05-10
ECSP056148A (es) 2006-04-19
PL1633336T3 (pl) 2017-04-28
EP1633336A4 (en) 2008-10-29
EP2514743B1 (en) 2016-12-14
TNSN05294A1 (en) 2007-07-10
DK1633336T3 (en) 2016-09-19
ES2593463T3 (es) 2016-12-09
IS8153A (is) 2005-11-28
MXPA05012462A (es) 2006-02-22
AU2004240637A1 (en) 2004-12-02
PT1633336T (pt) 2016-09-27
IS3007B (is) 2018-12-15
HK1087929A1 (zh) 2006-10-27
RU2009132108A (ru) 2011-03-10
US20050014728A1 (en) 2005-01-20
EP1633336A2 (en) 2006-03-15
NO20055837D0 (no) 2005-12-08
CA2524047C (en) 2013-06-18
CA2524047A1 (en) 2004-12-02
MA27807A1 (fr) 2006-03-01
RU2005139526A (ru) 2006-07-27
MY150088A (en) 2013-11-29
JP4700616B2 (ja) 2011-06-15
BRPI0410741B1 (pt) 2020-06-09
EP3138835A1 (en) 2017-03-08
JP2007503468A (ja) 2007-02-22
BRPI0410741A (pt) 2006-06-27
RU2405768C2 (ru) 2010-12-10
EP1633336B1 (en) 2016-06-22
AR044403A1 (es) 2005-09-14
CN102875413A (zh) 2013-01-16
LT1633336T (lt) 2016-10-10
PE20050626A1 (es) 2005-09-23
HRP20161156T1 (hr) 2016-11-18
JP2011012069A (ja) 2011-01-20
WO2004103306A3 (en) 2005-03-03
CL2004001119A1 (es) 2005-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334457B1 (no) Immunoundertrykkende forbindelser, anvendelse derav samt farmasøytiske preparater.
EP1638551B1 (en) Immunosuppressant compounds and compositions
EP1644367B1 (en) Immunosuppressant compounds and compositions
JP4891095B2 (ja) 免疫抑制化合物および組成物
AU2004210697B2 (en) Novel bicyclic compounds and compositions
AU2005217641B2 (en) Immunosuppressant compounds and compositions
JP2009506046A (ja) 免疫抑制剤化合物および組成物
AU2011224085B2 (en) Immunosuppressant compounds and compositions
AU2011224087A1 (en) Immunosuppressant compounds and compositions

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS AS, CH