MXPA96006665A - Derivados de acido 3-amino-2-mercaptobenzoico y procesos para su preparacion - Google Patents
Derivados de acido 3-amino-2-mercaptobenzoico y procesos para su preparacionInfo
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Abstract
Los compuestos de la fórmula I:y los disulfuros de los mismos, y las sales de los mismos, son producto intermediarios importantes para la preparación de los compuestos que tienen una acción microbicida e inmunizante de plantas, de la fórmula III:En los compuestos de las fórmulas I y III;X es halógeno, n es 0, 1, 2,ó3;Z es CN, CO-AóCS-A, A es hidrógeno, OR1, SR2 y N(R3)R4;R1 a R4 son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8átomos de carbono, un grupo benzoílo o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido;o R3 y R4, junto con elátomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5ó6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N.
Description
DERIVADOS DE ACIDO 3-AMINO-2-MERCAPTOBENZOICO Y PROCESOS PARA Sü PREPARACIÓN
La invención se refiere a un compuesto de la fórmula I
y al disulfuro de mismo y sales del mismo, a procesos para la preparación del mismo, y al uso del mismo para la preparación de compuestos que tienen una acción raicrobicida e inmunizante de plantas de la fórmula III:
En los compuestos de la fórmulas I y III: X es halógeno, n es 0, 1 , 2 , ó 3 ; Z es CN, CO-A ó CS-A, A es hidrógeno, OR- SR2 y N(R3)R4; Rl a R4 son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o R3 Y R4/ junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N. Los compuestos de la fórmula I tienen cuando menos un grupo básico, y por consiguiente, pueden formar sales de adición de ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico, o un ácido de haluro de hidrógeno, con ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo ácido acético, o ácido oxálico, malónico, maleico, fumarico, o ftálico, con ácidos hidroxicarboxílieos, por ejemplo, ácido ascórbico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, o con ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido metan-o p-toluen-sulfónico. En base al grupo SH o a un grupo ácido en el sustituyente Z, los compuestos de la fórmula I pueden formar además sales con bases. Las sales con bases adecuadas son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica, tales como morfolina, piperidina, pirrolidina, una amina mono-, di-, o tri-alquílica inferior, por ejemplo, amina etil-, dietil-, trietil-, o dimetil-propílica, o una amina mono-, di-, o tri-hidroxialquílica inferior, por ejemplo, amina mono-, di-, o tri-etanólica. Si es apropiado se pueden formar además las sales internas correspondientes . A menos que se definan de otra manera, los términos generales utilizados anteriormente y más adelante, tienen los significados dados en seguida: Los radicales de hidrocarburo pueden ser saturados o insaturados, y de cadena abierta o cíclicos, o una mezcla de cadena abierta y cíclicos, o una mezcla de cadena abierta y cíclicos, por ejemplo cloropropilmetilo o bencilo. Los grupos alquilo son de cadena recta o ramificada, dependiendo del número de átomos de carbono, y son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, amilo secundario, amilo terciario, 1-hexilo, ó 3-hexilo. Los radicales de hidrocarburo insaturados son los grupos alquenilo, alquinilo, o alqueninilo, con cuando menos 3 enlaces múltiples, por ejemplo, butadienilo, hexatrienilo, 2-penten-4-inilo. Alquenilo debe entenderse para significar alquenilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo alilo, metalilo, 1- etilvinilo, o but-2-en-l-ilo. Se prefieren los radicales de alquenilo con una longitud de cadena de 3 a 4 átomos de carbono. Alquinilo de la misma manera puede ser de cadena recta o ramificada, dependiendo del número de átomos de carbono, por ejemplo, propargilo, but-1-in-l-ilo y but-l-in-3-ilo. Se prefiere propargilo. Los radicales de hidrocarburo insaturados cíclicos pueden ser aromáticos, por ejemplo, fenilo y naftilo, o no aromáticos, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctadienilo, o parcialmente aromáticos, por ejemplo tetrahidronaftilo e indanilo. Halógeno o halo y Hal son flúor, cloro, bromo, o yodo, de preferencia flúor, cloro, o bromo. Haloalquilo puede contener átomos de halógeno idénticos o diferentes, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, y 3, 3, 3-trifluoropropilo. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi normal, isobutiloxi, butiloxi secundario, y butiloxi terciario; de preferencia metoxi y etoxi. Haloalcoxi es, por ejemplo difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 , 2, 2-trifluoroetoxi, 1, 1,2 , 2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, y 2, 2-difluoroetoxi.
Cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Alcanoílo es de cadena recta o ramificada. Los ejemplos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo u octanoílo. Un radical de heterociclilo se entiende para significar anillos aromáticos o no aromáticos de 5 ó 6 miembros, con los heteroátomos N, 0, y/o S. Un grupo benzo insustituido o sustituido se puede fundir además sobre ese radical de heterociclilo enlazado al resto de la molécula. Los ejemplos de los grupos heterociclilo son piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, 1, 3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, orfolinilo, oxazolilo, y los anillos parcial o totalmente hidrogenados correspondientes. Los Ejemplos de los grupos heterociclilo con un grupo benzo fundido encima, son quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, e indolinilo. Los compuestos de la fórmula III que tienen una acción microbicida e inmunizante de plantas, y los procesos para su preparación, se conocen, por ejemplo, de la Patente Europea Número EP-A-313,512. Los procesos descritos en la misma no son adecuados para la preparación industrial ya que comprenden muchas etapas de reacción, algunas de las cuales son complejas, y por consiguiente, el resultado global es un rendimiento insatisfactorio.
Por consiguiente, existe una necesidad de una síntesis novedosa, industrial ente más conveniente, para estos compuestos. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, permiten tener un acceso novedoso a los compuestos de la fórmula III, que se muestra en la Ecuación 1. Esta síntesis se distingue por una fácil accesibilidad del precursor, el uso de reactivos acostumbrados y buenos rendimientos, inclusive en los casos en donde no se aisle un producto intermediario. De la misma manera, la presente invención se refiere a esta síntesis. En las fórmulas de la Ecuación 1, X, n y Z son como se definen para la fórmula I, y T es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, en particular alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos. Los precursores de la fórmula V son compuestos que se pueden obtener industrialmente, o se pueden preparar mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante reducción de los compuestos de nitro correspondientes.
Ecuación l
II VIII \ (3) (4a) (4) (4b) <4) íí t H )
Illa lll
Con detalle, las etapas de reacción se pueden realizar como sigue: (1) SCN-T/por ejemplo, isotiocianato de metilo/solvente inerte/si es apropiado en la presencia de ácido o base; o sal de SCN. (2) Agente oxidante, por ejemplo S02C12 ó Br2 ó H2S0 /bromuro o Cl2. (3) Base acuosa fuerte, por ejemplo solución de hidróxido de potasio, de preferencia bajo una atmósfera inerte. Las reacciones (1), (2), y (3) como tales, se describen, por ejemplo, en: Org. Synthesis, CoII, Volumen III, página 76; J. Het. Chem. Volumen 17, página 1325 (1980); Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número
US-5,374,737; U rain.Khim.Zhur. Volumen 22, 363, 1956; citado en Chem. Abstr. 22, 4358b, (1957). (3a) Diazotización/H3P02 (Synth. Com . , volumen 10, página 167, 1980). (4) Diazotización con ciclización, por ejemplo, con ácido nitroso (=H0N0) o con un nitrito inorgánico u orgánico, por ejemplo nitrito de sodio o nitrito de isoamilo (por ejemplo, Patente Europea Número EP-A-313,512) . (4a) Por ejemplo hidrazina/etanol o hidrólisis básica, o tal como 4) (Synth. Coom. volumen 10, página 167 1980) . (4b) Por ejemplo Zn/ácido o Fe/ácido (Heterocyclic Compounds, Volumen 7, página 541 y siguientes); ó H /catalizador. (5) La conversión del grupo COOH en un grupo Z en donde Z es como se defina para la fórmula I, se puede realizar mediante métodos conocidos, como se muestra en la Ecuación 2. Los compuestos preferidos de la fórmula I son: (1) Los compuestos en donde: X es flúor; n es 0, 1, 2 , ó 3 ; Z es CN, CO-A ó CS-A, A es 0RX, SR2 ó N(R3)R ; y en donde: Ri' r2' Y R3 son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, que esta insustituido o sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxiaciloxi de 1 a 4 átomos de carbono, benzoiloxi, hidroxilo, nitro, ciano, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, benzoílo, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-a ino, o heterociclilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituido o sustituido de una vez a tres veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de l a 2 átomos de carbono, o nitro, o naftilo, benzoílo, o heterociclilo, que están insustituido o sustituido de una vez a tres veces de una manera idéntica o diferente por halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halometilo, o nitro, o R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un anillo de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos 0,S y/o N, en donde los anillos mencionados están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces de una manera idéntica o diferente por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo. (2) Los compuestos en donde: X es flúor; n es 0 ó 1; Z es CN o CO-A, A es OR^ SR2 ó N(R3)R4; y en donde: R? a R4 son como se definen para la reivindicación 2. (3) Los compuestos en donde: X es flúor; n es 0 ó 1; Z es CN o CO-A, A es 0RX, ó SR2; y R-L u R2 son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituido o sustituido una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o nitro. (4) El compuesto de la fórmula Ial ó el disulfuro del mismo, o una sal del mismo:
De acuerdo con otro proceso, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con la Ecuación 2, por medio de las sales de benzoditiazolio VI ó de los hidroxibenzoditiazoles VII correspondientes (Houben- eyl , E8d, Heteroarene [Heteroarenos] III, Parte 4; página 2 y siguientes y páginas 59 y siguientes) .
Ecuación 2
(a) Haluro de azufre, por ejemplo S2C1 ó SC12 (en donde el derivado de anilina V se convierte de preferencia primariamente en la sal de clorhidrato correspondiente (en un solvente inerte, por ejemplo ácido acético, a 0°C-120°C (J. Org. Chem. 30, 2763, J. Het. Chem. 3, 518, ibid 5, 1149) (bl) H20/ó H20/NaOAc (0-50°C) (Khi . Get. Soed. (9), 1205 (1979); Synth. Co m. 23., 263). (b2) H2O/20-100°C con o sin una base, tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, o hidróxido u óxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo diluido (J. Am. Chem. Soc. 68, 1594 (1946)). (c) Dihaluro de azufre (por ejemplo SC12) , haluro de tionilo (S0C12) de -20 a 100°C (J. Het. Chem. 3, 518). (d) S(0)L2, en donde L es un grupo de salida, tal como halógeno, imidazol-1 ' -ilo ó 1, 2 , 4-triazol-l-ilo, por ejemplo tionildii idazol ó S0C12, de -30°C a 100°C, solvente inerte (J. Org. Chem. 30, 2763 (1965)). Las sales de benzoditiazolio VI y VII también se pueden hacer reaccionar adicionalmente en el sitio, sin aislamiento y bajo condiciones adecuadas (J. Chem. Soc. 1970, 2250, Houben Weyl E8d, Heteroarene [Heteroarenos] III, parte 4, página 59 y siguientes (específicamente página 93 y siguientes) ) , para dar los benzotiadiazoles III ó Illa.
Ecuación 3: Conversión del grupo z
Ph-COO (a Ph-COC - Ph-CH (b Jd
Ph-CO- Ph-CO-N
(a) Agente dorador, por ejemplo S0C12 ó COCl2; (b) M-A (III) , en donde M es hidrógeno, Li+, Na+, K+, l/2Mg2+ ó un ion de amonio cuaternario, y A es como se define para la fórmula I ; (c) Agente tionador, por ejemplo, pentasulfuro de fósforo o cicloditioanhídrido de ácido 4-metoxifeniltiofosfónico ("Reactivo de Lawesson); (d) NH3; (e) Agente de deshidratación, por ejemplo S0C12; ó COCÍ2; (f) Reducción, por ejemplo con hidrógeno/catalizador, o con un hidruro complejo, por ejemplo LiAIH2 (OCH2CH2OCH3) 2. Las reacciones descritas se realizan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo en ausencia, o normalmente en la presencia de un solvente o diluyente adecuado, o de una mezcla de los mismos, realizándose la reacción, según se requiera con enfriamiento, a la temperatura ambiente, o con calentamiento, por ejemplo en una escala de temperatura de aproximadamente -80°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción, de preferencia de aproximadamente -20°C a aproximadamente +170°C, y si es necesario, en un recipiente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte, y/o bajo condiciones anhidras. Las diazotizaciones, es decir, la reacción de una amina primaria con ácido nitroso o con un nitrito inorgánico u orgánico, se realizan convenientemente de -20°C a +30°C. Los grupos de salida son, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como tiometilo, tioetilo, o tiopropilo, alcanoiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, tal como acetoxi, (halógeno) -alcano de 1 a 8 átomos de carbono-sulfoniloxi, tal como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, o trifluoro etansulfoniloxi, o fenilsulfoniloxi sustituido o insustituido, tal como bencensulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, imidazolilo, triazolilo, hidroxilo, o agua, de preferencia cloro, bromo, yodo, y p-toluensulfoniloxi. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, amidas, alcanolatos, carbonatos, amidas dialquílicas, o amidas alquilsilílicas de metal alcalino o metal alcalinotérreo, aminas alquílicas, diaminas alquilénicas, aminas cicloalquílicas saturadas o insaturadas, no alquiladas o N-alquiladas, compuestos heterocíclicos básicos, hidróxidos de amonio, y aminas carbocíclicas. Los ejemplos son hidróxido, hidruro, amida, metanolato y carbonato de sodio, butanolato terciario y carbonato de potasio, amida diisopropílica de litio, amida bis(trimetilsilílica) de potasio, hidruro de calcio, amina trietílica, diamina trietilénica, amina ciclohexilénica, amina N-ciclohexil-N,N-dimetílica, anilina N,N-dietílica, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, morfolina N-metílica, hidróxido de amonio benciltrimetílico, y l,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-5-eno (DBU) . Los reactivos se pueden hacer reaccionar unos con otros como tales, es decir, sin la adición de un solvente o diluyente, por ejemplo en la fusión. Sin embargo, la adición de un solvente o diluyente inerte o de una mezcla de los mismos, normalmente es conveniente. Los ejemplos de estos solventes o diluyentes son: hidrocarburos aromáticos, alifáticos, y alicíclicos, e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciciohexano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, o tricloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter terbutilmetílico, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas, tales como acetona o cetonas metiletilicas; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, glicol de etileno, o glicerol; esteres, tales como acetato de etilo o acetato de butilo; amidas, tales como formamida N,N-dimetílica, acetamida N,N-dimetílica, pirrolidona N-metílica, o triamida de ácido hexametilfosfórico; nitrilos, tales como acetonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. También se pueden utilizar bases empleadas en exceso, tales como amina trietílica, piridina, morfolina N-metílica, o anilina N,N,dietílica, como solventes o diluyentes. La reacción también se puede realizar bajo catalización de transferencia de fases en un solvente orgánico, por ejemplo, cloruro de metileno o tolueno, en la presencia de una solución básica acuosa, por ejemplo una solución de hidróxido de sodio, y un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo sulfato ácido de amonio tetrabutílico. Las condiciones de la reacción típicas se pueden ver en los ejemplo. La invención se refiere además a los siguientes procesos de preparación, en donde, en las fórmulas mencionadas en (1) a (6), los sustituyentes son como se definen en la Ecuación 1: (1) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I ó una sal del mismo:
el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula la ó una sal del mismo, y además hacer reaccionar éste para dar un compuesto de la fórmula I. (2) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula la ó una sal del mismo:
el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con una base acuosa fuerte, en particular con una solución de hidróxido de potasio o una solución de hidróxido de sodio, a una temperatura de 120-150°C bajo una presión de 1-5 bar. (3) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula III:
b1) I b2)
el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II on una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula la ó una sal del mismo, y si se desea, cualquiera de: bl) convertirlo en un compuesto de la fórmula III mediante diazotización con ácido nitroso o un nitrito orgánico o inorgánico, y si se desea, convertir éste en un compuesto de la fórmula III; ó b2) convertirlo en un compuesto de la fórmula I, y convertir éste en un compuesto de la fórmula III mediante diazotización con ácido nitroso o un nitrito orgánico o inorgánico. (4) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula Illa:
(X) - NH-T
el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con una base acuosa fuerte, para dar un compuesto de la fórmula la ó una sal del mismo, y convertir éste directamente, sin aislamiento, en un compuesto de la fórmula Illa mediante diazotización con ácido nitroso o un nitrito orgánico o inorgánico; en donde, en particular, la primera etapa de reacción se realiza en una solución de hidróxido de potasio a 120-170°C bajo una presión de 1-5 bar, y en donde la diazotización se realiza con nitrito de sodio. (5) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I:
VI
el cual comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula VI bajo condiciones neutras o básicas. (6) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II ó una sal del mismo:
V IV
el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con SCN-T ó con una sal de SCN en un solvente, si es apropiado en la presencia de un ácido o de una base, y hacer reaccionar el compuesto así obtenido, de la fórmula IV, con un agente oxidante, por ejemplo S02C12 ó Br2 , ó H2S04/bromuro o Cl2, para dar un compuesto de la fórmula II. De preferencia se utiliza un isotiocianato de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular isotiocianato de metilo, en la primera etapa de reacción; los solventes adecuados son ácidos carboxílicos anhidros, por ejemplo ácido fórmico y ácido acético; alcoholes, por ejemplo etanol e isopropanol, cetonas, éteres, e hidrocarburos halogenados. Los dos pasos de la reacción de preferencia se realizan particularmente en el mismo solvente, por ejemplo, en ácido acético, y sin aislamiento del compuesto IV. La invención se refiere además a los intermediarios novedosos de las fórmulas II, IV, y VI:
IV VI
o a las sales de los mismos, en donde; X es halógeno, n es 0, 1 , 2 , ó 3 ; T es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos; Z es CN, CO-A ó CS-A, A es hidrógeno, 0R2, SR2 y N(R3)R4; Rx a R4 son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o R3 y R4* junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos 0, S, y/o N; y Hal es halógeno, C104 ó BF4; con la excepción de los compuestos II y IV, en donde Z es COOC2H5, n es 0, y T es hidrógeno (ya conocidos en Ukrain,Khim.Zhur. volumen 22, 363, 1956; citado en Chem. Abstr. 22, 4358b, 1957), y el compuesto VI, en donde Z es C00CH3, y n es 0 (ya conocido de J. Chem. Soc. 1970, 2250, pero sin aislarse y caracterizarse) .
Los compuestos preferidos de las fórmulas II, IV, y VI, son aquellos en donde: X es flúor; n es 0 ó 1; T es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es CN ó CO-A, A es OR^ SR2 ó N(R3)R4; y en donde: R1 a R4 son como se definieron; y de éstos, en particular aquellos en donde: A es 0R? ó SR2; y R-L y R2 son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo; bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o nitro; y de éstos, de una manera particularmente preferible aquellos en donde: n es 0; T es hidrógeno o metilo;
Z es CO-A, A es OR-L,* y Rx es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que esta insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o nitro. En los compuestos de la fórmula VI, Hal es de preferencia cloro.
Ejemplos de Preparación
Ejemplo 1: Acido 3-aaino-2-mercapto-ben8?ico ílal) 28.9 gramos de hidróxido de potasio (85 por ciento), disueltos en 38 mililitros de agua, se agregan por goteo a 3.5 gramos de 2-amino-benzotiazol-7-carboxilato de metilo en 38 mililitros de dioxano bajo una atmósfera de nitrógeno, en el curso de 20 minutos, con agitación y enfriamiento con hielo, de tal manera que no se exceda la temperatura inicial de 25°C. Por consiguiente, la mezcla se pone a reflujo a una temperatura del baño de 140°C, y hacia el final de la reacción, se incrementa la temperatura interna a 170°C, y se destila el dioxano por medio de un condensador descendente. Luego la mezcla se enfría a 0°C, y se filtra bajo una atmósfera de nitrógeno, y el residuo se enjuaga con 30 mililitros de agua helada. El compuesto del título se puede aislar del filtrado mediante acidificación a un pH de 5.5, con un severo enfriamiento y agitación a un máximo de 0°C, y extracción con acetato de etilo/tetrahidrofurano (8:2), y lavado con una solución concentrada de cloruro de sodio. Debido al riesgo de la formación del disulfuro, la sal de potasio del filtrado (3-amino-2-mercapto-benzoato de potasio) de preferencia se hace reaccionar además directamente.
Ejemplo 2: Acido benzo-l,2,3-tiadiazol-7-carboxílico La solución acuosa filtrada, resultante de la hidrólisis anterior, a partir de 17.6 milimoles de 2-aminobenzotiazol-7-carboxilato de metilo, de la sal potásica de ácido 3-amino-2-mercapto-benzoico, se hace acida con 31.6 mililitros de ácido sulfúrico concentrado bajo una atmósfera de nitrógeno a un máximo de 0°C, con agitación completamente, y enfriamiento severo; se agrega por goteo una solución de 1.28 gramos (18.6 milimoles) de nitrito de sodio en 3.4 mililitros de agua debajo de la superficie a un máximo de 10°C, y entonces la mezcla se agita durante 4 horas, dejando que la temperatura se eleva hasta aproximadamente 25°C. El precipitado formado se filtra, se lava con agua helada, y se recupera en tetrahidrofurano, y después del tratamiento con carbón activado, la mezcla se filtra sobre un poco de gel de sílice. Después de la evaporación del filtrado, se obtienen 2.64 gramos (88 por ciento sobre 2 etapas) del compuesto del título crudo, de un punto de fusión de 232-233 °C. El análisis de cromatografía de líquido de alto rendimiento muestra un contenido de cuando menos el 83 por ciento del compuesto del título, y de aproximadamente del 8 al 17 por ciento de ácido benzo-1, 2, 3-tiadiazol-5-carboxílico isomérico. La recristalización a partir de dioxano da el compuesto del título puro de un punto de fusión de 239-240°C.
Ejemplo 3: Cloruro de benzo-l,2.3-tiadiazol-7-carbonilo 290 gramos de ácido benzo-l,2,3-tiadiazol-7-carboxílico, se suspenden en 1.6 litros de tolueno, se agregan 3.5 mililitros de formamida dimetílica y 129 mililitros de cloruro de tionilo, y la mezcla se agita a 80-90°C, convirtiéndose la suspensión en una solución a medida que progresa el desprendimiento de gas. Cuando finaliza la reacción, la solución se enfria y se filtra sobre un poco de Hyflo, el residuo se enjuaga con tolueno, y el filtrado se evapora. Resultan 297 gramos (93 por ciento) de cloruro de ácido crudo, el cual se puede hacer reaccionar además directamente.
Ejemplo 4: Benzo-l,2,3-tiadiazol-7-tiocarboxilato de 8-metilo Se agregan 210 mililitros amina trietílica y 2.1 gramos de a inopiridina 4-dimetílica a una solución de 60.7 gramos (1.26 moles) de metilmercaptano en 1,450 mililitros de cloruro de metileno a 0°C. 250.1 gramos (1.26 moles) del cloruro de ácido anterior, disueltos en 1.2 litros de cloruro de metileno, se agregan por goteo a 0-5°C, con enfriamiento, y luego la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se agrega agua helada, se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran sobre un poco de gel de sílice, y se evaporan. Quedan 236 gramos (89 por ciento) de benzo-1,2, 3-tiadiazol-7-tiocarboxilato de S-metilo de un punto de fusión de 132-134°C.
Ejemplo 5: 3-amino-benzoato de metilo Se agregan por goteo 130 mililitros (1.78 moles) de cloruro de tionilo a 500 mililitros de metanol, que se ha enfriado a -5°C, con agitación, y la mezcla se agita completamente a 0°C durante 15 minutos. Luego se introducen 70 gramos (0.5 moles) de ácido 3-amino-benzoico sólido a la misma temperatura, la mezcla se agita durante 15 minutos, y se calienta, y la solución formada se mantiene a 70°C durante la noche. Entonces se evapora, se agregan acetato de etilo y agua helada al residuo, y el pH se lleva a 7.5 mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrae con acetato de etilo, y los extractos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan. Resultan 69.8 gramos (92.2 por ciento) de éster metílico puro en la forma de un aceite, el cual se cristaliza al reposar; punto de fusión: 37-38°C.
Ejemplo 6: 3-tioureido-benzoato de metilo Inicialmente se introducen 11.3 gramos de 3-aminobenzoato de metilo en el recipiente de reacción, como una solución en 75 mililitros de clorobenceno, se agregan 2.07 mililitros de ácido sulfúrico concentrado (96 por ciento) por goteo a de -5°C a 0°C en el curso de 15 minutos, continuándose la agitación durante 5 minutos, y luego se introducen 6.8 gramos de tiocianato de sodio en porciones a un máximo de 0°C, y la mezcla se agita durante otros 15 minutos. Entonces se agregan 0.2 mililitros de 15-corona-5, la mezcla se agita a una temperatura del baño de 100°C durante 10 horas, y se enfría, y el precipitado formado se filtra y lava tres veces con agua. Resultan 13.5 gramos (85.9 por ciento) del compuesto del título, de un punto de fusión de 171-172°C.
Ejemplo 7_ 3-»nHnobenzotiazol-7-carboxilato de metilo 8.4 gramos de 3-tioureido-benzoato de metilo se suspenden en 120 mililitros de clorobenceno, se agregan 2.2 mililitros de bromo en 30 mililitros de clorobenceno a 0°C en el curso de 1 hora, con agitación tan completa como sea posible, y entonces la mezcla se agita a la temperatura ambiente. Luego se mantiene a 70°C durante 4 horas, y subsecuentemente se enfría, se agrega un poco de éter dietílico, y el precipitado se filtra, se mezcla completamente con 70 mililitros de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se filtra nuevamente, y se lava con agua. Resultan 7.7 gramos (88 por ciento) del producto crudo de un punto de fusión de 231-232 °C. El análisis de la cromatografía de líquido de alto rendimiento muestra un contenido no mayor del 83 por ciento del compuesto del título puro, en adición a del 8 al 18 por ciento de 2-amino-benzotiazol-5-carboxilato de metilo isomérico. La suspensión y el breve calentamiento a 70°C con acetato de etilo, el enfriamiento a 30°C, y la filtración, dan el compuesto del título puro de un punto de fusión >250°C. Si la reacción se realiza en ácido acético (en lugar de clorobenceno) , el contenido del 2-amino-benzotiazol-5-carboxilato de metilo isomérico indeseado es solamente de aproximadamente el 5 por ciento.
Ejemplo 8: Preparación directa de ácido benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carboxílico a partir de 2-aminobenzotiazol-7-carboxilato de metilo
1.3 kilogramos de 2-aminobenzotiazol-7-carboxilato de metilo, se mantienen a 120°C/l-2 bar en 3.5 kilogramos de KOH al 50 por ciento durante 4 horas, y luego la mezcla se neutraliza: con ácido clorhídrico acuoso de 0°C a 5°C. Se introduce una solución acuosa de nitrito de sodio al 40 por ciento en esta solución de 0°C a +10°C, y el producto que se precipita se filtra, se lava, y se seca: 1.03 kilogramos de ácido, benzo-1, 2 , 3-tiadiazol-7-carboxílico, punto de fusión: 230-233°C (91 por ciento de la teoría sobre las dos etapas) .
Ejemplo 9; Preparación directa de ácido benzo-1,2.3-tiadiazol-7-carboxílico a partir de ácido 2-metilamino-benzotiazol-7-carboxílico.
Una suspensión de 150 gramos de ácido 2-metilaminobenzotiazol-7-carboxílico (92.7 por ciento) y 596 gramos de KOH al 47 por ciento, se mantiene a 155°C/1.7-1.8 bar en una autoclave durante 12 horas, y luego se aclara mediante filtración a 20-25°C. El filtrado se agrega por goteo a 635 gramos de ácido clorhídrico al 37 por ciento y se agregan 50 mililitros de metanol. Se agregan por goteo 200 gramos de una solución acuosa al 30 por ciento de nitrito de sodio a la suspensión de -10°C a -5°C, y la mezcla se deja reaccionar completamente de -5°C a 0°C durante 2 horas. La filtración con succión y el lavado con agua da 112 gramos de ácido benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carboxílico crudo, de un punto de fusión de 260-262 °C. El análisis de la cromatografía de líquido de alto rendimiento muestra un contenido del 90 al 93 por ciento del compuesto del título puro.
Ejemplo 10; Preparación de ácido 3-amino-2-mercaptobenzoico Se introducen 1.3 gramos de 2-amino-7-metoxicarbonilbenzoato de metilo en 3.4 gramos de una solución de hidróxido de potasio al 50 por ciento bajo una atmósfera de nitrógeno, y con agitación, y la mezcla se mantiene en un tubo de bomba a 120°C durante 12 horas. Luego se enfría, se agregan otros 1.3 gramos de solución de hidróxido de potasio al 50 por ciento bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se mantiene a 150°C durante otras 4 horas. Entonces se enfria y se agrega por goteo, bajo una atmósfera inerte a 0°C, a una cantidad de ácido sulfúrico diluido, de tal manera que resulta un pH de 5.5. El precipitado que se forma se filtra y se lava con agua helada. Después de secarse bajo una alto vacío, resulta el compuesto del título de un punto de fusión de 255-258°C, el cual contiene trazas del disulfuro correspondiente en base al espectro de masas.
Ejemplo 11: Preparación de ácido S-CN'-metil-tioureido) benzoico.
Una mezcla de 279.6 gramos de ácido 3-amino-benzoico, 164.1 gramos de isotiocianato de metilo y 1,000 gramos de ácido acético al 100 por ciento, se calienta a 80-85°C. La temperatura se eleva a 95-100°C en el curso de 20 minutos sin mayor calentamiento, y se forma una solución transparente a partir de la cual se cristaliza lentamente el producto. La suspensión se mantiene a 90-100°C durante 2 horas, subsecuentemente se enfría a 15-20°C, y se filtra con succión, y el material sobre el filtro de succión se lava con ácido acético. Resultan 404 gramos del compuesto del título, pureza: 99.5 por ciento, punto de fusión 190-191°C, descomposición. Rendimiento 95.7 por ciento de la teoría.
Ejemplo 12; Preparación de ácido 2-metilamino-benzotiazol-7-carboxílico
Una solución de 163 gramos de bromo y 50 gramos de ácido acético al 100 por ciento, se agrega por goteo a una suspensión de 212 gramos de ácido 3- (N1 -metiltioureido) -benzoico y 500 gramos de ácido acético al 100 por ciento a 45-50°C en el curso de 2 horas. Entonces la mezcla se calienta a 90-l00°C en el curso de 2.5 horas, y se deja reaccionar durante otras 2 horas, hasta que finaliza el desprendimiento del gas. Después de que se han destilado 150 gramos de ácido acético a 80-85°C bajo presión reducida, se agregan 200 gramos de agua, y la mezcla se lleva a un pH de 2 mediante la adición por goteo de una solución de hidróxido de sodio al 30 por ciento. La filtración con succión a 70-80°C y el lavado con agua da 179.2 gramos del compuesto del título de un punto de fusión: >330°C. El análisis de cromatografía de líquido de alto rendimiento muestra un contenido del 94.6 por ciento del compuesto del título, en adición a 3-4 por ciento de ácido 2-metilamino-benzotiazol-5-carboxílico isomérico. Rendimiento: 81.5 por ciento de la teoría.
Ejemplo 13; Preparación de ácido 2-metilamino-benzotiazol-7-carboxílico sin aislamiento del producto intermediario (reacción de uno recipiente)
Una solución de 39.2 gramos de isotiocianato de metilo y 50 gramos de ácido acético al 100 por ciento, se agrega por goteo a una suspensión de 70 gramos de ácido 3-amino-benzoico y 250 gramos de ácido acético al 100 por ciento a 75-80°C en el curso de 50 minutos. Se forma temporalmente una solución a partir de la cual se precipita lentamente en forma cristalina ácido 3- (N'-metiltioureido) -benzoico. Después de que se ha dejado reaccionar la mezcla completamente durante 2 horas, se enfría a 50°C, y se agrega por goteo una solución de 81.5 gramos de bromo y 50 gramos de ácido acético al 100 por ciento a 45-50°C en el curso de 2 horas. Luego la mezcla se calienta a 90-100°C en el curso de 2 horas, y se deja reaccionar completamente durante 2 horas, hasta que finaliza el desprendimiento de gas. Después de que se han destilado 160 gramos de ácido acético a 75-80°C bajo presión reducida, se han agregado 200 gramos de agua al residuo, se han agregado por goteo 67 gramos de una solución de hidróxido de sodio al 30 por ciento, se ha filtrado la mezcla con succión a 75-80°C, y se ha lavado el residuo con agua, se obtienen 73 gramos del producto de un punto de fusión >330°C. El análisis de la cromatografía de líquido de alto rendimiento muestra un contenido del 97 por ciento del compuesto del título, en adición al 0.7 por ciento de ácido 2-metilamino-benzotiazol-5-carboxílico isomérico. Rendimiento: 68 por ciento de la teoría. Ejemplo 14; 3-amino-2-mercaptobenzoato de metilo
Una solución de 1 gramo de benzo-1, 2 , 3-tiadiazol-7-carboxilato de metilo en 40 mililitros de dioxano, se hidrogena sobre 0.5 gramos de paladio sobre carbón (5 por ciento) a 160°C, bajo una presión inicial de 150 bar. Después de que ha reaccionado completamente la sustancia de partida, el catalizador se filtra y se enjuaga con dioxano, el filtrado se evapora, evitando el contacto con aire, y el residuo se purifica sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo (6:4)). Se obtiene el compuesto del título de un punto de fusión de 174-175°C mediante este procedimiento. Los compuestos mencionados en la siguiente tabla se pueden preparar de una manera análoga a la descrita en los ejemplos.
Tabla 1: Compuestos de la fórmula
Compuesto No.(X)n Datos Físicos/Punto de Fusión
1.1 4-F COOCH3 1.2 5-F COOCH3 1.3 6-F COOCH3 125-127°C 1.4 4,6-di-F COOCH3 1.5 4,5-di-F COOCH3 1.6 5,6-di-F COOCH3 1.7 4,5,6-tri-F COOCH3 1.8 H COOCH3 174-175°C 1.9 H COOC2H5 1.10 H COOC3Hrn 1.11 H COOC3H7-¡ 1.12 H COOC6H13-n 1.13 4-F COOC2H5 1.14 6-F COOC2H5 1.15 5-F COOC2H5 1.16 H COSCHT 1.17 H CN 1.18 H COOH 255-258°C 1.19 4-F COOH 1.20 5-F COOH 1.21 6-F COOH 1.22 4,6-d¡-F COOH 1.23 4,5,6-tri-F COOH 1.24 5-F CN 1.25 H COO- K+ Tabla 2: Compuestos de la fórmula
Compuesto No. (X)n Datos Físicos
2.1 4-F COOCH3 H punto de Fusión 63-264°C
2.2 5-F COOCH3 H 2.3 6-F COOCH3 H 2.4 4,6-di-F COOCH3 H 2.5 4,5-di-F COOCH3 H 2.6 5,6-di-F COOCH3 H 2.7 4,5,6-tri-F COOCH3 H 2.8 H COOCH3 H Punto de Fusión >250°C
2.9 H COOC2H5 CH3 2.10 H COOC3H7-n terbuti lo 2.11 H COOC3H7-i H 2.12 H COOC6H13-n H 2.13 4-F COOC2H5 H 2.14 6-F COOC2H5 H 2.15 5-F COOC2H5 H 2.16 H COSCH3 H 2.17 4-F COSCH3 H 2.18 H COOH CH3 Punto de Fusión 330°C
2.19 H COOH C2Hs 2.20 H COOH isopropi lo 2.21 6-F COOH CH3 2.22 H COOH bencilo 2.23 4,5,6-tri-F COOH H 2.24 5-F CN H 225 H CN H Tabla 3: Compuestos de la fórmula
Compuesto No . (X)n Datos Físicos
3.1 4-F COOCH3 Punto de Fusión 33-134°C
3.2 5-F COOCH3 3.3 6-F COOCH3Punto de Fusión 122-125°C
3.4 4,6-di-F COOCH3 3.5 4,5-di-F COOCH3 3.6 5,6-di-F COOCH3 .7 4,5,6-tri-F COOCH3 .8 H COOCH3 .9 H COOC2H5 3.10 H COOC3H7-n .11 H COOC3H7-i .12 H COOC6H13-n .13 4-F COOC2H5 .14 6-F COOC2H5 .15 5-F COOC2H5 .16 H COSCH3 Punto de Fusión 1 -132°C .17 4-F COSCH3 punto de Fusión 138-1 0°C .18 H COOH Punto del Fusión232-233°C .19 4-F COOH Punto de Fusión 224-226°C .20 5-F COOH punto de Fusión 232-235°C .21 6-F COOH Punto de Fusión 222-223°C .22 4,6-di-F COOH .23 4,5,6-tri-F COOH .24 5-F CN .25 4-F CO-CI pUnto de Fusión 75-78°C Tabla 4 : Compuestos de la fórmula
Compuesto No.(X)n Datos Físicos
4.1 4-F COOCH3 H Punto de Fusión 163-165°C
4.2 5-F COOCH3 H 4.3 6-F COOCH3 H 4.4 4,6-di-F COOCH3 H 4.5 4,5-di-F COOCH3 H 4.6 5,6-di-F COOCH3 H 4.7 4,5,6-tri-F COOCH3 H 4.8 H COOCH3 H Punto de Fusión 171 -172°C
4.9 H COOC2H5 H 4.10 H COOC3H7-n CH3 4.11 H COOC3HH terbutilo 4.12 H COOC6H,3-n H 4.13 4-F COOC2H5 H 4.14 6-F COOC2H5 H 4.15 5-F COOC2H5 H 4.16 H COSCH3 H 4.17 4-F COSCH3 H 4.18 H COOH CH3 Punto de Fusión190-191 °C
4.19 4-F COOH CH3 4.20 5-F COOH C2H5 4.21 6-F COOH isopropilo 4.22 4,6-di-F COOH CH3 4.23 4,5,6-tri-F COOH bencilo 4.24 5-F CN H 4.25 H CHO H Tabla 5: Compuestos de la fórmula
Compuesto No. X Hal Datos Físicos
.1 H COOH Cl >250°C 5.2 H COOCH3 Cl 5.3 H COOC2H5 Cl 5.4 H COCÍ Cl 5.5 H CHO Cl 5.6 H COOH F 5.7 6-F COOH F 5.8 6-F COCÍ Cl 5.9 H COOC3H7-n Cl 5.10 6-Br COOH Br 5.11 H COSCH3 Cl 5.12 H COSC2H5 Cl 5.13 H CN Cl 5.14 6-CI COOH Cl 5.15 6-F CN F 5.16 4-F COOH Cl 5.17 5-F COOCH3 Cl 5.18 4,6-di-F COOCH3 Cl 5.19 4,5,6-tri-F COOH Cl 5.20 6-Br COOCH3 Cl 5.21 H COOCH3 c?o4 5.23 H COOH BF4 Tabla 6: Compuestos de la fórmula
Compuesto No . X Datos Físicos
6.1 H COOH >290°C 6.2 H COOCH3 6.3 H COOC2Hs 6.4 H COCÍ 6.5 H CHO 6.6 H COOH 6.7 6-F COOH 6.8 6-F COCÍ 6.9 H COOC3H7-n 6.10 6-Br COOH 6.11 H COSCH3 6.12 H COSC2H5 6.13 H CN 6.14 6-CI COOH 6.15 6-F CN 6.16 4-F COOH 6.17 5-F COOCH3 6.18 4,6-di-F COOCH3 6.19 4,5,6-tri-F COOH 6.20 6-Br COOCH3
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula I: o el disulfuro del mismo o una sal del mismo, en donde: X es halógeno, n es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; Z es CN, CO-A ó CS-A, A es hidrógeno, 0Rlf SR2 y N(R3)R4; R-L a R4 son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o R3 Y R4r junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X es flúor; n es 0, 1, 2, ó 3; Z es CN, CO-A ó CS-A, A es ORl SR2 ó N(R3)R4; y en donde: R1# r2, y R3 son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, que esta insustituido o sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxiaciloxi de 1 a 4 átomos de carbono, benzoiloxi, hidroxilo, nitro, ciano, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, benzoílo, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, o heterociclilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de l a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituido o sustituido de una vez a tres veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o nitro, o naftilo, benzoílo, o heterociclilo, que están insustituido o sustituido de una vez a tres veces de una manera idéntica o diferente por halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halometilo, o nitro, o R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; o R3 y R , junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un anillo de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos 0,S y/o N, en donde los anillos mencionados están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces de una manera idéntica o diferente por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alcoxi de l a 2 átomos de carbono-carbonilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X es flúor; n es 0 ó 1; Z es CN o CO-A, A es OR-j^, SR2 ó N(R3)R ; y en donde: R? a R son como se definen para la reivindicación 2.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: X es flúor; n es 0 ó 1; Z es CN o CO-A, A es 0Rlf ó SR2; y R]^ u R2 son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituido o sustituido una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o nitro. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 de la fórmula Ial, ó el bisulfuro del mismo o una sal del mismo:
COOH .SH Ia1 & NH2
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I ó una sal del mismo: el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde: X, n, y Z son como se definen para la fórmula I, y en donde: T es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos; con una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula la ó una sal del mismo, y además hacer reaccionar éste para dar un compuesto de la fórmula I en donde: X, n, y Z son como se definen para la fórmula I.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula la ó una sal del mismo: el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde: X, n, y Z son como se definen para la fórmula I, y en donde: T es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos; con una base acuosa fuerte.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde se utiliza una solución de hidróxido de potasio o una solución de hidróxido de sodio como la base.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 , en donde la reacción se realiza a 120-170°C bajo una presión de 1-5 bar.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula III, en donde: X, n, y Z son como se definen para la fórmula I, y en donde: T es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustitui^^s; lia lll el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, en donde : X, n, y Z son como se definen para la fórmula I, y en donde : T es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos con una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula la ó una sal del mismo, y si se desea, cualquiera de: bl) convertirlo en un compuesto de la fórmula III mediante diazotización con ácido nitroso o un nitrito orgánico o inorgánico, y si se desea, convertir éste en un compuesto de la fórmula III; ó b2) convertirlo en un compuesto de la fórmula I, y convertir éste en un compuesto de la fórmula III mediante diazotización con ácido nitroso o un nitrito inorgánico u orgánico.
11. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula Illa: el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde: X, n, y Z son como se definen para la fórmula I, y en donde : T es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos; con una base acuosa fuerte, para dar un compuesto de la fórmula la ó una sal del mismo, y convertir éste directamente, sin aislamiento, en un compuesto de la fórmula Illa mediante diazotización con ácido nitroso o un nitrito inorgánico u orgánico.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la primera etapa de reacción se realiza en una solución de hidróxido de potasio a 120-170°C bajo una presión de 1-5 bar, y en donde la diazotización se realiza con nitrito de sodio.
13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I: VI 1 el cual comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula VI, en donde: X, n, y Z son como se definen para la fórmula I, bajo condiciones neutras o básicas.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II ó una sal del mismo: el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con SCN-T o con una sal de SCN en un solvente, si es apropiado en la presencia de un ácido o de una base, y hacer reaccionar el compuesto así obtenido, de la fórmula IV, con un agente oxidante, por ejemplo S02C12 ó Br2 ó H2S04/bromuro ó Cl2, para dar un compuesto de la fórmula II.
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde se utiliza isotiocianato de metilo en la primera etapa de reacción, y se utiliza Br2 en la segunda etapa de reacción, y en donde las dos etapas de reacción se realizan en un ácido carboxílico anhidro, y sin aislamiento del compuesto IV.
16. Un compuesto de la fórmula II: X es halógeno, n es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; T es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos; Z es CN, CO-A ó CS-A, A es hidrógeno, 0Rlf SR2 y N(R3)R4; R¿ a R4 son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoilo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o R3 R4» junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N; con la excepción del compuesto en donde Z es COOC2H5, n es 0 y T es hidrógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde: X es flúor; n es 0 ó 1; T es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es CN ó CO-A, A es OR!, SR2 ó N(R3)R4; y en donde: R? a R4 son como se definen para la reivindicación 2.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 , en donde: A es 0R2 ó SR2; y R? y R2 son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por l a 3 átomos de halógeno, alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo; bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o nitro.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde: n es 0; T es hidrógeno o metilo; Z es CO-A, A es ORj^; y R? es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que esta insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o nitro.
20. Un compuesto de la fórmula IV: o una sal del mismo, en donde: X es halógeno, n es 0, 1 , 2 , ó 3 ; T es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos; Z es CN, CO-A ó CS-A, A es hidrógeno, OR^ SR2 y N(R3)R4; R a R son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o 3 y R4» junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N; con la excepción del compuesto en donde Z es COOC2H5 n es 0, y T es hidrógeno.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde: n es O ; T es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es CO-A, R? es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo, o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o nitro.
22. Un compuesto de la fórmula VI: o una sal del mismo, en donde: X es halógeno, n es 0, 1, 2 , ó 3 ; Z es CN, CO-A ó CS-A, A es hidrógeno, OR^ SR2 y N(R3)R4; R? a R4 son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N; con la excepción del compuesto en donde Z es c?OCH3 y n es 0.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde: n es 0; Z es CO-A, A es OR-L; y R? es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que esta insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o nitro; y Hal es cloro. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los compuesto de la fórmula I y los disulfuros de los mismos, y las sales de los mismos, son producto intermediarios importantes para la preparación de los compuestos que tienen una acción microbicida e inmunizante de plantas, de la fórmula III: En los compuestos de las fórmulas I y III: X es halógeno, n es 0, 1, 2, ó 3; Z es CN, CO-A ó CS-A, A es hidrógeno, OR^ SR2 y N(R3)R4; R1 a R4 son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N. Se describen procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I. * * * * *
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