CN1313769A - 含有COX－2抑制剂和iNOS抑制剂的药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及联合给予式(Ⅰ)诱导的氧化氮合成酶抑制剂和环氧合酶－2抑制剂治疗炎症和炎性疾病。

Description

含有COX-2抑制剂和iNOS抑制剂的药物组合
本发明涉及联合给予诱导的氧化氮合酶抑制剂和环氧合酶抑制剂治疗炎症和炎性疾病如关节炎、肠炎和中枢神经系统(CNS)炎性疾病。
氧化氮(NO)的过量产生与免疫和炎性反应有关并且在各种慢性炎性疾病的病理学中作为一种重要的、新的机理(Moncada S.et al,Pharmacol.Rev.,1991,43,109)。NO既是一种有益的生理介质也是一种病理的细胞毒性基团，其作用主要由其合成的水平和程度来决定。在生理条件下的效应功能仅要求低水平的NO，而过量的NO产生可能是有害的和病理性的。
由三种不同的酶异构体催化来自于半必须氨基酸L-精氨酸的NO的合成，内皮氧化氮合酶(eNOS)和神经元氧化氮合酶(nNOS)是组成型表达，是钙依赖酶并且在正常生理中发挥重要的作用。第三种主要的氧化氮合酶(NOS)同种型，诱导型氧化氮合酶(iNOS)，在生理条件下并不表达而要求诱导。炎性刺激如内毒素和细胞因子白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)或γ-干扰素(INFγ)诱导钙依赖氧化氮合成酶(NOS)在各种细胞中的从头形成，包括上皮细胞、巨噬细胞和中性白细胞。iNOS与上述的组成酶相比可在较长时期内产生更多量的NO。
有大量的证据证明iNOS在炎症中的重要作用。由于氧化氮合成酶的诱导所产生的过量NO在内毒素引起的肠炎的血管渗透性中发挥了重要的作用。iNOS抑制剂减少血浆渗出物的增加(Boughton-SmithN.K.et al,Eur.J.Pharmacol.,1990,191,485)。在酵母多糖腹膜炎及由角叉菜胶引起的鼠爪和气囊(air pouch)炎症中，iNOS抑制剂减少产生的血浆渗出物，在所述炎症中iNOS的活性增加(Ialenti A.,Eur.J.Pharmacol.,1992,211,177；Salvamini D.et al,J.Clin.Invest.,1995,96,301；Salvemini D.et al,Br.J.Pharmacol.,1996,118,829；Boughton-Smith N.K.and Ghelani A.,Inflamm.Res.,1995,Suppl.2,S149)。在大鼠adjuvant关节炎中由腹膜的巨噬细胞产生的血浆亚硝酸盐和NO增多并且免疫反应的iNOS集中于滑液组织。非选择性的NOS抑制剂L-NAME和L-NMMA可以减轻爪肿胀、体重增加减少、滑液炎症和软骨退化(Ialenti A. et al,Br.J.Pharmacol.,1993,110,701；Stefanovic-Racic M.,Arthritis and Rheumatism,1994,37,1062；Stefanovic-Racic M.et al,Rheumatol.,1995,22,1922)。在由链球菌族细胞壁诱导的大鼠关节炎模型(McCartney-France N.,J.Exp.Med.,1993,178,749)及自发产生的关节炎中和在MLR lpr/lpr小鼠引起的肾炎中,NOS抑制剂具有有益的作用，在所述的炎症中也有iNOS诱导的迹象(WeinbergJ.B.,J.Exp.Med.,1994,179,651)。在肠炎性疾病的动物模型中NOS的活性增加并且NOS抑制剂改善豚鼠模型回肠炎(Boughton-Smith N.K.et al,Agents and Actions,1994,41,223；Miller M.J.S.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1993,264,11)。
在临床研究中，发现各种慢性炎性疾病中的NO的产生增加并增加iNOS的表达，如类风湿性关节炎和骨关节炎(Farrell A.J.et al,AnnRheum.Dis.,1992,51,1219；Grabowski P.S.et al,Arth.&Rheum.,1996,39,643；Stichtenoth D.O.et al,Ann of the Rheumatic Diseases,1995,54,820；McInnes I.B.et al,J.Exp.Med.,1996,184,1519)、肠炎性疾病(Boughton-Smith N.K.et al,Lancet,1993,342,338；Lundberg J.O.N.etal,Lancet,1994,344,1673；Middleton S.J.et al,Lancet,1993,341,465)、牛皮癣(Rowe A.et al,Lancet,1994,344,1371；Bruch-Gerharz D.et al,J.Exp.Med.,1996,184,2007)和哮喘(Hamid,Q.et al,Lancet,1993,342,1510；Barnes J.and Liew F.Y.,Immunol.Today,1995,16,128)并且暗示在这些慢性炎性疾病中iNOS是一个主要的病理因素。因此，显而易见抑制由iNOS引起的NO的过量产生将具有抗炎作用。因为由内皮氧化氮合成酶(eNOS)和神经元氧化氮合成酶(nNOS)引起的NO的产生与正常生理有关，因此任意一种用于治疗炎症的NOS抑制剂选择性抑制iNOS是十分重要的。因此一种抑制剂将抑制由iNOS引起NO的过量产生而不影响由内皮氧化氮合成酶(eNOS)引起的NO对血压产生的调节或由神经元氧化氮合成酶(nNOS)引起的NO产生的非肾上腺素能的非胆碱能的神经元传递。
最近，一种可诱导的环氧合酶同种型(COX-2)的发现为抑制炎性的前列腺素合成而完整地保留由组成性环氧合酶(COX-1)形成的前列腺素的生理活性提供了一个明确的目标(Fu et al,J.Biol.Chem.,1989,265,16740；DeWitt D.,Biophys.Acta,1991,1083,121；Masferrer J.L.and Seibert,Receptor,1994,94,17)。前列腺素在炎症中起重要作用，例如与关节炎有关的疼痛和肿胀。通常应用的环氧合酶抑制剂或非甾体抗炎药(NSAIDs)都是非选择性的，它们降低与炎性疼痛和肿胀有关的前列腺素而且也抑制生理性前列腺素的形成，为了维持胃肠的完整特别需要生理性前列腺素的形成。已经描述了大量的选择性COX-2抑制剂，这些抑制剂在各种动物模型中具有抗炎作用而且不同于非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂，它们不引起胃肠的病理作用。
因为iNOS抑制剂和COX-2抑制剂两者对在炎症中分别产生NO和前列腺素的酶同种型皆具有选择性并且不影响与正常生理有关的组成酶，这种合(combination)将显著减少与NSAIDs及抗炎性的糖皮质激素有关的不利副作用，抑制这两种酶的诱导作用(Radomski M.V.et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1990,87,10043；Masferrer J.L.et al,J.Clin.Invest.,1990,86,1375)。stiffness
在US专利5,380,738；5,344,991；5,466,823；5,434,178；5,474,995；5,510,368；5,521,207和5,604,260中描述了选择性抑制COX-2的化合物。
在US专利5,132,453和5,273,875中描述了选择性抑制iNOS的化合物。
NSAIDs与其它以不同机理为目标的药物的联合疗法是本领域所熟悉的。已经描述了止痛药二氟尼柳和一种解痉化合物的组合(Basmajian J.,Spine,1989,14,438)。我们知道布洛芬与一种解痉药联合可以减轻原发性fibromyaglia综合征的晨起僵硬(morning stiffness)(Fossaluzza V.and Devita S.,Int.J.Clin.Pharm.Res.,1992,12,99)以及四环素与氟比洛芬联合治疗类风湿性关节炎(Greenwald R.et al,J.Rheumatol.,1992,19,927)。
可是COX-2抑制剂(和其它非甾体抗炎药)即使是最佳剂量也没有完全的功效并且不能完全治愈所治疗的炎性疾病。因此需要改善COX-2抑制剂的功效。现在，发现如果与一种iNOS抑制剂联合可以改善COX-2抑制剂的功效，因此一种iNOS抑制剂与一种COX-2抑制剂联合可以治疗炎性疾病。虽然说iNOS的部分炎性作用依赖于环氧合酶(COX)和前列腺素形成的增加的第二次激活(salvemini D等，Proc.Nat.Acad.Sci,USA,1993,90,7240；Salvemini等，J.Clin.Invest.,1995,96,301)，但是我们相信iNOS的选择性抑制剂和COX-2的选择性抑制剂的组合与每种药剂的单独功效相比将产生更强的抗炎功效。由于抑制炎性状态下的iNOS和COX-2，所述联合疗法在各种炎性疾病和与疾病有关的炎症中将产生更强和更彻底的减轻炎症严重性的作用。
首先本发明提供了一种含有COX-2抑制剂和式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体的药物组合：
Figure A9981000700181
其中：R1和R19独立为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、羟基或氨基；(ⅰ)R3为苯基、含有一个或两个氮原子的6元杂芳环或为含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，其中苯基或杂芳环可以被如下基团任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、C1-6烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基、氨基、基团-(CH2)c·NHCO2R10、基团-(CH2)c·NR5R6、或基团-CO2R11，而R4为氢或C1-6烷基；或(ⅱ)R3为氢或C1-8的烷基，其中烷基可以被氨基或基团-NHCO2R10任选取代，而R4为氢或C1-6烷基；或(ⅲ)R3和R4共同为基团(CH2)a·Z·(CH2)b；c为零、1或2；a和b独立为1到3的整数；Z为CH2、NH、基团＞N(CH2)nYR13、基团＞NCOX(CH2)nYR13、基团＞NCSX(CH2)nYR13或基团＞NCNHX(CH2)nYR13；X为O、S或键；Y为O、S、SO、SO2、NR9或键；n为零或1到6的整数；(a)R13为C1-6烷基、氰基、喹啉基、苯基、萘基、含有一个或两个氮原子的6元杂芳环、含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环、与含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环稠合的苯环或被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基；或(b)R13按照(a)的定义，但当R13含有一个或多个芳环时，所述环可以被一个或多个选自以下的基团任选取代：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨磺酰基、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；或(c)R13可以为苯基、含有一个或两个氮原子的6元杂芳环、或被以下基团取代的含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环：苄氧基或任选取代的苯基或任选取代的含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环；其中任选的取代基为C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；或(d)R13按照(a)、(b)或(c)的定义，但当R13含有一个杂芳环(该杂芳环含有至少一个氮原子)时，所述环在氮原子的邻位可以被一个或多个氧代基团任选取代，该环通过氮原子之一连接到分子的剩余部分或反之；R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15和R16独立为氢或C1-6烷基；另外，当Y为NR9时，-NR9R13可以共同为吡咯烷环或哌啶环；R10为C1-6烷基；而R7和R8独立为氢、C1-6烷基或被一个或多个选自以下的基团任选取代的苯基：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
已经发现这种组合具有药学活性，尤其是治疗炎性疾病。
另一方面本发明提供了上述组合在制备治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
本发明也提供了在感染或易感染这类疾病的人群中治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括给予病人治疗有效量的这种组合。
在本发明的该组合中使用的优选的iNOS抑制剂包括从WO97/14686中所了解的化合物。特别是，本发明使用的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体可以为WO97/14686公开的实施例1到257中的任意一个iNOS抑制剂。
优选R3和R4共同为基团(CH2)a·Z·(CH2)b，其中Z为基团＞NCO(CH2)nR13、基团＞NCS(CH2)nR13或基团＞NCNH(CH2)nR13并且R13为任选取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。在这种情况下，进一步优选n为零，而R13为取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代基位于对位。
优选R1和R19独立为氢或卤素，更优选R1和R19至少有一个为氟或氯。尤其是R1可以为5-氟或5-氯，而详细地讲R1可以为5-氟而R19可以为8-氟。
当R3和R4共同为基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，优选a和b每个皆为2。
优选R2为氢。
当R4为氢时，优选R3为乙基、异丙基、环丙基或环丁基；或呋喃基、噻吩基或取代的苯基，其中的取代基为氟或羟基。
作为一种选择，当R3和R4共同为基团(CH2)a·Z·(CH2)b时，其中Z为基团＞NCO2(CH2)nYR13或＞NCSO(CH2)nYR13，优选n为O、Y为键而R13为C1-6烷基或C3-6的氯代烷基；或n可以为2、Y为氧而R13为任选取代的苯基或吡啶基。
本发明的一个特殊方面，优选的iNOS抑制剂为式(ⅠA)化合物或其药学上可接受的盐。其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；a和b独立为1到3的整数；X为O、S或键；Y为O、S、NR9或键；n为零到4的整数；R13为C1-6烷基、氰基、三氟甲基、苯二甲酰亚胺基、喹啉基、苯基、含有一个或两个氮原子的6元杂芳环、含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环或与含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环稠合的苯环；或R13可如前定义，除了当R13含有一个或多个芳环时，所述环可以被选自以下的一个或多个基团任选取代：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、磺酰基甲基、磺酰氨基、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；或R13可以为一个被苄氧基或任选取代的苯基取代的苯基或为含有1到3个选自O、N和S的杂原子的任选取代的5元杂芳环，其中任选的取代基为C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；R2、R14、R15、R16和R9独立为氢或C1-6烷基；另外，当Y为NR9时，-NR9R13可以共同为一个吡咯烷或哌啶环；而R7和R8独立为氢、C1-6烷基或被一个或多个选自以下的基团任选取代的苯基：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基；前提是：
(a)当X和Y都不为一个键时，则n为2到4的整数；
(b)当R13为氰基时，则Y为键，X也为键或X不为键，n为1到4的整数。
在本发明的另一方面，优选的iNOS抑制剂为式(ⅠB)化合物或其药学上可接受的盐。
Figure A9981000700221
其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或卤素；R3为苯基或含有1到3个氮原子的六元杂芳环，其中苯基或杂芳环可以被如下基团任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、C1-6烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基或基团-NR5R6，或R3为含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环被C1-6烷基或卤素任选取代，或R3为氢或Cl到8烷基；而R2、R4、R5和R6独立为氢或C1-6烷基。
本发明的药物组合中使用的优选COX-2抑制剂包括那些在WO96/41626中公开的化合物，特别是通称为Celecoxib的化合物(以下的Searle-化合物2)。本发明的组合中使用的其它优选COX-2抑制剂包括那些在Drugs of the Future,1997,22,711-714中公开的抑制剂，即(1)Meloxicam、(3)L-745337(Merck)、(4)MK-966(Merck)、(5)L-768277(Merck),GR-253035(Glaxo-Wellcome,JTE-522(Japan Tobacco)、(8)RS-57067-000(Roche)、(9)SC-58125(Searle)、(10)SC-078(Searle)、(11)PD-138387(Warner-Lambert),NS-398(Taisho),flosulide和(12)PD-164387(Warner-Lambert)，其文件已通过引用结合到本文中。
Figure A9981000700231
更优选的COX-2抑制剂为Celecoxib或MK-966：
Figure A9981000700241
iNOS抑制剂和COX-2抑制剂的组合可用于治疗与疾病有关的其它炎症，如作为疼痛和头痛的一种止痛药或作为一种治疗发烧的退热药。该组合将可用于治疗关节炎和其它的骨骼肌肉疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节炎、青少年的关节炎和系统性红斑狼疮和腱炎。该组合将也可用于治疗气喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、成人呼吸窘迫综合症和其它的肺部炎性疾病如囊性纤维化和与病毒感染有关的肺部炎症。该组合还将用于治疗皮肤炎性疾病如牛皮癣、湿疹、皮炎和灼伤。该组合还将用于治疗胃肠道炎性疾病如炎性肠道疾病(Crohn’s疾病和溃疡性结肠炎)、胃炎和消化道溃疡并且也治疗过敏肠道综合症。另外，该组合还可用于治疗癌症，包括结肠直肠癌和乳房癌。该组合还可用于治疗血管系统的炎性疾病如动脉粥样硬化、结节性动脉炎和偏头痛。
按照于此的描述，本发明因此提供一种用于治疗的组合，该组合可用于预防和治疗疾病。
可以预料，预防与病人的治疗有关，所述的病人是患了前面讨论的疾病或症状，或者其它被认为会增加患所述疾病或病症危险性的人群。处于患上一种特殊疾病或病症的危险中的人通常包括那些有所述疾病或病症的家族史的人，或那些通过遗传实验或普查筛分(screening)认定对该疾病或病症易感的人群。
术语“组合”意指任何的药用组合物，在该组合物中按照单一剂量单位给予iNOS抑制剂和COX-2抑制剂，例如一片或一粒胶囊含有固定比例的两种活性成分，如同联合治疗一样，其按照单独的剂量给予iNOS抑制剂和COX-2抑制剂，即是说同时或顺序给予每种药物。
另外，本发明涉及一种药剂盒(kit)，该药剂盒包括一个或多个单位剂量的iNOS抑制剂或其药学上可接受的盐和一个或多个单位剂量的COX-2抑制剂或其药学上可接受的盐。例如，这种药剂盒可以是泡罩(blister)包装的形式，它含有分开的单位剂量的每种药物。
当然，对于上述的治疗适应症，给药的剂量将因使用的化合物、给药的方式和所希望的治疗而变化。可是，通常当给予所述化合物的固体日剂量在每天1mg到2000mg之间时，获得满意的结果。
本发明的组合可以其本身使用，或优选作为一种药用组合物使用，在该药用组合物中所述化合物或衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。例如以适宜于肠内或肠胃外给药的形式。所述药用组合物含有的化合物或衍生物优选低于80％，更优选低于50％。适宜辅助剂、稀释剂和载体的实例是本领域技术人员所熟悉的并且包括微晶纤维素、磷酸钙、硅藻土、一种糖(如乳糖、葡萄糖或甘露醇)、滑石粉、硬脂酸、淀粉、碳酸氢钠和/或明胶。
按照本发明的另一方面，本发明提供了一种药用组合物，该药用组合物含有与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的如前定义的iNOS抑制剂和COX-2抑制剂。
按照本发明的另一方面，本发明提供了如前定义的iNOS抑制剂和COX-2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产治疗或预防可逆的阻塞性呼吸道疾病的药物中的用途。
本发明进一步提供了治疗或预防炎性疾病的方法，该方法包括给予患有或易感染这类疾病的宿主一种与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的如前定义的iNOS抑制剂和COX-2抑制剂的组合。
通过以下实验数据阐述本发明。
用鼠角叉菜胶爪水肿评估抗炎活性
(C.A.Winter et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1962,111,544)
通过在大鼠足的足底区域注射0.1ml的1％角叉菜胶(MarineColloids)盐水溶液诱导180-250g Charles River CD雄性大鼠的右后爪发生炎症。通过体积描记法在注射角叉菜胶前测量爪的体积并在足底内注射后2、4及6小时测量爪的体积。根据增加的爪体积对注射角叉菜胶前测量的初始爪体积计算每只大鼠的爪水肿。按照受治疗的动物相对于对照组动物足体积的平均绝对增加的抑制百分率计算治疗所抑制的水肿。
在进行该实验前一天将大鼠关养在锯屑中并禁食过夜(可任意饮水)。动物在整个实验期间任意饮用5％的葡萄糖水溶液，并且在测量4小时后重新喂食。为了指出实验中将要测量的爪体积水平，在进行该实验前一天在每只右后爪的踝关节进行标记。
在进行该实验前一天将角叉菜胶悬浮在盐水(1％w/v)中并用磁力搅拌器剧烈搅拌至少1小时制备角叉菜胶。将该悬浮液在4℃下储存直到需要并且在使用前使其达到室温。在注射角叉菜胶前30分钟通过口服(5ml/kg)或皮下(2ml/kg)给与各组大鼠(6只/组)测试的药物。在含有1.5％Tween80的0.25％羧甲基纤维素悬浮液中制备口服的COX-2抑制剂(超声直到分散)。通过皮下给予iNOS抑制剂的6％葡萄糖蒸馏水溶液(通过超声5分钟溶解)。
一种iNOS抑制剂或COX-2抑制剂单独给予对炎症反应仅仅产生部分阻断，而这两种抑制剂联合可以产生如下表所示的较高程度的抑制，该表中显示了给予角叉菜胶后4或6小时的抗炎活性。
实验1抑制％ 实验2抑制％
 1.iNOS(n=6)     35     11
 2.COX-2(n=6)     35     32
 1和2(n=6)     74     63
1．iNOS=1-(6-氰基-3-吡啶基羰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺盐酸盐(30μmol/kg)。2．COX-2=Celecoxib(3mg/kg)。

Claims (21)

1．一种含有环氧合酶-2(COX-2)抑制剂或其药学上可接受的盐和式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体的药物组合(combination)，
Figure A9981000700021
其中：R1和R19独立为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、羟基或氨基；(ⅰ)R3为苯基、含有一个或两个氮原子的6元杂芳环或为含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，其中苯基或杂芳环可以被如下基团任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、C1-6烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基、氨基、基团-(CH2)c·NHCO2R10、基团-(CH2)c·NR5R6、或基团-CO2R11，而R4为氢或C1-6烷基；或(ⅱ)R3为氢或C1到8的烷基，其中烷基可以被氨基或基团-NHCO2R10任选取代，而R4为氢或C1-6烷基；或(ⅲ)R3和R4共同为基团(CH2)a·Z·(CH2)b；c为零、1或2；a和b独立为1到3的整数；Z为CH2、NH、基团＞N(CH2)nYR13、基团＞NCOX(CH2)nYR13、基团＞NCSX(CH2)nYR13或基团＞NCNHX(CH2)nYR13；X为O、S或键；Y为O、S、SO、SO2、NR9或键；n为零或从1到6的整数；(a)R13为C1-6烷基、氰基、喹啉基、苯基、萘基、含有一个或两个氮原子的6元杂芳环、含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环、与含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环稠合的苯环或被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；或(b)R13可如(a)的定义，只是当R13含有一个或多个芳环时，所述环可以被一个或多个选自以下的基团任选取代；C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨磺酰基、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；或(c)R13可以为苯基、含有一个或两个氮原子的6元杂芳环、或被以下基团取代的含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环：苄氧基或任选取代的苯基或含有1到3个选自O、N和S的杂原子的任选取代的5元杂芳环；其中任选的取代基为C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；或(d)R13可如(a)、(b)或(c)的定义，只是当R13含有一个杂芳环时，该杂芳环含有至少一个氮原子，所述环在氮原子的邻位可以被一个或多个氧代基团任选取代，该环通过氮原子之一或其它连接到分子的剩余部分；R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15和R16独立为氢或C1-6烷基；另外，当Y为NR9时、-NR9R13可以共同为一个吡咯烷环或哌啶环；R10为C1-6烷基；及R7和R8独立为氢、C1-6烷基或被一个或多个选自以下的基团任选取代的苯基：C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
2．权利要求1的组合，其中式(Ⅰ)的R3和R4共同为基团(CH2)a·Z·(CH2)b，其中Z为基团＞NCO(CH2)nYR13、基团＞NCS(CH2)nYR13或基团＞NCNH(CH2)nYR13并且R13为任选取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。
3．权利要求2的组合，其中式(Ⅰ)的R13为取代的苯基或取代的吡啶基，其中的取代基位于对位。
4．权利要求2或3的组合，其中式(Ⅰ)的n为0。
5．前述权利要求任意一项的组合，其中R3和R4共同为基团(CH2)a·Z·(CH2)b，其中a和b每个皆为2。
6．权利要求1的组合，其中式(Ⅰ)的R4为氢而R3为乙基、异丙基、环丙基、环丁基、呋喃基、噻吩基或取代的苯基，其中的取代基为氟代或羟基。
7．权利要求1的组合，其中式(Ⅰ)的R3和R4共同为基团(CH2)a·Z·(CH2)b，其中Z为基团＞NCO2(CH2)nYR13或基团＞NCSO(CH2)nYR13。
8．权利要求7的组合，其中n为0、Y为一个键而R13为C1-6烷基或C3到6的氯代烷基。
9．权利要求7的组合，其中n为2、Y为氧而R13为任选取代的苯基。
10．前述权利要求中任意一项的组合，其中式(Ⅰ)的R1和R19独立为氢或卤素。
11．权利要求10的组合，其中R1和R19至少有一个为氟代或氯代。
12．权利要求11的组合，其中R1为5-氟代或5-氯代。
13．权利要求12的组合，其中R1为5-氟代而R19为8-氟代。
14．前述权利要求中任意一项的组合，式(Ⅰ)的R2为氢。
15．权利要求1的组合，其中式(Ⅰ)化合物为：1,2-二氢-2-苯基-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-2-甲基-4-喹唑啉胺；2-乙基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；2-环丙基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；2-环丁基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺2-环戊基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-2,2-二甲基-4-喹唑啉胺；2-乙基-1,2-二氢-2-甲基-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-2-甲基-2-苯基-4-喹唑啉胺；2-(2-呋喃基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-2-(4-吡啶基)-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-2-(1H-咪唑-2-基)-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-2-(2-噻唑基)-4-喹唑啉胺；2-(4-氰基苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；2-(4-二甲氨基苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-2-(4-硝基苯基)-4-喹唑啉胺；2-(9-蒽基(anthracenyl))-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；2-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基)苯甲醇；1,2-二氢-2-(2-硝基苯基)-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-2-(5-硝基-2-噻吩基)-4-喹唑啉胺；2-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸乙酯；1,2-二氢-2-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-4-喹唑啉胺；螺[环戊烷-1,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；螺[环已烷-1,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5-氯-2-(2-呋喃基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；5-氯-1,2-二氢-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-苯基-4-喹唑啉胺；5-氟-2-(2-呋喃基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-(2-羟基苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-(3-羟基苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-(4-羟基苯基)-4-喹唑啉胺；3-(4-氨基-5-氟-1,2-二氢喹唑啉-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸乙酯；5-氟-1,2-二氢-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-(2-噻唑基)-4-喹唑啉胺；5-氟-2-(4-氟苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-(4-(甲硫基)苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-(2-(三氟甲基)苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氢-2-(1-甲基乙基)-4-喹唑啉胺；2-环丁基-5-氟-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；5-氟-2-(2-呋喃基)-1,2-二氢-2-甲基-4-喹唑啉胺；2-(2-呋喃基)-5-(甲硫基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；1,2-二氢-1-甲基-2-苯基-4-喹唑啉胺；2-环丙基-1,2-二氢-1-甲基-4-喹唑啉胺；4-氨基-1,2-二氢-2-喹唑啉丙胺；4-氨基-1,2-二氢-2-喹唑啉乙胺；2-(2-(2-叠氮乙基)苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；N-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基丙基)氨基甲酸乙酯；N-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基乙基)氨基甲酸乙酯；N-(4-氨基-1,2-二氢喹唑啉-2-基甲基)氨基甲酸乙酯；1-(2-噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-甲氧基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-乙基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氯苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-((4-羟基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-羟基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(苯基甲氧基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(4,4-二甲基噁唑啉-2-基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-哒嗪基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3,5-二甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3,5-二氟苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-溴苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-碘苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(甲磺酰基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氟苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-溴-2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-([1,1-联苯]-4-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-氯-2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(氨基磺酰基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-氨基-4-氯苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-((2-(三氟甲基)苯基)乙酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4-(4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)苯甲酸甲酯；1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-噻唑基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-硝基苯基磺酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-甲氧基苯基磺酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(甲磺酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(1-氧丁基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氯-1-(4-氰基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氯-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氯-1-(2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-氟苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氯苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-溴苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-碘苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-硝基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-乙基苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-丙基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-丁基苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-乙炔基苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-((4-氨基磺酰基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-((4-甲磺酰基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4-(4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)苯甲酸甲酯；4-(4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺；4-(4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺；5′-氟-1-(4-(2-噻唑基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3,4-二氯苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氯-3-碘苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基-3-氟苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(3-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-溴-2-噻吩基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-溴-3-噻吩基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-氯-2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-溴-2-噻吩基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-甲基-2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-乙基-2-噻吩基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(1H-吡咯-2-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(3-异噁唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-异噁唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2(3-溴-2-噻吩基)-5-噻唑基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-异噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(1,2,3-噻二唑-4-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(3-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(6-氯-3-吡啶基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(6-氰基-3-吡啶基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-吡嗪基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-甲基-2-吡嗪基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-萘基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-苯并[b]噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(6-喹啉基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(1,3-苯并二氧杂环戊(benzodioxol)-5-基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-苯并(N-氧化噁二唑基)羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-5-基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；O-乙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-硫代羧酸酯(carbothioate)；5′-氟-1-(2-噻吩基)亚氨基甲基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-((4-氰基苯基)硫代甲基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(三氟乙酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-苯氧基丁酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(甲磺酰基)丙酯；5′-氟-1′-甲基-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1′-甲基-1-(4-氰基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-((4-氨基磺酰基)苯甲酰基)-5′-氟-1′-甲基-螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]4′-胺；1-(4-氰基苯甲酰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氯苯甲酰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′,8′-二氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′,8′-二氟-1-(2-吡嗪基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(6-氯-3-吡啶基羰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(6-氰基-3-吡啶基羰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲酰基)-5′,7′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′,7′-二氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲酰基)-5′-甲氧基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-溴苯甲酰基)-5′-羟基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲酰基)-5′-羟基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；1-乙酰基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸甲酯；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸1-甲基乙酯；1-苯甲酰基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基-5′-氯螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；1-苯甲酰基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基-5′-羟基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-甲氧基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′,7′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-8′-氯-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-氟-1′-甲基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基螺[哌啶-3,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基螺[吡咯烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸甲酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-甲基丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸环戊酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-甲氧基乙酯；S-乙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-硫代羧酸酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-苯氧基乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸1-甲基乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸丁酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸戊酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸己酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸环丁酯；丙-2-炔-1-基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；丁-3-炔-1-基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；戊-4-炔-1-基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；己-5-炔-1-基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；2,2,2-三氟乙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；4,4,4-三氟丁基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-氯丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-氯丁酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸5-氯戊酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸6-氯己酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-氰基乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(甲硫基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(甲硫基)丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-苯基乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-苯基丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-苯基丁酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-吡啶基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(3-吡啶基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(2-吡啶基)丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-吡啶基硫代)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-苯硫基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基氨基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(4-氯苯氧基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2苯并呋喃基甲酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-苯氧基丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-噻吩基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(2-噻吩基)丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-(2-噻吩基)丁酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基甲氧基)乙酯；3-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；3-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)丙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基甲氧基)苯酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸5-溴-2-甲氧基苯基甲酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(4-甲基-5-噻唑基)乙酯；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸苯酯；4′-氨基-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-氯丁酯；4′-氨基-5′-氟-1′-甲基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-氯丁酯；4′-氨基-5′-氟-1-(1H-咪唑-1-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(苯基甲基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(苯基甲基)螺[哌啶-3,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(苯基甲基)螺[吡咯烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(苯甲基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(1-吡咯烷基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基-N-乙基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；4′-氨基-5′-氟螺[氮杂环丁烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[氮杂环丁烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸苯甲酯；5′-氟螺[氮杂环丁烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[氮杂环丁烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3,5-二-甲基异噁唑-4-基)磺酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；2-乙炔基-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；2-(2-(2-氨基乙基)苯基)-1,2-二氢-4-喹唑啉胺；1-(4-氨基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-氨基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；或4-(4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)苯甲酸；或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体。
16．权利要求1到15中任意一项的组合，该组合包括至少一种作为COX-2抑制剂的Celecoxib、Meloxicam、L-745337、MK-966、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、Flosulide和PD-164387，或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体。
17．权利要求1到15中任意一项的组合，其中COX-2抑制剂为Celecoxib或MK-966，或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体。
18．权利要求1到17中任意一项的用于治疗的组合。
19．权利要求1到17中任意一项的组合在制备治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
20．在感染或易感染所述疾病的人群中治疗炎性疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的按照按照权利要求1到17中任意一项的组合。
21．药用组合物，含有按照权利要求1到17中任意一项的组合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
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