DE102015214641A1 - Zusammensetzung mit Säure und Isochinolinalkaloid - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst: – Bereitstellung (402) zumindest eines Isochinolinalkaloids; – Ermittlung (404) einer Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids, die verdünnt in einer bestimmten Menge Wasser eine physiologisch wirksame wässrige Lösung des Isochinolinalkaloids ergibt; – Bereitstellung (406) zumindest einer Säure; – Ermittlung (408) einer Menge der zumindest einen Säure, die bei Auflösung in der bestimmten Menge Wasser den pH Wert dieser bestimmten Menge Wasser unter 6.8 bringt; – Bereitstellung (410) der Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung das zumindest eine Isochinolinalkaloid und die zumindest eine Säure enthält, wobei das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure in der Zusammensetzung dem Gewichtsverhältnis der ermittelten Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids und der ermittelten Menge der zumindest einen Säure entspricht.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegenden Darstellungen betreffen eine isochinolinalkaloidhaltige Zusammensetzung sowie ein entsprechendes Herstellungsverfahren.
  • Stand der Technik
  • Aus dem Stand der Technik ist bekannt, Isochinolinalkaloide wie beispielsweise Sanguinarin oder Chelerythrin als Leistungsförderer oder Appetitförderer für Nutztiere zu verwenden. So beschreibt beispielsweise das Patent EP1317187B1 die Verwendung von Protoberberinalkaloiden oder deren chemische Derivate in Kombination mit einem Benzophenanthridinalkaloid zur Leistungssteigerung bei Nutztieren.
  • Die besagten Alkaloide werden herkömmlichen Futterstoffen, z.B. Mais, Getreide oder Getreideprodukten, zugesetzt.
  • Technisches Problem und grundlegende Lösungen
  • Die Applikation von Isochinolinalkaloiden als Futtermittelzusatz oder in sonstiger fester Form ist in manchen Anwendungsfällen mit Problemen verbunden oder gar nicht möglich. Demgegenüber löst die Erfindung die Aufgabe, eine verbesserte Zusammensetzung zur Verabreichung von Isochinolinalkaloiden an Nutztiere bereitzustellen, die diese Probleme löst bzw. vermeidet.
  • Die der Erfindung zugrunde liegenden Aufgaben werden jeweils mit den Merkmalen der unabhängigen Patentansprüche gelöst. Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben. Die im Folgenden aufgeführten Ausführungsformen sind frei miteinander kombinierbar, sofern sie sich nicht gegenseitig ausschließen.
  • Zusammensetzung und deren Herstellung
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst:
    • – Bereitstellung zumindest eines Isochinolinalkaloids;
    • – Ermittlung einer Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids, die verdünnt in einer bestimmten Menge Wasser eine physiologisch wirksame wässrige Lösung des Isochinolinalkaloids ergibt;
    • – Bereitstellung zumindest einer Säure;
    • – Ermittlung einer Menge der zumindest einen Säure, die bei Auflösung in der bestimmten Menge Wasser den pH Wert dieser bestimmten Menge Wasser unter 6.8 bringt;
    • – Bereitstellung der Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung das zumindest eine Isochinolinalkaloid und die zumindest eine Säure enthält, wobei das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure in der Zusammensetzung dem Gewichtsverhältnis der ermittelten Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids und der ermittelten Menge der zumindest einen Säure entspricht. Die Bereitstellung kann z.B. dadurch erfolgen, dass die zumindest eine Säure und das zumindest eine Isochinolinalkaloid in dem besagten Gewichtsverhältnis miteinander gemischt werden.
  • Die oben genannte Zusammensetzung mit kann aus mehreren Gründen vorteilhaft sein:
    Isochinolinalkaloide für sich alleine genommen lösen sich nicht oder zumindest nicht vollständig in Wasser, sondern bilden eine eigene lipophile Phase, bleiben an Gefäßwänden haften oder sedimentieren zusammen mit anderen lipophilen Substanzen. Die lipophile Phase kann Leitungen und Düsen verstopfen und ist außerdem aus hygienischen Gründen ein Problem, da die lipophile Phase sich oftmals an der Oberfläche von Wasser, dem man Isochinolinalkaloide oder pflanzliche Extrakte mit Isochinolinalkaloiden beigegeben hat, absetzt und als Nährboden für unerwünschte Bakterien und Einzeller dient.
  • Außerdem wurde beobachtet, dass Isochinolinalkaloide in wässriger Umgebung chemisch instabil sind, so dass nach dem Einbringen von Isochinolinalkaloiden in Wasser nach kurzer Zeit nicht mehr genügend Isochinolinalkaloide in der wässrigen Lösung vorhanden sind um eine physiologische Wirkung zu erzielen. Es ist bekannt, dass z.B. das Isochinolinalkaloid Sanguinarin in einer Umgebung mit einem Feuchtegehalt von über ca. 10 % einem raschen Abbau zum Sanguinarinhydrat (Dihydrosanguinarin) unterliegt, welches keine physiologische Wirksamkeit mehr hat. Je höher der Wassergehalt im Medium, desto rascher erfolgt der Wirkstoffabbau. Der Umstand der chemischen Instabilität in Wasser mag dazu beigetragen haben, dass nach einem Lösungsvermittler für Isochinolinalkaloide gar nicht erst gesucht wurde, denn auch ein gelöstes Isochinolinalkaloid ist in der Praxis nicht verwendbar, um eine physiologische Wirkung zu erzielen, wenn es unmittelbar nach der Lösung chemisch umgewandelt und unwirksam gemacht wird.
  • Dagegen wurde beobachtet, dass die zumindest eine Säure (die aus einer einzigen oder einer Kombination mehrerer Säuren bestehen kann) überraschenderweise nicht nur eine Lösung des Alkaloids bzw. der Alkaloide in wässriger Lösung vermittelt, sondern darüber hinaus das Alkaloid bzw. Mischungen von Alkaloiden, insbesondere Sanguinarin, chemisch stabilisiert und vor einer Umwandlung in ein Hydrat schützt. In dem oben bezeichneten Mischungsverhältnissen von Isochinolinalkaloid und Säure, der eine pH-Wert Absenkung auf unter 6.8 bewirkt, wirkt die besagte Säure sowohl als chemischer Stabilisator als auch als Lösungsvermittler zum Zwecke der Lösung und der Stabilisierung des zumindest einen Isochinolinalkaloids in wässriger Lösung.
  • Der Begriff „wässrige Lösung eines Isochinolinalkaloids“ ist hier nicht beschränkt auf eine homogene Verteilung einzelner Isochinolinalkaloidmoleküle in Wasser. Vielmehr wird unter diesen Begriff auch eine Lösung verstanden, in welcher lipophile Stoffe, wie z.B. viele Isochinolinalkaloide, in Form von Mizellen so in Wasser verteilt sind, dass eine Phasentrennung nicht beobachtbar ist. Insbesondere bedeutet „vollständig gelöst“ hier ebenfalls, dass keine Sedimentation oder Ablagerung von Vesikeln einer Phase stattfindet und dass durch Filtration, z.B. mittels Papierfiltern, kein Herausfiltern der Isochinolinalkaloide oder deren Molekülverbände möglich ist.
  • Vorzugsweise wird für die Ermittlung Wasser mit einem pH-Ausgangswert von 7.0 und/oder einem mittleren Härtegrad verwendet.
  • Nach Ausführungsformen wird die Menge der zumindest einen Säure so ermittelt, dass die ermittelte Menge der zumindest einen Säure bei Auflösung in der bestimmten Menge Wasser den pH Wert dieser bestimmten Menge Wasser auf unter 6.5 bringt. Auch hier wird von einem pH-Wert des Wassers ohne die Zusammensetzung von 7 ausgegangen. Dies entspricht dem pH Wert reinen Wassers. Vorzugsweise wird die Menge der Säure so ermittelt, dass sie den pH-Wert der bestimmten Menge Wasser auf unter 6.8 bzw. 6.5 bringt. Dies kann vorteilhaft sein, da ein niedrigerer pH Wert die Haltparkeit und chemische Stabilität des Alkaloids weiter verbessert und sich auch bei der Verwendung von leicht alkalischem Wasser und/oder höheren Härtegraden als Ausgangswasser zumeist ein pH Wert von zumindest noch unter 6.8 einstellen lässt. Die Verwendung dieser Heuristiken (also eine Einstellung des Säure- zu Alkaloidverhältnisses unter Annahme eines pH-Werts von 7 und mittlerer Wasserhärte kann vorteilhaft sein, da die Wasserbeschaffenheit beim Endabnehmer einer als Konzentrat bereitgestellten Zusammensetzung oft nicht genau bekannt ist.
  • Nach Ausführungsformen wird die Menge der zumindest einen Säure so ermittelt wird, dass die ermittelte Menge der zumindest einen Säure bei Auflösung in der bestimmten Menge Wasser (von vorzugsweise mittlerer Härte und einem Ausgangs-pH Wert von 7.0) den pH Wert dieser bestimmten Menge Wasser nicht unter 4 fallen lässt. Dies kann vorteilhaft sein, da eine Beschädigung von Leitungen und Tränksystemen durch einen noch niedrigeren pH Wert vermieden wird. Außerdem wird so verhindert, dass Nutzziere das mit der Zusammensetzung versetzte und entsprechend angesäuerte Trinkwasser aufgrund des sauren Geschmacks nicht mehr oder nur noch in einem reduzierten Umfang trinken.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei der zumindest einen Säure um eine organische Säure, insbesondere eine Carbonsäure.Carbonsäuren haben sich als besonders gute Lösungsvermittler herausgestellt. Zudem haben sie den Vorteil, dass viele Carbonsäuren eine vergleichsweise moderate Säurestärke haben, leicht verfügbar sind und als Zusatz zu Nahrungs- und Futtermitteln gesundheitlich unbedenklich sind.
  • Vorzugsweise ist die zumindest eine Säure wasserlöslich.
  • Vorzugsweise ist die zumindest eine Säure eine amphiphile organische Säure, insbesondere eine amphiphile Carbonsäure.
  • Nach Ausführungsformen ist die zumindest eine Säure eine Säure, d.h., eine Säure, die sowohl wasserlöslich als auch in lipophiler Phase löslich ist.
  • Nach Ausführungsformen ist die zumindest eine Carbonsäure ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend: eine amphiphile Carbonsäure, eine aliphatische Carbonsäure, eine aromatische Carbonsäure, eine heterocyclische Carbonsäure, eine gesättigte Carbonsäure, eine ungesättigte Carbonsäure oder aus einer Kombination aus zwei oder mehr dieser Säuren.
  • Die zumindest eine Säure kann z.B. aus einer der folgenden Säuren oder aus einer Kombination von zwei oder mehreren dieser Säuren bestehen: Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Sorbinsäure, Propionsäure, Askorbinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure.
  • Vorzugsweise ist die zumindest eine Säure pulverförmig. Dies kann die Handhabung und das Abwiegen der ermittelten Menge an Säure erleichtern.
  • Beispielsweise sind Äpfelsäure oder Zitronensäure pulverförmig. Vorzugsweise wird die zumindest eine Säure schon bei der Herstellung der Zusammensetzung in Pulverform mit den anderen Komponenten der Zusammensetzung vermischt. Vorzugsweise wird zur Gewinnung einer pulverförmigen Zusammensetzung eine pulverförmige Säure wie z.B. Äpfelsäure oder Zitronensäure verwendet.
  • Nach anderen Ausführungsformen ist die zumindest eine Säure flüssig. Dies ist z.B. bei der Propionsäure der Fall. Nach Ausführungsformen ist die Zusammensetzung flüssig. Sie kann also ein flüssiges Konzentrat sein, das dadurch gebildet wird, dass einer Zusammensetzung nach einer der vorab beschriebenen pulverförmigen Ausführungsformen noch eine geringe Menge Wasser zugegeben wird, um die pulverförmige Zusammensetzung in einer möglichst kleinvolumigen Menge Wasser aufzulösen. Beispielsweise können auf 5 g der pulverförmigen Zusammensetzung noch 5 g Wasser gegeben werden, um 10 g der flüssigen Zusammensetzung, auch „Konzentrat“ genannt, herzustellen. Die 5 g Wasser können auch Dickungsmittel enthalten, um der resultierenden Zusammensetzung eine gelartige Konsistenz zu verleihen. Alternativ dazu kann die Zusammensetzung gleich als flüssige Zusammensetzung hergestellt werden, z.B. indem eine flüssige Säure wie z.B. Propionsäure als die zumindest eine Säure verwendet wird.
  • Nach Ausführungsformen liegt die Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids in der physiologisch wirksamen wässrigen Lösung bei mindestens 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter Wasser. In anderen Worten, die physiologisch wirksame Konzentration beträgt 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter dieser wässrigen Lösung („Tränkwasser“, „Trinkwasser“), in manchen Anwendungsszenarien ist die physiologisch wirksame Konzentration höher, z.B. 0,1 oder 0,2 mg Isochinolinalkaloid(e)/Liter der wässrigen Lösung.
  • Nach manchen Ausführungsformen ist das zumindest eine Isochinolinalkaloid synthetischen Ursprungs.
  • Nach anderen Ausführungsformen wird das zumindest eine Isochinolinalkaloid der Zusammensetzung als Bestandteil von Pflanzenmaterial oder als Bestandteil eines Extrakts des Pflanzenmaterials bereitgestellt. Das Pflanzenmaterial oder das Extrakt kann das zumindest eine Isochinolinalkaloid zu einem Gewichtsanteil von 0,1%–99%, vorzugsweise 5%–99% enthalten. Insbesondere Extrakte können über 10 Gewichtsprozent und nach manchen Ausführungsformen fast vollständig aus Isochinolinalkaloiden bestehen und eine hohe chemische Reinheit aufweisen. Vorzugsweise enthält das Pflanzenmaterial das zumindest eine Isochinolinalkaloid zu einem Gewichtsanteil von über 0,01 %, vorzugsweise über 0,1%. Beispielsweise kann der Gehalt von Sanguinarin und Chelerythrin in manchen Pflanzenextrakten bei über 70% liegen. Ein hoher Alkaloidgehalt im Extrakt kann vorteilhaft sein, da dadurch die Einbringung nicht-löslicher oder bakteriell zersetzbarer organischer Substanzen in die Zusammensetzung und damit auch in die wässrige Lösung minimiert wird.
  • Die Verwendung von Extrakten (z.B. aus Ethanolextraktion) und synthetisch oder mikrobiologisch hergestellten Isochinolinalkaloiden kann gegenüber nur mechanisch aufgeschlossenem Pflanzenmaterial vorteilhaft sein, da der Isochinolinalkaloidgehalt der Extrakte bzw. synthetischen oder mikrobiologischen Produkte in der Regel höher ist als im pflanzlichen Gewebe und da sich das restliche Pflanzenmaterial nicht in Form von Sedimenten in der wässrigen Lösung absetzt. Dies kann Reinigungs- und Filterungsschritte bei der Herstellung der Dosierungseinheiten oder bei der Verabreichung von Tränkwasser, in welchem die Dosierungseinheit gelöst wurde, vermeiden helfen.
  • Nach Ausführungsformen ist das zumindest eine Isochinolinalkaloid Sanguinarin, Chelerythrin, Chelirubin, Chelidonin, Chelilutin, Cholerythrin, Berberin, Protoberberin, Protopin, α-Allocryptopin, β-Allocryptopin, Macarpin, Cularin oder eine Kombination von zwei oder mehr der hier beschriebenen Isochinolinalkaloiden. Die vorgenannten Isochinolinalkaloide können jeweils auch als deren physiologisch verträgliches Salz vorliegen und als solches der Zusammensetzung zugesetzt werden. Insbesondere kann es sich bei den Isochinolinalkaloiden um ein oder mehrere quarternäre Benzophenanthridin-Alkaloide (insb. z.B. Sanguinarin und/oder Chelerythrin) handeln.
  • Nach Ausführungsformen bestehen über 10 Gewichtsprozent des zumindest einen Isochinolinalkaloids aus Sanguinarin oder Chelerythrin oder aus einer Kombination aus Sanguinarin und Chelerythrin. Vorzugsweise bestehen über 50%, weiterhin vorzugsweise über 60% des zumindest einen Isochinolinalkaloids aus Sanguinarin oder Chelerythrin oder einer Mischung dieser beiden Alkaloide.
  • In einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung können die Alkaloide in jedem beliebigen Verhältnis zueinander enthalten sein, also etwa im Bereich von Sanguinarin:Chelerythrin = 99%:1% bis 1%:99%. In einer speziellen Ausführungsform liegen die Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin in dem, auf dem natürlichen Verhältnis dieser Alkaloide im pflanzlichen Ausgangsmaterial beruhenden, Verhältnis 1:0,5 vor.
  • Nach Ausführungsformen umfasst das Verfahren die Zugabe einer weiteren Substanz zusätzlich zu der zumindest einen Säure zu der Zusammensetzung. Die weitere Substanz ist vorzugsweise eine amphiphile oder hydrophile organische Substanz, die eine geringere Säurestärke aufweist als die zumindest eine Säure. Die weitere Substanz kann also auch neutral oder leicht basisch sein, darf jedoch die Wirkung der zumindest einen Säure auf den pH Wert nicht in signifikanter Weise reduzieren. Die weitere organische Substanz kann z.B. ein Süßstoff, ein Zucker, eine Aminosäure oder eine Kombination von zwei oder mehr dieser Substanzen sein. Der Süßstoff kann z.B. Saccharin, Ca-Saccharin, Na-Saccharin, Neohesperidin-Dihydrochalcon (NHDC), Stervioside, Naringinsüßstoffe, Aspartam, ein Zuckeralkohol oder eine Kombination dieser Substanzen sein. Zu den verwendeten Zuckeralkoholen gehören insbesondere Sorbitol oder Xylit. Als Zucker kann beispielsweise Glucose oder Fructose verwendet werden. Die Verwendung von Sorbitol als einzigem Süßstoff der Zusammensetzung kann vorteilhaft sein, da es sehr schnell wasserlöslich ist, hohe Säuretoleranz hat und erheblich stabiler gegen mikrobiellen Verderb ist als die meisten Zucker wie z.B. Glucose.
  • Die Verwendung der Zusatzstoffe kann vorteilhaft sein, da diese die geschmackliche Wirkung der Säure kompensieren oder reduzieren können. Insbesondere durch die Beigabe von Zuckern und/oder Süßungsmitteln kann verhindert werden, dass Nutztiere die Aufnahme von Trinkwasser aufgrund eines eventuell leicht säuerlichen Geschmacks reduzieren.
  • Nach Ausführungsformen werden der Zusammensetzung weitere Zusatzstoffe beigemengt, insbesondere Geschmacksverstärker; Konservierungsmittel; Salze; Zucker; Bindemittel; Geliermittel; Dickmittel; und/oder Farbstoffe. Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis sämtlicher Zusatzstoffe und der zumindest einen Säure in der resultierenden Zusammensetzung zwischen 1:100 und 1:1, beispielsweise zwischen 1:4 und 1:2. Bei der weiteren Substanz kann es sich um eine amphiphile organische Substanz handeln. Die Gewichtsanteile der weitere(n) Substanz(en) und/oder der weiteren Zusatzstoffe werden so gewählt, dass der pH Wert der alkaloidhaltigen wässrigen Lösung („Trinkwasser/Tränkwasser“) trotz der weiteren Substanzen bzw. Zusatzstoffe bei unter 6.8, vorzugsweise unter 6.5 liegt. Falls eine weitere Substanz oder ein Zusatzstoff also basische Eigenschaften hat muss Art und/oder Gewichtsanteil der Säure entsprechend angepasst werden.
  • Dies kann vorteilhaft sein, beobachtet wurde, dass durch Verwendung einer oder mehrerer weiterer Substanzen, die keine oder nur eine geringe Säurewirkung haben, die Löslichkeit der Isochinolinalkaloide verbessert werden kann. Somit kann die Löslichkeit des Isochinolinalkaloids verbessert werden ohne den pH-Wert der wässrigen Lösung, die durch Verdünnung der Zusammensetzung in einer größeren Menge Wasser entsteht, noch weiter zu senken. Eine zu starke pH-Wert Absenkung kann aus vielerlei Aspekten nachteilig sein, z.B. können die Zähne der Nutztiere, die eine Verdünnung der Zusammensetzung zu sich nehmen oder Gefäße und Leitungen, die die wässrige Verdünnung beinhalten bzw. leiten, durch den niedrigen pH Wert geschädigt werden. In einem weiteren positiven Aspekt wird vermieden, dass die Nutztiere aufgrund des sauren Geschmacks weniger Wasser aufnehmen, da Zuckeralkohole, Zucker und Süßstoffe den sauren Geschmack reduzieren oder mildern können. Durch Zusatz weiterer organischer Substanzen wie z.B. Zuckeralkoholen oder Aminosäuren kann eine bessere Akzeptanz des Tränkwassers durch das Nutztier erreicht und die Löslichkeit der Alkaloide verbessert werden, ohne den pH der mit Hilfe der Zusammensetzung gewonnenen wässrigen Verdünnung zu stark abzusenken. Nach Ausführungsformen handelt es sich bei der zumindest einen weiteren organischen Substanz um einen Zuckeralkohol („Alditol“), z.B. um amphiphile oder hydrophile Zuckeralkohole, insbesondere um Sorbit. Die Verwendung anderer Zuckeralkohole ist ebenfalls möglich. Beispielsweise können auch Mannit (Mannitol), Isomalt, Lactit, Threit, Erythrit, Arabit, Xylit, und weitere Zuckeralkohole oder eine Kombination von 2 oder mehreren verschiedenen Zuckeralkoholen verwendet werden.
  • Nach Ausführungsformen beinhaltet die Gesamtheit aller Bestandteile der Zusammensetzung, die keine Isochinolinalkaloide oder Isochinolinalkaloid-Salze sind, einen Salzanteil von mindestens 0,001 Gew.%, vorzugsweise über 0,01 Gew%. Zu diesen Salzen gehören insbesondere NaCl, MgCl, CaCl und/oder andere Salze, vorzugsweise Salze die physiologisch verträglich sind und welche weiterhin vorzugsweise bei Säugetieren einen salzigen Geschmack auslösen. Dies kann vorteilhaft sein, da die Zusammensetzung oder das aus der Zusammensetzung gewonnene Getränk, Trinkwasser, Tränkwasser dadurch geschmacklich verbessert wird.
  • Nach manchen Ausführungsformen enthält die Zusammensetzung mindestens 4 mg Natrium pro kg der Zusammensetzung, wobei das Natrium vorzugsweise als NaCl vorliegt.
  • Nach Ausführungsformen beinhaltet die Gesamtheit aller Bestandteile der Zusammensetzung, die keine Isochinolinalkaloide oder Isochinolinalkaloid-Salze sind, einen Gewichtsanteil von Magnesium von mindestens 5 mg pro Kilogramm der Zusammensetzung. Das Magnesium liegt vorzugsweise vor als Magnesiumsulfat. Es sind jedoch auch andere Magnesiumverbindungen möglich. Magnesiumverbindungen eignen sich insbesondere als Träger für die Isochinolinalkaloide und erleichtern während der Herstellung die homogene Durchmischung der Isochinolinalkaloide und anderer Bestandteile der Zusammensetzung.
  • Nach Ausführungsformen dient die Absenkung einer oder mehrerer der Substanzen a)–d) zur Prophylaxe von Arteriosklerose bei Mensch oder Tier.
  • Nach weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der zumindest einen weiteren organischen Substanz um eine Aminosäure, z.B. eine hydrophile (Glycin) oder – zumindest mäßig – amphiphile (Tyrosin, Tryptophan, Histidin, Glutamin und Asparagin) Aminosäure. Auch eine Kombination von ein oder mehreren Zuckeralkoholen und ein oder mehreren Aminosäuren ist möglich. Amphiphil bezeichnet hier die Eigenschaft, sowohl in wässrigen als auch in apolaren Lösungsmitteln zumindest geringfügig löslich zu sein.
  • Auch andere organische Säuren mit einer vergleichbaren Säurestärke und Amphiphilität wie die hier genannten Beispiele sind verwendbar. Insbesondere organische Säuren die im Hinblick auf ihre Säurestärke und Amphiphilität der Äpfelsäure ähneln können verwendet werden.
  • Nach Ausführungsformen umfasst das Verfahren die Gewinnung des zumindest einen Isochinolinalkaloids aus Pflanzenmaterial einer Pflanze. Die Pflanze kann z.B. sein: Sanguinaria canadensis; Chelidonium majus; Macleaya cordata; Macleaya microcarpa; Argemone mexicana; Mitglieder der Berberis-pflanzengattung, insbesondere Berberis vulgaris; Hydrastis canadensis; Mitglieder der Coptis-Pflanzengattung; insbesondere Coptis chinensis; Mitglieder der Argemone-Pflanzengattung; insbesondere Argemone mexicana; und Philodendron.
  • Nach Ausführungsformen wird der Pflanzenextrakt gewonnen durch Extraktion des zumindest einen Isochinolinalkaloids aus Pflanzenmaterial von Pflanzen der vorgenannten Pflanzengruppe. Die Extraktion kann z.B. mittels Ethanolextraktion erfolgen. Es folgt ein Schritt der Kristallisation des zumindest einen extrahierten Isochinolinalkaloids mittels einer Säure zu einem Isochinolinalkaloid-Salz. Die Säure kann z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Tanninsäure sein, entsprechend können die resultierenden Salze ein Alkaloid-chlorid, -sulfat oder -tannat sein, wobei das Alkaloid insbesondere aus Chelerythrin und Sanguinarin bestehen kann. Das Salz wird nun als isochinolinalkaloidhaltiges Extrakt verwendet um die Zusammensetzung nach einer der beschriebenen Ausführungsformen bereitzustellen.
  • Nach Ausführungsformen umfasst die Bereitstellung des zumindest einen Isochinolinalkaloids:
    • – Extraktion des zumindest einen Isochinolinalkaloids aus Pflanzenmaterial von Pflanzen einer der oben genannten Pflanzengruppen;
    • – Kristallisation des zumindest einen extrahierten Isochinolinalkaloids mittels einer Säure zu einem Isochinolinalkaloid-Salz; und
    • – Verwenden des Isochinolinalkaloid-Salzes um das zumindest eine Isochinolinalkaloid bereitzustellen.
  • Nach Ausführungsformen ist das zumindest eine Isochinolinalkaloid ein quarternäres Benzophenanthridinalkaloid oder ein Protoberberinalkaloid oder eine Kombination aus ein oder mehreren quarternären Benzophenanthridinalkaloiden und ein oder mehreren Protoberberinalkaloiden.
  • Nach Ausführungsformen besteht über 10 Gewichtsprozent des zumindest einen Isochinolinalkaloids aus Sanguinarin und/oder Chelerythrin, bei manchen Pflanzenarten sogar über 60 Gew.%. Oftmals können auch Allocryptopin und Protopin in geringeren Mengen, z.B. 0,5–5 Gew.%, in manchen Beispielen auch bis zu 30% aller Isochinolinalkaloide der Zusammensetzung, enthalten sein.
  • Beliebige Kombinationen von zwei und mehr der vorgenannten Alkaloide bzw. deren Salze sind möglich. Zu den physiologisch verträglichen Salzen können z.B. die Salze der Salzsäure (Chloride), der Schwefelsäure (Sulfate) und der Tanninsäuren (Tannate) gehören.
  • Beispielsweise können bei Verwendung von Extrakten geeigneter Pflanzen folgende Gewichtsverhältnissen bezüglich der Gesamtmenge an Isochinolinalkaloid in der Zusammensetzung auftreten:
    Sanguinarin 35–90 Gew.%
    Chelerythrin 20–50 Gew.%
    Chelirubin 3–5 Gew.%
    Sanguirubin 0–2 Gew.%
    Chelilutin 3–40 Gew.%
    Sanguilutin 0–15 Gew. %
    Chelidonin 0–10 %
    Protopin 0–30 %
    Berberin 0–10 %
    Protoberberin 0–10 %
    α-Allocryptopin 0–30 %
    β-Allocryptopin 0–10 %
  • Die obigen Angaben entsprechen Durchschnittswerten, die in Abhängigkeit von der Pflanzensorte, dem Standort der Pflanze, dem Alter der Pflanze bei der Ernte und den verarbeiteten Pflanzenteilen (Wurzel, Blätter, etc.) schwanken können.
  • Nach Ausführungsformen beinhaltet das Verfahren eine Verarbeitung von z.B. 0,1g–1000g der Isochinolinalkaloid-haltigen Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zu einer Dosierungseinheit. Die Dosierungseinheit kann z.B. ein Gewicht von 5 g bis 100 kg, vorzugsweise 10 g bis 25 kg, besitzen. Beispielsweise können 0,1g–10g der Zusammensetzung zu einer Dosierungseinheit eines Gewichts von 5–15 g, vorzugsweise 10 g verarbeitet werden. Vorzugsweise beinhaltet das Verfahren zudem eine Verarbeitung der Dosierungseinheit zu einer der folgenden Verabreichungsformen: Tablette, Granulat, Brausetablette, Gel, flüssiges Konzentrat oder Pulver. Das Konzentrat kann z.B. ein einer Glas- oder Plastikampulle, einem Plastikbeutel oder einer Kapsel mit flüssigem Inhalt verarbeitet werden. Die Verabreichungsform ist zur Lösung der in der Verabreichungsform enthaltenen Dosierungseinheit der Zusammensetzung in Wasser ausgebildet. Z.B. kann die Plastiktüte und die Kapselhülle aus Material bestehen, das sich in Wasser (vorzugsweise innerhalb 60 Minuten) selbst auflöst. Die Tablette kann eine Brausetablette sein. Die Dosierungseinheit ist also vorzugsweise eine vom Endabnehmer einfach zu handhabende Menge der Zusammensetzung, die z.B. – je nach Größe der Tränkwasseranlagen des Tierhalters oder Landwirts – zu ein oder mehreren Exemplaren in 100, 1000 oder 10.000 Litern Wasser verdünnt wird oder kontinuierlich über einen längeren Zeitraum als Konzentrat über geeignete automatische Dosiersysteme dem Tränkwasser zudosiert wird, um eine wässrige Lösung mit einer physiologisch wirksamen Alkaloidkonzentration zu erhalten, die chemisch über lange Zeit stabil ist, wenig anfällig ist für bakteriellen Verderb und insbesondere die Rohre der Tränkanlagen z.B. in Tierställen nicht verstopft oder verengt.
  • Dies kann vorteilhaft sein, da das Spektrum der zur Verfügung stehenden Trägermischungen und Applikationsformen erweitert wird. Bisher war die Anwendung der Isochinolinalkaloide an trockene Trägerstoffe wie trockene, fest, pulverförmige oder anderweitig formulierte Nahrungsmittel, Futtermittel, Mineralstoffe, Tabletten etc. gebunden. Nunmehr ist auch ein flüssiger oder gelartiger Trägerstoff herstellbar.
  • Beispielsweise kann die Zusammensetzung pulverförmig sein. Durch Zugabe geringer Mengen Wasser, z.B. 5 g Wasser auf 5 g Zusammensetzung, kann eine 10 g schwere Dosierungseinheit in Form eines flüssigen Konzentrats hergestellt werden. Alternativ können direkt 10 g einer pulverförmigen aber wasserslöslichen Zusammensetzung als Dosierungseinheit verpackt werden. Der Gesamtgehalt einer Dosierungseinheit an Alkaloid bestimmt aufgrund des fixen Mengenverhältnisses auch den Gehalt an Säure und weiteren Komponenten, z.B. Zuckeralkohole, Aminosäuren und/oder Zusatzstoffe. Der Gesamtgehalt oder Größe einer Dosierungseinheit an Alkaloiden ist nach Ausführungsformen zudem bestimmt durch die Größe des Tierbestandes, der über die gemeinsame Wasserleitung oder Dosiereinheit gleichzeitig versorgt wird. So ist verständlich dass ein Hühnerstall mit nur 20 Hühnern eine sehr kleine Dosiereinheit von 5 g oder weniger benötigt während ein Stall mit z. B. 1 Million Hühnern, die alle über dieselbe Tränkleitung und dasselbe eine Dosiersystem versorgt werden, größere oder eine größere Anzahl von Dosiereinheiten notwendig macht. Die Größe der Dosiereinheit ist also an die Erfordernisse des nutztierhaltenden Betriebs anzupassen.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung, die zumindest ein Isochinolinalkaloid und zumindest eine Säure beinhaltet. Das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure und die Art der Säure ist so (also insbesondere unter Berücksichtigung der Säurestärke der Säure) gewählt, dass eine Auflösung der Zusammensetzung in einer bestimmten Menge Wasser den pH Wert des Wassers auf unter 6.8 absenkt und die Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids bei mindestens 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter der bestimmten Menge Wasser liegt. Vorzugsweise erfolgt die Bestimmung des Gewichtsverhältnisses unter der Annahme, dass es sich bei der bestimmten Menge Wasser um Wasser des Ausgangs-pH Werts 7 und einem mittleren Härtegrad handelt.
  • Das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure und die Art der Säure wird also so gewählt, dass eine Auflösung einer Menge der Zusammensetzung, die eine Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids in der bestimmten Menge Wasser von mindestens 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter der bestimmten Menge Wasser bewirkt, den pH-Wert dieser bestimmten Menge Wasser von 7.0 auf unter 6.8 absenkt.
  • Die Konzentration 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter wird hier als die untere Grenze einer physiologisch wirksamen Konzentration angesehen. In manchen Anwendungsszenarien, z.B. bei einer Behandlung akuter Erkrankungen von Nutztieren, Haustieren oder Menschen oder bei der Verwendung der Alkaloide als Pflanzenschutzmittel kann die physiologisch wirksame Konzentration auch deutlich höher liegen als 0,01 mg/Liter Wasser. Beispielsweise kann die Auflösung einer bestimmten Menge (also z.B. einer Dosierungseinheit) der Zusammensetzung in einer entsprechenden Menge Leitungswasser die Herstellung einer sauren, wässrigen Isochinolinalkaloidlösung bewirken, die physiologisch wirksam, über mehrere Monate haltbar, chemisch stabil und in gängigen Tränkanlagen für Nutztiere leicht einsetzbar ist.
  • Beispielsweise liegt das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure in der Zusammensetzung zwischen 1:4000 und 1:1. Dies hängt von der verwendeten Säure und deren Säurestärke, von der physiologisch wirksamen Konzentration des Alkaloids und vom Molekulargewicht von Alkaloid und Säure ab. Bei vielen Carbonsäuren, die eine vergleichsweise moderate Säurestärke haben, ist das Gewichtsverhältnis im Bereich von 1:96 bis 1:1.
  • Nach manchen Ausführungsformen liegt das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure in der Zusammensetzung zwischen 1:96 und 1:30. Die zumindest eine Säure ist Äpfelsäure und das zumindest eine Isochinolinalkaloid ist Sanguinarin und/oder Chelerythrin.
  • Die Zusammensetzung kann als flüssiges oder festes Nahrungsergänzungsmittel für den Menschen ausgebildet sein. Sie kann weitere Substanzen beinhalten, z.B. Mineralien, Vitamine, Zucker, Fette und/oder Proteine. Sie kann beispielsweise als Müsliriegel, Keks, Joghurt, Joghurtdrink oder Smoothie ausgebildet sein, wobei die Säure sicherstellt, dass die Zusammensetzung einen pH von vorzugsweise unter 6.8 hat.
  • Nach manchen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung ferner eine weitere amphiphile oder hydrophile organische Substanz, die eine geringere Säurestärke aufweist als die zumindest eine Säure. Es kann sich bei der weiteren organischen Substanz z.B. um eine nur schwach sauer oder neutral oder eine nur äußerst schwach basisch wirkende Substanz handeln (ggf. ist die Menge der Säure so anzupassen, dass weiterhin sichergestellt ist, dass der pH Wert einer wässrigen Lösung mit einer physiologisch wirksamen Alkaloidkonzentration unter 6,8, vorzugsweise unter 6.5 liegt. Die weitere organische Substanz ist einer Gruppe von Substanzen entnommen, welche umfasst:
    • – Ein Süßstoff, wie zum Beispiel Saccharin, Ca-Saccharin, Na-Saccharin, Neohesperidin-Dihydrochalkon (NHDC), Stervioside, Naringinsüßstoffe, Aspartam, Zuckeralkohol wie insb. Sorbitol oder Xylit; oder
    • – Ein Zucker, wie z.B. Glucose oder Fructose; oder
    • – eine Aminosäure; oder
    • – eine Kombination von zwei oder mehr der Substanzen dieser Gruppe.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung, die nach einer der Ausführungsformen des Herstellungsverfahrens hergestellt wurde und die die in diesen jeweils beschriebenen Komponenten, z.B. weitere organische Substanzen und/oder Zusatzstoffe in den angegebenen Mengenverhältnissen enthält.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung, die zumindest ein Isochinolinalkaloid und zumindest eine Säure umfasst. Das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure in der Zusammensetzung liegt zwischen 1:4000 und 1:1. Nach manchen Ausführungsformen liegt das Gewichtsverhältnis zwischen 1:3000 und 1:1. Nach manchen Ausführungsformen liegt das Gewichtsverhältnis zwischen 1:600 und 1:1. Gewichtsverhältnisse von 1:1 können z.B. verwendet werden, wenn eine Säure mit sehr hoher Säurestärke verwendet wird (man von dieser also nur geringe Mengen benötigt) und eine vergleichsweise hohe physiologisch erforderliche Alkaloidkonzentration erwünscht ist. Höhere Anteile des Alkaloids an der Mischung können z.B. dann zum Einsatz kommen, wenn zum Zwecke einer Behandlung einer akuten Erkrankung kurzeitig besonders hohe Dosen des Alkaloids appliziert werden sollen und/oder wenn davon auszugehen ist, dass die Zusammensetzung in besonders weichem Wasser verdünnt werden soll, das nur eine geringe Pufferwirkung hat und daher schnell sehr sauer werden kann, sodass eine geringe Menge Säure ausreicht. Umgekehrt ist das Verhältnis von Alkaloid zu Säure eher im unteren Bereich der angegebenen Mengenverhältnisse (also wenig Alkaloid auf einen großen Gewichtsanteil Säure), wenn davon auszugehen ist, dass die Zusammensetzung – gelöst in einer geeigneten Menge Wasser- über einen längeren Zeitraum eher zum Zwecke der Leistungsförderung oder zur Krankheitsprophylaxe eingesetzt werden sollen und/oder wenn die Zusammensetzung zu einem späteren Zeitpunkt in besonders hartem Wasser verdünnt werden soll, das eine hohe Pufferwirkung hat und bei welchem daher höhere Mengen an Säure erforderlich sind um eine pH-Wert Absenkung auf unter 6.8, vorzugsweise auf unter 6.5 zu bewirken. Bei der Verwendung von Säuren mit geringer Säurestärke kommt eine größere Menge an Säure zum Einsatz.
  • Der angegebene Rahmen der Gewichtsverhältnisse stellt sicher, dass bei Erreichen der physiologisch wirksamen Endkonzentration des Alkaloids in Wasser verschiedener Härtegrade das Wasser noch hinreichend sauer ist um die Stabilität des Alkaloids zu gewährleisten. Der pH-Grenzwert von unter 6.5, der unter der Annahme eines pH-Werts des Wassers ohne die Zusammensetzung von 7.0 ermittelt wird, ist insbesondere im Hinblick auf hartes Wasser geeignet, das eine große Pufferwirkung hat, oder im Hinblick auf leicht alkalisches Wasser beim Endabnehmer, der das Tränkwasser herstellt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung, die zumindest ein Isochinolinalkaloid und zumindest eine Säure umfasst. Das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Alkaloid zu der zumindest einen Säure und die Art der zumindest einen Säure wird durch folgendes Verfahren bestimmt:
    • – Bereitstellung des zumindest einen Isochinolinalkaloids;
    • – Ermittlung einer physiologisch wirksamen Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids in wässriger Lösung; entsprechende Werte können z.B. wissenschaftlichen Publikationen entnommen oder analytisch bestimmt werden;
    • – Ermittlung einer Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids, die verdünnt in einer bestimmten Menge Wasser eine physiologisch wirksame wässrige Verdünnung des Isochinolinalkaloids ergibt;
    • – Bereitstellung der zumindest einen Säure;
    • – Bestimmung einer Menge der zumindest Säure, die bei Auflösung in der bestimmten Menge Wasser den pH Wert dieser bestimmten Menge Wasser unter 6.8, vorzugsweise unter 6,5, bringt;
    • – Wahl des Gewichtsverhältnisses des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure so, dass dieses Gewichtsverhältnis dem Gewichtsverhältnis der ermittelten Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids und der bestimmten Menge der zumindest einen Säure entspricht.
  • Bei der Bestimmung der Menge der zumindest einen Säure wird vorzugsweise davon ausgegangen, dass die bestimmte Menge Wasser einen Ausgangs-pH Wert von 7.0 und einen mittleren Härtegrad besitzt. Unter Wasser mittlerer Härte wird hier Wasser mit einem Härtegrad von 8,4 bis 14 °dH verstanden, was 1,5 bis 2,5 Millimol Calciumcarbonat je Liter entspricht.
  • Tränkwasser und dessen Herstellung
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Tränkwasser, umfassend zumindest ein Isochinolinalkaloid und zumindest eine Säure. Das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure und die Art der Säure sind so beschaffen, dass der pH Wert des Tränkwassers aufgrund der zumindest einen Säure unter 6.8 liegt und dass die Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids bei mindestens 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter Tränkwasser liegt. 0,01 mg/L Wasser ist also die physiologisch wirksame Konzentration des Alkaloids im Tränkwasser, die in manchen Anwendungsszenarien jedoch auch höher liegen kann.
  • Das Tränk- bzw. Trinkwasser kann z.B. als flüssiges Nahrungsergänzungsmittel oder Getränk für den Menschen ausgebildet sein. Es kann z.B. Mineralstoffe und/oder Vitamine und/oder Geschmacksstoffe enthalten und z.B. als Limonade, Erfrischungsgetränk, Joghurtdrink oder ähnliches ausgebildet sein, wobei die Säure für einen pH Wert des Tränk- bzw. Trinkwassers von vorzugweise unter 6.8 sorgt.
  • Ein vorteilhafter Aspekt der Zusammensetzung mit der zumindest einen Säure ist, dass das Alkaloid auch nach seiner Lösung in Wasser chemisch stabil und damit lange beim Endnutzer, z.B. dem Landwirt, lagerbar ist. Dies kann beispielsweise bei der Verwendung großer Tränktanks vorteilhaft sein, in welchen das Tränkwasser nach seiner Anreicherung einige Tage vorgehalten wird, bevor es vollständig verbraucht und an die Tiere abgegeben wurde. Außerdem ist die richtige Dosierung der Zusammensetzung sehr einfach, da nur eine Dosierungseinheit, z.B. eine Tablette, eine Ampulle mit der Zusammensetzung, die durch Beigabe einer geringen Menge Wasser flüssig gemacht wurde („Konzentrat“), oder eine Gelkapsel, in eine bestimmte Menge Wasser gegeben werden muss. Das Alkaloid befindet sich also bereits in wässriger Lösung oder in einer Form, die eine schnelle Auflösung und Verteilung der Zusammensetzung erlaubt (Brausetablette) und muss vom Endkunden nur noch mit einer entsprechenden Menge Trinkwasser auf die gewünschte Endkonzentration verdünnt werden. Da das Alkaloid in Kombination mit dem Lösungsvermittler chemisch sehr stabil ist, in hochkonzentrierter Lösung wie auch verdünnter Lösung entsprechend der Endkonzentration im Tränkwasser, wird die Lagerung und Handhabung vereinfacht.
  • In manchen Ausführungsformen kann die Konzentration auch höher liegen, z.B. bei über 0,1 mg Isochinolinalkaloid pro Liter, oder sogar bei über 0,2 mg Isochinolinalkaloid pro Liter des Tränkwassers.
  • Das Tränkwasser kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass eine bestimmte Menge einer Zusammensetzung nach einer der oben beschriebenen Ausführungsformen in einer Menge Wasser, z.B. Leitungswasser, verdünnt wird. Dies kann z.B. dadurch erfolgen, dass die Menge der Zusammensetzung, z.B. eine oder mehrere Dosiereinheiten in Kapselform, Pulverform, Gelform, Tablettenform oder als Konzentrat dem Leitungswasser beigegeben wird und für mehrere Minuten das Wasser mit der Zusammensetzung bewegt wird, z.B. durch eine Rühr- oder Schüttel- oder Pumpapparat oder durch manuelle Bewegungen. Die beigegebene Menge der Zusammensetzung ist so bemessen, dass das resultierende Tränkwasser eine physiologisch wirksame Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids enthält.
  • Nach einigen Minuten löst sich die Zusammensetzung vollständig in dem Wasser auf und das Tränkwasser entsteht.
  • Ein Tränkwasser ist für den Gebrauch durch Tiere, insbesondere Nutztiere, bestimmt.
  • Auf gleiche Weise kann auch ein Trinkwasser mit einer physiologisch wirksamen Konzentration an Isochinolinalkaloid hergestellt werden, das für den menschlichen Verzehr geeignet ist.
  • Nach Ausführungsformen ist eine physiologisch wirksame Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids die Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids, die pro Tag einem Nutztier einer bestimmten Art verabreicht werden muss, um den gewünschten physiologischen Effekt zu erzielen, aufgelöst in der durchschnittlich täglich von einem vergleichbar großen Tier dieser Art konsumierten Menge Trinkwasser.
  • Das Tränk- bzw. Trinkwasser kann auch für andere Zwecke verwendet werden, z.B. als Pflanzenschutzmittel.
  • Das Tränk- bzw. Trinkwasser kann weitere Substanzen enthalten, wie sie bereits für die verschiedenen Ausführungsformen der Zusammensetzung beschrieben wurden. Deren jeweilige Mengenverhältnisse bleiben unverändert, da ja eine bestimmte Menge der Zusammensetzung, z.B. eine oder mehrere Dosiereinheiten, in Wasser aufgelöst werden, um das Tränkwasser zu erhalten. Entsprechend kann das zumindest eine Isochinolinalkaloid, das in dem Tränkwasser gelöst ist, zu der zumindest einen Säure in dem Tränkwasser in einem Gewichtsanteilverhältnis zwischen 1:4000 und 1:1 liegen. Nach manchen Ausführungsformen kann das besagte Verhältnis auch zwischen 1:3000 und 1:1 liegen, nach weiteren Ausführungsformen zwischen 1:600 und 1:1. In bevorzugten Ausführungsformen liegt das Verhältnis bei 1:96 bis 1:1, weiterhin vorzugsweise bei 1:96 bis 1:30. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Tränkwassers, welches beinhaltet:
    • – Ermitteln einer Menge der Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen, die notwendig ist, um nach vollständiger Auflösung der ermittelten Menge der Zusammensetzung in einer bestimmten Menge Wasser eine physiologisch wirksame Endkonzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids in dem Wasser einzustellen, wobei die physiologisch wirksame Endkonzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids bei mindestens 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter Wasser liegt; höhere physiologisch wirksame Konzentrationen, z.B. 0,1 mg oder 0,2 mg pro Liter Tränkwasser sind in manchen Anwendungsfällen ebenfalls möglich; Solche Anwendungsfälle können z.B. sein: Heilung oder Vorbeuge oder von Erkrankungen oder Stress, Salmonellose etc. Hierzu kann es vorteilhaft sein, die Dosierung des einen Isochinolinalkaloids deutlich zu erhöhen auf über 1 oder 2 mg je Liter Wasser. Noch höhere Dosierungen können z.B. für den Pflanzenschutz verwendet werden; und
    • – Zugabe der ermittelten Menge der Zusammensetzung zu der bestimmten Menge Wasser, um das Tränkwasser herzustellen.
  • Dieses Verfahren kann vorteilhaft sein, da sie eine schnelle und einfache Herstellung eines Tränkwassers erlaubt, das lange lagerfähig ist, das wenig anfällig gegen bakteriellen Verderb ist, dessen Alkaloide über mehrere Monate physiologisch wirksam bleiben, und das die Rohre und Düsen einer Tränkanlage nicht verstopfen wird. Da die Zusammensetzung ja das Alkaloid und die Säure in einem bestimmten Mengenverhältnis zueinander beinhaltet, ist sichergestellt, dass bei Zugabe einer Menge der Zusammensetzung, die so hoch ist, dass das resultierende Tränkwasser eine physiologische Wirkung erzielt, das Tränkwasser auch so sauer ist (unter 6,8 pH-Wert, vorzugsweise unter 6.5 pH-Wert), dass eine vollständige Lösung und chemische Stabilisierung des Alkaloids sichergestellt ist.
  • Das Tränkwasser kann auch noch weitere Zusatzstoffe enthalten, die entstehen, wenn eine Zusammensetzung nach einer der zuvor beschriebenen Ausführungsformen in Wasser so verdünnt wurde, dass die Verdünnung eine physiologisch wirksame Menge Isochinolinalkaloid umfasst. Nach Ausführungsformen sind in dem Tränkwasser die zumindest eine Säure und das zumindest eine Isochinolinalkaloid und/oder die weiteren organischen Substanzen und/oder die Zusatzstoffe gemäß des gleichen Mengenverhältnisses zueinander enthalten, wie sie in Ausführungsformen der oben genannten Zusammensetzung enthalten sind. An den relativen Mengen der Komponenten der Zusammensetzung ändert sich durch das Lösen der Zusammensetzung in Wasser nichts.
  • Verwendungen
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung einer Infektion und/oder einer Entzündung des Verdauungstrakts von Nutztieren oder Haustieren. Beispielsweise kann dies durch tägliche Vergabe des Tränkwassers an die Nutztiere für prophylaktische oder kurative Zwecke erfolgen. Ebenso betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Trinkwassers, das im Hinblick auf seine Zusammensetzung dem Tränkwasser nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen entspricht, zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung einer Infektion und/oder einer Entzündung des Verdauungstrakts des Menschen. Im Folgenden wird der Begriff „Tränkwasser“ als Oberbegriff für eine erfindungsgemäß hergestellte alkaloidhaltige saure wässrige Lösung, die für den menschlichen und/oder tierischen Verzehr bestimmt ist, verwendet.
  • Die antimikrobielle Aktivität der Isochinolinalkaloide ist u.a. zurückzuführen auf amphiphile Wechselwirkungen mit Zellmembranen, die Hemmung von SH-abhängigen Enzymen und die Interkalation in DNA. Grundlage der biochemischen Reaktivität quarternärer Isochinolinalkaloide, wie zum Beispiel der quarternären Benzophenanthridinalkaloide (QBAs), ist das planare polycyclische Ringsystem mit der positiven Ladung des quarternären Stickstoffs. Diese Struktur verleiht den QBAs den Charakter hydrophober Kationen.
  • Der Einsatz von Säuren im genannten Mengenverhältnis erlaubt nun einen verbesserten, insbesondere einen vereinfachten, zuverlässiger verwendbareren und kostengünstigeren Einsatz der Isochinolinalkaloide im Bereich der Nutztierhaltung. Insbesondere können durch Verabreichung des besagten Trink- bzw. Tränkwassers z.B. Infektion durch eukaryotische einzellige Pathogene, Bakterien-, oder Vieren, insbesondere den unterschiedlichsten Salmonella Arten und Clostridium perfringens bei Geflügel oder Clostridium perfingens, den unterschiedlichsten Salmonella Arten und verschiedensten Escherichia coli Stämmen in Schweinen wirksam vorbeugen und bekämpfen lassen. Isochinolinalkaloide wie Sanguinarin besitzen eine breite in vitro Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Erreger sowie gegen Protozoen und Pilze. Diese Erreger können Entzündungen hervorrufen, sodass eine Alkaloidgabe auch vor einer Entstehung infektionsbedingter Entzündungen schützt. Da Entzündungen den Eintritt von Krankheitserregern in das Gewebe erleichtern können, kann jedoch auch im Fall einer nicht durch Pathogene bedingten Entzündung, z. b. eine Entzündung die auf Stress beruht, eine Verabreichung des Alkaloids die Gesundheit der Nutztiere fördern.
  • Die physiologisch wünschenswerte Endkonzentration des Isochinolinalkaloids im Trinkwasser ist abhängig von der durchschnittlichen täglichen Trinkwasseraufnahme pro Tier und von der physiologisch sinnvollen Mindest- und Höchstmenge an aufgenommenem Alkaloid pro Tag. Je nach Zielsetzung der Verwendung-Krankheitsprävention, Leistungsförderung oder Krankheitstherapie – können unterschiedlich hohe Konzentrationen sinnvoll sein.
  • Es wurde beobachtet, dass die physiologisch wirksame und sinnvolle Alkaloidendkonzentration für Schweine, Rinder, Schafe und Geflügel bezogen auf das Volumen des Darminhalts oder auch der physiologischen Lebendmasse weitgehend identisch ist und bei etwa 0,05 bis 0,5 mg des einen Isochinolinalkaloids je kg Lebendmasse eines Tieres unabhängig von dessen absolutem Körpergewicht und der Tierart liegt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Förderung des Wachstums von Nutztieren, Haustieren oder des Menschen. Unter einer Wachstumsförderung wird hier beispielsweise der Effekt verstanden, dass ein Nutztier, dem ein Wachstumsförderer verabreicht wurde, in einer bestimmten Zeit schneller an Gewicht zunimmt als ein Nutztier, dem diese Substanz nicht verabreicht wurde. In mehreren Testreihen konnte festgestellt werden, dass Isochinolinalkaloide eine wachstumsfördernde oder auch Leistungssteigernde Wirkung auf Nutztiere, insbesondere Rinder, Schweine, Schafe, Fische, Shrimp und Geflügel, laktierende Tiere wie Milchkühe, Mutterschafe und Sauen sowie Legehennen und Brütereihennen aufweisen.
  • Im Falle des Menschen wird unter Wachstumsförderung insbesondere ein insgesamt sich positiv auf das menschliche Gesundheitssystem auswirkender Effekt verstanden, z.B. um nach einer Erkrankung schneller wieder zu Kräften zu kommen und Muskelmaße (wieder) aufzubauen. Beispielsweise kann ein erfindungsgemäßes Trinkwasser als Nahrungsergänzungsmittel dienen.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Vorbeugung und/oder Behandlung von oxidativem Stress bei Nutztieren, Haustieren oder dem Menschen. Als „oxidativen Stress“ bezeichnet man eine Stoffwechsellage, bei der eine das physiologische Ausmaß überschreitende Menge reaktiver Sauerstoffverbindungen (ROS – reactive oxygen species) gebildet wird, bzw. vorhanden ist. Diese reaktiven Sauerstoffverbindungen entstehen im Rahmen von Stoffwechselvorgängen der mitochondrialen Elektronentransportkette und Cytochrom-P450-Oxidasen. Dabei handelt es sich um das Superoxid-Anionenradikal O2−, Wasserstoffperoxid (H2O2) und das Hydroxylradikal OH. Die reaktiven Sauerstoffverbindungen sind als Ursache einer Vielzahl von Zellschäden und entsprechender Krankheiten bekannt. Es wurde beobachtet, dass durch die Verabreichung von Isochinolinalkaloiden in den oben genannten Mengenbereichen der Entstehung der reaktiven Sauerstoffverbindungen entgegenwirkt. Oxidativer Stress kann z.B. durch Krankheiten, psychischen oder physischen Stress bei Transport oder bei der Umgruppierung von Nutztieren entstehen. Oxidativer Stress kann auch durch Infektionen und Entzündungen, Hitze oder Krankheit verursacht oder mitverursacht werden. Es wurde beobachtet, dass durch die regelmäßige Vergabe von Tränkwasser mit den besagten physiologisch wirksamen Isochinolinalkaloiden die typischen Indikatoren von oxidativem Stress im Fleisch der Nutztiere reduziert werden konnten. Dies hat auch den weiteren positiven Effekt dass das in dem Fleisch enthaltene Fett nicht so schnell oxidiert („ranzig wird“), und damit lagerfähiger ist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Erhöhung der Fleischqualität von Nutztieren.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Vorbeugung von und/oder Behandlung von krankhaft erhöhten Cholesterolkonzentration im Körper von Nutztieren oder Haustieren oder des Menschen.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Vorbeugung von und/oder Behandlung von krankhaft erhöhten Triglyzeridkonzentrationen im Körper von Nutztieren oder Haustieren oder des Menschen.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Vorbeugung von und/oder Behandlung von transportbedingtem oder umgruppierungsbedingtem Stress bei Nutztieren oder Haustieren. Transportbedingter und/oder umgruppierungsbedingter Stress bei Nutztieren kann zu einer erhöhten Ausschüttung des Hormons Cortisol führen. Dieses wiederum verringert die Fleischqualität, da es dazu führt, dass sich vermehrt Wasser im Gewebe einlagert („Schrumpffleisch“). Durch die Verabreichung von Tränkwasser, in dem eine physiologisch wirksame Menge an Isochinolinalkaloiden gelöst ist, kann ein beruhigender Effekt auf die Tiere festgestellt werden. Es wird weniger Cortisol ausgeschüttet, z.B. beim Transport zum Schlachthof und/oder bei einer Umgruppierung von Tieren, wie dies beim Verladen von Tieren geschehen kann. Dies führt zu einer messbaren Verbesserung der Fleischqualität.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Vorbeugung von und/oder Behandlung von erhöhten Cholesterolkonzentrationen im Blut von Menschen oder von Nutztieren. Erhöhte Cholesterolwerte können sich negativ auf den Körper auswirken, z.B. zu Gefäßverkalkung, Herzinfarkten, Schlaganfall und anderen Herz-Kreislauferkrankungen führen.
  • Unter einer „erhöhten Cholesterolkonzentration“ wird im Folgenden ein krankhaft erhöhter Gesamtcholesterolspiegel oder ein krankhaft erhöhter LDL-Cholesterolspiegel verstanden. Dieser kann je nach Spezies, Alter, Geschlecht und weiteren Faktoren (Schwangerschaft) unterschiedlich sein. Der durchschnittliche Gesamtcholesterolspiegel von Erwachsenen zwischen 35 und 65 Jahren in Deutschland liegt bei etwa 236 mg/dl Blutplasma (entspricht 6,1 mmol/l). Gemäß Ausführungsformen sind Gesamtcholesterolkonzentrationen über 290 mg/dl Blutplasma als krankhaft erhöhter Gesamtcholesterolspiegel anzusehen. In manchen Teilen Chinas liegt der durchschnittliche Cholesterolwert bei 94 mg/dl mit Normwerten zwischen 70 mg/dl und 170 mg/dl Blutplasma, sodass bereits Werte über 170 mg/dl Blutplasma als krankhaft erhöhter Gesamtcholesterolspiegel angesehen werden können, da diese Werte das Risiko für Krebs und Herzerkrankungen erhöhen (Campbell, T. Colin; Thomas M. Campbell II: The China Study: The Most Comprehensive Study of Nutrition Ever Conducted and the Startling Implications for Diet, Weight Loss and Long-term Health. Perseus Distribution, 1. Juni 2006, ISBN 978-1-932100-66-2, S. 444)
  • Der LDL-Cholesterinspiegel unterliegt einer ähnlichen alters- und geschlechtsabhängigen Verteilung wie der Gesamtcholesterinspiegel. Nach Ausführungsformen gilt z.B. ein Wert von 208 mg LDL-Cholesterin/dl Blutplasma bei Frauen und ein Wert von 211 mg LDL-Cholesterin/dl Blutplasma bei Männern zwischen 35 und 36 Jahren als krankhaft erhöht.
  • Die entsprechenden Werte bei verschiedenen Nutztierarten und Hobby- und Haustieren (z.B. Reitpferde, Ponys, Hunde, Katzen, Kleintiere) können der Literatur entnommen werden. Trotz der von vielen Faktoren abhängigen durchschnittlichen Cholesterolkonzentration im Blut eines Menschen oder Tieres gibt es dennoch Grenzen, die vom Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Situation des Menschen oder Tieres als krankhaft oder zumindest gesundheitlich nachteilig und unerwünscht.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Vermeidung von Nahrungsmitteldefekten, die auf oxidativen Stress zurückzuführen sind. Beispiele für solche Nahrungsmitteldefekte sind erhöhte Werte an freien Radikalen (insb. erhöhte Werte an freien Radikalen in dem als Nahrungsmittel dienenden Tierprodukt), Fettverderb,(insb. „Ranzigwerden“ von gelagerten Fetten sowie von Fleisch und Fleischwaren die Fette beinhalten), verminderte Haltbarkeit von Nahrungsmitteln und erhöhter Gehalt an bakteriellen Nahrungsmittelkontaminanten und dergleichen. Unter „Nahrungsmitteldefekten“ werden hier Verderb oder Qualitätsminderung von Nahrungs- verstanden, wobei hier das Fleisch des Nutztiers, dem das isochinolinalkaloidhaltige Tränkwasser verabreicht wurde, in verarbeiteter Form das Nahrungsmittel darstellt. Durch Reduktion des oxidativen Stresses im Fleisch von Nutztieren während der Haltung und/oder dem Transprot können somit ein verfrühter Verderb oder eine verminderte Qualität der aus den Nutztieren gewonnenen bewirkt werden.
  • Die Verwendung der oben genannten Zusammensetzung und/oder des daraus gewonnenen Tränkwassers kann eine Bereitstellung der Zusammensetzung oder des Tränkwassers zur Aufnahme durch Nutztiere umfassen bzw. eine Bereitstellung der Zusammensetzung oder eines mittels der Zusammensetzung erzeugten Trinkwassers oder flüssigen Nahrungsergänzungsmittels.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen oder eines Tränkwassers oder eines chemisch identischen, aber für den Menschen bestimmten „Trinkwassers“ nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen zur Vorbeugung von und/oder Behandlung von erhöhten Cortisolwerten im Blut von Menschen oder von Nutztieren oder Haustieren. Beispielsweise liegt die „normale“ Konzentration von Cortisol im Blutserum von Menschen „morgens“, also zwischen 7 und 9 Uhr Vormittag, bei 4,5 bis 24,0 µg/dl, zwischen 15 und 17 Uhr bei 1,5 bis 15 µg/l. Die Konzentration im Speichel liegt um 8 Uhr morgens typischerweise bei 0,15 bis 1,00 µg/dl und um 22 Uhr bei 0,07 bis 0,22 µg/dl. Im Urin (gesammelt über 24 Stunden) beträgt die normale Cortisolkonzentration 21 bis 150 µg/l beim Menschen. Entsprechende Normalwerte für verschiedene Hobby-, Haus- und Nutztierarten können der Literatur entnommen werden. Ein erhöhter Cortisolwert kann zum Cushing-Syndrom und anderen gesundheitlich negativen Symptomen führen. Eine gemäß neuesten OECD-Richtlinien angelegte Studie an Ratten hat gezeigt, dass man kurz- oder langfristig bis zu 2000 mg der erfindungsgemäßen Isochinolinalkaloid-Zusammensetzung je kg Lebendmasse verabreichen könnte, ohne dass ein relevanter Parameter der klinischen Toxikologie reagiert hätte, was auf Mensch oder Tier übertragen Tagesdosierungen an Isochinolinalkaloid -Alkaloiden von 150 g je Mensch und Tag, 6 g je Huhn, 10 g je Katze, 30 bis 60 g je Hund, 200 g je Schwein, 100 g je Kalb, 1000 g je Kuh etc. erlauben würde. Somit ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung deutlich sicherer als bisherige Standardmaßnahmen (z.B. zur Leistungssteigerung und/oder Vorbeugung diverser gesundheitlich problematischer Aspekte) und im Vergleich zu diesen absolut unbedenklich.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren, welches eine Verabreichung der Zusammensetzung oder des Tränkwassers oder Trinkwassers gemäß einer der hier genannten Ausführungsformen an einen Menschen oder an ein Nutztier oder Haustier zur Behandlung oder Vorbeuge einer der hier genannten Krankheiten und physiologisch nachteiligen Zustände.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung nach einer der oben beschriebenen Ausführungsformen zur Herstellung eines Trinkwassers oder Tränkwassers für einen der oben genannten Verwendungszwecke.
  • Die Verabreichung von Alkaloiden über das Tränkwasser kann vorteilhaft sein, da die sachgerechte Dosierung und Applikation einer physiologisch wirksamen Alkaloidmenge erleichtert werden kann. Die im Stand der Technik bekannte Applikation als Futtermittelzusatz, also als Beimischung von fester Tiernahrung, ist in zahlreichen Situationen nur eingeschränkt oder nicht zuverlässig und kontinuierlich möglich:
    Zum Einen haben erkrankte Tiere in aller Regel einen verminderten Appetit. Somit verzehren sie auch weniger Futter, sodass in Folge dessen auch weniger Alkaloide, die dem Futter beigemischt sind, aufgenommen werden. Die erhoffte physiologische Wirkung stellt sich also gerade im Krankheitsfall eines Tieres, also dann, wenn eine Krankheitsvorbeugung, eine Therapie oder die Förderung der reduzierten Leistung besonders notwendig wäre, nicht oder nur in reduziertem Ausmaß ein, da das Alkaloid aufgrund der Appetitlosigkeit des Tieres auf Trockenfutter nicht in hinreichender Menge aufgenommen wird. Insbesondere Erkrankungen, die als Folge eine erhöhte Körpertemperatur (Fieber) zeigen, sind von Appetitmangel bis zum völligen Versiegen der Fresslust verbunden. Derart betroffene Tiere nehmen daher besonders wenig Futtermittel und in diesen Futtermitteln beigesetzte Wirkstoffe auf. Insbesondere bei Fieber hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, Isochinolinalkaloide in Form einer wässrigen Lösung an Tiere und Menschen zu verabreichen, da das Trinkverhalten im Falle von Fieber gegensätzlich zum Fress- bzw. Essverhalten reagiert und bei Fieber in der Regel der Wasserkonsum erhöht ist, womit die Verabreichung der Isochinolinalkaloide über das Tränksystem eine sinnvolle wirksame Maßnahme im Falle von Fieber darstellt, die der bekannten Verabreichung der Isochinolinalkaloide über das Futter deutlich überlegen ist.
  • Insbesondere Jungtiere sind verschiedensten Stressoren ausgesetzt, die den Appetit erheblich reduzieren oder über Tage völlig versiegen lassen können. Die Verabreichung von Alkaloiden als Futtermittelzusatz ist daher in der derzeitigen Praxis besonderen Schwierigkeiten ausgesetzt. Zu diesen Stressoren zählen das Absetzen der Ferkel von der Muttersau, das Zusammenstellen neuer Gruppen von Jungtieren wie Ferkel, Hühner, Kälber, Lämmer für die Aufzucht, da im Zuge einer Neugruppierung Rangkämpfe und Stress verbunden sind. Auch die sogenannte „Umstallung“ von Jungtieren aus der Aufzucht in den Produktionsstall ist mit gegenseitigen Rangkämpfen, Infektionen von Tier zu Tier und dem dadurch bedingten Stress verbunden.
  • Außerdem ist bei Nutztieren, die aus verschiedenen anderen Gründen (Freilandhaltung, Transport, etc.) Nahrung in unregelmäßigen und/oder schlecht zu kontrollierenden Zeiträumen einnehmen, eine Verabreichung des Alkaloids in einer definierten Menge und in definierten Zeitintervallen mit der derzeit verwendeten Applikationsform als sogenannter „Futtermittelzusatz“ nicht sicher gewährbar.
  • Bei jungen Küken in den ersten Lebenstagen nach dem Schlupf ist eine Verabreichung von Alkaloiden als Futtermittelzusatz praktisch unmöglich, da junge Küken bei guter Versorgung durch den Dottersack in den ersten Lebenstagen kaum Futter fressen. Sie nehmen jedoch Wasser als Feuchtigkeitsquelle auf. Somit können durch Lösung der Alkaloide in physiologisch wirksamer Konzentration im Tränkwasser die leistungssteigernden und gesundheitsfördernden Alkaloide auch an junge Küken, die noch keine feste Nahrung zu sich nehmen, verabreicht werden.
  • Auch extreme Sommertemperaturen, die zu Hitzestress führen, können zu Appetitlosigkeit führen. Die sog. „Thermokomfortable Zone“ ist bei Tieren mit hoher Leistung bereits bei 25 bis 28 Grad Celsius erreicht. Überschreitet die Umgebungstemperatur die 28°C Marke, reagieren die Tiere mit Hitzestress, der zuallererst an verringertem Appetit bemerkbar ist. Allerdings haben Tiere unter diesen Bedingungen meist einen erhöhten Flüssigkeitsbedarf, so dass Alkaloide, die im Tränkwasser gelöst sind, auch an hitzegestresste Nutztiere in hinreichender Menge verabreicht werden können.
  • Vorteilhaft an der Verwendung einer Mischung eines physiologisch wirksamen Alkaloids in Kombination mit einem Lösungsvermittler zur Bereitstellung des Alkaloids in physiologisch wirksamer Konzentration über das Tränkwasser an ein Nutztier ist also, dass das Alkaloid leichter dosierbar und in verlässlicher, regelmäßiger Weise applizierbar ist, da eine Entkopplung vom Appetit des Nutztiers bewirkt wird.
  • Vorzugsweise weist das Tränkwasser, das gegen eines oder mehrere der oben genannten Phänomene (Infektionen, Entzündungen, oxidativer Stress, psychischer Stress mit Cortisolausschüttung) verwendet wird, eine Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids von über 0,01 mg des zumindest einen Isochinolinalkaloids pro Liter Tränkwasser auf. Die physiologisch wirksame Konzentration kann aber auch höher liegen, z.B. bei über 0,1 mg/Liter oder über 0,2 mg/Liter Tränkwasser, in manchen Fällen, z.B. mit starkem akutem Befall auch bei über 5 mg/Liter Tränkwasser, insbesondere wenn eine akut bereits vorliegende Krankheit behandelt werden soll und/oder wenn die Behandlungsdauer im Bereich weniger Tage, z.B. 2–3 Tagen, liegen soll.
  • Zur Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten, Infektionen, psychischem Stress, oxidativem Stress sowie zur Leistungssteigerung wird nach Ausführungsformen das Tränkwasser über den gesamten Anwendungszeitraum, typischerweise im Bereich mehrerer Tage, dem Tier ad libidum zur Verfügung steht. Es ist möglich den Anwendungszeitraum je Tag auf einige Stunden zu verkürzen und den Rest des Tages Trinkwasser ohne den Zusatz der Alkaloide zur Verfügung zu stellen wobei in einem derartigen Fall der Anwendung die Konzentration der Alkaloide im Tränkwasser so erhöht sein sollte, dass das Tier in der verkürzten Anwendungszeit dennoch dieselbe Menge an Alkaloiden aufnimmt als wenn diese den gesamten Tag zur Verfügung gestanden hätten. Beispielsweise wird bei einer auf 4 Stunden je Tag verkürzten Anwendung der Zusammensetzung die Isochinolinalkaloidkonzentration im Wasser um den Faktor 6 erhöht gegenüber einem Tränkwasser, das kontinuierlich während des ganzen Tages zur Verfügung gestellt wird.
  • Die Verwendung zur Vorbeugung oder Behandlung der hier beschriebenen negativen Einflussfaktoren bei der Nutztierhaltung, -aufzucht und -mast kann insbesondere im Kontext folgender Verwendungen eingesetzt werden: in der Schweineaufzucht und -mast, bei der Aufzucht von Zuchtsauen, in der Rinderaufzucht und -mast, in der Lämmeraufzucht und -mast, in der Schafzucht und -mast, in der Aufzucht von Küken, in der Aufzucht von Legehennen, in der Aufzucht von Truthühnern und/oder in der Aufzucht und Haltung von Haustieren und beim Transport der Nutztiere in entsprechenden Transportbehältnissen.
  • Nach Ausführungsformen ist das Tränkwassers frei von weiteren Zusätzen. Insbesondere kann es frei sein von weiteren Zusätzen zur Förderung des Wachstums der Tiere und/oder zur Behandlung von Infektionskrankheiten und/oder Entzündungen und/oder zur Behandlung und Vorbeugung von oxidativem und/oder psychischem Stress. Dies kann vorteilhaft sein, da verbraucherseitig ein zunehmendes Interesse an naturnahen Lebensmitteln zu verzeichnen ist, und z.B. die Gabe von Antibiotika zur Infektionsbekämpfung und Leistungssteigerung mit zahlreichen unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere der Förderung multiresistenter Erreger, führen kann.
  • Transportbehälter & Transportverfahren
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung einen Transportbehälter zum Transport von Nutztieren oder Haustieren, wobei der Transportbehälter beinhaltet:
    • – Ein Behältnis beinhaltend ein Tränkwasser nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen;
    • – Zumindest eine Tränkwasserabgabevorrichtung, wobei die Tränkwasserabgabevorrichtung mit dem Behältnis verbunden ist und den sich in dem Transportbehälter befindendem Nutztieren eine Entnahme des Tränkwassers ermöglicht; die Tränkwasserabgabevorrichtung kann z.B. als Wassertrog, Wasserrinne, Wassernippel oder Wasserschale ausgebildet sein, die vorzugsweise mit dem Behältnis so verbunden ist, dass mittels der über die Tränkwasserabgabevorrichtung entnommene Mengen Tränkwasser automatisch mit Tränkwasser aus dem Behältnis ersetzt wird. Die Tränkwasserabgabevorrichtung kann auch ein integraler Bestandteil des Behältnisses sein. Die Tränkwasserabgabevorrichtung kann auch Ventilvorrichtung ausgebildet sein, das bei Applikation eines Unterdrucks hinreichender Kraft, wie er etwas durch das Saugen an dem Ventil durch ein Nutztier entsteht, das Tränkwasser über die Ventilvorrichtung an das Nutztier freigegeben wird.
  • Nach Ausführungsformen kann der Transportbehälter ausgebildet sein als LKW-Anhänger, als LKW-Auflieger, als ein Großraumbehälter zum Zweck der Beförderung von Nutztieren über die Straße, die Luft oder das Wasser (z.B. Seefracht-Container). Normen (z. B. Maße, Halterungen, Stapelbarkeit) für Seefrachtcontainer werden koordiniert von der Internationalen Seeschifffahrts-Organisation (IMO) und sind z.B. in der ISO-Norm 668 festgelegt. Container für Luftfracht sind nach den Standards der International Civil Aviation Organization (ICAO) genormt.
  • Der Transportbehälter kann, z.B. für den Transport kleinerer Nutztiere, z.B. Geflügel, aber auch für größere Nutztiere, auch als Spezialbehälter mit einer oder mehreren Etagen ausgebildet sein. Vorzugsweise verfügt jede Etage über eine oder mehrere Tränkwasserabgabevorrichtungen. Je nach Ausführungsformen kann der Transportbehälter ein Behältnis pro Etage oder ein Behältnis für alle Etagen enthalten. In letzterem Fall ist das zentrale Behältnis mit den Tränkwasserabgabevorrichtungen der einzelnen Etagen verbunden.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Transport lebender Nutztiere, beinhaltend eine Verwendung von Ausführungsformen des Transportbehälters zum Transport der Nutztiere, wobei der Transportbehälter ein Tränkwasser nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beinhaltet.
  • Pflanzenschutzmittel
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit zumindest einem Isochinolinalkaloid und mit zumindest einer Säure. Das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure und die Art der zumindest einen Säure ist so gewählt, dass eine Auflösung der Zusammensetzung in einer bestimmten Menge Wasser den pH Wert des Wassers auf unter 6.8 absenkt und die Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids bei über 0,5 mg–40 mg Isochinolinalkaloid pro Liter der bestimmten Menge Wasser liegt. Die Zusammensetzung eignet sich insbesondere zur Herstellung einer wässrigen Lösung, die als Pflanzenschutzmittel verwendet werden kann. 0,5 mg–40 mg Isochinolinalkaloid pro Liter Wasser ist also die physiologisch wirksame Konzentration bei Einsatz als Pflanzenschutzmittel. Bei der Bestimmung der Menge der zumindest einen Säure bzw. bei der Bestimmung des Gewichtsverhältnisses wird vorzugsweise davon ausgegangen, dass die bestimmte Menge Wasser einen Ausgangs-pH Wert von 7.0 und einen mittleren Härtegrad besitzt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine wässrige Lösung, in welcher eine Menge der im Kapitel „Pflanzenschutzmittel“ genannten Zusammensetzung so verdünnt wurde, dass das zumindest eine Isochinolinalkaloid in einer Konzentration von 0,5 mg–40 mg Isochinolinalkaloid pro Liter vorliegt.
  • Die Verwendung der oben genannten Zusammensetzung zur Herstellung eines Pflanzenschutzmittels kann vorteilhaft sein, da es die Handhabung erheblich erleichtert: das Pflanzenschutzmittel ist über längere Zeit lagerfähig, die Lagerung und der Vertrieb wird dadurch erleichtert und das Verstopfen von Düsen, die das Pflanzenschutzmittel auftragen, wird verhindert. Alkaloide erlauben eine besonders umweltfreundliche Form des Pflanzenschutzes, da keine Schwermetalle oder biologisch nicht abbaubaren Substanzen auf das Feld verbracht werden. Die Dosierung wird ebenfalls erleichtert. Durch Zugabe einer entsprechenden Menge der Zusammensetzung können verschieden hohe Alkaloidkonzentrationen für verschiedene Schädlinge, Nutzpflanzen und/oder Witterungsbedingungen einfach erstellt werden, wobei der pH Wert immer unter 6,8, vorzugsweise unter 6,5 verbleibt.
  • Nach manchen Ausführungsformen wird das Pflanzenschutzmittel von oben auf die Blattoberflächen der Pflanzen gesprüht. Alternativ oder zusätzlich dazu können die Pflanzen auch von der Seite oder von unten besprüht werden, sodass das Pflanzenschutzmittel auch auf der Unterseite der Blätter haftet.
  • Nach Ausführungsformen beinhaltet die wässrige Lösung zusätzlich ein Netzmittel und/oder ein Haftmittel. Dieses kann z.B. unmittelbar vor Applikation auf der Pflanze mit der wässrigen Lösung vermengt werden oder in einem getrennten Arbeitsschritt auf der Pflanze aufgetragen werden, z.B. durch Versprühen. Die Verwendung eines Netzmittels ist vorteilhaft, da es eine verbesserte Benetzung der Blattoberfläche und damit eine bessere Verteilung der wässrigen Lösung als dem Pflanzenschutzmittel auf der Oberfläche der Pflanze erlaubt. In Kombination mit der Säure wird ein besonders positiver Effekt erzielt, nämlich die lange chemische Beständigkeit des Alkaloids in wässriger Umgebung, verbunden mit einer besseren Benetzung oder Anhaftung an der Pflanze, ermöglicht eine Behandlung auch von Pflanzenpathogenen, die auf der Unterseite der Blatter angesiedelt sind. Die Anzahl der Anwendungen kann reduziert werden, da das Pflanzenschutzmittel besser haftet, auch an schwer zugänglichen Stellen der Pflanze, und weil das Alkaloid in wässriger Umgebung länger stabil ist und seine Wirkung somit länger und effektiver entfalten kann.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Pflanzenschutzmittels,:
    • – Auflösen einer solchen Menge der Zusammensetzung in Wasser, dass eine wässrige Lösung entsteht, in der die Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids bei 0,5 mg–40 mg Isochinolinalkaloid pro Liter vorliegt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung der wässrigen Lösung als Pflanzenschutzmittel. Beispielsweise kann die wässrige Lösung auf die Pflanze oder deren Teile gesprüht werden.
  • Dies kann vorteilhaft sein, da ein derart hergestelltes Pflanzenschutzmittel wirksam ist und auch im ökologischen Landbau einsetzbar ist. Im ökologischen Landbau sind chemische Mittel zur Pilzbekämpfung nicht erlaubt. Alternativ werden umfangreich Kupferlösungen und Stäube verwendet um die Pflanzen vor Pilzbefall, insbesondere falschem Mehltau, den Peronosporales Pilzarten. Der Einsatz von Kupfer kann jedoch ebenfalls ökologische Nachteile haben. Durch Verwendung der Zusammensetzung als Pflanzenschutzmittel kann der Einsatz kupferhaltiger Pflanzenschutzmittel vermieden oder reduziert werden.
  • Nach Ausführungsformen wird die wässrige Lösung mit einem Netzmittel und/oder einem Haftmittel versetzt und danach auf die Pflanze aufgesprüht. Alternativ dazu kann das Netzmittel und/oder das Haftmittel in separaten Arbeitsgängen aufgesprüht werden. Beispiele für Netzmittel sind z.B. Tenside und ähnlich wirkende Substanzen, die vor allem die Oberflächenspannung der Pflanzenschutzmitteltröpfchen reduzieren. Auch Netzmittel auf Proteinbasis wie z.B. das unter dem Handelsnamen „ProNet-Alfa“ bekannte Produkt können verwendet werden. Freie Flüssigkeitsteilchen nehmen durch die Oberflächenspannung immer Kugelform an. Bei Verringerung der Oberflächenspannung können die Tropfen auf der Zielfläche leichter verlaufen und damit eine größere (Blatt-)Oberfläche benetzen. Durch den Zusatz von Netzmitteln zu der wässrigen Lösung wird eine bessere Benetzung, besseres und schnelleres Eindringen ins Blatt oder in den Bestand und/oder eine bessere Haftung auf dem Blatt erreicht. Diese Vorteile erhöhen die Wirksamkeit der Alkaloide und erlauben eine Reduktion des Verbrauchs bzw. eine Reduktion der Zyklen des Auftrags.
  • Haftmittel wie z.B. Paraffinöle verbessern die Haftung von Pflanzenschutzmitteln auf der Pflanzenoberfläche. Das bedeutet weniger Wirkstoffverluste und bessere Regenbeständigkeit.
  • Nach Ausführungsformen wird das Pflanzenschutzmittel verwendet zur Bekämpfung oder Vorbeugung eines Befalls mit Aneurinibacillus migulanus oder Pseudoperonospora cubensis, insbesondere bei Gurken, Tomaten und Salat.
  • Nach Ausführungsformen wird das Pflanzenschutzmittel verwendet zur Bekämpfung oder Vorbeugung eines Befalls mit Peronospora Arten, z.B. am Hopfen oder Sonnenblumen.
  • Nach Ausführungsformen wird das Pflanzenschutzmittel verwendet zur Bekämpfung oder Vorbeugung eines Befalls mit Peronospora destructor, insbesondere an Zwiebeln.
  • Nach Ausführungsformen wird das Pflanzenschutzmittel verwendet zur Bekämpfung oder Vorbeugung eines Befalls mit Plasmopara viticola, insbesondere beim Wein.
  • Dies kann vorteilhaft sein, da der Falsche Mehltau (Peronosporales Arten) große wirtschaftliche Schäden hervorrufen kann und das beschriebene Pflanzenschutzmittel eine wirksame und dabei auch umweltschonende Bekämpfung des Falschen Mehltaus erlauben.
  • Nach Ausführungsformen wird das Pflanzenschutzmittel verwendet zur Bekämpfung oder Vorbeugung eines Befalls mit Kraut- und Knollenfäule (Phytophthora infestans), insbesondere an Kartoffeln.
  • Nach Ausführungsformen wird das Pflanzenschutzmittel verwendet zur Bekämpfung oder Vorbeugung eines Befalls mit Tabakblauschimmel (Peronospora hyoscyami f. sp. tabacina), insbesondere an Kartoffeln.
  • Unter feucht-warmen Standortbedingungen sind Zuckerrüben, Kopfsalat, Kohlarten und Rosen ebenfalls durch den Falschen Mehltau und Kraut- und Knollenfäule gefährdet. Insbesondere Gewächshaus kann der Falsche Mehltau bei Gurken zu einem totalen Ernteausfall führen. Ein Einsatz des Pflanzenschutzmittels kann daher auch zur Behandlung und Vorbeuge von Falschem Mehltau bei Zuckerrüben, Kopfsalat, Kohlarten, Rosen und Gurken verwendet werden. Nach Ausführungsformen wird die wässrige Lösung als Pflanzenschutzmittel insbesondere zum Schutz von Gurken, Tomaten, Wein, Hopfen, Kartoffeln, Zuckerrüben, Kopfsalat, Kohlarten, Rosen und Zwiebeln verwendet.
  • Kurzbeschreibung der Figuren
  • Eine exemplarische Testreihen zur Löslichkeit und Wirksamkeit verschiedener Zusammensetzungen sind in den anhängenden Zeichnungen und Tabellen veranschaulicht. Darin zeigen:
  • 1 den Einfluss der Zusammensetzung auf den pH-Wert von Wasser verschiedener Ausgangs-pH Werte,
  • 2 den Einfluss der Zusammensetzung auf den pH-Wert von Wasser verschiedener Härtegrade,
  • 3 ein Blockdiagramm eines Transportsystems für lebende Tiere mit einer Vorrichtung zur Verabreichung eines isochinolinalkaloidhaltigen Tränkwassers,
  • 4 ein Flussdiagramm einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Verfahrens, und
  • 5 den Einfluss eines isochinolinalkaloidhaltigen Tränkwassers auf die Blut-Cortisolwerte von Schweinen.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Testreihe zur Stabilität in wässriger Lösung Es wurden folgende Testreihe von wässrigen Lösungen angesetzt, um die Stabilität der Zusammensetzung zu prüfen:
    Komponenten Zusammensetzung
    Alkaloid: Sanguinarin und Chelerythrin 25 Gew.% Äpfelsäure als die zumindest eine Säure Sonstige Zusatzstoffe* Alkaloid-Endkonz. in 1 L H2O
    50 mg Zusammensetzung mit 0,1% Alkaloid 0,001·50mg = 0,05mg 0,25·50mg = 12,5mg 37,45 mg 0,05 mg/L
    100mg Zusammensetzung mit 0,1% Alkaloid 0,001·100 mg = 0,1mg 0,25·100 mg = 25mg 74,9 mg 0,1 mg/L
    1000 mg Zusammensetzung mit 0,1% Alkaloid 0,001·1000 mg = 1 mg 0,25·1000 mg = 250 mg 749 mg 1 mg/L
    50 mg Zusammensetzung mit 10% Alkaloid 0,1·50mg = 5 mg 0,25·50 mg = 12,5 mg 32,5mg 5 mg/L
    100 mg Zusammensetzung mit 10% Alkaloid 0,1·100 mg = 10 mg 0,25·100 mg = 25 mg 65 mg 10 mg/L
    1000 mg Zusammensetzung mit 10% Alkaloid 0,1·1000 mg = 100 mg 0,25·1000 mg = 250 mg 650 mg 100 mg/L
  • Bei den Zusatzstoffen handelt es sich z.B. um Bindemittel und Füllstoffe, z.B. mikrokristalline Cellulose oder ähnliches, um die pulverförmige Äpfelsäure und das Alkaloid bzw. ein alkaloidhaltiges Pflanzenextrakt in Tablettenform bringen und/oder die Zusammensetzung leichter dosieren zu können. Vorzugsweise handelt es sich bei diesen Zusatzstoffen um Stoffe ohne ausgeprägte saure oder alkalische Eigenschaften.
  • Es wurde beobachtet, dass sich jede der in der Tabelle aufgelisteten Mengen der Zusammensetzung (also 50 mg, 100mg und 1000 mg) mit 01% oder 10% Alkaloidanteil nach einigen Minuten Rühren unter Raumtemperatur vollständig in einem Liter Wasser löst. Es entsteht eine klare, orangefarbene und schlierenfreie Flüssigkeit. Auch nach einer Stunde, nach 5 Stunden, nach 10 Tagen und nach 6 Monaten konnte keine Sedimentation beobachtet werden, die Flüssigkeit blieb klar und schlierenfrei. Mittels HPLC Verfahren wurde auch der Alkaloidanteil der 12 Flüssigkeiten zu den genannten Messzeitpunkten bestimmt. Es wurde festgestellt, dass innerhalb der allgemeinen Messgenauigkeit der ursprüngliche Gehalt an Sanguinarin und Chelerythrin unverändert blieb und somit die physiologische Wirksamkeit auch durch eine mehrmonatige Lagerung der wässrigen Alkaloid-Säure-Lösung nicht beeinträchtigt ist.
  • Die Verwendung einer oder mehrerer Säuren in Kombination mit Isochinolinalkaloiden in dem besagten Verhältnis erlaubt es, sowohl das Problem der mangelnden Löslichkeit als auch das Problem der chemischen Instabilität in wässriger Umgebung gleichzeitig in den Griff zu bekommen. Durch das beschriebene Mengenverhältnis von Säure und Alkaloid kann bewirkt werden, dass bei einer Verdünnung der Zusammensetzung auf die gewünschte, physiologisch wirksame Alkaloidkonzentration in Wasser der pH Wert im hinreichend sauren Bereich ist, um das zumindest eine Isochinolinalkaloid chemisch zu stabilisieren. Außerdem wirken Säuren, insbesondere hydrophile oder amphiphile organische Säuren, als Lösungsvermittler, da sie – z.B. in Form einer oder mehrerer Carboxylgruppen – einen polaren, hydrophilen Anteil haben, der in Wasser gut löslich ist. Bei Säuren, die auch lipophile oder zumindest eher apolare Anteile aufweisen, (z.B. einen aromatischen Rest), scheint eine Interaktion dieses Anteils mit dem eher lipophilen Isochinolinalkaloid z.B. über Van-der-Waals Wechselwirkungen die Löslichkeit im Vergleich zu rein polaren Säuren noch zu erhöhen. Im Allgemeinen haben z.B. kurzkettige Carbonsäuren durch die Carboxylgruppe einen besonders dominanten polaren Charakter. Mit zunehmender Kettenlänge nimmt der lipophile Charakter zu und der hydrophile Charakter damit ab. Das gilt auch für die Salze der Carbonsäuren.
  • Beispiele physiologisch wirksamer Konzentrationen
  • Die physiologisch wirksame Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids im Tränkwasser kann z.B. über 0,01 mg des zumindest einen Isochinolinalkaloids pro Liter der wässrigen Lösung, also des Tränkwassers, enthalten. Die physiologisch wirksame Konzentration kann z.B. von der Art des verwendeten Alkaloids und dessen Verwendungszweck (z.B. Leistungssteigerung, Stressbekämpfung, Krankheitsprophylaxe, Therapie einer akuten Erkrankung) abhängen. Für manche Alkaloide und Verwendungszwecke existieren Literaturangaben.
  • Diese besagte Ermittlung der Art und des Mengenverhältnisses der Säure kann vorteilhaft sein, da eine Vielzahl unterschiedlicher Säuren mit unterschiedlichen Säurestärken bekannt sind, die unterschiedliche Eigenschaften haben können. Durch die Bestimmung des pH Werts kann für viele Säuren eine geeignetes Mengenverhältnis zum Alkaloid bestimmt werden, um eine Zusammensetzung gemäß verschiedener Ausführungsformen der Erfindung herzustellen. Die Säuren können sich jedoch im Hinblick auf ihr Molgewicht und ihre Säurestärke unterscheiden. Auch kann in verschiedenen Anwendungsszenarien eine unterschiedliche Menge Alkaloid zur Erzielung einer physiologischen Wirkung erforderlich sein. Dadurch, dass man die Art und die relative Menge (bezüglich des Alkaloids) der Säure so wählt, dass nach einer Verdünnung der Zusammensetzung in Wasser auf eine physiologisch wirksame Wunschkonzentration des Alkaloids der pH Wert der Verdünnung unter 6,8, vorzugsweise unter 6,5 liegt, kann gewährleistet werden, dass das Alkaloid auch in der wässrige Verdünnung gelöst und chemisch stabil ist.
  • Nach Ausführungsformen wird ein geeignetes Verhältnis von Isochinolinalkaloid und einer bestimmten Säure dadurch bestimmt, dass zunächst eine Menge an Isochinolinalkaloid berechnet wird, die in einer Referenzmenge Wasser mittleren Härtegrades, z.B. einem Liter, 5 Liter oder eine andere Menge, einen gewünschten physiologischen Effekt zeigt. Hierbei nimmt man einen pH Wert von reinem Wasser an bzw. verwendet vorzugsweise Wasser mit dem pH Wert von 7.0 bei der Durchführung von Testreihen zur Ermittlung einer geeigneten Menge der zumindest einen Säure. Die Referenzmenge Wasser ist vorzugsweise so gewählt, dass man davon ausgehen kann, dass ein Nutztier diese Menge im Laufe einer anvisierten Anwendungsdauer auch zu sich nimmt. Entsprechende physiologische Wirkkonzentrationen können der Literatur entnommen werden, z.B. der Patentschrift EP0581926 in Bezug auf 1kg Futter.
  • Nach Ausführungsformen wird die Gesamtmenge Alkaloid, die einem Tier einer bestimmten Tierart pro Tag appliziert werden soll um eine prophylaktische oder kurative Wirkung zu entfachen, bestimmt. Außerdem wird die von diesem Tier im Durchschnitt am Tag getrunkene Menge Wasser als Referenzmenge und bestimmt dadurch die gewünschte Endkonzentration des Alkaloids in dem Tränkwasser. Außerdem wird die Menge der zumindest einen Säure bestimmt, z.B. durch Titration und parallel durchgeführter pH-Wertmessung, die notwendig ist, um die Referenzmenge Wasser auf einen pH Wert von unter 6,8, vorzugsweise unter 6,5, zu bringen. Vorzugsweise wird Wasser mittlerer Härte eines pH Werts von 7.0 zur Titration bei der Testreihe verwendet. Für die Testreihe ist es ausreichend, die pH Wertabsenkung einer kleinen Menge Wasser zu bestimmen und dann eine Hochrechnung auf größere Mengen vorzunehmen. Das Mengenverhältnis der bestimmten Isochinolinalkaloidmenge und der gemessenen Säuremenge wird als das für diese bestimmte Säure geeignete Mengenverhältnis der Zusammensetzung verwendet. Dies kann vorteilhaft sein, weil für verschiedene Säuren ein auf die chemischen Eigenschaften der jeweiligen Säure angepasstes Mengenverhältnis ermittelt werden kann. Außerdem stellt der Grenzwert von insbesondere 6,5 eine gewisse Sicherheit dar, dass auch bei mittelhartem bis hartem Wasser der pH Wert der Verdünnung nach Zugabe der Zusammensetzung zumindest unter 6.8 liegen wird, so dass die Stabilität der Isochinolinalkaloide nach wie vor noch gewährleistet ist. Eine Einstellung auf unter 6,5 erlaubt somit in vielen Fällen auch eine Anwendung in hartem Wasser.
  • Die physiologisch wirksame Endkonzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids kann nach Ausführungsformen zum Beispiel liegen bei:
    • a) über 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter des Tränkwassers;
    • b) über 0,1 mg Isochinolinalkaloid pro Liter des Tränkwassers;
    • c) über 0,2 mg Isochinolinalkaloid pro Liter des Tränkwassers.
  • Die Konzentration nach a) eignet sich besonders für eine über viele Tage oder Wochen sich erstrechenden Verabreichung, z.B. zur Leistungssteigerung, wo die Verabreichung auch kontinuierlich ohne zeitliche Begrenzung erfolgen kann. Außerdem eignet sie sich besonders für die Prophylaxe von oxidativem und/oder psychischem und/oder Hitze-Stress der Nutztiere und/oder der Prophylaxe gegen Infektionen mit Pathogenen. Eine Verabreichung von Tränkwasser mit einer Alkaloidkonzentration nach a) kann sich zum Beispiel über 4 Wochen bis 6 Monate erstrecken.
  • Die Konzentration nach b) eignet sich besonders für mittellange bis lange Verabreichung, z.B. zur Prophylaxe von oxidativem und/oder psychischem und/oder Hitze-Stress der Nutztiere und/oder der Prophylaxe gegen Infektionen mit Pathogenen, insbesondere dann, wenn bereits erste Krankheitsfälle in der Tierpopulation diagnostiziert oder vermutet werden. Die genannte Mindestkonzentration eignet sich besonders auch zur Prophylaxe gegen Entzündungen und zur Therapie von Entzündungen und Krankheiten, z.B. Salmonellenbefall, Kälberdurchfall mit einhergehender Darmentzündung oder Vogelgrippe, Hühnergrippe und Schweinegrippe insbesondere bei längerer Anwendung im Bereich von 3–15 Tagen.
  • Die Konzentration nach c) eignet sich besonders zur Therapie akut vorliegender Krankheiten, wie sie z.B. für Konzentration b) erwähnt wurden, und starker Entzündungen. Es hat sich herausgestellt, dass der Körper von Nutztieren die über den Magen-Darmtrakt aufgenommenen Alkaloide einige Tage speichern kann. Bei akutem Befall durch Krankheitserreger oder Parasiten, z.B. bei Kälberdurchfall mit einhergehender Darmentzündung, kann eine kurzzeitige, also nur 2–3 Tage dauernde, Verabreichung einer vergleichsweise hochkonzentrierten wässrigen Lösung von über 0,2 ml pro Liter Tränkwasser an Nutztiere sehr effektiv sein. Auch akuter erheblicher Stress wie er etwa bei Tiertransporten auftritt kann in dieser Konzentration gut behandelt werden.
  • Nach manchen Ausführungsformen ergibt sich eine Obergrenze der Alkaloidkonzentration im Tränkwasser als den Bereich der beginnenden Toxizität des jeweils eingesetzten Alkaloids.
  • Im Prinzip können wässrige Verdünnungen mit sehr niedrigem Alkaloidgehalt, z.B. von 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro L Wasser, auch zur Behandlung akuter Krankheiten verwendet werden, oft kann jedoch die Verwendung höherer Alkaloidkonzentrationen den Eintritt eines Behandlungserfolgs beschleunigen.
  • Beispielsweise nimmt ein Huhn ca. 0,25 Liter Tränkwasser pro Tag auf. Bei einer Alkaloidkonzentration von 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter Tränkwasser nimmt ein Huhn also 0,0025 mg Isochinolinalkaloid am Tag auf. Dies kann für einen messbaren physiologischen Effekt bereits ausreichen.
  • Beispielsweise nimmt ein Schwein ca. 10 Liter Tränkwasser pro Tag auf. Bei einer Alkaloidkonzentration von 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter Tränkwasser nimmt ein Schwein also 0,1 mg Isochinolinalkaloid am Tag auf. Dies kann für einen messbaren physiologischen Effekt bereits ausreichen.
  • Somit kann z.B. ein Tränkwasser für verschiedene Nutztiere hergestellt werden. Z.B. kann ein Endabnehmer, z.B. ein Landwirt, die Zusammensetzung in Form eines Konzentrats, z.B. in Tablettenform oder einer anderen Verabreichungsform, beziehen und mit einer entsprechenden Menge Wasser verdünnen um ein Tränkwasser mit einer physiologisch wirksamen Konzentration von ein oder mehreren Isochinolinalkaloiden zu erhalten, das den Nutztieren über die bestehende Tränkanlage verabreicht werden kann, ohne dass die Anlage verstopft und ohne dass das Alkaloid bei längerer Lagerung in einem Vorratsbehälter der Tränkanlage chemisch degradiert. Die somit hergestellte Menge Tränkwasser kann z.B. 100 Liter oder 1000 Liter oder mehr sein, je nach Bewässerungsanlage und deren Speicherkapazität. Beispielsweise kann durch Rühren des Tränkwassers für einige Minuten das zumindest eine Isochinolinalkaloid vollständig in dem Tränkwasser gelöst werden.
  • Beispiele von auf Äpfelsäure beruhenden Zusammensetzungen
  • Nach einer Ausführungsform beinhaltet die Zusammensetzung zwischen 30 Gew.% und 96 Gew.% („Gewichtsprozent“) Äpfelsäure als die zumindest eine Säure und 4 Gew.% Pflanzenextrakt, wobei ca. 25% des Pflanzenextrakts aus Sanguinarin und/oder Chelerythrin bestehen; Der Anteil des zumindest einen Isochinolinalkaloids an der Zusammensetzung ist also 4 Gew.% · 0,25 = 1 Gew.% an der gesamten Zusammensetzung. Das Verhältnis von Alkaloid zu Säure liegt bei 1:30 bis 1:96. Wird synthetisches Alkaloid verwendet, kann auch direkt 1 Gew% abgemessen und der Zusammensetzung beigemischt werden. Die Zusammensetzung kann mit weiteren Zusatzstoffen auf 100 Gew.% gebracht werden. Hierzu zählen Bindemittel, Geschmacksstoffe, insbesondere Süßstoffe und Zucker, Säurungsmittel, Salze, Aminosäuren und ähnliches.
  • Nach einer Ausführungsform beinhaltet die Zusammensetzung z.B.: 96 Gew.% („Gewichtsprozent“) Äpfelsäure als die zumindest eine Säure und 4 Gew.% Pflanzenextrakt, wobei 25% des Pflanzenextrakts aus Sanguinarin und Chelerythrin bestehen; Der Anteil des zumindest einen Isochinolinalkaloids an der Zusammensetzung ist also 4 Gew.% · 0,25 = 1 Gew.%. Das Verhältnis von Alkaloid zu Säure liegt bei 1:96.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform beinhaltet die Zusammensetzung z.B.: 94 Gew.% Äpfelsäure, 2 Gew. % Kaliumsorbat als Konservierungsmittel und 4 Gew.% Pflanzenextrakt, wobei 25 % des Pflanzenextrakts aus Sanguinarin und Chelerythrin bestehen. Das Verhältnis von Alkaloid zu Säure liegt bei 1:94.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform beinhaltet die Zusammensetzung z.B.: 81 Gew.% Äpfelsäure, 2 Gew.% Kaliumsorbat als Konservierungsmittel, 1 Gew. % Natriumbicarbonat als Treibmittel in Brausetabletten, 11 Gew.% Mono-Natriumglutamat als Geschmacksverstärker, 1 Gew. % Natriumchlorid als Salz und 4 Gew.% Pflanzenextrakt, wobei 25% des Pflanzenextrakts aus Sanguinarin und Chelerythrin bestehen. Das Verhältnis von Alkaloid zu Säure liegt bei 1:81.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform beinhaltet die Zusammensetzung z.B.: 77 Gew.% Äpfelsäure, 19 Gew% Sorbitol oder einem anderen Zuckeralkohol als der zumindest einen weiteren organischen Substanz und 4 Gew.% Pflanzenextrakt, wobei 25 % des Pflanzenextrakts aus Sanguinarin und Chelerythrin bestehen. Das Verhältnis von Alkaloid zu Säure liegt bei 1:77.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform beinhaltet die Zusammensetzung z.B.: 60–70 Gew.% Äpfelsäure und 4 Gew.% Pflanzenextrakt, wobei 50 % des Pflanzenextrakts aus Sanguinarin und Chelerythrin bestehen. Weitere Substanzen, z.B. 19 Gew% Sorbitol oder ein anderer Zuckeralkohol, und/oder wenige Gew.% Salze, K-Sorbinsäure, Mononatriumglutamat können in der Zusammensetzung enthalten sein. Das Verhältnis von Alkaloid zu Säure liegt bei 1:30 bis 1:35.
  • Die oben genannten Mengenverhältnisse sind beispielhaft für die Alkaloide Sanguinarin/Chelerythrin und die Carbonsäure Äpfelsäure genannt. Im Falle der Verwendung anderer Isochinolinalkaloide, die eine andere physiologisch wirksame Konzentration aufweisen und/oder im Falle der Verwendung einer anderen Säure mit anderer Säurestärke kann das Gewichtsverhältnis von Alkaloid und Säure in der Zusammensetzung auch von den hier beispielhaft genannten Mischungen abweichen.
  • Testreihen I
  • Im Folgenden werden Beispiele („Zusammensetzung I–V“) für die Zusammensetzung nach Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
  • Zusammensetzung I
    Komponente Gew.% an der Zusammensetzung Funktion
    Macleaya cordata Extrakt (Darin enthalten: 90 Gew.% Isochinolinalkaloide, insb. Sanguinarin und Chelerythrin) 2,37 Hauptkomponenten
    Äpfelsäure 63,78
    Sorbitol (Alkohol) 18,7 Alditole, Aminosäuren, sonstige Zusatzstoffe
    Mono-Natrium-Glutamat (Aminosäure, Futterzusatzstoff) 11,2
    Natriumbicarbonat (Treibmittel bei Vertrieb als Brausetablette) 1
    Natriumchlorid (Salz, Futterzusatzstoff) 1
    Kaliumsorbat (Konservierungsmittel) 1,95
    Zusammensetzung II
    Komponente Gew.% an der Zusammensetzung Funktion
    Isochinolinalkaloid: Sanguinarin und Chelerythrin 0,1 Hauptkomponenten
    Äpfelsäure 25
    Sorbitol (Alkohol): weitere organische Substanz 25 Alditole, Aminosäuren, sonstige Zusatzstoffe
    Aminosäure, Futterzusatzstoff, Salz, Konservierungsstoff, Dickungsmittel 49,9
    Zusammensetzung III
    Komponente Gew.% an der Zusammensetzung Funktion
    Isochinolinalkaloid: Sanguinarin und Chelerythrin 10 Hauptkomponenten
    Äpfelsäure 25
    Sorbitol (Alkohol): weitere organische Substanz 25 Alditole, Aminosäuren, sonstige Zusatzstoffe
    Aminosäure, Futterzusatzstoff, Salz, Konservierungsstoff, Dickungsmittel 40
    Zusammensetzung IV
    Komponente Gew.% an der Zusammensetzung Funktion
    Isochinolinalkaloid: Sanguinarin und Chelerythrin 0,1 Hauptkomponenten
    Äpfelsäure 10
    Sorbitol (Alkohol): weitere organische Substanz 25 Alditole, Aminosäuren, sonstige Zusatzstoffe
    Aminosäure, Futterzusatzstoff, Salz, Konservierungsstoff, Geschmacksverstärker 64,9
    Zusammensetzung V
    Komponente Gew.% an der Zusammensetzung Funktion
    Isochinolinalkaloid: Sanguinarin und Chelerythrin 10 Hauptkomponenten
    Äpfelsäure 10
    Sorbitol (Alkohol): weitere organische Substanz 25 Alditole, Aminosäuren, sonstige Zusatzstoffe
    Aminosäure, Futterzusatzstoff, Salz, Konservierungsstoff, Dickungsmittel 55
  • Testreihen zur Löslichkeit und Alkaloidstabilität
  • Von jeder der Zusammensetzungen I–V dieser Mischungen wurden 50 mg, 100 mg 1000 mg je in 1 Liter Wasser verdünnt. Durch Rühren bei Raumtemperatur löste sich die zugegebene Menge Zusammensetzung in dem Liter Wasser jeweils nach wenigen Minuten vollständig auf. Auch nach 6 Monaten war keinerlei Sedimentation oder Ausfällung des Alkaloids beobachtbar. HPLC Analysen ergaben einen unveränderten Gehalt an Alkaloid in der besagten Verdünnungsreihe auch 6 Monate nach Ansetzen der jeweiligen Verdünnungen.
  • Testreihen zur Wirksamkeit von Isochinolinalkaloiden bei Verabreichung über das Tränkwasser
  • A) Testreihe bzgl. Clostridienbefall
  • Der Test wurde in einer Farm mit 33.000 Masthähnchen durchgeführt. Nach Entdeckung eines Enteritisfalls (Magen-Darmerkrankung) wurden den Masthähnchen der Farm fünf aufeinanderfolgende Tage lang ein Tränkwasser bereitgestellt, in welche eine solche Menge der „Zusammensetzung I“ aufgelöst worden war, dass die Konzentration an Isochinolinalkaloid in dem Tränkwasser bei 1,5 g pro 1000 Liter lag. Ca. 66% der Isochinolinalkaloide bestanden aus Sanguinarin und ca. 32% der Isochinolinalkaloide bestanden aus Chelerythrin, außerdem waren Spuren von Allocryptopin und Protopin enthalten. Um die Wirksamkeit der Behandlung zu prüfen, wurden Exkremente der Masthähnchen gesammelt und anhand dieser folgende Parameter bestimmt: der Trockengewichtsanteil in Prozent, Stickstoffgehalt des Trockengewichts und Anzahl der Clostridien (pro Gramm Trockengewicht). Die Exkremente wurden an folgenden Tagen gesammelt:
    • – Tag 0: vor Beginn der Behandlung
    • – Tag 2: 2 Tage nach Behandlungsbeginn
    • – Tag 4: 4 Tage nach Behandlungsbeginn
    • – Tag 6: 6 Tage nach Behandlungsbeginn, 1 Tag nach Behandlungsende
    Ergebnisse:
    Tag 0 Tag 2 Tag 4 Tag 6
    Trockengewichtsanteil in % 22,93 21,38 20,77 19,40
    Stickstoffanteil in % Trockengewicht 1,17 0,89 0,94 1,12
    Clostridien (pro g Trockengewicht) 5.200.000 320.000 720.000 14.000
  • Zwar waren die Resultate bezüglich des Stickstoffanteils nicht konsistent, die Zählung der Clostridien ergab jedoch eindeutig eine deutliche Abnahme der Erregerzahl nach Beginn der Behandlung. Genauso rasch ging auch der Durchfall zurück.
  • B) Testreihe bzgl. Salmonellenbefall
  • 120 Masthähnchen wurden noch am ersten Tag nach dem Schlüpfen in 2 Gruppen G1, G2 zu je 60 Tieren aufgeteilt. Die Tiere beider Gruppen erhielten zunächst 14 Tage lang Nahrung und Tränkwasser ad libidum, wobei das Tränkwasser frei von jeglichen Zusätzen war. Den Masthähnchen beider Gruppen wurde am 14. Tag jeweils 1 ml einer Lösung, die 10.000 Salmonella Enteritidis enthielt, oral verabreicht. Innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung der salmonellenhaltigen Lösung (SEL) wurde den Tieren der Gruppe G2 nur noch Tränkwasser gegeben, das dadurch erzeugt wurde, dass 100g der „Zusammensetzung I“ in 1000 Liter Wasser aufgelöst wurden. Die Tiere der Gruppe G1 (Kontrollgruppe) erhielten weiterhin reines Wasser ohne Additive als Tränkwasser. Die Tiere beider Gruppen erhielten 7 weitere Tage nach der Verabreichung der Salmonellenlösung Nahrung und ihr jeweiliges Tränkwasser ad libidum.
  • 48 Stunden nach der Verabreichung der Salmonellenlösung wurden Kloakenabstrichen von den Tieren beider Gruppen genommen. Am Tag 21 nach dem Schlüpfen wurden alle Tiere getötet, die Mägen und Blinddärme (caeca) entnommen und auf Salmonellen hin analysiert. Die Analyse erfolgte nach der von DESMIDT et al 1997 beschriebenen Methode um den „Salmonella Enteritis Colony Count (CFU)“.
    48 h nach Verabreichung SEL: Durchschnitt CFU log 10 +/– Standardabweichung im Kloakenabstrichen 6 Tage nach Verabreichung SEL: Durchschnitt CFU Log 10 +/– Standardabweichung Im Blinddarm (Caecum) 6 Tage nach Verab reichung SEL: Durchschnitt CFU Log 10 +/– Standardabweichung im Magen
    Gruppe G1 (Kontrolle) 2,85 +/– 1,60 0,83 +/– 0,34 0,83 +/– 0,4
    Gruppe G1 (Tränkwasser mit gelöstem Alkaloid) 2,39 +/– 1,20 0 +/– 0,0 0,4 +/– 0,5
    P-Wert 0,440 0,0001 0,035
  • CFU = Colony Forming Units (Zahl an Keimkolonien in der Petrischale) Somit konnte eine hoch signifikante Reduktion des Salmonellenbefalls sowohl in Kloakenabstrichen, in den Mägen und Blinddärmen nachgewiesen werden, die, wie die Kontrollgruppe zeigt, auf die Beigabe der Zusammensetzung I in der angegebenen Konzentration zurückzuführen ist.
  • C) Testreihe bzgl. Leistungssteigerung
  • Um die alkaloidbedingte Leistungssteigerung zu erfassen wurde das Gewicht der gemäß Testreihe B behandelten 120 Masthähnchen am Tag 1, 14 und 21 (bezogen auf den Schlupftag) bestimmt. An diesen Tagen wurde auch eine Konversionsrate des Futters bestimmt, indem das Gewicht des aufgenommenen Futters mit dem Gewichtszuwachs des Hähnchens (jeweils seit der letzten Messung des Gewichts) dividiert wird. Das Gewicht des aufgenommenen Futters lässt sich anhand der verabreichten Menge Futter und den nicht aufgenommenen Futterresten ermitteln. Ergebnisse:
    Von Tag 1–14 (kein Alkaloid)
    AFI(g) AWG(g) FCRO
    Gruppe G1 (Kontrolle) 456 323 1,412
    Gruppe G1 (Tränkwasser mit gelöstem Alkaloid) 443 319 1,390
    Von Tag 15–21 (Alkaloid im Tränkwasser von G2)
    AFI(g) AWG(g) FCRM
    Gruppe G1 (Kontrolle) 645 332 2,080
    Gruppe G1 (Tränkwasser mit gelöstem Alkaloid) 615 369 1,669
    Von Tag 1–21 (Alkaloid im Tränkwasser von G2 ab Tag 15)
    AFI(g) AWG(g) FCRD
    Gruppe G1 (Kontrolle) 1101 654 1,712
    Gruppe G1 (Tränkwasser mit gelöstem Alkaloid) 1059 688 1,538
  • Dabei bedeuten die Kürzel:
    • AFI(g):
    Durchschnittliche Nahrungsaufnahme in Gramm
    AWG(g):
    Durchschnittliche Gewichtszunahme in Gramm
    FCRO:
    Durchschnittliche Futterkonversionsrate vom ersten bis zum 14. Lebenstag der Masthähnchen ohne Isochinolinalkaloiden als Tränkwasserbeigabe
    FCRM:
    Durchschnittliche Futterkonversionsrate vom 15 bis zum 21. Lebenstag der Masthähnchen mit Isochinolinalkaloiden als Tränkwasserbeigabe in Gruppe G2
    FCRD:
    Durchschnittliche Futterkonversionsrate vom 1. bis zum 21. Lebenstag der Masthähnchen mit Isochinolinalkaloiden als Tränkwasserbeigabe in Gruppe G2 ab Tag 15.
  • Somit konnte eine Leistungssteigerung in Form einer stärkeren Gewichtszunahme und einer verbesserten Futterkonversion nachgewiesen werden, die, wie die Kontrollgruppe zeigt, auf die Beigabe der Zusammensetzung I in der angegebenen Konzentration zurückzuführen ist.
  • D) Testreihe bzgl. Entzündungen, Parasitenbefall und anderer Krankheiten
  • 120 Masthähnchen (nicht mit den Masthähnchen der Testreihe B) identisch!) eines Mastbetriebes, für die Magen-Darm Probleme diagnostiziert wurden, wurden nach dem folgenden Schema behandelt und untersucht: 60 Masthähnchen wurden einer Kontrollgruppe G1 zugeteilt, 60 Masthähnchen einer anderen Gruppe G2. Im Durchschnitt waren die Masthähnchen am Tag der Diagnose 28 Tage alt.
  • Die Tiere beider Gruppen erhielten fünf aufeinanderfolgende Tage lang nach der Diagnose Nahrung und Tränkwasser ad libidum, wobei das Tränkwasser der Kontrollgruppe G1 frei von jeglichen Zusätzen war. Das Tränkwasser der Tiere der Gruppe G2 wurde dadurch erzeugt, dass 100g der „Zusammensetzung I“ in 1000 Liter Wasser aufgelöst wurden. Die Tiere beider Gruppen wurden am 6. Tag nach der Diagnose getötet, der Zwölffingerdarm (Duonenum), Dünndarm (Jejunum) und Blinddarm (Caecum) entnommen und auf Entzündungen und verschiedene Parasiten und Krankheitsanzeichen hin untersucht. Ergebnisse:
    Figure DE102015214641A1_0002
  • Die Liste pathologische Untersuchung der beiden Tiergruppen ergab, dass die Behandlung von Masthähnchen mit Magen-Darm-Erkrankungen mit Tränkwasser, in welchem Sanguinarin und Chelerythrin gelöst war, einen deutlichen Rückgang von Entzündungen, Parasitenbefall und anderen pathologischen Befunden bewirkt.
  • E) Testreihe bzgl. Wirksamkeit gegen Stress
  • Eine Testreihe zum Nachweis einer erfindungsgemäßen isochinolinalkaloidhaltigen wässrigen Lösung gegen Stress wird in der Figurenbeschreibung der 5 erläutert. Der im Speichel von Schweinen gemessene Cortisolwert dient dabei als Indikator von psychischem Stress, z.B. transportbedingtem oder Umgruppierungsbedingtem Stress. Ein erhöhter Cortisolwert kann jedoch selbst als krankhafter Gesundheitszustand betrachtet werden, da er mit einer Vielzahl gesundheitlicher Probleme einhergeht, z.B. einer Schwächung des Immunsystems, sodass auch ein erhöhter Cortisolwert selbst als behandlungsbedürftige Krankheit angesehen werden kann. Außerdem wirkt sich ein erhöhter Cortisolspiegel negativ auf die Fleischqualität von Fleischwaren aus, die aus dem Nutztier gewonnen werden.
  • F) Testreihen bzgl. Wirksamkeit gegen erhöhte Cholesterolwerte
  • Eine Testreihe zum Nachweis einer erfindungsgemäßen isochinolinalkaloidhaltigen wässrigen Lösung gegen erhöhte Cholesterolwerte wurde wie folgt durchgeführt: Es wurde über einen Zeitraum von 60 Tagen hinweg eine Gruppe von Schweinen mit 20 Tieren („Versuchsgruppe“) ein sanguninarinhaltiges Tränkwasser der Konzentration 50 mg Sanguinarin/Liter Tränkwasser ad libidum bereitgestellt. Das Tränkwasser war durch Äpfelsäure auf einen pH Wert von unter 6.8 eingestellt worden. Eine Kontrollgruppe erhielt reines Wasser als Tränkwasser. Am 61ten Tag des Versuches wurden die Cholesterolwerte im Blut der Tiere beider Gruppen bestimmt. Das Ergebnis ist in untenstehender Tabelle angegeben:
    Sanguinarin [mg/Liter Tränkwasser] Tot. Cholesterin [mg/ml] LDL [mg/ml] HDL [mg/ml] LDL/HDL
    0 1,78 0,82 0,77 1,06
    50 1,56* 0,64* 0,74 0,86*
    *statistisch signifikante Änderung
  • Sanguinarin senkt die Blut-Cholesterinwerte in Schweinen also statistisch signifikant um rund 20 %. Zwar wurde auch die Konzentration des als gesundheitsfördernd angesehenen HDL Cholesterins gesenkt, jedoch im Verhältnis weniger als das „schädliche“ LDL-Cholesterin.
  • Eine weitere Testreihe zum Nachweis einer erfindungsgemäßen isochinolinalkaloidhaltigen wässrigen Lösung gegen erhöhte Cholesterolwerte wurde an Masthähnchen wie folgt durchgeführt: Es wurde über einen Zeitraum von 70 Tagen hinweg eine Gruppe von Masthähnchen mit 100 Tieren („Versuchsgruppe“) ein sanguninarinhaltiges Tränkwasser der Konzentration 50mg Sanguinarin/Liter Tränkwasser ad libidum bereitgestellt. Das Tränkwasser war durch Äpfelsäure auf einen pH Wert von unter 6.8 eingestellt worden. Eine Kontrollgruppe erhielt reines Wasser als Tränkwasser. Am 71ten Tag des Versuches wurden die Cholesterolwerte im Blut der Tiere beider Gruppen bestimmt. Das Ergebnis ist in untenstehender Tabelle angegeben:
    Sanguinarin [mg/Liter Tränkwasser] Tot. Cholesterin [mg/ml] LDL [mg/ml]
    0 3,41 0,66
    50 2,72* 0,59*
    *statistisch signifikante Änderung
  • Sanguinarin senkt die Blut-Cholesterinwerte in Masthähnchen also statistisch signifikant um rund 20 %.
  • Außerdem wurde beobachtet, dass die Konzentration an Triglyzeriden im Blut der Masthähnchen um etwa 1/3 gesenkt wurde.
  • Testreihe II
  • Es wurden weitere Testreihen durchgeführt, deren Ergebnisse in 1 und 2 veranschaulicht sind.
  • 1 zeigt den Einfluss der Zusammensetzung auf den pH-Wert von Wasser verschiedener Ausgangs-pH Werte.
  • Um den Einfluss einer Zusammensetzung auf den pH-Wert zu testen, wurde eine Zusammensetzung mit 63 Gew% Äpfelsäure bereitgestellt. Der Rest der Zusammensetzung umfasste das zumindest eine Alkaloid und weitere, weitgehend pHneutrale Füllstoffen und Zuckeralkohole, die auf den pH-Wert von Wasser keinen oder nur sehr geringfügigen Einfluss haben. Um den Einfluss der Zusammensetzung auf den pH Wert von Wasser zu testen, wurde folgende Versuchsreihe durchgeführt.
  • Elf unterschiedliche Mengen der Zusammensetzung (0; 12,5; 25; 40; 50; 75; 100; 500; 1000; 5000; 10000 mg) wurden abgemessen. In einer ersten Versuchsreihe wurde je ein Liter Wasser mit unterschiedlichem Ausgangs-pH-Wert (5,9; 6,8; 8,5) mit einer der elf abgemessenen Mengen der Zusammensetzung versetzt. Als Methode der pH-Bestimmung dienten sowohl pH-Teststreifen als auch pH- Messelektroden.
  • Im Ergebnis konnte festgestellt werden, dass die Zusammensetzung dosisabhängig den pH-Wert des Wassers bzw. Tränkwassers absenkt. Dieser Effekt findet bereits bei einer geringeren Dosierung statt. Das Maß der pH-Wert-Absenkung ist abhängig vom Ausgangs-pH-Wert und der eingesetzten Menge der Zusammensetzung. Bei schon angesäuertem Wasser beläuft sich die Absenkung um 0,3–0,5; bei basischen Verhältnissen liegt diese bei bis zu ca. 1. Wenn in ein schon angesäuertes Medium dosiert wird, ist der zusätzliche Effekt begrenzt. Dies wirkt sich protektiv entgegen einer Stagnation der Wasseraufnahme durch Nutztiere (aufgrund des sauren Geschmacks) aus.
  • 2 zeigt den Einfluss der für 1 beschriebenen Zusammensetzung auf den pH-Wert von Wasser verschiedener Härtegrade. Hierfür wurde folgende Versuchsreihe durchgeführt: Elf unterschiedliche Mengen der Zusammensetzung (0; 12,5; 25; 40; 50; 75; 100; 500; 1000; 5000; 10000 mg) wurden abgemessen. In einer zweiten Versuchsreihe wurden drei unterschiedliche Härtegrade von Wasser mit Hilfe der Zugabe von verschiedenen Gehalten an Kalziumkarbonat (0 (aqu. dest.); 1,4; 2,8 mmol/l), welches als Indikator der Wasserhärte dient, getestet. Als Methode der pH-Bestimmung dienten sowohl pH-Teststreifen als auch pH-Messelektroden. Als „weiches“, „mittelhartes“, „hartes“ und „sehr hartes“ Wasser gilt ein Wasser mit folgenden Konzentrationen: weich: ≤ 1,5 mmol CaCo3/l; mittel: 1,5–2,5 mmol Ca-Co3/l; hart: 2,5–3,8 mmol CaCo3/l, sehr hart: > 3,8 mmol CaCo3/l.
  • Im Ergebnis konnte festgestellt werden, dass in härterem Wasser die Reduktion des pH-Wertes durch die Zusammensetzung aufgrund einer Abpufferung der Säurewirkung vermindert ist. Auch bei hartem Wasser wird jedoch ein leicht saurer pH-Wert erreicht. Der niedrigste erreichte pH-Wert lag bei 3,0.
  • Entsprechende Versuchsreihen können auch für andere Säuren, z.B. Milchsäure oder Zitronensäure durchgeführt werden um ein optimales Mengenverhältnis von Alkaloid und Säure zur Bereitstellung einer auf einer anderen Säure basierenden Zusammensetzung zu bestimmen.
  • 3 zeigt ein Blockdiagramm eines Transportsystems 300 für lebende Tiere. Das Transportsystem beinhaltet ein Behältnis 306 beinhaltend ein Tränkwasser 304 nach einer der hier beschriebenen Ausführungsformen sowie eine Tränkwasserabgabevorrichtung 308. Die Tränkwasserabgabevorrichtung ist mit dem Behältnis verbunden und ermöglicht den sich in dem Transportbehälter befindendem Nutztieren eine Entnahme des Tränkwassers während des Transports. Das Behältnis kann als Wassertank ausgebildet sein. Die Trinkwasserabgabevorrichtung kann z.B. als Wasserrinne oder Wassernippel oder dergleichen ausgebildet sein. Der Transportbehälter kann z.B. ein LKW-Anhänger, ein LKW-Auflieger, ein Großraumbehälter zum Zweck der Beförderung von Nutztieren über die Straße, die Luft oder das Wasser (z.B. Seefracht-Container) oder eine tragbare mobile Box für den Transport von Kleintieren wie Hunden oder Katzen sein.
  • 4 zeigt ein Flussdiagramm einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Verfahrens. Das Verfahren beinhaltet einen Schritt 402 der Bereitstellung zumindest eines Isochinolinalkaloids, einen Schritt 404 der Ermittlung einer Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids, die – verdünnt in einer bestimmten Menge Wasser – eine physiologisch wirksame wässrige Lösung des Isochinolinalkaloids ergibt. Beispielsweise kann es sich bei der bestimmten Menge Wasser um einen Liter handeln. Bei einer physiologisch wirksamen Isochinolinalkaloidkonzentration von 0,01mg pro Liter und einer Menge Wasser von 1 Liter ergibt sich daraus eine in Schritt 404 ermittelte Menge von 0,01 mg Isochinolinalkaloid. In Schritt 406 folgt die Bereitstellung einer Säure, z.B. Äpfelsäure. In Schritt 408 wird diejenige Menge an Äpfelsäure bestimmt, die bei Auflösung in der bestimmten Menge Wasser mittlerer Härte und einem pH-Wert von 7.0 ausreicht, um den pH Wert des Wassers auf unter 6.8, vorzugsweise unter 6.5 zu senken. Das zumindest eine Isochinolinalkaloid und die zumindest eine Säure wird in einem Gewichtsverhältnis, das dem Verhältnis der oben ermittelten Gewichte von Isochinolinalkaloiden und Säure entspricht, miteinander vermischt. In diesem Schritt oder später können der Zusammensetzung noch weitere Bestandteile zugeführt werden. In weiteren optionalen Schritten kann die so gewonnene Zusammensetzung portioniert und in Schritt 410 mit Wasser so verdünnt werden, dass die entstehende wässrige Verdünnung eine physiologisch wirksame Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids enthält. Diese wässrige Verdünnung kann z.B. als Trinkwasser, Tränkwasser oder Pflanzenschutzmittel Verwendung finden.
  • 5 zeigt einen Versuch in dem der Einfluss von Sanguinarin-haltigem, angesäuertem Tränkwasser auf den Speichel-Cortisolwert von Nutztieren gemessen wurde. Zwei Gruppen G1 G2 von jeweils 25 Schweinen und eine Kontrollgruppe „Con“ mit der gleichen Anzahl Schweine wurden alle zunächst mit reinem Wasser als Tränkwasser versorgt und am ersten Versuchstag D0 neu zusammengestellt, d.h., die Tiere wurden umgruppierungsbedingtem Stress unterworfen. Einen Tag vor der Umgruppierung (D-1) wurde der gemittelte Cortisolwert aller Tiere der drei Gruppen bestimmt. Sodann wurden die erste Gruppe G1 mit sanguinarinalkaloidhaltigem, mit Äpfelsäure auf einen pH Wert von unter 6.8 gebrachtem Tränkwasser der Konzentration 1 mg Sanguinarin pro L Tränkwasser ad libidum versorgt, die Gruppe G2 erhielt ein Tränkwasser mit höherer Sanguinarinalkaloidkonzentration von 2 mg/L und die Kontrollgruppe erhielt reines Wasser. An ausgewählten Tagen (D0: unmittelbar nach der Umgruppierung, D1, D2: am 1. und 2. Tag des Versuchs) wurden die Cortisolwerte im Speichel der Tiere bestimmt. Cortisol ist ein Indikator für psychischen und oxidativen Stress. 5 zeigt, dass das Tränkwasser zu reduzierten Cortisolwerten führt (ausgehend von dem bei D0 unmittelbar bei D0 gemessenen nahezu identischen Cortisolwerten der drei Gruppen. Das Tier produziert somit dank des Tränkwassers weniger hormonelle Anzeiger von Stress. Durch die Verabreichung des Isochinolinalkaloid-haltigen Tränkwassers wurden die Cortisolwerte gegenüber der Kontrollgruppe, die reines Wasser verabreicht bekam, deutlicher und schneller reduziert, wobei der Effekt bei der Tiergruppe, die eine höhere Alkaloiddosis (G2) bekam, besonders deutlicher sichtbar ist. Die Tiere zeigten aufgrund der Behandlung somit weniger Stressindikatoren an, was sich positiv auf Gesundheitszustand und Fleischqualität auswirkt.
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    • ISO-Norm 668 [0108]

Claims (32)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst: – Bereitstellung zumindest eines Isochinolinalkaloids; – Ermittlung einer Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids, die verdünnt in einer bestimmten Menge Wasser eine physiologisch wirksame wässrige Lösung des Isochinolinalkaloids ergibt; – Bereitstellung zumindest einer Säure; – Ermittlung einer Menge der zumindest einen Säure, die bei Auflösung in der bestimmten Menge Wasser den pH Wert dieser bestimmten Menge Wasser unter 6.8 bringt; – Bereitstellung der Zusammensetzung durch Mischen der zumindest einen Isochinolinalkaloids mit der zumindest einen Säure, wobei das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure in der Zusammensetzung dem Gewichtsverhältnis der ermittelten Menge des zumindest einen Isochinolinalkaloids und der ermittelten Menge der zumindest einen Säure entspricht.
  2. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Menge der zumindest einen Säure so ermittelt wird, dass die ermittelte Menge der zumindest einen Säure bei Auflösung in der bestimmten Menge Wasser den pH Wert dieser bestimmten Menge Wasser unter 6.5 bringt.
  3. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Menge der zumindest einen Säure so ermittelt wird, dass die ermittelte Menge der zumindest einen Säure bei Auflösung in der bestimmten Menge Wasser den pH Wert dieser bestimmten Menge Wasser nicht unter 4 fallen lässt.
  4. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die zumindest eine Säure eine organische Säure, insbesondere eine Carbonsäure ist.
  5. Verfahren nach Anspruch einem der vorigen Ansprüche, wobei die zumindest eine Säure wasserlöslich ist.
  6. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die zumindest eine Säure ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend: Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Sorbinsäure, Propionsäure, Askorbinsäure oder aus einer Kombination aus zwei oder mehreren dieser Säuren.
  7. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids in der physiologisch wirksamen wässrigen Lösung bei mindestens 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter Wasser liegt.
  8. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, – wobei das zumindest eine Isochinolinalkaloid synthetischen Ursprungs ist; oder – wobei das zumindest eine Isochinolinalkaloid der Zusammensetzung als Bestandteil von Pflanzenmaterial oder als Bestandteil eines Extrakts des Pflanzenmaterials bereitgestellt wird, wobei vorzugsweise das Pflanzenmaterial das zumindest eine Isochinolinalkaloid zu einem Gewichtsanteil an dem Pflanzenmaterial von über 0,1 % enthält und/oder wobei der Extrakt das zumindest eine Isochinolinalkaloid zu einem Gewichtsanteil von vorzugsweise über 10 % enthält.
  9. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, wobei das zumindest eine Isochinolinalkaloid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin, Chelirubin, Chelidonin, Chelilutin, Cholerythrin, Berberin, Protoberberin, Protopin, α-Allocryptopin, β-Allocryptopin, Macarpin, Cularin und deren jeweiligen physiologisch verträglichen Salzen.
  10. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, wobei über 10 Gewichtsprozent des zumindest einen Isochinolinalkaloids bestehen aus Sanguinarin oder Chelerythrin oder aus einer Kombination aus Sanguinarin und Chelerythrin.
  11. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, ferner mit: – Zugabe einer weiteren Substanz zusätzlich zu der zumindest einen Säure zu der Zusammensetzung, wobei die weitere Substanz eine amphiphile oder hydrophile organische Substanz ist und eine geringere Säurestärke aufweist als die zumindest eine Säure, wobei die weitere organische Substanz einer Gruppe von Substanzen entnommen ist, welche umfasst: • Ein Süßstoff; oder • Ein Zucker; oder • eine Aminosäure; oder • eine Kombination von zwei oder mehr der Substanzen dieser Gruppe.
  12. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, ferner mit: – Beimischung von ein oder mehreren Zusatzstoffen als weitere Komponente der Zusammensetzung, wobei das Gewichtsverhältnis sämtlicher Zusatzstoffe und der zumindest einen Säure in der resultierenden Zusammensetzung zwischen 1:100 und 1:1 liegt, wobei die Zusatzstoffe eine oder mehrere der folgenden Substanzen beinhalten: Geschmacksverstärker; Konservierungsmittel; Salze; Zucker; Bindemittel; Geliermittel; Dickmittel; Farbstoffe.
  13. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, ferner mit: – Gewinnung des zumindest einen Isochinolinalkaloids aus Pflanzenmaterial einer Pflanze, die ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend: Sanguinaria canadensis; Chelidonium majus; Macleaya cordata; Macleaya microcarpa; Argemone mexicana; Mitglieder der Berberis-Pflanzengattung, insbesondere Berberis vulgaris; Hydrastis canadensis; Mitglieder der Coptis-Pflanzengattung; insbesondere Coptis chinensis; Mitglieder der Argemone-Pflanzengattung; insbesondere Argemone mexicana; und Philodendron.
  14. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Bereitstellung des zumindest einen Isochinolinalkaloids umfasst: – Extraktion des zumindest einen Isochinolinalkaloids aus Pflanzenmaterial von Pflanzen der Pflanzengruppe nach Anspruch 13; – Kristallisation des zumindest einen extrahierten Isochinolinalkaloids mittels einer Säure zu einem Isochinolinalkaloid-Salz; und – Verwenden des Isochinolinalkaloid-Salzes um das zumindest eine Isochinolinalkaloid bereitzustellen.
  15. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche, ferner mit: – Verarbeitung von 0,1 g–1000 g der Zusammensetzung nach einem der vorigen Ansprüche zu einer Dosierungseinheit von 5–100 kg; – vorzugsweise zudem Verarbeitung der Dosierungseinheit zu einer der folgenden Verabreichungsformen: Tablette, Granulat, Brausetablette, Gel, flüssiges Konzentrat, Pulver, wobei die Verabreichungsform zur Lösung der in der Verabreichungsform enthaltenen Dosierungseinheit der Zusammensetzung in Wasser ausgebildet ist.
  16. Zusammensetzung, umfassend: – zumindest ein Isochinolinalkaloid; und – zumindest eine Säure; – wobei das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure und die Art der zumindest einen Säure so gewählt ist, • dass eine Auflösung einer Menge der Zusammensetzung, die eine Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids in der bestimmten Menge Wasser von mindestens 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter der bestimmten Menge Wasser bewirkt, den pH-Wert dieser bestimmten Menge Wasser von 7.0 auf unter 6.8 absenkt.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure in der Zusammensetzung zwischen 1:4000 und 1:1, vorzugsweise zwischen 1:96 und 1:30 liegt.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17, wobei das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure in der Zusammensetzung zwischen 1:96 und 1:30 liegt, wobei die zumindest eine Säure Äpfelsäure ist, wobei das zumindest eine Isochinolinalkaloid Sanguinarin und/oder Chelerythrin ist.
  19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–18, ferner umfassend: – eine weitere amphiphile oder hydrophile organische Substanz, die eine geringere Säurestärke aufweist als die zumindest eine Säure, wobei die weitere organische Substanz einer Gruppe von Substanzen entnommen ist, welche umfasst: • einen Süßstoff; oder • einen Zucker; oder • eine Aminosäure; oder • eine Kombination von zwei oder mehr der Substanzen dieser Gruppe.
  20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–19, wobei es sich bei der Zusammensetzung um ein flüssiges oder festes Nahrungsergänzungsmittel für den Menschen handelt.
  21. Tränk- oder Trinkwasser (304), umfassend: – zumindest ein Isochinolinalkaloid; und – zumindest eine Säure; – wobei das wobei das Gewichtsverhältnis des zumindest einen Isochinolinalkaloids zu der zumindest einen Säure und die Art der Säure so beschaffen sind, • dass der pH Wert des Tränkwassers aufgrund der zumindest einen Säure unter 6.8 liegt; und • dass die Konzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids bei mindestens 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter Tränk- oder Trinkwasser liegt.
  22. Trinkwasser (304) nach Anspruch 21, welches als flüssiges Nahrungsergänzungsmittel oder Getränk für den Menschen ausgebildet ist.
  23. Verfahren zur Herstellung eines Tränk- oder Trinkwassers, mit: – Ermitteln einer Menge der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–19, die notwendig ist, um nach vollständiger Auflösung der ermittelten Menge der Zusammensetzung in einer bestimmten Menge Wasser eine physiologisch wirksame Endkonzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids in der bestimmten Menge Wasser einzustellen, wobei die physiologisch wirksame Endkonzentration des zumindest einen Isochinolinalkaloids bei mindestens 0,01 mg Isochinolinalkaloid pro Liter Wasser liegt; und – Zugabe der ermittelten Menge der Zusammensetzung zu der bestimmten Menge Wasser, um das Tränk- oder Trinkwasser herzustellen.
  24. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–20 oder eines Tränk- oder Trinkwassers nach Anspruch 21 zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung einer Infektion und/oder einer Entzündung des Verdauungstrakts von Nutztieren oder Haustieren oder des Menschen.
  25. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–20 oder eines Tränk- oder Trinkwassers nach Anspruch 21 zur Förderung des Wachstums von Nutztieren oder Haustieren oder des Menschen.
  26. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–20 oder eines Tränk- oder Trinkwassers nach Anspruch 21 zur Vorbeugung von und/oder Behandlung von oxidativem Stress bei Nutztieren oder Haustieren oder des Menschen.
  27. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–20 oder eines Tränk- oder Trinkwassers nach Anspruch 21 zur Vorbeugung von und/oder Behandlung von einer krankhaft erhöhten Cholesterolkonzentration im Körper von Nutztieren oder Haustieren oder des Menschen.
  28. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–19 oder eines Tränkwassers nach Anspruch 21 zur Erhöhung der Fleischqualität von Nutztieren.
  29. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–20 oder eines Tränk- oder Trinkwassers nach Anspruch 21 zur Vorbeugung von und/oder Behandlung einer krankhaft erhöhten Cortisolkonzentration im Körper von Nutztieren oder Haustieren oder des Menschen.
  30. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–20 oder eines Tränk- oder Trinkwassers nach Anspruch 21 zur Vorbeugung von und/oder Behandlung einer krankhaft erhöhten Triglyzerid-Konzentration im Körper von Nutztieren oder Haustieren oder des Menschen.
  31. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–19 oder eines Tränkwassers nach Anspruch 21 zur Vorbeugung von und/oder Behandlung von transportbedingtem oder umgruppierungsbedingtem Stress bei Nutztieren oder Haustieren.
  32. Ein Transportbehälter (300) zum Transport von Nutztieren oder Haustieren, wobei der Transportbehälter beinhaltet: – Ein Behältnis (306) beinhaltend ein Tränkwasser (304) nach Anspruch 21; – Zumindest eine Tränkwasserabgabevorrichtung (308), wobei die Tränkwasserabgabevorrichtung mit dem Behältnis verbunden ist und den sich in dem Transportbehälter befindendem Nutztieren eine Entnahme des Tränkwassers ermöglicht.
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