DE2153138A1 - Verfahren zur Herstellung von 11 3 (3 Dimethylaminopropyhden) 6,11 di hydrodibenz (b,e)oxepin - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER «. DR. IUR. DIPL-CHEM. H-J. WOLFF 25. OkI. 197f DR. JUR. HANS CHR. BEIL FRANKFURT AM MA1N-HDCHSI ADaOHSTRASStM

Unsere Nr. 17 453

Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von ll-3(3-Dimethylaminopropyliden)-6,ll~dihydrodibenz(b_Je)oxepin

Viele Verbindungen, die durch den Propylidenrest substituiert sind, eignen sich bekanntlich als psychotherapeutische Mittel in der Chemotherapie von Geisteskrankheiten und insbesondere zur Behandlung von Depressions- oder Erregungszuständen. Verbindungen dieser Reihe und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der USA-Patentschrift 3 354 beschrieben. Von besonderer Bedeutung ist die Verbindung 11-(3~Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oxepin, die in der USA-Patentschrift 3 420 851 als Gemisch von eis- und trans-Isomeren beschrieben ist. Die USA-Patentschrift 3 509 175 lehrt ein Verfahren zur Gewinnung von reinem cis-ll(3-Dimethylaminopropyliden)--6,i:L-dihydrodibenz(b,e)-oxepin aus dem Gemisch dieser Verbindung mit dem trans-Isomeren, bei dem das als Salz vorliegende Gemisch in Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff gelöst und das cis-Isomere mit geringerer Löslichkeit abgetrennt wird. Die Ausbeute ist jedoch nicht zufriedenstellend, und es besteht ein Bedarf an einem Verfahren, das zur Gewinnung von reine.-ii cis-11- (3-Dimethylaminopropyliden) -6,11-dihydrodibenz (b,e)-oxepin in hüheren Ausbeuten führt.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von reinem cis-ll-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oxepin. Das 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenz(fa,e)-oxepin wird dadurch hergestellt, daß man 6,ll-Dihydrodibenz(b,e)-oxepin mit dem Reaktionsprodukt aus 3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphoniumbromid und Butyllithium umsetzt,-die basisch gemachte Reaktionslösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und das reine cis-Isomere dieses Oxepins gewinnt, indem man das als Salz vorliegende Gemisch aus eis- und trans-Isomeren des Oxepins in Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff löst und das cis-Isomere mit geringerer Löslichkeit abtrennt. In dem erfindungsgemäßen verbesserten Verfahren wird durch die Verwendung von Äthylacetat j Chloroform oder Methylenchlorid als Lösungsmittel für die Extraktion eine Erhöhung der Gesamtausbeute an reinem cis-ll-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-öxepin ermöglicht. Die Gewinnung reiner trans-Isomere aus der mit trans-Isomeren angereicherten Mutterlauge ist ebenfalls möglich.

Wie in der USA-Patentschrift 3509 175 beschrieben, wird das 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oxepin dadurch hergestellt, daß man wasserfreies 3-Dlmethylaminopropyltriphenylphosphoniumbromid-hydrobromid in trokkenem Tetrahydrofuran suspendiert und anschließend Butyllithium in Hexan zusetzt. Dieses Reaktionsgemiseh wird dann mit dem 6,ll-Dihydrodibenz(b,e)-oxepin-ll-on unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser abgeschreckt, und das Tetrahydrofuran wird unter Vakuum entfernt. Das Triphenylphosphinoxid wird durch Einstellen des pH-Wertes auf 2 und Extrahieren mit Benzol entfernt. Die

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wäßrige Lösung wird mit einer Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mehrmals mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand zurück, der aus einem Gemisch aus eis- und trans-Isomeren des ll-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oxepins besteht. Um das reine cis-Isomere aus dem Gemisch zu gewinnen, wird das Gemisch in Chloroform gelöst, mit einem geringen Überschuß an wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert und die Lösung mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt. Die sich abtrennende kristalline Substanz wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff (1:1) umkristallisiert. Durch Papier- und Dünnschichtchromatographie wird nachgewiesen, daß keine trans-Isomeren vorhanden sind.

Einer der Nachteile des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht in der wichtigen Stufe der Entfernung des gesamten im Reaktionsgemisch vorhandenen Triphenylphosphinoxids. Während das meiste dieser toxischen und unerwünschten Substanz durch mehrmaliges Extrahieren mit Benzol bei einem pH-Wert von 2 entfernt wird, bleiben Spuren dieser Substanz zurück, die dann zusammen mit dem Oxepin, nachdem die Reaktionslösung alkalisch gemacht wurde, mit Benzol extrahiert werden. In der nachfolgenden Stufe der Abtrennung und Gewinnung des cis-Isomeren des Oxepine sind mehrmalige Umkristallisationen erforderlich, um alle verunreinigenden Spuren des Triphenylphosphinoxids zu entfernen. Die Gesamtausbeute des gewünschten eis-Isomeren des Oxepine wird auf Grund der Verluste bei jeder Umkristallisation auf etwa 55 %» bezogen auf das Keton, herabgesetzt.

Das Problem der Triphenylphosphinoxidentfernung wird dadurch

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gelöst, daß man Äthylacetat, Methylenehlorid oder Chloroform als selektives Lösungsmittel verwendet, die einen hohen Verteilungskoeffizienten für li-(3-Dimethylamino-. propyliden)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oxepin und eine sehr geringe Extrahierbarkeit gegenüber dem Triphenylphosphinoxid aufweisen.

Durch das erfindungsgemäße, verbesserte Verfahren erhöht sich die Gesamtausbeute an reinem cis-ii-(3-Dimethylamino- W propyliden)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oxepin, bezogen auf das Keton, von etwa 55 % auf etwa 85 %.

Nach Beendigung der vorstehend beschriebenen Reaktion und Entfernung des Tetrahydrofurans und des Triphenylphosphinoxids wird die basisch gemachte Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Dabei wird das ,.ll-(3-Dimethylaminopropyliden)-6, ll-dihydrodibenz(b,e)-oxepin, das aus einem Gemisch aus 85 ■ 87 % cis-Isomeren und 13 - 15 % trans-Isomeren besteht, als Rohprodukt in einer Ausbeute von 92 % erhalten. Verwendet man anstelle des ÄthylacetatB Chloroform für die Extraktion, eo wird eine Ausbeute von 96 % des Rohprodukts, das ί aus einem Gemisch aus 90 % cis-Isomeren und 10 % trans-Isomeren besteht, erzielt. Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn man das alkalische Reaktionsgemisch mit Methylenehlorid extrahiert. Wie sich durch Dünnschicht- und Papierchromatographie nachweisen läßt, wird das cis-Isomere durch selektives Umrjkistallisieren aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff in einer Reinheit von 98 % gewonnen.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Herstellungsweise A

Einer unter einer Stickstoffatmosphäre gerührten Aufschläm-209820/1139

mung von 76,5 g (150 mMol) Triphenyl-3-dimethylaminopropylphosphoniumbromid-hydrobromid in 225 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden innerhalb von 35 Minuten bei 25 - 30°C 187,5 ml (300 mMol) einer Butyllithiumhexanlöaung (1,6 Mol der Lösung in Hexan, hergestellt von der Firma Poote Mineral Co.) tropfenweise zugesetzt. Dann wurden 24,15 g (115 mMol) 6,ll-Dihydrodibenz(b,e)-oxepin-ll-on auf einmal zugesetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre langsames auf Rückflußtemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur (etwa 57°C) 6 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht (etwa 16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Wasser wurden dann aus einem Tropftriohter langsam und stetig zugesetzt« Die organischen Lösungsmittel wurden unter Vakuum abgezogen, woraufhin eine dicke wäßrige Aufschlämmung zurückblieb. Dieser Aufschlämmung wurden weitere 100 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 10 Jfiger Salzsäure auf 2 eingestellt. Dann wurden 650 ml Wasser und 1250 ml Benzol zugesetzt» Der Extrakt der Benzolschicht wurde mit 250 ml Wasser gewaschen, und der pH-Wert der vereinigten wäßrigen Schichten wurde mit einer 10 ?igen Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt.

Beispiel 1

Die vorstehend genannte alkalische Lösung wurde mit drei Portionen von 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und mit zwei Portionen von 250 ml Wasser und anschließend mit 250 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem der Äthylacetatextrakt ütfber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde er mit 7,65 g Aktivkohle (Darco KB) be-

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handelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das Volumen des Äthylacetats wurde unter Vakuum auf etwa 250 ml eingeengt und mit Eiswasser gekühlt. Die Kristalle des 11-(3-Dimethylaminopropyliden) -6,11-dihydrodibenz (b , e) -oxepinhydrochlorids wurden filtriert und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Das Gewicht des Produkts betrug 33,5 g (92 Jfige Ausbeute, bezogen auf das Keton), der Schmelzpunkt lag bei I87 - 194,5°Ct Die papierchromatographische Untersuchung ergab, daß das Produkt aus einem Gemisch aus 87 % cis-Iaomeren und 4 % trans-Isomeren bestand. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff (1:1) wurde das reine cis-Isomere in einer Gesamtausbeute von 84,2 % erhalten.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei man anstelle des Xthylacetats Chloroform als Extraktionslösungsmittel verwandte. Dabei wurden vergleichbare Ergebnisse erj zielt.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei anstelle des Äthylacetats Methylenchlorid als Extraktionslösungsmittel verwandte. Dabei wurden vergleichbare Ergebnisse erzielt.

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Claims (2)

1. ■» 7 ■*

   Patentansprüche;

   /l. y Verfahren zur Herstellung von ll-3(3-Dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oxepin, wobei man 6,11-Dihydrodibenz(b,e)-oxepin mit dem Reaktionsprodukt aus 3~ Dimethylaminopropyltriphenylphosphoniumbromid mit Butyllithium umsetüt, die basisch gemachte Reaktionslösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und das Oxepin gewinnt, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äthylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid verwendet»
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Oxepin weiter reinigt, indem man es in Salzform in einem Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Gemisch löst, und das Isomere geringerer Löslichkeit abtrennt.

   Für: Pfizer Inc.

   New York, NyH., V.St.A.

   (Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt

   ORIGINAL INSPECTED 209820/1139