NO147648B

NO147648B - Staaltau med et plast- eller gummininnlegg.

Info

Publication number: NO147648B
Application number: NO1884/72A
Authority: NO
Inventors: Rolf Schneider
Original assignee: Saar Gmbh Drahtseilwerk
Priority date: 1971-11-16
Filing date: 1972-05-29
Publication date: 1983-02-07
Also published as: GB1391355A; DK140379B; FR2161151A5; AT320358B; DE2202823A1; DE2265434C2; NO147648C; LU65444A1; ES403098A1; NL7207483A; DE2202823C3; DK140379C; BR7208062D0; IT953327B; DE2202823B2; SE383005B; BE782448A; NL8400830A; CH545881A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk, i særdeleshet analgetisk, anti-pyretisk, antiflogistisk og muskelrelakserende virksomme hittil ukjente pyrido

Nærværende oppfinnelse vedrører

fremgangsmåter for fremstilling av hittil

ukjente pyrido[2,3-e][l,3]oxaziner, med

terapeutisk, i særdeleshet analgetisk, anti-pyretisk, antiflogistisk og muskelrelakserende virkning.

Det er overraskende blitt funnet at

oxazinderivater med den generelle formel I

i hvilken R, betyr hydrogen eller en

enverdig mettet eller umettet alifatisk

rest med høyst 12 karbonatomer,

hvilken også kan inneholde halogen, hy-droxyl-, lavere alkoxy-, lavere carbalkoxy-,

lavere alkylthio-, nitril- eller lavere dialkylaminogrupper, eller betyr en lavere cycloalifatisk, en fenyl-, lavere fenylalkyl-,

lavere fenoxyalkyl- eller en lavere fenylalkenylrest, hvorved de aromatiske ringer

eventuelt kan være substituert med høyst

tre substituenter fra rekken: lavere alkylgrupper, lavere alkoxygrupper, halogenatomer, trifluormethylgrupper, hydroxylgrupper, nitrogrupper og/eller aminogrupper, og

hvorved videre en mettet alifatisk rest som

er tilstøtende nitrogenatomet i 3-stilling,

kan være substituert med en thenyl-, fu-

ryl-, 5-nitrofuryl-, pyridyl-, piperidinyl-eller en piperidinocarbonylgruppe, en lavere dialkylcarbamoyl- eller med en lavere-al-kyl-N-fenyl-carbamoylgruppe har verdi-fulle farmakologiske egenskaper, særlig analgetiske, antipyretiske, antiflogistiske, muskelrelakserende, såvel som bakteriosta-tiske og fungistatiske virkninger. Videre oppviser de hemmende virkning på mono-aminooxydasen. De er imidlertid også verdi-fulle mellomprodukter, f. eks. for fremstilling av ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, såvel som skadedyrbekj empel-sesmidler.

Fremgangsmåteproduktene ifølge nærværende patent viser i standard-test-forsøk i sammenligning med beste, tidligere kjente forbindelser med samme indikasjon og lig-nende konstitusjon ved toksisiteter av samme størrelsesorden, en sterkere analgetisk virkning. Enkelte fremgangsmåteproduk-ter, som er mere toksiske enn sammenlig-ningsforbindelsen, oppviser derfor en minst tilsvarende høyere analgetisk virkning.

Den antiflogistiske virkning, som ble bestemt ifølge metoden for fremstilling av formalin-peritonitis hos rotter er ved fremgangsmåteproduktene betydelig sterkere enn den kan oppnåes med den nevnte sam-menligningsforbindelse ved de samme do-seringer.

For fremstilling av foran definerte forbindelser kondenserer man en forbindelse med den generelle formel II:

i hvilken R, har foran angitte betyd-ning, i nærvær av en uorganisk eller organisk base, med en forbindelse med den generelle formel III: hvor X og Y er like eller forskjellige og over oksygenatomer bundne hydrokarbonrester, isærdeleshet lavere alkoxy-eller fenoxyrester, eller halogenatomer, isærdeleshet klor, eller hver rest betyr gruppen eller man omsetter en forbindelse med den generelle formel IV: i hvilken R' betyr en lavere alkylrest, særlig methylresten, i nærvær av en base med et isocyanat med den generelle formel V: omdanner en eventuelt som mellomprodukt erholdt forbindelse med den generelle formel VI: ved oppvarming til en forbindelse med den generelle formel I, og overfører eventuelt deretter en erholdt forbindelse med den generelle formel I, hvor Rx betyr et hydrogenatom, til et metall- eller ammoniumsalt og omsetter dette med en reak-sjonsdyktig ester av en hydroxyforbindelse med den generelle formel VII:

hvor R,' har den for R, angitte be-tydning, unntatt hydrogen.

Ved fremgangsmåten a) retter valget av reaksj onsbetingelsene seg i stor utstrek-ning etter typen av restene X og Y. Dreier det seg herved om over oxygenatomer bundne hydrokarbonrester, f. eks. alkoxyres-ter, så utføres kondensasjonen i særdeleshet ved oppvarming i nær- eller fravær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel inntil frisetningen av en forbindelse med den generelle formel XH. Er i det minste et av de forannevnte symboler et halogen-atom, finner kondensasjonen fortrinnsvis sted ved oppvarming i organiske baser, som f. eks. pyridin, chinolin eller chinaldin. Andre egnede syrebindende midler er f. eks. vandig alkali eller natriumhydrid eller lithiumamid i vannfritt medium.

En spesiell utførelsesform av denne fremgangsmåte består i at man på en forbindelse med den generelle formel II lar innvirke i vandig alkali eller i nærvær av organiske baser, i særdeleshet av chinolin, chinaldin, sym. collidin eller 2,6-lutidin, i nær- eller fravær av et oppløsningsmiddel et klorkarbonsyrederivat med den generelle formel Illa:

hvor Y' betyr et kloratom eller en me-thoxy-, ethoxy- eller fenoxyrest. Særlig foretrukket er omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med et klorkarbonsyrederivat med den generelle formel Illa i acetonitril som opp-løsningsmiddel og under anvendelse av sym. collidin eller 2,6-lutidin ved værelsestemperatur.

Som utgangsforbindelser med den generelle formel III skal særlig nevnes: fos-gen, klorkarbonsyremethylester, klorkar-bonsyreethylester, klorkarbonsyrefenyl-ester, klorkarbonsyrebenzylester, N,N'-car-bonyl-diimidazol, diethylcarbonat, dime-thylcarbonat og difenylcarbonat.

Utgangsstoffene med den generelle formel II er f. eks. ved å gå ut fra eventuelt substituerte 3-hydroxy-pyridin-2-carboxylsyre på i og for seg kjent måte oppnåelig.

En spesiell utførelsesform av fremgangsmåten b) består i at man anvender et isocyanat med den generelle formel V:

hvor Rj" betyr en lavere alkylrest eller en eventuelt med halogenatomer eller

lavere alkylrester substituert fenylrest, og gjennomfører omsetningen i nærvær av triethylamin som base.

Omsetningen av reaksjonsdyktige es-tere med den generelle formel VII med me-tallsalter av forbindelser med den generelle formel I som i 3-stilling oppviser et hydrogenatom, f. eks. med natrium-, kali-um- eller sølvsalter av slike forbindelser, gjennomføres fordelaktig ved temperaturer ved 0° til ca. 200°, fortrinnsvis i et egnet inert, organisk oppløsningsmiddel, f. eks. i dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd, ved værelsestemperatur.

Egnede utgangsstoffer med den generelle formel VII er f. eks. alkylhalogenider, benzylhalogenider og fenacylhalogenider med eventuelt med halogenatomer, alkyl-eller alkoxygrupper substituert aromatisk ring, videre f. eks. arylsulfonsyre- og al-kansulfonsyrealkylester og dialkylsulfater.

De etterfølgende eksempler redegjør for fremgangsmåten etter oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1.

1,38 g 3-hydroxy-picolinsyreamid og 2,5 ml kinolin blandes i en destillasj ons-kolbe og kjøles til 0°C..1,92 ml klormaursyreethylester tilføres i en porsj on, og blandingen oppvarmes under omrøring til 40— 50°C. Temperaturen stiger nu uten ytterligere varmetilførsel raskt til ca. 100°C, idet blandingen blir til en homogen lyse-brun olje. Den oppvarmes nu i løpet av 3 minutter til 200°C. Ved dette farver den seg først grønn og efterpå sort. Blandingen avkjøles til 150° og oppløses i 30 ml på en gang tilsatt 99 pst.'s ethanol. Den mørke ethanoliske oppløsning avkjøles til 0°C og tilsettes med en til —10°C avkjølt blanding av hver 10 ml konsentrert saltsyre og vann i en porsjon. Fra den erholdte klare oppløsning krystalliserer efter kjøling og hvis nødvendig kratsing, ut det rå 3,4-di-hydro-2,4 - dioxo- 2 H-py r ido [ 2,3 - e ] [ 1,3 ] -

oxazinhydroklorid som blågrønt pulver. Det filtreres av efter 15 minutter, vaskes med to porsjoner, hver på 5 ml ethanol og tør-res. Frigjøringen av basen kan skje på en av de følgende måter: Det rå hydroklorid kan ved vasking med vann, inntil filtratet løper av nøytralt, overføres til basen. Også oppløsninger av hydrokloridet i 2-n natronlut og etterføl-

gende nøytralisering med fortynnet saltsyre fører til basen. Denne kan omkrystalliseres fra kokende vann, iseddik eller pyridin og smelter da ved 280 °C. Forbindelsen gir ingen jernkloridreaksjon (i methanol) og med en oppløsning av 2,4-dinitrofenyl-hydrazin i 2-n saltsyre ingen felling.

Den samme forbindelse 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin kan også fremstilles ved de følgende ringslut-ningsreaksj oner: a) 8,3 g 3-hydroxypicolinamid suspenderes i 50 ml tørt acetonitril og 8,2 g sym. collidin og røres med en oppløsning av 11 g klormaursyre-fenylester i 20 ml acetonitril i løpet av 20 timer ved 40°C. Suspen-sjonen inndampes i vakuum ved 50°C, resten tilsettes 50 ml vann, og det uoppløse-lige filtreres fra. Filtrasj onsresten vaskes med 50 ml vann og hver 20 ml isopropanol og aceton. Det slik utfallende 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin viser et smeltepunkt på 276—278°C, utbyttet er 81 pst. Ved omkrystallisering fra iseddik under tilsetning av kull oppnås et farve-løst produkt med smeltepunkt 280°C.

b) 3,3 g N,N'-carbonyl-diimidazol og 1,4 g 3-hydroxypicolinamid oppvarmes i 40 ml

absolutt tetrahydrofuran i løpet av 16 timer under tilbakeløpskjøling til koking. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum. Det blir tilbake en grå rest, som efter omkrystallisering fra dioxan under tilsetning av avfarvende kull smelter ved 280°C. Utbytte 46 pst.

. Eksempel 2.

30 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido-[2,3-e][l,3]oxazin suspenderes i 80 ml dimethylformamid. Under omrøring og av-kjøling med is innføres 8,9 g av en 50 pst.'s suspensjon av natriumhydrid i mineral-olje porsj onsvis, slik at temperaturen ikke overstiger 15°C. Efter avslutning av gass-utviklingen tilsettes under ytterligere av-kjøling en oppløsning av 31,4 g benzylbromid i 30 ml dimethylformamid. Efter henstand en til to dager ved romtemperatur viser en prøve, fortynnet med det femdob-belte volum vann, en pH på 7—8. Når dette er tilfelle, helles den totale reaksjonsblanding på 500 ml vann. Det krystallinsk utfallende 3-benzyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin filtreres fra, vaskes med hver 50 ml vann, isopropanol og eter, og omkrystalliseres fra dioxan under tilsetning av kull. Smeltepunkt 174°C, utbytte 75—80 pst.

Eksempel 3.

Av 98,5 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin fremstilles med 14,9 g natriumhydrid-suspensjon (50 pst.) i 290 ml dimethylformamid, natriumsaltet som i eksempel 4. Til denne oppløsning tilsettes under iskjøling en oppløsning av 103 g fenacylklorid i 140 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen helles efter 6 timer på 2500 ml vann. De lys-beige krystaller av 3-fenacyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin filtreres fra og omkrystalliseres fra dioxan under tilsetning av kull. Smeltepunkt 175°C. Utbytte 78 pst.

Eksempel 4.

Av 30 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyri-di[2,3-e][l,3]oxazin fremstilles med 9 g natriumhydrid-suspensjon (50 pst.) i 70 ml dimethylformamid, natriumsaltet slik som i eksempel 4. Under isavkjøling tilsettes en oppløsning av 31,2 g ethyljodid i 20 ml dimethylformamid, blandingen får henstå 16 timer ved romtemperatur og helles derpå på 400 ml vann. De utskilte krystaller av 3-ethyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido-[2,3-e][l,3]oxazin filtreres fra, eftervas-kes med 50 ml vann og omkrystalliseres fra isopropanol. Smeltepunkt 150—151 °C. Utbytte 30 pst.

Eksempel 5.

16,4 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin, 27,6 g vannfritt ka-liumcarbonat og 50 ml dimethylformamid røres under utelatelse av vann i nitrogen-atmosfære i løpet av en time ved romtemperatur. Derpå tilsettes 22,4 g p-methyl-fenacylbromid, oppløst i 25 ml dimethylformamid, hvorved en svak eksoterm reak-sjon inntrer. Efter en times forløp har reaksjonsblandingen farvet seg mørkebrun.

Det røres ytterligere i to timer ved romtemperatur og derpå helt på 500 g is. Det utfallende 3-(4'-methyl-fenacyl)-3,4-dihy-dro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin smelter efter omkrystallisering fra dioxan-eter ved 202—203°C.

Eksempel 6.

Av 16,4 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin, 4,8 g natriumhydrid-suspensjon (50 pst.) og 40 ml dimethylformamid fremstilles som i eksempel 4, natriumsaltet, og til dette tilsettes en oppløsning av 13,2 g dimethylsulfat i 20 ml dimethylformamid. Efter to dager helles blandingen på 200 ml vann. Fra oppløsnin-gen utkrystalliserer efter hvert 3-methyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e]-[l,3]oxazin. Smeltepunkt 136°C (fra isopropanol). Utbytte 45 pst.

Eksempel 7.

a) En oppløsning av 2,00 g 3-hydroxy-N-benzylpicolinamid i 3,6 ml 3,5-n KOH og

30 ml vann tilsettes 0,9 ml klormaursyre-ethylester og rystes i 10 minutter. Den utfallende olje opptas i methylenklorideter og den organiske fase ekstraheres med l-n KOH, vaskes med vann, tørres og inndampes. Resten gir efter krystallisasjon fra isopropanol, farveløse krystaller, smeltepunkt 174°C. (Utbytte 8 pst.) b) 3,6 g ammoniumsalt av 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazinet

suspenderes i 20 ml dimethylformamid og tilsettes under omrøring 3,6 g benzylbromid. Efter 20 minutter får man en homogen opp-løsning. Denne lar man henstå i 16 timer og helles derpå på 100 ml vann. Man får krystallinsk 3-benzyl-3,4-dihydro-2,4-di-oxo-2H-pyrido[2,3-e] [l,3]oxazin. Smeltepunkt 174°C (dioxan), utbytte 63 pst.

Eksempel 8.

Av 32,8 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin fremstilles på tilsvarende måte som i eksempel 4 natriumsaltet og lar dette henstå i 28 timer ved romtemperatur med natriumsaltet av 32,2 g 2-brompropionsyre i 100 ml dimethylformamid. Derpå helles på 300 ml vann og behandles med dyrekull. Efter filtreringen bringes oppløsningen med 2-n saltsyre på pH 3. 3-(2'-carboxyethyl)-3-4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e] [l,3]oxazin faller krystallinsk ut og viser omkrystalisert fra isopropanol-dioxan et smeltepunkt på 250° C. Utbytte 32 pst.

Eksempel 9.

20 g p-nitrobenzyl-3,4-hydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin (smp. 208— 209°) hydreres i 1000 ml dioxan over 8 g Pd/kull ved romtemperatur og atmosfære-

trykk. Efgter 17 timer og opptagelse av 3 mol hydrogen kommer hydreringen til still-stand. Katalysatoren filtreres av og opp-løsningen konsentreres sterkt i vakuum. De utskilte krystaller bringes atter i opp-løsning ved tilsetning av aceton og oppvarmning. Efter avkjøling avfUtreres det krystalliserte 3-(p-aminobenzyl)-3,4-dihy-dro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin og tørres i høyvakuum. Smeltepunkt 200—202°C, 78 pst. ubytte.

På analog måte erholdes av de tilsvarende nitrode følgende aminoderivater: 3- (p-amino-|3-f enylethyl) -3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin. Smeltepunkt 180—186°C, utbytte 37 pst. 3-(p-amino-fenacyl)-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin. Smeltepunkt 230°C, utbytte 72 pst.

Eksempel 10.

14 g 3-(p-aminobenzyl)-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin (sammenlign eksempel 12) suspenderes i

en blanding av 16 g konsentrert svovelsyre og 160 ml isvann. Ved —5° til 0°C tilsettes dråpevis under omrøring inert 10 minutter

en oppløsning av 4,2 g natriumnitrit i 24

ml vann og derpå røres ytterligere i 40 minutter ved 20°C. Den stadig heterogene blanding helles i 300 ml kokende vann og

opphetes i 5 minutter til koking. Oppløs-ningen filtreres fra den oppståtte tjære og helles på 200 ml isvann. De erholdte tegl-stenrøde krystaller behandles i dioxan med kull. På etertilsetningen utkrystalliserer 3-(p-hydroxybenzyl)-3,4-dihydro-2,4-di-oxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin litt efter litt. Smeltepunkt 215—218°C. Utbytte 37 pst.

På analog måte får man 3-(p-hydroxy-fenacyl)-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin. Smeltepunkt 235— 240° (methanol), utbytte 13 pst.

Eksempel 11.

Av 39,4 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin og 11,5 g natriumhydrid-suspensjon (50 pst.) fremstilles i 120 ml dimethylsulfoxyd natriumsaltet (analog eksempel 4) og dette får henstå med en oppløsning av 40,7 g kloracetyl-piperidin i 40 ml dimethylsulfoxyd i 16 timer ved romtemperatur. Ved avkjøling i is bringes reaksjonsblandingen til krystallisasjon. Krystallene filtreres av, vaskes med vann og 3-piperidinocarbonyl-methyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e]-[l,3]oxazinet omkrystalliseres fra isopropanol-dioxan. Smeltepunkt 210°. Utbytte 68 pst.

Eksempel 12.

Av 16,4 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin, 4,8 g natriumhydrid-suspensjon (50 pst) og 40 ml dimethylformamid fremstilles, som i eksempel 4, natriumsaltet og dette får henstå med 16,6 g isoamylmethansulfonat i 7 dager ved romtemperatur. Efter fortynning med 300 ml vann krystalliserer litt efter litt 3-isoamyl-3,4-dioxo-2H-pyrido [2,3 -e] [ 1,3 ] - oxazin ut. Det filtreres av og krystalliserer fra aceton under tilsetning av dyrekull. Smeltepunkt 98—100°C. Utbytte 25 pst.

Eksempel 13.

Av 30 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-py-ridor2,3-e][l,3]oxazin, 8,9 g natriumhydrid og 80 ml dimethylformamid fremstilles som i eksempel 4 natriumsaltet, og dette får henstå med 50 g n-amyl-toluolsulfonat i 25 ml dimethylformamid i 78 timer ved romtemperatur. Ved å helle på 500 ml vann vil 3 -n -amyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazinet falle krystallinsk ut. Det omkrystalliseres fra dioxan, derpå isopropanol. Smeltepunkt 100—102°C. Utbytte 53 pst.

Eksempel 14.

Av 16,4 g 3,4-dihydro-2.4-dioxo-2H-Dyrido[2,3-e][l,3]oxazin og 4,8 g natriumhydrid-suspension (50 pst.) i 40 ml. dime-thvlformamid fremstilles i henhold til eksempel 4 natriumsaltet, og dette får henstå med 22,2 g 2-piperidinoethvlklorid i 5 dager ved romtemperatur. Reaksionsblan-dingen inndampes i vakuum, og resten ekstraheres varm med isopropanol. Isopropa-nolekstrakten behandles med kull og konsentreres efter avfiltrering av kullet i vakuum. Inndampningsresten omkrystalliseres under tilsetning av kull fra isopropanol. Man erholder således 3-(2'-piperidino-ethyl)-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido-[2,3-e][l,3]oxazin. Smeltepunkt 121—122° C. Utbytte 29 pst.

Eksempel 15.

Av 18,6 g 4-kloracetyl-brenzkatechin fremstilles efter kjent fremgangsmåte til beskyttelse av OH-gruppene di-(tetrahy-dropyranyl) -eteren, og det erholdte råpro-dukt oppløst i 50 ml dimethylformamid, omsettes med natriumsaltet fra 14 g 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido [2,3-e] [ 1,3] - oxazin, 3,7 g natriumhydridsuspensj on

(50 pst.) og 40 ml dimethylformamid. Efter

henstand i 60 timer ved romtemperatur tilsettes reaksjonsblandingen med hver 250 ml vann og dioxan og 100 ml l-n saltsyre, og dette får henstå i 16 timer. Derpå nøy-traliseres med 100 ml l-n natronlut. De utfallende krystaller av 3-(3',4'-dihydroxy-benzoylmethyl)-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin omkrystalliseres fra pyridin-eter. Smeltepunkt 280°C (spaltning fra 260°). Utbytte 46 pst.

Analogt fremstilles, dog ved inndampning i vakuum og ekstraksjon isolert med isopropanol: 3- (3'-hydroxypropyl) -3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin. Smeltepunkt 150—151°C. Utbytte 13 pst.

3 - (2' -hy dr oxyethyl) - 3,4 -dihydr o -2,4 -

dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin. Smeltepunkt 144—146°C. Utbytte 10 pst.

Eksempel 16.

En suspensjon av 2,8 g 3-hydroxy-N-benzylpicolinamid i 8 ml sym.collidin tilsettes 2,5 ml klormaursyreethylester. Den erholdte reaksjonsblanding oppvarmes i et oljebad i løpet av 15 minutter til 180°C og i 15 minutter får stå ved denne tempe-ratur under samtidig destillasjon av flyktige andeler. Det avkjølte reaksjonsprodukt tilsettes vann og eter, filtreres og resten omkrystalliseres under tilsetning av dyrekull fra isopropanolmethylenklorid; 2 g farveløse krystaller. Smeltepunkt 174°C (utbytte 64 pst.).

Efter samme fremgangsmåte ble fremstilt:

Eksempel 17.

11,8 g N-methyl-3-hydroxy-picolin-amid tilsettes i 50 ml tørt acetonitril og

10,9 g sym. collidin under omrøring med 7 ml klormaursyremethylester i 20 ml acetonitril. Av den til å begynne med homo-gene reaksjonsblanding avskiller seg litt

efter litt et bunnfall. Det røres 4—6 timer ved 30—40°C og får henstå over natten. Efter inndampning i vakuum blir en rest, som tilsettes med 150 ml vann. 3-methyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e]-[l,3]oxazin utskiller seg ved henstand. Smeltepunkt 136°C (av isopropanol). Utbytte 50 pst.

Analogt erholdes følgende 3-substituerte derivater av 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido [2,3-e][l,3] oxazinet: 3-isoamyl: Smp. 98—100° (aceton), utbytte 31 pst.,

3-benzyl: Smp. 174° (dioxan), utbytte

72 pst.,

3-isobutyl: Smp. 131° (isopropanol-aceton), utbytte 49 pst.,

3-(3'-dimethylaminopropyl): krystallisert fra inndampningsresten som hydroklorid, smp. 230° (av methanol). Utbytte 46 pst.

Eksempel 18.

En oppløsning av 9 g 3-hydroxy-N-fenyl-picolinamid i 25 ml sym. collidin tilsettes 8 ml klormaursyre-ethylester, hvorved et bunnfall dannes ved oppvarmning. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 15 minutter i et oljebad ved 155°C og oppvarmes i 15 minutter ved 175°C under samtidig destillasjon av flyktige andeler. Reaksjonspro-duktet avkjøles, tilsettes vann og eter, filtreres og de tilbakeblevne fiolette krystaller omkrystalliseres fra dioxan under tilsetning av dyrekull. Farveløse krystaller av 3-fenyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]oxazin, smeltepunkt 279— 281 °C, utbytte 44 pst.

Efter samme fremgangsmåte ble fremstilt:

Eksempel 19.

En oppløsning av 2,5 g 3-hydroxy-picolinsyremethylester, 1,8 g fenylisocyanat og 6 dråper triethylamin i 20 ml absolutt eter fikk henstå i 30 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet dekanteres av fra de utskilte store krystaller, og disse gjen-oppløses fra methylen-klorid-eter. Farve-løse krystaller, smeltepunkt 72—74°C (utbytte 58 pst.).

Ved oppvarmning til ca. 200°C omdanner produktet seg under avspaltning fra methanol til 3-fenyl-3,4-dihydro-2,4-di-oxo-2H-pyrido[2,3-e] [l,3]oxazin. Smeltepunkt 279—281 °C.

Eksempel 20.

En oppløsning av 2,5 g 3-hydroxy-pi-colinsyre-methylester, 1,8 g fenylisocyanat og 6 dråper triethylamin i 20 ml tørt acetonitril fik henstå i 30 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og den krystallinske rest digereres med eter, filtreres og omkrystalliseres fra dioxan. Farveløse krystaller av 3-fenyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido[2,3-e][l,3]-oxazin, smeltepunkt 279—281 °C (utbytte 45 pst.).

Efter samme fremgangsmåte ble fremstilt:

Eksempel 21.

3 g 3-hydroxy-picolinsyremethylester, oppløst i 10 ml vannfritt acetonitril, får henstå lukket med 4 g n-butylisocyanat og 5 dråper triethylamin i ca. 3 dager ved romtemperatur. Efter avdampning av opp-

løsningsmidlet i vakuum blir igjen en krystallinsk rest, som smelter ved 111—112°C. Ved omkrystallisering fra litt methanol stiger smeltepunktet av det erholdte 3-n-butyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido-[2,3-e][l,3]oxazm til 115°C, utbytte 57 pst.

(sml. eksempel 7, tabellen).

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk, i særdeleshet analgetisk, antipy-retisk, antiflogistisk og muskelrelakserende virksomme, hittil ukjente pyrido[2,3-e]-[l,3]oxaziner med den generelle formel hvor Rx betyr hydrogen eller en enverdig mettet eller umettet alifatisk rest med høyst 12 karbonatomer, hvilken også kan inneholde halogen, hy-droxyl-, lavere alkoxy-, lavere carbalkoxy-, lavere alkylthio-, nitril- eller lavere dialkylaminogrupper, eller betyr en lavere cycloalifatisk, en fenyl-, lavere fenylalkyl-, lavere fenoxyalkyl- eller en lavere fenylalkenylrest, hvorved de aromatisks ringer eventuelt kan være substituert med høyst 3 substituenter fra rekken lavere alkylgrupper, lavere alkoxygrupper, halogenatomer, trifluormethylgrupper, hydroxylgrupper, nitrogrupper og/eller aminogrupper, og hvorved videre en mettet alifatisk rest, som er til-støtende nitrogenatomet i 3-stilling, kan være substituert med en thenyl-, furyl-, 5-nitrofuryl-, pyridyl-, piperidinyl- eller en piperidinocarbonylgruppe, en lavere dialkylcarbamoyl- eller med en lavere alkyl-N-fenyl-carbamoylgruppe, karakterisert ved at man omsetter på i og for seg kjent måte enten a) en forbindelse med den generelle formel

eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk base med en forbindelse med den generelle formel

hvor X og Y er like eller forskjellige og over oksygenatomer bundne hydrokarbonrester, isærdeleshet lavere alkoxy-eller fenoxyrester, eller halogenatomer, isærdeleshet klor, eller hver rest betyr gruppen

eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor R' betyr en lavere alkylrest,

i nærvær av en base med et isocyanat med den generelle formel

og omvandler en eventuelt som mellomprodukt erholdt forbindelse med den generelle formel

ved oppvarmning til en forbindelse med den generelle formel I, og overfører eventuelt derefter de ved de ovenfor angitte fremgangsmåter erholdte forbindelser med den generelle forml I, hvor Rx betyr et hydrogenatom, til et metall- eller ammoniumsalt, og omsetter dette med en reaksjons-dyktig ester av en hydroxyforbindelse med den generelle formel

hvor R/ har den for Rt angitte betyd-ning med unntagelse av hydrogen.