CN108794427A - 一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,3,4‑噻二唑衍生物的合成方法，包括：（1）以水合肼为原料，在催化剂作用下与酸进行反应得酰肼化合物Ⅰ；（2）以氯甲酸烷基酯、硫氰酸盐在溶剂条件下反应，得到异硫氰酸酯化合物Ⅱ；（3）在异硫氰酸酯化合物Ⅱ的反应体系中，加含有化合物Ⅰ的溶液，反应得含有化合物Ⅲ的溶液；（4）化合物Ⅲ的溶液经脱水、中和、水洗，得化合物Ⅳ；（5）化合物Ⅳ在缚酸剂和溶剂条件下加入卤代烷或硫酸二酯进行反应，得化合物Ⅴ；（6）化合物Ⅴ与伯胺进行胺化反应得1,3,4‑噻二唑衍生物Ⅵ。本发明制备方法具备绿色无污染、操作简便、收率较高、反应条件温和等优点。

Description

一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法。
背景技术
1,3,4-噻二唑具有紧密稳定的五元环结构，其2，5位上的氢被取代的衍生物被广泛应用于医药、染料、农药等领域，例如丁噻隆、丁噻咪草酮、环噻草胺、磺噻隆、噻氟隆、乙酰唑胺等。
目前文献报道的1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法主要有以下几种：
1)Firoozi F,Javidnia K,Kamali M等人报道了以酰肼及取代酰肼类化合物为原料，在五硫化二磷的作用下环合得到1,3,4-噻二唑衍生物。该方法使用的五硫化二磷干燥时稳定，但是遇水水解成磷酸和硫化氢故在空气中有臭鸡蛋味道，且有剧毒，不宜工业化生产。(Syntheses of substituted 1-methyl-2-(1,3,4,-thiadiazol-2-yl)-4-nitropyrroles and 1-methyl-2-(1,3,4,-oxadiazol-2-yl)-4-nitropyrroles[J].J.Heterocycl.Chem.,1995,32(1):123-128)
2)Patel H V,Fernandes P S,Vyas K A等人报道了以二硫化碳与氨基腙或硫酰肼缩合得到巯基取代的1,3,4-噻二唑衍生物。该方法使用了极度易燃，具刺激性的二硫化碳，对环境危害较大，不宜工业化生产。(A novel syntheses of a few substituted-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and evaluation of their antibacterialactivity[J].J.Chem.Sect.B,1990,29,:135-141)。
3)王喜存，刘雄，李政等人报道了以取代的氨基硫脲为原料，在浓硫酸、磷酸或乙酸的催化下脱水生成1,3,4-噻二唑衍生物。这种方法主要缺点是取代的氨基硫脲也是由二硫化碳制备而来，且制造成本较高，对环境危害大，反应收率较低。(5-芳氧亚甲基-2-邻氯苯甲酰胺基-1,3,4-噻二唑的合成[J].西北师范大学学报,2000,36(1):87-90)。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，具有操作简便、收率较高、反应条件温和、绿色环保等优势。
本发明采用的技术方案是：
一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征是：包括以下步骤：(1)以水合肼为原料，在催化剂作用下与酸进行反应得酰肼化合物Ⅰ；(2)以氯甲酸烷基酯、硫氰酸盐在溶剂条件下反应，得到异硫氰酸酯化合物Ⅱ；(3)在异硫氰酸酯化合物Ⅱ的反应体系中，加含有化合物Ⅰ的溶液，反应得含有化合物Ⅲ的溶液；(4)化合物Ⅲ的溶液经脱水、中和、水洗，得化合物Ⅳ；(5)化合物Ⅳ在缚酸剂和溶剂条件下加入卤代烷或硫酸二酯进行反应，得化合物Ⅴ；(6)化合物Ⅴ与伯胺进行胺化反应得1,3,4-噻二唑衍生物Ⅵ；
反应式：
式中，R1为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或芳基；
R2为C1-C4烷氧基或卤烷氧基；
R3为C1-C6卤烷基或C1-C4硫酸二酯；
R4为C1-C6烷基或芳基。
步骤(1)中，酸、水合肼、催化剂的摩尔比为1:1～2:0.0001～1.5；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、水、乙腈、甲醇、乙醇、仲丁醇、叔丁醇、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；所述的催化剂为分子筛、3-6mm活性氧化铝、对甲苯磺酸、浓硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷、钛酸甲酯、钛酸乙酯、钛酸异丙酯、钛酸丁酯、二(乙酰丙酮基)钛酸二异丙酯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的至少一种；反应温度为20-150℃，反应时间0.5-24小时。
步骤(2)中，氯甲酸烷基酯、硫氰酸盐的摩尔比为1:1～3，所述的氯甲酸烷基酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯；所述的硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾或硫氰酸铵；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；反应温度为20-140℃，反应时间0.5-10小时。
步骤(3)中，酰肼化合物Ⅰ与异硫氰酸酯化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～1.5；反应温度为20-80℃，反应时间0.5-8小时。
步骤(4)中，化合物Ⅲ与脱水剂的摩尔比为1:0.0001～1.5；所述的脱水剂我3-6mm活性氧化铝、对甲苯磺酸、浓硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷、钛酸甲酯、钛酸乙酯、钛酸异丙酯、钛酸丁酯、二(乙酰丙酮基)钛酸二异丙酯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的至少一种；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；反应温度为20-120℃，反应时间0.5-6小时。
步骤(5)中，化合物Ⅳ和缚酸剂的摩尔比为1:1～3；所述的缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、水、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；反应温度为-10-50℃，反应时间2-6小时。
步骤(6)中，化合物Ⅴ与伯胺的摩尔比为1:1～1.3；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、水、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；反应温度为50-130℃，反应时间2-8小时。
本发明的有益效果是：本发明制备方法具备绿色无污染、操作简便、收率较高、反应条件温和等优点。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1：
(1)化合物Ⅰ(a)的合成：向500mL四口烧瓶中依次加入三甲基乙酸50.6g(0.50mol)、80％水合肼46.8g(0.75mol)、活性Al2O3 5g、甲苯100mL，开启搅拌，升温回流脱水，至无水脱出，降温过滤除去活性Al2O3，得到的三甲基乙酰肼甲苯溶液待投下一步。
(2)化合物Ⅱ(a)的合成：向500mL四口烧瓶中加入甲苯150mL，KSCN 53.5g(0.55mol)，开启搅拌，缓慢升温，于55℃下开始缓慢滴加氯甲酸甲酯47.3g(0.50mol)，滴加完毕后，继续保温搅拌1h，降温至室温，得到的异硫氰酰甲酸甲酯甲苯溶液待投下一步。
(3)化合物Ⅲ(a)的合成：室温下，将上述三甲基乙酰肼的甲苯溶液缓慢滴加至异硫氰酰甲酸甲酯的反应体系，滴加结束后，缓慢升温至回流，保温搅拌2h，降温至室温，液相检测含量95％，收率80.9％。
(4)化合物Ⅳ(a)的合成：向上述反应体系，加入浓硫酸5g，对甲苯磺酸1g，缓慢升温，于75-85℃下搅拌2-3h，反应结束后，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量93.7％，收率79.3％。
(5)化合物Ⅴ(a)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅳ(a)22.9g(0.10mol)、三乙胺15.1g(0.15mol)、甲苯100mL，开启搅拌，降温至0℃，控温缓慢滴加硫酸二甲酯18.9g(0.15mol)，滴加结束后，保温搅拌2-3h，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量92.2％，收率88.7％。
(6)1,3,4-噻二唑衍生物Ⅵ(a)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅴ24.3g(0.10mol)、四氢呋喃100mL，开启搅拌，缓慢升温至回流，控温通入一甲胺，反应结束后，除去溶剂，液相检测含量93.5％，收率84.8％。
实施例2
(1)化合物Ⅰ(b)的合成：向500mL四口烧瓶中依次加入异丁酸44.1g(0.50mol)、80％水合肼46.8g(0.75mol)、活性Al2O3 5g、二甲苯100mL，开启搅拌，升温回流脱水，至无水脱出，降温过滤除去活性Al2O3，得到的异丁酰肼二甲苯溶液待投下一步。
(2)化合物Ⅱ(b)的合成：向500mL四口烧瓶中加入二甲苯150mL，NaSCN 44.6g(0.55mol)，开启搅拌，缓慢升温，于55℃下开始缓慢滴加氯甲酸乙酯54.2g(0.50mol)，滴加完毕后，继续保温搅拌1h，降温至室温，得到的异硫氰酰甲酸乙酯二甲苯溶液待投下一步。
(3)化合物Ⅲ(b)的合成：室温下，将上述异丁酰肼的二甲苯溶液缓慢滴加至异硫氰酰甲酸乙酯的反应体系，滴加结束后，缓慢升温至90-100℃，保温搅拌2h，降温至室温，液相检测含量94.5％，收率82.1％。
(4)化合物Ⅳ(b)的合成：向上述反应体系，加入三氯氧磷15g，缓慢升温，于80-90℃下搅拌3-4h，反应结束后，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量91.8％，收率84.5％。
(5)化合物Ⅴ(b)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅳ(b)23.3g(0.10mol)、碳酸钾20.7g(0.15mol)、二甲苯100mL，开启搅拌，降温至0℃，控温缓慢滴加硫酸二甲酯18.9g(0.15mol)，滴加结束后，保温搅拌2-3h，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量92.7％，收率78.3％。
(6)1,3,4-噻二唑衍生物Ⅵ(b)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅴ21.5g(0.10mol)、2-甲基四氢呋喃100mL，开启搅拌，缓慢升温至回流，控温通入一甲胺，反应结束后，除去溶剂，液相检测含量90.5％，收率87.1％。
实施例3
(1)化合物Ⅰ(c)的合成：向500mL四口烧瓶中依次加入三氟乙酸57.1g(0.50mol)、80％水合肼46.8g(0.75mol)、钛酸异丙酯1g、二甲苯100mL，开启搅拌，升温回流脱水，至无水脱出，降温至室温，得到的三氟乙酰肼二甲苯溶液待投下一步。
(2)化合物Ⅱ(c)的合成：向500mL四口烧瓶中加入二甲苯150mL，NaSCN 44.6g(0.55mol)，开启搅拌，缓慢升温，于65℃下开始缓慢滴加氯甲酸苄酯85.3g(0.50mol)，滴加完毕后，继续保温搅拌1h，降温至室温，得到的异硫氰酰甲酸苄酯二甲苯溶液待投下一步。
(3)化合物Ⅲ(c)的合成：室温下，将上述三氟乙酰肼的二甲苯溶液缓慢滴加至异硫氰酰甲酸苄酯的反应体系，滴加结束后，缓慢升温至110℃，保温搅拌2h，降温至室温，液相检测含量90.5％，收率80.2％。
(4)化合物Ⅳ(c)的合成：向上述反应体系，加入三氯氧磷15g，缓慢升温，于80-90℃下搅拌3-4h，反应结束后，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量90.6％，收率80.7％。
(5)化合物Ⅴ(c)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅳ(c)30.3g(0.10mol)、碳酸钾20.7g(0.15mol)、二甲苯100mL，开启搅拌，降温至0℃，控温缓慢滴加硫酸二甲酯18.9g(0.15mol)，滴加结束后，保温搅拌2-3h，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量93.1％，收率79.2％。
(6)1,3,4-噻二唑衍生物Ⅵ(c)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅴ31.7g(0.10mol)、水100mL，开启搅拌，缓慢升温至回流，控温通入一甲胺，反应结束后，除去溶剂，液相检测含量93.5％，收率88.1％。
实施例4
(1)化合物Ⅰ(d)的合成：向500mL四口烧瓶中依次加入丁酸44.1g(0.50mol)、80％水合肼46.8g(0.75mol)、二环己基碳二亚胺1g、甲苯100mL，开启搅拌，升温回流脱水，至无水脱出，降温至室温，得到的丁酰肼甲苯溶液待投下一步。
(2)化合物Ⅱ(d)的合成：向500mL四口烧瓶中加入甲苯150mL，NaSCN 44.6g(0.55mol)，开启搅拌，缓慢升温，于55℃下开始缓慢滴加氯甲酸苯酯78.3g(0.50mol)，滴加完毕后，继续保温搅拌1h，降温至室温，得到的异硫氰酰甲酸苯酯甲苯溶液待投下一步。
(3)化合物Ⅲ(d)的合成：室温下，将上述丁酰肼的甲苯溶液缓慢滴加至异硫氰酰甲酸苯酯的反应体系，滴加结束后，缓慢升温至100℃，保温搅拌2h，降温至室温，液相检测含量96.1％，收率83.4％。
(4)化合物Ⅳ(d)的合成：向上述反应体系，加入钛酸丁酯1g，缓慢升温，于80℃下搅拌3-4h，反应结束后，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量92.8％，收率80.5％。
(5)化合物Ⅴ(d)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅳ(b)26.3g(0.10mol)、碳酸钾20.7g(0.15mol)、甲苯100mL，开启搅拌，降温至0℃，控温缓慢滴加硫酸二甲酯18.9g(0.15mol)，滴加结束后，保温搅拌2-3h，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量90.8％，收率79.1％。
(6)1,3,4-噻二唑衍生物Ⅵ(d)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅴ27.7g(0.10mol)、水100mL，开启搅拌，缓慢升温至回流，控温通入一甲胺，反应结束后，除去溶剂，液相检测含量92.6％，收率86.2％。
实施例5
(1)化合物Ⅰ(e)的合成：向500mL四口烧瓶中依次加入戊酸50.1g(0.50mol)、80％水合肼46.8g(0.75mol)、分子筛10g、二甲苯100mL，开启搅拌，升温回流脱水，至无水脱出，降温过滤除去分子筛，得到的戊酰肼二甲苯溶液待投下一步。
(2)化合物Ⅱ(e)的合成：向500mL四口烧瓶中加入二甲苯150mL，NaSCN 44.6g(0.55mol)，开启搅拌，缓慢升温，于55℃下开始缓慢滴加氯甲酸异丙酯61.3g(0.50mol)，滴加完毕后，继续保温搅拌2h，降温至室温，得到的异硫氰酰甲酸异丙酯二甲苯溶液待投下一步。
(3)化合物Ⅲ(e)的合成：室温下，将上述戊酰肼的二甲苯溶液缓慢滴加至异硫氰酰甲酸异丙酯的反应体系，滴加结束后，缓慢升温至90-100℃，保温搅拌2h，降温至室温，液相检测含量87.5％，收率78.1％。
(4)化合物Ⅳ(e)的合成：向上述反应体系，加入三氯氧磷15g，缓慢升温，于80-90℃下搅拌3-4h，反应结束后，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量90.8％，收率81.4％。
(5)化合物Ⅴ(e)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅳ(b)24.3g(0.10mol)、碳酸钾20.7g(0.15mol)、二甲苯100mL，开启搅拌，降温至0℃，控温缓慢滴加硫酸二甲酯18.9g(0.15mol)，滴加结束后，保温搅拌2-3h，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量90.7％，收率77.8％。
(6)1,3,4-噻二唑衍生物Ⅵ(e)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅴ25.7g(0.10mol)、四氢呋喃100mL，开启搅拌，缓慢升温至回流，控温通入一甲胺，反应结束后，除去溶剂，液相检测含量94.5％，收率88.5％。
实施例6
(1)化合物Ⅰ(f)的合成：向500mL四口烧瓶中依次加入丙酸37.0g(0.50mol)、80％水合肼46.8g(0.75mol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1g、甲苯100mL，开启搅拌，升温回流脱水，至无水脱出，降温至室温，得到的丙酰肼二甲苯溶液待投下一步。
(2)化合物Ⅱ(f)的合成：向500mL四口烧瓶中加入甲苯150mL，NaSCN 44.6g(0.55mol)，开启搅拌，缓慢升温，于55℃下开始缓慢滴加氯甲酸异丁酯68.3g(0.50mol)，滴加完毕后，继续保温搅拌1h，降温至室温，得到的异硫氰酰甲酸异丁酯甲苯溶液待投下一步。
(3)化合物Ⅲ(f)的合成：室温下，将上述丙酰肼的甲苯溶液缓慢滴加至异硫氰酰甲酸异丁酯的反应体系，滴加结束后，缓慢升温至90℃，保温搅拌2h，降温至室温，液相检测含量90.1％，收率78.1％。
(4)化合物Ⅳ(f)的合成：向上述反应体系，加入三氯氧磷15g，缓慢升温，于80-90℃下搅拌3-4h，反应结束后，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量88.7％，收率76.5％。
(5)化合物Ⅴ(f)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅳ(b)22.9g(0.10mol)、碳酸钾20.7g(0.15mol)、甲苯100mL，开启搅拌，降温至0℃，控温缓慢滴加硫酸二甲酯18.9g(0.15mol)，滴加结束后，保温搅拌2-3h，体系中和至中性，水洗，收集有机层，除去溶剂，液相检测含量90.3％，收率79.6％。
(6)1,3,4-噻二唑衍生物Ⅵ(f)的合成：向250mL四口烧瓶中加入化合物Ⅴ24.3g(0.10mol)、四氢呋喃100mL，开启搅拌，缓慢升温至回流，控温通入一甲胺，反应结束后，除去溶剂，液相检测含量92.1％，收率85.6％。

Claims (7)

1.一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征是：包括以下步骤：(1)以水合肼为原料，在催化剂作用下与酸进行反应得酰肼化合物Ⅰ；(2)以氯甲酸烷基酯、硫氰酸盐在溶剂条件下反应，得到异硫氰酸酯化合物Ⅱ；(3)在异硫氰酸酯化合物Ⅱ的反应体系中，加含有化合物Ⅰ的溶液，反应得含有化合物Ⅲ的溶液；(4)化合物Ⅲ的溶液经脱水、中和、水洗，得化合物Ⅳ；(5)化合物Ⅳ在缚酸剂和溶剂条件下加入卤代烷或硫酸二酯进行反应，得化合物Ⅴ；(6)化合物Ⅴ与伯胺进行胺化反应得1,3,4-噻二唑衍生物Ⅵ；
反应式：
式中，R1为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或芳基；
R2为C1-C4烷氧基或卤烷氧基；
R3为C1-C6卤烷基或C1-C4硫酸二酯；
R4为C1-C6烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征是：步骤(1)中，酸、水合肼、催化剂的摩尔比为1:1～2:0.0001～1.5；步骤(1)使用溶剂，溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、水、乙腈、甲醇、乙醇、仲丁醇、叔丁醇、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；所述的催化剂为分子筛、3-6mm活性氧化铝、对甲苯磺酸、浓硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷、钛酸甲酯、钛酸乙酯、钛酸异丙酯、钛酸丁酯、二(乙酰丙酮基)钛酸二异丙酯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的至少一种；反应温度为20-150℃，反应时间0.5-24小时。
3.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征是：步骤(2)中，氯甲酸烷基酯、硫氰酸盐的摩尔比为1:1～3，所述的氯甲酸烷基酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯；所述的硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾或硫氰酸铵；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；反应温度为20-140℃，反应时间0.5-10小时。
4.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征是：步骤(3)中，酰肼化合物Ⅰ与异硫氰酸酯化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～1.5；反应温度为20-80℃，反应时间0.5-8小时。
5.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征是：步骤(4)中，化合物Ⅲ与脱水剂的摩尔比为1:0.0001～1.5；所述的脱水剂我3-6mm活性氧化铝、对甲苯磺酸、浓硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷、钛酸甲酯、钛酸乙酯、钛酸异丙酯、钛酸丁酯、二(乙酰丙酮基)钛酸二异丙酯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的至少一种；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；反应温度为20-120℃，反应时间0.5-6小时。
6.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征是：步骤(5)中，化合物Ⅳ和缚酸剂的摩尔比为1:1～3；所述的缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、水、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；反应温度为-10-50℃，反应时间2-6小时。
7.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征是：步骤(6)中，化合物Ⅴ与伯胺的摩尔比为1:1～1.3；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、水、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、乙二醇二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸苯酯、乙酸苄酯、苯甲酸甲酯中的至少一种；反应温度为50-130℃，反应时间2-8小时。
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