PT775696E

PT775696E - Derivados de amidas de aminoacidos processo para a sua producao fungicida para utilizacao agricola e horticola e processo para tratamento fungicida

Info

Publication number: PT775696E
Application number: PT95918765T
Authority: PT
Inventors: Masaru Shibata; Kazuhiko Sugiyama; Norihisa Yonekura; Junetsu Sakai; Yoshiyuki Kojima; Shigeru Hayashi
Original assignee: Ihara Chemical Ind Co; Kumaii Chemical Industry Co Lt
Priority date: 1994-08-03
Filing date: 1995-05-23
Publication date: 2000-12-29
Also published as: EP0775696B1; PL318374A1; WO1996004252A1; UA49805C2; CA2195064C; BR9508472A; AU683383B2; US5789428A; CA2195064A1; EP0775696A1; CN1154694A; RO118074B1; PL182711B1; EP0775696A4; CN1067060C; HU215118B; HUT76686A; AU2455695A; KR970704699A; RU2129548C1

Description

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DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE AMIDAS DE AMINOÁCIDOS, PROCESSO PARA A SUA PRODUÇÃO, FUNGICIDA PARA UTILIZAÇÃO AGRÍCOLA E HORTÍCOLA E PROCESSO PARA TRATAMENTO FUNGICIDA”

Campo da invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de amidas de aminoácidos e aos processos para a sua preparação. A presente invenção também diz respeito a fungicidas agrícolas ou hortícolas que contêm tais derivados como ingredientes activos e a um método para mitigar fungos. Técnica anterior

Até ao momento presente, sabe-se que os derivados de amida de aminoácidos, tais como, por exemplo, o composto Nx-[1-(2-furanil)-etil]--N2-fenoxi-carbonil-L-valinamida, são úteis como biocidas (pedido de patente de invenção japonesa, primeira publicação, n° Hei 3-153657) . Além disso, também se sabe que os derivados de amidas de aminoácidos, tais como, por exemplo, os compostos Nx-[1-(2-benzo[b]tienil)-etil]--N2-benziloxi-carbonil-L-valinamida e N2-terc-butoxi-carbonil-N1-[l- (3- -cloro-2-bènzofuranil) -etil]-L-valinamida, são úteis para utilização em fungicidas (patente de invenção europeia n° 587110).

No entanto, as actividades fungicidas dos agentes fungicidas podem diminuir devido à emergência de fungos resistentes após a utilização repetitiva dos fungicidas. Por este motivo, e também devido a problemas ambientais, é desejável prever novos fungicidas que possam combater eficazmente os fungos prejudiciais, mesmo em concentrações baixas.

Descrição da invenção

Por forma a desenvolver fungicidas que possuam actividades fungicidas superiores às dos fungicidas conhecidos, os inventores 1 i * da presente invenção sintetizaram diversos derivados de amidas de aminoácidos e efectuaram uma pesquisa intensiva relativamente aos seus efeitos sobre as actividades fisiológicas dos fungos. Em resultado disso, descobriu-se que os compostos de acordo com a presente invenção, que possuem um anel benzotiazol, um anel benzoxazol ou um anel benzimidazol ligado ao radical amina, exibem um largo espectro de actividades antifúngicas em doses baixas, especialmente contra o míldio-do-tomateiro, míldio-da-batateira, mildio-da-videira e míldio-das-curcubitáceas, ao mesmo tempo que não impedem o crescimento das plantas desejáveis.

De acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção proporciona (1) um derivado de amida de aminoácido representado pela fórmula estrutural:

em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo (Ci-C6), um grupo cicloalquilo (C3-C8), um grupo fenilo (que possui facultativamente pelo menos um átomo de halogénio, igual ou diferente, enquanto substituinte) ou um grupo benzilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o símbolo X representa um átomo de halogénio ou um grupo metilo, um grupo metoxi, um grupo metiltio, um grupo ciano ou um grupo trifluorometilo, o símbolo Y representa um grupo alquilo(Ci-C6) , o símbolo A representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula geral: -NR~ (em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) -metilo ou um grupo acilo) , e 2 o símbolo η representa 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 3, (2) um processo para a preparação de um derivado de amida de aminoácido representado pela fórmula estrutural:

(em que os símbolos R1, R2, X, Y, A e n possuem as mesmas significações definidas na alínea (1)), o qual compreende um passo que consiste em fazer reagir um derivado de amida de aminoácido representado pela fórmula estrutural: o Ho

. II M

R1- O - C- NH- C- C- OH l Y [Π] (em que os símbolos R1 e Y possuem as mesmas significações definidas antes) ou o derivado de amida de aminoácido que possui um grupo carboxilo activado, com uma amina representada pela fórmula estrutural:

(em que os símbolos R2, X, A e n possuem as mesmas significações definidas antes), na presença de catalisadores e/ou de bases, se for necessário, (3) um processo para preparar um derivado de amida de aminoácido representado pela fórmula estrutural: 3 »1 »1

U O H 0 R2 Xn / II i II l /S Γ o -C-NH- C- c- NH- i c- ? 0 0 Y H PJ (em que os símbolos R1, R2, X, Y, A e n possuem as mesmas significações definidas antes), o qual compreende um passo que consiste em fazer reagir um composto representado pela fórmula estrutural:

O

, II R — 0 - c- Z [IV] (em que o símbolo Z representa um átomo de halogénio ou um grupo de fórmula geral 1^00(0)0-, possuindo o símbolo R1 as mesmas significações definidas antes), com uma amina representada pela fórmula estrutural:

[V] (em que os símbolos R2, X, Y, A e n possuem as mesmas significações definidas antes), ou com um seu ácido inorgânico, incluindo um cloridrato, ou com um seu ácido orgânico, incluindo um tosilato, na presença de uma base, se for necessário, (4) um fungicida agrícola ou hortícola que incorpore um derivado de amida de aminoácido conforme definido antes enquanto ingrediente activo, e (5) um método para mitigar os fungos nocivos sob o ponto de vista agrícola ou hortícola, o qual compreende um passo que consiste em 4

J 1

I 1 i

utilizar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista fungicida de um derivado de amida de aminoácido tal como definido antes.

Os termos utilizados na memória descritiva da presente invenção possuem as significações a seguir definidas. A expressão “grupo alquilo” é aqui utilizada para designar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 6 átomos de carbono, incluindo, mas sem que isso constitua nenhuma limitação, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo, um grupo 1--metilbutilo, um grupo 2-metilbutilo, um grupo 3-metilbutilo, um grupo 2,2-dimetilpropilo, um grupo 1,1-dimetilpropilo, um grupo 1--etilpropilo, um grupo hexilo, um grupo iso-hexilo ou semelhantes. A expressão “átomo de halogénio” é aqui utilizada para designar um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou semelhantes. A expressão “grupo cicloalquilo” é aqui utilizada para designar um grupo cicloalquilo que possua entre 3 e 8 átomos de carbono, incluindo, mas sem que isso constitua nenhuma limitação, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-heptilo, um grupo ciclooctilo ou semelhantes. A expressão “grupo alcoximetilo” é aqui utilizada para designar um grupo alcoximetilo de cadeia linear ou ramificada que possua entre 1 e 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, um grupo propoximetilo, um grupo isopropoximetilo, um grupo butoximetilo, um grupo isobutoxi-metilo, um grupo sec-butoximetilo ou semelhantes. A expressão “grupo acilo” é aqui utilizada para designar um grupo acetilo, um grupo benzoilo ou semelhantes.

Os compostos representados pela fórmula estrutural [II] de acordo com a presente invenção podem existir sob a forma de estereoisómeros, em virtude da presença de um ou dois átomos de carbono assimétricos, 5

os quais podem ser separados por métodos adequados. A presente invenção abrange todos esses estereoisómeros, incluindo os diastereómeros, enantiómeros e suas misturas.

Como compostos preferidos representados pela fórmula estrutural [I] refere-se aqueles em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possua entre 2 e 6 átomos de carbono ou um grupo fenilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; o símbolo X representa um átomo de halogénio; o símbolo Y representa um grupo isopropilo; o símbolo A representa um átomo de enxofre; o símbolo n representa 0 ou 1; e o aminoácido é um isómero L. Constitui um composto particularmente preferido a ISt-f (R) -1- (6-flúor-2-benzotiazolil) -etil]-N2-isopropoxi--carbonil-L-valinamida.

No quadro 1 seguinte estão agrupados os exemplos representativos dos compostos que satisfazem à fórmula estrutural [I) de acordo com a presente invenção. No entanto, faz-se observar que a invenção não está limitada a estes compostos. Os números de composto indicados no quadro 1 serão tomados como referência na descrição subsequente. 6

Quadro 1

0 H 0 R2 II 1 II J * C-NH- -C -c- -NH-C' l l Y H

(I u t

Gorrposto n° R 1 R2 Y A Xn Constantes físicas Ponto cie fusão (°C) 1 C3H7-Í H C3H7-1 S H 190-191 2 W* H C3H7-Í S 6-F 3 C3H7-1 ch3 C3H7-1 S 4-F 186-189 4 C3H7-i ch3 C3H7-i S 6-F 167-168 5 c3h7-í ch3 C3H7-1 S 7-F 6 c3H7-í ch3 C3H7~ i S 6-C1 194-195 7 C3H7_l CK3 C3H7-i S 4-C1 188-190 8 c3h7-í ch3 C3H7“l S 7-C1 9 C3H7-1 ch3 C3H7"1 s 6-CH3 190-192 10 C3H7-1 ch3 C3K7_1 s 6-0CH3 205-207 11 C3H7-1 ch3 C3H7-1 s 5. 6- (CH3) 2 12 C3H7-i ÇH3 C3H7-i 0 5-CH3 13 C3H7-1 ch3 C3H7_l NH 5-F 105-108 14 C3H7-i ch3 C3H7-1 NH 5-CH3 110-112 15 04Η9-ί H C3H7-i S H 133-134 16 C4Hg-t H c3h7-i s 6-F 17 c4H9-t ch3 C3H7-L s 6-F L28-129 18 W1 ch3 C3H?-i s 6-CH3 122-124 19 C4H9-1 ch3 C3h7-í s 6-0CH3 145-147 20 C4H9-t ch3 C3H7-I s 5,6-(CH3)2 21 c4Vl ch3 C3h7-í s 6-C1 133-134 22 c4H9-t ch3 C3K7-1 s 4-C1 110-112 23 C4H9-t ch3 C3K7-i 0 5-CH3 24 C4Hg-t ch3 C3H7-1 NH 5-F 207-208 25 C4H9-t ch3 C3H7-Í NH 5-CH3 114-116 26 ' C4H9-t ch3 C3H7-1 nc(o)ch3 H 140-142 27 C4H9-t ch3 C3H7_1 nc(o>-<2> H 58-60 7 ρ ^

Quadro 1 (continuação)

Cbirposto n" R 1 R2 Y A X n Gonstant.es físicas Ponto de fusão (°C) 28 ch3 CH3 c3h7-i S K 29 ¥s ch3 SY1 S H 30 ch3 W' 0 H 31 CjVí CH3 C3K7_1 s H 187-189 32 CjKj-í ch3 C3H7_1 s H 180-184 33 W" H Ψγ1 s H 34 C4V‘ ch3 SY* s H 66- 67 35 CA'* ch3 C3H7-1 s H 36 C5HU n CH3 YY1 s H 37 C6HI3"n ch3 c3h7-i s 4-SCH3 38 C6H13_1 ch3 W1 s H 39 ch3 C3H7_í s H 40 -o ch3 C3H7_í 0 H 41 ch3 C3H7-i s 4-Cl 42 K 03η7-ι s H 43 -o CK3 C3H7_1 s H 44 -®~C1 CH3 C3H7-1 s H 45 ~0“F ch3 C4H9-S s H 46 cl ~ζ}~Ζ[ CH3 C3H7_l s H 8

Quadro 1 (continuação)

CtTTDOStO n° R 1 RZ Y A Xn Constantes físicas Ponto de fusão (°C) 47 < CH3 S H 48 Λ>€1 ch3 CjKj-í S 5-CH3 49 W H CjRj-i 0 5-SCH3 50 -o H C3H7_1 s 6-OCHg 51 Cft-i ch3 ¥s 0 H 52 C4^9_t ch3 C2H5 s H 53 -O ch3 C2H5 s H 54 C_K_-i CH_ C-H^-s s H 3 7 3 4 9 55 W ch3 c4H9-s s H 56 o ch3 C4h9-s s H 57 C3H7_l ch3 C3H7-1 0 H 177-179 58 W «3 c3„7-i 0 H 59 “O CH3 C3H7-1 0 H §0 c3H7-i CH3 C3H?-í NH 4-0CK3 61 c3k7-í ch3 C3H?-i NH H 212-214 62 CA-' ch3 C3H7-1 NH H 217-219 63 -O ch3 C4Hg-s NH H 9

Quadro 1 (continuação)

Constantes CtonpOStO n° R 1 R2 Y A Xn físicas Ponto de fusão (°C) 64 W1 CK3 C3H7'1 N-CH3 H 214-215 65 c4H9-t CH3 C3Vl N-C83 H 142-144 66 —o % C3H7-1 N-CH3 H 67 CK3 Ca»?-i Ν-% 8 68 W' H C4H9's H 69 -Q ch3 C3H7-Í κ"¥5 4-S6H3 70 C3H7_1 H ()387-1 N-C3H7-n H 71 C4H9-t ch3 6387-1 N-C3H7-n H 162-165 72 -^C‘ ^61 CH3 C3H7-Í N-C387-n H 73 Vr1 CH3 w1 «-6387-1 H 74 C4H9-t H C3H7-1 «-6387-1 5-F 75 ~O ch3 C3H7"1 - N-e3H7-i H 76 C3H7-1 ch3 C3H7_1 N-6H20CK3 6-61 77 C4K9_t CK3 ()387-1 N-6H2XH3 H 152-154 78 ~O H CA-* K-6H206H3 8 79 C3H7rl Clí3 C3H7_l N-6H2062H5 11 80 W ch3 6387-1 N-6H2062H5 6-683 81 -Q ch3 C3K7~l N-682062H5 «

Quadro 1 (continuação)

Gorrposto n° R 1 R2 Y A Xn Constantes físicas Ponto de fusão (°C) 82 -Ό H C3H7_l N-C0CH3 H 83 “O ch3 C3H7-Í n-coch3 4-OCH3 84 CIÍ3 c3H7-i s 4-F 85 ch3 C4H9-S 0 4-F 86 C3H7~l ch3 C3H7_1 s 5-F 87 CA"' ch3 C3h7~í 0 5-F 88 ~O ch3 C3H7-í s 6-F 89 0 1 H· CK3 s 5-C1 181-183 90 cA-t ch3 SV1 s 5-C1 111-112 91 -Q ch3 C3H7-1 s 5-C1 178-180 92 c3h7-i CH3 ¥7- 0 5-C1 93 c4H9-t ch3 C3H7-1 0 5-C1 94 ch3 c3h7-i 0 5-Cl 95 C3H7-i H C4H9 s s 6-Br 96 C HQ-t CIL C,H_-i s 6-Br 4 9 3 3 7 97 c3h7-í ck3 C3H7-í s 5-CN 98 C3H7-1 CH3 C3H7-i s 6-CN 11

Quadro 1 (continuação)

U

Constantes Cbrrposto n° R1 „ 2 R Y A *5T b< físicas Ponto de fusão (°C) aa -Q-a H C*LL-í 0 S-B? ã i i m W1 “s CnlL“Í â ( s 4-¾ 101 -r~f \ w ®í CJL-í V' / 0 4-CJL ã 5 102 /} OL Γ lt -i s 6-CP tf à í "3 103 CglU-í .rsj* CJL-i 0 5-íMMJ W sjjTiíTui·^ tf f ύ ã f ã 104 CA-t 4Í w If it C«ÍL-i s SHJtlL 105 —h" Λ C.,íL"i s s-ca XJf s <S 1 a 106 CJLri CH« ^ j ÍLp, «W 3 a-mr ΰΠ ¾ «5 £ iOt CA-t m. & Bis ¥d S 8-SOL 4c 108 \> if !»« íl Sj5 | 0 S-SOL •5 V 109 C<fL-t fsá u.-i s 5-CP* 115-120 4 g ,s s 110 OL *2 t w VsTiíUti * >, | 3 0 159-174 111 -*rO CHã C„H_-í 3 ! $ K 18Õ-16S 112 ul-i ã r ch3 Vt-1 s S-CL ies-200 113 c<Vl CH. õ C3H7-i- s S-€l 128-131 114 «L CJL-i t3 f NH 5-C1 112-115 m CX-t η ϋ Γϋ s CJÍ--Í ^ f tas S-Cl 20S-2C8 as Vr1 cil W1 W* ίί 207-2GS 117 CglÍj-i OL 4 CJL-l 3 £ ' *S 2 _ 182-1S4 12 1

U

No quadro 1, apenas o composto n° 35 possui um radical amino-ácido de configuração D,L Γ1), possuindo os compostos diferentes do composto n° 35 radicais aminoácido de configuração L. No que diz respeito à configuração estereoquimica de outro átomo de carbono assimétrico C2) , os compostos n— 3-4, 6-12, 17-21, 23, 32 e 111 possuem a configuração R. Os compostos n—5, 13-14, 22, 24-31, 34--41, 43-48, 51-67, 69, 71-73, 75-77, 79-81, 83-94, 96-98, 100-103, 105-107, 109-110 e 112-117 possuem a configuração RS.

Seguidamente descrever-se-á os processos de preparação dos compostos representados pela fórmula estrutural [I) de acordo com a presente invenção.

Processo A de preparação

em que os símbolos R1, R2, X, Y, A e n possuem as mesmas significações definidas antes.

Os compostos representados pela fórmula estrutural [I] de acordo com a presente invenção podem ser preparados fazendo reagir os derivados aminoacídicos representados pela fórmula estrutural [II], ou os derivados aminoacídicos em que os grupos carboxilo estão activados, com aminas representadas pela fórmula estrutural [III] na presença de catalisadores e/ou de bases, se for necessário. 13 1 ν Γ u

Na presente reacção, como derivados aminoacídicos representados pela fórmula estrutural [II] com grupos carboxilo estão activados, é possível referir, por exemplo, um halogeneto de ácido, tal como um cloreto de ácido, um anidrido ácido resultante da desidratação--condensação das duas moléculas dos derivados aminoacídicos representados pela fórmula estrutural [II], um anidrido ácido misto resultante do derivado aminoacídico representado pela fórmula estrutural [II] e de outro ácido ou de um ácido O-alquil-carbónico, e um éster activado, tal como o éster p-nitrofenílico, o éster 2--tetra-hidropiranílico e o éster 2-piridílico, e não só.

Além disso, também é possível efectuar a presente reacção utilizando um agente de condensação, por exemplo, seleccionado entre N, N’-diciclo-hexil-carbodiimida, N, N’-carbonildiimidazol, cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazólio ou semelhantes. A presente reacção pode ser efectuada num solvente convencional. Este solvente pode ser qualquer um que não impeça a reacção, por exemplo, pode ser um solvente seleccionado entre hidrocarbonetos, tais como pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, éter do petróleo, ligroína, benzeno, tolueno, xileno e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, diclorobenzeno e semelhantes, éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter dimetílico de etileno-glicol, tetra-hidrofurano, dioxano e semelhantes, cetonas, tais como acetona metil-etil-cetona, metil-isopropil--cetona, metil-isobutil-cetona e semelhantes, acetatos, tais como acetato de metilo, acetato de etilo e semelhantes, nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo e semelhantes, solventes polares apróticos, tais como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, sulfolano e semelhantes, e solventes mistos que combinam solventes seleccionados entre os referidos antes. A base pode ser qualquer uma das geralmente utilizadas neste tipo de reacção. Por exemplo, pode ser uma base seleccionada entre hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes, hidróxidos de metais alcalino- 14

-terrosos, tais como hidróxido de cálcio e semelhantes, carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes, bases orgânicas, tais como trietilamina, trimetilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, piridina, N-metilpiperidina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) , 1, 8-diazabiciclo[5.4 . Ojundec--7-eno (DBU) e semelhantes, e de preferência aminas terciárias, tais como trietilamina, piridina, N-metilpiperidina ou semelhantes.

Como exemplos do catalisador é possível referir os seleccionados entre 4-dimetilaminopiridina, 1-hidroxibenzotriazol, N,N-dimetil-formamida e semelhantes. A presente reacção é efectuada a uma temperatura compreendida no intervalo entre -75°C e 100°C e de preferência entre -60°C e 40°C. De preferência, a reacção tem lugar num período compreendido entre 1 e 20 horas.

Seguidamente descrever-se-á os processos para a preparação dos materiais de partida utilizados na presente reacção.

Os compostos representados pela fórmula estrutural [II] podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir L-valina com dicarbonato de di(terc-butilo) na presença de bicarbonato de sódio para se obter N-terc-butoxi-carbonil-L-valina, ou então fazendo reagir DL-valina e cloreto de carbobenzoxi na presença de bicarbonato de sódio para se obter N-benziloxi-carbonil-DL-valina. Estes métodos são conhecidos [por exemplo, ver Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15, n° 2, pág. 2; Georg Thieme Verlag Stuttgart: 1974; Chemístry of the Amino Acids, vol. 2, página 891; John Wiley & Sons, N.Y. (1964); e Journal of the American Chemical Society, Vol. 79, página 4686 (1957)].

Além disso, entre os compostos utilizados como materiais de partida nos quais os grupos carboxilo dos derivados aminoacídicos estão activados, por exemplo, é possível preparar um anidrido ácido misto fazendo reagir os derivados aminoacídicos representados pela fórmula estrutural [II] com cloreto de pivaloílo na presença de uma base orgânica. Os ésteres p-nitrofenílicos podem ser preparados fazendo reagir os derivados aminoacídicos representados pela 15 fórmula estrutural [II] com p-nitrofenol na presença de agentes de condensação.

Estes métodos são conhecidos [por exemplo, ver Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15, n° 2, pág. 2; Georg Thieme Verlag Stuttgart: 1974; Chemische Berichte, Vol. 38, página 605 (1905); Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, página 676 (1952); e Journal of the American Chemical Society, Vol. 86, página 1839 (1964)].

Os derivados heterociclicos condensados representados pela fórmula estrutural [III] podem ser preparados, por exemplo, por meio da reacção ilustrada no esquema seguinte:

Processo A de preparação para o material de partida

Xn

CH3MgBr ou CH3Li

Agente redutor

H m [III] em que os símbolos X, A e n possuem as mesmas significações definidas antes.

Além disso, os compostos representados pela fórmula estrutural [III] podem ser preparados em conformidade com os esquemas de reacção seguintes:

Processo B de preparação para o material de partida ACONH4

[vii] m 16 J y u \

em que os símbolos R2, X, A e n possuem as mesmas significações definidas antes, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o símbolo Ácido representa um grupo acetilo.

Processo C de preparação para o material de partida H ?nh2ccooh l R2[VIII]

Xn

m em que os símbolos R2, X, A e n possuem as mesmas significações definidas antes.

Os compostos representados pela fórmula estrutural [III] também podem ser preparados fazendo reagir os compostos representados pela fórmula estrutural [VIII], cujos grupos amino dos radicais aminoácido estão protegidos ou cujos grupos carboxilo dos radicais aminoácido estão activados, com anilinas representadas pela fórmula estrutural [IX] na presença de catalisadores e/ou de bases, caso seja necessário, seguindo-se a desprotecção para remover os grupos de protecção dos resíduos amino dos radicais aminoácido. A desprotecção pode ser efectuada por métodos bem conhecidos, por exemplo, por redução catalítica ou por um método de tratamento com ácidos, utilizando ácidos tais como o ácido fluorídrico líquido, ácidos sulfónicos, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido formico ou semelhantes. 17

I

Processo D de preparação para o material de partida

H l NH2CCOOH +

2

Xn [VIII] [X] [HM] em que os símbolos R2, X e n possuem as mesmas significações definidas antes e o símbolo A representa um átomo de enxofre.

Os compostos representados pela fórmula estrutural [III-l] também podem ser preparados fazendo reagir os compostos representados pela fórmula estrutural [VIII], cujos grupos amino dos radicais aminoácido estão protegidos ou cujos grupos carboxilo dos radicais aminoácido estão actívados, com dissulfuretos de aminofenilo representados pela fórmula estrutural [X] na presença de catalisadores e/ou de bases, caso seja necessário, seguindo-se as operações de redução dos produtos, utilizando agentes de redução, e de desprotecção para remover os grupos de protecção dos resíduos amino dos radicais aminoácido. A desprotecção pode ser efectuada por métodos bem conhecidos, por exemplo, por redução catalítica ou por um método de tratamento com ácidos, utilizando ácidos tais como o ácido fluorídrico líquido, ácidos sulfónicos, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fórmico ou semelhantes.

Nestes processos para a preparação de materiais de partida, como exemplos de grupo de protecção do resíduo amino do radical aminoácido, representado pela fórmula estrutural [VIII], é possível referir um grupo de protecção de tipo uretano, tal como um grupo terc-butoxi-carbonilo, um grupo benziloxi-carbonilo ou semelhantes, um grupo de protecção de tipo acilo, tal como um grupo formilo, um grupo ftaloílo ou semelhantes, ou um grupo de protecção de tipo alquilo, tal como um grupo trifenilmetilo ou semelhantes. 18

u,

Como exemplos do composto que possui o grupo carboxílico activado é possível referir um halogeneto de ácido, tal como um cloreto de ácido ou semelhantes, um anidrido ácido resultante da desidratação-condensação das duas moléculas dos derivados aminoacídicos representados pela fórmula estrutural [VIII], um anidrido ácido misto resultante do derivado aminoacídico representado pela fórmula estrutural [VIII] e de outro ácido ou de um ácido O-alquil-carbónico, e um éster activado, tal como o éster p-nitrofenílico, o éster 2--tetra-hidropiranílico e o éster 2-piridílico, e não só.

Além disso, também é possível efectuar as reacções indicadas nos processos C e D para a preparação de materiais de partida utilizando um agente de condensação, por exemplo, seleccionado entre N,N’-diciclo-hexil-carbodiimida, Ν,Ν’-carbonildiimidazol, cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazólio ou semelhantes.

Xn

Processo B de preparação 0

, II R1- o- c- Z + [IV]

Xn m em que os símbolos R1, R2, X, Y, A e n possuem as mesmas significações definidas antes.

Os compostos representados pela fórmula estrutural [I] de acordo com a presente invenção podem ser preparados fazendo reagir 19

V

os compostos representados pela fórmula estrutural [IV] com as aminas representadas pela fórmula estrutural [V], seus sais inorgânicos, tais como o cloridrato ou semelhantes, ou seus sais orgânicos, tais como o tosilato ou semelhantes, na presença de bases, caso seja necessário. Ά presente reacção é normalmente efectuada num solvente. Como exemplos de solventes é possível referir os seleccionados entre hidrocarbonetos, tais como pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, éter do petróleo, ligroína, benzeno, tolueno, xileno e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, dicloro-etano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, dicloro-benzeno e semelhantes, éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter dimetílico de etileno-glicol, tetra-hidrofurano, dioxano e semelhantes, cetonas, tais como acetona metil-etil-cetona, metil-isopropil-cetona, metil-isobutil-cetona e semelhantes, acetatos, tais como acetato de metilo, acetato de etilo e semelhantes, nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo e semelhantes, solventes polares apróticos, tais como dimetilsulfóxido, N,N-di-metilformamida, sulfolano e semelhantes, e solventes mistos que combinam solventes seleccionados entre os referidos antes. A base pode ser qualquer uma das geralmente utilizadas neste tipo de reacção. Por exemplo, pode ser uma base seleccionada entre hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes, hidróxidos de metais alcalino--terrosos, tais como hidróxido de cálcio e semelhantes, carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes, bases orgânicas, tais como trietilamina, trimetilamina, N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, N- -metilpiperidina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabi-ciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e semelhantes, e de preferência aminas terciárias, tais como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, N--metilpiperidina ou semelhantes. A presente reacção é efectuada a uma temperatura compreendida no intervalo entre -20°C e 100°C e de preferência entre -20°C e 40°C. 20

De preferência, a reacção tem lugar num período compreendido entre 0,5 e 20 horas.

Os derivados heterocíclicos condensados representados pela fórmula estrutural [V] podem ser preparados, por exemplo, efectuando o tratamento de um carbamato do composto representado pela fórmula estrutural [I]/ sintetizado em conformidade com o processo A de preparação, de acordo com um método convencional de desprotecção de um grupo de protecção do resíduo amino de um radical aminoácido, tal como a redução catalítica ou um tratamento com ácidos, utilizando ácido fluorídrico líquido, um ácido sulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fórmico ou semelhantes.

Além disso, os compostos representados pela fórmula estrutural [IV] podem ser preparados, por exemplo, utilizando um álcool ou um fenol correspondente e um fosgénio.

Seguidamente são apresentados como exemplos de referência os exemplos de preparação dos compostos representados pela fórmula estrutural [III], enquanto materiais de partida.

Exemplo 1 de referência

Preparação de (R,S)-1-(5-flúor-2-benzimidazolil)-etilamina

Adicionou-se 135,8 g de acetato de amónio e 7,8 g de ciano--boro-hidreto de sódio a uma solução contendo 31,4 g de 2-acetil-5--fluorobenzimidazol dissolvido em 500 mL de metanol e depois agitou-se a mistura de reacção durante 15 horas à temperatura ambiente. Em' seguida concentrou-se sob pressão reduzida a mistura resultante e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado. Juntou--se éter dietílico à mistura. Subsequentemente alcalinizou-se a camada aquosa com uma solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio, extraiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo 21 rp li assim obtido por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 6,2 g do produto desejado (rendimento: 20%). ΚΜΝ-1!! (CDCls, δ) 1,57 (3H, d) 4,39 (1H, q) 5,10 (3H, s lr 7,08 ~ 7,52 (3H, m)

Exemplo 2 de referência

Preparação de (R)-1-(4-cloro-2-benzotiazolil)-etilamina

Adicionou-se progressivamente 18,4 g de N,N’-carbonildiimidazol a uma solução constituída por 20,5 g de N-terc-butoxi-carbonil-D--alanina dissolvida em 200 mL de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente. Juntou-se à mistura de reacção 16,5 g de 2-amino-3-clorotiofenol e manteve-se a mistura total ao refluxo durante 3 horas. Depois de se completar a reacção, verteu-se a mistura resultante sobre gelo fundente. Extraiu-se a camada orgânica com acetato de etilo, lavou--se com água e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu--se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cro-matografia em coluna através de gel de sílica para se obter 16,8 g de (R)-N-terc-butoxi-carbonil-1-(4-cloro-2-benzotiazolil)-etilamina (ponto de fusão: 95°C ~ 96°C) . Em seguida fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso através de uma solução constituída por 10 g dos cristais obtidos antes dissolvidos em 50 mL de cloreto de metileno, durante 3 horas à temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção extraiu-se a mistura de reacção com água e alcalinizou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se com água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, seguindo-se a concentração sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 5,7 g (rendimento de 84%) do produto desejado. 22

V RM!-1!! (CDC13, δ) (3H, d) (2H, s) (1H, q) (3H, m) 1, 60 1, 89 4,55 7,17 ~ 7,76

Exemplo 3 de referência

Preparação de (R)-1-(6-metil-2-benzotiazolil)-etilamina

Adicionou-se progressivamente 11,5 g de N,N’-carbonildiimidazol a uma solução constituída por 12,8 g de N-terc-butoxi-carbonil-D--alanina dissolvida em 100 mL de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos. Juntou-se à mistura de reacção 8,9 g de dissulfureto de 2-amino-5-metilfenilo e manteve-se a mistura total ao refluxo durante 3 horas. Depois de se completar a reacção, verteu-se a mistura resultante sobre gelo fundente. Extraiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se com água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se progressivamente 1,2 g de hidreto de alumínio e lítio a uma solução constituída pelo dissulfureto de 2-[N- (Ν’-terc-butoxi-carbonil-D-alanil]-amino-5-metil-fenilo impuro, obtido antes, dissolvido em 100 mL de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura de reacção durante 15 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção sobre ácido clorídrico a 10%. Extraiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 3 g de (R)-N-terc-butoxi-carbonil-1-(6-metil-2-benzotiazolil)-etilamina (ponto de fusão: 101°C ~ 104°C) . Em seguida fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso através de uma solução constituída pelos cristais obtidos antes dissolvidos em 30 mL de cloreto de metileno, durante 3 horas à temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção, 23

! removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Alcalinizou-se o resíduo por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se com água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por croma-tografia em coluna através de gel de sílica para se obter 1,3 g (rendimento de 11%) do produto desejado. RMN-1H (CDC13, δ) 1,59 1,90 2, 42 4,45 7,05 ~ 7,90 (3H, d) (2H, s) (3H, s) (1H, q) (3H, m)

Seguidamente apresentar-se-ão os exemplos de preparação dos compostos representados pela fórmula estrutural [V] enquanto materiais de partida.

Exemplo 4 de referência

Preparação de N1^ (R)-1- (2-benzotiazolil) -etil]-L-valinamida

Fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso através de uma solução constituída por 0,6 g de N2- terc-butoxi-carbonil-N1^ (R)-1-- (2-benzotiazolil)-etil]-L-valinamida dissolvida em 20 mL de cloreto de metileno, durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção, adicionou-se 50 mL de água à mistura de reacção e agitou-se vigorosamente a mistura total. Alcalinizou-se a camada aquosa com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se com água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 0,44 g (rendimento de 100%) do produto desejado. ΚΜΝ^Η (CDC13, δ) 0, 93 (6H, t) 24 1,59 (2H, s) 1, 69 (3H, d) 2,33 (1H, m) 3,28 (1H, d) 5,49 (1H, dq) 7,16 ~ 8,03 (4H, m) 8,13 (1H, s lr)

Melhor modo de executar a invenção Nos exemplos de preparação seguintes descrever-se-á pormenorizadamente os métodos para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1 de preparação

Preparação de Nx-[ (R)-1-(6-flúor-2-benzotiazolil)-etil]-Nz-iso-propoxi-carbonil-L-valinamida (composto n° 4)

Adicionou-se 0,4 g de N-metilpiperidina a uma solução constituída por 0,8 g de N-isopropoxi-carbonil-L-valina dissolvida em 25 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -20°C. Depois de se agitar durante 10 minutos à mesma temperatura, acrescentou-se à mistura 0,6 g de cloroformato de isobutilo à temperatura de -20°C e agitou-se durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre -20°C e -10°C. Em seguida juntou-se 0,8 g de (R)-1-(6-flúor-2-benzotiazolil)--etilamina a esta mistura à temperatura de -60°C, retirou-se o refrigerador e deixou-se a mistura de reacção aquecer naturalmente até à temperatura ambiente, sempre sob agitação. Depois de se completar a reacção lavou-se a mistura resultante sucessivamente com água, uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio e água. Secou-se a camada aquosa sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se então o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se os cristais impuros assim obtidos por cromatografia em coluna através 25

de gel de sílica para se obter 0,95 g do produto desejado com o aspecto de um pó branco (rendimento: 63%).

Exemplo 2 de preparação

Preparação de Nx-[ (R)-1-(4-cloro-2-benzotiazolil)-etil]-N2-iso-propoxi-carbonil-L-valinamida (composto n° 7)

Adicionou-se 0,5 g de N-metilpiperidina a uma solução constituída por 0,96 g de N-isopropoxi-carbonil-L-valina dissolvida em 50 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -20°C, e agitou-se a mistura durante 10 minutos à mesma temperatura. Em seguida acrescentou-se à mistura 0,6 g de cloroformato de isobutilo à temperatura de -20°C e agitou-se durante 30 minutos à mesma temperatura. Juntou-se então 1,0 g de (R)-1-(4-cloro-2-benzotiazolil)-etilamina à mistura de reacção à temperatura de -60°C. Agitou-se a mistura total durante 15 horas à temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção lavou-se a mistura resultante sucessivamente com água, uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio e água. Secou--se a camada aquosa sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se então o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se os cristais impuros assim obtidos por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 0,35 g do produto desejado com o aspecto de um pó incolor (rendimento: 19%).

Exemplo 3 de preparação

Preparação de N2-terc-butoxi-carbonil-N1^ (R)-1-(6-cloro-2-benzo- tiazolil)-etil]-L-valinamida (composto n° 21)

Adicionou-se 0,37 g de N-metilpiperidina a uma solução constituída por 0,8 g de N-terc-butoxi-carbonil-L-valina dissolvida em 50 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -20°C. Depois de se agitar durante 10 minutos à mesma temperatura, acrescentou-se à mistura 0,51 g de cloroformato de isobutilo à temperatura de -20°C e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de -20°C. Em seguida 26 juntou-se 0,8 g de (R)-1-(6-cloro-2-benzotiazolil)-etilamina a esta mistura à temperatura de -60°C, retirou-se o refrigerador, deixou-se a mistura de reacção aguecer naturalmente até à temperatura ambiente, sempre sob agitação, e agitou-se durante 15 horas à temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção lavou-se a mistura resultante sucessivamente com água, uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo, que consistia de um cristal impuro, por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 1,3 g do produto desejado com o aspecto de um prisma incolor (rendimento: 87%) .

Exemplo 4 de preparação

Preparação de N2-terc-butoxi-carbonil-N1-!!-(5-flúor-2-benzo— tiazolil) -etil]-L-valinamida (composto n° 24)

Adicionou-se 1,1 g de N-metilpiperidina a uma solução constituída por 2,4 g de N-terc-butoxi-carbonil-L-valina dissolvida em 100 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -20°C, e depois agitou--se a mistura durante 10 minutos à mesma temperatura. Subsequentemente, acrescentou-se à mistura 1,5 g de cloroformato de isobutilo à temperatura de -20°C e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de -20°C. Em seguida juntou-se 2,0 g de 1-(5-flúor-2-benzotiazolil)-etilamina a esta mistura à temperatura de -60°C, retirou-se o refrigerador e agitou-se a mistura de reacção durante 15 horas à temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção lavou-se a mistura resultante sucessivamente com água, uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo, que consistia de um cristal impuro, por cro-matografia em coluna através de gel de sílica para se obter 2,5 g do produto desejado com o aspecto de agulhas incolores (rendimento: 60%) . 27 ( L-^ ^

Exemplo 5 de preparação

Preparação de N1-^- (2-benzotiazolil) -etilJ-N^-isopropoxi-carbonil--L-valinamida (composto n° 31)

Adicionou-se 0,3 g de N-metilpiperidina a uma solução constituída por 0,6 g de N-isopropoxi-carbonil-L-valina dissolvida em 40 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -20°C, e depois agitou--se a mistura durante 10 minutos à mesma temperatura. Acrescentou--se à mistura 0,4 g de cloroformato de isobutilo, à temperatura de -40°C, e agitou-se durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre -40°C e -15°C. Em seguida juntou-se 0,5 g de 1-(2-benzotiazolil)--etilamina a esta mistura à temperatura de -60°C, retirou-se o refrigerador e deixou-se a mistura de reacção aguecer naturalmente até à temperatura ambiente, sempre sob agitação. Depois de se completar a reacção lavou-se a mistura de reacção sucessivamente com água, uma solução aguosa a 5% de bicarbonato de sódio e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo, que consistia de um cristal impuro, por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 0,6 g do produto desejado com o aspecto de um pó branco (rendimento: 59%).

Exemplo 6 de preparação

Preparação de ^-[1- (2-benzoxazolil) -etil]-N2-isopropoxi-carbonil--L-valinamida (composto n° 57)

Adicionou-se 0,3 g de N-metilpiperidina a uma solução constituída por 0,6 g de N-isopropoxi-carbonil-L-valina dissolvida em 30 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -20°C, e depois agitou--se a mistura durante 15 minutos à mesma temperatura. Acrescentou--se à mistura 0,4 g de cloroformato de isobutilo, à temperatura de -30°C, e agitou-se durante 30 minutos a uma temperatura compreendida entre -30°C e -20°C. Em seguida juntou-se 0,5 g de 1- (2-benzoxazolil )-etilamina a esta mistura à temperatura de -50°C, retirou-se o refrigerador e agitou-se a mistura de reacção durante 15 horas à 28 temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção lavou-se a mistura de reacção com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo, que consistia de um cristal impuro, por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 0,4 g do produto desejado com o aspecto de um pó branco (rendimento: 39%) .

Exemplo 7 de preparação

Preparação de Na-[ (R)-1-(2-benzotiazolil)-etil]-N^-isopropoxi--carbonil-L-valinamida (composto n° 32)

Adicionou-se 0,7 g de N-metilpiperidina a uma solução constituída por 1,5 g de N-isopropoxi-carbonil-L-valina dissolvida em 25 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -20°C, e depois agitou--se a mistura durante 10 minutos à mesma temperatura. Subsequentemente acrescentou-se à mistura 1,0 g de cloroformato de isobutilo, à temperatura de -40°C, e agitou-se durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre -40°C e -15°C. Em seguida juntou-se 1,3 g de (R)-l-- (2-benzotiazolil)-etilamina a esta mistura à temperatura de -60°C, retirou-se o refrigerador e deixou-se a mistura de reacção aquecer naturalmente até à temperatura ambiente, sempre sob agitação.

Depois de se completar a reacção lavou-se a mistura resultante sucessivamente com.água, uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo, que consistia de um cristal impuro, por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 0,5 g do produto desejado com o aspecto de um pó branco (rendimento: 19%).

Exemplo 8 de preparação

Preparação de N:-[ (R) -1- (5-cloro-2-benzotiazolil) -etil]-N2-fenoxi--carbonil-L-valinamida (composto n° 21)

Adicionou-se 0,24 g de N-metilpiperidina a uma solução constituída por 0,4 g de cloridrato de ^-[1-(5-cloro-2-benzotiazolil)- 29

r ! -etil]-L-valinamida dissolvido em 30 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -50°C. Depois de se agitar durante 10 minutos à mesma temperatura, acrescentou-se à mistura 0,19 g de cloroformato de fenilo, à temperatura de -50°C, e retirou-se o refrigerador. Em seguida agitou-se a mistura durante 15 horas à temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção, lavou-se a mistura resultante com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo, que consistia de um cristal impuro, por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 0,35 g do produto desejado com o aspecto de um pó branco (rendimento: 70%).

Exemplo 9 de preparação

Preparação de JN^-terc-butoxi-carbonil-N1-^- (l-metil-2-benzimida-zolil)-etil]-L-valinamida (composto n° 65)

Adicionou-se 0,19 g de N-metilpiperidina a uma solução constituída por 0,41 g de N-terc-butoxi-carbonil-L-valina dissolvida em 40 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -20°C, e depois agitou--se a mistura durante 10 minutos à mesma temperatura. Acrescentou--se à mistura 0,26 g de cloroformato de isobutilo, à temperatura de -40°C, e agitou-se a mistura total durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre -40°C e -15°C. Em seguida juntou-se 0,33 g de 1-- (l-metil-2-benzimidazolil)-etilamina a esta mistura à temperatura de -60°C, retirou-se o refrigerador e deixou-se a mistura de reacção aquecer naturalmente até à temperatura ambiente, sempre sob agitação. Depois de se completar a reacção lavou-se a mistura resultante sucessivamente com água, uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo, que consistia de um cristal impuro, por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 0,53 g do produto desejado com o aspecto de um pó branco (rendimento: 76%). 30

Os fungicidas agrícolas ou hortícolas de acordo com a presente invenção incorporam os derivados de amida de aminoácidos representados pela fórmula estrutural [I] como ingredientes activos. No caso de os compostos de acordo com a presente invenção serem utilizados como fungicidas agrícolas ou hortícolas, então os compostos que actuam como ingredientes activos podem ser formulados adequadamente, em função do objectivo pretendido, embora também possam ser utilizados per se. Normalmente dilui-se o ingrediente activo num veículo inerte, líquido ou sólido, podendo também ser adicionado, se necessário, iam agente tensioactivo ou um agente idêntico. Depois formula-se a mistura de um modo conhecido, assumindo formas tais como, por exemplo, um pó fino, um pó humectável, um concentrado emulsionável, grânulos ou semelhantes. A proporção do ingrediente activo é seleccionada conforme as necessidades. No caso de ser formulado como pó fino ou grânulos, é preferível utilizar uma proporção de ingrediente activo compreendida entre 0,1% em peso e 20% em peso. Para um concentrado emulsionável ou um pó emulsionável, é preferível uma proporção de ingrediente activo compreendida entre 5% em peso e 80% em peso.

Como veículos adequados utilizáveis na formulação é possível referir os veículos sólidos, tais como os seleccionados entre talco, bentonite, argila, caulino, terras de diatomáceas, neve carbónica, vermiculite, cal apagada, areia siliciosa, sulfato de amónia, ureia ou semelhantes; e veículos líquidos, tais como os seleccionados entre álcool isopropílico, xileno, ciclo-hexanona, metilnaftaleno e semelhantes.

Como agentes tensioactivos e dispersantes é possível referir os seleccionados entre dissulfonato de dinaftilmetano, sulfatos de álcoois, alquilarilsulfonatos, lignino-sulfonatos, éteres de poli-oxietileno-glicol, éteres alquilarílicos de polioxietileno, mono-alquilatos de polioxietileno-sorbitano e semelhantes.

Como agentes auxiliares é possível referir a carboximetil-celulose e semelhantes. 31

-1 11 ' ylfc

Os fungicidas agrícolas ou hortícolas formulados de acordo com a presente invenção podem ser pulverizados numa concentração diluída adequada ou então podem ser aplicados directamente. A taxa de aplicação dos fungicidas agrícolas ou hortícolas de acordo com a presente invenção pode variar em função do tipo de composto activo utilizado, do tipo de peste ou de doença que se pretende combater, da tendência da ocorrência da peste ou doença, do grau das lesões, das condições ambientais, da forma de preparação utilizada e não só. No caso de os fungicidas agrícolas ou hortícolas de acordo com a presente invenção serem aplicados directamente sob a forma de um pó fino ou de grânulos, é recomendável que a taxa de aplicação dos ingredientes activos seja seleccionada adequadamente no intervalo entre 0,1 g e 5 kg por 10 ares e de preferência no intervalo entre 1 g e 1 kg por 10 ares. Além disso, no caso de os fungicidas da presente invenção serem aplicados sob a forma de um líquido, tal como um concentrado emulsionável ou um pó humectável, é recomendável que a proporção de ingredientes activos que se pretende aplicar esteja compreendida no intervalo entre 0,1 ppm e 5 000 ppm e de preferência no intervalo entre 1 ppm e 1 000 ppm.

Os fungicidas agrícolas ou hortícolas de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para diversos fins: por exemplo, tratamento de sementes, pulverização de caules e de partes das folhas, aplicações ao solo e aplicação por imersão. Os fungicidas agrícolas ou hortícolas da presente invenção podem combater doenças das plantas provocadas por fungos Oomycetes, Ascomycetes, Deuteromycetes e Basidiomycetes ou por outros fungos patogénicos.

Os fungos podem ser, mas sem que isso constitua nenhuma limitação, Phytophthora, tal como o míldio-do-tomateiro (Phytophthora Infestans) , Plasmopara, tal como o míldio-da-videira (Plasmopara vitícola) e Pseudoperonospora, tal como o mildio-das-curcubitáceas (Pseudoperonospora cubensis).

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados por si sós ou em combinação com outros fungicidas, 32 insecticidas, herbicidas, agentes modificadores do crescimento das plantas, fertilizantes e quejandos.

Seguidamente são apresentadas, a titulo ilustrativo, formulações representativas tomando como referência os exemplos de formulação subsequentes, em que todas as percentagens (“%”) são calculadas relativamente ao peso.

Exemplo 1 de formulação: pó fino

Misturou-se uniformemente e triturou-se até se obter um pó fino 2% de composto n° 1, 5% de terras de diatomáceas e 93% de argila.

Exemplo 2 de formulação: pó humectável

Misturou-se uniformemente e triturou-se até se obter um pó humectável 50% de composto n° 9, 45% de terras de diatomáceas, 2% de dinaftil-metano-dissulfonato de sódio e 3% de lignina-sulfonato de sódio.

Exemplo 3 de formulação: concentrado emulsionável

Dissolveu-se uniformemente 30% de composto n° 18, 20% de ciclo-hexanona, 11% de éter alquilarilico de polioxietileno, 4% de alquil-benzeno-sulfonato de cálcio e 35% de metil-naftaleno, assim se obtendo um concentrado emulsionável.

Exemplo 4 de formulação: grânulos

Misturou-se e triturou-se 5% de composto n° 26, 2% de sulfato sódico do álcool laurílico, 5% de lignina-sulfonato de sódio, 2% de carboximetil-celulose e 8 6% de argila. Juntou-se 20% de água à mistura triturada. Amassou-se a mistura resultante e transformou--se em grânulos calibrados entre as dimensões da malha 14 e da malha 32 utilizando para tal uma granuladora de extrusão, tendo os grânulos sido depois desidratados. 33

V I

L-C,

Efeitos da invenção

Os fungicidas agrícolas ou hortícolas de acordo com a presente invenção revelam uma capacidade elevada para evitarem as infecções fúngicas provocadas pelo míldio-do-tomateiro (Phytophthora infestans) , míldio-da-batateira (Phytophthora infestans), míldio-da-videira (Plasmopara vitícola) e míldio-das-curcubitáceas (Pseudoperonospora cubensis). Além disso, os fungicidas agrícolas ou hortícolas de acordo com a presente invenção não só têm capacidade para evitar infecções fúngicas como também têm capacidade para eliminar os fungos patogénicos depois de terem invadido a planta hospedeira.

Por outro lado, os fungicidas agrícolas ou hortícolas da presente invenção também se caracterizam pelo facto de não serem compostos químicos nocivos e possuírem características excelentes, tais como uma acção sistémica, actividade residual e persistência a seguir à chuva.

Seguidamente ilustra-se os efeitos dos compostos de acordo com a presente invenção tomando como referência os exemplos de ensaio subsequentes. Nos exemplos de ensaio os compostos indicados na patente de invenção europeia n° 587110 são utilizados como compostos de comparação.

Composto A de comparação: N^terc-butoxi-carbonil-N^-fl-(1,3--dimetil-2-indolil) -etil]-L-valinamida

Composto B de comparação: N2-terc-butoxi-carbonil-N1-!!-(3- -metil-2-indolil) -etil]-L-valinamida

Composto C de comparação: N^benziloxi-carbonil-N1-!^!- (5-cloro--l-metil-2-indolil) -etil]-L-valinamida

Composto D de comparação: N2-terc-butoxi-carbonil-N1-[l-(5- -cloro-3-metil-2-benzo[b]tienil) -etil]-L-valinamida

Composto E de comparação: N1-[l-(2-benzo[b]tienil)-etil]-N2- -benziloxi-carbonil-L-valinamida 34

u

Composto F de comparação: Nz-terc-butoxi-carbonil-N1-[l-(3--cloro-2-benzofuranil) -etil]-L-valinamida

Composto G de comparação: N1-[l-(5-cloro-2-benzofuranil)-etil]--N2-metoxi-carbonil-L-valinamida.

Exemplo 1 experimental

Experiência sobre o efeito preventivo contra infecções provocadas pelo mildio-do-tomateiro (Phytophthora infestans)

Transplantou-se um rebento de tomateiro (variedade: “Ponterosa”) para dentro de cada vaso de cerâmica (diâmetro = 12 cm) e deixou-se as plantas crescerem em estufa. Diluiu-se com água um pó humectável, preparado em conformidade com o exemplo 2 de formulação, até se obter uma concentração de 500 ppm para o ingrediente activo e depois, com a preparação aquosa assim obtida, fez-se uma aplicação à razão de 20 mL por vaso sobre os rebentos de tomateiro na sua fase de desenvolvimento de 6 ou 7 folhas. Após a secagem ao ar inoculou-se a planta com uma suspensão de zoosporângios do fungo do míldio-do-tomateiro (Phytophthora infestans) por um processo de aspersão e depois colocou-se a planta num compartimento húmido à temperatura de 22°C. Ao 4o dia a seguir à inoculação mediu-se a área afectada.

Determinou-se o índice de incidência da doença tomando por base o tamanho da área afectada, conforme ilustrado no quadro 2. Calculou-se o grau das lesões em conformidade com a equação (1) e calculou-se a capacidade para evitar a doença (actividade de combate) em conformidade com a equação (2) . Os resultados obtidos estão agrupados no quadro 3. 35

Quadro 2 índice de incidência Área afectada 0 Ausência de lesões 1 Menos de 5% 2 5% ou mais e menos de 33, 3% 3 33,3% ou mais e menos de 66, 6% 4 66, 6% ou mais

Jfioo ZÍÍndice de Incidência x Número de Folhas Respectivas)

Grau das lesões (%)= —-- Número de Folhas Examinadas x 4

Actividade de combate (%) = 1

Grau das lesões no vaso tratado

Grau das lesões no vaso não tratado.

jcIOO κ

Quadro 3

Composto n° Actividade de combate (%) 1 100 4 100 6 100 7 100 9 100 10 100 13 100 15 100 17 100 18 100 19 100 21 100 22 100 24 100 31 100 32 100 34 100 61 100 62 100 89 100 90 100 111 100 112 100 113 100 114 100 115 100 Composto A de comparação 0 Composto B de comparação 0 Composto C de comparação 0 Composto D de comparação 15 Composto E de comparação 0 Composto F de comparação 0 Composto G de comparação 25 37

V

Exemplo 2 experimental

Experiência sobre o efeito preventivo contra infecções provocadas pelo míldio-da-videira (Plasmopara viticola)

Deixou-se crescer num vaso de cerâmica (diâmetro = 12 cm), mantido em estufa, bacelos enraizados resultantes da poda (variedade: “Kyoho”) . Preparou-se um pó humectável conforme descrito no exemplo 2 de formulação e diluiu-se com água até à concentração de 500 ppm para o ingrediente activo e depois aplicou-se a preparação aquosa assim obtida à razão de 20 mL por vaso sobre os bacelos na sua fase de desenvolvimento de 4 ou 5 folhas. Após a secagem ao ar inoculou--se a planta com uma suspensão de zoosporângios do fungo do míldio--da-videira (Plasmopara viticola) por um processo de aspersão e depois colocou-se num compartimento húmido à temperatura de 22°C durante 24 horas, tendo então o vaso sido colocado numa estufa para que a planta fosse afectada. Ao 7o dia em estufa a seguir à inoculação colocou-se novamente a planta num compartimento húmido à temperatura de 22°C durante 24 horas para cultura dos conidiosporos. Examinou-se a área de incidência onde os conidiosporos cresceram em cada folha.

Determinou-se o índice de incidência de acordo com as normas indicadas no quadro 2. Calculou-se o grau das lesões em conformidade com a equação mencionada supra, utilizando para tal o índice de incidência e o número de folhas infectadas. Além disso, calculou--se a capacidade para evitar a doença (actividade de combate) em conformidade com a equação mencionada supra. Os resultados da experiência estão agrupados no quadro 4. 38 '----

Quadro 4

Composto n° Actividade de combate (%) 1 100 4 100 6 100 7 100 9 100 10 100 13 100 15 100 17 100 18 100 19 100 21 100 22 100 24 100 31 100 32 100 34 100 61 100 62 100 89 100 90 100 111 100 112 100 113 100 114 100 115 100 Composto A de comparação 0 Composto B de comparação 0 Composto C de comparação 0 Composto D de comparação 12 Composto E de comparação 0 Composto F de comparação 0 Composto G de comparação 18 39 f u f

Exemplo 3 experimental

Experiência sobre o efeito preventivo contra infecções provocadas pelo míldio-das-curcubitáceas (Pseudoperonospora cubensis)

Semeou-se sementes de pepino (variedade: “Sagami hanjiro”) . À razão de 10 sementes em cada vaso de policloreto de vinilo (PCV) de secção quadrada, com o lado igual a 9 cm. Deixou-se as sementes crescerem em estufa durante 7 até à fase de emergência dos cotilédones. Preparou-se um pó humectável conforme descrito no exemplo 2 de formulação e diluiu-se com água até se obter uma concentração de 500 ppm para o ingrediente activo e depois aplicou-se a preparação aquosa assim obtida à razão de 10 mL por vaso aos rebentos de pepino na sua fase de emergência dos cotilédones. Após a secagem ao ar inoculou-se a planta com uma suspensão de esporos do fungo do míldio-das-curcubitáceas (Pseudoperonospora cubensis) por um processo de aspersão e colocou-se cada vaso num compartimento húmido à temperatura de 22°C durante 24 horas, sendo então os vasos transferidos para uma estufa. Ao 7 o dia após a inoculação avaliou-se a intensidade das lesões.

Os resultados da experiência foram avaliados em conformidade com as normas de avaliação indicadas no quadro 5 e estão agrupados no quadro 6.

Quadro 5 Normas de avaliaçao: Área afectada Classe A: Não foram observadas nenhumas lesões Classe B: A área afectada é inferior a 25% Classe C: A área afectada é igual ou superior a 25% e inferior a 50% Classe D: A área afectada é igual ou superior a 50% 40

V

Quadro 6

Composto n° Avaliação 1 A 4 A 6 A 7 A 9 A 10 A 13 A 14 A 15 A 17 A 18 A 19 A 21 A 22 A 24 A 25 A 31 A 32 A 34 A 61 A 62 A 64 A 89 A 90 A 111 A 112 A 113 A 114 A 115 A Composto A de comparação D Composto B de comparação D Composto C de comparação D Composto D de comparação D Composto E de comparação D Composto F de comparação D Composto G de comparação D 41

I

Exemplo 4 experimental

Experiência sobre o efeito de tratamento da infecção provocada pelo míldio-das-curcubitáceas (Pseudoperonospora cubensis)

Semeou-se sementes de pepino (variedade: “Sagami hanjiro”) . À razão de 10 sementes em cada vaso de policloreto de vinilo (PCV) de secção quadrada, com o lado igual a 9 cm. Deixou-se as sementes crescerem em estufa durante 7 até à fase de emergência dos cotilédones. Inoculou-se os rebentos com uma suspensão de esporos do fungo do míldio-das-curcubitáceas (Pseudoperonospora cubensis) por um processo de aspersão e colocou-se cada vaso num compartimento húmido à temperatura de 22°C durante 24 horas. Após a secagem ao ar preparou--se um pó humectável conforme descrito no exemplo 2 de formulação e diluiu-se com água até se obter uma concentração de 500 ppm para o ingrediente activo e depois aplicou-se a preparação aquosa assim obtida à razão de 10 mL por vaso aos rebentos de pepino. Os rebentos foram então colocados numa estufa. Ao 7o dia após a inoculação avaliou-se a intensidade das lesões.

Os resultados da experiência foram avaliados em conformidade com . as normas de avaliação indicadas no quadro 5 e estão agrupados no quadro 7. 42

Quadro 7

Composto n° Avaliação .. £

4 A

6 A

7 A

9 A

10 A

13 A

14 A

15 A

17 A

18 A

19 A

21 A

22 A

24 A

25 A

31 A

32 A

34 A

61 A

62 A

89 A

112 A

113 A

114 A

115 A

Composto A de comparação D

Composto B de comparação D

Composto C de comparação D

Composto D de comparação D

Composto E de comparação D

Composto F de comparação D

Composto G de comparação D

Lisboa, 10 de Outubro de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims

f ^ h»— REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de amida de aminoácidos representado pela fórmula estrutural:

Y H em que em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo (Ci-C6), um grupo cicloalquilo(C3-C8), um grupo fenilo (que possui facultativamente pelo menos um átomo de halogénio, igual ou diferente, enquanto substituinte) ou um grupo benzilo, o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o símbolo X representa um átomo de halogénio ou um grupo metilo, um grupo metoxi, um grupo metiltio, um grupo ciano ou um grupo trifluorometilo, o símbolo Y representa um grupo alquilo (Ci-C6) , o símbolo A representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula geral: -NR2 I (em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-Cç) -metilo ou um grupo acilo) , e 0 símbolo n representa 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 3. 1 1 Derivado de amida de aminoácidos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo (Ci-C6), o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o símbolo X representa um átomo de halogénio ou um grupo metilo 2 ou um grupo metoxi, o símbolo Y representa um grupo alquilo (Οι-Οβ) , o símbolo A representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula geral: -NRJ Γ ^ ^^ (em que ο símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo), e o símbolo n representa 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 3.
3. Derivado de amida de aminoácidos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa um grupo isopropilo, o símbolo R2 representa um grupo metilo, o símbolo X representa um átomo de flúor, o símbolo Y representa um grupo isopropilo, o símbolo A representa um átomo de enxofre e o símbolo n representa 1.
4. Processo para a preparação de um derivado de amida de aminoácidos representado pela fórmula estrutural:

o ho R2 i 11 * 11 i / R1- O - C- NH- C- C~ NH- C-f l i A Y H (em que os símbolos R1, Rz, X, Y, A e n possuem as mesmas significações definidas na reivindicação 1), o qual compreende um passo que consiste em fazer reagir um derivado de amida de aminoácido representado pela fórmula estrutural: O Ho 1 II ? II R~ 0 - c- NH- c- C- OH i Y (em que os símbolos R1 e Y possuem as mesmas significações definidas na reivindicação 1), ou o derivado de amida de aminoácido que possui um grupo carboxilo activado, com uma amina representada pela fórmula estrutural: 2 M i.

I Α Η Χη (em que os símbolos R2, X, A e n possuem as mesmas significações definidas na reivindicação 1), na presença de catalisadores e/ou de bases, se for necessário.
5. Processo para a preparação de um derivado de amida de aminoácidos representado pela fórmula estrutural:

Xn H Y (em que os símbolos R1, R2, X, Y, A e n possuem as mesmas significações definidas na reivindicação 1), o qual compreende um passo que consiste em fazer reagir um composto representado pela fórmula estrutural: O II R1- o - c- Z (em que o símbolo Z representa um átomo de halogénio ou um grupo de fórmula geral R^CÍOIO-, possuindo o símbolo R1 as mesmas significações definidas na reivindicação 1) , com uma amina representada pela fórmula estrutural:

Y H 3 # t . Ί (em que os símbolos R2, X, Y, A e n possuem as mesmas significações definidas na reivindicação 1), ou um seu ácido inorgânico, incluindo um cloridrato, ou um seu ácido orgânico, incluindo um tosilato, na presença de uma base, se for necessário.
6. Fungicida agrícola ou hortícola que incorpora um derivado de amida de aminoácido, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, como ingrediente activo.
7. Método para mitigar fungos nocivos sob o ponto de vista agrícola ou hortícola, o qual compreende um passo que consiste em utilizar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista fungicida de um derivado de amida de aminoácidos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3.
8. Derivado aminado representado pela fórmula estrutural:

em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o símbolo X representa um átomo de halogénio ou um grupo metilo, um grupo metoxi, um grupo metiltio, um grupo ciano ou um grupo trifluorometilo, o símbolo A representa um através de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula geral: R~ (em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) -metilo ou um grupo acilo), e 4 <*„ ¢. l ο símbolo η representa 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 3, desde que (i) o símbolo R2 não represente um átomo de hidrogénio no caso de o símbolo A representar um átomo de enxofre e ser n igual a 1; (ii) o símbolo A não represente um grupo NH no caso de ser n igual a 0; e (iii) o símbolo A não represente um grupo NH no caso de o símbolo R2 representar um átomo de hidrogénio, o símbolo X representar um átomo de cloro e ser n igual a 2. Lisboa, 10 de Outubro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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