MXPA00012162A - Combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor del cox-2 y un inhibidor del i - Google Patents
Combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor del cox-2 y un inhibidor del iInfo
- Publication number
- MXPA00012162A MXPA00012162A MXPA00012162A MXPA00012162A MX PA00012162 A MXPA00012162 A MX PA00012162A MX PA00012162 A MXPA00012162 A MX PA00012162A MX PA00012162 A MXPA00012162 A MX PA00012162A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- quinazoline
- piperidine
- amino
- spiro
- fluorospiro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La invención se refiere a la co-administración de un inhibidor para inducir la sintaza delóxido nítrico de fórmula (I) y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 para el tratamiento de la inflamación y desordenes inflamatori
Description
COMBINACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DEL CQX-2 Y UN INHIBIDOR DEL iNOS
Campo de la Invención.
La presente invención se refiere a la coadministración de un inhibidor de la inducción de la sintaza del óxido nitrico y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 para el tratamiento de la 0 inflamación y desordenes inflamatorios, tales como artritis, enfermedad del intestino inflamado y desordenes inflamatorios de CNS.
Antecedentes de la Invención 5 La producción excesiva de óxido nitrico (NO) se ha implicado en respuestas inmunes e inflamatorias y como un mecanismo importante y novedoso en la patología de una variedad de 0 enfermedades inflamatorias crónicas (Moneada S. Y colaboradores, Pha rma col . Rev . , 1991, 43, 109) . El papel del NO, ya sea como mediador fisiológico benéfico, o como radical citotóxico patológico, se determina ampliamente por el nivel y la extensión 5 de la síntesis. Bajo condiciones fisiológicas,
Ref : 125527
solo se requieren niveles bajos de NO para funciones efectoras, mientras que la producción excesiva de NO puede ser perjudicial y patológica.
La síntesis de NO a partir de la L-arginina del aminoácido semi-esencial se cataliza por tres diferentes isoformas de enzimas: la NOS endoitelial (eNOS) y la NOS neuronal (nNOS) expresadas constitutivamente, enzimas dependientes del calcio y juegan el papel más importante en la fisiología normal. La tercera isoforma NOS mayor, la NOS inducible (iNOS) no se expresa bajo condiciones fisiológicas, pero requiere inducción. Los estímulos inflamatorios, tales como endotoxina y el interleucin (IL-1) de citoquinas, factor a de la necrosis del tumor (TNF-a) o gamma interferon (INF?) , inducen la nueva formación de NOS independientes del calcio en una variedad de células, incluyendo células epiteliales, macrófagos y neutrófilos. El NOS inducible (iNOS) produce cantidades mucho mayores de NO por periodos largos comparados con las enzimas constitutivas .
Esta es una evidencia considerable de un papel importante* para el iNOS en la inflamación, la producción excesiva de NO, seguida de la inducción de la sintaza NO, juega un papel importante en la permeabilidad vascular de la inflamación intestinal producida por la endotoxina. Los inhibidores de iNOS alivian el incremento del escape de plasma ( Boughton-Smith N.K. y colaboradores, Eur. J. Pharmacol . , 1990, 191, 485) . Los inhibidores de iNOS reducen el escape de plasma producido por la peritonitis zimosan y por una carragenina en la bolsa de aire y la pata en una rata, en la cual se incrementa la actividad iNOS (Ialenti A., Eur. J. Pharmacol . , 1992, 211, 177; Salvamini D. y colaboradores, J. Clin. Invest. , 1995, 96, 301; Salvemini D. y colaboradores, Br. J. Pharmacol . , 1996, 118, 829; Boughton-Smith N.K. y Ghelani A., Inflamm. Res. , 1995, Supl. 2. S149) . En el adyuvante de la artritis en la rata, se incrementa en el nitrito del plasma y la producción de NO por macrófagos peritonales e iNOS inmunoreacct ivos localizados en el tejido sinovial. La hinchazón en la pata, pérdida en el peso ganado, inflamación sinovial y degradación cartilar se reducen por los
inhibidores de NOS no selectivos L-NAME y L-NMMA (Ialenti A. y colaboradores, Br. J. Pharmacol. , 1993, 110, 701; St efanovic-Racic M., Artritis and Rheumatism, 1994, 37, 1062; Stefanovic-Racic M. y colaboradores, Rheumatol . , 22, 1922) . Los inhibidores de NOS también tienen efectos benéficos en un modelo de artritis en rata inducida por la pared de célula es t reptococal (McCartney-Francés N., J. Exp. Med., 1993, 178, 749) y en la artritis espontánea y nefritis producida en un ratón MLR lpr/lpr, en el cual también se evidencia la inducción de iNOS ( einberg J.B., J. Exp. Med., 1994, 179, 651) . También se incrementa la actividad NOS en modelos de animales con enfermedad del intestino inflamado y un inhibidor de NOS mejorado en un modelo de conejillos de indias ileitis (Boughton-Smith N.K. y colaboradores, Agents and Actions , 1994, 41, 223; Miller M.J.S., J. Pharmacol . Exp. Ther., 1993, 264, 11) .
En estudios clínicos en donde- se -incrementa la producción de NO y la expresión de iNOS en una variedad de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis (Farell A.J. y colaboradores, Ann Rheum. Dis., 1992, 51, 1219; Grabowski P.S. y colaboradores, Arth. & Rheum., 1996, 39, 643; Stichtenoth D.O. y colaboradores, Ann of the Rheumatic Diseases , 1995, 54, 820; Mclnnes I.B. y colaboradores, J. Exp. Med., 1996, 184, 1519), enfermedad inflamatoria del intestino (Boughton-Smith N.K. y colaboradores, Lancet, 1993, 342, 338; Lundberg J.O.N. y colaboradores, Lancet, 1994, 344, 1673; Middleton S.J. y colaboradores, Lancet, 1993, 341, 465), psoriasis (Rowe A. y colaboradores, Lacet, 1994, 344, 1371; Bruch-Gerharz D. y colaboradores, J. Exp. Med., 1996, 184, 2007) y asma (Hamid, Q. y colaboradores, Lancet, 1993, 342, 1510; Barnes J. y Liew F.Y., Immunol. Today, 1995, 16, 128) e iNOS, están implicados en un factor patológico mayor en estas enfermedades inflamatorias. De esta manera, se considera evidente que la inhibición de la producción excesiva de NO por iNOS puede ser ant í-inf lamatona . Ya que la producción de NO a partir de eNOS y nNOS se involucra en una fisiología normal, es importante que cualquier inhibidor de NOS usado terapéuticamente para el tratamiento de la inflamación sea selectivo para iNOS. Tales inhibidores pueden inhibir la producción excesiva de NOS por iNOS sin efectuar la modulación de la presión sanguínea producida por NO a partir de eNOS o la transmisión no adrenérgica no colinérgica neuronal producida por NO a partir de nNOS .
El reciente descubrimiento de una isoforma inducible de ciclooxigenasa (COX-2) ha proporcionado un objetivo especifico para la inhibición de la síntesis de la pros t aglandina inflamatoria mientras lleva las acciones fisiológicas de las prostaglandinas formadas por ciclooxigenasa constitutiva (COX-1) intactas (Fu y colaboradores, J . Bi o . Ch em . , 1989, 265, 16740; DeWitt D., Bi ophys . Ac t a , 1991, 1083, 121; Masferrer J.L. y Seibert, -Receptor, 1994, 94, 17) . Las pros t aglandinas juegan un papel importante en la inflamación, por ejemplo tanto en el dolor e hinchazón asociados con la artritis. Los inhibidores de ciclooxigenasa comúnmente usados o fármacos ant í-inf lamatorios no de esteroides (NSAID) no son selectivos ya -que - reducen las prostaglandmas involucradas en el dolor inflamatorio e hinchazón pero también inhiben la formación fisiológica de pros t aglandina que se
requiere particularmente para mantener una integridad gastrointestinal. Un número de inhibidores COX-2 selectivos se han descrito que son ant i-inflamatorios en una variedad de modelos de animales, pero que, aparte de los inhibidores COX no selectivos, no producen patología gastrointes inal .
Ya que tanto los iNOS como los inhibidores COX-2 son selectivos para las isoformas de enzimas inducidas en la inflamación que producen NO y prostaglandinas respectivamente, y no efectúan las enzimas constitutivas involucradas en la fisiología normal, la combinación debe tener niveles substancialmente reducidos de efectos laterales adversos asociados con los NSAID y también los glucocort icoides ant i - nflamatorios , que inhiben la inducción de ambas enzimas (Radomski M.V. y colaboradores, Proc. Na t i . Aca d . S ci . USA , 1990, 87, 10043; Masferrer J.L. y colaboradores, J. Cl i n . In ves t . , 1990, 86, 1375) .
Los compuestos que son inhibidores selectivos del COX-2 se han descrito en las patentes U.S.
5,380,738; 5,344,991; 5,466,823; 5,434,178; 5,474,995; 5,510,368; 5,510,207 y 5,604,260.
Los compuestos que son inhibidores selectivos de los iNOS se describee en las patentes U.S. 5, 132, 453 y 5, 273, 875.
Las combinaciones de terapias de NSAID con otros fármacos dirigidos a mecanismos diferentes son conocidas en la técnica. Una combinación de analgésico diflusinal y un compuestos ant iespasmódico ya se ha descrito (Basmajian J., Spi n e , 1989, 14, 438) . También, son conocidas una combinación de ibuprofeno con un ant iespasmódico para reducir el embotamiento temprano en el síndrome de fibromiaglia primario (Fossaluzza V y DeVita S., In t . J. Cl in . Ph a rm . Res . , 1992, 12, 99) y una combinación de tetraciclina con f lurbiprofeno para el tratamiento de artritis reumatoide (Greenwald R. y colaboradores, J. Rh e uma t o l . , 1992, 19, 927) .
Sin embargo, los inhibidores de COX-2 (y otros
NSAID) no tienen una eficacia completa y no vencen completamente la condición inflamatoria a tratarse, aún a dosis óptimas. Por lo tanto hay una necesidad de mejorar la eficacia de los inhibidores de COX-2. Se ha encontrado que la eficacia de un inhibidor de COX-2 puede mejorarse si se combina con un inhibidor de iNOS, y como un resultado de enfermedades inflamatorias, pueden tratarse con una combinación de un inhibidor de iNOS y un inhibidor de COX-2. No obstante que se ha dicho que algunas de las acciones inflamatorias del iNOS deper den de la activación secundaria del COX y un incremento en la formación de pros t aglandina (Salvemini D. y colaboradores, Pro c . Na t . Aca d . S ci . USA, 1993, 90, 7240; Salvemini y colaboradores, J. Cl in . In ves t . , 1995, 96, 301) , se considera que una combinación de inhibidores selectivos de iNOS y COX-2 llevarán a una eficaeja ant i -inf lamator ía substancialmente mayor comparada con la eficacia de cada agente individualmente. Por la inhibición del iNOS y COX-2 en los sitios inflamados, la combinación resultará en una reducción mayor y más completa de la severidad de la inflamación en una variedad de enfermedades inflamatorias y trastornos relacionados con la inflamación.
. i^S?iá^áu?¡¿ áí¡?aci?^,ihJí ¿Zt ^g^.ti.É Descripción de la invención
En un primer aspecto la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un 5 inhibidor de COX-2 y un compuesto de fórmula (I) :
en donde
R1 y R19 independientemente representan hidrógeno, 10 alquilo Cl hasta 6, alcoxi Cl hasta 6, alquiltio Cl hasta 6, halógeno, hidroxilo ó ammo;
(i) R representa fenilo, un anillo aromático he t erocicl ico que contiene uno o dos átomos de 15 nitrógeno, o un anillo aromático - het erociclico de 5 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cuyo anillo aromático het erocicl ico o femlo puede ser opcionalment e
sustituido por alquilo Cl hasta 6, alcoxi Cl hasta 6, halógeno, hidroxilo, alquiltio Cl hasta 6, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroximetilo, amino, un grupo — ( CH2 ) c 'NHC02R10 , un grupo - (CH2) C'NR5R6, o un grupo -C02R11, y R4 representa hidrógeno o alquilo Cl hasta 6; o
(ii) R representa hidrógeno o alquilo Cl hasta 8, cuyo grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido por amino o un grupo —NHC02R10, y R4 representa hidrógeno o alquilo Cl hasta 6; o
(iii) R3 y R4 representan tomados juntos un grupo
CH; CH2) b r
c representa cero, 1 ó 2;
a y b representan independientemente un entero de 1 hasta 3 ;
Z representa CH2 NH un grupo >N(CH2)nYRJ un grupo >NCOX(CH2)nYR ,13 , un -grupo >NCSX ( CH2 ) nYR 1'3 J , o un grupo >NCNHX ( CH2 ) nYR 13 ;
X representa O, S o un enlace;
i.Si¿^s¿^:^-^.fe^^.rf,^.,-,-Ay..a «a¿B ,. _ SS Y representa O, S, SO, S02, NR9 o un enlace;
n representa cero o un entero desde 1 hasta 6;
(a) R13 representa alquilo Cl hasta 6, ciano, quinolilo, fenilo, naftilo, un anillo aromático heterociclico de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, un anillo de benceno fusionado con un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S ó alquilo Cl hasta 6 sustituido por uno o más átomos de halógeno; o
(b) R13 puede ser como se definió en (a) excepto que cuando este contiene uno o más anillos aromáticos, dichos anillos pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo Cl hasta 6, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo,- alcox-i Gl hasta 6, tr i f luoromet lio , t r if luorometoxi , met anosul fonilo , sulfamoilo, -NR1 R15, -COOR16 o -CONR7R8; o (c) R13 puede representar un anillo de fenilo, un anillo aromático heterociclico de 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, o un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, N, y S sustituidos por:
benciloxi o fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático heterociclico de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S;
en donde los sustituyentes opcionales son alquilo Cl hasta 6, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, alcoxi Cl hasta 6, trifluorometilo y trifluorometoxi; o
(d) Rl3 puede ser como se definió en (a), (b) ó (c) excepto que cuando contiene un anillo aromático heterociclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho anillo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos oxo adyacentes al nitrógeno, el anillo estando enlazado al resto de la molécula a través de uno de los átomos de nitrógeno o al contrario;
R R° , RD, R,11 , R , R, 14 , , R15 y R,16 representan independientemente hidrógeno* o alquilo Cl hasta 6;
además, cuando Y representa NR9, -NR9R13 puede en 5 conjunto representar un anillo de pirrolidma o piperidina;
RJ representa alquilo Cl hasta 6; y
10 R7 y R8 independientemente representan hidrógeno, alquilo Cl hasta 6 ó fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo Cl hasta 6, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi Cl hasta 6, trifluorometilo y
15 trif luorometoxi;
o una sal, enantiómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 Tal combinación se ha encontrado que tiene actividad farmacéutica, especialmente para tratamiento de enfermedades inflamato ias.
Otro aspecto de la invención proporciona el 25 uso de la combinación descrita anteriormente, en
la manufactura de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias .
La invención también proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria en una persona que sufre de o es susceptible a tal enfermedad, cuyo método comprende admi i s t rar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación.
Los inhibidores de iNOS preferidos para usarse en las combinaciones de la invención incluyen compuestos conocidos de la 097/14686. En particular, el compuesto de la fórmula (I) para usarse en la presente invención puede ser cualquiera de los inhibidores de iNOS de los Ejemplos 1 hasta 257 descritos en la W097/14686, ó cualquier otra sal, enantiómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferiblemente, R • y R4 - tomados juntos representan un grupo ( CH2 ) a ' Z ' ( CH2 ) , en el cual Z representa u n g r u p o >N CO ( C H2 ) nR ?J 3 un grupo
>NCS (CH2) „R13, o un grupo >NCNH ( CH2 ) nR13 , y R13 representa fenilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, isot iazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirazinilo opcionalmente sustituido. En tal caso, adicionalmente se prefiere que n representa cero, y R13 represente fenilo sustituido o piridilo sustituido, en donde el sustituyente está en la posición pa ra .
Preferiblemente R1 y R19 independientemente representan hidrógeno o halógeno, más preferiblemente al menos uno de R1 y R19 representan flúor o cloro. R1 puede representar especialmente 5-flúor ó 5-cloro, y en particular R1 puede representar 5-flúor y R19 8-flúor.
Cuando R3 y R4 tomados juntos representan un grupo (CH2)a'Z (CH2)D/ se prefiere que a y b cada uno represente 2.
Preferiblemente R representa hidrógeno
Cuando R representa- hidrógeno,- se prefiere que R3 represente etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; o furilo, tienilo o fenilo sustituido en donde el sustituyente es flúor o hidroxilo .
Alternativamente, cuando R3 y R4 tomados juntos representan un grupo (CH2)a'Z (CH2)b, en el cual Z representa un grupo >NC02 ( CH2 ) nYR13 ó >NCSO (CH2) nYR13, se prefiere que n represente 0, Y represente una unión y R13 represente alquilo Cl hasta 6; ó n puede representar 2, Y representa oxigeno y R13 representa fenilo ó piridilo opcionalmente sustituido.
En un aspecto particular de la invención, el inhibidor preferido de iNOS es un compuesto de la fórmula (IA)
en donde
R1 representa hidrógeno, alquilo Cl hasta 6, alcoxi Cl hasta 6, o halógeno;
a y b independientemente representan un entero de 1 hasta 3;
X representa 0, S ó un enlace;
Y representa 0, S, NR ó un enlace;
n representa un entero de 0 hasta 4
R13 representa alquilo Cl hasta 6, ciano, trifluorometilo, ftali ido, quinolilo, fenilo, un anillo aromático heterociclico de 6 miembros que contiene de uno ó dos átomos de nitrógeno, un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contienen de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S ó un anillo de benceno fusionado con un anillo aromático heterocicl ico de 5 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S ; .
ó R ,13 puede ser como se definió anteriormente, excepto que este contiene uno o más anillos
aromáticos, dichos anillos pueden ser * Z opcionalmente sust ituidos '"*por uno o más grupos seleccionados de alquilo Cl hasta 6, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi Cl hasta 6, trif luoromet lio, tri fluorometoxi , sui foni lmet i lo , sulfonilammo, -NR14R15, -COOR16 o -CONR7R8;
ó R13 puede representar un anillo de fenilo sustituido por benciloxi ó fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático heterociclico de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los sustituyentes opcionales son alquilo Cl hasta 6, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi Cl hasta 6, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R' R 14 R 15 R ,16 y R representan independientemente hidrógeno o alquilo Cl hasta 6;
además, cuando Y representa NR9, —NR9R13 puede en conjunto representar un anillo de pirrolidina o piperidina; y
i-?t&n&iyje z • » <£sra»afc R7 y R8 independientemente t representan hidrógeno, alquilo Cl hasta 6 éffi fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo Cl hasta 6, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi Cl hasta 6 y trifluorometilo;
con la condición de que
(a) cuando ninguno de X ni Y representan un enlace, entonces n representa un entero de 2 hasta 4 ; (b) cuando R13 representa ciano, entonces Y representa un enlace y ya sea que X también represente un enlace o X no representa un enlace y n representa un entero de 1 hasta 4;
ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
En un aspecto adicional de la invención, el inhibidor preferido de iNOS es un compuesto de la fórmula (IB)
s^aa. <.8f-«iBaa8M ifafait -7á^'..»^Ak¿¿.»r
en donde
R1 representa hidrógeno, alquilo Cl hasta 6, alcoxi Cl hasta 6, alquiltio Cl hasta 6 o halógeno;
R3 representa fenilo o un anillo aromático het erocícl ico de seis miembros que contiene de 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, cuyo anillo aromático het erociclicc ó fenilo pueden ser opcionalmente sustituido por alquilo Cl hasta 6, alcoxi Cl hasta 6, halógeno, hi roxi, alquiltio Cl hasta 6, ciano, t ri f luoromet i lo , nitro, hidroximetilo o un grupo -NR5R6,
ó R representa un anillo aromático heterociclico de cinco miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos s leccionados de O, N ó S
- '-gjis^f- opcionalmente sustituido por alquilo Cl hasta 6 o halógeno,
ó R3 representa hidrógeno o alquilo Cl hasta 8, y
R , R4, R y R independientemente representan hidrógeno o alquilo Cl hasta 6;
ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Los inhibidores de COX-2 preferidos para usarse en las combinaciones de la invención incluyen aquellos descritos en la WO 96/41626, en particular el compuesto conocido como Celecoxib ( Sear le-compues to 2 siguiente) . Otros inhibidores de COX-2 preferidos para usarse en las combinaciones de la invención incluyen aquellos descritos en Drugs of the Future, 1997, 22, 711- 714 cuyo documento se incorpora en la presente para referencia, llamados (1) Meloxicam, (3) L- 745337 (Merck), (4) MK-966 (Merck), (5) L-768277 (Merck), GR-253035 ( Glaxo-Wellcome ) , LTE-522 (Japan Tobacco), (8) RS-57067-000 (Roche), (9) SC- 58125 (Searle), (10) SC-078 (Searle), (11) PD-
138387 (Warner-Lambert), NS-398 (Taisho), flosulida y (12) PD-164387 (Warner-Lambert) .
Más preferiblemente, el inhibidor de COX-2 es Celecoxib ó MK-966:
Celecoxib MK-966
feaift-. 'acKJ -, „ « -v. I La combinación de un inhibidor de iNOS y un inhibidor de COX-2 se usa para tratar otros desórdenes asociados con la inflamación, tales como analgésicos para el dolor y dolores de cabeza o como antipiréticos para el tratamiento de la fiebre. La combinación se usa para tratar la artritis y otras condiciones musculares esqueléticas, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, espondiloert r i t is gota artrítica, artritis juvenil y lupus eritematosos sistémicos y tendinitis. Las combinaciones también se usan para tratar el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, síndrome de agotamiento respiratorio adulto y otras condiciones de inflamación pulmonar tales como fibrosis quistita y aquellas asociadas con una infección viral. La combinación también se usa para tratar condiciones inflamatorias de la piel tales como psoriasis, eczema, dermatitis y quemaduras. La combinación se usa también para tratar enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal tales como enfermedad del intestino inflamatoria (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), gastritis y ulceración péptica y también síndrome del intestino irritable. Además, la combinación también es útil
A¿ ' á^&^x en el tratamiento del cáncer, incluyendo cáncer colorectal y cáncer de pecho. La combinación también es útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias del sistema vascular tales como art eroscleros is , periartritis nodosa y migraña.
La invención, por lo tanto, proporciona una combinación como se describe en la presente para usarse en la terapia, que es tanto para el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad.
Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han sufrido de un episodio previo de, o de lo contrario se considera que tienen un riesgo incrementado de, la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular generalmente incluyen aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellas que se han identificado por pruebas o búsquedas genéticas para ser particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición.
7*:ia.-sft-B?t¡^^ Por el término "combinación" significa cualquier combinación farmacéutica en la cual el inhibidor de iNOS y el inhibidor de COX-2 se administren en una unidad de dosis sencilla, por ejemplo en una tableta o cápsula sencilla que contiene un rango fijo de los dos ingredientes activos, asi como una terapia de combinación en la cual el inhibidor de iNOS y el inhibidor de COX-2 se administran en dosis separadas, de tal manera que, la administración de cada agente sea simultáneamente o secuencialmente.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un estuche que comprende una o más dosis unitarias de un inhibidor de iNOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una o más dosis unitarias del inhibidor de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales estuches pueden, por ejemplo, estar en forma de burbujas empaquetadas conteniendo cada medicamento en dosis unitarias separadas.
Para las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, la dosis administrada puede, por supuesto, variar con el compuesto empleado, el modo de admini st rMEón y el tratamiento deseado. Sin embargo, en generalßse obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran en una dosis diaria de la forma sólida de entre 1 mg y 2000 mg por dia.
Las combinaciones de la invención pueden usarse por si mismas, o preferiblemente como una composición farmacéutica en la cual los compuestos o derivados están en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, en una forma apropiada para administración enteral o parenteral. La composición farmacéutica preferiblemente comprende menos del 80% y más preferiblemente menos del 50% del compuesto o derivado. Los ejemplos de adyuvantes, diluyentes y portadores apropiados son bien conocidos por una persona habilidosa en la técnica, e incluyen celulosa microcristalina, fosfato de calcio, tierra diatomácea, un azúcar tal como lactosa, dextrosa o manitol, talco, ácido esteárico, almidón, bicarbonato. de sodio y/o gelatina .
&¿:¿^-..
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un inhibidor de iNOS y un inhibidor de COX-2 como se ha definido anteriormente en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, de esta manera se proporciona el uso de una combinación de un inhibidor de iNOS y un inhibidor de COX-2 como se ha definido anteriormente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad de las vias respiratorias obstructiva reversible.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de condiciones inflamatorias que comprende administrar a un hospeda.dor que. sufre de o es susceptible a tales condiciones, una combinación de un inhibidor de iNOS y un inhibidor de COX-2 como se ha definido anteriormente en asociación
con un adyuvante, diluyente portador farmacéuticamente aceptable.
La invención se ilustra por los datos experimentales dados a continuación.
Evaluación de actividad anti-inflamatoria en edema de la pata carragenina en una rata (C.A. inter y colaboradores, Proc. Soc. Exp. Biol.. Med. 1962, 11, 544) .
Se induce una inflamación en la pata trasera derecha de ratas macho de 180-250 g Charles River CD, inyectando 0.1 ml de carragenina (coloides marinos) en solución salina en la región plana del pie. Se mide el volumen de la pata por plet ismogra f ia antes de la inyección de la carragenina y 2, 4 y 6 horas después de la inyección intra-plana. El edema de la pata para cada rata se calculó como el incremento en el volumen de cada pata durante la medición del volumen de la pata inicial antes- de - la inyección de la carragenina. La inhibición del edema por los tratamientos se calculó como porcentaje de inhibición del incremento absoluto medido en el volumen del pie en los animales tratados comparado con los animales de control.
Las ratas se hospedaron en aserrín de madera y se ayunaron durante la noche antes del dia del experimento (agua disponible a discreción) . Los animales tuvieron acceso libre a glucosa al 5% en agua durante el curso del experimento, y se volvieron a alimentar después de 4 horas de medición. La unión del tobillo de cada pata trasera derecha se marcó el dia anterior al experimento para indicar el nivel al cual debe medirse el volumen de la pata en el experimento.
La carragenina se preparó el dia anterior al experimento suspendiendo la carragenina en solución salina (1% p/v) y agitando vigorosamente en un agitador magnético por al menos una hora. La suspensión se almacenó a 4°C hasta que se requirió y se permitió que alcanzara la temperatura ambiente antes de usarse. Los fármacos se administraron a grupos de .6 ratas.30 .minutos antes de la inyección de carragenina, ya sea oralmente (5 ml/kg) o subcutáneamente (2 ml/kg) . Los inhibidores de COX-2 se prepararon para dosificación oral en suspensiones en carboximetilcelulosa al 0.gí5% conteniendo Tween 80 al 1.5% (sonicado hasta que se dispersó) . El inhibidor de iNOS se dosificó subcutáneamente en glucosa al 6% en agua destilada (disuelta por sonicación durante 5 minutos) . Un inhibidor de iNOS o un inhibidor de COX-2 solos únicamente producen un bloqueo parcial de la respuesta inflamatoria, mientras que una combinación de los dos produce un nivel mayor de inhibición como se muestra en la Tabla siguiente que muestra una actividad anti-inflamatoria de 4 ó 6 horas después de la administración de la carragenina:
iNOS = Clorhidrato de 1- ( 6-ciano-3- piridilcarbonil) -5' , 8' - difluorospiro [piperidi-na-4, 2' {1' H) - quinazolina ] -4 ' -amina (30 µmol/kg) . COX-2 = Celecoxib (3 mg/kg)
JÉS&S& J&a?*. * Se hace constar que co ^relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practicarla citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. 10
§ii| ^a¡^
Claims (21)
1. Una combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende un inhibidor de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto de la fórmula (I) : en donde R1 y R19 independientemente representan hidrógeno, alquilo Cl nasca 6, alcoxi Cl hasta 6, alquiltio Cl hasta 6, halógeno, hidroxilo ó amino; (i) R representa fenilo, un anillo aromático heterociclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados oe O, N y S, cuyo anillo aromático het erociclico o fenilo puede ser opcionalmente sustituido por alquilo Cl Hfipta 6, alcoxi Cl hasta 6, halógeno, hidroxiloßr alquiltio Cl hasta 6, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroximetilo, amino, un grupo — ( CH2 ) c 'NHC02R10 , un grupo - (CH2) C'NR5R6, o un grupo -CO2R11, y R4 representa hidrógeno o alquilo Cl hasta 6; (li) R representa hidrógeno o alquilo Cl hasta 8, cuyo grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido por amino o un grupo —NHC02R10, y R4 representa hidrógeno o alquilo Cl hasta 6; o 111 R: y R representan tomados juntos un grupo (CH2) a'Z- (CH 2 ) b, c representa cero, 1 ó 2; a y b representan independientemente un entero de 1 hasta 3 ; Z representa CH2, N H , u n g r u po > N ( C H 2 ) n Y R un grupo >NC0X (CH2) nYR 13 , un grupo >NCSX ( CH2 ) nYR , o un grupo >NCNHX ( CH2 ) nYR 13 ; X representa O, S o un enla Y representa 0, S, SO, S02, NR o un enlace; n representa cero o un entero desde 1 hasta 6; (a) R13 representa alquilo Cl hasta 6, ciano, quinolilo, fenilo, naftilo, un anillo aromático heterociclico de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, N, y S, un anillo de benceno fusionado con un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S ó alquilo Cl hasta 6 sustituido por uno o más átomos de halógeno; o (b) R13 puede ser como se definió en (a) excepto que cuando este contiene uno o más anillos aromáticos, los anillos pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más. grupos -seleccionados de alquilo Cl hasta 6, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi Cl hasta 6, trifluorometilo, . trifluorometoxi, metanosul£©nilo, sulfamoilo, NR1 R15, -COOR16 o -CONR R8; '*' (c) R13 puede representar un anillo de fenilo, un anillo aromático heterociclico de 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, o un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S sustituidos por: benciloxi o fenilo opcionalmente sustituido o un anillo aromático heterociclico de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde los sustituyentes opcionales son alquilo Cl hasta 6, halógeno, ciano, nitro, hidroxil, alcoxi Cl hasta 6, trifluorometilo y trifluorometoxi; o (d) R13 puede ser como se definió en (a) , (b) ó (c) excepto que cuando contiene un -anillo aromático heterociclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, el anillo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos oxo adyacentes al ¿^^? z &ií. nitrógeno, el anillo estando enlazado al resto de la molécula a través de uno de los átomos de nitrógeno o al contrario; R2, R5, R6, R11, R9, R14, R15 y R16 representan independientemente hidrógeno o alquilo Cl hasta 6 además, cuando Y representa NR9, — R9R13 puede en conjunto representar un anillo de pirrolidina o piperidina; R 1J0 representa alquilo Cl hasta 6; y R7 y R8 independientemente representan hidrógeno, alquilo Cl hasta 6 ó fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo Cl hasta 6, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi Cl hasta 6, trifluorometilo y t r i fluorometoxi ; o una sal, enantiómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo
2. La combinación como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada porque en la '£&$á&Mg& £¿£ fórmula (I) R3 y R4 representan tomados juntos un grupo (CH2 ) a' ' (CH2 ) b en el cual Z representa un grupo >NCO (CH2) nR13, un grupo >NCS ( CH2 ) nR13 , o un grupo >NCNH (CH2) nR13, y R13 representa fenilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, i sot ia zol i lo , tiadiazolilo, piridilo o pirazinilo opcionalmente sustituido.
3. La combinación como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizada porque en la fórmula (I) R13 representa fenilo sustituido o piridilo sustituido, en donde el sustituyente está en la posición pa ra .
4. La combinación como se reivindica en la reivindicación 2 ó en la reivindicación 3, caracterizada porque en la fórmula (I) n representa 0.
5. La combinación como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque R3 y R4 representan tomados juntos un grupo ( CH2 ) a ' Z ' ( CH2 ) D i en el cual a y b cada uno representa 2.
6. La combinación como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula (I) R4 representa hidrógeno y R3 representa etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, furilo, tienilo o fenilo sustituido, en donde el sustituyente es flúor o hidroxilo.
7. La combinación como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula (I) R3 / R4 representan tomados juntos un grupo (CH2 ) a" Z ' (CH2 ) / en la cual Z representa un grupo >NC02 (CH2) nYR ,13 o un grupo >NCSO ( CH2 ) nYR 13
8. La combinación como se reivindica en la reivindicación 7, caracterizada porque n representa 0, Y representa un enlace y R13 representa a 1 quilo Cl hasta 6 o cloroalquilo C3 hasta 6.
9. La combinación como se reivindica en la reivindicación 7, caracterizada porque n representa 2, Y representa, oxigeno y R13 representa fenilo opcionalmente sustituido.
10. La combinación como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porquw en la fórmula (I), R1 y R19 independientemente representan hidrógeno o halógeno .
11. La combinación como se reivindica en la reivindicación 10, caracterizada porque al menos uno de R1 y R19 representa flúor o cloro.
12. La combinación como se reivindica en la reivindicación 11, caracterizada porque R1 representa 5-flúor o 5-cloro.
13 La combinación como se reivindica en la reivindicación 12 caracterizada porque RJ representa 5-flúor y R 19 representa 8-flúor.
14. La combinación como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque en la fórmula (I), R2 representa hidrógeno. 4¿* A! iíVlfo-i
15. La combinación como se reivindica en la ¿ reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula^L es: l,2-dih?dro-2-fen?l-4-qu?nazolinamina; 1, 2-dihidro-4 -quina zolin amina ; l,2-d?h?dro-2-met?l-4-qu?nazol?namma; 2-etil-l, 2-d?hidro-4-quinazolinamina ; 2-c?clopropil-l,2-dih?dro-4-quinazolinamina; 2 -ciclobut íl-l , 2-d?h?dro-4 -qumazolinamina ; 2-ciclopent?l-l,2-d?hidro-4-qumazolinamina; 1, 2-d?h?dro-2, 2-d?met?l-4-qu?nazol?namma; 2-et?l-l,2-d?h?dro-2-met?l-4-qu?nazolinam?na; l,2-d?h?dro-2-met?l-2-fenil-4-quinazolinamina; 2- (2-fur?l) -1, 2-d?hidro-4-qumazolinam?na; .-.- ,^íí ^>?6^ á^ s ^ 1, 2-dihidro-2- (2-tienil) -4-quinazolinamina; 1, 2-dihidro-2- (4-piridil) -4-quinazolinamina; l,2-dihidro-2- ( ÍH- imida zol -2 -i 1 ) -4-quinazolinamina; 1, 2-dihidro-2- (2-tiazolil) -4-quinazolinamina; 2- (4-cianofenil) -1, 2-dihidro-4-quinazolinamina; 2-(4-dimetilaminofenil)-l,2-dihidro-4-quinazolinamina; 1, 2-dihidro-2- (4-nitrofenil) -4-quinazolinamina; 2- (9-antracenil) -1, 2-dihidro-4-quinazolinamina; 2- (4-amino-l, 2-dihidroquinazolin-2-i 1 ) bencenomet anol ; 1, 2-dihidro-2- (2-nitrofenil) -4-qui-nazolinamina; l,2-d?hidro-2-(5-nitro-2-tienil)-4-quina zolinamina ; l&ßá&?mls. . v7 ?l*lt, ?^ . 2- (4-amino-l, 2-dihidroquinazolin-2-il) -lH-pirrolo-1-carboxilato de etilo; l,2-dihidro-2- ( t rimetilsil i lot inil ) -4-quinazolinamina ; espiro [ciclopentano-l, 2' ( 1 ' H) -quinazolino] -4' -amina; espiro [ ciciohexano- 1 , 2 ' ( 1 ' H ) -quinazolino ] - ' -amina ; 5-cloro-2- (2-furil) -1, 2-dihidro-4-quinazolinamina; 5-cloro-l,2-dihidro-2-(2-tienil)-4-quina zolinamina ; 5-f luoro-1 , 2-dihidro-2-fenil-4-qumazolinamina; 5-fluoro-2- (2-furil) -1, 2-dihidro-4-quinazolinamina; 5-fluoro-l,2-dihidro-2- (2-hidroxifenil) -4 quina zolinamina; ^ w.^, -^, ,^;;^ 5-fluoro-l, 2-dihidro-2- (3-hidroxifenil-4-quina zolinamina ; 5-fluoro-l,2-dihidro-2-(4-hidroxifenil-4-quina zolinamina ; 3- (4-amino-5-fluoro-l, 2-dihidroquinazolin-2-il) IH-pirrolo-l-carboxilato de etilo; 5-fluoro-l,2-dihidro-2-(2-tienil)-4-quinazolinamina; 5-fluoro-l,2-dihidro-2-(2-tiazolil)-4-qumazolinamina; 5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-l,2-dihidro-4-qumazolinamina; 5- fluoro- 1, 2-dihidro-2- (4 -metoxi fenil) -4-quinazol inamina ; 5-fluoro-l, 2-dihidro-2- ( 4 -.(met ílt i-o ) fenil) - 4 -quina zol inamma; iS.it- z.2.-. 5-fluoro-l,2-dihidro-2-(2- (trifluorometil) fenil ) 4 -quina zolinamina; 5-fluoro-l,2-dihidro-2-(4- (trifluorometil) fenil ) -quinazolinamina ; 5-fluoro-l,2-dihidro-2- ( 1-met i leti 1 ) -4-quina zolinamina ; 2-ciclobutil-5- iuoro-l,2-dihidro-4-quina zolinamina ; 5-fluoro-2- (2-furil) -1, 2 -dihidro-2 -met il - 4 -quinazolinamina; 2- (2-furil-5- (metiltio) -1,2-dihidr o-4-quinazol inamina ; 1 , 2-dihidro-l-met,il-2-fenil-4-quinazolinamina; 2-ciclopropil-l,2-dihidro-l-metil-4-quinazolinamina; 4-amino-l,2-dihidro-2-quinazolinopropanamina; 4 -amino- 1 ,2-dihidro-2-quinazolinaetanamina; 2-(2-(2-azidoetil)fenil)-l,2-dihidro-4-quina zolinamina; N- (4-amino-l, 2-dihidroquinazolin-2-ilpropil ) carbamato de etilo; N- (4-amino-l, 2-dih?droquinazolin-2-íletil ) carbamato de etilo; N- (4-amino-l, 2-dihidroquinazolin-2-í lmet i 1 ) carbamato de etilo; 1 -( 2 -t ia zol i Icarboni 1 ) espiro [ piperidina-4 , 2 ' (l'H) quinazolina] -4' -amina; 1- (4-metox?benzoil) espiro [piperidina-4, 2' (1' E) -quinazolina] -4 ' -amina; 1- (4-cianobenzo?l) espiro [p?peridina-4, 2' (1' H) quina zol ina ] -4 ' -amina ; 1- (4-nitrobenzo?l)espiro[piperidina-4,2' (l'H qumazolina]-4'-amma; ^ii¿ g«ftifll?Wfe*irfí i&ih^^?a?jih« . :.J».¿ 1- (2-furilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) quinazolina] - 4 ' -amina; l-(4-etilbenzoil)espiro[piperidina-4,2' (l'H)-quinazolina ] -4 ' -amina ; 1- (4-clorobenzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- ( 2-nitrobenzoil ) espiro [piperidina-4 , 2 ' (l'H)-quinazolina] -4' -amina; 1- (3-nitrobenzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] - 4 ' -amina; 1- (2-metilbenzoil) espiro [piperidina-4 , 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (3-metilbenzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina ] -4 ' -amina ; 1- (2-tienilcarbonil) espiro_[piperid_ina-4, 2' ( 1 ' H) quinazolina] - 4 ' -amina; i»A..¿fc«&f , ?u?e .-ívi. 1- ( (4-hidroxi)benzoil)espiro[piperidina-4,2' (l'H quinazolina] -4' -amina; 1- (3-hidroxibenzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quina zol ina ] -4 ' -amina ; 1- (4- (fenilmetoxi) benzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolma] -4' -amina; 1- (4- (4 , 4-dimetiloxazolin-2-íl) benzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -qumazolina] -4' -amina; 1- (2-piridilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-piridilcarbonil) espiro [piperidina- , 2' ( 1 ' H) -quinazolina] - 4 ' -amina; 1- (3-piridazinilcarbonil) espiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (3, 5-dimetilbenzoil) espiro [pipepdina-4, 2' ( 1 ' H quinazolina] -4' -amina; &^^^^^^^^^^^^^^^ 1- (3-fluoro-4-metilbenzoil) espiro [piperidina- 4,2' (l'H) -quinazolin^-4' -amina; v. 1- (3, 5-difluorobenzoil) espiro [piperidina-4,2' ( 1 ' H) -quinazolina ] - ' -amina ; l-(4-(l,2,3-tiadiazol-4-il) benzoil) espiro [piper?dina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] - 4 ' -amina; 1- (4-bromobenzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-iodobenzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quina zol ina ] -4 ' -amina ; 1- (4- (tri fluorometil) benzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4- (metanosulfonil) benzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-fluorobenzoil)espiro[piperidina-4,2' (l'H) quinazolina] -4 ' -amina; 1- ( 5 -bromo -2 -furi Icarbonil ) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- ( [1, 1 ' -bifenil] -4-ilcarbonil) espiro [piperidina' 4,2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4 ' -amina ; 1- (5-cloro-2-tienilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' (l'H) -quinazolina] -4' -amina; 1- ( 3-piridilcarbonil ) espiro [piperidina-4 , 2 ' (l'H)-quinazolina] -4' -amina; 1- (4- (aminosulfonil)benzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-metilbenzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (3-amino-4-clorobenzoil) espiro [piperidina-4,2' ( 1' H) -quinazolina] -4 ' -amina; 1- ( ( 2- ( trifluorometil ) fenil ) acetil ) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 4- (4' -aminoespiro [p?peridir?a^4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina ] - 1 -i Icarboni 1 ) b^l ,,goato de metilo; 1- ( 4- (lH-p?rrol-1-il) benzoil) espiro [piperidina-4,2' ( 1' H) -qumazolina] -4 ' -amina; 4' aminoespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -1-carboxamida ; 1- ( 3-met il-1 , 2 , .-oxadiazol-5-il) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; l-(2-t?azol?l)esp?ro[p?perid?na-4,2' (l'H)-quinazolina] -4' -amina; 1- (4-n?trofen?lsulfon?l) espiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-metox?fen?1 sulfoml) espiro [piperidina-4,2' (1' H) -qumazoima] -4' -amina; 1- (metanosulfonil) espiro [piperidin-a-4, 2' ( 1 ' H) quinazolina] - ' -amina; 1- (1-oxobutil) espiro [pip-agidi na -4 , 2 ' (l'H) '' quinazolina] -4' -amina; 5' -cloro-1- (4-cianobenzoil) espiro [piperidina-4,2' ( 1' H) -quinazolina] -4 ' -amina; 5' -cloro-1- (2-tienilcarbonil) espiro [piperidina-4 , 2' ( 1' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' cloro- 1- (2-furilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-cianobenzoil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' fluoro-1- (2-f luorobenzoil) espiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-clorobenzoil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4,2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-bromobenzoil) -5' -fluo-roespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; ^^^^^^^j^fe^ß^^^^^ 5' -fluoro- 1- (4-iodobenzoil) espiro [piperidina- ?W 4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' -fluoro- 1- ( -nitrobenzoil) espiro [piperidina-4,2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4 ' -amina ; 1- (4-etilbenzoil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' - fluoro- 1- (4-propilbenzoil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-butilbenzoil) -5' -fluoroespiro [ piperidina -4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-etinilbenzoil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' -fluoro-1- ( (4-aminosulfonil) benzoil) espi ro [ piper idina- 4 , 2 ' ( 1 ' H ) -quina zol ina ]- 4 ' -amina ; 5' -fluoro-1- ( (4-metanosulf nil) benzoil) espiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; ... ^^.. ^.. .--iiTimiTriirinNar nriifr O^i&faS^» 5' -fluoro-1- (4- (trifluorometoxi) benzoil) espiro [piperidina-4, 2' (l'H) -quinazolina] -4' -amina; 4- ( ' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina ] -1-ilcarbonil ) -benzoato de metilo; 4- (4'-amino-5'-fluoroespiro[piperidina-4,2' (l'H) -quinazolina] -1-ilcarbonil) -N- (2-hidroxifenil) benzamida; 4- (4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -1-ilcarbonil) -N- ( 4 -metoxifenil) benzamida; 5' -fluoro-1- (4- (2-tiazolil) benzoil) espiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (3, 4-diclorobenzoil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4,2' ( 1 ' H ) -quina zolina ]- 4 ' -amina ; 1 - ( 4 -cloro- 3-iodoben zoi 1 ) -5 ' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' amina ; 1- (4-ciano-3-metilbenzoil),-5' - Zí~ '¡ fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' amina ; 1- (4-ciano-3-fluorobenzoil) -5' - fluoroespiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' amina ; 5' - fluoro- 1- ( 2-furi Icarbonil) espiro [piperidina- 4,2' ( 1' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' fluoro- 1- ( 2 -tieni Icarbonil) espiro [piperidina- 4,2' (l'H) -quinazolina] -4' -amina; 5' -fluoro-1- (3-tienilcarbonil) espiro [piperidina- 4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- ( 4 -bromo-2 -tieni Icarbonil) -5' - fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' • amina; 1- ( 5-bromo-3-t ieni Icarboni 1 ) -5 ' - fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' ami na ; 5' -fluoro-1- (5-cloro-2-tienilcarbonil)espiro[piperidina-4,2' (l'H) quinazolina] -4' -amina; l-5-bromo-2-t ienil carbonil ) -5 ' -fluoroespiro [piperidina-4*, 2' (1' H) -quinazolina] -4' amina; 5'-fluoro-l- ( 5 -meti 1-2-t ienilcarbonil ) espiro [piper idina-4 , 2 ' (l'H)-quinazolina] -4' -amina; 1- (5-etil-2-tienilcarbonil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' amina; 5'-fluoro-l-(lH-pirrol-2-ilcarbonil ) espiro [piperidina-4 , 2' ( 1' H) quinazolina] -4' -amina; 5'fluoro-l-(l-metil-lH-pirrol-2-ilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' (-1' H )-quinazolina] -4' -amina; 5' -fluoro-1- (3-isoxazolilcarbonil) espird"[piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' -fluoro-1- (5-isoxazolilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 5 ' -fluoro-1- (2- tía zol ilearbonil) espiro [piperidina-4,2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' - fluoro- 1- (5-t?azoli Icarbonil) espiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (2- (3-bromo-2-t?en?l) -5-t?azol?lcarbonil) -5' -fluoroespiro [pipcridma-4, 2' (1' H) -qumazolina] -4' -amina ; 5' f luoro-1- (4-isot iazolilcarbonil ) espiro [piper idina-4 , 2 ' (l'H)-quinazolina] -4 ' - amina; 5' -fluoro-1- (1, , 3-t?ad?azol-4-ilcarbonil) espiro [p?peridina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' - amina; ..zá i***¡ *2-¿-'E*>~Z£ 5' fluoro- 1- ( 4 -piridi Icarbonil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' fluoro-1- (3-piridilcarbonil) espiro [piperidina-4,2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4 ' -amina; 1- (6-cloro-3-piridilcarbonil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' amina; 1- (6-ciano-3-piridi Icarbonil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' amina ; 5' -fluoro-1- (2-pirazinilcarboml) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina ; 5' fluoro-1- (5-metil-2-pirazinilcarbonil ) espiro [piper idina-4 , 2 ' (l'H)-quinazolina] -4' -amina; 5' -fluoro-1- (2-naftilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; M?y *A** £á»*' - . mt?tíßSS ?? ^?^ uati 5' f luoro-1- (2- , ^ -benzo [b] tienilcarbonil) es iro [piperidina- 4,2' ( 1 ' H) -quinazolina ] -4 ' -amina ; 5' -fluoro-1- (6-quinolilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (1, 3-benzodioxol-5-ilcarbonil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (5-benzofuroxanilcarbonil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (l'H) -quinazolina] -4 ' -amina; 1- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-5-ilcarbonil) -5' -fluoroespiro [piperidina-4 , 2'* ( 1' H) -qumazolina] -4' -amina; 4 ' -amino-5 ' -fluoroespiro [ piper idina-4 , 2 ' (l'H)-quinazolina]-l-carbotioato de O-etilo; 5' fluoro-1- (2-tienil) iminometilespiro [piperidina-4, 2' (l'H) -quinazolina] -4' -amina; 1- ( (4-cianofenil) tioxometil) -5 ' - fluoroespiro [piperidina-*#f"2 ' (l'H) -quinazolina] -4' amina ; 5' -fluoro-l-(trifluoroacetil) espiro [piperidina- 4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' - fluoro- 1- (4-fenoxibutanoil) espiro [piperidina- 4, 2' (l'H) -quinazolina] -4' -amina; 3- (metanosulfonil) propil4' -amino-5' - fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] - 1 - carboxilato; 5' -f luoro-1' -metil-1- (2- tienilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) - quinazolina] -4' -amina; 5'-fluoro-l'-met?l-l-(4- cianobenzoil ) espiro [piperidina-4 , 2 ' (l'H)- quinazolina] -4' -amina; 1- ( (4-aminosulfonil) benzoil) -5' -fluoro-1' -metil- espiro [piperid?na-4 , 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-cianobenzoil) -5' , 8' -difluoroespiro [piperidinJf* , 2' (1' H) -quinazolina 4 ' -amina ; 1- ( 4-clorobenzoil) -5' , 8' -difluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina; 4 ' -amina ; 5' , 8' -dif luoro-1- (2-tienilcarbonil ) espiro [piperidina-4 , 2 ' (l'H)-quinazolina] -4' -amina; 5' , 8' -difluoro-1- (2-pirazinilcarbonil) espiro [piperidina- 4, 2' (l'H)-quinazolina] -4' -amina; 1- (6-cloro-3-piridilcarbonil) -5' , 8' -difluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] 4 ' -amina; 1- (6-ciano-3-piridilcarbonil) 5' , 8' -difluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] 4' -amina; 1- (4-cianobenzoil) -5' 7 ' -difluoroespiro [piperidina-4,2' (l'H) -quinazolina] -4'^-amina ; 5' , 7' -difluoro-1- (2-tienilcarbonil ) espiro [piper idina-4 , 2 ' (l'H)-quinazolina] -4' -amina; 1- (4-cianobenzoil) -5' -metoxiespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- ( 4 -bromobenzoil ) -5' -hidroxiespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -4' -amina; 1- (4-cianobenzoil) -5' -hidroxiespiro [ piperidina -4,2' ( 1 ' H) -quinazolina ] -4 ' -amina ; 4' -aminoespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -1-carboxilato de etilo; 1-acet ilespiro [ piper idina-4 , 2 ' (l'H) -quinazolina] -4 ' -amina ; 4 ' -aminoespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] -1- carboxilato de metilo; t „.,«.«.;;., 4 ' -aminoespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] 1-carboxilat o de 1-metilet ilo ; 1-benzoilespiro [piperidina- 4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina 4 ' -amina ; 4' -amino-5' -cloroespiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) -quina zolina ] - 1-carboxilat o de etilo; 4 ' -amino-5 ' -f luc r oespiro [piperidina-4 , 2 ' (l'H)-quinazolina]-l-carboxilato de etilo; l-benzoil-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina-4' -amina; 4' -amino-5' -hidrcziespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) quinazolina] -1-carboxilato de etilo; 4' -amino-5'metox?espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -1-carboxilato de etilo; 4' -amino-5' , 8' -d?fluoroesp-iro[piperidina- 4,2' ( 1 ' H ) -quina zol ina ]- 1 -carboxilato de etilo; 4' -amino- 5' , 7' -difluoroespiro [piperidina- 4,2' ( 1 ' H) -quinazolina ]- 1 ^arboxilat o de etilo; 4' -amino- 8' -cloro- 5' -fluoroespiro [piperidina- 5 4,2' ( 1 ' H) -quinazolina] - 1-carboxi lat o de etilo; 4' -amino-5' -fluoro-1' -metilespiro [piperidina- 4,2' (l'H) -quinazolina] -1-carboxilato de etilo; 10 4 ' -aminoespiro [piperidina-3 , 2 ' ( 1 ' H) -quinazolina ] - 1-carboxilato de etilo; 4' -aminoespiro [pirrolidina-3, 2' (1' H) -quinazolina] 1-carboxilato de etilo; 15 4' -amino-5' -fluoroespiro [p?per?dina-4, 2' (1' H) - qumazolina]-l-carboxilato de propilo; 4 ' -am?no-5' -fluoroespiro [piperid?na-4, 2' (l'H) - 20 quina zol ina ]- 1-carboxi lato de metilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [p-iperidina-4,-2' (1' H) quina zol ina ]- 1 -carboxilato de 2 -met ilpropilo ; fa-?te- 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) quinazolina] -1-carboxila » de ciclopentilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) quina zolina ]- 1 -carboxi lat o de 2 -metoxiet i lo ; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) quinazolina ] - 1-carbot ioato de S-etilo; 4 ' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4 , 2 ' (l'H) quinazolina ] -1-carboxilato de 2-fenoxiet ilo ; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) quinazolina ]- 1 -carboxilato de 1-met ilet ilo ; 4 ' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) • quinazolina ] - 1 -carboxilato de butilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro[piperidina-4,2' (l'H) -quinazolina] -1-carboxilato de pentilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina -4,-2' ( 1 ' H) quinazolina] -1-carboxilato de hexilo; a^afela^^^^^a^^^^^ 4' -amino-5' -fluoroespiro[piperidina-4, 2' ( 1 ' H) - quinazolina] -1-carboxilato de ciclobutilo; prop-2-in-l-il4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina- 4,2' ( 1 ' H ) -quinazolina ] -1-carboxilat o ; but-3-in-l-il4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina- 4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -1-carboxilato; pent-4-in-l-il4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina- 4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -1-carboxilato; hex-5-in-l-il4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina- 4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -1-carboxilato; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) - quina zol ina ]- 1 -carboxilato de 2,2,2- trif luoroetilo; 4 ' -amino5 ' -fluoroespiro [piper idina- 4 , 2 ' (l'H)- quina zol ina ] - 1-carboxilato de 4,4,4- trif luorobutilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) - quinazolina] -1-carboxilato de 3-cloropropilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina ] - 1 -carboxilat o de 4 -clorobut i lo ; 4'-amino-5'-fluoroespiro[piperidina-4,2' (l'H)-quinazolina] -1-carboxilato de 5-cloropentilo; 4 ' -amino- 5 '-fluoroespiro[piperidina-4,2' (l'H)-quinazolina] -1-carboxilato de 6-clorohexilo; 4 ' -amino-5 '- fluoroespiro [piperidina-4 , 2 ' (l'H)-quina zolina ]- 1 -carboxilato de 2 -cianoet ilo ; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quina zolina ]- 1 -carboxilat o de 2 - (met ilt io ) et ilo ; 4' -am?no-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quina zol ina ]- 1 -carboxilato de 3- (met i 11 io ) propi lo ; 4' -am?no-5' -5' -fluoroespiro [piperid?na-4, 2' ( 1 ' H quinazolma]-l-carbox?lato de 2-feniletilo; 4 ' -amino-5' -fluoroespiro [piperidin-a-4,-2' ( 1 ' H) -quinazolina] -1-carboxilato de 3-fenilpropilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) - quinazolina] - 1-carboxi lat o de 4-fenilbut ilo ; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) - 5 quinazolina] -1-carboxilato de 2- ( 2-piridil ) et ilo ; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) - quinazolina] - 1 -carboxi lat o de 2- ( 3-pir idi 1 ) et i lo ; 10 4 ' -amino-5 ' -fluoroespiro [piper idina-4 , 2 ' (l'H)- quina zol ina ] - 1-carboxilato de 3-(2- piridil) propilo; 4' -amino-5' fluoroespiro[piperidina-4,2' (l'H) - 15 quina zol ina ] - 1-carboxi lat o de 2-(2- piridiltio) etilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) - quinazolina] -1-carboxilato de 2- (feniltio) etilo; 20 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) - quinazolina ] - 1 -carboxi lato- de 2- ( fenilamino ) et i lo ; 4' -amino-5' -fluoroespiro [p?peridina-4, 2' ( 1 ' H) - quina zol ina ]- 1 -carboxilat o de 2-(N-etil-N- fem lamino) etilo; 4 ' amino-5 ' -fluoroespiro [piperidina-4 , 2 ' (l'H)- quinazolina ] - 1-carboxilat o de 2-(4 clorofenoxi) etilo; 4' -amino-5' -fl oroespiro [piperidina-4 , 2' (1' H) - quinazolina ] -1 - arboxilato de 2- benzofuranilmetilo; 4 ' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) - qu?nazolma]-l-carboxilato de 3-fenox?propilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (1' H) - qu?nazol?na]-l-carbox?lato de 2-(2-tienil)et?lo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piper?d?na-4 , 2' ( 1 ' H) - qu?nazol?na]-l-carbox?lato de 3- (2-t?enil) propilo; 4' -am?no-5' -fluoroespiro [p-iperidina-4, 2' ( 1 ' H) - quinazolina] -1-carbox?lato de 4-(2-tienil)butilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) quinazolina] - 1-carboxilato de 2- (fenilmetoxi) etilo; 4 ' -amino-5 ' -fluoroespiro [piperidina- , 2 ' (l'H)-quinazolina ] - 1 -carboxilato de 3- ( 1 , 3 -dihidro- 1 , 3-dioxo-2H-isoindol-2-il)propilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (l'H) -quinazolina] - 1-carboxi lato de 3- (2-oxo-l (2H) piridil) propilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) quina zol ina ]- 1 -carboxi lat o de 2- (fenilmetoxi) fenilo; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quina zol ina ]- 1 -carboxilato de 5-bromo-2-metoxi feni lmet ilo; 4 ' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) -quina zol ina ]- 1 -carboxi lat o- de - -2 - ( 4 -met i 1 -5-tiazolil) etilo; 4' -aminoespiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) -quinazolina 1 -carboxi lato de fenilo; 4' -amino-5' , 8' -difluoroespiro [piperidina- 4,2' ( 1 ' H ) -quinazolina ] - 1-carboxi lat o de 4- clorobut ilo ; 4' -amino-5' -fluoro- 1' -metilespiro [piperidina- 4,2' ( 1 ' H ) -quinazolina ] - 1 -carboxi la t o de 4- clorobutilo; 4' -amino- 5' - fluoro- 1- (ÍH- imida zol -1 -ilearbonil) espiro [piperidina-4, 2' (l'H) -quinazolina] ; 5 '- fluoroespiro [ piperidina- 4 , 2 ' (l'H) -quinazolina] - 4 ' -amina ; espiro [piperidina-4, 2' (1' H) -quinazolina] - 4 ' -amina; 1- (fenilmetil) espiro [piper idina-4 , 2' (l'H)- quinazolina] - 4 ' -amina; 1- (fenilmetil) espiro [piperidina-3, 2' (1' H) quinazolina] -4' -amina; 1- (fenilmetil) espiro [pirrolidina-3, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4 ' -amina; 5' -fluoro- 1- (fenilmetil) espiro [piperidina-4,2' ( 1' H) -quinazolina] -4 ' amina; 5' -fluoro- 1- (1-pirrolidinilcarbonil) espiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 4' -amino-N-etil-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' (l'H) -quinazolina] -1-carboxamida; 4' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -1-ca rboxilato de etilo; 4 ' -amino-5' -fluoroespiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -1-carboxilato de fenilmetilo; 5' -fluoroespiro [azetidina-3, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; 5' - fluoro- 1- (2 -tieni Icarbonil) espi-ro [azetidina-3, 2' ( 1 ' H) -quinazolina] -4' -amina; »&-<-asaá-íl-W&?i-¿)T3*attA.-..,'fe¿., 1- (3, 5-dimetilisoxazol-4- il) sulfonil) espiro [piperidina-4 , 2' ( 1 ' H) - quinazolina] -4' -amina; 2-etinil-l, 2 -dihidro-4 -quina zolinamina ; 2- (2- (2-aminoetil) fenil) -1, 2-dihidro-4- quina zolinamina ; 1- ( 4 -aminobenzoil ) espiro [ piper idina- 4 , 2 ' (l'H) quinazolina] -4' -amina; 1-3-aminobenzoil) espiro [piperidina-4, 2' (1' H) - quina zol ina ] -4 ' -amina ; o ácido 4 -( 4 ' -aminoespiro [ piperidina-4 , 2 ' (l'H) quinazolina] -1-ilcarbonil) benzoico; ó una sal, enantiómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo
16. La combinación -como se r-eivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizada porque comprende como un inhibidor de COX-2, al menos uno de Celecoxib, Meloxican, L- 745337, MK-966, L-768277, GR-2530035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, Flosulide y PD-164387, o sales, enantiómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. La combinación como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizada porque el inhibidor de COX-2 es Celecoxib ó MK—966, o una sal, enantiómero y tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. La combinación de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17 caracterizada porque es para usarse en terapia.
19. El uso de la combinación como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17 en la manufactura de un medicamento para tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias .
20. Un método de tratamiento de u-na enfermedad inflamatoria en una persona que sufre de o es susceptible a tal enfermedad, caracterizado porque el método comprende administrar a la persona una .¡^li?^yyí,.- cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17.
21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente 10 aceptable .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802333A SE9802333D0 (sv) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Novel combination |
| PCT/SE1999/001144 WO2000000200A1 (en) | 1998-06-29 | 1999-06-23 | A PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING A COX-2 INHIBITOR AND A iNOS INHIBITOR |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00012162A true MXPA00012162A (es) | 2001-05-01 |
Family
ID=20411898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA00012162 MXPA00012162A (es) | 1998-06-29 | 1999-06-23 | Combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor del cox-2 y un inhibidor del i |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6248745B1 (es) |
| EP (1) | EP1100505A1 (es) |
| JP (1) | JP2002519324A (es) |
| KR (1) | KR20010053252A (es) |
| CN (1) | CN1313769A (es) |
| AU (1) | AU4944799A (es) |
| BR (1) | BR9911666A (es) |
| CA (1) | CA2334515A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20004896A3 (es) |
| EE (1) | EE200000766A (es) |
| ID (1) | ID27394A (es) |
| IL (1) | IL140022A0 (es) |
| IN (1) | IN2000MU00721A (es) |
| IS (1) | IS5794A (es) |
| MX (1) | MXPA00012162A (es) |
| NO (1) | NO20006559L (es) |
| PL (1) | PL345028A1 (es) |
| SE (1) | SE9802333D0 (es) |
| SK (1) | SK18482000A3 (es) |
| TR (1) | TR200003808T2 (es) |
| WO (1) | WO2000000200A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200007076B (es) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60038162T2 (de) * | 1999-12-08 | 2009-02-26 | Pharmacia Corp. | Celecoxib in festkörperform mit erhöhter bioverfügbarkeit |
| JP2003523958A (ja) * | 1999-12-23 | 2003-08-12 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法 |
| JP4092203B2 (ja) * | 2000-12-21 | 2008-05-28 | ニトロメッド，インク． | 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法 |
| US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
| WO2003057196A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Pharmacia Corporation | Drug mixture with enhanced dissolution rate |
| AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| US20040077691A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-04-22 | Medinox, Inc. | Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| WO2004004648A2 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Nitromed, Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| EP1542972A4 (en) * | 2002-07-29 | 2008-01-23 | Nitromed Inc | CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITION AND METHOD OF USE |
| WO2004019986A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Schering Aktiengesellschaft | Methods of treating acute respiratory distress syndrome |
| PL1534305T3 (pl) | 2003-05-07 | 2007-03-30 | Osteologix As | Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie |
| ES2476027T3 (es) | 2005-10-25 | 2014-07-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Derivados de aminodihidrotriazina |
| JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
| EP2083579B1 (en) | 2006-10-25 | 2014-02-12 | Huawei Technologies Co., Ltd. | Processing location update request method, network entity, congestion control method and apparatus |
| CA2676413A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
| ES2476605T3 (es) | 2007-04-24 | 2014-07-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos |
| WO2008133273A1 (ja) | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | アルツハイマー症治療用医薬組成物 |
| WO2009120186A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Carolus Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating atherosclerosis and related conditions |
| AU2009258496B8 (en) | 2008-06-13 | 2014-06-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity |
| JPWO2010047372A1 (ja) | 2008-10-22 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体 |
| US8453441B2 (en) | 2008-11-06 | 2013-06-04 | Purdue Research Foundation | System and method for pump-controlled cylinder cushioning |
| MY145791A (en) * | 2009-05-25 | 2012-04-30 | Liang Woon San | A method for producing a nutraceutical composition and the nutraceutical produced by the method |
| US8999980B2 (en) | 2009-12-11 | 2015-04-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxazine derivatives |
| EP2518059A4 (en) * | 2009-12-24 | 2013-05-29 | Shionogi & Co | 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE |
| CA2786201C (en) | 2010-01-13 | 2017-01-17 | Basf Se | Novel mannanase variants |
| EP2545181B1 (en) | 2010-03-12 | 2014-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the production of violacein and its derivative deoxyviolacein containing bioactive pigment from chromobacterium sp. (mtcc 5522) |
| DE102010030500A1 (de) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Heliatek Gmbh | Verdampfbares organisch halbleitendes Material und dessen Verwendung in einem optoelektronischen Bauelement |
| EP2634188A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-05-07 | Shionogi & Co | FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE |
| EP2634186A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-03-26 | Shionogi & Co | naphthyridine |
| WO2012163466A1 (de) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Josef Schweiger | Verbundkrone/verbundbrücke und verfahren zu deren herstellung |
| DE102011018604A1 (de) | 2011-04-25 | 2014-02-13 | Michael Friebe | Medikamenteninfusor für die Anwendung in stark magnetischen Umgebungen |
| TW201247635A (en) | 2011-04-26 | 2012-12-01 | Shionogi & Co | Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them |
| KR102128957B1 (ko) | 2011-10-07 | 2020-07-02 | 론자 리미티드 | 조절가능한 프로모터 |
| DE102012201426A1 (de) | 2012-02-01 | 2013-08-01 | Leibniz-Institut Für Polymerforschung Dresden E.V. | Verfahren zum verbinden von kunststoffen und verfahren zum lösen einer verbindung im kunststoffverbund und kunststoffverbund |
| DE102012007141A1 (de) | 2012-04-10 | 2013-10-10 | Bernhard Spindler | Jalousierbarer Rollladenpanzer |
| DE102012106428A1 (de) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Reha Technology GmbH | Vorrichtung zur therapeutischen Behandlung, System zur gerätegestützten Lokomotionstherapie und Verfahren zur Steuerung der Vorrichtung |
| WO2014024034A1 (es) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Choque Alberto Pati | Compostaje de residuos sólidos, liquidos y lodos biodegradables mediante humus de lombriz (eisenia foetida y especies similares) y mezclas de humus de lombriz y material estomacal con alto contenido de microrganismos |
| DE102012214452B4 (de) | 2012-08-14 | 2019-08-01 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Vorrichtung zum Auftragen einer fadenförmigen Masse |
| DE102012016116A1 (de) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Josip Fellner | 360° Bag ln Box Spendersystem |
| DE102012214554A1 (de) | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren zur Überführung von Batterien in einen entladenen Zustand, Batteriemanagementsystem, Inverter, System zur Erzeugung einer Wechselspannung, Ladestromquelle und Kraftfahrzeug |
| DE102012108153A1 (de) | 2012-09-03 | 2014-03-06 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Rohling und Verfahren zur Herstellung einer Dentalrestauration durch substraktive Bearbeitung |
| WO2014065434A1 (en) | 2012-10-24 | 2014-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity |
| DE102012112186A1 (de) | 2012-12-12 | 2014-06-26 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Materialverbund, Verfahren zu dessen Herstellung, daraus hergestelltes System und Anwendung desselben |
| WO2014135249A2 (de) | 2013-02-15 | 2014-09-12 | Jochen Mertens | Mixer mit massnahmen zur reduzierung des eintrages von luftsauerstoff in den mixer-inhalt |
| DE102013101712B4 (de) | 2013-02-21 | 2020-05-28 | Heliatek Gmbh | Photoaktives organisches Material für optoelektronische Bauelemente |
| DE102013101713B4 (de) | 2013-02-21 | 2020-10-01 | Heliatek Gmbh | Photoaktives, organisches Material für optoelektronische Bauelemente |
| DE102013102364A1 (de) | 2013-03-10 | 2014-09-11 | Informium Ag | Verfahren zur Herstellung eines Identifikationsmerkmals mit integriertem Kopierschutz |
| DE102013102366A1 (de) | 2013-03-10 | 2014-09-11 | Informium Ag | Vorrichtungen zur Herstellung und zum Auslesen eines Identifikationsmerkmals mit integriertem Kopierschutz |
| DE102013102365A1 (de) | 2013-03-10 | 2014-09-11 | Informium Ag | Identifikationsmerkmal mit integriertem Kopierschutz |
| DE102013004288A1 (de) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Matthias Lietzau | Fahrzeug Verbindungsfolie |
| DE202013002767U1 (de) | 2013-03-22 | 2013-05-28 | Lorenz-Montagesysteme Gmbh | Ausgleichende Seitverbindung von Solarmodulen |
| DE102013005741B3 (de) | 2013-04-05 | 2014-05-22 | IOT - Innovative Oberflächentechnologien GmbH | Vorrichtung zur Inertisierung bei UV-Bestrahlung in offenen Durchlaufanlagen |
| EP2792394B1 (de) | 2013-04-16 | 2016-07-27 | Jörg Beutler | Interaktive Geschwindigkeitssteuerung |
| DE102013104501A1 (de) | 2013-05-02 | 2014-11-06 | B. Braun Avitum Ag | Vorrichtung zur extrakorporalen Blutbehandlung |
| DE102013008359A1 (de) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Sew-Eurodrive Gmbh & Co Kg | Energiespeicher, der aus in Reihe geschalten Energiespeicherzellen aufgebaut ist, und Schaltungsanordnung zur passiven Symmetrierung einer Reihenschaltung von Kondensatoren |
| DE102013008919B4 (de) | 2013-05-24 | 2017-12-07 | Magdeburger Windkraftanlagen GmbH | Rotorsystem für die Energiewandlung von kinetischer Energie in Fluiden und Massenströmen |
| DE202013006258U1 (de) | 2013-07-11 | 2013-10-11 | IMM Ingenieurbüro GmbH | Vorrichtung zum Erzeugen von heizbaren Flächen mit homogener Wärmeverteilung |
| DE102013110693B4 (de) | 2013-09-27 | 2024-04-25 | Heliatek Gmbh | Photoaktives, organisches Material für optoelektronische Bauelemente |
| EP2873807A1 (de) | 2013-11-18 | 2015-05-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Abdeckplatte, Laufschaufel, Radscheibe, Bolzen und Gasturbine |
| WO2015075040A1 (de) | 2013-11-19 | 2015-05-28 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren zum verbinden von silikongummi mit einem substrat |
| EP2902692B1 (de) | 2013-12-06 | 2017-10-25 | MAGNA STEYR Engineering AG & Co KG | Bauteil eines Tanksystems |
| DE202014100570U1 (de) | 2014-02-10 | 2014-03-10 | Schlaadt Plastics Gmbh | Klappsystem zur Verbindung von Partikelschaumbauteilen mittels eines gegen Verlust gesicherten Steckelements |
| DE102014004280A1 (de) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Florian M. König | Impulssignal-Erzeugungsvorrichtung für Zwecke der autonomen Batterieaufladung oder 120-/230-Volt-Lampenversorgung |
| DE202014003299U1 (de) | 2014-04-14 | 2014-08-25 | Antje Koss | Stollenschuh mit Wechselstollensystem |
| DE202014004532U1 (de) | 2014-05-28 | 2014-08-05 | Hans-Dieter Cornelius | Hygienevorlage |
| DE102015214641A1 (de) | 2014-11-10 | 2016-05-12 | Hermann Roth | Zusammensetzung mit Säure und Isochinolinalkaloid |
| DE102014017938A1 (de) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Florian M. König | Trichter-turbinenartige Vorrichtung mit elektromagnetischer Rotationssteuerung von Flüssigkeits-Mischvorgängen |
| DE102015000003A1 (de) | 2015-01-02 | 2016-07-07 | Solukon Ingenieure GbR (vertretungsberechtigte Gesellschafter: Andreas Hartmann, 86391 Stadtbergen und Dominik Schmid, 86165 Augsburg) | Baubehälter für Produktionsanlagen zur Herstellung von Bauteilen in Schichtbauverfahren |
| DE102015008129A1 (de) | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Liebherr-Hausgeräte Lienz Gmbh | Verfahren zur Bestimmung der Dämmeigenschaft einer Wandung eines wärmeisolierten Behältnisses |
| DE102015000887A1 (de) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Arnulf Deinzer | Zahnreinigungsgerät mit ausfahrbaren Borsten |
| DE102015015877A1 (de) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | Bayerisches Zentrum für angewandte Energieforschung, e.V. (ZAE Bayern) | Optisch schaltendes Element |
| DE102016006696A1 (de) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Christoph Jaeger | Flugautosystem |
| DE202016004226U1 (de) | 2016-07-06 | 2016-11-11 | Helmut Senkel | Schienensystem mit verfahrbaren Verbrauchern |
| CN106279585A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-04 | 宁波圣达精工智能科技有限公司 | 一种阻燃智能密集书架的制备方法 |
| CN108832306B (zh) * | 2018-06-13 | 2023-11-03 | 中国科学院国家天文台 | 一种fast反射面中心孔柔性封堵结构 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2235304A1 (en) | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Thomas Mcinally | Pharmaceutically active quinazoline compounds |
-
1998
- 1998-06-29 SE SE9802333A patent/SE9802333D0/xx unknown
-
1999
- 1999-06-23 SK SK1848-2000A patent/SK18482000A3/sk unknown
- 1999-06-23 EP EP99933384A patent/EP1100505A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-23 US US09/380,379 patent/US6248745B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-23 MX MXPA00012162 patent/MXPA00012162A/es unknown
- 1999-06-23 CA CA002334515A patent/CA2334515A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-23 KR KR1020007014933A patent/KR20010053252A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 ID IDW20002691A patent/ID27394A/id unknown
- 1999-06-23 EE EEP200000766A patent/EE200000766A/xx unknown
- 1999-06-23 TR TR2000/03808T patent/TR200003808T2/xx unknown
- 1999-06-23 AU AU49447/99A patent/AU4944799A/en not_active Abandoned
- 1999-06-23 BR BR9911666-9A patent/BR9911666A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 PL PL99345028A patent/PL345028A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 JP JP2000556785A patent/JP2002519324A/ja active Pending
- 1999-06-23 WO PCT/SE1999/001144 patent/WO2000000200A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 CN CN99810007A patent/CN1313769A/zh active Pending
- 1999-06-23 IL IL14002299A patent/IL140022A0/xx unknown
- 1999-06-23 CZ CZ20004896A patent/CZ20004896A3/cs unknown
-
2000
- 2000-08-01 IN IN721MU2000 patent/IN2000MU00721A/en unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007076A patent/ZA200007076B/en unknown
- 2000-12-21 NO NO20006559A patent/NO20006559L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-27 IS IS5794A patent/IS5794A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID27394A (id) | 2001-04-05 |
| NO20006559L (no) | 2001-02-28 |
| CN1313769A (zh) | 2001-09-19 |
| SK18482000A3 (sk) | 2001-07-10 |
| NO20006559D0 (no) | 2000-12-21 |
| JP2002519324A (ja) | 2002-07-02 |
| EP1100505A1 (en) | 2001-05-23 |
| CZ20004896A3 (en) | 2001-06-13 |
| EE200000766A (et) | 2002-06-17 |
| ZA200007076B (en) | 2002-02-28 |
| US6248745B1 (en) | 2001-06-19 |
| IL140022A0 (en) | 2002-02-10 |
| IN2000MU00721A (es) | 2005-03-18 |
| BR9911666A (pt) | 2001-03-20 |
| WO2000000200A1 (en) | 2000-01-06 |
| CA2334515A1 (en) | 2000-01-06 |
| IS5794A (is) | 2000-12-27 |
| PL345028A1 (en) | 2001-11-19 |
| SE9802333D0 (sv) | 1998-06-29 |
| AU4944799A (en) | 2000-01-17 |
| TR200003808T2 (tr) | 2001-06-21 |
| KR20010053252A (ko) | 2001-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA00012162A (es) | Combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor del cox-2 y un inhibidor del i | |
| US6046191A (en) | Combination | |
| AU715380B2 (en) | Pyrazolopyrimidines for treatment of neuronal and other disorders | |
| KR100934554B1 (ko) | 피리다진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도 | |
| AU2006212761B2 (en) | Combination therapy | |
| US20130224151A1 (en) | Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain | |
| CA2600869A1 (en) | Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof | |
| CN102850324A (zh) | 吲哚化合物 | |
| JP2002512957A (ja) | Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト | |
| ZA200503383B (en) | 3,4,-Disubstituted pyrroles and their use in treating inflammatory diseases | |
| ZA200501133B (en) | Method of treating osteoarthritis | |
| JP2010070514A (ja) | ピラゾール誘導体及びその医薬用途 | |
| JPWO2008001929A1 (ja) | 炎症性腸疾患の処置剤 | |
| AU2003207453A2 (en) | Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and aspirin | |
| CZ20004760A3 (cs) | Inhibitory transkripčního faktoru NF- KB | |
| US10894038B2 (en) | Indolizine derivatives, composition and methods of use | |
| WO2021177332A1 (ja) | Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物 | |
| BRPI0612582A2 (pt) | combinação de compostos orgánicos | |
| US20050182125A1 (en) | Pyrrole compounds and uses thereof | |
| EP1864663A1 (en) | Preventive and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis | |
| WO2017121308A1 (en) | Fused pyridine compounds, compositions and methods of use | |
| US4333945A (en) | Thiazoline and imidazoline derivatives useful as minor tranquilizers | |
| RU2001102505A (ru) | Фармацевтическая комбинация, включающая в себя ингибитор цог-2 и ингибитор иc-no | |
| JP2010526149A (ja) | 消化管がんの処置のためのｈｄａｃ阻害剤の使用 |