NO119590B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO119590B NO119590B NO163395A NO16339566A NO119590B NO 119590 B NO119590 B NO 119590B NO 163395 A NO163395 A NO 163395A NO 16339566 A NO16339566 A NO 16339566A NO 119590 B NO119590 B NO 119590B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- product
- solution
- endoethano
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical class C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N Oripavine Chemical class C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N 0.000 claims description 3
- ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N Oripavine Chemical class COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(O)C5=C4C23C1O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RVJQWONQPCTLDL-SSTWWWIQSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-7,9-dimethoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)[C@@H]2CC[C@@H]3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 RVJQWONQPCTLDL-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- BSPCSKHALVHRSR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutane Chemical compound CCC(C)Cl BSPCSKHALVHRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical compound [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNLPNVNWHDKDMN-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH-]C YNLPNVNWHDKDMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N northebaine Natural products COC1=CC=C2C(NCC3)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
- C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av nye 6,14-hydrogenerte
derivater av tebain og oripavin.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6,14-hydrogenerte derivater av tebain og oripavin.
Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, har formelen:
hvor R betyr et hydrogenatom, eller en metylgruppe, R er et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, som inneholder opptil 3 karbonatomer eller en cyklopropylmetylgruppe,
R2er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som inneholder opptil 3 karbonatomer, R^er en alkylgruppe som inneholder opptil 5 karbonatomer.
Forbindelsene er terapeutisk nyttige på grunn av sin evne til å påvirke sentralnervesystemet, særlig ved sin smertestillende, beroligende og hostestillende virkning, og i visse tilfelle sin evne til å motvirke virkningen av narkotika.
De nye forbindelser med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at en forbindelse av formelen: hvor Z er et radikal utvalgt fra gruppenen:
I
COR2, .
CO«Alk, R,, R„ og R_ har den foran angitte betydning og Alk er
et alkylradikal, R er metyl og når Z betyr HO
kan R
også bety hydrogen, hydrogeneres i nærvær av en hydrogenerings-katalysator, og derefter når Z er OC-R2 bringes det hydrogenerte produkt til å reagere med en organometallisk forbindelse for å gi en forbina
1
å gi en forbindelse av formelen I, eller når Z er 0=CI-OAlk<,>redu-seres det hydrogenerte produkt med litiumaluminiumhydrid for å
gi en forbindelse av formelen I hvor og R_ begge er hydrogen-atomer, og eventuelt, om ønskes, kan: a) en forbindelse av formelen I som fåes på denne måte hvor R^ er en metylgruppe, oppnådd som beskrevet ovenfor,
omdannes til en forbindelse av den samme formel, hvor R^ har en annen betydning enn en metylgruppe eller et hydrogenatom, ved behandling med cyanogenbromid efterfulgt av hydrolyse og reaksjon av det resulterende produkt med et halogenid av formelen R^Hal hvor R^har den foran angitte betydning, men er en annen enn et hydrogenatom eller en metylgruppe og Hal er et halogenatom, eller ved reaksjon med et acylhalogenid efterfulgt ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid, eller
b) en forbindelse av formelen I, hvor R^er en metylgruppe, oppnådd som beskrevet ovenfor, omdannes ved reaksjon med
dimetyl- eller dietylazodikarboksylat efterfulgt ved behandling av det resulterende produkt med et alkyl-, alkenyl- eller alkynylhalogenid av formelen R^Hal hvor Hal betyr et halogenatom.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere
oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
6.14- endoetano- 7- f2-h<y>droksy- 2-pro<py>lHetrahydrotebain
6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-propyl)tetrahydrotebain (40 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (10 g) ved 161-164°C og 164-182 atm,
i 4 timer. Konsentrasjonen av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, gav et hvitt, krystallinsk, fast stoff (26 g). Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 142°C. (Funnet: C: 71,7»H: 8t2' f N: 3,5% C24H33N04krever C: 72,2; H: 8,3; N: 3,5*).
Eksempel 2
6 l14- endoetano- 7-( 2- h. ydroks. y- 2- but. vlHetrah. ydrotebain
6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-butyl)tetrahydrotebain (10 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (4 g) ved 150-155°C og 182-188 atm.
i 4ji time. Konsentrering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, gav et hvitt, krystallinsk, fast stoff (9 g). Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 145,5°C (Funnet: C: 72,7; H: 8,3; N: 3,4#,
C25<H>35N04krever Ci 72,7; H: 8,5; N: 3,4^).
Eksempel 3
6l14- endoet>no- 7-( 2- hlydroks. Y- 2- pent. yl') tetrahydrotefaain
6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-pentyl)tetrahydrotebain (20 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raneynikkelkatalysator (5 g) ved 140-142°C og 160-168 atm.
i 6 timer. Konsentrering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, gav et hvitt, krystallinsk, fast
stoff (8 g). Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 185-187°C
Eksempel 4
6114- endoetano- 7-( 2- h. ydrok3y- 4- me ty 1- 2- pentyl) te trahydro tebain
6,14-endo et eno-7-(2-hydr oksy-4-me t yl-2-p e nty1)-tetrahydrotebain (20 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (5 g) ved 150°C og 150 atm.
i 6 timer. Konsentrering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering,, gav et hvitt, krystallinsk, fast stoff (12 g). Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 170°C.
Eksempel 5
6. 14- e" trofttajio- 7-( 2- hydroksy- 5- met. yl- 2- heks. yl') tetrah. Ydrotebain
6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-5~metyl-2-heksyl)-tetrahydrotebain (20 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i mervær av Raney-nikkelkatalysator (4 g) ved 170-174°C og 193-196 atm» i 3 times* Produktet ble bearbeidet som i eksempel 1, sm.p. 125-126°C.
Eksempel 6
6. 14f- endoetano- 7-( 2- h. ydroksy- 2- heptyl') tetrahydrotebain
6,14k-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-heptyl)tetrahydrotebain (16 g) i etanol (200 ml) ble hydrogenert; i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (5 g) ved 170-175°C og 188-192 atm.
i 3 timer. Konsentrering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering:, gav et limaktig stoff. Dette lim: ble oppløst i petroleter (k.p# 30 til 40°C), og etter henstand gav denne oppløsning, et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 110-112°C.
Eksempel 7
6, 14- endoetano- 7- C2- h. ydrok3. y- l- o. ykloheksyl- 2- propyl')-tetrahydrotebain
6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-l-fenyl-2-propyl)-tetrahydrotebain (18 g) i etanol (300 ml) ble hydrogenert i' nærvær av Raney-nikkelkatalysator (4 g) ved 157°C og 178 atm» i 8 timer» Etter fjernelse av katalysatoren ble et fast stoff (2,5 g) utskilt fra den avkjølte, konsentrerte oppløsning, sm.p. 160-162°C (Funnet: C: 74,8; H: 8,9; N: 3,0'* C30H43N04 krever C: 74,9; H: 9,0; N: 2,9v).
Eksempel 8
6 . 14- endoetano- 7-( 2- hydroks. y- 2- heksyl) tetrahydrotebain
6,14-endoeteno-7-(2-hydroksy-2-heksyl)tetrahydrotebain (30 g) i etanol (400 ml) ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkelkatalysator (8 g) ved 160-165°C og 173-182 atm.
i 4 timer'. Produktet ble bearbeidet som i eksempel 1, og etter omkrystalliaering fra etanol hadde produktet (8,0 g) sm.p. 146-147°C. (Funnet: C: 73,5; H: 8,9; N: 3,0* G27H3gN04 krever C: 73,5; H: 8,9; N: 3,2v0*
Eksempel 9 6 . 14— endoetano- 7- h. ydroks. ymet. yltetrahydrotebain
6,14-endoeteno-7-hydroksymetyltetrahydrotebain (9,25 g) i etanol (40 ml) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og temperatur i nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator (10^, 200 mg). Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet, og produktet ble krystallisert fra dietyleter for å gi 5,7 g med sm.p. 122-124°C. (Funnet: C: 71,0; H:8,0<*>* C22H2gH04 krever C: 71,1} H: 7,9*>),
Eksempel 10
7- acetyl- 6, 14- endoetano— tetrahydrotebain
(a) 7-acetyl-6,14-endoeteno-tetrahydrotebain (225 g)
i eddiksyre (450 ml) ble hydrogenert i nærvær av palladium-på-trekullkatalysator (IO,*, 4,5 g) ved 60°C og 45 atm. i 15 timer. Etter at katalysatoren var fjernet, ble oppløsnings-midlet avdampet, og man fikk tilbake en gummi som ble opplost i vann, behandlet med trekull, filtrert og oppløsningen ble gjort alkalisk med ammoniakk, og produktet ble oppsamlet.
Dette materiale ble omkrystallisert fra metanol (183 g),
sm.p. 136°C. En prøve3om ble ytterligere omkrystallisert hadde sm.p. 136°C. (Funnet: C: 71,6} H: 7,6; N: 3,7'v C231I29II04 krever C: 72»°» H: 7'6'N: 3>7W
(b) 7-aoety1-6,14-endoeteno-tetrahydrotebain (5 g)
i etanol (200 ml) ble hydrogenert i nærvær av palladium-på-trekull (10^, 0,5 g) ved 4 atm. og 50°C i 10 timer. Filtrering, inndampning av filtratet og omkrystallisering av residuet fra etanol gav produktet (3,5 g) med sm.p. 133-136°C.
Eksempel 11
6. 14- endoetano- 7- C2- h, ydroksy- 2- but. yl) tetrahydro tebain
7-aoety1-6,14-endoetanotetrahydrotebain (100 g,
0,26 mol) i eter (2,5 1) ble under omrøring satt til en kokende oppløsning av etylmagnesiumjodid fremstilt fra magnesium: (19 g, 0,79 mol) og etyljodid (122 g, 0,78 mol) i eter (100 ral). Blandingen ble deretter omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i l/j time. Blandingen ble satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (5 1), eterlaget ble utskilt, og det vandige lag ble deretter ekstrahert to
ganger med eter* De samlede eterekstrakter ble tørket og inndampet» Produktet ble krystallisert fra vandig metanol og omkrystallisert fra etanol» Produktet (40,6 g) hadde, sm.p» 145,5°C»Produktet var identisk med det man fikle i eksempel 2»
Eksempel 12
6 , 14- endoetano- 7- C2- h, ydrok3. y- 2- propyl) tetrah1ydrotebain
7-aoety1-6,14~endoetanotetrahydrotebain (126,6 g) i benzen (600 ml) ble under omrøring satt til en oppløsning av metylmagne3iumjodid fremstilt fra magnesium (32,2 g) og metyljodid (187,5 g) i eter (300 ml) og benzen (300 ml). Etter henstand natten over ble blandingen satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (5 1). Det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert med eter,
og de samlede organiske oppløsninger ble tørket og inndampet» Residuet ble krystallisert fra metanol for å gi produktet (106 g) med sm.p» 142°C»Produktet var identisk med det man fikk i eksempel 1»
Eksempel 13
6 l14- endoetano- 7-( 2- hydrok3. y- 3. 3- dimetyl- 2- butyl') tetrahydrotebain
En oppløsning av tert.-butylmagnesiumklorid ble fremstilt fra magnesium, (38,1 g) i eter (300 ml) og 2-klor-2— metylpropan (tert.-butylklorid) (145 g) i eter (200 ml) og benzen (200 ml). Blandingen ble omrørt natten over, og titrering av en prøve viste 67'^ omdannelse til Grignard-reagen3et» 7-acetyl-6,14-endoetanotetrahydrotebain (100 g)
i benzen (500 ml) ble i løpet av 1 time satt til den omrørte
blanding» Etter henstand natten oveir ble blandingen satt til en mettet., vandig oppløsning av ammoniumklorid (5 1),
det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert med metanol, og man fikk 28,4 g produkt» En prøve som var omkrystallisert på nytt fra metanol, hadde sm.p» 188°C.
(Funnet: C: 73,2} H: 9,0} N: 2,9% (^H^NO^ krever- C: 73,4} H: 8,9} N: 3,2^),
Eksempel 14
6, 14- endoetano- 7-( 2- h, ydroksy- 3- met. vl- 2- butyl') tetrahvdrotebain
En oppløsning av isopropylmagnesiumklorid ble fremstilt fra magnesium (48,6 g) i eter (300 ml) og 2-klor*-propan (157 g) i eter (200 ml) og benzen (200 ml)» Blandingenu ble omrørt natten over, og etter at titrering viste at en 73% omdannelse til Grignard-reagenset hadde funnet sted, ble i løpet av 1 time 7-acetyl-6,14-endoetanotetrahydrotebain (140 g) i benzen (800 ml) satt til den omrørte blanding. Etter omrøring i 5 timer fikk blandingen stå natten over. Blandingen ble satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (5 1), det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert med eter og de3amlede organiske lag ble inndampet. Den resulterende gummi ble krystallisert fra metanol, og utbyttet av krystaller (fenoliske) ble kassert. Væsken ble inndampet og residuet ble gjentatte ganger omkrystallisert fra en blanding av 2N vandig natriumhydroksyd (100 ml) og, etanol (200 ml) for å gi produktet (38 g) med et sm.p# 157-158°C. (Funnet: C: 73,4} H: 8,7}
N: 3,1% C26H37N04krever C: 73,1} H: 8,7} N: 3,3%).
Eksempel 15
6, 14^ ndoetano- 7-( 2- hydroksy- buten- 2- yl) tetrahydrotebain
En oppløsning av vinyl-magnesiumbromid ble fremstilt fra magnesium (2,54- g) i tetrahydrofuratt (50 ml) og vinyl-bromid (11,2 g) i tetrahydrofuram (50 ml)» Blandingen ble omrørt i 18 timer, og deretter ble 7-aoety 1-6,14r-«ndoetano-tetrahydratebain (10 g) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt under omrøring.* Etter henstand natten over* ble blandingen satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (500 ml) under omrøring* Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 200 ml)* De samlede organiske lag ble ekstrahert med vann (3 x 300 ml), og den eteriske oppløsning ble tørket og inndampet* Den resulterende olje ble krystallisert fra vandig metanol for å gi produktet (4,8 g) med et sm.p* 129°C*
Eksempel 16
6. 14r^ ndoetajio- 7-^ 2- Kv6^ oksy*- 3- metyl- 2- pentyl') tetran. ydrotebain og 6, 14- endoe tano- 7- n.- hy droks. vet. yl") te trahydro tebain
En oppløsning av sek-butyl-magnesiumklorid ble fremstilt fra magnesium (48,6 g) i eter (300 ml) og 2-klor-butan (185 g) i eter (200 ml) og benzen (200 ml)* Etter henstand natten over ble 7*-aoetyl-6,14^6ndoetanotetrahydro-tebain (140 g) i benzen (800 ml) i løpet av 1 time satt til den omrørte blanding* Etter omrøring i 5 timer fikk blandingen stå natten over* Blandingen ble satt til en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, og etter ekstrahering; og inor-dampning av de organiske ekstrakter ble gummien krystallisert to ganger fra en blanding av 2N natriumhydroksydoppløsning: (200 ml) og etanol (200 ml) og deretter omkrystallisert fra metanol for å gi 6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-3-metyl-2-pentyl)-tetrabydrotebain (16,2 g), sm.p» 162-164°C. (Funnet: C: 74,1} H: 8,8} N: 3,1% C^E^IK^ krever C: 73,4} H: 8,9} N: 3,2<0»Vann ble satt til den metanoliske moderlut, og
det krystallinske produkt (42 g) ble oppsamlet, omkrystallisert fra vandig isopropanol og renset ved gjentatt kromatografering på en aluminiumoksydkolonne i diisopropyleter» Produktet
ble deretter omkrystallisert fra vandig metanol for å gi 6,14r-endoetano-7-(l-nydroksyetyl)tetrahydrotebain (2,4 g), sm.p. 64-66°C»(Funnet: C: 71,3} H: 8,0} N: 3,8%
C23H31N04 krever C» 71,6f Hi 8,1} N: 3,6*).
Eksempel 17
N- oyan- 6. 14- endoetano- 7-( 2- hydroksy- 2- prop. yl) tetrahydro-nortebain
6,14—endoetano-7-(2-hydroksy-2-propyl)tetrahydrotebain (46 g) og oyanbromid (13,5 g) ble oppløst i metylen-klorid (80 ml) og fildc stå natten over. Oppløsningen ble inndampet, og produktet ble omkrystallisert fra metanol (38,2 g), sm.p. 2-5°C (Funnet: C: 69,6} H: 7,0} II: 6,9% C24H30N2°4 krever C: 70,2} H: 7,4; N: 6,8'/0.
Eksempel 18
6, 14- endoetano- 7-( l- hydroksy- l- oykloheksyl- l- etyl) tetrahydro-nortebain
N-oyan-6,14—endoetano-7-(l—hydrok3y-l-oykloheksyl-l-etyl)tetrahydronortebain (36,2 g) ble satt til en omrørt oppløsning av kaliumhydroksyd (36,2 g) i dietylenglykol
(440 ml) ved 170°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i
1% time ved 170°C»Blandingen ble helt på en blanding av is og vann (3 1), bunnfallet ble oppsamlet., krystallisert fra metanol og omkrystallisert fra etanol (27,9 g)»En prøve omkrystallisert fra etanol hadde sm.p» 174°C»(Funnet: C: 74,3} H: 8,5} Nr 3,2% C28H3gN04 krever C: 74,1} H: 8,7} N: 3,lfr).
Eksempel 19
7- aoetyl- 6. 14- endoetanotetrah. ydronortebainr- h. ydroklorid (a) N-oyan-7-aoety1-6,14-endoetanotetrahydronortebain ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 17 med 89% utbytte, sm.p. 195-199°C (Funnet: C: 69,9} H: 7,0}
N: 7,0% C23B26N204krever: C: 70,0} H: 6,6} N: 7,1%).
Oppløsningen av N-oyanforbindelsen (10 g) i eddiksyre (100 ml) ble omrørt i noen få minutter med trekull og filtrert. Filtratet ble hydrogenert i nærvær av palladiumr-på-trekull (10%, 0,5 g) ved romtemperatur og 3,4 atmi i 1 time. Konsenr-trering av oppløsningen etter at katalysatoren var fjernet, gav et lim som ble oppløst i varmt vann (150 ml)* Oppløsningen ble gjort alkalisk med vandig, natriumhydroksyd til pH 8,5. Etanol ble tilsatt for å få en klar oppløsning, og oppløsningen ble oppvarmet på vannbad i 2 timer. Bunnfallet (8,1 g) ble oppsamlet» En prøve krystallisert fra isopropanol gav N-formyl-7-aoetyl-6,14-endoetanotetrahydronortebaiJiL, sm»p» 217-218°C. (Funnet: C: 68,9} H: 7,1# CgjH^NOjkrevear C: 69,5} H: 6,9%).
N-formylforbindelsexti (4,5 g) i isopropanol (20 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring, i 17 timer med etanol mettet med hydrogenklorid (9 ml)» Etter avkjøling;
ble blandingen filtrert for å gi 7-aoetyl-6,14-endoetanotetra-hydronortebain (3,6 g). En prøve ble omkrystallisert fra n-butanol, sm.p. > 300°C. (Funnet: C: 64,9} H: 7,2}
N: 3,3% C22H27N04HC1 krever C: 65,1} H: 7,0} N: 3,5*).
(b) Dimetyl—azodikarboksylat (1,9 g) ble satt til en oppløsning av 7-aoetyl-6,14-endoetanotetrahydrotebain (5,0 g)
i den minimale mengde varm aoeton. Oppløsningsmidlet ble avdampet på dampbad, og residuet ble oppvarmet i ^ time. Gummien ble oppløst i 2U saltsyre (14 ml) og vann (6 ml) og fikk stå i 4 timer» Oppløsningen ble gjort alkalisk, og det faste materiale ble oppsamlet og omkrystallisert fra vandig metanol» Basen ble omdannet til hydrokloridet og omkrystallisert fra n-butanol (1,2 g), identisk med materialet erholdt i (a).
Eksempel 20
N- prop. vl- 6. 14- endoetano- 7- C2- h. vdrok8y- 2- propyl') tetrahvdro-nortebain
(a) 6,14f-endoetano-7-(2-hydroksy-2-propyl)tetrahydro-nortebain (6,0 g), propyljodid (9,0 g) og vannfritt kaliumkarbonat (15 g) i aoeton ble omrørt under tilbakeløpskjeling i 20 timer» Den varme blanding ble filtrert, filtratet ble konsentrert og vann tilsatt» Det faste materiale ble oppsamlet og omkrystallisert fra vandig; aoetoa (5,4 g), sm»p» 136-138°C»
(Tunnet: C: 72,6} H: 3,8} N: 3,4% CggEjyNO^krever C: 73,0} Ht 8,7} N: 3,3%).
(b) 7-aoetyl-6,14«^ndoetanotetrahydronortebainhydroklorid (5,5 g) ble oppløst i vann*oppløsningen ble gjort alkalisk
og ekstrahert med benzen, hvoretter ekstrakten ble tørket og
inndampet. Gummien ble oppløst i aceton (44 ml) og omrørt under tilbakeløpskjøling i 17 timer med propyljodid (9,25 g)
og vannfritt kaliumkarbonat (15 g). Den varme oppløsning ble filtrert, residuet vasket med aceton og de samlede væsker inndampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med kloroform, ekstrakten ble inndampet, og gummien (5,5 g) ble krystallisert fra etanol for å gi N-propyl-7-acetyl-6,14-endoetanotetrahydro-nortebaln (3,1 g), sm.p» 94-97°C. Produktet ble videre omkrystallisert og hadde sm.p. 98-100°C. (Funnet: C: 73,0;
H: 7,7* C25H33N04 krever C: 73,0; H: 8,T,0»
N-propyl-6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-propyl)-tetrahydronortebain ble erholdt fra N-propyl-7-aoetyl-6,14-endoetanotetrahydronortebain (3,0 g) og metyljodid ved den generelle metode angitt i eksempel 12. Krystallisering av råproduktet fra metanol gav (1,73 g) sm.p. 136-138°C, identisk (IR spektrum, blandet sm.p.) med materialet fremstilt i (a). Eksempel 21
I. r- c. ykloprop, ylmetyl- 6 , 14- endoetano- 7-( 2- h. ydrok3y- 2- but. yl)-tetrahydronortebain
Cyklopropyl-karbonylklorid (11,3 g) ble forsiktig satt til en oppløsning av 6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-butyl)-tctrah<y>dronortebain (14,5 g) i diklormetan (75 ml) og trietylamin (11,0 g). Etter to dager ble blandingen vasket med vann (3 x 100 ml), og det organiske lag ble tørket og inndampet. Residuet i tørr tetrahydrofuran. (250 ml) ble satt til en
omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,0 g) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timor. En kold, mettet oppløsning av natriumkaliumtartrat
ble deretter tilsatt» Det vandige lag ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml) og de eteriske ekstrakter ble kombinert med det opprinnelige organiske lag; og vasket tre ganger med vann» Oppløsningen ble tørket og inndampet, og det glassaktige materiale ble krystallisert fra metanol for å gi 9,7 g. En prøve som var videre omkrystallisert, hadde sm.p. 99-100°C.
(Funnet: C: 74,3, H: 8,7, N: 2,7% C^gH^gNO^ krever
- C: 74,1} H: 8,7} N: 3,1%).
, Eksempel 22
gi- o. vklopr opylme t. yl- 6. 14- endoe tano- 7— hy dr oksyme tyl— te trahydro-nortebain
Cyklopropyl-karbonylklorid (2,8 g) ble satt til 6,14-endoetano-7-etoksy-karbonyl-tetrahydronortebain (5,3 g) i trietylamia (2,6 g) og diklormetan (40 ml)» Etter henstand ved romtemperatur i to dager ble blandingen vasket med vann, og det organiske lag ble tørket og inndampet.» Residuet ble krystallisert fra metanol for å gi N—oyklopropylkarbonyl-6,14-endoetano-7-etoksy-karbonyl-tetrahydronortebain (5,2 g), sm.p. 202°C»(Funnet: C: 69,5} H: 7,2} N: 3,0% C^H^NOg krever C: 69,4} H: 7,1} N: 3,0%).
imidet i tørr tetrahydrofuran (80 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,25 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml), og blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 timer» Produktet ble bearbeidet ved metoden ifølge eksempel 21, og etter omkrystallisering fra lettbenein, oykloheksan og vandig etanol, ble produktet erholdt som prismer (1,3 g) med et sm.p. 107°C. (Funnet: C: 73,4} H: 8,5}
Nt 3,4% C^B^jJK^ krever C: 73,0} H: 8,1} N: 3,4%).
Eksempel 23
H- cyklopropylmetyl- 6, 14- endoetano- 7- C2- hydrok3. y- 2- but. yl')-t e trahydronororipavin
N-cyklopropylmetyl-6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-butyl)tetrahydronortebain (7,9 g) ble satt til en omrørt oppløsning av kaliumhydroksyd (23,7 g) i dietylenglykol (96 ml) ved 210-220°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer og deretter helt i is-vann (500 ml). Oppløsningen ble mettet med ammoniumklorid, og den utfelte fenoliske ba3e ble oppsamlet, vasket godt med vann og omkrystallisert fra metanol (4,0 g). En prøve omkrystallisert fra metanol hadde sm.p. 195°C. (Funnet: C: 73,8i H: 8,4} N: 3,2% C27H37N04 krever C: 73,8} H: 8,4; N: 3,2*).
Eksempel 24
6, 14- endoetano- 7-( 2- hydroksy- 2- pentylVtetrahydronororipavin
N-oyan-6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-pentyl)-tetrahydronortebain (16 g) ble satt til kaliumhydroksyd (50 g) i dietylenglykol (180 ml) ved 180-190°C, og blandingen ble omrørt ved 210-220°C i 45 min. og deretter helt i is - vann. Mettet ammoniumklorid ble tilsatt, og den utfelte fenoliske ba3e ble oppsamlet og vasket godt med vann. Råmaterialet ble oppløst i fortynnet eddiksyre og behandlet med trekull, og basen ble utfelt med ammoniakk. Det faste materiale ble krystallisert fra vandig oellosolve for å gi råproduktet (7,2 g). En prøve ble renset ved ytterligere oppløsning i fortynnet eddiksyre, behandling med trekull, alkalisering og omkrystallisering, og den hadde et sm.p. på 236—239°C.
(Funnet: C: 73,1} H: 7,9} N: 3,6% C^H^NC^ krever C: 72,1} H: 8,3} N: 3,5%).
Eksempel 25
N- oyklopropylmetyl- 6. 14.- endoetano- 7-( 2- hydroksy- 2- pentyiy tetrahydronororipavin
Cyklopropyl-karbonylklorid (8,8 g) ble satt til 6,14-endoetano-7-(2-hydroksy-2-pentyl)tetrahydronororipavin: (4,2 g) i tetrahydrofuran (150 ml) og trietylamin (16 ml). Etter henstand natten over ble blandingen inndampet, behandlet med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 100 ml).
De eteriske ekstrakter ble etter vasking med vann (3 x 100 ml) tørket og inndampet. Den resulterende gummi ble oppløst i tørr tetrahydrofuran. (60 ml) og redusert med litiumaluminiumhydrid (7,5 g) i tetrahydrofuran (200 ml). Den avkjølte, omrørte blanding ble forsiktig spaltet ved tilsetning av en kold, mettet oppløsning av natriumkaliumtartrat. Det vandige lag ble ekstrahert med eter, og de eteriske ekstrakter ble kombinert med det opprinnelige organiske lag, vasket med vann, tørket og inndampet. Råproduktet ble krystallisert fra metanol. Produktet ble oppløst i 2N natriumhydroksyd, oppløsningen ble vasket med eter og deretter behandlet med mettet ammoniumkloridoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med eter, og ekstraktene ble inndampet. Den gjenværende olje ble krystallisert fra vandig metanol og videre renset, ved utfelling, med ammoniumkloridoppløsning. fra en oppløsning i en blanding av etanol og 2N natriumhydroksydoppløsning, sm.p. 177-179°C (Funnet: C: 74,1} H: 8,5} N: 3,3% CggH^IK^ krever C: 43,1} H: 8,7} N: 3,lv).
Tilfredsstillende analytiske data ble erholdt for alle forbindelsene fra eksemplene 26 til 63.
Fotnoter
a Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 3»
b Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 8W
o Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 4#
d Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 6»
e Produktet var identisk med produktet erholdt i eksempel 5»
f S.p. for hydrokloridet.
g Sm.p. for hydrokloridet.
Den foldende .sammenligning skul tjene til å illustrere at
6, 1 k- endoa tn.no to trahydrotebain-derivatene f rens tilt i henhold til opprinnelsen, er mer aktive enn de tilsvarende 6,1^-endoetenotetra-hydro tebain-deriva ter med hensyn til smertestillende og antagonistisk v.i.i" len ing.
Smertestillende v i rien im: .
<:>iale trykk- ; letodon .
<; mp po r nv rotter fikle enten saltvann som kontroll eller
<5n av en logaritmisk serie av doser av middelet som ble prøvet. Smerteterskelen i'or hver rotte ble bestemt ved at dens hale ble utsatt ror gradvis økende t ry lde inntil dyret slerek. Dyrene ble ansett for å oppvise smertestillende virkning hvis de ikke skrek når de ble utsatt for et trykk pfi. mer enn det dobbelte av det trykk som var nødvendig for å frembringe en hørbar reaksjon hos kon tro1ldyrene. På grunnlag av den prosentvise andel som oppviser smertestillende virlening ved hvert dosenivå, ble den effektive dose i 50/•> av de undersøkte dyr, KD„0> beregnet.
Antagonisme.
Effektiviteten som en motgift for morfin ble målt under an-vendelse av proven beskrevet ovenfor, ved å oes temme den dose av forbindelsen son var nodvondig for å redusere den øiening av smerteterskelen som frembringes av en samtidig gitt standarddose av morfin, tilbake til normale nivåer iios 50<*>;é av de undersøkte dyr (ED^Q).
Resultatene angitt i den følgende tabell viser at endoetano forbindelsene er terapeutisk mer aktivi; enn do tilsvarende endo-fiten»fortaiiv.ie 1 s o. i■ „
Denne virkning er ikke helt konsekvent, men forandringen fra endoeteno- til endoetanogmppen kan frembringe omtrentlig en tidobbelt økning i aktivitet.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av nye 6,14-hydrogenerte derivater av tebain og oripavin med formelen:hvor R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R er et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, som inneholder opptil 3 karbonatomer eller en cyklopropylmetylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som inneholder opptil 3 karbonatomer, er en alkylgruppe som inneholder opptil 5 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:hvor Z er et radikal utvalgt fra gruppene:I COR2 I C 02 Alk, R , R2 og R3 har den foran angitte betydning og Alk er et alkylradikal, R er metyl og når Z betyrkan R også bety hydrogen, hydrogeneres i nærvær av en hydrogenerings-katalysator, og derefter når Z er 0=é-R2 bringes det hydrogenerte produkt til å reagere med en organometallisk forbindelse for å gi en forbindelse av formelen I, eller når Z er 0=C-OAlk, redu-seres det hydrogenerte produkt med litiumaluminiumhydrid for å gi en forbindelse av formelen I hvor R2 og R^ begge er hydro-genatomer, og eventuelt, om ønskes, kan: a) en forbindelse av formelen I som fåes på denne måte hvor R^ er en metylgruppe, oppnådd som beskrevet ovenfor, omdannes til en forbindelse av den samme formel, hvor R^ har en annen betydning enn en metylgruppe eller et hydrogenatom, ved behandling med cyanogenbromid efterfulgt av hydrolyse og reaksjon av det resulterende produkt med et halogenid av formelen R^ Hal hvor R^ har den foran angitte betydning, men er en annen enn et hydrogenatom eller en metylgruppe og Hal er et halogenatom, eller ved reaksjon med et acylhalogenid eftergulgt ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid, eller b) en forbindelse av formelen I, hvor R^ er en metylgruppe, oppnådd som beskrevet ovenfor, omdannes ved reaksjon med dimetyl- eller dietylazodikarboksylat efterfulgt ved behandling av det resulterende produkt med et alkyl-, alkenyl-eller alkynylhalogenid av formelen R^ Hal hvor Hal betyr et halogenatom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB25289/65A GB1136214A (en) | 1965-06-15 | 1965-06-15 | Thebaine and oripavine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO119590B true NO119590B (no) | 1970-06-08 |
Family
ID=10225305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO163395A NO119590B (no) | 1965-06-15 | 1966-06-10 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT272530B (no) |
| BE (1) | BE682551A (no) |
| BR (1) | BR6680359D0 (no) |
| CH (1) | CH558362A (no) |
| DE (1) | DE1620206A1 (no) |
| DK (1) | DK115926B (no) |
| ES (1) | ES327925A1 (no) |
| FI (1) | FI49724C (no) |
| FR (1) | FR6395M (no) |
| GB (1) | GB1136214A (no) |
| LU (1) | LU51306A1 (no) |
| NL (1) | NL6608255A (no) |
| NO (1) | NO119590B (no) |
| SE (1) | SE325276B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2554816B1 (fr) * | 1983-11-16 | 1986-09-26 | Sanofi Sa | Nouveau derive de la nororipavine presentant a la fois une activite agoniste et antagoniste des recepteurs morphiniques |
| KR100204659B1 (ko) * | 1996-05-28 | 1999-06-15 | 강재헌 | 신규한 부프레노핀계 진통제용 화합물 |
| AUPQ968300A0 (en) | 2000-08-25 | 2000-09-21 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Chemical methods |
| GB2388369B (en) * | 2002-05-10 | 2004-05-05 | Reckitt Benckiser Healthcare | Demethylation of thebaine derivative |
| GB0421687D0 (en) † | 2004-09-30 | 2004-11-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiate analgesics |
| CA2614223A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Dr Pharma Nova, Llc | A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines |
| DE102006054731B4 (de) | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
| CN103450206A (zh) * | 2008-07-30 | 2013-12-18 | 普渡制药公司 | 丁丙诺啡类似物 |
| EP2342207B1 (en) | 2008-09-30 | 2015-11-11 | Mallinckrodt LLC | Processes for the alkylation of norbuprenorphine with reduced impurity formation |
| WO2010121369A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Brock University | Processes for the preparation of morphinane and morphinone compounds |
| GB201111775D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Univ Bath | Compounds and uses thereof |
| MX352795B (es) | 2011-12-12 | 2017-12-07 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema de administracion transdermica que comprende buprenorfina. |
| EP2877155B1 (en) | 2012-07-26 | 2020-10-28 | Camurus AB | Opioid formulations |
| EP2931729B1 (en) * | 2012-12-07 | 2019-02-06 | Purdue Pharma LP | Buprenorphine analogs as opiod receptor modulators |
| GB2529789A (en) | 2013-06-04 | 2016-03-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal Delivery system |
| CA3238849A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Arevipharma Gmbh | Method of making buprenorphine and precursor compounds thereof |
-
1965
- 1965-06-15 GB GB25289/65A patent/GB1136214A/en not_active Expired
-
1966
- 1966-06-10 NO NO163395A patent/NO119590B/no unknown
- 1966-06-13 FI FI661555A patent/FI49724C/fi active
- 1966-06-13 LU LU51306A patent/LU51306A1/xx unknown
- 1966-06-14 NL NL6608255A patent/NL6608255A/xx unknown
- 1966-06-14 SE SE08101/66A patent/SE325276B/xx unknown
- 1966-06-14 BR BR180359/66A patent/BR6680359D0/pt unknown
- 1966-06-14 ES ES0327925A patent/ES327925A1/es not_active Expired
- 1966-06-15 AT AT571566A patent/AT272530B/de active
- 1966-06-15 CH CH861766A patent/CH558362A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-06-15 DE DE19661620206 patent/DE1620206A1/de active Pending
- 1966-06-15 DK DK307766AA patent/DK115926B/da unknown
- 1966-06-15 BE BE682551D patent/BE682551A/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-06-15 FR FR65560A patent/FR6395M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR6395M (no) | 1968-10-21 |
| SE325276B (no) | 1970-06-29 |
| BR6680359D0 (pt) | 1973-12-26 |
| AT272530B (de) | 1969-07-10 |
| LU51306A1 (no) | 1966-08-16 |
| DK115926B (da) | 1969-11-24 |
| FI49724B (no) | 1975-06-02 |
| DE1620206A1 (de) | 1970-03-19 |
| ES327925A1 (es) | 1967-04-01 |
| NL6608255A (no) | 1966-12-16 |
| GB1136214A (en) | 1968-12-11 |
| FI49724C (fi) | 1975-09-10 |
| BE682551A (no) | 1966-11-14 |
| CH558362A (de) | 1975-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163395B (no) | Stroemkilde for lysbuesveisning. | |
| NO119590B (no) | ||
| US3433791A (en) | Endoethano nor oripavines and nor thebaines | |
| DE1420072A1 (de) | Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NO154294B (no) | Doseinhalator. | |
| NO145657B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater. | |
| NO163552B (no) | Sammensatt understell. | |
| DE2062001A1 (de) | Isochinolin Derivate | |
| DE1545923A1 (de) | Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NO139685B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolin-derivater | |
| Small et al. | The catalytic hydrogenation of the halogenomorphides: Dihydrodesoxymorphine-D1 | |
| DE1695228C2 (de) | 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| NO117887B (no) | ||
| Boekelheide et al. | Curariform Activity and Chemical Structure. VIII. Lactones Derived from Quinolizidine1, 2 | |
| TW513394B (en) | Process for converting propargylic amine-n-oxides to enaminones | |
| Clemo et al. | 261. Synthesis of 5-substituted rubans | |
| Sternbach et al. | Antispasmodics. III. 1 Esters of Basic Bicyclic Alcohols and Their Quaternary Salts | |
| US3028394A (en) | 9-phenyl octahydroindole compounds and process of making same | |
| DE1802297B2 (de) | Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NO751009L (no) | ||
| DE2063178C3 (de) | 23-Dihydro-lH-thieno eckige Klammer auf 2'3' zu 23] bzw. [3',? zu 23] benzothiepine [4,5-c] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Präparate | |
| DE2849766A1 (de) | 6-nieder-alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine sowie deren salze mit saeuren und ihre verwendung als dopaminerge wirkstoffe | |
| DE855115C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Azabicycloalkanol-Derivaten | |
| US3117976A (en) | Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates | |
| Joshi et al. | Structures Related to Morphine. XXXII. 1 α-and β-2, 9-Dimethyl-5-propyl-6, 7-benzomorphan from 3-Methyl-4-propylpyridine |