ES2593463T3 - Compuestos y composiciones inmunosupresoras - Google Patents

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ES2593463T3 ES04752597.7T ES04752597T ES2593463T3 ES 2593463 T3 ES2593463 T3 ES 2593463T3 ES 04752597 T ES04752597 T ES 04752597T ES 2593463 T3 ES2593463 T3 ES 2593463T3
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inhibitor
kinase
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family
receptor
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English (en)
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Shifeng Pan
Wenqi Gao
Nathanael S. Gray
Yuan Mi
Yi Fan
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Novartis AG
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Abstract

Ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxílico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos y composiciones inmunosupresoras Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La invencion proporciona una clase novedosa de compuestos inmunosupresores utiles en el tratamiento o la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocitos, particularmente enfermedades asociadas con la transduccion de senales mediadas por el receptor EDG.
Antecedentes
Los receptores EDG pertenecen a una familia de receptores acoplados a protelna G activados por llpidos estrechamente relacionados. EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6, y EDG-8 (tambien denominados respectivamente S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, y S1P5) son identificados como receptores especlficos para esfingosina-1-fosfato (S1P). EDG2, EDG4, y EDG7 (tambien denominados LPA1, LPA2, y LPA3, respectivamente) son receptores especlficos para lisofosfatldico (LPA). Entre los isotipos del receptor S1P, EDG-1, EDG-3 y EDG-5 se expresan ampliamente en diversos tejidos, mientras que la expresion de EDG-6 se limita en gran medida a los tejidos linfoides y plaquetas, y la de EDG-8 al sistema nervioso central. Los receptores EDG son responsables de la transduccion de senales y se cree que desempenan un papel importante en los procesos celulares que implican el desarrollo, la proliferacion, el mantenimiento, la migration, la diferenciacion, la plasticidad y la apoptosis celular. Ciertos receptores EDG estan asociados con enfermedades mediadas por interacciones de linfocitos, por ejemplo, en el rechazo de trasplante, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas y cancer. Una alteration en la actividad del receptor EDG contribuye a la patologla y/o sintomatologla de estas enfermedades. De acuerdo con lo anterior, las moleculas que por si mismos alteran la actividad de los receptores EDG son utiles como agentes terapeuticos en el tratamiento de tales enfermedades. El documento GB 1379533 revela derivados de fenil oxima con actividad inmunosupresora y antiinflamatoria.
Resumen de la invencion
Esta solicitud describe compuestos seleccionados de formula la y Ib:
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en la cual:
A se selecciona entre -C(O)OR5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)2, -S(O)2OR5,-P(O)(R5)OR5 y 1H-tetrazol-5-il; en donde cada R5 se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6;
W se selecciona entre un enlace, alquileno C1.3, alquenileno C2.3
Y se selecciona entre arilo C6.1o y heteroarilo C2.9; en donde cualquier arilo o heteroarilo de Y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales seleccionados de halo, hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1. 6 sustituido con halo y alcoxi C1-6 sustituido con halo;
Z se selecciona entre:
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en donde los asteriscos izquierdo y derecho de Z indican el punto de union entre-C(R3)(R4)- y A de la formula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; y J1 y J2 son independientemente metileno o un heteroatomo seleccionado entre S, O y NR5; en donde R5 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; y cualquier alquileno de Z puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres radicales seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo C1-6; o R6 puede estar unido a un atomo de carbono de Y para formar un anillo de 5-7 miembros;
Ri se selecciona entre arilo C6-10 y heteroarilo C2-9; en donde cualquier arilo o heteroarilo de Ri esta opcionalmente sustituido con un radical seleccionado del arilo C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo C2-9alquilo C0-4, cicloalquilo C3-8alquilo C0-4, heterocicloalquilo C3.8alquilo C0-4 o alquilo C1-6; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de Ri puede ser opcionalmente sustituido por uno a cinco radicales seleccionados de halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo y alcoxi C1-6 sustituido con halo; y cualquier grupo alquilo de Ri opcionalmente pueden tener un metileno reemplazado por un atomo o grupo seleccionado de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, - NR5- y -O-; en donde R5 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-6;
R2 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilo C1-6 halo sustituido;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6, halo, hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo C1-6 sustituido con halo y alcoxi Ci-6 sustituido con halo; y los derivados N-oxido, derivados de profarmaco, derivados protegidos, isomeros individuales y mezclas de isomeros de los mismos; y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de tales compuestos.
Esta solicitud reivindica el acido i-{4-[i-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3- carboxllico, las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Un segundo aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que contiene acido i-{4-[i-(4-ciclohexil-3- trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxllico, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en mezcla con uno o mas excipientes apropiados.
Un tercer aspecto de la invencion es un proceso para preparar compuestos de formula la o Ib y los derivados de N- oxido, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Description de las realizaciones preferidas
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La invention proporciona compuestos que son utiles en el tratamiento y/o prevention de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocitos.
Definiciones
En esta memoria descriptiva, a menos que se definan de otra manera:
"Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxilo, acilo, alquiltio, alquilsulfonilo y alquilsulfinilo, puede ser de cadena ya sea lineal o ramificada. “Alquenilo” como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos contiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono, y puede ser de cadena ya sea lineal o ramificada. Cualquier doble enlace puede estar en la configuration cis o trans. “Alquinilo” como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos y compuestos contiene al menos un triple enlace CeC y tambien puede contener uno o mas dobles enlaces C=C, y tambien, mientras sea posible, puede ser de cadena ya sea lineal o ramificada. Cualquier grupo cicloalquilo, solo o como un elemento estructural de otros grupos puede contener de 3 a 8 atomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 atomos de carbono. “Alquileno” y “alquenileno” son radicales divalentes derivados de los grupos “alquilo” y “alquenilo”, respectivamente. En esta solicitud, cualquier grupo alquilo de R1 puede estar opcionalmente interrumpido por un miembro del grupo seleccionado de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, NR20- y -O- (en donde R20 es hidrogeno o alquilo Ci-6). Estos grupos incluyen -CH2-O-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -(CH2)2-NR20-CH2-, -CH2-O-(CH2)2-, y similares.
"Arilo" significa un conjunto de anillos aromaticos monoclclicos o biclclicos condensados que contienen de seis a diez atomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo C6-12 puede ser fenilo, bifenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un anillo biclclico condensado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, y similares. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. Por ejemplo, arileno como se usa en esta solicitud puede ser fenileno, bifenileno, naftileno y similares.
"Halo" o "halogeno" significa F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Los compuestos y grupos alquilo sustituido con halo pueden ser parcialmente halogenados o perhalogenados, mediante lo cual en el caso de halogenacion multiple, los sustituyentes de halogeno pueden ser identicos o diferentes. Un grupo alquilo perhalogenado preferido es, por ejemplo, trifluorometilo o trifluorometoxi.
"Heteroarilo" significa arilo, tal como se define en esta solicitud, con la adicion de al menos una unidad estructural heteroatomo seleccionado de N, O o S, y cada anillo comprende de 5 a 6 atomos en el anillo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, heteroarilo C2 incluye oxadiazol, triazol, y similares. El heteroarilo Cg incluye quinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, y similares. El heteroarilo C2-9 como se usa en esta solicitud incluye tienilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, benzoxazolilo o benzo [1,3] dioxolilo, preferiblemente tienilo, furanilo o piridinilo. "Heteroarileno" significa heteroarilo, tal como se define en esta solicitud, a condition de que el conjunto de anillos comprende un radical divalente. Un sistema de anillos de heteroarilo biclclico condensado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-isoindol, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y similares.
Como se utiliza en la presente invencion, un compuesto selectivo de EDG-1 (agente o modulador) tiene una especificidad que es selectiva para EDG-1 sobre EDG-3 y sobre uno o mas de EDG-5, EDG-6, y EDG-8. Como se utiliza en este documento, la selectividad para un receptor EDG (un "receptor selectivo") sobre otro receptor de EDG (un "receptor no selectivo") significa que el compuesto tiene una potencia mucho mayor en la induction de las actividades mediadas por el receptor EDG selectivo (por ejemplo, EDG-1) que la del receptor EDG-S1P especlfico no selectivo. Si se mide en un ensayo de union a GTP-gS (como se describe en el ejemplo a continuation), un compuesto selectivo de EDG-1 por lo general tiene una EC50 (concentration eficaz que provoca el 50% de la respuesta maxima) para un receptor selectivo (EDG-1) que es al menos 5, 10, 25, 50, 100, 500, o 1000 veces menor que su EC50 para un receptor no selectivo (por ejemplo, uno o mas de EDG-3, EDG-5, EDG-6, y EDG- 8).
Description detallada de la invencion
La invencion proporciona compuestos que son utiles para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que estan mediados por interacciones de linfocitos.
El compuesto de la invencion puede existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adicion con acidos inorganicos u organicos. Cuando los grupos hidroxilo estan presentes, estos grupos tambien pueden estar presentes en forma de sal, por ejemplo, una sal de amonio o sales con metales tales como litio, sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio, o una mezcla de los mismos. El compuesto de la invencion y sus sales en forma de hidrato o de solvato son tambien parte de la invencion.
La presente invencion tambien abarca enantiomeros, racematos, diastereoisomeros y mezclas de los mismos. Por otra parte, cuando los compuestos de la invencion incluyen isomeros geometricos, la presente invencion abarca compuestos cis, compuestos trans y mezclas de los mismos. Consideraciones similares se aplican en relation con materiales de partida que presentan atomos de carbono asimetricos o enlaces insaturados como se menciono anteriormente.
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Metodos y composiciones farmaceuticas para tratar condiciones inmunomoduladoras
El compuesto de la invencion en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, presentan propiedades farmacologicas valiosas, por ejemplo, propiedades para la modulation de la recirculation de linfocitos, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro e in vivo del ejemplo 3 y por lo tanto se indican para terapia. Los compuestos de la invencion preferiblemente muestran una EC50 en el rango de 1 x 10'11 a 1 x 10-5 M, preferiblemente menos de 50 nM. Los compuestos presentan selectividad para uno o mas receptores EDG/S1P, preferiblemente EDG-1/S1P-1. Los moduladores selectivos EDG-1/S1P-1 de la presente invencion se pueden identificar mediante el ensayo de union de un compuesto con EDG-1/S1P-1 y uno o mas de los otros receptores EDG/S1P (por ejemplo, EDG-3/S1P- 3, EDG-5/S1P-2, EDG-6/S1P-4, y EDG-8/S1P-5). Un modulador selectivo de EDG-1/S1P-1 por lo general tiene una EC50 para el receptor EDG-1/S1P-1 en el rango de 1 x 10-11 a 1 x 10-5 M, preferiblemente menos de 50 nM, mas preferiblemente menos de 5 nM. Tambien tiene un EC50 para uno o mas de los otros receptores EDG/S1P que es al menos 5, 10, 25, 50, 100, 500, o 1000 veces mayor que su EC50 para EDG-1/S1P-1. Por lo tanto, algunos de los compuestos moduladores de EDG-1/S1P-1 tendra una EC50 para EDG-1/S1P-1 de menos de 5 nM, mientras que su EC50 para uno o mas de los otros receptores EDG/S1P son al menos 100 nM o superior. Ademas del ensayo de la actividad de union a los receptores EDG/S1P, los agentes selectivos EDG-1/S1P-1 tambien se pueden identificar mediante el examen de la capacidad de un agente de prueba para modificar un proceso celular o actividad mediada por un receptor EDG/S1P.
Los compuestos de la invencion son, por lo tanto, utiles en el tratamiento y/o prevention de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocitos, por ejemplo en trasplantes, tales como rechazo agudo o cronico de alo o xenoinjertos de celulas, tejidos u organos o funcion retrasada del injerto, enfermedad injerto contra huesped, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y trastornos asociados con las mismas, vasculitis, anemia perniciosa, slndrome de Sjoegren, uveitis, psoriasis, oftalmopatla de Graves, alopecia areata y otras enfermedades alergicas, por ejemplo, asma alergica, dermatitis atopica, rinitis alergica/conjuntivitis, dermatitis alergica de contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrlnseca, lesion pulmonar inflamatoria, lesion hepatica inflamatoria, lesion glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutaneas de trastornos mediados inmunologicamente, enfermedad ocular inflamatoria, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, lesion por isquemia/reperfusion, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorragico, choque traumatico, linfomas de celulas T o leucemias de celulas T, enfermedades infecciosas, por ejemplo, shock toxico (por ejemplo superantlgeno inducida), choque septico, slndrome de afeccion respiratoria del adulto o infecciones virales, por ejemplo SIDA, hepatitis viral, infection bacteriana cronica, o demencia senil. Ejemplos de trasplantes de celulas, tejidos u organos solidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreaticos, celulas madre, medula espinal, tejido de la cornea, tejido neuronal, corazon, pulmon, corazon-pulmon combinado, rinon, hlgado, intestino, pancreas, traquea o esofago. Para los usos anteriores la dosis requerida, por supuesto, varlan en funcion del modo de administration, la afeccion particular que se va a tratar y el efecto deseado.
Ademas, los compuestos de la invencion son utiles en la quimioterapia del cancer, en particular para la quimioterapia de cancer de tumores solidos, por ejemplo, cancer de mama, o como un agente antiangiogenico.
La dosificacion requerida variara por supuesto dependiendo del modo de administracion, la afeccion particular que se va a tratar y el efecto deseado. En general, se indica que los resultados satisfactorios se obtienen sistemicamente a dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg por peso corporal. Una dosificacion diaria indicada para un mamlfero mas grande, por ejemplo, seres humanos, esta en el rango desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, administrados convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al dla o en forma retardada. Las formas de dosificacion unitarias adecuadas para la administracion oral comprenden desde aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar por cualquier ruta convencional, en particular por via enteral, por ejemplo, por via oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o capsulas, o por via parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables, por via topica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, unguentos o cremas, o en forma nasal o un supositorio. Las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable en asociacion con al menos un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable se pueden fabricar de manera convencional mezclandolas con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
El compuesto de la invencion se puede administrar en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, como se indico anteriormente. Tales sales se pueden preparar de una manera convencional y presentan el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
De acuerdo con lo anterior la presente invencion proporciona, ademas:
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1.1 Un compuesto de la invencion en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una composicion farmaceutica que comprende el compuesto en forma libre o una forma de sal farmaceuticamente aceptable en asociacion con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para el mismo para su uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos, por ejemplo, tal como se indico anteriormente, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento;
1.2 Un compuesto de la invencion y una composicion farmaceutica para uso en la prevencion o el tratamiento del rechazo de trasplante agudo o cronico o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediada por celulas T, por ejemplo, como se indico anteriormente, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento;
1.3 Un compuesto de la invencion y una composicion farmaceutica para uso en la inhibicion o control de angiogenesis desregulada, por ejemplo, angiogenesis mediada por la esfingosina-1-fosfato (S1P), en un sujeto en necesidad del mismo;
1.4 Un compuesto de la invencion y una composicion farmaceutica para uso en la prevencion o el tratamiento de enfermedades mediadas por un proceso de neoangiogenesis o asociadas con angiogenesis desregulada en un sujeto en necesidad del mismo;
Los compuestos de la invencion se pueden administrar como el unico ingrediente activo o en combinacion con, por ejemplo, como un adyuvante para, otros farmacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o la prevencion de rechazo agudo o cronico de alo- o xenoinjertos o trastornos inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapeutico, por ejemplo, un agente anti- proliferativo de celulas malignas. Por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O- (2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; acido micofenolico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina o un homologo, analogo o derivado inmunosupresor de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molecula de union recombinante que tiene al menos una parte del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo, al menos una parte extracelular de CTLA4 o un mutante de la mismo unido a una secuencia de protelna no CTLA4, por ejemplo, CTLA4Ig (por ejemplo, designado ATCC 68629) o un mutante del mismo, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moleculas de adhesion, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de lCAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapeutico.
Por el termino "agente quimioterapeutico" se entiende cualquier agente quimioterapeutico e incluye, pero no se limita a,
i. un inhibidor de aromatasa,
ii. un antiestrogeno, un antiandrogeno (especialmente en el caso de cancer de prostata) o un agonista de gonadorelina,
iii. un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa II,
iv. un agente activo de microtubulos, un agente de alquilacion, un antimetabolito antineoplasico o un compuesto de platino,
v. un compuesto de direccionamiento/disminucion de la actividad de protelna o llpido quinasa o una actividad de la protelna o llpido fosfatasa, un compuesto antiangiogenico mas o un compuesto que induce procesos de diferenciacion celular,
vi. un receptor de bradiquinina 1 o un antagonista de la angiotensina II,
vii. un inhibidor de la ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de la histona desacetilasa, un inhibidor de la heparanasa (previene la degradacion de sulfato de heparano), por ejemplo, PI-88, un modificador de la respuesta biologica, preferiblemente una linfoquina o interferones, un inhibidor de la ubiquitinacion, o un inhibidor que bloquea las rutas antiapoptoticas,
viii. un inhibidor de isoformas oncogenicas Ras, por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de farnesil transferasa, por ejemplo, L-744,832 o DK8G557,
ix. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina,
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x. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de aminopeptidasa metionina, por ejemplo, bengamida o un derivado del mismo, o un inhibidor de proteosoma, por ejemplo, PS-341, y/o
xi. un inhibidor de mTOR.
El termino "inhibidor de aromatasa" tal como se usa en este documento se refiere a un compuesto que inhibe la produccion de estrogeno, esto es, la conversion de los sustratos de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El termino incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, quetaconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. Una combinacion de la invencion que comprende un agente quimioterapeutico que es un inhibidor de aromatasa es particularmente util para el tratamiento de tumores positivos del receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El termino "antiestrogeno" como se usa en este documento se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos en el nivel de receptor de estrogeno. El termino incluye, pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. Una combinacion de la invencion que comprende un agente quimioterapeutico que es un antiestrogeno es particularmente util para el tratamiento de tumores positivos del receptor de estrogeno, por ejemplo, tumores de mama.
El termino "antiandrogenos" como se usa en este documento se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biologicos de las hormonas androgenicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida.
El termino "agonista de gonadorelina" como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y acetato de goserelina.
El termino "inhibidor de topoisomerasa I" tal como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en WO99/17804).
El termino "inhibidor de topoisomerasa II" tal como se usa en este documento incluye, pero no se limita a las antraciclinas tales como doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposido y teniposido.
El termino "agente activo de microtubulos" se refiere a los agentes estabilizadores de microtubulos y desestabilizadores de microtubulos que incluyen, pero no se limitan a taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides de la vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas y epotilonas y derivados de los mismos, por ejemplo, epotilona B o un derivado del mismo.
El termino "agente de alquilacion" como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a busulfan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel ™).
El termino "antimetabolito antineoplasico" incluye, pero no se limita a 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato.
El termino "compuesto de platino" como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a carboplatino, cis- platino y oxaliplatino.
El termino “compuestos de direccionamiento/disminucion una actividad de protelna o llpido quinasa o compuestos antiangiogenicos adicionales" tal como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a inhibidores de protelna tirosina quinasa y/o inhibidores de serina y/o treonina quinasa o inhibidores de llpido quinasa, por ejemplo compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidermico del receptor de tirosina quinasas (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodlmeros), la familia vascular endotelial factor de crecimiento del receptor de tirosina quinasas (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR), los receptores del factor de crecimiento de 45 fibroblasto (FGFR), el receptor 1 del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1R), la familia del receptor de tirosina quinasa Trk, la familia del receptor de la tirosina quinasa AX1, el receptor de la tirosina quinasa Ret, el receptor de la tirosina quinasa Kit/SCFR, los miembros de la familia c-Ab1 y sus productos de fusion de gen (por ejemplo, BCR-Abl), miembros de la protelna quinasa C (PKC), y la familia Raf de serina/treonina quinasas, miembros de la familia de quinasa MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o PI(3), o de la familia de quinasa relacionada con quinasa PI(3), y/o miembros de la familia quinasa dependiente de ciclina (CDK) y compuestos antiangiogenicos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionados con la inhibicion de protelna o llpido quinasa.
Los compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de VEGFR son especialmente compuestos, protelnas o anticuerpos que inhiben el receptor de tirosina quinasa VEGF, inhiben un receptor VEGF o se unen a VEGF, y son en particular los compuestos, protelnas o anticuerpos monoclonales generica y especlficamente revelados en WO
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98/35958, por ejemplo, 1-(4- cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, en WO 00/27820, por ejemplo, un derivado de amida del acido N-aril(tio) antranllico por ejemplo 2-[(4-piridil)metil]amino-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil) feniljbenzamida o 2-[(1-oxido-4- piridil)metil]amino-N-[3-trifluorometilfenil]benzamida, o en WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquellos como se describe por M. Prewett et al en Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765- 14770, diciembre 1996, por Z. Zhu et al en Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti et al en Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; en WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatin™, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; endostatina™, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; amidas del acido antranllico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del receptor anti-VEGF, por ejemplo, RhuMab.
Por anticuerpo se entiende anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespeclficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que presentan la actividad biologica deseada.
Los compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidermico son especialmente compuestos, protelnas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia del receptor de tirosina quinasa de EGF, por ejemplo, receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen a EGF o ligandos relacionados con EGF, o que tienen un efecto inhibidor doble sobre la quinasa del receptor ErbB y VEGF y son en particular aquellos compuestos, protelnas o anticuerpos monoclonales generica y especlficamente revelados en WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del ejemplo 39, o en EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (por ejemplo compuesto ZM105180) o PCT/EP02/08780; por ejemplo trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3.
Los compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de PDGFR son especialmente compuestos que inhiben el receptor PDGF, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo, imatinib.
Los compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-AbI y sus productos de fusion de genes son, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo, imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410.
Los compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de la protelna quinasa C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y miembros de la familia PDK, o quinasa PI(3) o miembros de la familia relacionados con la quinasa PI (3), y/o miembros de la familia quinasa dependiente de ciclina (CDK) son especialmente aquellos derivados de estaurosporina revelados en EP 0 296 110, por ejemplo, midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196
Los compuestos antiangiogenicos adicionales son, por ejemplo, talidomida (THALOMID) y TNP-470.
Los compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de una protelna o llpido fosfatasa son, por ejemplo, inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo, acido ocadaico o un derivado de los mismos.
Los compuestos que inducen procesos de diferenciacion celular son, por ejemplo, acido retinoico, a-, g- o 8-tocoferol o a-, g- o 8-tocotrienol.
El termino inhibidor de la ciclooxigenasa como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a, por ejemplo, celecoxib (CelebrexR), rofecoxib (VioxxR), etoricoxib, valdecoxib o un acido 5-alquil-2-arilaminofenilacetico, por ejemplo, acido 5-metil-2- (2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acetico.
El termino "inhibidor de la histona deacetilasa" tal como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a MS- 27-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o acido valproico.
El termino "bisfosfonatos" como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a, acido etridonico, clodronico, tiludronico, pamidronico, alendronico, ibandronico, risedronico y zoledronico.
El termino "inhibidor de metaloproteinasa de la matriz" como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a inhibidores peptidomimetico y no peptidomimeticos de colageno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, inhibidor peptidomimetico de hidroxamato batimastat y su analogo biodisponible por via oral, marimastat, prinomastat, BMS- 279251, BAY 12-9566, TAA211 o AAJ996.
El termino "inhibidor de mTOR" como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a rapamicina (sirolimus) o un derivado de la misma, por ejemplo, 32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-
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iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina y, mas
preferiblemente, 40-0-(2-hidroxi-etil) -rapamicina. Ejemplos adicionales de derivados de rapamicina incluyen, por ejemplo, CCI779 o 40- [3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropanoato] rapamicina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se describe en USP 5,362,718, ABT578 o 40-(tetrazolil)-rapamicina, particularmente 40- epi-(tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo, como se revela en WO 99/15530, o rapalogos como se revela, por ejemplo, en WO 98/02441 y WO01/14387, por ejemplo, AP23573.
Cuando los compuestos de la invencion se administran en combinacion con otra terapia
inmunosupresora/inmunomoduladora, terapia anti-inflamatoria o quimioterapeutica, las dosificaciones del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapeutico coadministrado variara por supuesto dependiendo del tipo de cofarmaco empleado, por ejemplo, ya se trate de un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del farmaco especlfico empleado, de la afeccion que esta siendo tratada y as! sucesivamente.
De acuerdo con lo anterior la presente invencion proporciona aun en un aspecto adicional:
2. Un compuesto de la invencion que es opcionalmente coadministrado, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, con al menos una segunda sustancia farmaceutica, por ejemplo, un farmaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapeutico, por ejemplo, como se indica anteriormente.
3. Una combinacion farmaceutica, por ejemplo, un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invencion como se revela en este documento, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, y b) al menos un coagente, por ejemplo, un farmaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapeutico, por ejemplo, como se revela anteriormente. El kit puede comprender instrucciones para su administracion.
Los terminos "coadministracion" o "administration combinada" o similares como se utiliza en este documento, abarcan la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados a un paciente individual, y estan destinados a incluir reglmenes de tratamiento en los que los agentes no necesariamente se administran por la misma via de administracion o al mismo tiempo.
El termino "combinacion farmaceutica" como se usa en este documento significa un producto que resulta de la mezcla o combinacion de mas de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El termino "combinacion fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la invencion y un coagente, se administran ambos a un paciente simultaneamente en forma de una sola entidad o dosificacion. El termino "combinacion no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la invencion y un coagente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea simultanea, concurrente o secuencialmente sin llmites de tiempo especlficos, en donde tal administracion proporciona niveles terapeuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Este ultimo tambien se aplica a terapia de coctel, por ejemplo, la administracion de 3 o mas ingredientes activos.
Metodos para preparar compuestos de la invencion
La presente invencion tambien incluye procesos para la preparation de compuestos inmunomoduladores de la invencion. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participation no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la practica estandar, por ejemplo, vease T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de formula la, en la que A es R5OC(O) - y R3 y R4 son hidrogeno, se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema de reaction:
RsY
0
(3)
o r
r2
(2)
2) NaBH*
0
1 ^
5 V'd-'r,
RS
en el que W, Y, Z, R1, R2 y R5 son como se definen para la formula la anteriormente. Los compuestos de formula I se pueden preparar mediante la reaccion de un compuesto de formula 2, con un compuesto de formula 3 en presencia
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de un solvente apropiado (por ejemplo, metanol, y similares), una base apropiada (por ejemplo, trietilamina, y similares) y un agente reductor apropiado (por ejemplo, borohidruro de sodio). La reaccion procede a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 60 °C y puede tomar hasta aproximadamente 48 horas en completarse.
Los compuestos de formula Ib, en la que A es R5OC (O) - y R3 y R4 son hidrogeno, se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema de reaccion:
en la que W, Y, Z, R-i, R2 y R5 son como se definen para la Formula Ib anteriormente. Los compuestos de formula I se pueden preparar mediante la reaccion de un compuesto de formula 4 con un compuesto de formula 3 en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo, metanol, y similares), una base apropiada (por ejemplo, trietilamina, y similares) y un agente reductor apropiado (por ejemplo, borohidruro de sodio). La reaccion procede a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 60 °C y puede tomar hasta aproximadamente 48 horas en completarse.
Procesos adicionales para preparar los compuestos de la invencion:
Un compuesto de la invencion se puede preparar como una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la invencion se puede preparar haciendo reaccionar la forma de acido libre del compuesto con una base inorganica u organica farmaceuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invencion se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermedios.
Las formas de acido libre o de base libre de los compuestos de la invencion se pueden preparar a partir de la sal de adicion de base correspondiente o sal de adicion de acido, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invencion en una forma de sal de adicion de acido se puede convertir en la correspondiente base libre por tratamiento con una base apropiada (por ejemplo, solucion de hidroxido de amonio, hidroxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invencion en una forma de sal de adicion de base puede convertirse en el acido libre correspondiente por tratamiento con un acido apropiado (por ejemplo, acido clorhldrico, etc.).
Los compuestos de la invencion en forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-oxidos de compuestos de la invencion por tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dioxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fosforo, tribromuro, o similares) en un solvente organico inerte apropiado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) a de 0 a 80 °C.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar convenientemente, o formarse durante el proceso de la invencion, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invencion se pueden preparar convenientemente por recristalizacion en una mezcla de solvente acuoso/organico, utilizando solventes organicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la invencion se pueden preparar como sus estereoisomeros individuales mediante la reaccion de una mezcla racemica del compuesto con un agente de resolution opticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisomericos, separando los diastereomeros y recuperando los enantiomeros opticamente puros. Aunque la resolucion de enantiomeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diastereomericos covalentes de los compuestos de la invencion, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereomericas cristalinas). Los diastereomeros tienen propiedades flsicas distintas (por ejemplo, puntos de fusion, puntos de ebullition, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar facilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereomeros se pueden separar por cromatografla, o preferible, mediante tecnicas de separacion/resolucion basadas en diferencias en solubilidad. El enantiomero opticamente puro se recupera entonces, junto con el agente de resolucion, por cualquier medio practico que no darla lugar a racemizacion. Una description mas detallada de las tecnicas aplicables a la resolucion de estereoisomeros de compuestos a partir de su mezcla racemica puede encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
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2) NaBHfl
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W
m
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En resumen, los compuestos de la invencion se pueden preparar mediante un procedimiento, que implica:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula 2 o 4 con un compuesto de formula 3; y
(b) convertir opcionalmente un compuesto de la invencion en una sal farmaceuticamente aceptable;
(c) convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invencion a una forma no de sal;
(d) convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invencion en un N-oxido farmaceuticamente aceptable;
(e) convertir opcionalmente una forma de N-oxido de un compuesto de la invencion en su forma no oxidada;
(f) resolver opcionalmente un isomero individual de un compuesto de la invencion a partir de una mezcla de isomeros.
En la medida que la produccion de los materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o se pueden preparar analogamente a metodos conocidos en la tecnica o como se describe en los ejemplos a continuacion en este documento.
Un experto en el arte apreciara que las transformaciones anteriores son solo representativas de los metodos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, y que se pueden utilizar de manera similar otros metodos bien conocidos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos proporcionan descripciones detalladas de la preparacion de los compuestos representativos y se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la presente invencion.
Ejemplo de referenda 1
Acido 3-{4-[1-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencilamino}-propionico
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Una mezcla de 4-amino-3-etil-benzonitrilo (5 mmol) y agua (10 mL) se coloca en un matraz equipado con un agitador magnetico y una sonda de termometro. Se adiciona lentamente acido clorhldrico concentrado (1.2 mL). Despues de que la mayor parte del solido se disuelve, se adiciona hielo (20 g) y la temperatura se mantiene a 0 °C utilizando un bano de hielo-sal. A la mezcla agitada se adiciona una solucion de nitrito de sodio (5 mmol) en agua (2.5 mL), gota a gota. La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos. Se adiciona una solucion de acetato de sodio hidratado en agua para ajustar el pH a neutro.
En un matraz separado, se prepara una mezcla de clorhidrato de formaldoxima trlmero (7.5 mmol), sulfato cuprico hidratado (0.52 mmol), sulfito de sodio (0.15 mmol) y una solucion de acetato de sodio (20 mmol), y se enfrla a 0 °C.
Se adiciona lentamente la mezcla de la sal de diazonio a la mezcla anterior. Despues de la adicion, la mezcla se agita a 0 °C durante 1.5 horas, se trato con acido clorhldrico concentrado (4.4 mL) y se calento a reflujo durante la noche.
La mezcla se enfrla a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavan con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro para dar un aceite oscuro. El 3-Etil-4- formil-benzonitrilo se aislo por cromatografla en columna (gradiente de EtOAc/hexano).
A una solucion de 3-etil-4-formil-benzonitrilo (1.7 mmol) en etanol (10 mL) a 0 °C, se le adiciona NaBH4 (1.7 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 0.5 horas, se adiciona acido cltrico al 5% (5 mL) y el solvente se elimino a presion reducida. La mezcla se disuelve en EtOAc (50 mL), se lava con NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera. La capa
organica separada se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El 3-etil-4-hidroximetil-benzonitrilo se purifica por cromatografla en columna.
A una solucion de 3-etil-4-hidroximetil-benzonitrilo (1.21 mmol) en THF seco en atmosfera de N2 se le adiciona bromuro de metil magnesio (3.63 mmol, 3.0 M en eter dietllico). La mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La 5 mezcla se enfrla, se adiciona HCl concentrado (10 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se separa, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto de 1- (3-etil-4-hidroximetil-fenil)-etanona se lleva a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A una solucion de 1- (3-etil-4-hidroximetil-fenil) -etanona (1 eq) en metanol se le adiciona O-(4-ciclohexil-3- 10 trifluorometil-bencil)-hidroxilamina (1 eq) seguido por la adicion de acido acetico (0.05 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante 12 horas. Despues de la concentration, el residuo se purifica por cromatografla en columna (30% de EtOAc en hexano) para dar 1- (3-etil-4-hidroximetil-fenil)-etanona O- (4-ciclohexil-3-trifluorometil- bencil)-oxima como un aceite [MS: (ES +) 434.2 (M + 1)+].
A una suspension de MnO2 (10 eq) en dioxano, se le adiciona 1- (3-etil-4-hidroximetil-fenil) etanona O- (4- ciclohexil- 15 3-trifluorometil-bencil) oxima (1 eq). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 10 minutos. Despues de la filtration y concentracion, el residuo se disuelve en MeOH y se trato con b-alanina (2 eq) y Et3N (1.5 eq). La mezcla resultante se calienta a 50 °C, durante 30 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se adiciona en porciones NaBH4 (3 eq). La purificacion por LCMS preparativa resulta en acido 3-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifl uorometil- benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencilamino}-propionico; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1.25 (t, 3H), 1.45 (m, 5H), 1.85 (m, 20 5H), 2.28 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.36 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 5.26 (s, 2H) 7.42-7.68 (m, 6H). MS: (ES+):
505.3 (M+1)+.
Ejemplo 2
Acido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxllico
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25 A una suspension de MnO2 (10 eq) en dioxano, se le adiciona 1-(3-etil-4-hidroximetil-fenil) etanona 0-(4-ciclohexil-3- trifluorometil-bencil) oxima (1 eq). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 10 minutos. Despues de la filtracion y concentracion, el residuo se disuelve en MeOH y se trata con acido azetidin-3-carboxllico (2 eq) y Et3N (1.5 eq). La mezcla resultante se calienta a 50 °C, durante 30 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se adiciona en porciones NaBH3CN (3 eq). La purificacion por LCMS preparativa resulta en acido 1-{4-[1-(4-
30 ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2- etil-bencil}-azetidina-3-carboxllico; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8
1.24 (t, 3H), 1.30-1.60 (m, 5H), 1.74-1.92 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.79 (q, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.32 (m,
4H), 4.51 (s, 2H) 5.22 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.50-7.68 (m, 5H). MS: (ES+): 517.3 (M+1)+.
Ejemplo 3
Ejemplo 2 presenta actividad biologica
35 A. In vitro: ensayo de activation de GPCR que mide la union de GPCR [g-35S] GTP a las membranas preparadas a partir de celulas CHO que expresan receptores EDG humanos
Ensayo de union a EDG-1 (S1P1) GTP [g-35S]: se preparan membranas homogeneizadas a partir de clones de celulas CHO que expresan de manera estable una etiqueta c-myc EDG-1 N-terminal humana. Las celulas se cultivan en suspension en dos frascos rotatorios de 850 cm2 durante tres o cuatros dlas antes de la cosecha. Las celulas se 40 centrifugan, se lavan una vez con PBS frlo, y se vuelven a suspender en <20 mL de solucion reguladora A (HEPES 20 mM, pH 7.4, EDTA 10 mM, coctel de inhibidor de proteasa completo libre de EDTA [1 comprimido/25 mL]). Se homogeniza la suspension de celulas sobre hielo, utilizando un homogeneizador Polytron a 30000 rpm en tres intervalos de 15 segundos cada uno. En primer lugar, el homogeneizado se centrifuga a 2000 rpm en una centrlfuga de baja velocidad de mesa, durante 10 minutos. El sobrenadante, despues de pasar a traves de un filtro de celulas, 45 se vuelve a centrifugar a 50,000 x g, durante 25 minutos a 4 °C. El sedimento se vuelve a suspender en solucion reguladora B (15% de glicerol, HEPES 20 mM, pH 7.4, EDTA 0.1 mM, coctel de inhibidor de proteasa completo libre de EDTA [1 comprimido/10 mL]). La concentracion de protelna de la preparation se determina utilizando el kit de
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ensayo de protelnas BCA (Pierce) utilizando BSA como estandar. Las membranas se dividen en partes allcuotas y se mantienen congeladas a -80 °C.
Las soluciones de los compuestos de ensayo que varlan desde 10 mM a 0.01 nM se preparan en DMSO. Se diluye S1P en solucion de BSA al 4% como controles positivos. La cantidad deseada de preparacion de membrana se diluyo con solucion reguladora de ensayo enfriada con hielo (HEPES 20 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, BSA libre de acido graso al 0.1%, GPD 5 pM) y se agito bien con vortex. Se distribuyen 2 pL o menos del compuesto en cada pozo de una placa de ensayo de poliestireno de fondo redondo de 96 pozos, seguido de la adicion de 100 pL de membranas diluidas (3-10 pg/pozo) y se mantienen en hielo hasta la adicion de GTPgS caliente. Se diluye [35S]-GTPgS 1: 1000 (v/v) con solucion reguladora de ensayo frla y se adicionan 100 pL en cada pozo. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de que las membranas se cosechan en placa de filtro Perkin-Elmer Unifilter® GF/B-96 utilizando un Packard Filtermate Harvester. Despues de varios lavados con solucion reguladora de lavado (HEPES 20 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM, MgCh 10 mM), y un enjuague con etanol al 95%, el filtro se seca en un horno de 37 °C, durante 30 minutos. Se adiciona MicroScint-20 y la placa de sellado para el recuento de centelleo en TopCount. Los valores de EC50 se obtienen mediante el ajuste de las curvas de union GTP [g-35S] (datos brutos) con la herramienta de ajuste de curvas dosis-respuesta de GraphPad Prism. Se utilizan seis o doce concentraciones diferentes para generar una curva de respuesta de concentracion (utilizando tres puntos de datos por concentracion).
Los ensayos de union de EDG-3, -5, -6 y -8 GTP [g-35S] se llevan a cabo de una manera comparable con el ensayo de union de EDG-1 GTP [g-35S] utilizando membranas a partir de celulas CHO que expresan de forma estable receptores etiquetados o no etiquetados con c-myc c-terminal. Para cada preparacion de membrana, en primer lugar, se realizan experimentos de titulacion con control de S1P para determinar la cantidad optima de membranas que se va a adicionar por cada pozo de ensayo. El compuesto de la invencion se ensayo de acuerdo con el ensayo anterior y se observo que presentan selectividad para el receptor EDG-1. El acido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3- trifluorometil-benciloxiimino)- etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxllico (ejemplo 2) tiene una EC50 de 0.2 nM en el ensayo anterior y es al menos 1000 veces mas selectivo para EDG-1 en comparacion con uno o mas de los otros receptores incluyendo EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8.
B. In vitro: ensayo de flujo de calcio FLIPR
Los compuestos de la invencion se ensayan para determinar la actividad agonista sobre EDG-1, EDG-3, EDG-5, y EDG-6 con un ensayo de flujo de calcio FLIPR. En resumen, se mantienen las celulas CHO que expresan un receptor EDG en medio F-12K (ATCC), que contiene 5% de FBS, con 500 ug/mL de G418. Antes del ensayo, las celulas se sembraron en 384 placas de fondo claras negras en la densidad de 10,000 celulas/pozo/25 pL en el medio de F-12K que contiene 1% de FBS. El segundo dla, las celulas se lavan tres veces (25 pL/cada una) con solucion reguladora de lavado. Se adicionan aproximadamente 25 pL de colorante a cada pozo y se incubaron durante 1 hora a 37 °C y 5% de CO2. Despues, las celulas se lavan cuatro veces con solucion reguladora de lavado (25 pL/cada uno). Se somete a ensayo el flujo de calcio despues de adicionar 25 pL de solucion SEQ2871 a cada pozo de celulas. El mismo ensayo se realiza con celulas que expresan cada uno de los diferentes receptores EDG. La titulacion en el ensayo de flujo de calcio FLIPR se registra en un intervalo de 3 minutos, y se cuantifico como porcentaje de respuesta de altura de pico maximo relativo a la activacion de EDG-1.
C. In vivo: Ensayos de seleccion para la medicion del agotamiento de linfocitos de sangre y evaluacion de efecto del corazon
Medicion de linfocitos circulantes: El compuesto se disuelve en DMSO y se diluye hasta obtener una concentracion final de DMSO al 4% (v/v, concentracion final) y despues se diluyo adicionalmente en un volumen constante de Tween80 al 25%/H2O, v/v. Se incluyen Tween80 al 25%/H2O (200 pL), DMSO al 4%, y FTY720 (10 pg) como controles negativos y positivos, respectivamente. Se administran los ratones (C57BL/6 macho, 6-10 semanas de edad) con 250-300 pL de la solucion del compuesto por via oral mediante alimentacion bajo anestesia con isoflurano corta.
Se recoge sangre del seno retro-orbital a las 6 y 24 horas despues de la administracion del farmaco bajo anestesia con isoflurano corta. Se someten las muestras de sangre entera a analisis de hematologla. Se determinan los recuentos de linfocitos perifericos utilizando un analizador automatizado. Las subpoblaciones de linfocitos de sangre periferica se tinen por anticuerpos especlficos conjugados con fluorocromo y se analizan utilizando un clasificador de celulas de activacion fluorescente (FACSCalibur). Se utilizan dos ratones para evaluar la actividad deplecion de linfocitos de cada compuesto seleccionado. El resultado es una ED50, que se define como la dosis eficaz requerida que presenta 50% de agotamiento de linfocitos de sangre. Se someten a ensayo los compuestos de la invencion de acuerdo con el ensayo anterior y se encontro que preferiblemente presentan una ED50 de menos de 1 mg/kg, mas preferiblemente una ED50 de menos de 0.5 mg/kg. El acido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2- etil-bencil}-azetidina-3-carboxllico (ejemplo 2) presenta una ED50 de 0.1 mg/kg.
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Evaluacion del efecto del corazon: Los efectos de los compuestos sobre la funcion cardlaca se controlan mediante el sistema de seleccion Anony-MOUSE ECG. Los electrocardiogramas se registran en ratones conscientes (C57BL/6 macho, 6-10 semanas de edad) antes y despues de la administration del compuesto. Las senales de ECG son procesadas y analizadas utilizando el software e-MOUSE. Se inyectan IP 90 mg del compuesto diluido aun mas en 200 mL de agua, 15% de DMSO. Cuatro ratones se usan para evaluar el efecto del corazon de cada compuesto.
D: In vivo: Actividad antiangiogenica
Se implantan por via subcutanea camaras porosas que contienen (i) esfingosina-1-fosfato (5 mM/camara) o (ii) VEGF humano (1 mg/camara) en 0.5 mL de 0.8% p/v de agar (que contiene heparina, 20 U/mL) en el flanco de los ratones. S1P o VEGF inducen el crecimiento del tejido vascularizado alrededor de la camara. Esta respuesta es dependiente de la dosis y se puede cuantificar mediante la medicion del peso y contenido de la sangre del tejido. Los ratones se trataron una vez al dla por via oral o por via intravenosa con un compuesto de la invention a partir de 4-6 horas antes de la implantation de las camaras y continuando durante 4 dlas. Los animales son sacrificados para la medicion de los tejidos vascularizados 24 horas despues de la ultima dosis. Se determina el peso y el contenido de sangre de los tejidos vascularizados alrededor de la camara. Los animales tratados con un compuesto de la invencion muestran una reduction de peso y/o el contenido de sangre de los tejidos vascularizados en comparacion con los animales tratados con vehlculo solo. Los compuestos de la invencion son antiangiogenicos, cuando se administran a una dosis de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3 mg/kg.
E: In vitro: Actividad antitumoral
Se utiliza una llnea celular de cancer de mama de raton originalmente aislada de carcinomas mamarios, por ejemplo, JygMC(A). Se ajusta el numero de celulas a 5x105 para la siembra en placas en un medio fresco antes del procedimiento. Se incuban las celulas con medio fresco que contenla 2.5 mM de timidina sin FCS durante 12 horas y despues se lavan dos veces con PBS, seguido de la adicion de medio fresco con 10% de FCS y se incubaron adicionalmente durante otras 12 horas. A continuation, se incuban las celulas con medio fresco que contenla 2.5 mM de timidina sin FCS durante 12 horas. Para liberar las celulas del bloque, las celulas se lavan dos veces con PBS y se vuelven a sembrar en medio fresco con 10% de FCS. Despues de la sincronizacion, las celulas se incubaron con o sin diversas concentraciones de un compuesto de la invencion para 3, 6, 9, 12, 18 o 24 horas. Se recogen las celulas despues del tratamiento con EDTA al 0.2%, se fijan con solution de etanol al 70% enfriado en hielo, se hidrolizan con 250 mg/mL de ARNasa A (tipo 1-A: Sigma Chem Co.) a 37 °C, durante 30 minutos y se tinen con yoduro de propidio a 10 mg/mL, durante 20 minutos. Despues del perlodo de incubation, el numero de celulas se determina tanto a traves del recuento de celulas en un contador Coulter como a traves del ensayo de SRB colorimetrico. En estas condiciones los compuestos de la invencion inhiben la proliferation de las celulas tumorales a concentraciones que varlan desde 10-12 a 10-6 M.

Claims (8)

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    REIVINDICACIONES
    1. Acido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxllico y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, de formula:
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    y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en combination con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  4. 4. Una combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en combinacion con un agente inmunosupresor, un agente inmunomodulador, un agente anti-inflamatorio o un agente quimioterapeutico.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 o la combinacion de acuerdo con la reivindicacion 4 para uso en el tratamiento o la prevention de rechazo agudo o cronico de alo-o xenoinjertos o trastornos inflamatorios o autoinmunes.
  6. 6. Una combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en combinacion con uno o mas de:
    i. un inhibidor de aromatasa,
    ii. un antiestrogeno, un antiandrogeno (especialmente en el caso de cancer de prostata) o un agonista de gonadorelina,
    iii. un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa II,
    iv. un agente activo de microtubulos, un agente de alquilacion, un antimetabolito antineoplasico o un compuesto de platino,
    v. un compuesto de direccionamiento/disminucion de la actividad de la protelna o llpido quinasa o una actividad de la protelna o llpido fosfatasa, un compuesto antiangiogenico adicional o un compuesto que induce procesos de diferenciacion celular,
    vi. un receptor 1 de bradiquinina o un antagonista de angiotensina II,
    vii. un inhibidor de la ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de histona desacetilasa, un inhibidor de heparanasa (previene la degradation de sulfato de heparano), preferiblemente PI-88, un modificador de la respuesta biologica, preferiblemente una linfoquina o interferones, un inhibidor de la ubiquitinacion, o un inhibidor que bloquea las rutas antiapoptoticas,
    viii. un inhibidor de isoformas Ras oncogenicas, preferiblemente H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de farnesil transferasa, preferiblemente L-744,832 o DK8G557,
    ix. un inhibidor de telomerasa, preferiblemente telomestatina,
    x. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de la metionina aminopeptidasa, preferiblemente bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor de proteosoma, preferiblemente PS-341, y/o
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    xi. un inhibidor de mTOR.
  7. 7. Una combinacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4 o 6, que comprende uno o mas de inhibidor de la calcineurina, preferiblemente ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, preferiblemente rapamicina, 40-O- (2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, preferiblemente ABT-281, ASM981; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; acido micofenolico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina o un homologo inmunosupresor, analogo o derivado de los mismos; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, preferiblemente anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, preferiblemente MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, cD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, preferiblemente una molecula de union recombinante que tiene al menos una parte del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, preferiblemente una al menos parte extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de protelna no-CTLA4, preferiblemente CTLA4Ig o un mutante de la misma, preferiblemente LEA29Y; inhibidores de moleculas de adhesion, preferiblemente de LFA-1, antagonistas de ICAM- 1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolcatona, quetaconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol; tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno; bicalutamida; abarelix, goserelina y acetato de goserelina; topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado camptotecina macromolecular PNU-166148; antraciclinas tales como doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y el podofilotoxinas etoposido y teniposido; taxanos, preferiblemente paclitaxel y docetaxel, alcaloides de la vinca, preferiblemente, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas y epotilonas y derivados de los mismos, preferiblemente epotilona B o un derivado de la misma; busulfan, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea; 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato; carboplatino, cisplatino y oxaliplatino; protelna tirosina quinasa y/o inhibidores de la serina y/o treonina quinasa o inhibidores de llpido quinasa o, preferiblemente compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidermico del receptor de tirosina quinasas (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodlmeros), la familia factor de crecimiento vascular endotelial del receptor de tirosina quinasas (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (lGF-1 R), la familia Trk del receptor de tirosina quinasa, la familia Axl del receptor de tirosina quinasa, la Ret del receptor de tirosina quinasa, el receptor de tirosina quinasa Kit/SCFR, miembros de la familia c-Abl y sus productos de genes de fusion, preferiblemente BCR-Abl, miembros de la protelna quinasa C (PKC) y familia Raf de serina/treonina quinasas, miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o PI(3) quinasa, o de la familia de quinasas relacionadas PI(3)- quinasa, y/o miembros de la familia quinasa dependiente de ciclina (CDK) y compuestos antiangiogenicos que tienen otro mecanismo para su actividad, preferiblemente no relacionado con la protelna o la inhibicion de llpidos quinasa; preferiblemente 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un derivado de amida del acido N-aril(tio) antranllico preferiblemente 2-[(4- piridil)metil]amino-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]benzamida o 2-[(1-oxido-4-piridil)metil]amino-N-[3-
    trifluorometilfenil] benzamida; endostatina, amidas del acido antranllico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del receptor anti-VEGF, preferiblemente RhuMab; compuestos, protelnas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia del receptor de tirosina quinasa EGF, preferiblemente receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen a ligandos relacionados con EGF o EGF, o que tienen un efecto dual inhibidor sobre la quinasa del receptor ErbB y VEGF como preferiblemente trastuzumab, cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3; compuestos que inhiben el receptor PDGF, preferiblemente un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, preferiblemente imatinib; compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusion genica, preferiblemente un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, preferiblemente imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410; compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de la protelna quinasa C, miembros de la familia Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o PI(3) quinasa o miembros de la familia relacionada con PI(3) quinasa, y/o miembros de la familia de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) como derivados de estaurosporina, preferiblemente midostaurina; UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatina 1, Perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196; talidomida y TNP-470; inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, preferiblemente acido ocadaico o un derivado de los mismos; acido retinoico, a-, g-, 8-tocoferol o a-, g- o 8-tocotrienol; celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib o un acido 5-alquil-2-arilaminofenilacetico, preferiblemente acido 5-metil-2- (2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acetico; MS-27-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o acido valproico; acido etridonico, clodronico, tiludronico, pamidronico, alendronico, ibandronico, risedronico y zoledronico; inhibidores peptidomimetico y no peptidomimeticos de colageno, derivados de la tetraciclina, preferiblemente inhibidor peptidomimetico hidroxamato batimastat y su analogo biodisponible por via oral marimastat, prinomastat, bMs-279251, BAY 12-9566, TAA211 o AAJ996; rapamicina (sirolimus) o un derivado de la misma, preferiblemente 32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)- dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina y, mas preferiblemente, 40-0-(2- hidroxietil)-rapamicina, CCI779 o 40- [3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropanoato]-rapamicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, ABT578 o 40-(tetrazolilo)-rapamicina, en particular 40-epi- (tetrazolil) - rapamicina.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 y la composicion de acuerdo con la reivindicacion 3, para uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades o trastornos, en donde las enfermedades o trastornos se seleccionan de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocitos, rechazo del trasplante agudo o cronico de alo-o xenoinjertos de celula, tejido u organo o funcion retrasada del injerto, enfermedad de injerto contra 5 huesped, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, slndrome de Sjoegren, uveitis, psoriasis, oftalmopatla de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alergicas, asma alergica, dermatitis atopica, rinitis alergica/conjuntivitis, dermatitis alergica de contacto, enfermedades inflamatorias, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma 10 intrlnseca, lesion pulmonar inflamatoria, lesion hepatica inflamatoria, lesion glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutaneas de trastornos mediados inmunologicamente, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, lesion por isquemia/reperfusion, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorragico, choque traumatico, linfomas de celulas T o leucemias de celulas 15 T, enfermedades infecciosas, choque toxico, choque septico, slndrome de insuficiencia respiratoria en adultos o infecciones virales, SIDA, hepatitis viral, infeccion bacteriana cronica, o demencia senil.
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