DE2153138C3 - Verfahren zur Herstellung von cis-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,l 1 -dihydrodibenz (b,e) oxepin - Google Patents

Description

Viele iricyclische Verbindungen (vgl. zum Beispiel US-PS 33 54 155), die durch einen Aminopropylidenrest substituiert sind, eignen sich bekanntlich als psychotherapeutische Mittel in der Chemotherapie von Geisteskrankheiten und insbesondere zur Behandlung von Depressions- oder Erregungszusländen. Von besonderer Bedeutung ist die Verbindung 11 (3-Dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oxcpin. die in der US- PS 34 20 851 als Gemisch von eis- und trans-Isomeren beschrieben ist.

Nach der US-PS 35 09 175, wird ein Gemisch aus cis- und trans-l 1(3 Dimethylaminopropyliden)-6.l 1-dihydrodibenz(b,e)-oxepin erhallen, wenn man wasserfreies

S-Dimethylaminopropyltriphcnylphosphoniumbromid-hydrobromid in trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und anschließend Butyllithium in Hexan zusetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann mit dem 6,ll-Dihydrodibenz(b.e)-oxepin-ll-on unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, und das Tetrahydrofuran wird unter Vakuum entfernt. Das bei dieser Umsetzung gebildete Triphenylphosphinoxid wird bei diesem bekannten Verfahren nun durch Einstellen des pH-Wertes auf 2 und Extrahieren mit Benzol entfernt. Die wäßrige Lösung wird mit einer Natriumbydroxidlösung basisch gemacht und mehrmals mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand zurück, der aus dem Gemisch des eis- und trans-Isomeren des ) 1 (3-Dimethylaminopropyliden)-6,l I -dihydrodibenz(b,e)-oxepins besieht. Um das reine cis^lsomere aus dem Gemisch zu gewinnen, wird das Gemisch in Chloroform gelöst, mit einem geringen Überschuß an wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert und die Lösung mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt. Die sich abtrennende kristalline Substanz wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff (I : 1) umkristallisiert. Durch Papier- und Dqnnschiehtehromatographie wird nachgewiesen, daß keine trans-Isomeren vorhanden sind.

Es wurde jedoch festgestellt, daß beim Verfahren der US-PS 35 09 175 zwar der Hauptteil des toxischen und unerwünschten Triphenylphosphinoxids durch mehrmaliges Extrahieren mit Benzol bei einem pH-Wert von 2 entfernt wird, daß jedoch Spuren dieser Substanz zurückbleiben, die dann zusammen mit dem entsprechenden Oxepin, nachdem die Reaktionslösung alkalisch gemacht wurde, mit Benzol extrahiert werden. In der nachfolgenden Stufe der Abtrennung und Gewinnung des eis-Isomeren des Oxepins sind infolgedessen beim bekannten Verfahren mehrmalige L'mkristallisationen erforderlich, um alle verunreinigenden Spuren des Triphenylphosphinoxids zu entfernen. Die Gesamtausbeute des gewünschten cis-lsomeren des betreffenden Oxepins wird auf Grund der Verluste bei jeder Umkristallisation auf etwa 55%, bezogen aufeLs Keton, herabgesetzt

Die Ausbeute bei diesem bekannten Verfahren ist somit nicht zufriedenstellend, und es bestand deshalb ein Bedürfnis nach einem Verfahren, das die Gewinnung des reinen cis-lsomeren in höheren Ausbeuten ermöglicht.

Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst.

Das erfindungsgemäßc Verfahren zur Herstellung von cis-1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,l 1-dihydrodibenz(b.e)-oxepin durch Umsetzung von 6,11-Dihydro-

JO dibcnz(b.e)-oxepin in Tetrahydrofuran mit dom Re;iktionsprodukt aus 3-Dimcthylaminopropyltriphenylphosphoniumbromid und einer Butyllithiumhcxanlösung, anschließende Zugabe von Wasser, Entfernung der Lösungsmittel, Ansäuern des Reaktionsproduktes nach weiterer Wasserzugabe mit Salzsäure, Extraktion des Gemisches mit Benzol, Alkalisicrcn der wäßrigen Phase mit wäßrigem Alkali und anschließende Extraktion der alkalischen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Gewinnung der gebildeten Oxepinverbindung, indem man durch Zugabe einer Säure ein Säurcanlagcrungssal/. ausfällt und gegebenenfalls das erhaltene Salz aus einem Chloroform-Tetrachlorkohlenstoffgemisch umkristallisiert, ist dadurch gekennzeichnet, daß man für die

*"> Extraktion der alkalischen Lösung Äthylacetat oder Chloroform als Lösungsmittel verwendet.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird durch die Verwendung der betreffenden Lösungsmittel für die Extraktion der alkalischen Lösung eine Erhöhung der

V) Gesamtausbeute an reinem eis-1 l-(3-D«methylaminopropyliden)-6,l l-dihydrodibenz(b,c)-oxepin sowie eine Erhöhung des Verhältnisses von eis- zu trans-Isomeren ermöglicht. Das reine trans-Isomere kann gegebenenfalls aus der mit dem Irans-Isomeren angereicherten

Vi Mutterlauge gewonnen werden.

Das Problem der Triphenylphosphinoxidenifernung wird beim erfindungsgemäßen Verfahren durch die Verwendung von Äthylacetat oder Chloroform als selektives Lösungsmittel in einfacher Weise gelöst,

μ diese Lösungsmittel weisen einen hohen Verteilungsköeffizienten für 11 -(3-pimeihylafHinopropy)iden)-6,1 l-dihydrodibenz(b,e)-oxepin und eine sehr geringe Extrahierbarkeit gegenüber dem Triphenylphosphinoxid auf.

M Die Gesamtausbeule an reinem eis-1 l-(3-Dimcthylaminopropyliden)-6,l l-dihydrodibenz(b,c)-oxepin, bezogen auf das eingesetzte Keton, wird unerwarieterweisc von etwa 55% auf etwa 85% erhöht.

Bei der Verwendung von Äthylacetat wird das 11 -(3-Pimethylaminopropyliden)-6,11 -dihydrodibenz(b,e)-oxepin in Form eines Gemisehs aus 85 bis 87% eis-Isomeren und 13 bis 15% trans-lsomeren als Rohprodukt in einer Ausbeute von 92% erhalten.

Verwendet man an Stelle des Äthylacetats das Chloroform für die Extraktion, so wird eine Ausbeute von 96% des Rohprodukts, das aus einem Gemisch aus 90% cis-Isomeren und 10% trans-lsomeren besteht, erzielt; gegenüber Äthylacetat als Extraktionsmittel wurde demnach mit Chloroform das Verhältnis von ciszum trans-lsomeren im Rohprodukt erhöht. Wie sich durch Dünnschicht- und Papierchromatographie nachweisen läßt, wird das cis-lsomere durch selektives Umkristallisieren aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff in einer Reinheit von 98% gewonnen.

Beispiel 1

Einer unter einer Stickstoffatmosphäre gerührten Aufschlämmung von 76,5 g (150 mMol) TriphenyI-3-dimethylaminopropylpiiosphoniumbromid-hydrobromid in 225 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden innerhalb von 35 Minuten bei 25 bis 30⁰C 187,5 ml (300 mMol) einer Butyllilhiumhexanlösung (1,6 Mol der Lösung in Hexan) tropfenweise zugesetzt. Dann wurden 24,15 g (115 mMol) 6,1 l-Dihydrodibenz(b,e)-oxepin-l l-on auf einmal zugesetzt. Das entstandene Rcaküonsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre langsam bis auf Rückflußtemperatur erhitzt und bei d'eser Temperatur (etwa 57°C) 6 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht (etwa 16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Wasser wurden dann aus einem Tropitrichtc: langsam und stetig zugesetzt. Die organischen I ösungsmittel wurden unter Vakuum abgezogen, woraufhii eine dicke wäßrige Aufschlämmung zurückblieb. Dieser Aufschlämmung wurden weitere 100 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf 2 eingestellt. Dann wurden 650 ml Wasser und 1250 ml Benzol zagesetzt, und diese Schichten wurden getrennt. Der Extrakt der Benzolschicht wurde mit 250 ml Wasser gewaschen, und der pH-Wert der vereinigten wäßrigen Schichten wurde mit einer I0%igen Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt.

Dann wurde die erhaltene alkalische Lösung dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und zweimal mit je 250,nI

ίο Wasser und anschließend mit 250 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem der Äthylacetatextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde er mit 7,65 g Aktivkohle behandelt und filtriert Das Filtrat wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 2 eingestellt Das Volumen des Äthylacetats wurde unter Vakuum auf etwa 25OmI eingeengt und dann mit Eiswasser gekühlt Die hierbei angefallenen Kristalle von 11-(3-Dimethy!aminopropyliden)-6,11 -dihydrodi benz(b,e)-oxepinhydrochlorid wurden abfiltriert und über Nacht unter Vakuum getrocknet Man erhielt 333 g (92%ige Ausbeute, bezogen auf das Keton) des Hydrochloride vom F. 187 bis 194,5° C. Die papierchromatographische Untersuchung ergab, daß das Produkt aus einem Gemisch aus 87% cis-Isomeren und 4% trans-lsomeren bestand. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff (1:1) wurde das reine cis-lsomere als Hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 84.2% erhalten; F. 211,5 bis 212°C.

^W Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt,

wobei man an Stelle des Äthylacetats das Chloroform als Extraktionslösungsmittel verwandte. Man erhielt ein

)5 Rohprodukt in 96%iger Ausbeute, das aus einem

Gemisch von 90% eis- und 10% trans-lsomeren von

11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oxepin-hydrochlorid bestand.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von cis-||-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11 -t|ihydrocliben4b.e)-oxepin durch Umsetzung von 6,1I-Dihydrodibenz(b,e)-oxepin in Tetrahydrofuran mit dem Reaktionsprodukt aus 3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphoniumbromid und einer Butyllithiumhexanlösung, anschließende Zugabe von Wasser, Entfernung der Lösungsmittel, Ansäuern des Reaktionsproduktes nach weiterer Wasserzugabe mit Salzsäure, Extraktion des Gemisches mit Benzol, Alkalisieren der wäßrigen Phase mit wäßrigem Alkali und anschließende Extraktion der alkalischen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Gewinnung der gebildeten Oxepinverbindung, indem man durch Zugabe einer Säure ein Säureanlagerungssalz ausfällt und gegebenenfalls das erhaltene Salz aus einem Chloroform-Tetrachlorkohlenstoffgemisch umkristaülisiert, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Extraktion der alkalischen Lösung Äthylacetat oder Chloroform als Lösungsmittel verwendet.