KR20060017797A - 면역억제제 화합물 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 면역억제제, 그들의 제조방법, 그들의 용도 및 그들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환이나 장애, 특히 EDG 수용체 매개된 신호전달과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 신규 클래스의 화합물을 제공한다.
면역억제제, EDT 수용체.

Description

면역억제제 화합물 및 조성물{IMMUNOSUPPRESSANT COMPOUNDS AND COMPOSITIONS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 미국 가출원 제60/471,931호(2003년 5월 19일 출원) 및 미국 가출원 제60/561,968호(2004년 4월 14일 출원)에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 이들 출원의 전체 개시내용은 그들 전체로 모든 목적을 위해 참조에 의해 여기에 도입된다.
발명의 배경
본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환이나 장애, 특히 EDG 수용체 매개된 신호전달과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 신규 클래스의 면역억제제 화합물을 제공한다.
EDG 수용체는 밀접하게 관련된, 지질 활성화된 G-단백질 커플링된 수용체의 훼밀리에 속한다. EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6, 및 EDG-8(각각 S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, 및 S1P5로도 명명된)은 스핑고신-1-포스페이트(S1P)에 특이적인 수용체로 동 정되어 있다. EDG2, EDG4, 및 EDG7(각각 LPA1, LPA2, 및 LPA3로도 명명된)은 리소포스파티딕(LPA)에 특이적인 수용체이다. S1P 수용체 이소타입들 중에서, EDG-6의 발현이 주로 림프 조직과 혈소판에 국한되고, EDG-8의 것이 중추신경계에 국한되는 반면, S1P 수용체 이소타입, EDG-1, EDG-3 및 EDG-5는 다양한 조직에서 널리 발현된다. EDG 수용체는 신호 전달을 담당하고 세포 발생, 증식, 유지, 이동, 분화, 가소성 및 고사를 포함하는 세포 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 특정 EDG 수용체는 예를 들어, 이식 거부, 자가면역 질환, 염증성 질환, 감염성 질환 및 암에서, 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환과 관련되어 있다. EDG 수용체 활성의 변화는 이들 질환의 병리와 징후에 기여한다. 따라서, 자체로 EDG 수용체의 활성을 변화시키는 분자는 그러한 질환의 치료에서 치료제로서 유용하다.
발명의 요약
본 출원은 화학식 Ⅰa 및 Ⅰb로부터 선택되는 화합물; 및 그의 N-옥사이드 유도체, 프로드럭 유도체, 보호된 유도체, 개개 이성체 및 이성체의 혼합물; 및 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예를 들어, 수화물)에 관한 것이다:
Figure 112005066466838-PCT00001
Figure 112005066466838-PCT00002
상기 식에서:
A는 -C(O)OR5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)2, -S(O)20R5, -P(O)(R5)OR5 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택되고; 여기에서 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
W는 결합, C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌으로부터 선택되고;
Y는 C6-10아릴 및 C2-9헤테로아릴로부터 선택되며; 여기에서 Y의 어느 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼로 치환될 수 있고;
Z는
Figure 112005066466838-PCT00003
:로부터 선택되며;
여기에서 Z의 좌측 및 우측 별표는 각각 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 -C(R3)(R4)-와 A 사이의 결합 점을 나타내고; R6는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며; J1 및 J2는 독립적으로 메틸렌 또는 S, O 및 NR5로부터 선택되는 헤테로원자이고; 여기에서 R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되며; Z의 어느 알킬렌은 추가로 할로, 하이드록시, C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼에 의해 치환될 수 있거나; R6는 Y의 탄소 원자와 결합하여 5-7 원 환을 형성할 수 있고;
R1은 C6-10아릴 및 C2-9헤테로아릴로부터 선택되며; 여기에서 R1의 어느 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 C6-10아릴C0-4알킬, C2-9헤테로아릴C0-4알킬, C3-8사이클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로사이클로알킬C0-4알킬 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환되고; 여기에서 R1의 어느 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 임의로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 5 라디칼에 의해 치환될 수 있으며; R1의 어느 알킬 그룹은 임의로 -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 그룹에 의해 대체된 메틸렌을 가질 수 있고; 여기에서 R5는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 할로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 하나 이상의 적당한 부형제와 혼합된, 화학식 Ⅰa 또 는 Ⅰb의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드 유도체, 개개 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 제3 측면은 치료 유효량의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 또는 그의 N-옥사이드 유도체, 개개 이성체 또는 이성체의 혼합물; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EDG 수용체 매개된 신호 전달이 질환의 병리 및/또는 징후를 예방, 저해 또는 경감할 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 제4 측면은 EDG 수용체 매개된 신호 전달의 변화가 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물의 용도이다.
본 발명의 제5 측면은 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 및 그의 N-옥사이드 유도체, 프로드럭 유도체, 보호된 유도체, 개개 이성체 또는 이성체의 혼합물; 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법이다.
바람직한 태양의 설명
본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물을 제공한다. 그러한 질환이나 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.
정의
본 명세서에서, 다르게 정의되지 않으면:
그룹 및 다른 그룹, 예를 들어 할로-치환된-알킬, 알콕시, 아실, 알킬티오, 알킬설포닐 및 알킬설피닐의 구조적 요소로서 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 그룹 및 다른 그룹의 구조적 요소로서 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 어느 이중 결합은 시스- 또는 트랜스-배열일 수 있다. 그룹 및 다른 그룹 및 화합물의 구조적 요소로서 "알키닐"은 적어도 하나의 C≡C 삼중 결합을 함유하고 또한 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유할 수 있으며, 가능한 한, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 단독 또는 다른 그룹의 구조적 요소로서 어느 사이클로알킬 그룹은 3 내지 8 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6 탄소 원자를 함유할 수 있다. "알킬렌" 및 "알케닐렌"은 각각 "알킬" 및 "알케닐" 그룹으로부터 유래된 이가 라디칼이다. 본 출원에서, R1의 어느 알킬 그룹은 임의로 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR20- 및 -O-(여기에서, R20은 수소 또는 C1-6알킬이다)로부터 선택되는 그룹의 구성원에 의해 개입될 수 있다. 이들 그룹은 -CH2-O-CH2-, -CH2-S(0)2-CH2-, -(CH2)2-NR20-CH2-, -CH2-O(CH2)2- 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10 환 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합 비사이클릭 방향족 환 조립물을 의미한다. 예를 들어, C6-12아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. 융합 비사이클릭 환은 부분적으로 포화될 수 있으며, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 등일 수 있다. "아릴렌" 은 아릴 그룹으로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 본 출원에서 사용되는 바 아릴렌은 페닐렌, 비페닐렌, 나프틸렌 등일 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl을 의미한다. 할로-치환된 알킬 그룹 및 화합물은 부분적으로 할로겐화되거나 퍼할로겐화될 수 있으며, 다중 할로겐화의 경우, 할로겐 치환체가 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 퍼할로겐화된 알킬 그룹은 예를 들어 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다.
"헤테로아릴"은, N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 부위가 부가된, 본 출원에서 정의된 바와 같은 아릴을 의미하고 각각의 환은, 다르게 진술되지 않으면, 5 내지 6 환 원자로 이루어진다. 예를 들어, C2헤테로아릴은 옥사디아졸, 트리아졸 등을 포함한다. C9헤테로아릴은 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등을 포함한다. 본 출원에서 사용되는 C2-9헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 퓨라닐, 이속사졸릴, 벤족사졸릴 또는 벤조[1,3]디옥솔릴, 바람직하게는 티에닐, 퓨라닐 또는 피리디닐을 포함한다. "헤테로아릴렌"은 본 출원에 정의된 헤테로아릴이되, 단 환 조립물이 이가 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 융합 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템은 부분적으로 포화될 수 있고, 예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등일 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, EDG-1 선택적 화합물(약제 또는 변조제)은 EDG-3 및 EDG-5, EDG-6, 및 EDG-8 중 하나 이상에 비해 EDG-1에 대해 선택적인 특 이성을 갖는다. 여기에 사용된 바, 다른 EDG 수용체("비-선택적 수용체")에 비해 하나의 EDG 수용체("선택적 수용체")에 대한 선택성은 화합물이 비-선택적 S1P-특이적 EDG 수용체에 대한 것 보다 선택적 EDG 수용체(예를 들어, EDG-1)에 의해 매개되는 활성을 유도하는데 있어서 훨씬 더 큰 효능을 가짐을 의미한다. GTP-γS 결합 어세이(아래 실시예에 기재되어 있는 바와 같이)에서 측정되면, EDG-1 선택적 화합물은 전형적으로 비-선택적 수용체(예를 들어, EDG-3, EDG-5, EDG-6, 및 EDG-8 중 하나 이상)에 대한 그의 EC50 보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 500 또는 1000 배 더 낮은 선택적 수용체(EDG-1)에 대한 EC50(최대 반응의 50%를 유발하는 유효 농도)을 갖는다.
본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환이나 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 화합물을 제공한다. 일 태양에서, 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물에 대해, R1은 C6-10아릴C0-4알킬, C2-9헤테로아릴C0-4알킬, C3-8사이클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로사이클로알킬C0-4알킬 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 티에닐이고; 여기에서 R1의 어느 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 임의로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 5 라디칼에 의해 치환될 수 있으며; R1의 어느 알킬 그룹은 임의로 -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 그룹에 의해 대체된 메틸렌을 가질 수 있고; 여기에서 R5는 수소 또는 C1-6알킬이다.
다른 태양에서, Y는
Figure 112005066466838-PCT00004
:로부터 선택되고,
여기에서 R7은 수소 또는 C1-6알킬이며; Y의 좌측 및 우측 별표는 a) 각각, 화학식 Ⅰa의 -C(R2)=NOWR1과 -CR3R4- 사이, 또는 -CR3R4-와 -C(R2)=NOWR1 사이, 또는 b) 각각, 화학식 Ⅰb의 -CR3R4-와 W 사이, 또는 W와 -CR3R4- 사이의 결합 점을 나타내고; 여기에서 Y의 어느 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼로 치환될 수 있다.
추가 태양에서, R1은
Figure 112005066466838-PCT00005
:로부터 선택되고,
여기에서, 별표는 R1의 W와의 결합 점이고; R8은 C6-10아릴C0-4알킬, C2-9헤테로아릴C0-4알킬, C3-8사이클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로사이클로알킬C0-4알킬 또는 C1-6알킬이며; 여기에서 R8의 어느 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 임의로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼에 의해 치환될 수 있고; R8의 어느 알킬 그룹은 임의로 -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 그룹에 의해 대체된 메틸렌을 가질 수 있으며; 여기에서 R5는 수소 또는 C1-6알킬이고; R9은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 선택된다.
다른 태양에서, A는 -C(O)OH이고; Z는
Figure 112005066466838-PCT00006
:로부터 선택되고,
여기에서 Z의 좌측 및 우측 별표는 각각 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 -C(R3)(R4)-와 A 사이의 결합 점을 나타내며; R6는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R3 및 R4는 둘다 수소이다.
추가 태양에서, Y는 페닐, 피리디닐, 티에닐 및 퓨라닐로부터 선택되고; 여기에서 Y의 어느 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 퓨라닐은 임의로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 클로로, 브로모, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼로 치환되거나; Y가 페닐인 경우, R6는 Y의 탄소 원자에 결합되어 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일을 형성할 수 있다.
다른 태양에서, W는 결합 또는 메틸렌이고; R1은
Figure 112005066466838-PCT00007
:로부터 선택되며,
여기에서 R8은 페닐, 사이클로헥실, 티에닐, 3,3-디메틸-부틸, 피리디닐, 사이클로펜틸 및 피페리디닐로부터 선택되고; 여기에서 R8은 임의로 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼에 의해 치환될 수 있으며; R9은 트리플루오로메틸, 플루오로, 메틸, 클로로, 메톡시 및 에틸로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은
3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-({2-클로로-6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 4-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-부티르산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피페리딘-3-카르복실산, {4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-아세트산, 3-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-사이클로펜탄카르복실산, 3-{4-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(5-페닐-퓨란-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(비페닐-3-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-2-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-2-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피페리딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(3'-메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 2-하이드록시-3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-페닐-티오펜-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-퓨란-3-일벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-3-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-3-일-2-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 2-플루오로-3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-부티르산, 3-{4-[1-(5-페닐-티오펜-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-퓨란-2-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-(4-{1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸)-벤질아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-퓨란-3-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-피리딘-3-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-피리딘-4-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-({2-메톡시-6-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-브로모-4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로펜틸-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-({6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-티오펜-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-퓨란-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({2-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-에틸-4-[1-(4-피페리딘-1-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-클로로-4-사이클로헥실-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-메톡시-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-메톡시-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-메틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-사이클로프로필-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-사이클로프로필-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-에틸-4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{2-클로로-4-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-플루오로-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-플루오로-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로피온산, 3-{6-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸리덴아미노옥시메틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 및 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산:
을 포함한다. 추가로, 바람직한 화합물은 또한 내부 실시예와 표 1에 나타내어져 있다.
본 발명은 보호된 형태로 존재하는 하이드록실 또는 아민 그룹을 갖는 화합물의 형태를 제공한다; 이들은 프로드럭으로서 기능한다. 프로드럭은 하나 이상의 화학적 또는 생화학적 변환을 통해, 투여 후 활성 약물 형태로 전환된다. 생리적 조건 하에서 청구된 화합물로 쉽게 전환되는 본 발명의 화합물의 형태는 청구된 화합물의 프로드럭이며 본 발명의 범위 내에 있다. 프로드럭의 예는 하이드록실 그룹이 아실화되어 아세테이트 에스테르와 같은 상대적으로 불안정한 에스테르를 형성하는 형태, 및 아민 그룹이 글리신의 카르복실레이트 그룹이나 세린과 같은 L-아미노산으로 아실화되어 보편적인 대사 효소에 의한 가수분해에 특히 감수성인 아미드 결합을 형성하는 형태를 포함한다.
화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 무기 또는 유기 산과의 부가염으로 존재할 수 있다. 하이드록실 그룹이 존재하는 경우, 이들 그룹은 또한 염 형태, 예를 들어 암모늄 염 또는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 또는 마그네슘과 같은 금속과의 염, 또는 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 수화물 및 용매화물 형태의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 및 그들의 염 또한 본 발명의 일부이다.
화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물이 분자에 비대칭 중심을 가질 때, 다양한 광학 이성체가 얻어진다. 본 발명은 또한 에난티오머, 라세메이트, 디아스테레오머 및 그들의 혼합물을 포함한다. 더욱이, 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물이 기하 이성체를 포함할 때, 본 발명은 시스-화합물, 트랜스-화합물 및 그들의 혼합물을 포함한다. 유사한 고려가 상기한 바와 같이 비대칭 탄소 원자 또는 불포화 결합을 나타내는 출발물질에 관하여 적용된다.
면역변조 이상을 치료하기 위한 방법 및 약제학적 조성물
유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 예를 들어, 실시예 6의 시험관 내 및 생체 내 시험에 의해 나타내어지는 바와 같이, 가치있는 약학적 성질, 예를 들어 림프구 재순환 변조 성질을 나타내고, 따라서 치료법에 적용된다. 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 바람직하게는 1×10-11 내지 1×10-5 M 범위, 바람직하게는 50 nM 미만의 EC50을 나타낸다. 화합물은 하나 이상의 EDG/S1P 수용체, 바람직하게는 EDG-1/S1P-1에 대해 선택성을 나타낸다. 본 발명의 EDG-1/S1P-1 선택적 변조제는 EDG-1/S1P-1 및 다른 EDG/S1P 수용체 중 하나 이상(예를 들어, EDG-3/S1P-3, EDG-5/S1P-2, EDG-6/S1P-4, 및 EDG-8/S1P-5)에 대한 화합물의 결합을 어세이함으로써 동정될 수 있다. EDG-1/S1P-1 선택적 변조제는 보통 1×10-11 내지 1×10-5 M 범위, 바람직하게는 50 nM 미만, 보다 바람직하게는 5 nM 미만의 EDG-1/S1P-1 수용체에 대한 EC50을 갖는다. 그것은 또한 EDG-1/S1P-1에 대한 그의 EC50 보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 500, 또는 1000배 더 높은 다른 EDG/S1P 수용체 중 하나 이상에 대한 EC50을 갖는다. 따라서, 일부 EDG-1/S1P-1 변조 화합물은 다른 EDG/S 1P 수용체 중 하나 이상에 대한 그들의 EC50이 적어도 100 nM 이상인 반면 5 nM 미만인 EDG-1/S1P-1에 대한 EC50을 가질 것이다. EDG/S1P 수용체에 대한 결합 활성을 어세이하는 것 이외에, EDG-1/S1P-1 선택적 약제는 또한 EDG/S1P 수용체에 의해 매개되는 세포 과정이나 활성을 변형시키는 시험 물질의 능력을 조사함으로써 동정될 수 있다.
따라서, 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 예를 들어 세포, 조직 또는 기관 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부 또는 지연된 이식편 기능, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성낭창, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, Ⅰ형 및 Ⅱ형 당뇨 및 그와 관련된 장애, 혈관염, 악성빈혈, 스조그렌 증후군, 포도막염, 건선, 그레이브스 안병증, 원형탈모증 및 기타, 알러지 질환, 예를 들어 알러지성 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염/결막염, 알러지성 접촉 피부염, 임의로 내재성 이상 반응을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 대장 질환, 크론병 또는 궤양성 결장염, 내재성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아데롬성경화증, 골관절염, 자극성 접촉 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역-매개 장애의 피부 증상, 염증성 안 질환, 각결막염, 심근염 또는 간염, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근경색증, 졸중, 장 허혈, 신 부전 또는 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염성 질환, 예를 들어 독성 쇼크(예를 들어 슈퍼항원 유도된), 패혈성 쇼크, 성인 호흡기 장애 증후군 또는 바이러스 감염, 예를 들어 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 세균 감염, 또는 노인성 치매에서, 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 세포, 조직 또는 고형 기관 이식편의 예는 예를 들어 췌장 섬, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 뉴우런 조직, 심장, 폐, 결합된 심장-폐, 신장, 간, 대장, 췌장, 기관지 또는 식도를 포함한다. 위 용도를 위해 요구되는 용량은 물론 투여 양식, 치료하고자 하는 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 변화할 것이다.
더욱이, 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 암 화학요법, 특히 고형 암, 예를 들어 유방암의 화학요법을 위해, 또는 항-혈관형성제로서 유용하다.
요구되는 용량은 물론 투여 양식, 치료하고자 하는 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 변화할 것이다. 일반적으로, 체중 당 약 0.03 내지 2.5 ㎎/㎏의 일일 용량에서 만족스러운 결과가 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 더 큰 포유류, 예를 들어 인간에서 표시된 일일 용량은 예를 들어 하루에 4회 이하의 분할된 용량이나 지연 형태로 편리하게 투여되는, 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 범위에 있다. 경구 투여를 위해 적당한 단위 제형은 약 1 to 50 ㎎ 활성 성분을 포함한다.
화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 어느 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들어, 경구로, 예를 들어 정제나 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어, 주사 용액 또는 현탁액 형태로, 국부로, 예를 들어 로션, 젤, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체나 희석제와 배합된 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체나 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같이, 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
상기에 따라 본 발명은 추가로
1.1 유효량의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 대상에서, 예를 들어 위에 표시된 바와 같은, 림프구에 의해 매개되는 장애나 질환을 예방하거나 치료하는 방법;
1.2 유효량의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 대상에서, 예를 들어 위에 표시된 바와 같은, 급성 또는 만성 이식편 거부 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역 질환을 예방하거나 치료하는 방법;
1.3 치료 유효량의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서, 조절해제된 혈관형성, 예를 들어 스핑고신-1-포스페이트(S1P) 매개된 혈관형성을 저해하거나 제어하는 방법;
1.4 치료 유효량의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서, 신-혈관형성 과정에 의해 매개되거나 조절해제된 혈관형성과 관련된 질환을 예방하거나 치료하는 방법;
2. 예를 들어 위 1.1 내지 1.4 하에 표시된 바와 같은 방법 중 어느 것에서, 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물;
3. 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물을 그를 위한 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 예를 들어 위 1.1 내지 1.4에서와 같은 방법 중 어느 것에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
4. 위 1.1 내지 1.4에서와 같은 방법 중 어느 것에서 사용하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서 사용하기 위한 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
을 제공한다.
화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 단독 활성 성분으로서 또는 예를 들어 애주번트로서, 다른 약물, 예를 들어 동종- 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위해, 면역억제 또는 면역변조제 또는 기타 항염증제, 또는 화학요법제, 예를 들어 악성 세포 항증식제와 함께, 투여될 수 있다. 예를 들어 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 칼시뉴린 저해제, 예를 들어 사이클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 저해제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578 또는 AP23573; 면역억제 성질을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉사트; 레플루노마이드; 미조리빈; 마이코페놀산; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 또는 그들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역변조 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이의 세포외 영역의 적어도 일부, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이의 적어도 세포외 부분, 예를 들어 CTLA4Ig(예를 들어, ATCC 68629로 명명된) 또는 그의 돌연변이, 예를 들어 LEA29Y를 갖는 재조합 결합 분자; 부착 분자 저해제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학요법제와 함께 투여될 수 있다.
용어 "화학요법제"는 어떠한 화학요법제도 의미하고 그것은
ⅰ. 아로마타제 저해제,
ⅱ. 항-에스트로겐, 항-안드로겐(특히 전립선 암의 경우) 또는 고나도렐린 작용제,
ⅲ. 토포이소머라제 Ⅰ 저해제 또는 토포이소머라제 Ⅱ 저해제,
ⅳ. 마이크로튜뷸 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사물 또는 백금 화합물,
ⅴ. 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 추가 항-혈관형성 화합물 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물,
ⅵ. 브래디키닌 1 수용체 또는 안지오텐신 Ⅱ 길항제,
ⅶ. 사이클로옥시게나제 저해제, 비스포스포네이트, 히스톤 디아세틸라제 저해제, 헤파라나제 저해제(황산헤파란 분해를 방지하는), 예를 들어 PI-88, 생물학적 반응 수식제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론, 유비퀴틴화 저해제, 또는 항-고사 경로를 차단하는 저해제,
ⅷ. Ras 발암 이소폼, 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras의 저해제, 또는 파네실 전이효소 저해제, 예를 들어 L-744, 832 또는 DK8G557,
ⅸ. 텔로머라제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴,
ⅹ. 프로테아제 저해제, 기질 금속단백분해효소 저해제, 메티오닌 아미노펩티다제 저해제, 예를 들어 벤가미드(bengamide) 또는 그의 유도체, 또는 프로테오솜 저해제, 예를 들어 PS-341, 및/또는
ⅹⅰ. mTOR 저해제
를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "아로마타제 저해제"는 에스트로겐 생산, 즉 각각 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아로마타제 저해제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 배합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방암의 치료에 특히 유용하다.
여기에 사용된 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 염산랄록시펜을 포함한다. 항-에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 배합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방암의 치료에 특히 유용하다.
여기에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있는 어느 물질에 관한 것이고 비칼루타미드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 아세트산고세렐린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "토포이소머라제 Ⅰ 저해제"는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄프토테신 및 매크로분자 아르캄프토테신 포접체 PNU-166148(W099/17804의 화합물 A1)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "토포이소머라제 Ⅱ 저해제"는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신과 같은 안트라사이클린, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "마이크로튜뷸 활성제"는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈블라스틴, 특히 황산빈블라스틴, 빈크리스틴, 특히 황산빈크리스틴, 및 비노렐빈, 디스코더몰라이드 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 마이크로튜뷸 안정화 및 마이크로튜뷸 불안정화제에 관한 것이다.
여기에 사용된 용어 "알킬화제"는 부설판, 클로람뷰실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아(BCNU 또는 글리아델(Gliadel)™)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈, 시타라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 메토트렉사트 및 에다트렉사트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "백금 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 또는 추가 항-혈관형성 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 저해제 또는 지질 키나제 저해제, 트레오닌 키나제 저해제 또는 지질 키나제 저해제, 예를 들어 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 훼밀리(호모- 또는 헤테로로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4), 수용체 티로신 키나제의 혈관 내피 성장 인자 훼밀리(VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR), 섬유아세포 성장 인자-수용체(FGFR), 인슐린-유사 성장 인자 수용체 1(IGF-1R), Trk 수용체 티로신 키나제 훼밀리, Axl 수용체 티로신 키나제 훼밀리, Ret 수용체 티로신 키나제, Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제, c-Abl 훼밀리의 구성원 및 그들의 유전자-융합 산물(예를 들어 BCR-Abl), 단백질 키나제 C(PKC)의 훼밀리 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 훼밀리, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 또는 PI(3) 키나제 훼밀리, 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 훼밀리의 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 훼밀리(CDK)의 구성원 및 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 저해와 관련되지 않는, 그들의 활성을 위해 다른 기작을 갖는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
VEGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 VEGF 수용체 티로신 키나제를 저해하거나, VEGF 수용체를 저해하거나, VEGF에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 98/35958, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈아진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 WO 00/27820의 석시네이트, 예를 들어 N-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, 예를 들어 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 또는 2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-트리플루오로메틸페닐]벤즈아미드; 또는 WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 9472에 포괄적이고 구체적으로 개시된 그들 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; Cancer Research 59(1999) 5209-5218에 M. Prewett 등에 의해, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93권, 14765-14770면, 1996년 12월에 F. Yuan 등에 의해, Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214에 Z. Zhu 등에 의해, 및 Toxicologic Pathology, 27권, 1호, 14-21면, 1999에 J. Mordenti 등에 의해; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; M. S. O'Reilly 등, Cell 79, 1994, 315-328에 의해 기재되어 있는, 안지오스타틴(Angiostatin)™; M. S. O'Reilly 등, Cell 88, 1997, 277-285에 의해 기재되어 있는 엔도스타틴(Endostatin)™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 RhuMab이다.
항체는 완전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 두 개의 완전한 항체로부터 형성된 다중특이성 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
상피 성장 인자 수용체 훼밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 훼밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 저해하거나, EGF 또는 EGF 관련된 리간드에 결합하거나, ErbB 및 VEGF 수용체 키나제에 대해 이중 저해 효과를 갖는 화합물, 단백질 또는 항체이며 특히 WO 97/02266, 예를 들어 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특히 WO 96/30347(예를 들어 CP 358774로 알려진 화합물), WO 96/33980(예를 들어 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283(예를 들어 화합물 ZM105180) 또는 PCT/EP02/08780에 포괄적이고 구체적으로 개시된 그들 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맵(헤르페틴(Herpetin)®), 세툭시맵, 이레싸, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3이다.
PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 PDGF 수용체를 저해하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브이다.
c-Abl 훼밀리 구성원 및 그들의 유전자 융합 산물의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브; PD180970; AG957; 또는 NSC 680410이다.
단백질 키나제 C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK 및 PDK 훼밀리 구성원, 또는 PI(3) 키나제 또는 PI(3) 키나제-관련 훼밀리 구성원, 및/또는 사이클린-의존적 키나제 훼밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 EP 0 296 110에 개시된 그들 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린이고; 추가 화합물의 예는 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; 또는 LY333531/LY379196이다.
추가 항-혈관형성 화합물은 예를 들어 탈리도마이드(탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470이다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 저해제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
여기에 사용된 용어 사이클로옥시게나제 저해제는 예를 들어 셀레콕시브(셀레브렉스(Celebrex)®), 로페콕시브(바이옥스(Vioxx)®), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "히스톤 디아세틸라제 저해제"는 MS-27-275, SAHA, 피록사미드, FR-901228 또는 발프로산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈, 클로드론, 틸루드론, 파미드론, 알렌드론, 이반드론, 리세드론 및 졸레드론산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "기질 금속단백분해효소 저해제"는 콜라겐 펩티도미메틱 및 비-펩티도미메틱 저해제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 하이드록사메이트 펩티도미메틱 저해제 바티마스타트 및 그의 경구적으로 생체이용가능한 유사체 마리마스타트, 프리노마스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 또는 AAJ996을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "mTOR 저해제"는 라파마이신(시롤리무스) 또는 그의 유도체, 예를 들어 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로-40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신 및, 보다 바람직하게는, 40-O-(2-하이드록시-에틸)-라파마이신을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 라파마이신 유도체의 추가 예는 예를 들어 USP 5,362,718에 개시되어 있는 바와 같은 CCI779 또는 40-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 WO 99/15530에 개시되어 있는 바와 같은, ABST578 또는 40-(테트라졸릴)-라파마이신, 특히 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신, 또는 예를 들어 WO 98/02441 및 WO 01/14387에 개시되어 있는 바와 같은 라파로그, 예를 들어 AP23573을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물이 다른 면역억제/면역변조, 항-염증 또는 화학요법적 치료법과 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 면역억제제, 면역변조, 항-염증 또는 화학요법 화합물의 용량은 물론 사용되는 공동-약물의 타입, 예를 들어 그것이 스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제인지, 사용되는 특정 약물, 치료되는 상태 등에 따라 변화할 것이다.
상기에 따라 본 발명은 또 추가 측면에서
5. 치료적으로 유효한 비-독성 양의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 및 적어도 하나의 제2 약 물질, 예를 들어 위에 표시된 바와 같은, 예를 들어 면역억제제, 면역변조, 항-염증 또는 화학요법 약물의 예를 들어 동시 또는 순차적 공동-투여를 포함하는 위에 정의된 바와 같은 방법.
6. a) 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 여기에 개시된 바와 같은 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물인 제1 약제, 및 b) 적어도 하나의 공동-약제, 예를 들어 위에 표시된 바와 같은, 예를 들어 면역억제제, 면역변조, 항-염증 또는 화학요법 약물을 포함하는 약제학적 배합물, 예를 들어 키트:
를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다.
여기에 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제들의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 약제들이 반드시 동일한 투여경로나 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 투여계획을 포함하고자 의도된다.
여기에 사용된 용어 "약제학적 배합물"은 1 초과의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 초래되는 산물을 의미하고 활성 성분의 고정 및 비-고정 배합물 둘다를 포함한다. 용어 "고정 배합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 및 공동-약제가 둘다 단일 존재 또는 용량의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 배합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물 및 공동-약제가 둘다 동시, 병행 또는 구체적인 시간 한계 없이 순차적으로 분리된 존재로 환자에게 투여되고, 그러한 투여가 환자의 신체에서 치료 유효 수준의 2 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
발명의 화합물을 제조하는 방법
본 발명은 또한 본 발명의 면역변조 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 기능 그룹, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 그룹을 보호하는 것이, 이들이 최종 산물에서 필요한 경우, 반응에서 그들의 원치않는 참여를 막기 위하여, 필요할 수 있다. 통상적인 보호 그룹이 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991의 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts를 참조하라.
A가 R5OC(O)-이고 R3 및 R4가 수소인 화학식 Ⅰa의 화합물은 아래 반응식에서와 같은 진행에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112005066466838-PCT00008
상기 식에서, W, Y, Z, R1, R2 및 R5는 위 화학식 Ⅰa에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 Ⅰa의 화합물은 적당한 용매(예를 들어 메탄올 등), 적당한 염기(예를 들어 트리에틸아민 등) 및 적당한 환원제(예를 들어 수소화붕소나트륨) 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 0 내지 약 60 ℃의 온도에서 진행되고 완료까지 약 48 시간 이하가 걸릴 수 있다.
A가 R5OC(O)-이고 R3 및 R4가 수소인 화학식 Ⅰb의 화합물은 아래 반응식에서와 같은 진행에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112005066466838-PCT00009
상기 식에서, W, Y, Z, R1, R2 및 R5는 위 화학식 Ⅰb에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 Ⅰb의 화합물은 적당한 용매(예를 들어 메탄올 등), 적당한 염기(예를 들어 트리에틸아민 등) 및 적당한 환원제(예를 들어 수소화붕소나트륨) 존재 하에 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 0 내지 약 60 ℃의 온도에서 진행되고 완료까지 약 48 시간 이하가 걸릴 수 있다.
발명의 화합물을 제조하는 부가적 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 제조될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발물질 또는 중간체의 염을 이용하여 제조될 수 있다.
유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물은 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적당한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적당한 산(예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
비산화 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80 ℃에서 적당한 불활성 유기용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등)에서 환원제(예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리하여 본 발명의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 유도체는 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 더욱 상세한 것에 대해서는 Saulnier 등(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4권, 1985면을 참조하라). 예를 들어, 적절한 프로드럭은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적당한 카바밀화제(예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등)와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 유도체는 당업자에게 알려진 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호 그룹의 제조 및 그들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3판, John Wiley and Sons, Inc., 1999에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들어, 수화물)로서, 본 발명의 방법 중 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 이용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 디아스테레오머 화합물의 쌍을 형성하고, 디아스테레오머를 분리하고 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수함으로써 그들의 개개 입체이성체로서 제조될 수 있다. 에난티오머의 분할은 본 발명의 화합물의 공유적 디아스테레오머 유도체를 이용하여 수행될 수 있지만, 해리가능한 복합체가 바람직하다(예를 들어, 결정성 디아스테레오머 염). 디아스테레오머는 구별되는 물리적 성질(예를 들어, 녹는점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 갖고 이들 비유사성을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 디아스테레오머는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는, 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 그런 다음 광학적으로 순수한 에난티오머가 라세미화를 일으키지 않는 어느 실용적 수단에 의해, 분할제를 따라, 회수된다. 화합물의 입체이성체의 그들의 라세미 혼합물로부터의 분할에 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981에서 발견될 수 있다.
요약하면, 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은
(a) 화학식 2 또는 4의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키고;
(b) 임의로 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고;
(c) 임의로 염 형태의 본 발명의 화합물을 비-염 형태로 전환시키고;
(d) 임의로 비산화 형태의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드로 전환시키고;
(e) 임의로 N-옥사이드 형태의 본 발명의 화합물을 그의 비산화 형태로 전환시키고;
(f) 임의로 이성체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개개 이성체를 분할하고;
(g) 임의로 비유도체화된 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 프로드럭 유도체로 전환시키고;
(h) 임의로 본 발명의 화합물의 프로드럭 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환시키는 것:
을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발물질의 제조가 특히 설명되어 있지 않는 한, 화합물은 알려져 있거나 당업계에 알려진 방법과 유사하게 또는 이하 실시예에 개시되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 위 변환이 단지 본 발명의 화합물을 제조하는 방법의 대표일 뿐이고, 다른 주지의 방법이 유사하게 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
아래 실시예는 대표적 화합물의 제조의 상세한 설명을 제공하고, 본 발명을 제한하기 위해서가 아니라, 설명하기 위해서, 제공된다.
실시예 1
3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산
Figure 112005066466838-PCT00010
메탄올 중 1-(4-하이드록시메틸-페닐)-에타논(1 당량) 용액에 O-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-하이드록실아민(1 당량)을 가한 후 아세트산(0.05 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 5 시간 교반한다. 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(4-하이드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥심을 오일로서 제공한다[MS: (ES+) 358.1(M+1)+].
건조 THF 중 1-(4-하이드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥심(1 당량), 페닐붕산(1.5 당량), Pd(OAc)2(0.03 당량), 포스핀 리간드(0.06 당량) 및 KF(3 당량)를 30 분간 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 가열한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2S04 상에서 건조한다. 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(4-하이드록시메틸-페닐)-에타논 O-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-옥 심을 백색 고체로서 제공한다[MS: (ES+) 400.1(M+1)+].
디옥산 중 MnO2(10 당량)의 현탁액에 1-(4-하이드록시메틸-페닐)-에타논 O-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-옥심(1 당량)을 가한다. 생성된 혼합물을 10 분간 환류한다. 여과 및 농축 후, 잔사를 MeOH에 용해시키고 β-알라닌(2 당량) 및 Et3N(1.5 당량)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 30 분간 가열한다. 실온으로 냉각한 후, NaBH4(3 당량)를 일부씩 가한다. 분취용 LCMS에 의한 정제가 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산을 생성시킨다;
Figure 112005066466838-PCT00011
실시예 2
3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산
Figure 112005066466838-PCT00012
4-아미노-3-에틸-벤조니트릴(5 mmol)과 물(10 ㎖)을 자기 교반기와 온도계 프로브가 장착된 플라스크에 위치시킨다. 농 염산(1.2 ㎖)을 천천히 가한다. 대 부분의 고체를 용해시킨 후, 얼음(20 g)을 가하고 온도를 빙-염 욕을 이용하여 0 ℃에서 유지시킨다. 교반된 혼합물에 물(2.5 ㎖) 중 아질산나트륨(5 mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반한다. 수화된 아세트산나트륨의 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조정한다.
분리된 플라스크에서, 염산 포름알독심 트리머(7.5 mmol), 수화 황산구리(0.52 mmol), 아황산나트륨(0.15 mmol) 및 아세트산나트륨(20 mmol) 용액의 혼합물을 제조하고, 0 ℃로 냉각한다.
디아조늄 염의 혼합물을 위 혼합물에 천천히 가한다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반하고, 농 염산(4.4 ㎖)으로 처리하고 밤새 가열 환류한다.
혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합해진 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHC03, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 농축하여 어두운 오일을 제공한다. 3-에틸-4-포르밀-벤조니트릴을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)에 의해 분리한다.
0 ℃에서 에탄올(10 ㎖) 중 3-에틸-4-포르밀-벤조니트릴(1.7 mmol)의 용액에 NaBH4(1.7 mmol)를 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 교반하고, 5% 시트르산(5 ㎖)을 가하고 용매를 감압 하에 제거한다. 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03, 및 염수로 세척한다. 분리된 유기 층을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 농축한다. 3-에틸-4-하이드록시메틸-벤조니트릴을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
N2 하에 건조 THF 중의 3-에틸-4-하이드록시메틸-벤조니트릴(1.21 mmol)의 용액에 브롬화 메틸마그네슘(3.63 mmol, 디에틸에테르 중 3.0 M)을 가한다. 혼합물을 밤새 가열 환류한다. 혼합물을 냉각하고, 농 HCl(10 ㎖)을 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합해진 EtOAc 층을 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 농축한다. 조 산물 1-(3-에틸-4-하이드록시메틸-페닐)-에타논을 추가 정제 없이 다음 단계로 운반한다.
메탄올 중 1-(3-에틸-4-하이드록시메틸-페닐)-에타논(1 당량) 용액에 O-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질)-하이드록실아민(1 당량)을 가한 후 아세트산(0.05 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 12 시간 교반한다. 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(3-에틸-4-하이드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥심을 오일로서 제공한다[MS: (ES+) 434.2(M+1)+].
디옥산 중 Mn02(10 당량)의 현탁액에 1-(3-에틸-4-하이드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥심(1 당량)을 가한다. 생성된 혼합물을 10 분간 환류한다. 여과 및 농축 후, 잔사를 MeOH에 용해시키고 β-알라닌(2 당량) 및 Et3N(1.5 당량)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 30 분간 가열한다. 실온으로 냉각한 후, NaBH4(3 당량)를 일부씩 가한다. 분취용 LCMS에 의한 정제가 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노 )-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산을 생성시킨다;
Figure 112005066466838-PCT00013
실시예 3
1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
Figure 112005066466838-PCT00014
디옥산 중 Mn02(10 당량)의 현탁액에 1-(3-에틸-4-하이드록시메틸-페닐)-에타논 O-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥심(1 당량)을 가한다. 생성된 혼합물을 10 분간 환류한다. 여과 및 농축 후, 잔사를 MeOH에 용해시키고 아제티딘-3-카르복실산(2 당량) 및 Et3N(1.5 당량)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 30 분간 가열한다. 실온으로 냉각한 후, NaBH4(3 당량)를 일부씩 가한다. 분취용 LCMS에 의한 정제가 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산을 생성시킨다;
Figure 112005066466838-PCT00015
실시예 4
3-({2-클로로-6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산
Figure 112005066466838-PCT00016
CCl4 중 1-(6-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-에타논(1 당량)의 용액에 NBS(1 당량) 및 BPO(0.1 당량)를 가한다. 혼합물을 12 시간 환류한다. 농축 후, 1-(5-브로모메틸-6-클로로-피리딘-2-일)-에타논을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리한다. MS: (ES+): 247.9(M+1)+.
DMF 중 염산 3-아미노-프로피온산 tert-부틸 에스테르(1.5 당량)의 용액에 NaH(3.5 당량)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한 후 DMF 중 1-(5-브로모메틸-6-클로로-피리딘-2-일)-에타논(1 당량)의 용액을 가한다. 3 시간 동안 교반한 후, 그것을 20% EtOAc/헥산 및 H20로 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조한다. 농축 후, 3-[(6-아세틸-2-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리한다. MS: (ES+): 313.1(M+1)+.
메탄올 중 3-[(6-아세틸-2-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(1 당량)의 용액에 O-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-하이드록실아민(1 당량)을 가한 후 아세트산(0.05 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-({2-클로로-6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 제공한다. MS: (ES+) 568.3(M+1)+. 이어서 tert-부틸 그룹을 실온에서 TFA/DCM(1/1)으로 처리하여 제거한다. 최종 화합물 3-({2-클로로-6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산을 분취용 LCMS에 의해 정제한다.
Figure 112005066466838-PCT00017
실시예 5
3-({6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산
Figure 112005066466838-PCT00018
디옥산 중 3-[(6-아세틸-2-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(1 당량), 트리부틸-비닐주석(1.2 당량), Pd(PPh3)4(0.05 당량), 및 LiCl(3 당량)의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 KF와 함께 10 분 간 교반한다. 그런 다음 셀라이트를 통해 여과라고 유기 층을 염수로 세척한다. 농축 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(6-아세틸-2-비닐-피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 제공한다. MS:(ES+) 305.2(M+1)+
위 화합물을 EtOH에 용해시키고 10% Pd-C 존재 하에 수소화한다. 여과 및 농축 후, 조 산물 3-[(6-아세틸-2-에틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용한다.
메탄올 중 3-[(6-아세틸-2-에틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(1 당량)의 용액에 O-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-하이드록실아민(1 당량)을 가한 후 아세트산(0.05 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-({6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘 -3-일메틸}-아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 제공한다. MS: (ES+) 562.3(M+1)+. 이어서 tert-부틸 그룹을 실온에서 TFA/DCM(1/1)으로 처리하여 제거한다. 최종 화합물 3-({6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산을 분취용 LCMS에 의해 정제한다.
Figure 112005066466838-PCT00019
적절한 출발물질을 이용하여, 위 실시예에 기재된 과정을 반복함으로써, 아래 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물을 합성할 수 있다(표 1).
Figure 112005066466838-PCT00020
Figure 112005066466838-PCT00021
Figure 112005066466838-PCT00022
Figure 112005066466838-PCT00023
Figure 112005066466838-PCT00024
Figure 112005066466838-PCT00025
Figure 112005066466838-PCT00026
Figure 112005066466838-PCT00027
Figure 112005066466838-PCT00028
Figure 112005066466838-PCT00029
Figure 112005066466838-PCT00030
Figure 112005066466838-PCT00031
실시예 6
화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 생물학적 활성을 나타낸다
A. 시험관 내: 인간 EDG 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막에 대한 GTP[γ- 35 S] 결합을 측정하는 GPCR 활성화 어세이
EDG-1(S1P1)GTP[γ-35S] 결합 어세이: 인간 EDG-1 N-말단 c-myc 태그를 안정하게 발현하는 CHO 세포 클론으로부터 균질화된 막을 제조한다. 세포를 수획 전 3 또는 4 일간 두 850 ㎠ 롤러 병에서 현탁 성장시킨다. 세포를 원심분리하고, 냉 PBS로 1회 세척하고, <20 ㎖의 완충액 A(20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM EDTA, 무-EDTA 완전 프로테아제 저해제 칵테일[1 정/25 ㎖])에 재현탁한다. 세포 현탁액을 각각 15 초의 세 간격으로 30000 rpm에서 폴리트론(Polytron) 균질화기를 이용하여, 얼음 상에서 균질화한다. 균질화물을 먼저 10 분간 데이블탑 저속 원심분리기 상에서 2000 rpm에서 원심분리한다. 그런 다음, 세포 스트레이너를 통해 통과시킨 후, 상등액을 4 ℃에서 25 분간 50,000×g에서 재원심분리한다. 펠렛을 완충액 B(15% 글리세롤, 20 mM HEPES, pH 7.4, 0.1 mM EDTA, 무-EDTA 완전 프로테아제 저해제 칵테일[1 정/10 ㎖])에 재현탁한다. 제제의 단백질 농도를 표준으로 BSA를 이용하여 BCA 단백질 어세이 키트(Pierce)를 이용하여 결정한다. 막을 수적화하고 -80 ℃에서 동결된 채로 유지시킨다.
10 mM 내지 0.01 nM 범위의 시험 화합물 용액을 DMSO 중에서 제조한다. 양성 대조로서 S1P를 4% BSA 용액에 희석한다. 막 제제의 원하는 양을 빙-냉 어세이 완충액(20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.1% 무-지방산 BSA, 5 μM GDP)으로 희석하고 잘 볼텍싱한다. 2 ㎕ 미만의 화합물을 환저 96-웰 폴리스티렌 어세이 플레이트의 각 웰에 분배한 후, 100 ㎕의 희석된 막(3-10 ㎍/웰)을 가하고 뜨거운 GTPγS 첨가 전까지 얼음 상에 유지시킨다. [35S]-GTPγS를 냉 어세이 완충액으로 1:1000(v/v)으로 희석하고 100 ㎕를 각 웰에 가한다. 막을 팩커드 필터메이트(Packard Filtermate) 수획기를 이용하여 퍼킨-엘머 유니필터®(Perkin Elmer Unifilter®) GF/B-96 필터 플레이트 상으로 수획하기 전에 반응을 실온에서 90 분간 수행한다. 세척 완충액(20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2)으로 수회 세척하고, 95% 에탄올로 헹군 후, 필터를 37 ℃ 오븐에서 30 분간 건조한다. 마이크로신트(MicroScint)-20을 가하고 플레이트를 탑카운트(TopCount) 상에서 섬광 계수를 위해 밀봉한다. EC50 값을 GTP[γ-35S] 결합 곡선(원 데이터)을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)의 용량 반응 곡선-적합화 도구로 적합화하여 얻는다. 6 또는 12 상이한 농도를 사용하여 농도 반응 곡선을 생성시킨다(농도 당 3 데이터 점수를 이용하여).
C-말단 c-myc 태그되거나 태그되지 않은 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터의 막을 이용하여 EDG-1 GTP[γ-35S] 결합 어세이에 비교할만한 방식으로 EDG-3, -5, -6 및 -8 GTP[γ-35S] 결합 어세이를 수행한다. 각 막 제제에 대해, 적정 실험을 먼저 S1P 대조로 수행하여 어세이 웰에 첨가할 막의 최적량을 결정한다. 본 발명의 화합물은 위 어세이에 따라 시험되었고 EDG-1 수용체에 대해 선택성을 나타내는 것으로 관찰되었다. 예를 들어, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸-2-에틸-벤질아미노T-프로피온산(실시예 2)은 위 어세이에서 0.8 nM의 EC50을 갖고 EDG-3, EDG-5, EDG-6 및 EDG-8을 포함하는 다른 수용체 중 하나 이상과 비교하여 적어도 1000 배 EDG-1에 대해 선택적이다. 유사하게, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산(실시예 3)은 위 어세이에서 0.2 nM의 EC50을 갖고 EDG-3, EDG-5, EDG-6 및 EDG-8을 포함하는 다른 수용체 중 하나 이상과 비교하여 적어도 1000 배 EDG-1에 대해 선택적이다.
B. 생체 내: FLIPR 칼슘 플럭스 어세이
본 발명의 화합물을 FLIPR 칼슘 플럭스 어세이를 이용하여 EDG-1, EDG-3, EDG-5, 및 EDG-6에 대한 작용제 활성에 대해 시험한다. 간략하게, EDG 수용체를 발현하는 CHO 세포를 500 ㎍/㎖의 G418과 함께, 5% FBS를 함유하는, F-12K 배지(ATCC)에 유지시킨다. 어세이 전에, 세포를 1% FBS를 함유하는 F-12K의 배지에 10,000 세포/웰/25 ㎕의 밀도로 384 검은 투명 바닥 플레이트에 플레이팅한다. 두번째 날, 세포를 세척 완충액으로 3회(25 ㎕/각각) 세척한다. 약 25 ㎕의 염료를 각 웰에 가하고 37 ℃ 및 5% CO2에서 1 시간 인큐베이션한다. 그런 다음 세포를 세척 완충액(25 ㎕/각각)으로 4회 세척한다. 세포의 각 웰에 25 ㎕의 SEQ2871 용액을 가한 후 칼슘 플럭스를 어세이한다. 동일한 어세이를 각각의 상이한 EDG 수용체를 발현하는 세포로 수행한다. FLIPR 칼슘 플럭스 어세이에서의 적정을 3-분 간격에 걸쳐 기록하고, EDG-1 활성화에 대한 최대 피크 높이 백분율 반응으로 정량한다.
C. 생체 내: 혈액 림프구 소모의 측정 및 심장 영향의 평가를 위한 스크리닝 어세이
순환 림프구의 측정: 화합물을 DMSO에 용해시키고 희석하여 4% DMSO(v/v, 최종 농도)의 최종 농도를 얻은 후 일정한 부피의 Tween80 25%/H20, v/v에 추가로 희석시킨다. Tween80 25%/H20(200 ㎕), 4% DMSO, 및 FTY720(10 ㎍)을 각각 음성 및 양성 대조로서 포함시킨다. 마우스(C57bl/6 웅성, 6-10 주령)에게 짧은 이소플루란 마취 하에 가바즈에 의해 경구로 250-300 ㎕의 화합물 용액을 투여한다.
짧은 이소플루란 마취 하에 약물 투여 후 6 및 24 시간에 안와-후 동으로부터 혈액을 모은다. 전혈 샘플을 혈액학 분석에 가한다. 말초 림프구 계수를 자동화된 분석기를 이용하여 결정한다. 말초 혈액 림프구의 아집단을 플루오로크롬-포접된 특이적 항체에 의해 염색하고 형광 활성화 세포 분류기(팍스칼리버(Facscalibur))를 이용하여 분석한다. 두 마우스를 사용하여 스크린되는 각 화합물의 림프구 소모 활성을 측정한다. 결과는 50%의 혈액 림프구 소모를 나타내는데 요구되는 유효 용량으로 정의되는 ED50이다. 본 발명의 화합물은 위 어세이에 따라 시험되었고 바람직하게는 1 ㎎/kg 미만의 ED50, 보다 바람직하게는 0.5 ㎎/kg 미만의 ED50을 나타내는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 3-{4-1-4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸1-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산(실시예 2)은 0.07 ㎎/kg의 ED50을 나타낸다. 추가로, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산(실시예 3)은 0.1 ㎎/kg의 ED50을 나타낸다.
심장 영향의 평가: 심장 기능에 대한 화합물의 영향을 아노니마우스(AnonyMOUSE) ECG 스크리닝 시스템을 이용하여 모니터링한다. 화합물 투여 전과 후에 심전도를 의식있는 마우스(C57bl/6 웅성, 6-10 주령)에서 기록한다. 그런 다음 e-마우스(e-MOUSE) 소프트웨어를 이용하여 ECG 신호를 가공하고 분석한다. 200 ㎕ 물, 15% DMSO에 추가로 희석된 90 ㎕의 화합물을 IP 주사한다. 네 마우스를 사용하여 각 화합물의 심장 영향을 평가한다.
D: 생체 내: 항-혈관형성 활성
0.5 ㎖의 0.8% w/v 아가(20 U/㎖, 헤파린 함유) 중에 (ⅰ) 스핑고신-1-포스페이트(5 μM/챔버) 또는 (ⅱ) 인간 VEGF(1 ㎍/챔버)를 함유하는 다공성 챔버를 마우스의 옆구리에 피하 이식한다. S1P 또는 VEGF는 챔부 주위에 혈관화된 조직의 성장을 유도한다. 이 반응은 용량-의존적이고 조직의 중량과 혈액 함량을 측정함으로써 정량될 수 있다. 마우스를 챔버의 이식 전 4-6 시간에 시작하여 4 일간 계속하여 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물로 경구 또는 정맥 내로 1일 1회 처리한다. 최후 투여 후 24 시간에 혈관화된 조직을 측정하기 위해 동물을 희생시킨다. 챔버 주위의 혈관화된 조직의 중량과 혈액 함량을 결정한다. 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물로 처리된 동물은 비히클 단독으로 처리된 동물에 비해 혈관화된 조직의 감소된 중량 및/또는 혈액 함량을 나타낸다. 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 약 0.3 내지 약 3 ㎎/kg 용량으로 투여될 때 항-혈관형성적이다.
E: 시험관 내: 항종양 활성
원래 포유류 암종으로부터 분리된 마우스 유방암 세포주, 예를 들어 JygMC(A)를 사용한다. 과정 전에 신선한 배지에서 플레이팅하기 위해 세포 수를 5×105으로 조정한다. 세포를 12 시간 동안 FCS가 없는 2.5 mM의 티미딘을 함유하는 신선한 배지로 인큐베이션한 후 PBS로 2회 세척한 후, 10% FCS를 갖는 신선한 배지를 가하고 부가적으로 12 시간 더 인큐베이션한다. 그 후 세포를 12 시간 동안 FCS가 없는 2.5 mM의 티미딘을 함유하는 신선한 배지로 인큐베이션한다. 블락으로부터 세포를 방출시키기 위하여, 세포를 PBS로 2회 세척하고 10% FCS를 갖는 신선한 배지에 재플레이팅한다. 동기화 후, 세포를 3, 6, 9, 12, 18 또는 24 시간 동안 다양한 농도의 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물과 함께 또는 없이 인큐베이션한다. 0.2% EDTA로 처리한 후 세포를 수획하고, 빙-냉 70% 에탄올 용액으로 고정하고, 37 ℃에서 30 분간 250 ㎍/㎖의 RNase A(타입 1-A: Sigma Chem. Co.)로 가수분해하고 10 ㎎/㎖의 요오드화프로피디움으로 20 분간 염색한다. 인큐베이션 기간 후, 세포 수를 코울터(Coulter) 카운터에서 세포를 계수하고 SRB 열량측정 어세이에 의해 결정한다. 이들 조건 하에서 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 10-11 내지 10-6 M 범위의 농도에서 종양 세포의 증식을 저해한다.
여기에 기재된 실시예와 태양은 단지 설명 목적을 위한 것이고 그에 비추어 다양한 변형이나 변화가 당업자에게 암시될 것이며 본 출원의 요지 및 이해와 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함하고자 하는 것이 이해된다. 여기에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 이로써 모든 목적을 위해 참조에 의해 도입된다.

Claims (12)

  1. 화학식 Ⅰa 및 Ⅰb로부터 선택되는 화합물; 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성체 및 프로드럭:
    <화학식 Ia>
    Figure 112005066466838-PCT00032
    <화학식 Ib>
    Figure 112005066466838-PCT00033
    상기 식에서:
    A는 -C(O)OR5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)2, -S(O)20R5, -P(O)(R5)OR5 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택되고; 여기에서 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
    W는 결합, C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌으로부터 선택되고;
    Y는 C6-10아릴 및 C2-9헤테로아릴로부터 선택되며; 여기에서 Y의 어느 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼로 치환될 수 있고;
    Z는
    Figure 112005066466838-PCT00034
    :로부터 선택되며;
    여기에서 Z의 좌측 및 우측 별표는 각각 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 -C(R3)(R4)-와 A 사이의 결합 점을 나타내고; R6는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되며; J1 및 J2는 독립적으로 메틸렌 또는 S, O 및 NR5로부터 선택되는 헤테로원자이고; 여기에서 R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되며; Z의 어느 알킬렌은 추가로 할로, 하이드록시, C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼에 의해 치환될 수 있거나; R6는 Y의 탄소 원자와 결합하여 5-7 원 환을 형성할 수 있고;
    R1은 C6-10아릴 및 C2-9헤테로아릴로부터 선택되며; 여기에서 R1의 어느 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 C6-10아릴C0-4알킬, C2-9헤테로아릴C0-4알킬, C3-8사이클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로사이클로알킬C0-4알킬 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환되고; 여기에서 R1의 어느 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 임의로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 5 라디칼에 의해 치환될 수 있으며; R1의 어느 알킬 그룹은 임의로 -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 그룹에 의해 대체된 메틸렌을 가질 수 있고; 여기에서 R5는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며;
    R2는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 할로 치환된 C1-6알킬로부터 선 택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C6-10아릴C0-4알킬, C2-9헤테로아릴C0-4알킬, C3-8사이클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로사이클로알킬C0-4알킬 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 티에닐이고; 여기에서 R1의 어느 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 임의로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 5 라디칼에 의해 치환될 수 있으며; R1의 어느 알킬 그룹은 임의로 -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 그룹에 의해 대체된 메틸렌을 가질 수 있고; 여기에서 R5는 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y는
    Figure 112005066466838-PCT00035
    :로부터 선택되고,
    여기에서 R7은 수소 또는 C1-6알킬이며; Y의 좌측 및 우측 별표는 a) 각각, 화학식 Ⅰa의 -C(R2)=NOWR1과 -CR3R4- 사이, 또는 -CR3R4-와 -C(R2)=NOWR1 사이, 또는 b) 각각, 화학식 Ⅰb의 -CR3R4-와 W 사이, 또는 W와 -CR3R4- 사이의 결합 점을 나타내고; 여기에서 Y의 어느 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은
    Figure 112005066466838-PCT00036
    :로부터 선택되고,
    여기에서, 별표는 R1의 W와의 결합 점이고; R8은 C6-10아릴C0-4알킬, C2-9헤테로아릴C0-4알킬, C3-8사이클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로사이클로알킬C0-4알킬 또는 C1-6알킬이며; 여기에서 R8의 어느 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 임의로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼에 의해 치환될 수 있고; R8의 어느 알킬 그룹은 임의로 -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 그룹에 의해 대체된 메틸렌을 가질 수 있으며; 여기에서 R5는 수소 또는 C1-6알킬이고; R9은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A는 -C(O)OH이고; Z는
    Figure 112005066466838-PCT00037
    :로부터 선택되고,
    여기에서 Z의 좌측 및 우측 별표는 각각 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 -C(R3)(R4)-와 A 사이의 결합 점을 나타내며; R6는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R3 및 R4는 둘다 수소인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y는 페닐, 피리디닐, 티에닐 및 퓨라닐로부터 선택되고; 여기에서 Y의 어느 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 퓨라닐은 임의로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 클로로, 브로모, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼로 치환되거나; Y가 페닐인 경우, R6는 Y의 탄소 원자에 결합되어 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일을 형성할 수 있는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, W는 결합 또는 메틸렌이고; R1은
    Figure 112005066466838-PCT00038
    :로부터 선택되며,
    여기에서 R8은 페닐, 사이클로헥실, 티에닐, 3,3-디메틸-부틸, 피리디닐, 사이클로펜틸 및 피페리디닐로부터 선택되고; 여기에서 R8은 임의로 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택되는 1 내지 3 라디칼에 의해 치환될 수 있으며; R9은 트리플루오로메틸, 플루오로, 메틸, 클로로, 메톡시 및 에틸로부터 선택되는 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-({2-클로로-6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 4-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시 이미노)-에틸]-벤질아미노}-부티르산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피페리딘-3-카르복실산, {4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-아세트산, 3-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-사이클로펜탄카르복실산, 3-{4-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(5-페닐-퓨란-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(비페닐-3-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-2-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-2-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피페리딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(3'-메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 2-하이드록시-3- {4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-페닐-티오펜-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-퓨란-3-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-3-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-3-일-2-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 2-플루오로-3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-부티르산, 3-{4-[1-(5-페닐-티오펜-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-퓨란-2-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-(4-{1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸)-벤질아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-퓨란-3-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-피리딘-3-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미 노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-피리딘-4-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-({2-메톡시-6-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-브로모-4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로펜틸-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-({6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-티오펜-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-퓨란-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({2-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{6-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아제티딘-3-카르 복실산, 3-{2-에틸-4-[1-(4-피페리딘-1-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-클로로-4-사이클로헥실-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-메톡시-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-메톡시-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-메틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-사이클로프로필-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-사이클로프로필-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-에틸-4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{2-클로로-4-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-플루오로-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-플루오로-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{6-[1-(4-사이 클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로피온산, 3-{6-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸리덴아미노옥시메틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 및 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-에틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산:으로부터 선택되는 화합물.
  9. 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합된, 치료 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EDG/S1P 수용체 매개된 신호 전달의 변화가 질환의 병리 및/또는 징후를 예방, 저해 또는 경감할 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법.
  11. 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 림프구에 의해 매개되는 장애 나 질환을 예방 또는 치료하거나, 급성 또는 만성 이식편 거부 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역 질환을 예방 또는 치료하거나, 조절해제된 혈관형성을 저해 또는 제어하거나, 신-혈관형성 과정에 의해 매개되거나 조절해제된 혈관형성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  12. EDG/S1P 수용체 매개된 신호 전달의 변화가 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항의 화합물의 용도.
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