DE1620206A1 - In 7-Stellung substituierte 6,14-endo-AEthanotetrahydrothebain-,-tetrahydronorthebain- und -tetrahydronororipavinverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Description

"In 7-StellUiig substituierte ejl^
-tetrahydronortEebain- und -tetrahydronororipavinverbindungen, Verfaiiren zu ihrer Herstellung^^ und ihre Verwendung als Arznei- .-mittel"

Priorität: 15. Juni 1965 Größbritannien, Nr« 25 289/65

Die Erfindung betrifft neue in 7-Stellung subßtituierte 6,14-endo-Äthanotetrahydrotiiebain-, -tetranydrohortiaebain- und -tetraüydronororipavinverbindungign. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen«, Schließlieh betrifft die Erfindung die Verwendung <ier Verbindungen als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Pormel

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ueUntertäfleß^^^

BADORlGlNAt * ν 10

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sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, wobei R ein Wasserstοffatom, eine Methylgruppe, die Gruppe ^_nH_2n .j CO-, ⁱⁿ ^^{er n} eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, aine henzoyl- oder Nicotinoylgruppe bedeutet,

R₁ ein Wasserstoff atom, eine Alkyl-, Alkenyl·«· oder Alkinylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine alieyclisch substituierte Methylgruppe mit einer ßesanitkohlenstoffsahl von 4 bis 8 darstellt, ¹R₂ ^ein Wasserstoff atom, eine Alkyl- oder-Älkenylgruppe mil; bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet,

R, ein Wasserstoffatom. eine eiioyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit

bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Kohlenstoffatome 1 bis 4 (das Kohlenstoffatom 1 ist-dem Kohlenstoffatom mit der alkoholischen Hydroxylgruppe benachbart) eine alicyclische, Aryl=·, Alkoxy-, Aryloxy- oder eine heterocyclische, sauerstoffhaltig?: Gruppe als Substituenten tragen können, vorausgesetzt, daß R, und Rg nicht die Gruppierungen »OH-Aryl iind -GH-G=C direkt an dadie alkoholische %droxylgruppe tragende Kohlenstoffatom gehutuun enthalten, wenn R ein Wasserstoff atom bedeutet .„ Die nexxQxi Ver»^c bindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel-

II

2/1776

BAD ORieSNAL

TG202O6

in der R₁, Hg und R^ die yorutehende Bedtutusg haben, kataly« tioah hydriert ©der (b) eine Verbindung der

XSI

in der H₁ und Bg die vorstehende Bedeutung haben, hydriert und das hydrierte Produkt mit einer organoaetallieehen Verbindung, vorsugewelae einer firignardverblndung oder einer Iithiuaorganleohen Verbindung» urne et st, bei der die Gruppe S^ en das tfetell' ate* gebunden ist« oder (o) tint Verbindung de* allgeaeinen foruel

IV

tu der AIiK einen Alkylreet bedeutet, hydriert und das hydrierte Produkt &it Lithiumaluminiumbjdrid «u einer Verbindung re« dueiert, in der acwohl R₂ als aioh R, Wasseretoff bedeuten,

0 0 98-1 2/17 7 6 BAD f

, . ,,i, .Dfe.\*dbl(SR VOSSiUS

PWB 1774 -:- ■: otou-W g. coldewey

Reckitt and Sons Limited

** 4 "-■ ^Telefon: 3450*7

und dass man gegebenenfalls die Reste R und R^ durch andere Vertreter der angegebenen Gruppe ersetzt.

Die Herstellung dor Ausgangaverbindung®» für das erfindungsgemäBse Verfahren gemäss a) ist in den brltisohen Patentschriften 902 659» 925 723, 937 214 und 969 263 beschrieben.

■φ

FUr die Umsetzung genäse (a) wird vorsugsweise Raney-fiiokel als Katalysator verwendet. Sie wird bei erhöhter Temperatur und erahntem Druck, 2.Be bei 100 bis EQO⁰C und bis zu 200 ata BrUCk₁ durchgeführt. Dieses Verfahren kann natürlich nicht bei Verbindungen angewendet werden, die als Substituenten. H, R*, &> ^un& % Gruppen enthalten, die unter diesen Reduktionsbedingungen angegriffen werden.

j)ie. erfindungsgeaässen Verbindungen können auch gemäss (b) durch liydrierung von 6;14-endo-Ätheno-7-acetyltetranydrothebain der Formel

dessen Herstellung in der britischen Patentschrift 902 659 beschrieben ist, zu 6,14-enäo-Äthano-7-acetyltetrahydrothebain der Forael

0098 12/1776 _; BAD ^

und Vieitervorarboituag nach öea in &&n 'britischen 3?ateatsohriftsn 925 723» 937 214 und 960 263 besokriebeno» Voräguroft fcoygestsllt , s* B. durcli Staaetfeung eilt Gine^ Orisnard¥ori5iJite0 oder

lithiusorsaiiisohe» 7ö2?bindung_f Ifev/andluag in 4ao ßaiiöpröchsnde Oripavindsrivat und naölifolgößdö Ö-AeylieruES OdQi* duroii H-'' Dsmothylicrung und nachfolgende H-Ällcyliorung odoi^^ -Ao^lieruns·

iex'tms 3εαηη bei Bcmmtempsyatus? imd Ataösj^äs?endniol; in s eines Salladinaiaitfislyaatoss 4u»ciig©flJli^t Mu3?doa»

diossa £Ddiijsuasca ta?it1i toine Eodisfetioa ö@? Kötogru&pd ©in»

feaan jedoch euch bei 5O°0/3 atm und mels^ ©des 6ö°0/45 ata

Die oatspseciiesdon^Verblödungen mit _&5>ύ®ν^"Α^β>$^&^^Ά iü-dor'7-Stölluas» ε·Ββ.eine?•■-T^.ppioairlggujirp^j &U&i08-$si:gio£e^§#Tii3ißS er«

Bt einö 'o&doro Gruppe ela die Kötliyljsrupisa i9t_f Ivömisii ^e

* falle eua den entßprecJjendea Vei*MRdussGa lidrgostoUt werden· Di© ^o^thobain¹- odos? lloroyipairinvöibiiiäuiJ^oiit itt d^Jioa .Ry..t/öö'a©3?©toff bedeutet ₉ lcSnnßa dua?ch Ujasötzunson &ö# VOPbindUiisen, die iJine Mo- qXb % GufvoiDo^e mit einem Halogenoyan und Abspaltung

der Cyangruppe aus der erhaltenen li~Cyanovorbindung gewonnen worden. Die erhaltenen Northebain- und liororip^vinverbindunsen dor Formel wobei R₁ Wasserstoff bedeutet, körrnon dann entweder mit einem Alley 1-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid der Formel R₁-HaI, in der Hai ein HalCßenatora darstellt, alkyliert oder zum Amid aeyliert und anschliessend mit Idthiuzaaluiainiunihydrid reduziert werden.

Aus dem endo-Ithanothebain können auch Verbindungen der Formel I erkälten werden, in der R₁ ©ine andere Gruppe als Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, durch üauetsung alt Asodioarbonsäursdimethylestes? cder -öiüthyleEtor» Uqzi -erhält düngen der allgemeinen Formel

die direlct durch Behandlung mit einem AUkylhalogenid der Formel fi^-Hal, in ά&χ R^ '^txa<^ ^⁸^· &'*■& vorstehend© Bedeutung haben, in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden können.

Die gleichen ümsetaungen können xait 7-aoylcul2atituierten Verbindungen der Formeln V und VI durohgeführt werden, die dann mit Grignardverbindungen in dor in don britische» Patentc^hriften

925 723, 937 214 und 969 263 beschriebenen V/eiso unbesetzt werden

009812/1776

■ BAD

r * * ■·

dor ifcvzzl Z₉ in te> B f?to Λο^ΐ£^&3'"dö-r ss _2n-* nit a-» Ä-5 edofc.feJ.R9 S^moyl- ods? ti'iosuiaoy .bedeutet,. !sonnen a^9 VöfblnduuscÄ. ds«» gleäehnn FcT.~sl_a in der R θ4& Wasserstoffatea bedeutet^ nacä de» Übliclißii VerioÄrea aur esteruüg eiasr p^enallsoiiea "Byda?oaylgrupp9 hG^sstallt «ordan

Bei-äöa? Au3flüma3Sö£O3?a (o) "den .«rflnÄungesonSsssäi Vc UBiL Verbindungen €toap SOyisoX I Äer^östellt wo^e^« la dos? β oino Methylgru|ipö und fig ^un* Bj'Wasaerfltofiatpoe^-Sdsute«, indem dio durofc lydrierUBS ^iner Veapbinduns der Poafaol IV

der Foaaael ' .

WXt

in der AIK öine Alkylgruppe bedeutet, mit eincra Alüyl*, Alkonyl- oder AlldnyllialOGeiiid der Fornel R₁-IIaI allcylicrt cdor atcr acyliort und ansühliessend isit LitMuQalunini\n±ydrid redusicrt vird.

Aus den Basen können ir, tjciiannter Weiso.ait pharEüseUtiaeh verträg lionon Anioncn, s.B. Chloriden, die Salsa hergestellt werden.

Bie erfindunssseaSSS nerstelibaren Vetbiiidtxngoa eind therapeutisch wertvoll auf örund ihrer Wirkung auf des Seatralnstvensyateia, ins-

_: 0098 12/T:77e ' '

BAD ORIGINAL , .

-β-

besonders durch ihro smalgotiGCho, eedaiivo und Antihuotoiiiiir!:- keit, Ia csaenen Füllen fcoaitsoa Eie öio. Säftiß&elt, üie Viirltung I-ilttöl au bQjsaea. . ·

Die Erfiadtms wird durch die

Cslspiole nfiliep erläutert.

6 _f lA-^^^o-Xtii

40 ß 6#l4-^ado-Ätlxeno*7-(2*hyd»o^-2*prö^yl)*totPfiöffdrotIioliaia 300 xaX Äthanol word©» in Gegeawart vcn IO g ßaaoy-Hiekel als Katalysator 4 stundoa boi 161 - 164⁰C uaä 264 - 1S2 ata hydriert. Dar Katalysator wird afofiliriort und die I-Ösun^ ©in^oenst, Kon erhalt 26 £ veioser Kristalle, die naQh dom Ualuristallisioren duo Äthcoiol bei 142⁰C ~8Qfeael26xu

224H₃₃HO₄ "bor.: C 72,2; H 8,3; N 5,5 ^"

: C 71,7,· H 3,2i ' Ii 5,5 £

6 _>14r

10 g ^,l^-endo-Jitheno-T-'CS-faydro^-S-'butylJ-totrahycIrothGbain in 300--al Ithaaol .werden la Gegeäwavt voa 4 S Eansy-ITiokel 4 1/2 Stua-

dea tei 150 - 155°C tiad 182 · 188 ata iiydsiert, Dor Katalysator wird a&filtriert ufid die Mmzng ©iageeB-fc· ISaa erhält 9 ß wisse Kristalle, die aua Jttiianol u&±ri3t&Xlisi.@r& worden<. Sap· 145?5⁰C. her. j O72f7| H 8,5l IS 5Λ & t C 72,7i S 8,5?' I- 3·4

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BAD ORIGINAL

Beispiel 5,

^^C^h^d^

20 s 6_s14-^e-£thetticH7~(2*fcy4w^ in

300 EiI Äthanol-werden in Gegenwart γοη 5 g Sariöy-lilckel ß Stunaezi bei 140 ~ 3.42⁰C und Χ$0·- 168 ata hydriert. Bor,Katalysator wird attfiltriert wad die Xiöeuag"eingees^t·, tüaa orhält 8 g v/öi3se Kristalle_s die cus Äthanol uiricriBtallisiert werden»/Sap· 185 ~ 187^OC. . - . ■ .. ■-..- ' .. ■.' .■■.".'>■■■■.::. .

Beiepiol 4

;ia 500 ml $$&&λ<*1 worden ia 6 Stimäon 13Si 150⁰C w& WO &t

filtriert lind diö liösuss eingeengt· ₁ öiö au3 Xtäsaol_; äskapistalltßiejpt

l-2^ ■

^oa 5 g Raney-Hicicoi :# BSr Katalysator■ wi»a ab- ®23sSXt X£ g weisscj Kriatal·

1st 300 ial

170 -Bsiepiol X

t- voai.4 .^..IJaftoswHiclsö ,tiy4Bleift_e. ^:35as" Produkt 13S ^

16 υ &* in 200 ιοί

η ii". m »»i—"■n i.i»l«i'i*il n ι ι " r'v ■—--y-y--ι -—-

in,.Oogosswast. vm '5 s toey-iioiiol 3 stua

BADOHiQIHAl,

τ XO -

den bsi 170 - 175⁰O und 108 - 192 atö Jiydriort. Box* Katalysator uis?d

und die lösung eingeengt." ϊ·£» ojhült oip.cn loin, de? In jpetroiatfcop .(Sdp· 30 - 40⁰C) gelöst wird· Bio Liteuns ©reibt nach dea Stehenlassen oijioa weioeeji festen Stoff, der auo Äthanol

wird. Sap* 110 - 112⁰C.

13 β 6,l4-ßfldo-Äthßno-7-(2-53iydroxy»l-p3icryl-2-propyl)-i:e1;raiiydiO-thöbaln in 300 sä Äthanol werden ia Go£cnwart voa 4 s 8 Stuadea bei l$7°ö und 170 ata hydriert. Bor Katalysator wird afc filtriox-t, eus der eelrilljltGn eingeengten ISsuns cohoiden sich 2,5 β eiaos foetcn Stoffes ab. Sn?4 150 - 162⁰C

2^--"^l)~to

30 ff 6_t14Hißdo*Jttheao-7-(2-l^äro^-2-h<»£y2)-tetr22aydro1:&obaln ia 400 si Ät&SBol werden in Gegenwart von 8 g Jüaey-ITiclsol 4 Stunden bei 160 · 165°O und 175 - 182 atm hydriert» Ώζζ Produkt v/ird ge-SaiSpioi 1 äuf^Ofirbsltot. Säen der- Ü2liriotallicati<ra auo orMlt can 8>0 0 des Produktes.vom Sap. 146 - ⁰ bsr.i ö 75,5; H 8,9* Er 3_e2 55 i e 73i5; H Se9i S 3,0 $5.

00 9

SaiffPi&l 9

jain

9,25 g/onao^Jitiienp-T-b^roxpsQthyltetröliydrotliß'baia in Ethanol werden in Gegenwart von 200 ng eines"Eatalys&tors yea, Palladium (XO J») auf Holskehle bei .Atmogpharendruok und ~teap3:?atur hydriert. Das Gemisch VriLrd filtriert, das Piltrat sur Troclaae ein^edaiapft und das Produkt aus Diäthyläther uokrie'iallieiert. Han erhält S₁,7 S ^des Produttes vom Smp. 122 · 124⁰C C₂₂H₂₉NO₄ kr.: C 71,1; H 7,9 ί <

ί C 11,Qi H 8,0 5^.

XO

(a) 225 s 7-Ac0tyl-6» 14-^ndo-iitlicnotetrahydrothobain in 450 al werden in Gsßonwart von 4,5 g eines Katalycatoro von

Palladium (XQ £) auf Holskohle 15 Stunden bei 6O⁰C und 45 ata

hydriert. Dor Katalysator wird, abfiltriert und dag verdampft. Kan löst 4©a zurUckbleibondön Gunrai in Wasser, bshaiidelt mit Eols&ouls, filtriert und maoht die Lösung mit Amuoniak alkaliech. Sas Produkt wird abfiltriert und aus Methanol umlcrietallieiert. Kan eriiält 183 g des Produktea vom Smp* 136⁰C. Eine nootoal umkrietalliaierte Pro^e «chailzt aueh bei 136⁰C. C₂₃H₂₉HO₊ bsr*j 0 72,0$ H 7.6; B 3,7 £ gef.t 0 71,6? H 7,6j .H 3,7 ^. "

(b) 5 β 7-Äce·ίyl-6_ί14-endo-äthsnotetΓalίydrotllebain in 200 ml Äthanol werden in Gegenwart von 0*5 g eines Katalysators von Palladium (10 £) auf Holslcohle 10 Stunden bei 50⁰C und 4»05 atm hydriert.

dem filtrieren, Eindampfen dos Filtrates und Uml:rici;allicie-

ΟΌ9ΪΓ12/1776

• · t I t

ren des Rückstandes aus Äthanol erhält nan 3,5 g eines Produktes vom Smp. 133 - 136⁰C.

Beispiel 11 .

6,14-endo~ÄthanO"7««(2"hydro3cy^2-T3Utyl )-t etrahydrofrhebain 100 g 7-Aoetyl-6,14-onäo-äthanotetrahydrothebain (0,26 Mol) in 2,5 Liter Äther werden unter Rühren zu einer siedenden Lösung von Äthy!magnesiumjodid gegeben, die aus 19 g Magnesium (0,79 NoI) und 122 g Äthyljodid (0,78 Mol) in 100 ml Äther hergestellt worden ist« Pas Gemisch wird gerührt und 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann gibt man das Gemisch zu 5 liter einer gesättigten wässrigen Lösung von Amiaoniuiachlorid, trennt die Ätherschicht ab und schüttelt die wässrige Schicht noch zweimal mit Äther aus» Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird aus wässrigem Methanol kristallisiert und aus Äthanol umkristalli&iert. Man erhält 40,6 g vom Smp. 145,5⁰C. Das Produkt entspricht dem in Beispiel 2-erhaltenen.

Beispiel 12

6.14~endO'-Äthano-7-(2-hydroxy^<»>2-propyl)«tetrahydrothebain 126,6 g 7-Aoetyl-6_t14-endo-äthanotetrahydrothebain in 600 ml Benzol werden unter Rühren zu einer Lösung von Methylmagnesium· jodid gegeben, die aus 32,2 g Magnesium und 187,5 g Methyl iodid in 300 ml Äther und 300 ml Benzol hergestellt worden ist. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen und dann zu 5 Liter einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegeben. Man trennt die organische Schicht ab, schüttelt die wässrige Schicht mit Äther aus, trocknet die vereinigten organischen Lösungen und

. 0 098 12/1776 BAD ORIGINAL

t sie ©in» Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und ergi'rfc 105 g siiies Produktes vom Smp«.142°Ö» Das Produkt entspricht dom in Beispiel 1 erhaltene».

Beispiel 15 ■

6A4~endo~&tiig3io~7~( 2-h

Aus.38,1 s Magnesium in 300 ml Äther und 145 B 2~Chlor«2-mothyl~ propan (tQrt.Butylchlorid) in 200 öl Äther und 200 ial Bonsol wird sine Lösung von tert.Butyljaa^nesiuaehlorid hergastellt. 2ss Geaiaoii wird über Jiacät gerührt und seigt bsi dör Titration eine (äitfiga Ufflwandluns in die ßrignasdverbiadunSö Während einer Stunde v/erden su dem Gemisch unter Rühroa 100 g 7*Aeetyl-S_tl4-önddäthsnote1;ra·* hydrothöbaia in 500 ml Benzol zugesetzt. Sas Gemiseh wird über Haeht stohea gelassea und dann su 5 Sitev eiae? gesättigten wässrigen AmonimchloridXÖsuns ssugsgebeiie i<£m trönat di© organiscfcea Schicht ab« schüttelt die wäsarig© Sehioht -alt Äihea? aus^₉ trocknet die vereinigten vorgenannte» Lösungen unä dßspf t sl@ ein»

Hach dem IMoristallieieren aus Hethsnol eshält mas 2S₉4 g eines Produktes, da3 naoh einer weitegsa Ustkrietallisation'aus Methanol bei 3.88⁰C

bea?.: C 73,4j H 8_e9? H 3,2 ^ gef.: C 73,2} H 9,0s K Z,$>*

0098Ii/1776

Aus 48,6 β Magnesium in 300 al Äther und 157 β 2.**(Älorpropan in 200 iil Äther und 200 ial Eonsol wird eino lösung von IsopropyiKagnesivtmöhlorid hergestellt· Das Gemisch wird übor !Jacht gerührt und seigt "bei der Titration eine 735&gQ Umwandlung in die Grignard Ysrbi.ndung. Y/ährend einer Stunde gibt man unter Rühren 140 g 7-Acety3L~6₉14*-endo-'ätnanotet.T:ahydrothel)ain in 800 eil Benzol zn dea Gemisch» Bb wird weitere 5 Stunden gerührt und dann über !lacht stehen gelassen. Man gibt das Gemisch zu 5. Liter einer'gesättigten wässrigen Aoaioniuaehlorldlösung, trennt die organische Schicht ab, schüttelt die wässrige Schicht mit Äther aus und dampft die vereinigten organischen Schichten ein. Die erhaltene klebrige Masse wird aus Methanol umkrlatallisiert, und die sich abscheidenden Kristalle (Phenole) warden vorvorfoa. Die Flüßciglrsit wird oin^edamp£t und dor Rüolcstanö wiederholt aus oiuca Gemisch vcn 100 ml 2 η natronlauge und 200 si Ethanol unTtristolliaie-rt, wo'cci nan 33 g eines ^Produlctea vom Sap_a 157 - 158⁰O. erhalt«

get. ι- -0 73,4? H S₉7i H 3,1 fli. ■ 15

Aus 2,54 β iSisnesiuia in 50 ml Sotralsydrofüran und il_t2 g Vinylbromid in 50 ml ffetrahydrofuran wird eino liösung von Viaylaa^nosiuabroßiid horgestollt· Das Coaisch wird 18 Stundoa gorühi't, dann werden unter Rühren 10 g 7-Acetyl-6_r14-endo-äthanotetrahydrotlii~ ' baln in 100 ml 2©trahydrofuran augegelsen. Man lässt daa Geaiscii ü

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SAD ORIGINAL. :■■-.:.-.-...

-15- ^;: : ; 1Ö202O6

liacht stehen und ßibt es dann unter Üühren su SöO al einer es* cättigten wässrigen iüjmoniümahloridlöißuns» Die orß&niöahe Schicht wird abgetrennt und die wässrige Sehieht svaimsil mit je 200 tiü Xther auaßeßchUttolt. 3)ie vereiaieten iitheriaehpn Auoaüso wordon dreimal mit'je 300 ml Woseor auogGaehUttolt, die ätherische lösung wird getroclcnet und eingedampft* Das erhaltene $1 ergibt nach der Kriötalliaation aus ^äsorigea Kothanol 4_ä8 β oinoo Procluktoo vom

und erl4-»endo^th^o»7~(l^liydfoxy^thyl)~tfftr^iy^rQthft Aue 4816 g Ksßnoeiuo in 300 Ql Äther unl 185 β 2-CMo^UtOa in 200 ml Xther und 200 s& Benzol wird ein© lUeuns vcn coo. Cutylc^snesiumohlorid hergestellt. Maa rührt daa Geaisch über Kacht und gibt dann 140 g T^oetyl^S^-eado-äthimotetraiiydiotlsötain in 600 ml iensol wEhrond einer Stunde unter Rühren äasu. IJaöa 5-otü liühron wird das Geciiooh Über Jiaeht stehen ßolaosenv Päim cibt es zu einer gesättigten ν&*o^Ssn, Aanoaiünehlor^dlösuns und 3priötölliQiert die nach dem Extrahieren und Eintosfan öör orßäniBohen Auszttgo erhaltene Idebrigo Kasso etiöia^l cus einoa Geiaioch vea 200 nl 2a Uatronlaü^e und 200 Bl Äthenol iia. Haoh ©iaer weiteren ÜJÄristallieatioa club Kothanol erhält esa 16,^ & 6^14 i«iano^-(2^droxy^^ethyl-2-^eÄtyl)-totraliydrothebaia voa Sßip. 162 · 164⁰Cv

x 0 75,4; H 8,5| 1 3# ■ . * C UAt H Ö,0| ;.»: 3,1 f·

2u der methaaolioöhoa Kutterlaufiö wird Viasßö? cuso^öboii, und

. 009812/1776: ,^ BAD

.erhält 42 g ©Ißse JtrietQllinen Produktes, das abfiXtriert, eue vä&orisoä Isopropanol us&ritrtalXigle-pt und durch wiederholte Chroisatographie an ©insr Aluainiusioxydsäule mit Diieopropyläthor QOVQintQt wird; Durch Us&rietallieioren aus wässrigo» Ke^lianol er» hält cum 2,4g 6114*Qndo-iitliimo-'7-{3
thobain vom Sap. 64 - 66⁰O.

bor. s C 71;6s H 8,11 U 3,6 j C 71,3ί Η 8,0; » 3,β $

17

46 ß 6 _>

und 13,5 ß Oyanbromid werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und über Haout stehen gelassen« Die Lösung wird eingodampft und das erhaltene Produkt aus Äthanol uakristalXisiert« Man orhült 38,2 g der Verbindung vco. Smp· 2-50. C₂₄E₃₀Ii₂O₄ b@r·« O 70,2$ H 7#4i H 6,8 ^ gef.i 0 69,6? H 7,0; S 6,9 §5.

Beispiel 18

β, 14-endo -Xtnano-7·» (!«"hydgaxy^l-Qyol ohgstyl^l^athyl) »tot rahy dr o^ northebain .

36 »2 g E-Cyano-6,14-^ndo-ätäiano-7-(l-nydro3cy-'l«-oyolohe3ey2*-l-äthyl ) tetrafaydroaorthöbain werden tjsi XTO⁰O uator EUJiren un4 unter stick etoff 2ti einer SSsims von 36,2 g Kaliussnydroxyd in 440 ml Diüthy-Zenglylsol gegeben· Ifaa rührt das Gemisch 1 1/4 Stunde bei 170^öö und gießet es denn in 3 Liter Biswasser· Die P&lluns wird abfil-

. 0 0 9 8 1 2 /17 7.6 '

BAD ORIGINAL

trieri;, aus Methanol kristallisiert mid aug Itheaolumkriatallisierto Matt erhält 27₁9 g der Yerbinduagi ' die !ffiseto-Maer weiteren, ümkristallis&ticm aus JLthanol· b@i 174⁰C sofcailst« O₂₈H₅₉FO_4- bar"·«- C 74Ar=: Ή 8,7* ■. H . 3,l,'£i ": ■■ ' ge*·* 0 74^i H 8,|j S 3j2-*·

Beispiel 19

T AGei;vl~6ol4-endO"äthanQtetrah?flronortiiqbalii"hydrQQhlorid (a) Nach dem Verfahren gemäes Beispiel 17 wird in 89 ^lger Ausbeute H-Cya2io-7-aoetyl-6, H-endo-äthanotttrahydronortheljain vom Smp. 195 > 199°0 hergestellt. ■■
G₂₅H₂₆N₂O₄ ber_er 0 70,Oi H 6,65 S 7,1 1>

gef.s C 69,9| H 7»0; H 7,0 £. \

Eine Lösung von 10 g der H-Cyanoverbindimg in 100ml Εε a ig säure "/ird einige Minuten mit Holzkohle gerührt und filtriert. Das JPili;rat wird in Gegenwart von 0,5 g einem Katalysators yos 10 i> ?alladium auf Holzkohl© b©i Rau®t®mp@mtur.und 5»5 ata 1 Stimde hydriert ο Der Katalysator wird''ab&ltziert tnid.. di@^: läsung eingeengt 0 Man. erhält eine .Klebrige Bitess'üj, di© la 150 al warmem Wasser gelöst wird» Maa maeht- dia IiSsung-mit HatsQSilaiag®-. "bis; ■ "au ©i&era •pH-Wert yon- 8₉5 alkalisea_p gibt Itteaöl d&sm_ß um- eine klar© Lö~ aung zu erlmlten, vaaä.-.-exbitoBt 2 Btwa&m. asf'den ifesssE'teii* Die .Pällung Ton 8_P1 g.wird abflltriert. !feß erhält naoh Umkxlatailisation aus Xsopropanol N

iiydronorthebain vom Smp, 217 - 218⁰G.
ber.2 C 69,5; H 6,9 gef.s C 68_f9{ H 7»1

,009 8 12/1776 BAD QRlGiNAt

4,5 g der H-Foreylverbindung in 20 al Isopropanol werden unter fiühren ait 9 al einer ait Ithanol gesättigten Salssaure 17 Stunden unter BUokfluee gemocht« Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und @£gibt 3jS g 7~Aoetyl-6,14-endo-äthanotetrahydronor~ thebain. Eine Prob· wird aus n-Butanol unkrietallisiert und zeigt einen Smp. von ^ 3OC°C.

C₂₂H₂₇VO₄HOl ber·: C 65,1; H 7,Oi B 3,5 *;

«tf.s 0 64,9{ H 7,2* I 3,3 *·

(b) 1,9 g Diaethylaeodioarboxylat werden zu einer Lösung von 5,0 g 7-Aeetyl~6,14-endo-äthanotetrahydrothebain in der kleinetmöglichen Menge äeieaest Aceton lugesetzt. Man dampft daa Lösungsmittel auf einem Dampfbad ab und erhitzt den Rückstand. 1/2 Stunde. Die klebrige Masst wird in 14 al 2n- Salzsäure und 6 ml Wasser gelost und Stunden stehen gelassen· Die Lösung wird alkalisch gemacht; der feste Stoff wird abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristalllsiert* Die Base wird in das Hydroohlorid umgewandelt und aus η Butanol umkristallieiert, wobei man 1,2 g der gleichen Verbindung wie unter (a) erhält.

Beispiel 20

If-Propyl^ _a !^©nao^th^^l^i^l^aToxy^Z^sov^l )->tetrahyarünor thebaiE

(a) 6_P0 g 6,14~endo-äthano-7"(2'»hydroxy-2'-propyl)-tetrah2^rdronor-

"rtiebain? 9»0 g Propyljodid und 15 g wasserfreies KaL⁵ lumc&rboiu,.;:

v/erden 20 Stunden unter HUokfluss unter Rühren in Aeoton bolianc el -

'lan filtriert das helsse Gemisch, engt das Filtrat ein und gil>-

Was β er daeu. Der feate Stoff wird abfiltriert und aus wässrigen*

Aceton umkrietallisiert, wobei men 5,4 g der Verbindung vom 3mp„ 156 - 158⁰O erhält.

ber«! C 73,0j H B₉Ii H 3,3 J* s 0 72,6; H 8,8; H 3,4 C

g 7-Ao6tyl-6,14-^do-äthan©tetrahydronorthebain·- aydroofelorid werdtn in Was β er gelöst. BIe Lösung wird alkalisch gemaoht und mit Benzol auegeschüttelt, der Auezug wird getrocknet und eingedampft« Man löst die klebrige Kasse in 44 ml Aceton und kocht unter Rühren 17 Stunden mit 9,25 g Propyljodid und 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter BUokflu··· Die heiβse Lösung wird filtriert, der Rüokstand mit Aoeton gewasohen* und die vereinigten Httssigkeiten werden sur Trockne eingedampft. Man extrahiert den BÜoketand mit Chloroform, dampft die Extrakte ein und kristallisiert die erhaltenen 5,5 ι der klebrigen Masse aus Ithanol um. Kill erhält 3»! « e-Propyl-7-acetyl-6_f14-endo-äthanotetrahydronorthebain vom Smp« 94 - 97⁰O. Das Produkt wird noehmale umkristallisiert und eohmilet bei 98 » 10O⁰O.

^Ο25^Η35^ΚΟ4 ^r. ι O 75,0; H 8,1 t gef.i , 0 73,0; H 7,7 3*.

Haoh dem in Beispiel 12 angegebenen Verfahren wird aus 3,0 g N propyl-7-aoetyl-S,14-«ndo-äthanotetrahydronorthebain und Methyl 3odid H-Propyl-6,14-*ndo-Äthano-7-( 2-hydroxy-2«-propyl) -tetrahydro northebain erhalten. Bei der Umkristallisation des rohen Produktes aus Methanol erhält man 1,73 g der Verbindung vom Sinp. 336 -138⁰C, dae mit dem unter (a) hergestellten Produkt identisch ist (IBr»Spektrums, Mieoheohmelzpunkt).

-QJU 8 1 2/1776 8ADORÄÄL

Salsoiel 21

'-e ₁14-endo-äthano-7~( 27h

11,3 g Cy olopropyl carbonyl Chlorid werden vorsichtig zu einer LÖ~ sung von 14» 5 g 6_f14-eado»Äthano-7-{2-liyd3:o3:y-2-butyl)-tetra23ydronorthebain in 75 öl Sichlormethan und 11,0 g Triethylamin zugesetzt, Kach 2 Segen wäscht man das Gemisch dreimal mit je 100 ml Wasser» trooiaiet die organische Schicht und dampft sie ein. Dor Rückstand wird alt 250 ml trockenem Sotrahydrofuran versetzt, unter Kühren zu einer Suspension von 3.0 s Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml trockenem Setr&hydroftiran gegeben und 4 Stunden unter üUolcfluss gekocht· Dann wird eine kalt gesättigte Löaung von Katrlumkaliumtartrat sugegeben· Man schüttelt die wässrige Schicht drei-· mal alt je 100 al Xther aus, vereinigt dio ätherischen Auszüge alt der urflprüngliöhen organischen Schiebt und wöeoht diese dreimal Bit ifaeser aus· Die Wzung wird getrocknet und eingedampft« DIo glasartige Kasse ergibt nach der SrletalHsation aus Kathonol 9,7 g der Verbindung, die nach eiser weiteren Vfcfcriötollieation hei 99 -100⁰O schollst· .

C₂₈H₅₉NO₄ tor. 1 0.74flt H 8_#7? » 3,1$ gef.i C 74.35 H 8,7i R 2.7 *.

Beispiel 22

tetrahydr&northebain

2,ö g Oyolopropyloarbonylohlorld werden au einer Lösung von 5»3 g 6,14-endo-£thano>7-äthoxycarbonyltetrahydronorthsl3ain in 2,6 g Iriäthyläroin und 40 ml Sichlormethan gegeben« Han lässt das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur stehen» wäscht es dann mit Waoeor,

009812/1776

BAD ORIGINAL

trocknet die organische Sohicht und dampft diese ein. Der Rückstand ergibt nach, der Kristallisation aus Methanol 5»2 g N-Cyclopropylearboayl-6»14-endo-äthano-7-äthoxycarfeonyltetrahydronorthebain vom Smp. 202⁰C.

G₂₇H₃₃HO₆ ber.: C 69,4ϊ"Η 7,1; N 3,0 & gef₉i C 69,5; H 7,2; N 3,0 $S.

!Das Amid wird mit 80 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, unter .Rühren zu einer Suspension von I₉ 25 g Lithiumaruminiumhydrid in
50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und 3 Stunden unter Bück-· fluse gekocht. Sas Produkt wird'g@mäs@ Beispiel 21 aufgearbeitet und dann aus leichtem Petroleum, Gyeloh@xan und wässrigem Äthanol

umkristallisiert· 1,3 g des Produktes werden in Form von Prismen vom Smp· 107⁰C erhalten.

bar.i C 73,0? H 8,lf H 3»4 #

gef»i 0 73,4} H 8,5$ H 3*4 Si.

23

-6 * 14«eaao«äthano*'<[7( 2«»hydroxy-»2«butyl) -te tra~

hydronororipavia

w©yd@n unter Rühren bei 210 - 220⁰C unter
Stickstoff zu einer £3sung von 23»1 § SCaXitrahydr©xyd in 96 ml Biät&yle&glykoX gegefegs« Mau rührt das Semisoh 2 Stand©» bei dieser $eupev&tttg ve&& giess'fe es &wm in 500 ail Sisvosees. Bis -Jtftaung
wird mit iiaffloniiäiielilo^iÄ gesättigt und öle mmsg©fällt® phenolisohe Bag© atef±lt£i®2?t, gist silt Wasser göwasoh©» und* aus Methanol um-

Haa es&föt 4»0 g dea? TevbliKluagt öi© nach dem Um·»

00-9812/ 1776 BAD ÖRiGINAU

kristallisieren aus Methanol boi 195⁰Ci schmilzt. O₂₇II₃₇WO₄ bor.: 0 73,8? H 8,4? IT 3,2 55 fief, s C 73,8i H .8,4? ff 3.2 $.

Beispiel 24 6,14-

16 g IT-0yano--6»14'-eado-äthaao-7-(2-hydroxy-2-pöntyl}--tetrahydro-· northebai» werden bsi 180 - 190⁰C zu einer lösung von 50 q Ealiiu hydrozyd la 160 ml JDlätbylonslykol gcgobon, 45'^inuton bol 210 -22O⁰C gerührt und dann in Eisv/aosor go^osson. I!an gibt

dasu, filtriert die ausgefällte phenolische Soso ab und wücc&t eio gut alt v/assor. Das rohe i-^torial wird in verdünnter Essigsäure golöat, mit Holzkohle behandelt und daraus xait Ammoniak die Base ausgefällt. Der feste Stoff ergibt bsi dor Kristallisation auo wässrigen Cellosolvo (üthylenglyoolaonoUthyl* äther) 7,2 g dee rohen Produktes· Bine Probo wird duroh v;oitcrca Aufläsen in verdünnter Essigsäure, Behandeln alt Holzkohle, Alkalisleren und Ifakristallisieren gereinigt und ßchailzt bei 2% - 239⁰C»

fcer·* O 72,1? H 8,3f S 3,5 %

gef.t 0 73,li H 7,9} » 3,6 $

oIspiel 25

yl^e. 14.~endo-äthano-7»( 2*"h

tetrahydronororipavln · ■

8,8 g CyclopropylChlorid werden zu einer Ijösung von 4>2 β 6_f14^cs endo-Äthano-7-(2~hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronoroa?ipavin in 150 (üetrahydrofuran und 16 ml aJrläthylamin gögsben. Man lässt das Sc-" misch über Kacht stohon, dampft ©s dann sin, versetzt ea jöit vor·

0098 12/1776 . ...
BAD ORIGINAL

r r ·

• r ·

# t t

dünnter Salzsäure und schüttelt es dreimal mit je 100 ml Äther aus. Die ätherischen Auszüge werden dreimal alt 3a 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und* eingedampft. Die erhaltene klebrige Kasse wird in 60 Ql trockenem tetrahydrofuran gelöst und Bit 7,5 g Lithium aluminiumhydrid in 200 ml !tetrahydrofuran reduziert. Das gekühlte Gemisch wird unter führen vorsichtig durch Sugabe einer kalt gesättigten Lösung von Hatriumkaliumtartrat sersetst. Die wässrige Schicht schüttelt man mit Äther aus, vereinigt die ätherischen Auszüge mit der ursprünglichen organischen Schient und wäscht diese ι mit Wasser, trooknet sie und dampft sie ein« Das rohe Produkt wird aus Methanol kristallisiert, dann in 2a Katronlauge gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Man schüttelt das gemisch mit Äther aus und dampft die Auszüge ein· Das zurückbleibende Ql wird aus wässrigem Methanol kristallisiert und durch Ausfällen mit einer Ammoniumchloridlb'sung aus einer Lösung salt Äthanol und 2n Natronlauge gereinigt. Ss schmilzt bei.17? * 179⁰G*

*^t1· ^{H 8>#?l 5 5fl} gef.i C 74.15 H 8,5j K 3,3

In entsprechender Weise lassen sich erfindungsgeaäss eine grosse Anzahl · weiterer Verbindungen herstellen« welche nachstehend in tabelle Σ beispielsweise aufgeführt elnd, während Tabelle IX angibt» wie alle Verbindungen im einzelnen dargestellt wurden, wie hoch die Ausbeute war und durch welohea 5chmelzpuakt sie cha· rakterisiert werden. '

009812/17-76 BAD ORiGINAL

Tabelle I Verbindungen der Beispiele 51 - 63

31. 6,14-endo-Xthano-7-(4-hydroxy-4-pentenyl)-tetrahydroth'ebain

32. 6,14-endo-lthano-7-"(i-hydroxy-1-cyclohexyl-1-äthyl) -tetra

hydro thebain

33. 6,14-endo-lthano-7-(2-hydroxy-1-phenyl-2-propyl)-tetra

hydro the bain

34. ο,14-endo-lthano-7-(i-hydroxy-1-phenyl-1-äthyl)-tetra-

hydrothebain

35. N-Cyano-6,14-endo-ä1wiano-7-(2-hydroxy-2-butyl)-tetrahydro- ·

thebain

36. W-Cyano-6,H-endo-äthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydro-

northebain

37. N-Cyano-6,14-endo-äthano*7-(2-hydroxy-3-Eiethyl-2-butyl)-

. tetrahydronorthebain

38. N-Cyano-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydro

northebain

39. N-Cyano-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-3-methyl-2-pentyl]-

tetrahydronorthebain

40. üf-Cyano-6,14-endo-äthano-7- (2-

7-(2-hydroxy-4~methyl-2-pentyl)-tetrahydronorthebain

41. K-Cyano-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-

. tetrahydronorthebain

42. Ii-Cyano-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-2-heptyl)-tetrahydro-

northebain

43· L^T-Cyano-6_>14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-5-E.ethyl-2-hexyl)-

tetrahydronortnebain

; 44. K-Cyano-6,14-endo-äthano^7-(1-hydroxy-1~cyGlohexyl-1-äthyl)-

"^: "--·. tetrahydronorthebain

45. 6,14-eri.do-Äthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronorthebain

: 46. S₁ 14-endo-lthano-7-(2-hydroxy-2-butyl)-tetrahydronorthebain

47. 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydröxy~2-pentyl)-tetrahydronorthebain

.48. 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydronorthebain

49. 6,14-endo-Äthano-7- (2-hydroxy-4-ine thyl-2-pentyl) -tetrahydronorthebain

009812/1776 BADORtGINAL

50'· 6,14-endo-Äthano~7- (^-hydroxy-?,5-dimethyl-2-buthyi>-

t e tr aiiydronor the bain

-./ 51. 6 j 14-endo-ÄthänQ-7-(2-]aydröxy-2-^ ■52. N-Allyl-6,14-endo-äth^ano~7^(²-^y^i^oxy^-2-P^r

53. TS-3,3-Dimetiiylallyl-6,14-endo-äthanQ-7-( 2-liydroxy-2-propyl) -

* . tetrahydronortitelDaiii

54. H-Propargyl-6,14-endo-äthano-7-<2-hydroxy-2-propyl)-tetra-

• iiydronorthebain

55. li-Cyclopropylmethyl-ö, 14-endo-äth.ano-7-( 2-iiydroxy-2-propyl) -

tetrahydronortliebaiii

56. li-Cyclopropylmetiiyl-S-, 14-endo-ätliano-7*-(2-iiydroxy-2-pentyl)-

tetrahydronorthebain

57. K-Cyc lopropylmethyl-6,14-endo-ätliano-7- (2-hydroxy~2-iiexyl) -

- "fcetraliydroiiortliebain

58. N-Cyclopropylmethyl-e_vi4-endq-ät]iajio-7-(2-hy<iroxy^3^

rßiethyl - 2-butyl)-tetrahydroiiorthebain

59. lT-Gyclopropylmetliyl-6 > 14-endo-äth.ano-7-(2-]iydroxy-2-iieptyl)-

t e t r ahydr onor"tlie bain

60. " N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ätliar_J.o-7-( 1 -liydroxy-T^cyclc —

■ . -hexyl-1 -äthyli-tetraliydronortliebain.

61. H-Cyclopropylmethyl-o, 14-endo-ätlian.o-7-(2-liydrpxy-2-propyl)-

tetrahydronororipavin

62. U-Cyclopropylmethyl-0,1 '4-endo-ätliano-7-( 2-liydroxy-2-iiexyl) -

tetrahyaroiiOrOripavIn

63. E-Cyclopropylme thyi-6,14-en.do-äthano-7-( 2-liydroxy-3,3-di~

. -methyl·2-butyl)-■b.etrallydroIlororipavin.

1271776

	•ΰ	Beispiel	R	Rl	R2	V	- 26 -	Eingesetztes Halogenid	Ausbeute, fo d.Th.	Smp. C
		26	Me	Me	Me	: n-Pr	Tabelle II	J	25 a	185-7°
	27	Me	Me	Me	n-Bu		J	28 b	146-7°
	28	Me	Me	.Me	i-Bu	Verfahren nach Beispiel	Cl	12 c	170° > ■
C? O	29	Me	Me	Me	η-Am	11	J	18	112-5° ^~
tt> OO						11	Br	42 d
	50 51	Me Me	Me Me	Me Me	i-Am CHpCH=CHp	15	.ei ■ Br	50 e 57	125-6° 126°
K)	52	Me	Me ,	Me	O	11	Cl	42	195°
	Ί>^	Me	Me	Me	CH2Ph	15	Cl	58	146°
-4 * OT	54	Me	• Me	Me	Ph	15 12	Br	47	201-2°
	55	Me	CN	Me	Et	11	_	81	168-170°
	56	Me	CN	Me	n-Pr	Π	-	79	198-9°
	37 -	Me	CN	Me	i-Pr	11		75	221-2°
	58	Me	CN	Me	η-Bu	17	-	85	152-5°
	59	Me	CN,	Me	sec-Bu	17	-	70	188-9°
	Ho	Me	CN	Me		17	-	83	179-180°
					17
					17
	17

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QÖ9812/177&

Tabelle II

tsispiel R

H₂

Verfahren nach Beispiel

tlngsestst*· Halogenid

rsoeute» d.Bi.

57 58 59 60 61 62 63

H B

Me CH₂-(J He He CHp**\] Me Mo CHw^-1U ^e Me GH_n-D Me He Me

GH«*·'

He

t-Btt

Me

t-Btt

21 21 21 21 23 23 23

58	101-2°
37	109°
23	78°
62	126°
24	180-5°
66	178° {
68	209°

Ills Verbindungen der Beispiels 26-63 sslgstt befriedigende analytlsolHi V«rt*·

a Das Produkt entspricsit «en la Beiepiel 3 erhaltenen

b Das Produkt entspricht Asm la Beispiel θ erhaltenen

c Das Produkt entsprioat den in Beiepiel 4 erhaltenen

d Bas Produkt entspricht Assi In Beiepiel 6 erhaltenen

e Das Produkt entspricht Assi la Beiepiel 5 erhaltenen

f Schmelzpunkt des Hydrochloride

β Schmelzpunkt des Hydrooblorids

co ro ο ro ο cn

Patentansprüche

Claims (1)

1. - 29 - ■ P a t θ u t s Φ β ι r ü e h β

   I. In 7-Steilung substituierte 6,14-endo-Äthanotetrahydrothebain-, -tetrahydronorthebain- und -tetrahydroÄororipavinverbiiiduhgen der allgemeinen Formel

   RO

   sowie deren pharmakologisch verträgliche Seläe, wobei H ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die Gruppe G_nH_2n^₁OO-, in der η eine ganze Zahl von 1 Ms 3 ist, eine Benzoyl- oder Nieotinoylgruppe bedeutet»

   R₁ ein Wasseretoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclisch substituierte Methylgruppe mit einer Gesamtkohlenstoffsahl von 4 bis 8 darstellt»

   Rg ein -Wasseretof fatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe beöQutet,

   Η, ein Wasserst of fat oni, eine alioyclische Gruppe mit 4 .bis 8 Kohlenstoff atomen r eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zn B Kohlenstoff atomen darstellt, wobei die Kohlenstoff atome t bis 4 (das Kohlenstoffatom 1 ist dem Kohlenstoffatom mit der alkoholischen Hydroxylgruppe benachbart) eine alicyclische Aryl-, -»;, Aryloxy- oder eine heterocyclische, sauerstoff haltige

   00.8812/1776 ³^

   BAD ORIGINAL

   - 3ο -

   Gruppe als Substituenten tragen können, mit der Maßgabe, daß R- und R₂ nicht die Gruppierungen -GH-Aryl oder -CH«-C*c direkt an das die alkoholische Hydroxylgruppe tragende Kohlenstoffatom gebunden enthalten, wenn R ein Wasserstoffatom ist.

   ι 2. Verfahren zur Herstellung der 6,14~endo-Äthanotetrahydrotbe- ', bain-, -tetrahydronorthebain- und -tetrahydronororipavinverbin-

   düngen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch ■ ge kennzeichnet , daß man

   (a) eine Verbindung der allgemeinen Pormal

   II

   R-!

   in der R₁, R₂ und R-, die vorstehende Bedeutung haben, katalyt. ooh hydriert, oder

   (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ΟΗ,Ο

   CH^O

   Γ - R,

   III

   009812/T776 BAD ORIGINAL

   • · ♦

   - 31 -

   in dtr R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, hydriert und d«e hydrierte Proäutkt mit einer organomatalliachen Verbindung, vorzugsweise einer Orignardverbindung oder einer lithiumorganiachen Verbindung, uiasetst» bei der die Gruppe JU an dee Metall-Atom gebunden iet, oder

   (c) eine Verbindung der allgemeinen Fomel

   IV

   in der AIK einen Alkylreat bedeutet, hydriert und das hydrierte . Produkt mit LithivmaluminiumSydrid ssu einer Verbindung reduziert, in der sowohl R« als auch H, Wasserstoff bedeuten« w&ü fiaS mexi gegebenenfalls di e Reste R und R^ durch andere Reste der angegebenen Gruppe ersetzt»

   3. Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung mit RaR^-Niekel als Katalysstor durchgeführt wird ·'

   4· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß nan zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in der R₁. ein Wasserstoff at ©m bedeutet, die entsprechende Verbindung mit R- s CH^ sit Gyanbrcssid umsetzt und anschließend ^drolyaiert.

   _^ GQiJ 127 177 6

   BAD ό

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allge-■einen Foxnel I nach Anspruch 1, in der R eine Methylgruppe und R₁ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine alicyclisch substituierte Methylgruppe mit einer Gesamtkohlenetoffzahl von 4 bie 8 bedeutet _f eine entepre?-. ohende Verbindung, in deren Formel R₁ eine Methylgruppe bedeutet, alt AsodioarbonsäuredimethyleBter oder -diäthylester umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   OCH-

   C-OH

   anschließend mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiny!halogenid der Formel R₁-HaI umsetzt.

   ψ, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeioh net, daß aan eine Verbindung der Formel

   009812/1776
   BAD ORIGINAL

   IZ

   in der R₂ und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₁ Waeseretoff darstellt, durch Umsetzung mit einem Halogenid der Formel R₁HaI oder mit einem Asylhalogenid und aufschließende Reduktion mit Iiitbiumaluminiumhydrid asu einer Verbindung umsetzt, in der R₁ eine Alkyl«, Alkenyl- oder AlScinylgruppe bedeutet.

   Verwendung der 6,14*endo«ätlianotetrahydrothebain~, -tetrahydronorthebain- und ~tetrahy<äronororipavinverbindungen der allgemninen Formel I nach Anepruch 1 als Arzneimittel·

   009812/1776

   BAD ORIGINAL