NO163395B

NO163395B - Stroemkilde for lysbuesveisning.

Info

Publication number: NO163395B
Application number: NO844724A
Authority: NO
Inventors: Rolf Lennart Karlsson
Original assignee: Esab Ab
Priority date: 1983-11-28
Filing date: 1984-11-27
Publication date: 1990-02-12
Also published as: FI844488L; NO844724L; NO163395C; FI75513B; SE438109B; JPH0245952B2; EP0146513A3; EP0146513A2; JPS60133978A; DK555984A; FI844488A0; DK555984D0; US4564742A; SE8306550D0; DK149664B; FI75513C

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye 6,14-hydrogenerte

derivater av tebain og oripavin.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6,14-hydrogenerte derivater av tebain og oripavin.

Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, har formelen:

hvor R betyr et hydrogenatom, eller en metylgruppe, R er et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, som inneholder opptil 3 karbonatomer eller en cyklopropylmetylgruppe,

R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som inneholder opptil 3 karbonatomer, R^ er en alkylgruppe som inneholder opptil 5 karbonatomer.

Forbindelsene er terapeutisk nyttige på grunn av sin evne til å påvirke sentralnervesystemet, særlig ved sin smertestillende, beroligende og hostestillende virkning, og i visse tilfelle sin evne til å motvirke virkningen av narkotika.

De nye forbindelser med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at en forbindelse av formelen: hvor Z er et radikal utvalgt fra gruppenen:

I

COR2, .

CO«Alk, R,, R„ og R_ har den foran angitte betydning og Alk er

et alkylradikal, R er metyl og når Z betyr HO

kan R

også bety hydrogen, hydrogeneres i nærvær av en hydrogenerings-katalysator, og derefter når Z er OC-R2 bringes det hydrogenerte produkt til å reagere med en organometallisk forbindelse for å gi en forbina

1

å gi en forbindelse av formelen I, eller når Z er 0=CI-OAlk<,> redu-seres det hydrogenerte produkt med litiumaluminiumhydrid for å

gi en forbindelse av formelen I hvor og R_ begge er hydrogen-atomer, og eventuelt, om ønskes, kan: a) en forbindelse av formelen I som fåes på denne måte hvor R^ er en metylgruppe, oppnådd som beskrevet ovenfor,

omdannes til en forbindelse av den samme formel, hvor R^ har en annen betydning enn en metylgruppe eller et hydrogenatom, ved behandling med cyanogenbromid efterfulgt av hydrolyse og reaksjon av det resulterende produkt med et halogenid av formelen R^Hal hvor R^ har den foran angitte betydning, men er en annen enn et hydrogenatom eller en metylgruppe og Hal er et halogenatom, eller ved reaksjon med et acylhalogenid efterfulgt ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid, eller

b) en forbindelse av formelen I, hvor R^ er en metylgruppe, oppnådd som beskrevet ovenfor, omdannes ved reaksjon med

dimetyl- eller dietylazodikarboksylat efterfulgt ved behandling av det resulterende produkt med et alkyl-, alkenyl- eller alkynylhalogenid av formelen R^Hal hvor Hal betyr et halogenatom.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere

oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

6. 14- endoetano- 7- f2- h<y>droksy- 2- pro<py>lHetrahydrotebain

6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-propyl)tetrahydrotebain (40 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (10 g) ved 161-164°C og 164-182 atm,

i 4 timer. Konsentrasjonen av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, gav et hvitt, krystallinsk, fast stoff (26 g). Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 142°C. (Funnet: C: 71,7» H: 8t2' f N: 3,5% C24H33N04 krever C: 72,2; H: 8,3; N: 3,5*).

Eksempel 2

6 l14- endoetano- 7-( 2- h. ydroks. y- 2- but. vlHetrah. ydrotebain

6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-butyl)tetrahydrotebain (10 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (4 g) ved 150-155°C og 182-188 atm.

i 4ji time. Konsentrering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, gav et hvitt, krystallinsk, fast stoff (9 g). Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 145,5°C (Funnet: C: 72,7; H: 8,3; N: 3,4#,

C25<H>35N04 krever Ci 72,7; H: 8,5; N: 3,4^).

Eksempel 3

6l14- endoet>no- 7-( 2- hlydroks. Y- 2- pent. yl') tetrahydrotefaain

6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-pentyl)tetrahydrotebain (20 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raneynikkelkatalysator (5 g) ved 140-142°C og 160-168 atm.

i 6 timer. Konsentrering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, gav et hvitt, krystallinsk, fast

stoff (8 g). Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 185-187°C

Eksempel 4

6114- endoetano- 7-( 2- h. ydrok3y- 4- me ty 1- 2- pentyl) te trahydro tebain

6,14-endo et eno-7-(2-hydr oksy-4-me t yl-2-p e nty1)-tetrahydrotebain (20 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (5 g) ved 150°C og 150 atm.

i 6 timer. Konsentrering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering,, gav et hvitt, krystallinsk, fast stoff (12 g). Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 170°C.

Eksempel 5

6. 14- e" trofttajio- 7-( 2- hydroksy- 5- met. yl- 2- heks. yl') tetrah. Ydrotebain

6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-5~metyl-2-heksyl)-tetrahydrotebain (20 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i mervær av Raney-nikkelkatalysator (4 g) ved 170-174°C og 193-196 atm» i 3 times* Produktet ble bearbeidet som i eksempel 1, sm.p. 125-126°C.

Eksempel 6

6. 14f- endoetano- 7-( 2- h. ydroksy- 2- heptyl') tetrahydrotebain

6,14k-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-heptyl)tetrahydrotebain (16 g) i etanol (200 ml) ble hydrogenert; i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (5 g) ved 170-175°C og 188-192 atm.

i 3 timer. Konsentrering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering:, gav et limaktig stoff. Dette lim: ble oppløst i petroleter (k.p# 30 til 40°C), og etter henstand gav denne oppløsning, et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 110-112°C.

Eksempel 7

6, 14- endoetano- 7- C2- h. ydrok3. y- l- o. ykloheksyl- 2- propyl')-tetrahydrotebain

6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-l-fenyl-2-propyl)-tetrahydrotebain (18 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i' nærvær av Raney-nikkelkatalysator (4 g) ved 157°C og 178 atm» i 8 timer» Etter fjernelse av katalysatoren ble et fast stoff (2,5 g) utskilt fra den avkjølte, konsentrerte oppløsning, sm.p. 160-162°C (Funnet: C: 74,8; H: 8,9; N: 3,0'* C30H43N04 krever C: 74,9; H: 9,0; N: 2,9v).

Eksempel 8

6 . 14- endoetano- 7-( 2- hydroks. y- 2- heksyl) tetrahydrotebain

6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-heksyl)tetrahydrotebain (30 g) i etanol (400 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (8 g) ved 160-165°C og 173-182 atm.

i 4 timer'. Produktet ble bearbeidet som i eksempel 1, og etter omkrystalliaering fra etanol hadde produktet (8,0 g) sm.p. 146-147°C. (Funnet: C: 73,5; H: 8,9; N: 3,0* G27H3gN04 krever C: 73,5; H: 8,9; N: 3,2v0*

Eksempel 9 6 . 14— endoetano- 7- h. ydroks. ymet. yltetrahydrotebain

6,14-endoeteno-7-hydroksymetyltetrahydrotebain (9,25 g) i etanol (40 ml) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og temperatur i nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator (10^, 200 mg). Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet, og produktet ble krystallisert fra dietyleter for å gi 5,7 g med sm.p. 122-124°C. (Funnet: C: 71,0; H: 8,0<*>* C22H2gH04 krever C: 71,1} H: 7,9*>),

Eksempel 10

7- acetyl- 6, 14- endoetano— tetrahydrotebain

(a) 7-acetyl-6,14-endoeteno-tetrahydrotebain (225 g)

i eddiksyre (450 ml) ble hydrogenert i nærvær av palladium-på-trekullkatalysator (IO,*, 4,5 g) ved 60°C og 45 atm. i 15 timer. Etter at katalysatoren var fjernet, ble oppløsnings-midlet avdampet, og man fikk tilbake en gummi som ble opplost i vann, behandlet med trekull, filtrert og oppløsningen ble gjort alkalisk med ammoniakk, og produktet ble oppsamlet.

Dette materiale ble omkrystallisert fra metanol (183 g),

sm.p. 136°C. En prøve 3om ble ytterligere omkrystallisert hadde sm.p. 136°C. (Funnet: C: 71,6} H: 7,6; N: 3,7'v C231I29II04 krever C: 72»°» H: 7'6' N: 3>7W

(b) 7-aoety1-6,14-endoeteno-tetrahydrotebain (5 g)

i etanol (200 ml) ble hydrogenert i nærvær av palladium-på-trekull (10^, 0,5 g) ved 4 atm. og 50°C i 10 timer. Filtrering, inndampning av filtratet og omkrystallisering av residuet fra etanol gav produktet (3,5 g) med sm.p. 133-136°C.

Eksempel 11

6. 14- endoetano- 7- C2- h, ydroksy- 2- but. yl) tetrahydro tebain

7-aoety1-6,14-endoetanotetrahydrotebain (100 g,

0,26 mol) i eter (2,5 1) ble under omrøring satt til en kokende oppløsning av etylmagnesiumjodid fremstilt fra magnesium: (19 g, 0,79 mol) og etyljodid (122 g, 0,78 mol) i eter (100 ral). Blandingen ble deretter omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i l/j time. Blandingen ble satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (5 1), eterlaget ble utskilt, og det vandige lag ble deretter ekstrahert to

ganger med eter* De samlede eterekstrakter ble tørket og inndampet» Produktet ble krystallisert fra vandig metanol og omkrystallisert fra etanol» Produktet (40,6 g) hadde, sm.p» 145,5°C» Produktet var identisk med det man fikle i eksempel 2»

Eksempel 12

6 , 14- endoetano- 7- C2- h, ydrok3. y- 2- propyl) tetrah1ydrotebain

7-aoety1-6,14~endoetanotetrahydrotebain (126,6 g) i benzen (600 ml) ble under omrøring satt til en oppløsning av metylmagne3iumjodid fremstilt fra magnesium (32,2 g) og metyljodid (187,5 g) i eter (300 ml) og benzen (300 ml). Etter henstand natten over ble blandingen satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (5 1). Det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert med eter,

og de samlede organiske oppløsninger ble tørket og inndampet» Residuet ble krystallisert fra metanol for å gi produktet (106 g) med sm.p» 142°C» Produktet var identisk med det man fikk i eksempel 1»

Eksempel 13

6 l14- endoetano- 7-( 2- hydrok3. y- 3. 3- dimetyl- 2- butyl') tetrahydrotebain

En oppløsning av tert.-butylmagnesiumklorid ble fremstilt fra magnesium, (38,1 g) i eter (300 ml) og 2-klor-2— metylpropan (tert.-butylklorid) (145 g) i eter (200 ml) og benzen (200 ml). Blandingen ble omrørt natten over, og titrering av en prøve viste 67'^ omdannelse til Grignard-reagen3et» 7-acetyl-6,14-endoetanotetrahydrotebain (100 g)

i benzen (500 ml) ble i løpet av 1 time satt til den omrørte

blanding» Etter henstand natten oveir ble blandingen satt til en mettet., vandig oppløsning av ammoniumklorid (5 1),

det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert med metanol, og man fikk 28,4 g produkt» En prøve som var omkrystallisert på nytt fra metanol, hadde sm.p» 188°C.

(Funnet: C: 73,2} H: 9,0} N: 2,9% (^H^NO^ krever- C: 73,4} H: 8,9} N: 3,2^),

Eksempel 14

6, 14- endoetano- 7-( 2- h, ydroksy- 3- met. vl- 2- butyl') tetrahvdrotebain

En oppløsning av isopropylmagnesiumklorid ble fremstilt fra magnesium (48,6 g) i eter (300 ml) og 2-klor*-propan (157 g) i eter (200 ml) og benzen (200 ml)» Blandingenu ble omrørt natten over, og etter at titrering viste at en 73% omdannelse til Grignard-reagenset hadde funnet sted, ble i løpet av 1 time 7-acetyl-6,14-endoetanotetrahydrotebain (140 g) i benzen (800 ml) satt til den omrørte blanding. Etter omrøring i 5 timer fikk blandingen stå natten over. Blandingen ble satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (5 1), det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert med eter og de 3amlede organiske lag ble inndampet. Den resulterende gummi ble krystallisert fra metanol, og utbyttet av krystaller (fenoliske) ble kassert. Væsken ble inndampet og residuet ble gjentatte ganger omkrystallisert fra en blanding av 2N vandig natriumhydroksyd (100 ml) og, etanol (200 ml) for å gi produktet (38 g) med et sm.p# 157-158°C. (Funnet: C: 73,4} H: 8,7}

N: 3,1% C26H37N04 krever C: 73,1} H: 8,7} N: 3,3%).

Eksempel 15

6, 14^ ndoetano- 7-( 2- hydroksy- buten- 2- yl) tetrahydrotebain

En oppløsning av vinyl-magnesiumbromid ble fremstilt fra magnesium (2,54- g) i tetrahydrofuratt (50 ml) og vinyl-bromid (11,2 g) i tetrahydrofuram (50 ml)» Blandingen ble omrørt i 18 timer, og deretter ble 7-aoety 1-6,14r-«ndoetano-tetrahydratebain (10 g) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt under omrøring.* Etter henstand natten over* ble blandingen satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (500 ml) under omrøring* Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 200 ml)* De samlede organiske lag ble ekstrahert med vann (3 x 300 ml), og den eteriske oppløsning ble tørket og inndampet* Den resulterende olje ble krystallisert fra vandig metanol for å gi produktet (4,8 g) med et sm.p* 129°C*

Eksempel 16

6. 14r^ ndoetajio- 7-^ 2- Kv6^ oksy*- 3- metyl- 2- pentyl') tetran. ydrotebain og 6, 14- endoe tano- 7- n.- hy droks. vet. yl") te trahydro tebain

En oppløsning av sek-butyl-magnesiumklorid ble fremstilt fra magnesium (48,6 g) i eter (300 ml) og 2-klor-butan (185 g) i eter (200 ml) og benzen (200 ml)* Etter henstand natten over ble 7*-aoetyl-6,14^6ndoetanotetrahydro-tebain (140 g) i benzen (800 ml) i løpet av 1 time satt til den omrørte blanding* Etter omrøring i 5 timer fikk blandingen stå natten over* Blandingen ble satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, og etter ekstrahering; og inor-dampning av de organiske ekstrakter ble gummien krystallisert to ganger fra en blanding av 2N natriumhydroksydoppløsning: (200 ml) og etanol (200 ml) og deretter omkrystallisert fra metanol for å gi 6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-3-metyl-2-pentyl)-tetrabydrotebain (16,2 g), sm.p» 162-164°C. (Funnet: C: 74,1} H: 8,8} N: 3,1% C^E^IK^ krever C: 73,4} H: 8,9} N: 3,2<0» Vann ble satt til den metanoliske moderlut, og

det krystallinske produkt (42 g) ble oppsamlet, omkrystallisert fra vandig isopropanol og renset ved gjentatt kromatografering på en aluminiumoksydkolonne i diisopropyleter» Produktet

ble deretter omkrystallisert fra vandig metanol for å gi 6,14r-endoetano-7-(l-nydroksyetyl)tetrahydrotebain (2,4 g), sm.p. 64-66°C» (Funnet: C: 71,3} H: 8,0} N: 3,8%

C23H31N04 krever C» 71,6f Hi 8,1} N: 3,6*).

Eksempel 17

N- oyan- 6. 14- endoetano- 7-( 2- hydroksy- 2- prop. yl) tetrahydro-nortebain

6,14—endoetano-7-(2-hydroksy-2-propyl)tetrahydrotebain (46 g) og oyanbromid (13,5 g) ble oppløst i metylen-klorid (80 ml) og fildc stå natten over. Oppløsningen ble inndampet, og produktet ble omkrystallisert fra metanol (38,2 g), sm.p. 2-5°C (Funnet: C: 69,6} H: 7,0} II: 6,9% C24H30N2°4 krever C: 70,2} H: 7,4; N: 6,8'/0.

Eksempel 18

6, 14- endoetano- 7-( l- hydroksy- l- oykloheksyl- l- etyl) tetrahydro-nortebain

N-oyan-6,14—endoetano-7-(l—hydrok3y-l-oykloheksyl-l-etyl)tetrahydronortebain (36,2 g) ble satt til en omrørt oppløsning av kaliumhydroksyd (36,2 g) i dietylenglykol

(440 ml) ved 170°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i

1% time ved 170°C» Blandingen ble helt på en blanding av is og vann (3 1), bunnfallet ble oppsamlet., krystallisert fra metanol og omkrystallisert fra etanol (27,9 g)» En prøve omkrystallisert fra etanol hadde sm.p» 174°C» (Funnet: C: 74,3} H: 8,5} Nr 3,2% C28H3gN04 krever C: 74,1} H: 8,7} N: 3,lfr).

Eksempel 19

7- aoetyl- 6. 14- endoetanotetrah. ydronortebainr- h. ydroklorid (a) N-oyan-7-aoety1-6,14-endoetanotetrahydronortebain ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 17 med 89% utbytte, sm.p. 195-199°C (Funnet: C: 69,9} H: 7,0}

N: 7,0% C23B26N204 krever: C: 70,0} H: 6,6} N: 7,1%).

Oppløsningen av N-oyanforbindelsen (10 g) i eddiksyre (100 ml) ble omrørt i noen få minutter med trekull og filtrert. Filtratet ble hydrogenert i nærvær av palladiumr-på-trekull (10%, 0,5 g) ved romtemperatur og 3,4 atmi i 1 time. Konsenr-trering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet, gav et lim som ble oppløst i varmt vann (150 ml)* Oppløsningen ble gjort alkalisk med vandig, natriumhydroksyd til pH 8,5. Etanol ble tilsatt for å få en klar oppløsning, og oppløsningen ble oppvarmet på vannbad i 2 timer. Bunnfallet (8,1 g) ble oppsamlet» En prøve krystallisert fra isopropanol gav N-formyl-7-aoetyl-6,14-endoetanotetrahydronortebaiJiL, sm»p» 217-218°C. (Funnet: C: 68,9} H: 7,1# CgjH^NOj krevear C: 69,5} H: 6,9%).

N-formylforbindelsexti (4,5 g) i isopropanol (20 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring, i 17 timer med etanol mettet med hydrogenklorid (9 ml)» Etter avkjøling;

ble blandingen filtrert for å gi 7-aoetyl-6,14-endoetanotetra-hydronortebain (3,6 g). En prøve ble omkrystallisert fra n-butanol, sm.p. > 300°C. (Funnet: C: 64,9} H: 7,2}

N: 3,3% C22H27N04HC1 krever C: 65,1} H: 7,0} N: 3,5*).

(b) Dimetyl—azodikarboksylat (1,9 g) ble satt til en oppløsning av 7-aoetyl-6,14-endoetanotetrahydrotebain (5,0 g)

i den minimale mengde varm aoeton. Oppløsningsmidlet ble avdampet på dampbad, og residuet ble oppvarmet i ^ time. Gummien ble oppløst i 2U saltsyre (14 ml) og vann (6 ml) og fikk stå i 4 timer» Oppløsningen ble gjort alkalisk, og det faste materiale ble oppsamlet og omkrystallisert fra vandig metanol» Basen ble omdannet til hydrokloridet og omkrystallisert fra n-butanol (1,2 g), identisk med materialet erholdt i (a).

Eksempel 20

N- prop. vl- 6. 14- endoetano- 7- C2- h. vdrok8y- 2- propyl') tetrahvdro-nortebain

(a) 6,14f-endoetano-7-(2-hydroksy-2-propyl)tetrahydro-nortebain (6,0 g), propyljodid (9,0 g) og vannfritt kaliumkarbonat (15 g) i aoeton ble omrørt under tilbakeløpskjeling i 20 timer» Den varme blanding ble filtrert, filtratet ble konsentrert og vann tilsatt» Det faste materiale ble oppsamlet og omkrystallisert fra vandig; aoetoa (5,4 g), sm»p» 136-138°C»

(Tunnet: C: 72,6} H: 3,8} N: 3,4% CggEjyNO^ krever C: 73,0} Ht 8,7} N: 3,3%).

(b) 7-aoetyl-6,14«^ndoetanotetrahydronortebainhydroklorid (5,5 g) ble oppløst i vann* oppløsningen ble gjort alkalisk

og ekstrahert med benzen, hvoretter ekstrakten ble tørket og

inndampet. Gummien ble oppløst i aceton (44 ml) og omrørt under tilbakeløpskjøling i 17 timer med propyljodid (9,25 g)

og vannfritt kaliumkarbonat (15 g). Den varme oppløsning ble filtrert, residuet vasket med aceton og de samlede væsker inndampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med kloroform, ekstrakten ble inndampet, og gummien (5,5 g) ble krystallisert fra etanol for å gi N-propyl-7-acetyl-6,14-endoetanotetrahydro-nortebaln (3,1 g), sm.p» 94-97°C. Produktet ble videre omkrystallisert og hadde sm.p. 98-100°C. (Funnet: C: 73,0;

H: 7,7* C25H33N04 krever C: 73,0; H: 8,T,0»

N-propyl-6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-propyl)-tetrahydronortebain ble erholdt fra N-propyl-7-aoetyl-6,14-endoetanotetrahydronortebain (3,0 g) og metyljodid ved den generelle metode angitt i eksempel 12. Krystallisering av råproduktet fra metanol gav (1,73 g) sm.p. 136-138°C, identisk (IR spektrum, blandet sm.p.) med materialet fremstilt i (a). Eksempel 21

I. r- c. ykloprop, ylmetyl- 6 , 14- endoetano- 7-( 2- h. ydrok3y- 2- but. yl)-tetrahydronortebain

Cyklopropyl-karbonylklorid (11,3 g) ble forsiktig satt til en oppløsning av 6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-butyl)-tctrah<y>dronortebain (14,5 g) i diklormetan (75 ml) og trietylamin (11,0 g). Etter to dager ble blandingen vasket med vann (3 x 100 ml), og det organiske lag ble tørket og inndampet. Residuet i tørr tetrahydrofuran. (250 ml) ble satt til en

omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,0 g) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timor. En kold, mettet oppløsning av natriumkaliumtartrat

ble deretter tilsatt» Det vandige lag ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml) og de eteriske ekstrakter ble kombinert med det opprinnelige organiske lag; og vasket tre ganger med vann» Oppløsningen ble tørket og inndampet, og det glassaktige materiale ble krystallisert fra metanol for å gi 9,7 g. En prøve som var videre omkrystallisert, hadde sm.p. 99-100°C.

(Funnet: C: 74,3, H: 8,7, N: 2,7% C^gH^gNO^ krever

- C: 74,1} H: 8,7} N: 3,1%).

, Eksempel 22

gi- o. vklopr opylme t. yl- 6. 14- endoe tano- 7— hy dr oksyme tyl— te trahydro-nortebain

Cyklopropyl-karbonylklorid (2,8 g) ble satt til 6,14-endoetano-7-etoksy-karbonyl-tetrahydronortebain (5,3 g) i trietylamia (2,6 g) og diklormetan (40 ml)» Etter henstand ved romtemperatur i to dager ble blandingen vasket med vann, og det organiske lag ble tørket og inndampet.» Residuet ble krystallisert fra metanol for å gi N—oyklopropylkarbonyl-6,14-endoetano-7-etoksy-karbonyl-tetrahydronortebain (5,2 g), sm.p. 202°C» (Funnet: C: 69,5} H: 7,2} N: 3,0% C^H^NOg krever C: 69,4} H: 7,1} N: 3,0%).

imidet i tørr tetrahydrofuran (80 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,25 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml), og blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 timer» Produktet ble bearbeidet ved metoden ifølge eksempel 21, og etter omkrystallisering fra lettbenein, oykloheksan og vandig etanol, ble produktet erholdt som prismer (1,3 g) med et sm.p. 107°C. (Funnet: C: 73,4} H: 8,5}

Nt 3,4% C^B^jJK^ krever C: 73,0} H: 8,1} N: 3,4%).

Eksempel 23

H- cyklopropylmetyl- 6, 14- endoetano- 7- C2- hydrok3. y- 2- but. yl')-t e trahydronororipavin

N-cyklopropylmetyl-6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-butyl)tetrahydronortebain (7,9 g) ble satt til en omrørt oppløsning av kaliumhydroksyd (23,7 g) i dietylenglykol (96 ml) ved 210-220°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer og deretter helt i is-vann (500 ml). Oppløsningen ble mettet med ammoniumklorid, og den utfelte fenoliske ba3e ble oppsamlet, vasket godt med vann og omkrystallisert fra metanol (4,0 g). En prøve omkrystallisert fra metanol hadde sm.p. 195°C. (Funnet: C: 73,8i H: 8,4} N: 3,2% C27H37N04 krever C: 73,8} H: 8,4; N: 3,2*).

Eksempel 24

6, 14- endoetano- 7-( 2- hydroksy- 2- pentylVtetrahydronororipavin

N-oyan-6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-pentyl)-tetrahydronortebain (16 g) ble satt til kaliumhydroksyd (50 g) i dietylenglykol (180 ml) ved 180-190°C, og blandingen ble omrørt ved 210-220°C i 45 min. og deretter helt i is - vann. Mettet ammoniumklorid ble tilsatt, og den utfelte fenoliske ba3e ble oppsamlet og vasket godt med vann. Råmaterialet ble oppløst i fortynnet eddiksyre og behandlet med trekull, og basen ble utfelt med ammoniakk. Det faste materiale ble krystallisert fra vandig oellosolve for å gi råproduktet (7,2 g). En prøve ble renset ved ytterligere oppløsning i fortynnet eddiksyre, behandling med trekull, alkalisering og omkrystallisering, og den hadde et sm.p. på 236—239°C.

(Funnet: C: 73,1} H: 7,9} N: 3,6% C^H^NC^ krever C: 72,1} H: 8,3} N: 3,5%).

Eksempel 25

N- oyklopropylmetyl- 6. 14.- endoetano- 7-( 2- hydroksy- 2- pentyiy tetrahydronororipavin

Cyklopropyl-karbonylklorid (8,8 g) ble satt til 6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-pentyl)tetrahydronororipavin: (4,2 g) i tetrahydrofuran (150 ml) og trietylamin (16 ml). Etter henstand natten over ble blandingen inndampet, behandlet med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 100 ml).

De eteriske ekstrakter ble etter vasking med vann (3 x 100 ml) tørket og inndampet. Den resulterende gummi ble oppløst i tørr tetrahydrofuran. (60 ml) og redusert med litiumaluminiumhydrid (7,5 g) i tetrahydrofuran (200 ml). Den avkjølte, omrørte blanding ble forsiktig spaltet ved tilsetning av en kold, mettet oppløsning av natriumkaliumtartrat. Det vandige lag ble ekstrahert med eter, og de eteriske ekstrakter ble kombinert med det opprinnelige organiske lag, vasket med vann, tørket og inndampet. Råproduktet ble krystallisert fra metanol. Produktet ble oppløst i 2N natriumhydroksyd, oppløsningen ble vasket med eter og deretter behandlet med mettet ammoniumkloridoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med eter, og ekstraktene ble inndampet. Den gjenværende olje ble krystallisert fra vandig metanol og videre renset, ved utfelling, med ammoniumkloridoppløsning. fra en oppløsning i en blanding av etanol og 2N natriumhydroksydoppløsning, sm.p. 177-179°C (Funnet: C: 74,1} H: 8,5} N: 3,3% CggH^IK^ krever C: 43,1} H: 8,7} N: 3,lv).

Tilfredsstillende analytiske data ble erholdt for alle forbindelsene fra eksemplene 26 til 63.

Fotnoter

a Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 3»

b Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 8W

o Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 4#

d Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 6»

e Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 5»

f S.p. for hydrokloridet.

g Sm.p. for hydrokloridet.

Den foldende .sammenligning skul tjene til å illustrere at

6, 1 k- endoa tn.no to trahydrotebain-derivatene f rens tilt i henhold til opprinnelsen, er mer aktive enn de tilsvarende 6,1^-endoetenotetra-hydro tebain-deriva ter med hensyn til smertestillende og antagonistisk v.i.i" len ing.

Smertestillende v i rien im: .

<:> iale trykk- ; letodon .

<; mp po r nv rotter fikle enten saltvann som kontroll eller

<5n av en logaritmisk serie av doser av middelet som ble prøvet. Smerteterskelen i'or hver rotte ble bestemt ved at dens hale ble utsatt ror gradvis økende t ry lde inntil dyret slerek. Dyrene ble ansett for å oppvise smertestillende virkning hvis de ikke skrek når de ble utsatt for et trykk pfi. mer enn det dobbelte av det trykk som var nødvendig for å frembringe en hørbar reaksjon hos kon tro1ldyrene. På grunnlag av den prosentvise andel som oppviser smertestillende virlening ved hvert dosenivå, ble den effektive dose i 50 /•> av de undersøkte dyr, KD„0> beregnet.

Antagonisme.

Effektiviteten som en motgift for morfin ble målt under an-vendelse av proven beskrevet ovenfor, ved å oes temme den dose av forbindelsen son var nodvondig for å redusere den øiening av smerteterskelen som frembringes av en samtidig gitt standarddose av morfin, tilbake til normale nivåer iios 50 <*>;é av de undersøkte dyr (ED^Q).

Resultatene angitt i den følgende tabell viser at endoetano forbindelsene er terapeutisk mer aktivi; enn do tilsvarende endo-fiten»fortaiiv.ie 1 s o. i■ „

Denne virkning er ikke helt konsekvent, men forandringen fra endoeteno- til endoetanogmppen kan frembringe omtrentlig en tidobbelt økning i aktivitet.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye 6,14-hydrogenerte derivater av tebain og oripavin med formelen:

hvor R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R er et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, som inneholder opptil 3 karbonatomer eller en cyklopropylmetylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som inneholder opptil 3 karbonatomer, er en alkylgruppe som inneholder opptil 5 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

hvor Z er et radikal utvalgt fra gruppene:

I COR2

I

C02Alk, R , R2 og R3 har den foran angitte betydning og Alk er

et alkylradikal, R er metyl og når Z betyr

kan R

også bety hydrogen, hydrogeneres i nærvær av en hydrogenerings-katalysator, og derefter når Z er 0=é-R2 bringes det hydrogenerte produkt til å reagere med en organometallisk forbindelse for å gi en forbindelse av formelen I, eller når Z er 0=C-OAlk, redu-seres det hydrogenerte produkt med litiumaluminiumhydrid for å gi en forbindelse av formelen I hvor R2 og R^ begge er hydro-genatomer, og eventuelt, om ønskes, kan: a) en forbindelse av formelen I som fåes på denne måte hvor R^ er en metylgruppe, oppnådd som beskrevet ovenfor, omdannes til en forbindelse av den samme formel, hvor R^ har en annen betydning enn en metylgruppe eller et hydrogenatom, ved behandling med cyanogenbromid efterfulgt av hydrolyse og reaksjon av det resulterende produkt med et halogenid av formelen R^Hal hvor R^ har den foran angitte betydning, men er en annen enn et hydrogenatom eller en metylgruppe og Hal er et halogenatom, eller ved reaksjon med et acylhalogenid eftergulgt ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid, eller b) en forbindelse av formelen I, hvor R^ er en metylgruppe, oppnådd som beskrevet ovenfor, omdannes ved reaksjon med dimetyl- eller dietylazodikarboksylat efterfulgt ved behandling av det resulterende produkt med et alkyl-, alkenyl-eller alkynylhalogenid av formelen R^Hal hvor Hal betyr et halogenatom.