NO164235B - Fremgangsmaate for fremstilling av 2-halogenert resorcinol. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av 2-halogenresorcinoler med følgende formel I

hvor X representerer et.halogenatom.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter at (a) resorcinol med formelen

sulfoneres for å danne den tilsvarende 4,6-disulfonsyre

(b) 4,6-disulfonsyren halogeneres for å danne den til-

svarende 2-halogen-4,6-disulfonsyre, som deretter (c) protodesulfoneres med en vandig syre ved en temperatur fra romtemperatur til 150'C.

Halogenresorcinolene med formel I er forbindelser som i de senere år er blitt industrielt viktige. I US-patent 4 296 039

er det eksempelvis beskrevet at 2-klorresorcinol og 2-bromresorcinol kan anvendes for å fremstille kumariner som er halogenert i 8-stilling og som kan anvendes for medisinske formål. De kjente metodene for fremstilling av 2-halogenresorcinoler gir ikke tilfredsstillende resultater. Spesielt gir direkte halogenering av resorcinolene halogen-derivatblandinger som er vanskelig å separere; og omdannelsen av resorcinolene til dihydroresorcinol, fulgt av halogenering og eliminering av hydrogenhalogensyrer med dannelsen av halogenresorcinoler, har vist seg å være vanskelig å utføre i industriell skala.

Foreliggende oppfinnelse utføres ved å tilveiebringe en fremgangsmåte som omfatter å sulfonere resorcinoler som ikke inneholder et halogenatom i 2-stilling og så halogenere de resulterende sulfonsyrene. De halogenerte sulfonsyrene protodesulfoneres deretter ved syrehydrolyse.

I formel I kan halogenatomet X være klor, brom, jod eller fluor, men er fortrinnsvis klor, brom eller jod.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter i det første trinnet sulfoneringen av en resorcinol med formel II. Denne sulfonering hører til resorcinolsulfonsyrene med formel III. Resorcinolsulfonsyren III halogeneres deretter i det andre trinnet i fremgangsmåten, for å gi halogenresorcinolsulfonsyren V. I det tredje trinnet i fremgangsmåten protodesulfoneres til slutt halogenresorcinolsulfonsyren V for å gi 2-halogenresorcinol I. Disse forskjellige operasjoner og trinn i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres i separate trinn, hvor mellomproduktene separeres etter hvert trinn, eller de kan utføres uten avbrytelse og uten isolering av mellomproduktene.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres i det følgende reaksjonsskjerna.

Sulfoneringen, det første trinnet i fremgangsmåten, kan gjennomføres ved hjelp av en i og for seg kjent sulfonerings-fremgangsmåte. Startforbindelsen resorcinol II kan eksempelvis behandles med svovelsyre med eh konsentrasjon på mellom ca. 90 og 98%, eller med rykende svovelsyre med en titer på mellom ca. 10 og 20% fritt SO3. Reaksjonen skal fortrinnsvis utføres ved en passende temperatur på mellom ca. 5 og 100"C. Derved oppnås resorcinolsulfonsyren III.

Om ønsket kan resorcinolsulfonsyren med formel III

isoleres ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Resorcinolsulfonsyren kan eksempelvis isoleres i form av salter, som f.eks. saltene med alkali- eller jordalkalimétallene, som f.eks. natrium, kalium eller kalsium.

Saltene kan oppnås på i og for seg kjent måte, f.eks. ved

å behandle sulfoneringsblandingen med en vandig løsning av et hydroksyd, f.eks. et alkalihydroksyd.

Saltene av resorcinolsulfonsyren kan isoleres ved hjelp av

i og for seg kjente fremgangsmåter, idet metodene varieres avhengig av typen av syre som foreligger og av konsentrasjonen. Mange salter, som f.eks. natriumsaltet av resorcinoldisulfonsyren eller av dens derivater kan eksempelvis isoleres ved filtrering eller sentrifugering.

Halogeneringsreaksjonen, det andre trinnet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan utføres på en i og for seg kjent måte og kan gjennomføres med den sulfoneringsblandingen som oppnås i det første trinnet, og muligens også etter fortynning med vann og/eller etter omdannelse av resorcinolsulfonsyren til saltene, spesielt alkalisaltene, slik som tidligere beskrevet. Det er også mulig, dersom den beskrevne halogeneringsmetoden tillater det, å arbeide under vannfrie eller nesten vannfrie betingelser, ved å bruke enten frie syrer eller deres salter, som f.eks. alkalisaltene, og arbeide i organiske væsker som må være inerte overfor de anvendte reagenser.

For halogeneringsreaksjonen kan alle halogeneringsmidler

av en fenolaromatisk struktur, som er beskrevet i litteraturen, for halogeneringsreaksjoner med klor, brom, jod og fluor, anvendes. Dersom det skulle være ønskelig å innføre et klor-eller bromatom i forbindelsen med formel III, er det mulig å

bruke klor eller brom som sådan, under sure, basiske eller nøytrale betingelser. Alternativt er det mulig å forårsake dannelse av klor og brom som sådanne i reaksjonsblandingen (in situ), enten ved (1) å bruke derivater som lett gir halogenet og anbefales og beskrives i litteraturen for klorering og bromering, som f.eks. sulfurylklorid eller sulfurylbromid, klor- og bromamider eller -imider, eterperbromider, som f.eks. dioksanperbromid eller (2) anvende en oksydasjonsreduksjons-reaksjon som f.eks. de som forårsakes av blandinger av metall-bromider eller -klorider (som f.eks. alkalimetaller) og av bromater og klorater av de samme metallene under vandige betingelser.

For innføringen av jod foretrekkes det å anvende forbindelser som frigjør jod in situ, f.eks. blandinger av jodider og jodater under vandige sure betingelser.

Fluorering av forbindelsen med formelen III kan eksempelvis gjennomføres ved behandling med xenondifluorid eller perkloryl-fluorid (CIFO3) under egnede, fortrinnsvis vannfrie betingelser.

For klorerings- og bromeringsreaksjoner er det fastslått

at ved arbeid under vandige betingelser gir halogeneringsreaksjonen uventet gode resultater bare når halogenatomer tilsvarende klor og brom genereres in situ, dvs. i det samme reaksjonsmediet og spesielt i nærvær av passende mengder av tilsvarende hydrogenhalogehsyre. På den annen side, når halogenene tilsettes som sådanne, ved tilsetning av dem til reaksjonsmediet, foregår halogeneringen med dannelse av sekundære produkter som fører til en minskning i utbyttet og vanskeligheter ved rensningen av halogenresorcinolsulfonsyren og også av den endelige halogenresorcinol.

For derfor å gjennomføre kloreringen eller bromeringen av resorcinolsulfonsyren med formelen III med optimalt utbytte, er det nødvendig å arbeide i en vandig løsning ved bruk av klor eller brom som genereres in situ, idet det startes med den ovenfor nevnte reagenser, som lett frigjør halogenet i reaksjonsmediet eller som genererer halogen i reaksjonsmediet eller som genererer halogen ved hjelp av en oksydasjons-reduksjon-reaksjon. Spesielt favoriserer blandinger av fortynnet saltsyre og en vandig løsning av et alkaliklorat dannelse av klor og blandinger av fortynnet hydrobromsyre og en vandig løsning av et alkalibromat dannelse av brom. Istedenfor klorat eller bromat kan det anvendes andre oksydasjonsmidler som f.eks. mangandioksyd.

Klorerings- og bromeringsreaksjonene i vandige løsninger utføres fortrinnsvis i nærvær av betydelige mengder syrer, spesielt den hydrogenhalogensyren som tilsvarer halogenet. Operasjonen skal spesielt utføres i vandige løsninger som inneholder ca. 8-25% hydrogenhalogensyre og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en passende temperatur på mellom ca. -5 og +10'C. Klorerings- og bromeringsreaksjonene med resorcinolsulfonsyren, spesielt de reaksjoner hvor det anvendes frie halogener, kan også utføres under ikke-yandige betingelser, ved bruk av passende fortynningsmidler som ikke reagerer med de reagenser som anvendes ved operasjonsbetingelsene. På denne måten er det eksempelvis mulig å anvende nitrobenzen, dimetyl-formamid, karbontetraklorid, metylenklorid, konsentrert svovelsyre osv. eller blandinger av disse, som f.eks. svovelsyre og nitrobenzen og svovelsyre, nitrobenzen og metylenklorid. Små mengder vann (opp til ca. 8%) kan også være tilstede i reaksjonsmediet. For å oppnå gode utbytter er det nødvendig å arbeide ved en temperatur på mindre enn 30°C. Ved bruk av klor og brom som halogeneringsmidler og fortynningsmiddelblandinger bestående av svovelsyre-nitrobenzen, oppnås de beste utbyttene ved temperaturer mellom ca. +5 og +25'C.

Den blanding som oppnås ved sulfoneringsreaksjonen kan kloreres eller bromeres direkte uten å isolere resorcinolsulfonsyrene. Det er derfor tilstrekkelig å tilsette en passende mengde fortykningsmiddel, som f.eks. nitrobenzen, og klor eller brom.

Den halogenerte resorcinolsulfonsyren V er i seg selv en

ny forbindelse. Den kan omdannes til sine metallsalter, og spesielt til alkalimetallsaltene, som f.eks. kalium- eller natriumsaltene, eller jordalkalimetallsalter, som f.eks. kalsiumsaltene, ved å tilsette de tilsvarende hydroksyder til de sure vandige løsningene som oppnås ved å fortynne den blanding som oppnås fra halogeneringsreaksjonsblandingen og vann. I

tillegg kan salter isoleres, f.eks. ved krystallisasjon,

hvilket kan oppnås ved å konsentrere reaksjonsblandingen.

Protodesulfoneringen, det tredje trinnet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som forårsaker omdannelsen av halogenresorcinolsulfonsyren V til 2-halogenresorcinol I oppnås ved påvirkning av vandige syrer på disse syrene ved temperaturer som kan variere fortrinnsvis mellom romtemperatur og 150<*>C. Mineralsyrer anvendes for dette formål, som f.eks. vandige løsninger av svovelsyre mellom 20 og 40% eller 36%ig saltsyre, eller fortynnede organiske"syrer, som f.eks. halogenerte,

lavere alifatiske syrer, som f.eks. trifluoreddiksyre eller monokloreddiksyre eller lavere alifatiske sulfon- eller mono-cykliske aromatiske syrer, som f.eks. p-toluensulfonsyre, i vandig løsning, f.eks. i en konsentrasjon på mellom 20 og 90% eller i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. vandig eddiksyre (90%). Varigheten av hydrolysen avhenger av temperaturen på syren som anvendes og kan variere mellom 1 og 24 timer. Proto-desul f oner ingsreaksj onen kan utføres direkte på den blanding som oppnås fra halogeneringsreaksjonen, uten å isolere halogenresorcinolsulfonsyrene, ved å arbeide i de ovenfor nevnte syre-konsentrasjonene.

En spesielt fordelaktig metode for gjennomføring av protodesulfoneringen i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i å fortynne halogeneringsblandingen med vann, spesielt fra klorering eller bromering, fjerne eventuelle organiske løsnings-midler som kan være tilstede i blandingen på i og for seg kjent måte, og så hydrolysere det således oppnådde produkt som beskrevet foran.

2-halogenresorcinolene I som oppnås fra protodesulfoneringen av halogenresorcinolsulfonsyrene, finnes vanligvis i vandige løsninger og kan separeres ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter. Spesielt kan separering gjennomføres ved å ekstrahere med organiske løsningsmidler, som f.eks. klorerte, alifatiske hydrokarboner og spesielt symmetrisk dikloretan og metylenklorid, etere, spesielt etyleter og metyl-tertiærbutyleter, alkoholer som er bare svakt løselige i vann, som f.eks. amylalkoholer, estere av alifatiske, organiske syrer, som f.eks. etylacetat og butylacetat. 2-halogenresorcinol-

ene I kan deretter renses, f.eks. ved destillasjon i vakuum og/eller omdannes til deres salter, f.eks. til alkalimetallsal-ter, som f.eks. kalium- eller natriumsalter, som kan isoleres på i og for seg kjent måte.

Produktet 2-klorresorcinol er, lik resorcinol, ekstremt løselig i vann (løseligheten av 2-klorresorcinol ved 25'C i vann er 350 mg/ml). Oppfinnerne har imidlertid overraskende funnet at til forskjell fra resorcinol, er 2-klorresorcinol ikke meget løselig i sure vandige løsninger, spesielt ved romtemperatur i svovelsyreoppløsninger i konsentrasjoner på mellom 20 og 60% (i høyere konsentrasjoner finner delvis sulfonering sted) og i konsentrerte sure sulfatløsninger eller andre uorganiske salter som f.eks. de nøytrale saltene eller muligens sure salter av alkalimetaller eller jordalkalimetaller eller magnesium- eller ammoniumsalter av hydrogensyrene, som f.eks. klorider, av fosforsyrer, av salpetersyre, organiske syrer, som f.eks. alifatiske syrer med et maksimum på 7 karbonatomer, som f.eks. eddik- eller kloreddiksyre. Eksempelvis er løseligheten av 2-klorresorcinol i vandig H2S04ved 25°C: H2S04ved 20% er 77 mg/ml; H2SO4ved 30% er 35 mg/ml.

Av denne grunn kan 2-klorresorcinol separeres meget hensiktsmessig ved ekstraksjon eller utfeining ved fremfor alt å behandle dens vandige løsninger med syrer eller salter som f.eks. de som er nevnt tidligere.

Foreliggende oppfinnelse gjelder også modifikasjoner av den ovenfor nevnte fremgangsmåte, ifølge hvilke fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn eller startes med en mellomproduktforbindelse fra hvilken de gjenværende trinnene utføres, eller ved at startproduktene dannes in situ. De følgende eksemplene illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

a) Fremstilling av resorcinol- 4. 6- sulfonsyre (sulfonering)

I en 500 ml kolbe inneholdende 156 ml 96%ig svovelsyre

(m/m) tilsettes 52,5 g resorcinol. Før resorcinolen er fullstendig oppløst tilsettes ytterligere 156 ml 96%ig svovelsyre og ytterligere 52,5 g resorcinol. Temperaturen i massen har en tendens til å øke, men overstiger ikke maksimumstemperaturen på 90°C. Når temperaturen er stabil eller har en tendens til å overta, oppvarmes massen til 110"C og denne temperatur holdes i 2 timer. Massen avkjøles så til romtemperatur.

Ved hjelp av tynnsjiktkromatografisk analyse er det mulig

å bestemme at det ikke er noe resorcinol i reaksjonsblandingen, mens hovedbestanddelene er resorcinol-4,6-disulfonsyre med bare små mengder resorcinolmonosulfonsyre og resorcinoldisulfonsyre. Den tynnsjiktkromatografiske analysen på cellulose utføres med en elueringsmiddelblanding dannet av isoamylalkohol, pyridin, vann, eddiksyre (2:2:1:1), (Rf = 0,25).

Separeringen av resorcinol-4,6-disulfonsyren kan utføres ved utfeining av syren fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av konsentrert saltsyre.

b) Fremstilling av 2- klorresorcinol- 4. 6- disulfonsvren (klorering med klorat og saltsyre)

Den reaksjonsblanding som ble oppnådd i eksempel 1 helles

i en 2 liters kolbe inneholdende 472 g is og 480 ml konsentrert 37%ig saltsyre (m/m). Temperaturen i blandingen avkjøles til -15°C og langsomt tilsettes 60 g kaliumklorat (denne operasjon skal foregå meget langsomt og vare i 12 timer). Reaksjonsblandingen får nå romtemperatur og etter 10 timer fra slutten av tilsetningen av kloratet, tilsettes en løsning som er dannet av 127,5 g KOH og 127 g vann. Etter 12 timer filtreres suspensjonen som er ved romtemperatur.

Det faststoff,som blir tilbake på filteret utgjøres av natriumsaltet av 2-klorresorcinol-4,6-disulfonsyren, 229 g. Tynnsjiktkromatografi på cellulose, elueringsmiddel: isoamylalkohol, pyridin, vann, eddiksyre (2:2:1:1), (Rf = 0,46).

c) Fremstilling av 2- klorresorcinol

(protodesulfonering med fortynnet H2SO4)

Kaliumsaltet av 2-klorresorcinol-4,6-sulfonsyre (229 g) oppnådd fra eksempel 2 behandles med 1975 ml vann og 427 g 96%ig svovelsyre (m/m). Den således oppnådde suspensjonen tilbakeløpsbehandles i 24 timer.

Ved hjelp av tynnsjiktkromatografi er det mulig å bestemme nærvær av små mengder av resorcinol, men i hovedsak 2-klorresorcinol (86 g) i reaksjonsblandingen. Den kromatografiske analysen utføres på silikasjikt med en elueringsmiddelblanding dannet av metylenklorid/eddiksyre (90:10), (Rf = 0,77).

EKSEMPEL 2

Ekstraksion og rensing av 2- klorresorcinol

Reaksjonen oppnådd fra eksempel lc behandles med 350 g 96%ig H2SO4hvorved det oppnås en svovelsyreoppløsning med en konsentrasjon på ca. 30% m/m. Løsningen bringes til romtemperatur og ekstraheres så med butylacetat.

Butylacetatløsningen fordampes og det oppnås en rest på 85,5 g 2-klorresorcinol. Krystaller fra dikloretan har et smeltepunkt på 97°C.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av 2- klorresorcinol uten separering av mellomproduktene

(sulfonering, klorering med klor, protodesulfonering)

Reaksjonsblandingen som ble oppnådd fra eksempel la bringes til 15°C og 12Og klor tilsettes så, idet temperaturen hele tiden holdes på 15°C. Blandingen helles så i en 2 liters kolbe inneholdende 450 g is og 450 ml vann, og til den resulterende vandige fasen tilsettes først en løsning av 150 ml og den tilbakeløpsbehandles så i 24timer.

Løsningen bringes til romtemperatur, og etter ekstraksjon med etyleter, eterfordampning og krystallisasjon av resten fra dikloretan, oppnås 88 g 2-klorresorcinol (smeltepunkt 97°C).

EKSEMPEL 4

Fremstilling av 2- klorresorcinol uten separasjon av mellomproduktene

(sulfonering, klorering med klor i nærvær av nitrobenzen.

protodesulfonering)

Til den reaksjonsblanding som ble oppnådd i eksempel la

ble det tilsatt 200 ml nitrobenzen og under konstant omrøring bringes temperaturen til 60°C. Etter 15 minutter avkjøles blandingen til 15'C og det tilsettes 120 g klor idet temperaturen hele tiden holdes på 15°C. Reaksjonsblandingen helles så i en skilletrakt inneholdende 450 g is og 450 ml vann, den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen helles i en 2 liters kolbe.

Til den vandige fasen tilsettes først en løsning av 150ml vann og 76 g natriumhydroksyd, og så tilbakeløpsbehandles den resulterende blandingen i 24 timer.

Løsningen bringes så til romtemperatur og etter ekstraksjon med etyleter, fordampning av eteren og krystallisasjon av resten fra dikloretan oppnås 93 g 2-klorresorcinol (smeltepunkt 97'C).

EKSEMPEL 5

Fremstillin<g>av 2- klorresorcinol uten separasjon av mellomproduktene

(sulfonering, klorering med klor i nærvær av nitrobenzen og metylenklorid, protodesulfonering)

Til den reaksjonsblanding som ble oppnådd i eksempel la tilsettes 200 ml nitrobenzen og under konstant omrøring bringes temperaturen til 60"C. Etter 15 min. senkes temperaturen til 15'C, 50 ml metylenklorid tilsettes så og deretter tilsettes 100 g klor, idet temperaturen holdes konstant på15'C.

Reaksjonsblandingen helles så i en skilletrakt inneholdende 450 g is og 400 ml vann, den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen helles i en 2 liters kolbe. Til den vandige fasen tilsettes først en løsning av 150 ml vann og 76 g natriumhydroksyd, og den resulterende blandingen av romtemperatur, og etter ekstraksjon med etyleter, fordampning av eteren og krystallisasjon av resten av dikloretan, oppnås 103 g 2-klorresorcinol (smeltepunkt 97'C).

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 2- bromresorcinol uten separering av mellomproduktene

(sulfonering, bromering med brom, protodesulfonering)

Reaksjonsblandingen fra eksempel la bringes til 10°C, og deretter tilsettes 260 g brom, idet temperaturen hele tiden holdes på 10°C. Blandingen helles deretter i en 2 liters kolbe inneholdende 450 g is og 600 ml vann, og til den resulterende vandige fase settes først en oppløsning dannet av 150 ml vann og 76 g natriumhydroksyd, og deretter tilbakeløpsbehandles den i 24 timer.

Oppløsningen bringes til romtemperatur, og etter ekstraksjon med etyleter, eteravdampning og krystallisasjon av residuet fra benzen, får man 54 g 2-bromresorcinol (smp. 101°C).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-halogenresorcinol med formelen

hvor X representerer et halogenatom,karakterisert vedat: (a) resorcinol med formelen

sulfoneres for å danne den tilsvarende 4,6-disulfonsyre (b)4,6-disulfonsyren halogeneres for å danne den tilsvarende 2-halogen-4,6-disulfonsyre, som deretter (c) protodesulfoneres med en vandig syre ved en temperatur fra romtemperatur til 150°C.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat klorering utføres i trinn b) på sulfoneringsblandingen fra trinn a) etter tilsetningen av nitrobenzen og metylenklorid ved en temperatur under 30°C.