NO126692B

NO126692B -

Info

Publication number: NO126692B
Application number: NO01225/70*[A
Authority: NO
Inventors: Kazuo Kigasawa; Mineharu Hiiragi; Nagatoshi Wagatsuma
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1969-04-03
Filing date: 1970-04-02
Publication date: 1973-03-12
Also published as: ES385522A1; NL7504889A; GB1310731A; CH530985A; DK133781C; HU162794B; SE365219B; NL7504890A; FI50243C; CH544759A; DK133781B; CH544094A; ES378186A1; DE2015731B2; FI50243B; FR2042305A1; BE748442A; NL7004752A; JPS496320B1; ES385521A1

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azamorfinanforbindelser.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av azamorfinan-forbindelser med den generelle formel

(I) :

hvor R betyr en aralkylgruppe, én lavere alkenylgruppe eller en lavere cykloalkylalkylgruppe.

Forbindelsene med formel I er alle nye og er funnet å ha en smertestillende virkning som er like sterk som virkningen av morfin. Ettersom de nye forbindelser dessuten ikke medfører avhengighet, er de av stor terapeutisk betydning.

De nye forbindelser med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at: (A) 3-hydroksy-9-azamorfinan omsettes med en forbindelse med den generelle formel (V):

R X (V)

(hvor R har den ovenfor angitte betydning, og X er en syrerest), eller

(B) en dekahydrocinnolin-forbindelse med den generelle formel (IV): (hvor R har den ovenfor angitte betydning) underkastes en ring-slutningskondensasjon med formaldehyd eller et derivat derav, eller (C) et 3-oksygenert-9-azamorfinan med den generelle formel (III): (hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe) omsettes med en mineralsyre eller dens tertiære aminsalt eller underkastes reduksjon, eller (D) et N-acyl-9-azamorfinan med den generelle formel (II):

(hvor R^ er en karboksylisk acylgruppe svarende til den ovenstå-

ende R, og R^ er hydrogen eller en karboksylisk acylgruppe) reduseres .

Reaksjonene for fremstilling av utgangsmaterialene

så vel som de ønskete produkter fremgår av det vedlagte skjema.

På dette skjema har substituentene R, R^, R» og R^ de

samme betydninger som angitt ovenfor, og R^ er hydroksyl, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom.

Den lavere alkenylgruppe betegnet med R kan f.eks.

være vinyl, 2,2-dimetylvinyl, 1-propenyl, allyl, 3,3-dimetylal-

lyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl eller liknende.

Den lavere alkylgruppe betegnet med R^ og R^ kan f.

eks. være metyl, etyl, propyl eller liknende.

Den lavere cykloalkylalkylgruppe betegnet med R kan

f.eks. være cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, cyklopropyletyl, cykloheksyletyl, cyklopentyl-propyl eller liknende.

Aralkylgruppen betegnet med R kan f.eks. være benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl eller liknende.

Den karboksyliske acylgruppe R2 svarende til R kan f.

eks. være benzoyl, fenacetyl, cyklopropylkarbonyl, 3,3-dimetyl-akryloyl eller liknende. Karboksylsyregruppen betegnet med R^

omfatter R£ og lavere alkyl-karbonylgrupper så som acetyl, pro-

pionyl eller liknende.

Mer spesielt utføres trinn (i), d.v.s. alternativ

(D), ved reduksjon av N-acyl-9-azamorfinan (II) med et reduk-

sjonsmiddel for å danne den tilsvarende 9-azamorfinan-forbindel-

se (I). For dette formål anvendes hensiktsmessig metallhydrid-komplekser så som litiumaluminiumhydrid, som reduksjonsmiddel.

Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, og

særlig egnet er eter-oppløsningsmidler så som eter, tetrahydro-

furan, dioksan, etc. Reaksjonstemperaturen er hensiktsmessig ca. 20-100°C, og en reaksjonstid på ca. 1 til 48 timer er i de fleste tilfeller tilstrekkelig.

Trinn (2), d.v.s. alternativ (C), utføres ved behand-

ling av et 3-oksygenert-9-azamorfinan med den generelle formel (III), nemlig f.eks. et 3-(lavere alkoksy)-9-azamorfinan eller et 3-aralkyloksy-9-azamorfinan, med en mineralsyre eller dens tertiære aminsalt. Mineralsyren som anvendes for dette formål,

er f.eks. hydrojodidsyre, hydrobromidsyre, saltsyre, fosfor-

syre eller liknende, og saltene derav omfatter f.eks. salter av syren med et tertiært amin så som pyridin, dimetylanilin, trietylamin, trimetylamin, trietanolamin eller liknende. Omset-

ningen krever ikke nødvendigvis bruk av et oppløsningsmiddel,

men kan hensiktsmessig utføres i et egnet oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet for dette formål kan f.eks. være en lavere

alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol etc.), eddiksyre eller blanding av disse med vann. Selv om reaksjonen skjer så

lenge mineralsyren eller dens aminsalt er tilstede, foretrek-

kes å anvende mineralsyren eller dens tertiære aminsalt i en mengde på ikke mindre enn 3 mol pr. mol av forbindelsen med formel (III). Omsetningen utgjøres vanligvis ved ca. 80-250°C,

og i de fleste tilfeller fullføres den i løpet av 1-24 timer. Omsetningen kan utføres enten ved atmosfærisk trykk eller ved forhøyet trykk. Det skal understrekes at det samme mål kan nåes ved anvendelse av i og for seg kjent reduksjon, f.eks. en van-

lig hydrogenering i nærvær av en katalysator så som palladium,

platina eller nikkel.

Trinn (3), d.v.s. alternativ (B), utføres ved at de-kahydrocinnolinet med formel (IV) underkastes en ringslutning med formaldehyd eller et derivat derav for å danne det tilsvar-

ende 9-azamorfinan (I). Som derivatet av formaldehyd kan an-

vendes salter av hydroksymetansulfonsyre, paraformaldehyd etc.

Denne reaksjon utføres vanligvis i nærvær av en syrekatalysator og vanligvis i et oppløsningsmiddel. For dette formål kan det anvendes et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke tar del i reaksjonen, f.eks. vann, metanol, etanol, propanol og liknende. Reaksjonstiden er ca. 1 til 10 timer, og reaksjonstemperaturen velges vanligvis fra ca. 20 - ca. 100°C med tilfredsstillende resultat.

Ved trinn (4), d.v.s. alternativ (A), omsettes 3-hyd-" roksy-9-azamorfinan med en forbindelse med formelen RX (hvor R har den ovenfor angitte betydning og X betyr en syrerest) for å danne N-substituert 9-azamorfinan (I). Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, men den kan også skje uten opp-løsningsmiddel. Når et oppløsningsmiddel anvendes, kan det være et hvilket som helst oppløsningsmiddel forutsatt at det er inert ved reaksjonen, og det kan f.eks. være metanol, etanol, benzen, toluen, aceton, kloroform etc. Syreresten betegnet med X omfat-

ter f.eks. Br-, Cl-, I-, HS03~, Cl04-, 0H-,

etc. Reaksjonstemperaturen er ca. 20-200°C. Reaksjonstiden kan ikke angis nøyaktig, men vil normalt være fra 1 til 20 timer med tilfredsstillende resultater. Denne omsetning kan utføres i nærvær av en uorganisk base så som kaliumkarbonat, natriumkarbo-nat, natriumhydrogenkarbonat eller liknende, som katalysator.

Etter omsetningen ifølge trinn (1), (2), (3) eller (4), kan produktet utvinnes på vanlig måte (f.eks. forandring av surhetsgraden, overføringsekstrahering, konsentrering, krystalliser-ing, omkrystallisering eller kromatografi). De således dannede produkter inneholder en basisk aminogruppe i sin struktur og kan alle danne syreaddisjonssalter med forskjellige organiske eller uorganiske syrer så vel som kvartære ammoniumsalter. F.eks. kan slike mineralsyrer som saltsyre og hydrobromidsyre og slike organiske syrer som oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, malonsyre, eddiksyre, propionsyre og benzensulfonsyre eller slike alkylhalogenider som metyljodid, omsettes med dem i henhold til vanlige metoder for å danne de tilsvarende salter.

Ettersom de således dannede 3-hydroksy-9-azamorfinaner inneholder både de basiske aminogrupper og en fenolgruppe, er de av amfoter natur. Det skal derfor legges merke til at syresalter, kvartære ammoniumsalter og alkalisalter (f.eks. kaliumsalt, na-triumsalt, etc.) av de nye azamorfinan-forbindelser (I) kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen.

I denne sammenheng skal det påpekes at metoder for fremstilling av utgangsmaterialene er angitt i det ovenfor om-

talte reaksjonsskjema.

I trinn (5) omsettes karboksylsyren eller dens ester

eller halogenid, betegnet med den generelle formel (VI), med hydrazin eller et substituert hydrozin for å danne et ketocin-

nolin (VII). Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsnings-middel, men den kan utføres uten oppløsningsmiddel. Ethvert opp-løsningsmiddel kan anvendes så fremt det ikke tar del i reak-

sjonen, f.eks. vann, metanol, etanol, benzen, toluen, etc. De substituerte hydraziner kan være metylhydrazin, benzylhydrazin, fenetylhydrazin, fenylhydrazin, etc. Reaksjonstemperaturen velg-

es vanligvis mellom 20°C og 150°C. Reaksjonstiden er vanskelig å angi, men det er vanligvis tilstrekkelig å utføre omsetningen i ca. 1 til 20 timer. Når det gjelder gjenvinning av reaksjons-produktet, kan man anvende en hvilken som helst av de i og for seg kjente metoder (f.eks. forandring av surhetsgraden, over-føringsekstrahering, konsentrering, destillering og kromato-

grafi).

Trinn (6) skal tjene til å redusere et ketocinnolin

(VII ) med et reduksjonsmiddel. Metodene som kan anvendes for reduksjon og gjenvinning i dette trinn er lik de som anvendes i trinn (1).

Ved trinn (7) fremstilles dekahydrocinnolinforbindel-

sen (IV) ved at forbindelsen (XI) underkastes en eliminerings-reaksjon for å fjerne residuet R^ fra forbindelsen (XI). Metod-

ene er lik de som anvendes i trinn (2).

Trinn (8) utføres ved ringslutning av en dekahydrocinnolin-forbindelse (XI) for å danne det tilsvarende 3-oksygenerte-9-azamorfinan (III). Metodene som anvendes for omsetning og gjenvinning er lik de som anvendes i trinn (3).

Trinn 9 er det trinn hvor et ketocinnolin betegnet

med den generelle formel (VII) reduseres med et reduksjonsmid-

del for å gi det tilsvarende 3-keto-dekahydro-cinnolin (VIII).

Ved denne omsetning kan det hensiktsmessig anvendes en hvilken

som helst av de vanlige reduksjonsmetoder. En særlig foretrukket metode er katalytisk reduksjon i nærvær av platinaoksyd, men det anbefales også å anvende natriumborhydrid eller å anvende katalytisk reduksjon med en katalysator så som palladium, pla-

tina eller nikkel. Denne omsetning utføres vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel, og for dette formål kan det hensiktsmessig anvendes lavere alkoholer så som metanol, etanol eller propanol,

deres blandinger med vann, eddiksyre og liknende. Omsetningen utføres nær romtemperatur eller under passende oppvarming. Etter omsetningen kan den ønskete forbindelse, d.v.s. 3-ketodeka-hydrocinnolinet. med den generelle formel .(VIII) , utvinnes ved i og for seg kjente metoder ^f.eks. forandring av surhetsgraden, overføringsekstrahering, omkrystallisering, kromatografi og destillering). Ettersom forbindelsen betegnet med den generelle formel (VIII) egentlig er en fri base, er det mulig å omdanne basen til de tilsvarende salter i henhold til i og for seg kjente metoder når dette ønskes.

Trinn (iO) er det trinn hvor -3-ketodekahydrocinnolinet (VIII) underkastes en ringslutning ved hjelp av et ringslutnings-middel for å danne -det tilsvarende ketoazamorfinan-derivat (IX). De metoder som anvendes for ringslutning og utvinning av produktet ved denne omsetning, er lik de som anvendes i trinn (3).

Trinn (11) er reduksjonen av et ketoazamorfinan betegnet med den generelle formel (XIII) med et reduksjonsmiddel for å danne det tilsvarende 3-oksygenerte-9-azamorfinan (X). Metodene som anvendes for reduksjonen og utvinningen ved denne omsetning, er lik de som anvendes ved trinn (6).

Ved trinn (12) erholdes N-acyl—9-azamorfinan (XII) fra 3-oksygenert-9-azamorfinan (X) ved omsetning av forbindelsen (X) med et acyleringsmiddel så som forskjellige karboksylsyre-,-halogenider (f.eks. klorid, bromid, jodid, eller fluorid) eller syreanhydrider, eventuelt i nærvær av en organisk base. Som base for dette formål foretrekkes å anvende et tertiært amin så som pyridin, trietylamin eller trietanolamin. Ethvert oppløs-ningsmiddel kan anvendes for denne omsetning forutsatt at de ikke tar del i reaksjonen, og eksempler på slike oppløsnings-midler er eter, benzen, toluen, kloroform eller xylen. Reaksjonstiden er ca. -0,5 til 10 timer, og reaksjonstemperaturen er i de fleste tilfeller fra ca. 0-100°C Når et karboksylsyrehalo-genid anvendes ved denne omsetning, vil anvendelse av en uorganisk base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, gi gode resultater.

Ved trinn (13) fremstilles 3-oksygenerte-9-azamorfinaner (III) fra N-acyl-9-azamorfinaner (XII) ved en reduksjonsreaksjon. De nødvendige metoder er lik de som anvendes i trinn (1).

Trinn (14) er det trinn hvor en forbindelse med den generelle formel (III) med benzyl som R, underkastes reduktiv debenzylering for å danne (X) fra (III). En hvilken som helst i og for seg kjent reduksjonsmetode kan hensiktsmessig anvendes for denne reaksjon. Særlig foretrukket er katalytisk reduksjon i nærvær av palladium-på-kull. Alternativt kan andre metall-katalysatorer så som platina og nikkel, også anvendes for den katalytiske reduksjon. Ettersom (III) i virkeligheten er frie baser, kan deres salter også anvendes som utgangsmateriale for nevnte reduksjon med samme resultat. Omsetningen utføres van-

ligvis i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. lavere alkohol så

som metanol, etanol, propanol eller liknende, deres blanding med vann og eddiksyre. Omsetningen utføres nær romtemperatur eller under passende oppvarming.

Trinn (15) er et trinn hvor forbindelsen (X) omsettes

med den ovennevnte forbindelse med den generelle formel (V).

Metoden er den samme som i trinn (4).

Ved trinn (16) fremstilles 3-oksygenerte-9-azamor-

finaner (III) fra en forbindelse (IX) ved en reduksjonsreaksjon.

De anvendte metoder er lik de som anvendes i trinn (6).

Ved trinn (17) fremstilles N,0-diacyl-9-azamorfinaner

(II) fra 3- hydroksy-9-azamorfinan med et acyleringsmiddel. De anvendte metoder er lik de som anvendes i trinn (12). N-mono-acyl-9-azamorfinan-forbindelsene, d.v.s. forbindelse (II) hvor R, er hydrogen, erholdes ved hydrolyse av N,0-diacyl-9-azamor-

finanet (II) med en mineralsyre eller alkali.

For dette formål kan f.eks. hydrojodidsyre, hydrobromidsyre, saltsyre eller fosforsyre anvendes som mineralsyre,

og natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd kan f.eks. anvendes som alkali. Konsentrasjonen av mineralsyren eller den alkal-

iske forbindelse er ca. 1-20%. Reaksjonstemperaturen er 20-

100°C, og en reaksjonstid på ca. 0,5 til 10 timer er i de fleste tilfeller tilstrekkelig. Ethvert oppløsningsmiddel kan anvendes forutsatt at de ikke tar del i reaksjonen, men gene-

relt foretrekkes vann.

N-monoacyl-9-azamorfinan-forbindelsene kan fremstilles

ved mono-acylering av 3-hydroksy-9-azamorfinan ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved omsetning av 3Thydroksy-9-azamorfinan med en ekvimolar mengde av acyleringsmidlet ved forholdsvis lav temperatur.

Som forklart ovenfor er forbindelsene fremstilt i hen-

hold til oppfinnelsen nye, og de, i likhet med deres uorganiske eller organiske salter, har gode terapeutiske virkninger, f.eks.

smertestillende eller bedøvende virkning. Videre gjør de pasienten ikke avhengig. De er derfor meget nyttige som farmasøytiske midler.

I det følgende er angitt noen farmakologiske prøve-resultater for en typisk forbindelse med den generelle formel (I), nemlig 3-hydroksy-N-fenetyl-9-azamorfinan-hydrobromid (om-talt som forbindelse A), sammenlignet med morfin-hydroklorid og petidin-hydroklorid.

Akutt giftighet:

LDj-Q-verdiene for prøveforbindelsene på mus ved intra-peritoneal administrering er som følger:

Smertestillende virkning:

(a) Prøveforbindelsene ble underkastet D'Amour & Smith-prøven på den måte som er beskrevet i Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, bind 72, s. 74 (1941), under anvendelse av mus, og de respektive ED5Q-verdier (gjennomsnittlige, ef-fektive doser) ble beregnet: (b) Den hemmende virkning av prøveforbindelsene ved subku-tan administrering på vridningssyndromet frembrakt med fenyl-kinon ble registrert på den måte som er beskrevet i British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, bind 1, s.4, (1946), under anvendelse av 10 mus pr. gruppe, hver med en vekt på 20±2 gram, og resultatene er vist i den følgende tabell.

Azamorfinan-forbindelsene (I) som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan med sikkerhet anvendes som smertestillende midler, som sådanne eller i form av et farmasøytisk, akseptabelt preparat i blanding med et egnet og vanlig bæremid-del eller hjelpemiddel, som kan administreres oralt eller ved injisering uten å skade pasienten. Det farmasøytiske preparat kan være i form av tabletter, granuler, pulvere, kapsler eller preparater for injisering og kan administreres oralt, subkutant eller intramuskulært.

Når de nye azamorfinaner administreres ved injisering, ligger vanligvis de daglige doser i området fra ca. 0,1 til ca. 100, fortrinnsvis ca. 10 til 50 mg pr. voksen person. Når det gjelder oral administrering, anvendes forbindelsen i en mengde på ca. 0,5 til ca. 100 mg, fortrinnsvis ca. 20 til ca. 100 mg, pr. voksen person.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

En suspensjon av 10 g. litiumaluminiumhydrid i 300 ml vannfritt dioksan tilbakeløpsbehandles under omrøring, mens en oppløsning av 4,6 g N-fenacetyl-3-fenacetyloksy-9-azamorfinan i 200 ml dioksan tilsettes dråpevis. Hele blandingen tilbakeløps-behandles videre i 6 timer og avkjøles. Overskudd av litiumaluminiumhydrid spaltes under isavkjøling med en 10% natriumhydroks-ydoppløsning. Dioksanlaget dekanteres og tørres over kaliumkarbonat, fulgt av innføring av hydrogenbromid. Dioksanet avdestilleres for å gi 1,5 g 3-hydroksy-N-fenetyl-9-azamorfinanhydrobrom-id som farveløse nåler som smelter ved 243-244°C (spaltning).

KB r _x

Infrarødt absorpsjonsspektrum: ma]cs cm : 3280

(hydroksyl), 2800-2400 (salt-absorpsjon),

742, 700 (aromatisk ring)

Elementæranalyse: ^23^28^2

Beregnet: C, 64,53; H, 6.81; N, 6,52

(JFunnet: C, 64,39; H, 6,72; N, 6,40

Eksempel 2

En suspensjon av 10 g litiumaluminiumhydrid i 300 ml

vannfritt dioksan tilbakeløpsbehandles under omrøring, og det tilsettes dråpevis en oppløsning av 5 g N-benzoyl-3-benzoyloksy-9-azamorfinan i 200 ml dioksan. Hele blandingen tilbakeløpsbe-

handles videre i 6 timer. Etter avkjøling spaltes overskudd av litiumaluminiumhydrid under isavkjøling med 10% natriumhydroksyd. Dioksanlaget dekanteres og tørres over kaliumkarbonat, fulgt av

innføring av hydrogenklorid. Dioksanet avdestilleres for å gi et oljeaktig stoff som krystalliseres i en blanding av isopropanol og eter og omkrystalliseres deretter fra det samme oppløsnings-

middel for å gi 2,1 g N-benzyl-3-hydroksy-9-azamorfinan-hydro-

klorid som farveløse nåler som smelter ved 245°C.

KB r _x

Infrarødt absorps jonsspektrum: ma]cs cm : 3200

(hydroksyl), 2800 til 2200 (absorpsjon av et salt), 738, 770 (aromatisk ring)

Elementæranalys<e:><c>22<H>26ON2*HC1

Beregnet: C, 71,23; H, 7,43; N, 7,55

Funnet: C, 70,90; H, 7,60; N, 7,44

På tilsvarende måte får man N-cyklopropylmetyl-3-hyd-roksy-9-azamorfinan-hydroklorid og N-allyl-3-hydroksy-9-azamor-

finan fra henholdsvis 3-benzoyloksy-N-cyklopropylmetyl-9-azamor-

finan og N-allyl-3-benzoyloksy-9-azamorfinan.

Eksempel 3

Til en oppløsning av 2,1 g 3-metoksy-N-fenetyl-9-azamorfinan-hydroklorid i 200 ml eddiksyre settes 25 g av en 48% hydrobromidsyre, og hele blandingen oppvarmes i et oljebad under tilbakeløpskjøling i 1 time. Ved konsentreringen av blandingen utskilles krystaller og omkrystalliseres for å gi 0,8 g (35,4%) 3-hydroksy-N-fenetyl-9-azamorfinan-hydrobromid som farveløse

nåer som smelter ved 233-234°C (spaltning).

På samme måte fremstilles N-benzyl-3-hydroksy-9-azamorfinan-hydrobromid,N-cyklopropyImetyl-3-hydroksy-9-azamorfinan-hydrobromid og N-allyl-3-hydroksy-9-azam6rfinan-hydrobromid også fra henholdsvis N-benzyl-3-metoksy-9-azamorfinan, N-cyklopropylmetyl-3-metoksy-9-azamorfinan og N-allyl-3-metoksy-9-azamorfinan.

Eksempel 4

En oppløsning lages av 1,3 g 3-benzyloksy-N-fenetyl-9-azamorfinan, 40 ml konsentrert saltsyre og 20 ml etanol. Oppløs-ningen tilbakeløpsbehandles i 4 timer under oppvarming. Etter omsetningen avdampes vann og etanol for å gi urene krystaller. De således erholdte krystaller omkrystalliseres fra isopropanol for å gi 0,8 g 3-hydroksy-N-fenetyl-9-azamorfinan-hydroklorid som farveløse prismer som smelter ved 239-241°C (spaltning). Utbyttet er 75%.

KB r _,

Infrarødt absorps jonsspektrum: ma]cs cm~ : 3 200(OH)

Elementæranalyse: C^I^gOis^«HCl

Beregnet: C, 71,76» H, 7,59; N, 7,28

Funnet: C, 71,55; H, 7,48; N, 7,33

på tilsvarende måte fremstilles også N-benzyl-3-hyd-roksy-9-azamorfinan-hydroklorid fra N-benzyl-3-benzyloksy-9-azamorfinan.

Eksempel 5

En oppløsning lages av 3,0 g 2-fenetyl-4a-(3-hydroksy-fenyl)-dekahydrocinnolin, 4,0 ml konsentrert saltsyre, 30 ml etanol, 20 ml vann og 20 ml av en vandig 3 7% formaldehydoppløs-ning. Oppløsningen tilbakeløpsbehandles i 2 timer på et vannbad. Etter omsetning avdampes etanolen, den gjenværende blanding gjøres alkalisk med 28% vandig ammoniakk, og den resulterende blanding ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres. Residuet krystalliseres ved tilsetning av eter. Krystallene omkrystalliseres fra etanol for å gi 2,5 g 3-hydroksy-N-fenetyl-9-azamorfinan som farveløse prismer som smelter ved 178-180°C. Utbyttet er 80,3%.

Infrarødt absorps jonsspektrum: majcs cm ' 3480 (OH)

Elementæranalyse: C^ H^ qON^

Beregnet: C, 79,27; H, 8,l0j N, 8,04

Funnet: C, 79,55; H, 8,32; N, 7,93

Ved tilsvarende metoder fremstilles de følgende forbindelser. N-benzyl-3-hydroksy-9-azamorfinan, N-cyklopropylmetyl-3-hydroksy-9-azamorfinan og N-allyl-3-hydroksy-9-azamorfin-

an fremstilles også fra henholdsvis 2-benzyl-4a-(3-hydroksy-fenyl)-dekahydrocinnolin, 2-cyklopropylmetyl-4a-(3-hydroksy-fenyl)-dekahydrocinnolin, 2-allyl-4a-(3-hydroksyfenyl)-dekahydrocinnolin .

Eksempel 6

4,8 g 3-benzyloksy-N-fenetyl-9-azamorfinan-hydro-

klorid oppløses i 100 ml etanol. Til oppløsningen settes lg 10% palladium-på-kull. Den katalytiske reduksjon utføres i en strøm av hydrogengass ved romtemperatur under atmosfærisk trykk inntil 240 ml hydrogengass er absorbert. Reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne katalysatoren, og ammoniakkgass føres gjennom filtratet. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet omkrystalliseres fra etanol for å gi 2,18 g 3-hydroksy-N-fenetyl-9-azamorfinan som farveløse prismer som smelter ved 178-180°C.

Den kjemiske struktur for denne forbindelse bekreftes ved hjelp

av infrarødt absorpsjonsspektrum, og ingen senkning av smelte-

punktet iakttas når forbindelsen blandes med forbindelsen ifølge eksempel 5.

Ved tilsvarende metoder fremstilles N-cyklopropylmetyl-3-hydroksy-9-azamorfinan og N-allyl-3-hydroksy-9-azamorfinan fra henholdsvis N-cyklopropylkarbonyl-3-hydroksy-9-azamorfinan og N-akryloyl-3-hydroksy-9-azamorfinan.

En blanding av 1 g 3-hydroksy-N-fenetyl-9-azamorfinan,

10 ml metyljodid og 100 ml metanol tilbakeløpsbehandles i 3

timer. Etter omsetningen konsentreres reaksjonsblandingen for å

oppnå de urensete krystaller. Krystallene omkrystalliseres fra etanol for å gi 0,8 g 3-hydroksy-N-metyl-N-fenetyl-9-azamorfin-iumjodid som farveløst pulver som smelter ved 187-188°C (spalt-

ning) .

Eksempel 7

En oppløsning av 1,8 g fenetylbromid og 1,3 g natriumbikarbonat i 100 ml dimetylformamid settes til 2,5 g 3-hydrbksy-9-azamorfinan, og blandingen tilbakeløpsbehandles i 5 timer under oppvarming. Etter omsetningen filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Residuet krystalliseres ved tilsetning av eter, og de således erholdte råkrystaller omkrystalliseres fra etanol for å gi 2,8 g 3-hydroksy-N-fenetyl-9-azamorfinan som farveløse prismer som smelter ved 178-180°C. Den kjemiske struktur for denne forbindelse bekreftes ved infrarødt absorpsjonsspektrum, og ingen senkning av smeltepunktet iakttas når forbindelsen blandes med forbindelsen ifølge eksempel 6.

Ved tilsvarende metoder fremstilles også N-benzyl-3-hydroksy-9-azamorfinan, N-cyklopropylmetyl-3-hydroksy-9-azamorfinan og N-allyl-3-hydroksy-9-azamorfinan fra henholdsvis ben-zylbromid, cyklopropylbromid og allylbromid.

Eksempel 8

2 g litiumaluminiumhydrid suspenderes i 20 ml vannfritt dioksan. Til suspensjonen settes dråpevis 3 ,~5 g N-benzoyl-3-hydroksy-9-azamorfinan i 50 ml -vannfritrt dioksan. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 5 timer under omrøring. Etter av-kjøling spaltes overskudd av litiumaluminiumhydrid med en liten mengde vann, og dioksanlaget fraskilles ved dekantering. Det gjenværende, faste materiale oppløses i vandig saltsyre. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk med vandig ammoniakk, og blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget blandes med nevnte dioksanlag og tørres med vannfritt natriumsulfat.

Den resulterende oppløsning konsentreres, og residuet omkrystalliseres fra benzen-heksan for å gi 2,0 g N-benzyl-3-hydroksy-9-azamorfinan som farveløse prismer som smelter ved 124°C

Elementæranalyse: C„„H„r0N_

22 26 2

Beregnet: C, 79,00; H, 7,84; N, 8,78

Funnet: C, 78,85; H, 7,86; N, 8,79

På tilsvarende måte fremstilles også N-fenetyl-3-hydroksy-9-azamorfinan fra N-fenacetyl-3-hydroksy-9-azamorfinan.

Eksempel 9

En blanding av 3 g 3-hydroksy-9-azamorfinan, 2 g allylbromid, 3 g natriumbikarbonat og 50 ml dimetylformamid opp-

varmes under omrøring ved 120-130°C i 3 timer. Etter omsetning-

en fjærnes oppløsningsmidlet og overskudd av allylbromidet ved avdamping, og residuet ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vann, tørres med vannfritt natriumsulfat og konsen-

treres for å gi en rødbrun olje. Oljsn stivner ved tilsetning av et blandet oppløsningsmiddel av eter og n-heksan for å gi 3-hydroksy-N-allyl-9-azamorfinan som et blekgult pulver. Pulveret omkrystalliseres fra eter for å gi 1,85 g farveløst pulver som smelter ved 141-142°C (spaltning). Utbyttet er 85%.

Elementæranalyse: ci8H24ON2

Beregnet: C, 76,02; H, 8,51; N, 9,85

Funnet: C, 76,28; H, 8,45; N,10,03

Infrarødt absorpsjonsspektrum: £ cm ;

3400(OH), 1650 (C=C).

Eksempel 10

2,4 g 3-akryloyloksy-N-akryloyl-9-azamorfinan oppløses

i 300 ml eter. Til oppløsningen settes dråpevis under omrøring en suspensjon fremstilt av 2,4 g litiumaluminiumhydrid og 100 ml eter. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer.

Etter omsetningen spaltes overskudd av litiumaluminiumhydrid

ved tilsetning av en liten mengde vann under avkjøling med isvann. Til blandingen settes ammoniumklorid, og hele blandingen omrøres kraftig. Eterlaget skilles fra det vandige lag, vaskes med vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-

midlet avdampes, og residuet krystalliseres fra eter for å gi 1,2 g N-allyl-3-hydroksy-9-azamorfinan som et farveløst pulver som smelter ved 140-142°C. Utbyttet er 62%. Produktet er i god overensstemmelse med forbindelsen fremstilt ved metoden ifølge eksempel 9 med hensyn til infrarødt spektrum.

Eksempel 11

En blanding av 3,0 g 3-hydroksy-9-azamorfinan, 2,0 g 3,3-dimetylallylbromid, 1 g natriumbikarbonat og 50 ml dimetylformamid oppvarmes ved 150-155°C under omrøring i 4 timer. Etter omsetningen avdampes oppløsningsmidlet og overskudd av 3,3-dimetylallylbromid. Til residuet settes vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget tørres over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdampes for å gi et rødbrunt bunn-fall som krystalliseres fra eter for å gi 2,16 g N-(3,3-dimetyl-allyl)-3-hydroksy-9-azamorfinan som et blekgult pulver som smelter ved 183-185°C. Utbyttet er 68,3%.

Elementæranalyse: C„oH_o0N_

ZU Zo 2.

Beregnet: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97

Funnet: C, 76,80; H, 8,96; N, 8,09

KB r ,

Infrarødt absorps jonsspektrum: maycs cm '

3400(OH), 1600(C=C).

Eksempel 12

Til en oppløsning av 1,5 g 3-(3,3-dimetylakryloyloksy N-(3,3-dimetylakryloyl)-9-azamorfinan i 200 ml eter settes dråpevis under omrøring en suspensjon fremstilt av 2 g litiumaluminiumhydrid og 100 ml eter. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter avkjøling spaltes overskudd av litiumaluminiumhydrid ved hjelp av en liten mengde vann under avkjøling med isvann. Ammoniumklorid tilsettes, og hele blandingen omrøres kraftig. Eterlaget skilles fra det vandige lag, vaskes med vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet omkrystalliseres fra eter for å gi 0,8 g N-(3,3-dimetylallyl)-3-hydroksy-9-azamorfinan som et farveløst pulver som smelter ved 183-185°C. Utbyttet er 69,2%. Den kjemiske struktur for denne forbindelse bekreftes ved hjelp av det infrarøde absorpsjonsspektrum og den blandete undersøkelse sammen med forbindelsen ifølge eksempel 11.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv azamorfinan-forbindelse med den generelle formel: hvor R er en aralkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere cykloalkylalkylgruppe, karakterisert ved at a) 3-hydro<*>ksy-9-azamorfinan omsettes med en forbindelse med den generelle formel: R X hvor R har den ovenfor angitte betydning og X er en syrerest eller b) en dekahydrocinnolin-forbindelse med den generelle formel: (hvor R har den ovenfor angitte betydning) underkastes en ring-slutningsreaksjon med formaldehyd eller et derivat derav, eller c) et 3-oksygenert-9-azamorfinan med den generelle formel: hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe, omsettes med en mineralsyre eller dens tertiære aminsalt eller underkastes en reduksjonsreaksjon, eller d) N-acyl-9-azamorfinan med den generelle formel: (hvor R2 er en karboksylisk acylgruppe svarende til R, og R^ er hydrogen eller en karboksylisk acylgruppe, reduseres.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale hvor R er cyklopropylmetyl»