CZ20004896A3 - Pharmaceutical preparation containing inhibitor COX-2 and inhibitor iNOS - Google Patents
Pharmaceutical preparation containing inhibitor COX-2 and inhibitor iNOS Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004896A3 CZ20004896A3 CZ20004896A CZ20004896A CZ20004896A3 CZ 20004896 A3 CZ20004896 A3 CZ 20004896A3 CZ 20004896 A CZ20004896 A CZ 20004896A CZ 20004896 A CZ20004896 A CZ 20004896A CZ 20004896 A3 CZ20004896 A3 CZ 20004896A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- quinazoline
- piperidine
- amine
- spiro
- amino
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 32
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 title description 35
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 title 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 title 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- -1 nitro, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 6
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 2
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 67
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 37
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 2
- KOCBGBJUDZNSJE-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5,7-difluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound N1C2=CC(F)=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CS1 KOCBGBJUDZNSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSMOJXCJICOFKS-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5,8-difluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(6-chloropyridin-3-yl)methanone Chemical compound N1C2=C(F)C=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 NSMOJXCJICOFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFHRZNJUQDYBJY-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(1,2-oxazol-3-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C=1C=CON=1 KFHRZNJUQDYBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPHXOGYMVXBMGV-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(4-bromothiophen-2-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC(Br)=CS1 LPHXOGYMVXBMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISYQOHGPHWEVDP-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(5-chlorothiophen-2-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)S1 ISYQOHGPHWEVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJSUYOCGLNUZHL-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(5-methylpyrazin-2-yl)methanone Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)N1CCC2(N=C(N)C3=C(F)C=CC=C3N2)CC1 SJSUYOCGLNUZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZTDKOVHEGYKPL-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(6-chloropyridin-3-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 IZTDKOVHEGYKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPTWCHUKDCSDPV-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(furan-2-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 MPTWCHUKDCSDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGEBICJDODHDSM-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(thiadiazol-4-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CSN=N1 XGEBICJDODHDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABHMXNAQNFTILP-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-imidazol-1-ylmethanone Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)N1C=CN=C1 ABHMXNAQNFTILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZEHIPZGALGBOI-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)N1CCCC1 WZEHIPZGALGBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHRCQQIVIJAXMW-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-thiophen-3-ylmethanone Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C=1C=CSC=1 FHRCQQIVIJAXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOGMHFXUEGAVGP-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-hydroxyspiro[1H-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(4-bromophenyl)methanone Chemical compound BrC1=CC=C(C(=O)N2CCC3(CC2)NC2=CC=CC(=C2C(=N3)N)O)C=C1 YOGMHFXUEGAVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUGDORSEMMDVLL-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(4-aminospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HUGDORSEMMDVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGPKOMWNUUEILQ-UHFFFAOYSA-N (4-aminospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(1,3-thiazol-2-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=NC=CS1 AGPKOMWNUUEILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTFXUYQLAYFSDK-UHFFFAOYSA-N (4-aminospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(2-nitrophenyl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YTFXUYQLAYFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHMUHIIKTOAYBJ-UHFFFAOYSA-N (4-aminospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(4-ethylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)N1CCC2(N=C(N)C3=CC=CC=C3N2)CC1 ZHMUHIIKTOAYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYTYCDYFRYWVRC-UHFFFAOYSA-N (4-aminospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZYTYCDYFRYWVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOHCTSUZLZRUHD-UHFFFAOYSA-N (4-aminospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FOHCTSUZLZRUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCPVARZUSFKJFC-UHFFFAOYSA-N (4-aminospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CS1 YCPVARZUSFKJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BANAKXZRCPMACJ-UHFFFAOYSA-N 1'-(1,3-thiazol-2-yl)spiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C1=NC=CS1 BANAKXZRCPMACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIWDTGMJUGTXEP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NCNC2=C1 LIWDTGMJUGTXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGXGDEWNXVPOSL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-yl)-4-phenoxybutan-1-one Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)CCCOC1=CC=CC=C1 OGXGDEWNXVPOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCULUGBJSMGCDG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenyl-2h-quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N)C2=CC=CC=C2N(C)C1C1=CC=CC=C1 ZCULUGBJSMGCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOAQIFIXXGXKFF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1h-quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(C)(C)NC2=C1 GOAQIFIXXGXKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OESYASHKFVCSTL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=NC=CS1 OESYASHKFVCSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPMXZRLXEGVIHU-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=NC=CN1 WPMXZRLXEGVIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSFDRCPUKQFYBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(CCN)NC2=C1 OSFDRCPUKQFYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRZVHVKEKUVWKE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SRZVHVKEKUVWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZFBPUAOCMMRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-trimethylsilylethynyl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(C#C[Si](C)(C)C)NC2=C1 PZFBPUAOCMMRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRBTXTOYZCLBJI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropyl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(CCCN)NC2=C1 DRBTXTOYZCLBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKAUNVBOSOJUSS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-5-fluoro-1,2-dihydroquinazolin-2-yl)phenol Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1O WKAUNVBOSOJUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFSLLBYFMDJKDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QFSLLBYFMDJKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HLWCINSTSGDTIB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitrothiophen-2-yl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)S1 HLWCINSTSGDTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIOVUWRMOKFDQS-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CO1 RIOVUWRMOKFDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCGIUYAUVHLJJL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethyl)phenyl]-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1C1N=C(N)C2=CC=CC=C2N1 KCGIUYAUVHLJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFKHXJPYRVMZLW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1N=C(N)C2=CC=CC=C2N1 PFKHXJPYRVMZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTEZSHJBMRWRIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(naphthalene-2-carbonyloxy)phenyl]propanoic acid Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 GTEZSHJBMRWRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIIANCNAHLNGKW-UHFFFAOYSA-N 2-anthracen-9-yl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C3N=C(C4=CC=CC=C4N3)N)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 UIIANCNAHLNGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQSLFNIIJBAELO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1CCC1 YQSLFNIIJBAELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWDKMKHCHFFGDT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyl-5-fluoro-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1CCC1 TWDKMKHCHFFGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CODFUQOUEHCCNF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1CCCC1 CODFUQOUEHCCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXQUJZRTIGEIOF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1CC1 MXQUJZRTIGEIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFDYGSPBBLYHLX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-methyl-2h-quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N)C2=CC=CC=C2N(C)C1C1CC1 YFDYGSPBBLYHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFRCBOKLESMGRI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(CC)NC2=C1 MFRCBOKLESMGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REYBEBUFZZALFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methyl-1h-quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(CC)(C)NC2=C1 REYBEBUFZZALFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKIKPJKOGYZZHP-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(C#C)NC2=C1 KKIKPJKOGYZZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFASSLCZFJPKRD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(C)NC2=C1 BFASSLCZFJPKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVXJSSLNOVOYBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenyl-1h-quinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1(C)C1=CC=CC=C1 YVXJSSLNOVOYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRHGJUOMOHIJKK-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 VRHGJUOMOHIJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRFIDKBTEAWKLR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=NC=C1 HRFIDKBTEAWKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- YXOPNVUMAUDDSS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CS1 YXOPNVUMAUDDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBZPVUKOYWWJBN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-5-fluoro-1,2-dihydroquinazolin-2-yl)phenol Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=CC(O)=C1 FBZPVUKOYWWJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- JREYTKUJENPMHF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-1,2-dihydroquinazolin-2-yl)benzonitrile Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=C(C#N)C=C1 JREYTKUJENPMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJUUAYNNEIVONX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-5-fluoro-1,2-dihydroquinazolin-2-yl)phenol Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=C(O)C=C1 SJUUAYNNEIVONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKXPAAJCRIZEOC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-5-hydroxyspiro[1H-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-carbonyl)benzonitrile Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C(=O)N2CCC3(NC4=CC=CC(=C4C(=N3)N)O)CC2)C=C1 CKXPAAJCRIZEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- NTSNKFYZLVZBHJ-UHFFFAOYSA-N 5'-fluoro-1'-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]spiro[piperidine-4,2'-quinazoline]-4'-amine Chemical compound CC=1N=CSC=1CCN1C2(N=C(C3=C(C=CC=C13)F)N)CCNCC2 NTSNKFYZLVZBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBZXORNPMDSVBO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(furan-2-yl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(Cl)=C2C(N)=NC1C1=CC=CO1 ZBZXORNPMDSVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZMMWKJKRXYXRH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-thiophen-2-yl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(Cl)=C2C(N)=NC1C1=CC=CS1 KZMMWKJKRXYXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGFFAUZBTWFKRY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=NC=CS1 NGFFAUZBTWFKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKOSZLBIPKPADG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=C(F)C=C1 AKOSZLBIPKPADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADVXVBOVHBALNY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N=C(N)C2=C(F)C=CC=C2N1 ADVXVBOVHBALNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYXRIQUZSCKEBY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1N=C(N)C2=C(F)C=CC=C2N1 UYXRIQUZSCKEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADRXNSWTWMXBHN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(furan-2-yl)-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=CO1 ADRXNSWTWMXBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIVPSBNKQBZPLC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(furan-2-yl)-2-methyl-1h-quinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(C)C1=CC=CO1 PIVPSBNKQBZPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHZFSGZHOACEEC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WHZFSGZHOACEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IABLTGUVVWICLB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IABLTGUVVWICLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFNLYCUBYXJYKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenyl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 QFNLYCUBYXJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAKMJMYAYACJOE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-propan-2-yl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=C2C(N)=NC(C(C)C)NC2=C1 VAKMJMYAYACJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGKZGPSVQKXXOY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-thiophen-2-yl-1,2-dihydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=CS1 OGKZGPSVQKXXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHWJKNADPXGAPZ-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC12N=C(C3=C(N2C=N)C=CC=C3F)N)C4=CC=CS4 Chemical compound C1CN(CCC12N=C(C3=C(N2C=N)C=CC=C3F)N)C4=CC=CS4 VHWJKNADPXGAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUOQPBAHDHCUSJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CCC3(CC2)NC4=CC=CC=C4C=N3 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CCC3(CC2)NC4=CC=CC=C4C=N3 RUOQPBAHDHCUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCTJAEQLKCMDJX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(OCCN2C3(N=C(C4=C(C=CC=C24)F)N)CCNCC3)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(OCCN2C3(N=C(C4=C(C=CC=C24)F)N)CCNCC3)C=C1 PCTJAEQLKCMDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABUUEHASPZQEEC-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)CCCN1C2(N=C(C3=C(C=CC=C13)F)N)CCNCC2 Chemical compound N1=C(C=CC=C1)CCCN1C2(N=C(C3=C(C=CC=C13)F)N)CCNCC2 ABUUEHASPZQEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIFMUEINMFLQOH-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)SCCN1C2(N=C(C3=C(C=CC=C13)F)N)CCNCC2 Chemical compound N1=C(C=CC=C1)SCCN1C2(N=C(C3=C(C=CC=C13)F)N)CCNCC2 UIFMUEINMFLQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXGRPMHGVVXFSS-UHFFFAOYSA-N [2-(4-amino-1,2-dihydroquinazolin-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1CO WXGRPMHGVVXFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APYSBADMUOHVGZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,3'-azetidine]-1'-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1(C1)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 APYSBADMUOHVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- NPMHFMGHDIJHHJ-UHFFFAOYSA-N butyl 4-amino-5-fluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCC21N=C(N)C1=C(F)C=CC=C1N2 NPMHFMGHDIJHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- PQJLAHMCHXZENU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-amino-1,2-dihydroquinazolin-2-yl)pyrrole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C=CC=C1C1N=C(N)C2=CC=CC=C2N1 PQJLAHMCHXZENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTPGYPKYJVVPAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-amino-5-fluoro-1,2-dihydroquinazolin-2-yl)pyrrole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C=CC(C2N=C(N)C3=C(F)C=CC=C3N2)=C1 OTPGYPKYJVVPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZNFNPNOLANCRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-hydroxyspiro[1H-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2(CC1)Nc1cccc(O)c1C(N)=N2 HZNFNPNOLANCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KVJOEMOOQPMHPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCC21N=C(N)C1=CC=CC=C1N2 KVJOEMOOQPMHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- QUEZQVVHMOJXGT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-aminospiro[1H-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound NC1=NC2(NC3=CC=CC=C13)CCN(CC2)C(=O)OC(C)C QUEZQVVHMOJXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YAGBUQONHWCOLW-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-quinazoline-2,1'-cyclopentane]-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC21CCCC2 YAGBUQONHWCOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSIFOLULMFTZKL-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N)=NC21CCNCC2 YSIFOLULMFTZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 9
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 abstract description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 34
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 10
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 10
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 10
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 10
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 10
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 10
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 4
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 4
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 4
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000998969 Homo sapiens Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014987 limb edema Diseases 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek obsahující inhibitor COX-2 a inhibitor iNOS
Oblast techniky
Přítomný vynález se týká společného podáni inhibitoru indukované syntézy oxidu dusnatého a inhibitoru cyklooxygenázy-2 pro léčení zánětu a zánětlivých poruch, jako jsou artritida, zánětlivé onemocnění střev a zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Nadbytečná produkce oxidu dusnatého (NO) je součástí imunitních a zánětlivých odpovědí, a je důležitým a novým mechanismem v patologii různých chronických zánětlivých onemocnění (S. Moncada a kol., Pharmacol. Rev., 43, 109 (1991)). Úloha NO, buď jako prospěšný fyziologický mediátor nebo jako patologický cytotoxický radikál, je převážně určována jeho hladinou a mírou jeho syntézy. Za fyziologických podmínek jsou pro efektorové účinky třeba pouze nízké hladiny NO, zatímco nadbytečná produkce NO může být poškozující a patologická.
Syntéza NO ze semiesenciální aminokyseliny L-argininu je katalyzována třemi odlišnými izoformami jednoho enzymu: endoteliální NOS (eNOS) a neuronální NOS (nNOS) jsou konstitučně exprimované kalcium-dependentní enzymy a za normálních fyziologických podmínek zastávají zásadní funkci. Třetí hlavní izoforma NOS, indukovatelná NOS (iNOS) není za fyziologických podmínek exprimována a musí být indukována. Zánětlivé podněty, jako je endotoxin a cytokiny interleukin-1 (IL-1), tumor-nekrotizující faktor-á (TNF- á)
• · · · · τ · nebo interferon gartima (INF-á) indukují de novo tvorbu kalcium-dependentní NOS v různých buňkách, včetně epiteliálnich buněk, makrofágů a neutrofilů. Indukovatelná NOS (iNOS) produkuje v porovnáni s konstitučními enzymy značně vyšší množství NO v průběhu delšího časového úseku.
Existuje jasná evidence důležité role iNOS v zánětlivém procesu. Nadbytečná produkce NO následující po indukci NO syntázy sehrává důležitou roli při ovlivňování permeability cév u střevního zánětu vyvolaného endotoxinem. Inhibitory iNOS zmírňují vzestup úniku plazmy (N. K. Boughton-Smith a kol., Eur. J. Pharmacol., 191, 485 (1990)). Inhibitory iNOS redukují průchod plazmy, ke kterému dochází při peritonitidě vyvolané zymosanem a při karagenanem navozeném zánětu krysí končetiny a vzduchovém vaku, kdy se zvyšuje aktivita iNOS (A. Ialenti, Eur. J. Pharmacol., 211 , 177 (1992); D. Salvamini a kol., Eur. Clin. Invest. , 96, 301 (1995); D. Salvemini a kol., Br. J. Pharmacol., 118, 829 (1996); N. K. Boughton-Smith a A. Ghelani, Inflamm. Research, Suppl. 2, S149 (1995)).
V případě krysí adjuvantni artritidy stoupá hladina plazmatického nitritu, produkce NO peritoneálnimi makrofágy a vzestup imunoreaktivní iNOS, která je lokalizována v synoviální tkáni. Otok končetiny, úbytek hmotnosti, synoviálni zánět a degradace kloubní chrupavky jsou redukovány neselektivními NOS inhibitory L-NAME a L-NMMA (A. Ialenti a kol., Br. J. Pharmacol., 110 , 701 (1993); M. Stefanovic-Racic, Arthritis and Rheumatism, 37, 1062 (1994); M. Stefanovic-Racic a kol., Rheumatol., 22, 1922 (1995)). Inhibitory NOS mají také příznivé účinky v krysím modelu artritidy indukované streptokokovou buněčnou stěnou (N. McCartney-Frances, J. Exp. Med., 178, 749 (1993)) a při spontánní artritidě a nefritidě vyvolané u MLR lpr/Lpr myši, kde je rovněž evidentní indukce iNOS (J. B. Weinberg,
4» · · · · · · · · · * • ·····«♦ ····« ·· ·♦ · ·
J. Exp. Med., 179, 651 (1994)). Dále jsou také přítomny vzestupy NOS aktivity na zvířecích modelech zánětlivého onemocnění střev a inhibitor NOS zmírňuje ileitis na morčecím modelu (N. K. Boughton-Smith a kol., Agents and Actions, 41, 223 (1994); M. J. S. Miller, J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 11 (1993)).
V klinických studiích je patrný vzestup produkce NO a exprese iNOS u různých chronických zánětlivých onemocnění, jako je revmatoidní artritida a osteoartritida (A. J. Farrell a kol., Ann. Rheum. Dis., 51, 1219 (1992) ; P. S. Grabowski a kol., Arth. & Rheum., 39, 643 (1996); D. 0. Stichtenoth a kol., Ann. of Rheumatic Diseases, 54, 820 (1995); I. B. Mclnnes a kol., J. Exp. Med., 184, 1519 (1996)), zánětlivé onemocnění střev (N. K. BoughtonSmith a kol., Lancet, 342, 338 (1993); J. O. N. Lundberg a kol., Lancet, 344, 1673 (1994); S. J. Middleton a kol., Lancet, 341, 465 (1993)), psoriáza (A. Rowe a kol., Lancet, 344, 1371 (1994); D. Bruch-Gerharz a kol., J. Exp. Med., 184, 2007 (1996)) a astma (Q. Hamid a kol., Lancet, 342, 1510 (1993); J. Barnes a F. Y. Liew, Immunol. Today, 16, 128 (1995)) a zdá se, že iNOS je zahrnut jako hlavní patologický faktor těchto chronických zánětlivých onemocnění. Proto je zřejmé, že inhibice nadměrné produkce NO zprostředkované iNOS bude mít protizánětlivý účinek. Protože produkce NO z eNOS a nNOS je součástí normálního fyziologického stavu, je důležité, aby jakýkoliv inhibitor NOS používaný terapeuticky pro léčbu zánětu, byl selektivním inhibitorem iNOS. Takový inhibitor bude inhibovat nadměrnou produkci NO zprostředkovanou iNOS, aniž by byl ovlivněna modulace krevního tlaku prostřednictvím NO produkce řízené eNOS a nonadrenergní a noncholinergní neurální přenos prostřednictvím NO produkce řízené nNOS.
9 • · ♦ 9 · · • · • V · · · ♦ · ♦ *· • · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 · 999· . · «···♦··
999 99 99 9999 9
Nedávné zjištění indukovatelné izoformy cyklooxygenázy (COX-2) poskytuje specifický cíl inhibice syntézy zánětlivých prostaglandinů, aniž by byly ovlivněny fyziologické účinky prostaglandinů produkovaných konstitutivní cyklooxygenázou (COX-1) (Fu a kol., J. Biol. Chem., 265, 16740 (1989); D. DeWitt, Biophys. Acta, 1083, 121 (1991); J. L. Masferrer a Seibert, Receptor, 94, 17 (1994)). Prostaglandiny mají v zánětlivém procesu důležitou roli, například ovlivňují jak bolest tak otok při artritidě. Běžně používané inhibitory cyklooxygenázy jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs), což jsou neselektivní prostředky, které redukují prostaglandiny podílející se na zánětlivé bolesti a otoku, ale také inhibují fyziologickou produkci prostaglandinů potřebnou zejména pro udržování integrity gastrointestinální sliznice. Jsou popsány četné selektivní inhibitory COX-2, které mají protizánětlivé účinky na různých zvířecích modelech, a které na rozdíl od neselektivních COX inhibitorů nezpůsobují gastrointestinální patologické stavy.
ProtoEe jak inhibitory iNOS, tak inhibitory COX-2 jsou selektivní pro ty enzymové izoformy, které jsou indukovány během zánětu, a tedy které vedou k produkci NO a prostaglandinů, a neovlivní konstituční enzymy přítomné za normálních fyziologických podmínek, jejich kombinace bude mít podstatně nižší úroveň výskytu vedlejších účinků spojených s NSAIDs a také s protizánětlivými glukokortikoidy, které inhibují indukci obou těchto enzymů (Μ. V. Radomski a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 10043 (1990); J. L. Masferrer a kol., J. Clin. Invest., 86, 1375 (1990)) .
Sloučeniny, které selektivně inhibují COX-2 jsou
9 · »··· • ·
popsány v US patentech č. 5 380 738; 5 344 991;
466 823; 5 434 178; 5 474 995; 5 510 368; 5 521 207 a 5 604 260.
Sloučeniny, které selektivně inhibují iNOS jsou popsány v US patentech č. 5 132 453 a 5 273 875.
V oboru jsou známy kombinační léčby NSAIDs s jinými léky cílenými na různé mechanismy. Jsou popsány kombinace analgetika diflunisalu a antispasmodicky působící sloučeniny (J. Basmajian, Spině, 14, 438 (1989)). Jsou známy také kombinace ibuprofenu a antispasmodika pro sníDení ranní ztuhlosti u syndromu primární fibromyalgie (V. Fossaluzza a S. DeVita, Int. J. Clin. Pharm. Res . , 12, 99 (1992)) a v kombinaci tetracyklinu s flurbiprofenem pro léčbu revmatoidní artritidy (R. Greenwald a kol., J. Rheumatol., 19, 927 (1992)).
Nicméně inhibitory COX-2 (a jiné NSAIDs) nejsou kompletně účinné a nepůsobí celkově v konkrétním léčeném zánětlivém stavu, dokonce ani v optimálních dávkách. Proto existuje potřeba zdokonalit účinnost inhibitorů COX-2. Nyní bylo nalezeno, že účinnost inhibitoru COX-2 může být zlepšena, pokud je tento inhibitor kombinován s inhibitorem iNOS, a výsledně mohou být zánětlivá onemocnění léčena kombinací inhibitoru iNOS a inhibitoru COX-2. Ačkoliv již bylo uvedeno, že některé ze zánětlivých účinků iNOS jsou závislé na sekundární aktivaci COX a vzestupu produkce prostaglandinů (D. Salvemini a kol., Proč. Nat. Acad.. Sci. USA, 90, 7240 (1993); Salvemini a kol., J. Clin. Invest., 96, 301 (1995)), věří se, že kombinace selektivních inhibitorů iNOS a COX-2 bude mít podstatně větší protizánětlivou účinnost při srovnání s účinností každého jednotlivého přípravku jako takového. Inhibicí iNOS a COX-2
na zánětlivých místech, povede jejich kombinace k větší a úplnější redukci závažnosti zánětu u různých zánětlivých onemocněni a zánětlivých poruch.
Podrobný popis vynálezu
V prvním aspektu poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek obsahující inhibitor COX-2 a sloučeninu obecného vzorce I
NH2 kde
R1 * a R19 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 a0 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 afi 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 aS 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina nebo aminoskupina;
(i) R3 je fenylová skupina, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde fenylový kruh nebo heterocyklický aromatický kruh jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 aD 6 atomy uhlíku,
Φ φφ Φ · Φ·Φ· *· φφφφ ·· · ΦΦ·
Φ·· ΦΦ· < · φ ΦΦΦΦ· · ΦΦΦ · φ · Φ·«· · · φφφφφ · · ·· ·· · atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 a£í 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxymethylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou - (CH2) c · NHCO2R10, skupinou - (CH2) c -NI^R6 nebo skupinou -CO2Rn, a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 a0 6 atomy uhlíku; nebo (ii) R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, kde alkylová skupina může být popřípadě substituována aminoskupinou nebo skupinou -NHCO2R , a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aD 6 atomy uhlíku; nebo (iii) R3 a R4 dohromady znamenají skupinu (CH2) a~Z- (CH2)t;
c je 0, 1 nebo 2;
a i b nezávisle na sobě znamenají celé číslo od 1 do 3;
Z je CH2, NH, skupina >N (CH2) nYR13, skupina >NCOX (CH2) nYR13, skupina >NCSX (CH2) nYR13 nebo skupina >NCNHX (CH2) nYR13 ;
X je atom kyslíku, atom síry nebo vazba;
Y je atom kyslíku, atom síry, SO, SO2, NR9 nebo vazba;
n je nula nebo celé číslo od 1 do 6;
a) R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, chinolylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 nebo 2 • φφ ♦····· φ Φ d ·· · * ·· φ · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ •ΦΦ φφ «· φφ φφ φφφ atomy dusíku, pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, benzenový kruh kondenzovaný s pětičlenným heterocyklickým aromatickým obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu kyslíku, dusíku a síry; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; nebo
b) R13 může mít význam definovaný v bodu a) s tou výjimkou, že pokud obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, mohou být tyto kruhy popřípadě substituovány jednou či více skupinami vybranými z alkylové skupiny s 1 a0 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 ažJ 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny, trifluormetoxyskupiny, methansulfonylové skupiny, sulfamoylové skupiny, NR14R15, -COOR16 nebo -CONR7R8; nebo
c) R13 může znamenat fenylový kruh, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, substituovaný benzyloxyskupinou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě substituovaným pětičlenným heterocyklickým aromatickým kruhem obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde případné substituenty jsou alkylová skupina s 1 aD 6 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 aD 6 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, • φ φ · φ φ φ φ φ φφ · φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φ φφφφφ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ «φ φφ φφ Φ·Φ trifluormetoxyskupina; nebo
a) R13 může mít význam definovaný v bodech a), b) nebo c) s tou výjimkou, že pokud obsahuje heterocyklický aromatický kruh s alespoň jedním atomem dusíku, může být tento kruh popřípadě substituován jednou či více oxoskupinami sousedícími s atomem dusíku, přičemž je kruh připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím atomů dusíku nebo jinak;
R2, R5, R6, R11, R9, R14, R15 a R16 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
navíc pokud Y je NR9, -NR9R13 může společně znamenat pyrrolidinový nebo piperidinový kruh;
R10 znamená alkylovou skupinu s 1 aD 6 atomy uhlíku; a
R7 a R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou či více skupinami vybranými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 aD 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny a trifluormetoxyskupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, enantiomer nebo tautomer.
Bylo nalezeno, že tento prostředek je farmaceuticky účinný, obzvláště pro léčení zánětlivého onemocnění.
99 *99999 «· 9 ··*· 9* 9 * · · ·
999 9 9 · *9* *···* * · · · · · • 9 *99» *·«
9*9 *9 *9 *· · · ···
Další aspekt přítomného vynálezu poskytuje použití prostředku popsaného výše při výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi zánětlivého onemocnění.
Přítomný vynález dále poskytuje způsob léčení nebo profylaxe zánětlivého onemocnění u osoby, která je náchylná nebo trpí takovýmto onemocněním, přičemž tento způsob zahrnuje podání takovéto osobě terapeuticky účinné množství popisovaného prostředku.
Výhodné inhibitory iNOS pro použití v prostředcích podle přítomného vynálezu zahrnují sloučeniny známé z WO 97/14686. Konkrétně, sloučenina obecného vzorce I pro použití v přítomném vynálezu může být kterýkoliv z inhibitorů iNOS z příkladů 1 až 257 popsaných v dokumentu WO 97/14686, nebo jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer této sloučeniny.
R3 a R4 jsou společně s výhodou skupina (CH2)a~
Z-(CH2)b kde Z znamená skupinu >NCO (CH2) nR13ř skupinu >NCS (CH2) nR13 nebo skupinu >NCNH (CH2)nR13r a R13 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isoxazylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu. V tomto případě je dále výhodné, pokud n je nula a R13 znamená substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou pyridylovou skupinu, kde substituent je v para-poloze.
R1 a R19 jsou s výhodou nezávisle na sobě atom, vodíku nebo atom halogenu, výhodněji je alespoň jedna ze skupin R1 • · · · · · · ♦ · ·· ···· · ♦ · · · · • · · · 9 · ·· • 99999 9 9 9 9 9 a R19 atom fluoru nebo atom chloru. R1 je ještě výhodněji 5fluor nebo 5-chlor a obzvláště je R1 5-fluor a R19 je 8fluor.
Pokud R3 a R4 jsou společně skupina (CH2) a-Z- (CH2) b< je výhodné, pokud a i b jsou ka®dý 2.
R2 je s výhodou atom vodíku.
Pokud je R4 atom vodíku, pak je R3 s výhodou ethylová skupina, isopropylová skupina, cyklopropylová skupina nebo cyklobutylová skupina, nebo furylová skupina, thienylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina, kde substituent je atom fluoru nebo hydroxyskupina.
Alternativně, pokud jsou R3 a R4 společně skupina (CH2) a-Z- (CH2) b, kde Z je skupina >NCO (CH2) nYR13 nebo skupina >NCSO (CH2) nYR13, je výhodné, pokud n znamená 0, Y znamená vazbu a R13 znamená alkylovou skupinu s 1 aÉÍ 6 atomy uhlíku nebo chloralkylovou skupinu se 3 agf 6 atomy uhlíku, nebo n může být 2, Y znamená atom kyslíku a R13 znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu.
V jednom konkrétním aspektu podle přítomného vynálezu je výhodný inhibitor iNOS sloučenina obecného vzorce IA
N-COX-(CH2)nYR13 (IA) kde a a b
X
R1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 a2Í 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 aŽÍ 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
nezávisle na sobě znamenají celé číslo od 1 do 3;
je atom kyslíku, atom síry nebo vazba;
Y je atom kyslíku, atom síry, NR9 nebo vazba;
je celé číslo od 0 do 4;
R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ftalimidoskupinu, chinolylovou skupinu, fenylovou skupinu, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry nebo benzenový kruh kondenzovaný s pětičlenným heterocyklickým aromatickým obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu kyslíku, dusíku a síry; nebo
R13 má význam definovaný výše s tou výjimkou, že pokud obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, mohou být tyto kruhy popřípadě substituovány jednou či více skupinami vybranými z alkylové
Φ Φ Φ Φ Φ φ φφφ φ φ • · · · · ·· · φφφ · · · · φ φ φ φ · · φ skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 aí 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny, trifluormetoxyskupiny, sulfonylmethylové skupiny, sulfonylaminoskupiny, NR14R15, -COOR15 nebo -CONR7R8; nebo
R13 může znamenat fenylový kruh substituovaný benzyloxyskupinou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde případné substituenty jsou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina a trifluormetoxyskupina;
R2, R14, R15 a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
navíc pokud Y je NR9, -NR9R13, může společně znamenat pyrrolidinový nebo piperidinový kruh; a
R7 a R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou či více skupinami vybranými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylové skupiny;
• · · · * · · · · · · • · · · · · · ··· ··· · · · ··· · ·♦· ·· ·· ·· ·· ··· s podmínkou, E»fe:
b) pokud jsou X nebo Y vazba, potom n je celé číslo od 2
c) pokud je R13 kyanoskupina, potom je Y vazba a buď X znamená také vazbu nebo X neznamená vazbu a n je celé číslo od 1 do 4;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
V dalším aspektu podle přítomného vynálezu je výhodný inhibitor iNOS sloučenina obecného vzorce IB
(IB) kde
R1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 aET 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 aE 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 aí 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
r3 je fenylová skupina nebo šestičlenný hetero-cyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde fenylový kruh nebo heterocyklický aromatický kruh mohou být popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ♦ ·· ·· ···· ·· • · · · · · · · · • · · ··· · · • ··· · · · · · * · alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem
V? halogenu, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 aB atomy uhlíku, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo skupinou NR5R6, nebo
R3 znamená pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; nebo
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aŽT 8 atomy uhlíku;
R2, R4, R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 aží 6 atomy uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné inhibitory COX-2 pro použití v prostřed-cích podle přítomného vynálezu zahrnují inhibitory, které jsou popsány v dokumentu WO 96/41626, obzvláště sloučeniny známé jako Celecoxib (Searle - sloučenina 2 níže). Další výhodné inhibitory COX-2 pro použití v kombinacích podle přítomného vynálezu zahrnují inhibitory, které jsou popsané v publikaci Drugs of the Future, 22, 711 a^ 714 (1997), která je v tomto spisu zahrnuta v odkazu, jmenovitě se jedná o následující sloučeniny:
(1) Meloxicam, (3) L-745337 (Měrek), (4) MK-966 (Měrek), (5) L-768277 (Měrek), (6) GR-253035 (Glaxo-Wellcome), (7) JTE-522 (Japan Tobacco), (8) RS57067-000 (Roche), (9) SC-58125 (Searle), (10) SC-078 (Searle), (11)
PD-138387 (Warner-Lambert), NS-398 • ·· ·· »··· ·· ·· · · ·· · ··· • ·«3 · · · · · · 0 · • · · » · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·«· (Taisho), flosulid a (12) PD-164387 (Warner-Lambert).
Výhodněj i je inhibitor COX-2 Celecoxib nebo MK-966:
H2NSO2\X^
| H3CS°2\ | ||
| K | i 0 | |
| V | 0 |
Celecoxib
MK-966
Prostředek obsahující inhibitor iNOS a inhibitor
COX-2 může být použita pro léčení jiných se zánětem
| • ·· | 9999 | 99 | |||
| • 9 · | • | • | 9 | * · | 99 |
| • 999 | • · | • | 9 9 | 9 9 | |
| 9 9 | • | 9 | 9 9 | 9 9 | |
| 99 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
souvisejících poruch, jako například pro analgézii bolesti a při bolestech hlavy, nebo jako antipyretikum při léčbě horečky. Prostředek může být použit pro léčeni artritidy a jiných muskuloskeletálních onemocnění, například revmatoidní artitidy, osteoartritidy, spondylartritidy, dnavé artritidy, juvenilní artritidy, systémového lupus erytematodes a tendinitidy. Prostředky mohou být také použity pro léčení astmatu, chronické obstrukční choroby plicní, bronchitidy, syndromu dechové tísně dospělých a jiných zánětlivých plicních stavů, například cystické fibrózy a stavů souvisejících s virovou infekcí. Prostředek může být také použit k léčení zánětlivých stavů kůže, jako jsou psoriáza, ekzém, dermatitida a popáleniny. Prostředek může být také použit k léčení zánětlivých stavů gastrointestinálního traktu, jako jsou zánětlivá onemocnění střev (Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida), gastritida, peptická vředová choroba a také syndrom dráždivého střeva. Prostředek může být navíc také vhodný pro léčeni nádorových onemocnění včetně kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu. Prostředek může být také použit pro léčení zánětlivých stavů vaskulárního systému, jako je ateroskleróza, periarteritis nodosa a migréna.
Přítomný vynález tímto poskytuje prostředek zde popsaný pro použití v terapii, tedy jak přímo pro léčbu, tak pro profylaxi onemocnění.
Očekává se, že profylaxe bude obzvláště vhodná pro léčení osob, které již dříve prodělaly epizodu onemocněni, nebo jsou považovány, že patří do skupiny se zvýšeným rizikem pro vznik určitého onemocnění nebo stavu. Mezi osoby s rizikem vzniku konkrétního onemocnění nebo stavu obecně zahrnují ty jedince, u kterých se určité onemocnění nebo stav vyskytly v rodině, nebo ti, kteří byli identifikováni φ Λ · φ · Φ Φ Φ Φ «Φ
Φ · Φ · ΦΦ · ·ΦΦ genetickým testováním nebo screeningem jako obzvláště susceptibilní ke vzniku onemocnění nebo stavu.
Názvem prostředek se myslí jakýkoliv farmaceutický prostředek, ve kterém jsou obsaženy inhibitor iNOS a inhibitor COX-2 v jedné jednotkové dávce, například jako jedna tableta nebo kapsle obsahující stanovený poměr dvou účinných složek, stejně jako kombinovaná terapie, kdy jsou inhibitor iNOS a inhibitor COX-2 podávány v oddělených dávkových formách, čimž se míní podání každého z přípravků buď současně nebo postupně.
V dalším aspektu se přítomný vynález týká kitu obsahujícího jednu nebo více jednotkových dávek inhibitoru iNOS nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednu nebo více jednotkových dávek inhibitoru COX-2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Takové kity mohou být baleny například ve formě plat obsahující každé léčivo v oddělených jednotkových dávkách.
Pro výše uvedené terapeutické indikace se bude samozřejmě podávaná dávka lišit v závislosti na používané sloučenině, způsobu podávání a požadované terapii. Nicméně obecně platí, že uspokojivé výsledky jsou dosaženy, pokud se sloučeniny podávají v denní dávce 1 až 2000 mg pevné formy za den.
Prostředky podle přítomného vynálezu mohou být použity jako takové, ale výhodně jako farmaceutický prostředek, ve kterém jsou sloučeniny nebo jejich deriváty ve směsi s farmaceuticky přijatelným přídatným přípravkem, ředidlem nebo nosičem, například ve formě vhodné pro enterální nebo parenterální způsob podání. FarmaceutLcký • · · · · · * r, · » · · • · · · · · ··· «·· ·· Μ ·· ·· ··· prostředek s výhodou obsahuje méně než 80 % a ještě výhodněji méně než 50 % sloučeniny nebo jejího derivátu. Příklady vhodných přídatných přípravků, ředidel a nosičů jsou odborníkovi v oboru dobře známé a zahrnují mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, rozsivkovou zeminu, cukr, například laktózu, dextrózu nebo mannitol, mastek, kyselinu stearovou, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/nebo želatinu.
V dalším aspektu podle přítomného vynálezu je poskytnut farmaceutický prostředek obsahující kombinaci inhibitoru iNOS a inhibitoru COX-2, jak je výše definováno, společně s farmaceuticky přijatelným přídatným přípravkem, ředidlem nebo nosičem.
Podle dalšího aspektu přítomného vynálezu je tedy poskytnuto použití prostředku zahrnujícího kombinaci inhibitoru iNOS a inhibitoru COX-2, jak je popsáno výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi reverzibilního obstrukčního onemocnění dýchacích cest.
V dalším aspektu přítomný vynález poskytuje způsob léčby nebo profylaxe zánětlivých stavů, který zahrnuje podání osobě trpící zánětlivými stavy, nebo susceptibilní na tyto zánětlivé stavy, kombinaci inhibitoru iNOS a inhibitoru COX-2, jak je popsáno výše, ve spojení s farmaceuticky přijatelným přídatným přípravkem, ředidlem nebo nosičem.
Přítomný vynález je ilustrován experimentálními údaji uvedenými níže.
Příklady provedeni vynálezu
Stanoveni protizánětlivé aktivity na krysím modelu edému končetiny vyvolaného karagenanem (C. A. Winter a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962))
Zánětlivý proces se vyvolá v pravé zadní končetině samců krysy kmene Charles River CD o hmotnosti 180 až 250 g, injekcí 0,1 ml 1% karagenanu (Marině Colloids) ve fyziologickém roztoku do plantárního regionu tlapky. Objem končetiny se měří pletyzmografií, a to před injekcí karagenanu a za 2, 4 a 6 hodin po intraplantárni injekci. Edém končetiny u každé krysy se vypočítá jako vzestup objemu končetiny oproti počátečním objemu končetiny změřenému před injekcí karagenanu. Inhibice edému léčbami se vypočítá jako procento inhibice středního absolutního vzestupu objemu končetiny u léčených zvířat při porovnání se zvířaty kontrolními.
Krysy se umístí do klece s pilinami a den před experimentem se nechají přes noc hladovět (voda je poskytována podle chuti). Zvířata mají v průběhu pokusu volný přístup k 5% glukóze ve vodě, a jsou znovu nakrmena po 4 hodinách měření. Den před pokusem se označí hlezenný kloub (kotník) každé pravé zadní končetiny pro označení úrovně, ve které se během pokusu bude měřit objem končetiny.
Den před pokusem se připraví karagenan a to suspendováním karagenanu ve fyziologickém roztoku (1 % hmot./objem) a důkladně se míchá v magnetickém míchadle nejméně po dobu 1 hodiny. Až do použití se suspenze skladuje při teplotě 4 °C, a těsně před použitím se nechá ohřát na teplotu místnosti. 30 minut před injekcí karagenanu se • · * · · · ® · · • · · · · · · • · φ φ · · » · · φ φ φ φ · φ · · φφ ·Φ ·· ·· · skupinám 6 krys podají léčiva, buď perorálně (dávka 5 ml/kg) nebo subkutánně (2 ml/kg). Inhibitory COX-2 se pro perorální dávkování připraví v suspenzích 0,25% karboxymethylcelulózy obsahující 1,5% Tween 80 (sonikuje se až je dispergován). Inhibitor iNOS se dávkuje subkutánně v 6% glukóze v destilované vodě (rozpustí se sonikací po dobu 5 minut).
Inhibitor iNOS nebo inhibitor COX-2 jako takové vedou pouze k částečnému bloku zánětlivé odpovědi, zatímco jejich kombinace vede k vyšší úrovni inhibice, jak je uvedeno v tabulce níže, která znázorňuje protizánětlivou aktivitu 4 nebo 6 hodin po podání karagenanu.
| Pokus 1 | Pokus 2 | |
| % inhibice | .% inhibice | |
| 1. iNOS (N = 6) | 35 | 11 |
| 2. COX-2 (n = 6) | 35 | 32 |
| 1 a 2 (n = 6) | 74 | 63 |
1. iNOS = hydrochlorid 1-(6-kyan-3-pyridylkarbonyl)-5 ',8 '— difluorspiro[piperidin-4,2' (ΓΗ)-chinazolin]-4'-aminu (30 (Smol/kg) .
2. COX-2 = Celecoxib (3 mg/kg).
Claims (21)
1. Farmaceutický prostředek, vyznačuj lei se t i m, že obsahuje inhibitor COX-2 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a sloučeninu obecného vzorce I kde
R1 * a R19 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina nebo aminoskupina;
(i) R3 je fenylová skupina, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde fenylový kruh nebo heterocyklický aromatický kruh jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 a© 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 aSf 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylthio-skupinou s 1 a® 6 atomy • 9 · · 9 · · · · ·
9 9 9 9 ····
9 9 9 9 · 9 ♦···
9 9 · 9 · 99 • 9 99 9999 uhlíku, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxymethylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou - (CH2) C“ NHCO2R10, skupinou (CH2)c-NR5R6 nebo skupinou -CO2R12·, a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aD 6 atomy uhlíku; nebo (ii) R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 aD
8 atomy uhlíku, kde alkylová skupina může být popřípadě substituována aminoskupinou nebo skupinou -NHCO2R10, a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aD 6 atomy uhlíku; nebo (iii) R3 a R4 dohromady znamenají skupinu (CH2) a-Z-(CH2) b;
je 0, 1 nebo 2;
nezávisle na sobě znamenají celé číslo od 1 do 3;
Z je CH2, NH, skupina >N (CH2) nYR13 ř skupina >NCOX (CH2) nYR13, skupina >NCSX (CH2) nYR13 nebo skupina >NCNHX (CH2) nYR13;
je atom kyslíku, atom síry nebo vazba;
Y je atom kyslíku, atom síry, SO, S02, NR9 nebo vazba;
je nula nebo celé číslo od 1 do 6;
a) R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, chinolylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, šestičlenný • · · · heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, benzenový kruh kondenzovaný s pětičlenným heterocyklickým aromatickým obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu kyslíku, dusíku a síry; nebo alkylovou skupinu s 1 aB 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; nebo
b) R13 může mít význam definovaný v bodu a) s tou výjimkou, že pokud obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, mohou být tyto kruhy popřípadě substituovány jednou či více skupinami vybranými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny, trifluormetoxyskupiny, methansulfonylové skupiny, sulfamoylové skupiny, NR14R15, -COOR16 nebo -CONR7R8; nebo
c) R13 může znamenat fenylový kruh, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, substituovaný benzyloxyskupinou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě substituovaným pětičlenným heterocyklickým aromatickým kruhem obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde případné substituenty jsou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 • ·« ··<··· ··9
9 9·· 99 9 9 999 ··· · * · ··· • · · · ♦ 9 · · · · ♦· «· · ♦ · · · ·· ·· ·♦· atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormetoxyskupina; nebo
a) R13 můEe mít význam definovaný v bodech a), b) nebo c) s tou výjimkou, že pokud obsahuje heterocyklický aromatický kruh s alespoň jedním atomem dusíku, může být tento kruh popřípadě substituován jednou či více oxoskupinami sousedícími s atomem dusíku, přičemž je kruh připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím atomů dusíku nebo jinak;
R2, R5, R6, R11, R9, R14, R15 a R16 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až β atomy uhlíku;
navíc pokud Y je NR9, -NR9R13 může společně znamenat pyrrolidinový nebo piperidinový kruh;
R10 znamená alkylovou skupinu s 1 alzí 6 atomy uhlíku; a
R7 a R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou či více skupinami vybranými z alkylové skupiny s 1 aŽT 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 aST 6 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny a trifluormetoxyskupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, enantiomer nebo tautomer.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj i cí se tím, Zfe v obecném vzorci I jsou R3 a R4 společně skupina (CH2) a“Z- (CH2) b, kde Z znamená skupinu >NCO (CH2) nR13, skupinu >NCS (CH2) nR13 nebo skupinu ·· · · ···· · φ • · φ ♦ φ · · φφφ · φ φ · · · ♦
Φ · Φ 4» · Φ Φ
ΦΦΦ ·9 · · ·· >NCNH (CH2) nR13 a R13 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu.
3. Prostředek podle nároku 2, vyznačuj i - c i se t í m, že v obecném vzorci I znamená R13 substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou pyridylovou skupinu, kde substituent je v poloze para.
4. Prostředek podle nároku 2 nebo 3, vyzná- č ující se tím, že v obecném vzorci I n znamená 0.
5. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I jsou R3 a R4 společně skupina (CH2) a-Z-(CH2) br kde a i b jsou kalldý 2.
6. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj í-c i se t i m, že v obecném vzorci I znamená R4 atom vodíku a R3 znamená ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituent je atom fluoru nebo hydroxyskupina.
7. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ίο i se tím, Se v obecném vzorci I jsou R3 a R4 společně skupina (CH2) a-Z-(CH2) b, kde Z znamená skupinu >NCO (CH2) nYR13 nebo skupinu >NCSO (CH2) nYR13 ·
8. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj Ιοί se tím, Se n znamená 0, Y znamená vazbu a R13 • ·· ·· ···· ·· ν· * · · · · · · · ··· ··♦ ·· • ······ ··· · • · · · · · 9 9
99 9 99 9 9 9 9 99 9 znamená alkylovou skupinu s 1 6 atomy uhlíku nebo chloralkylovou skupinu se 3 aS 6 atomy uhlíku.
9. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj i - c i se tím, Sen znamená 2, Y znamená atom kyslíku a
R13 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
10. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejí-cích nároků, vyznačující se tím, že R1 a R19 v obecném vzorci I znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu.
11. Prostředek podle nároku 10, vyznačuj Ι- οί se t i m, že alespoň jedna skupina z R1 a R19 znamená atom fluoru nebo atom chloru.
12. Prostředek podle nároku 11, vyznačuj Ι- οί se t i m, 0e R1 znamená 5-fluorskupinu nebo 5chlorskupinu.
13. Prostředek podle nároku 12, vyznaču j ί- ο i se t i m, Se R1 znamená 5-f luorskupinu a R19 znamená
8-fluorskupinu.
14. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejí-cích nároků, vyznačující se tím, že R2 v obecném vzorci I znamená atom vodíku.
15. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ί- ο i se t í m, že sloučenina obecného vzorce I je:
1.2- dihydro-2-feny1-4-chinazolinamin;
1.2- dihydro-4-chinazolinamin ;
1.2- dihydro-2-methyl-4-chinazolinamin;
·· ·♦ ··«· ·· • · · · · · · • ♦ ♦· · · · · · · · • ······· ··· ·· ·· ·· ··
2-ethyl-l,2-dihydro-4-chinazolinamin;
2-cyklopropyl-l,2-dihydro-4-chinazolinamin; 2-cyklobutyl-l,2-dihydro-4-chinazolinamin;
2-cyklopentyl-l,2-dihydro-4-chinazolinamin;
1.2- dihydro-2,2-dimethyl-4-chinazolinamin;
2-ethyl-l,2-dihydro-2-methyl-4-chinazolinamin;
1.2- dihydro-2-methyl-2-fenyl-4-chinazolinamin;
2-(2-furyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinamin;
1.2- dihydro-2-(2-thienyl)-4-chinazolinamin;
1.2- dihydro-2-(4-pyridyl)-4-chinazolinamin;
1.2- dihydro-2-(lH-imidazol-2-yl)-4-chinazolinamin;
1.2- dihydro-2-(2-thiazolyl)-4-chinazolinamin;
2-(4-kyanfenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinamin;
2-(4-dimethylaminofenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinamin;
1.2- dihydro-2-(4-nitrofenyl)-4-chinazolinamin;
2-(9-anthracenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinamin;
2-(4-amino-l,2-dihydro-2-chinazolinyl)benzenmethanol;
1.2- dihydro-2-(2-nitrofenyl)-4-chinazolinamin;
1.2- dihydro-2-(5-nitro-2-thienyl)-4-chinazolinamin;
ethyl-2-(4-amino-l,2-dihydro-2-chinazolinyl)-lH-pyrrol-1-karboxylat;
1.2- dihydro-2-(2-trimethylsilylethinyl)-4-chinazolinamin; spiro[cyklopentan-1,2 ' (1' H) -chinazolin]-4 ' - amin;
spiro[cyklohexan-l, 2' (ΓΗ) -china zolin]-4 ' -amin;
5-chlor-2-(2-furyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinamin; 5-chlor-l,2-dihydro-2-(2-thienyl)-4-chinazolinamin;
5-fluor-1,2-dihydro-2-fenyl-4-chinazolinamin;
5-fluor-2-(2-furyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinamin; 5-fluor-l,2-dihydro-2-(2-hydroxyfenyl)-4-chinazolinamin;
5-fluor-l,2-dihydro-2-(3-hydroxyfenyl)-4-chinazolinamin; 5-fluor-l,2-dihydro-2-(4-hydroxyfenyl)-4-chinazolinamin;
ethyl-3-(4-amino-5-fluor-l,2-dihydro-2-chinazolinyl)-1H-pyrrol-l-karboxylat;
5-fluor-l,2-dihydro-2-(2-thienyl)-4-chinazolinamin;
·· · · ···· · · • · · · · · · · ··· · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·
5-fluor-l,2-dihydro-2-(2-thiazolyl)-4-chinazolinamin;
5-fluor-2-(4-fluorfenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinamin;
5-fluor-l,2-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-4-chinazolinamin;
5-fluor-l,2-dihydro-2-(4-(methylthio)fenyl)-4-chinazolinamin;
5-fluor-l,2-dihydro-2-(2-(trifluormethyl)fenyl)-4-chinazolinamin;
5-fluor-l,2-dihydro-2-(4-(trifluormethyl)fenyl)-4-chinazolinamin;
5-fluor-l,2-dihydro-2-(1-methylethyl)-4-chinazolinamin;
2-cyklobutyl-5-fluor-1,2-dihydro-4-chinazolinamin;
5-fluor—2-(2-furyl)-1,2-dihydro-2-methyl-4-chinazolin-amin;
2-(2-furyl)-5-(methylthio)-1,2-dihydro-2-methyl-4-chinazolinamin;
1,2-dihydro-l-methyl-2-fenyl-4-chinazolinamin;
2-cyklopropyl-l,2-dihydro-l-methyl-4-chinazolinamin;
4-amino-1,2-dihydro-2-chinazolinpropanamin;
4-amino-1,2-dihydro-2-chinazolinethanamin;
2-(2-(2-azidoethyl)fenyl)-1,2-dihydro-2-chinazolinamin;
ethyl-N-(4-amino-l,2-dihydro-2-chinazolinylpropyl)karbamat;
ethyl-N-(4-amino-l,2-dihydro-2-chinazolinylethyl)-karbamat;
ethyl-N-(4-amino-l,2-dihydro-2-chinazolinylmethyl)karbamat;
1- (2-thiazolylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4' -amin;
1- (4-methoxybenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazo-lin]4'-amin;
1- (4-kyanbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4 ' -amin;
1-(4-nitrobenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή)-chinazolin]4'-amin;
1- (2-furylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]- • ·· ·· ···· ·· ···· · · · · · ·
4'-amin;
1- (4-ethylbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1'H)-chinazolin]4'-amin;
1-(4-chlorbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή)-chinazolin]4'-amin;
1-(2-nitrobenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(1'H)-chinazolin]4'-amin;
1- (3-nitrobenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1Ή)-chinazolin]4'-amin;
1- (2-methylbenzoyl) spiro[piperidin-4,2' (ΓΗ) -chinazolinj-4'-amin;
1- (3-methylbenzoyl) spiro[piperidin-4,2' (1 Ή) -chinazolin]-4'-amin;
1- (2-thienylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (l'H) -chinazolin]-4 ' - amin;
1- (4-hydroxybenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4'-amin;
1- ( 3-hydroxybenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4'-amin;
1- (4-fenylmethoxybenzoyl) spiro[piperidin-4,2' (1 Ή) -chinazolin]-4-amin;
1-(4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)benzoyl)spirofpiperidin- 4,2' (1 Ή)-chinazolin]-4 '-amin;
1- (2-pyridylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4' -amin;
1- (4-pyridylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4' -amin;
1- (3-pyridazinylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4'-amin;
1- (3,5-dimethylbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4 ' -amin;
1-(3-fluor-4-methylbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ)chinazolin]-4'-amin;
1- (3,5-difluorbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4' -amin;
1-(4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl) benzoyl) spiro[piperidin-4,2' — (1'H)-chinazolin]-4'-amin;
1- (4-brombenzoyl) spiro[piperidin-4,2' (ΓΗ) -chinazolin]-4 ' — amin;
1-(4-jodbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1Ή)-chinazolin]-4'- amin;
1-(4-(trifluormethyl) benzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (l'H)~ chinazolin]-4'-amin;
1- (4-(methansulfonyl) benzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1Ή)chinazolin]-4'-amin;
1- (4-f luorbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]4'-amin;
1-(5-brom-2-furylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1Ή)chinazolin]-4 ' -amin;
1- [ (1,1' -bifenyl) -4-ylkarbonyl] spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) — chinazolin]-4'-amin;
1-(5-chlor-2-thienylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ)chinazolin]-4'-amin;
1- (3-pyridylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4'-amin;
1-(4-aminosulfonylbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ)chinazolin]-4'-amin;
1- (4-methylbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή)-chinazolin]- 4-amin;
1-(3-amino-4-chlorbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ)chinazolin]-4'-amin;
·· ····
1- (2-trif luormethylf enylacetyl) spiro[piperidin-4,2' (1 Ή) -chinazolin]-4 '-3111111;
methyl-4- (4 ' -aminospiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-lylkarbonyl)benzoat;
1-(4-( ΙΗ-pyrrol-l-yl) benzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
4-aminospiro[piperidin-4,2 ' (1Ή)-chinazolin]-l-karboxamid;
1- (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) spiro[piperidin-4,2 ' (1Ή) -chinazolin]-4 ' -amin;
1- (2-thiazolyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-4 ' - amin;
1- (4-nitrofenylsulfonyl) spiro[piperidin-4, 2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-4'-amin;
1- (4-methoxyfenylsulfonyl) spiro[piperidin-4,2 '- (1 Ή) -chinazolin]-4 ' -amin;
1- (methansulfonyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1' H) -china zolin]- 4'-amin;
1- (1-oxobutyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]- 4 ' amin;
5 ' -chlor-1- (4-kyanbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-4 '-amin;
5 ' - chlor-1- (2-thienylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) — chinazolin]-4'-amin;
5 ' -chlor-1- (4-furylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
1- (4-kyanbenzoyl) -5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-4'-amin;
5 ' - fluor-1- (2 — f luorbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
1- (4-kyanbenzoyl) -5 '-fluorspiro[piperidin-4,2 '- (1 Ή) -chi33
nazolin]-4'-amin;
5 '-fluor-1- (2-fluorbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
1- (4-chlorbenzoyl) -5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
1- (4-brombenzoyl) -5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-4'-amin;
5 ' - fluor-1- (4-jodbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-4'-amin;
5 ' -fluor-1- (4-nitrobenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
1- (4-ethylbenzoyl) -5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
5 ' - fluor-1- (4-propylbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
1- (4-butylbenzoyl) -5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
1- (4-ethinylbenzoyl) -5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-4'-amin;
5 '-fluor-1- (4-aminosulfonylbenzoyl) spiro[piperidin-4r 2'- (1Ή) -chinazolin]-4 ' -amin;
5'-fluor-l- (4-methansulfonylbenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-4 ' -amin;
5 ' -fluor-1- (4-trifluormethoxybenzoyl) spiro[piperidin-
4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-4 ' -amin;
methyl-4-(4 '-amino-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-l-ylkarbonyl)benzoat;
4 - (4 ' -amino-5 ' -fluorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-l-ylkarbonyl)-N-(2-hydroxyfenyl)benzamid;
4 - (4' -amino-5 ' -fluorspiro[piperidin-4,2 ' - (1' H) -china z oφ · ······ ·:: ··· ·· . . i i • ··· · · · * í 1
ΊΛ · · 1 ·* * *.·*
-A ··· ·· ..·· ·· lin]-l-ylkarbonyl)-N-(4-methoxyfenyl)benzamid;
5 ' -fluor-1- (4- (2-thiazolyl)benzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' - - (1Ή) -chinazolin]-4' -amin;
1- (3,4-dichlorbenzoyl) -5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 '- (1Ή) -chinazolin]-4' -amin;
1- (4-chlor-3-j odbenzoyl) -5 ' -fluorspiro[piperidin-4,2 ' -(ΓΗ) -chinazolin]-4' -amin;
1- (4-kyan-3-methylbenzoyl) -5 ' -fluorspiro[piperidin-4,2 ' -
- (1' H) -chinazolin]-4 ' -amin;
1- (4-kyan-3-fluorbenzoyl) -5 '-fluorspiro[piperidin-4,2 '-
- (1' H) -chinazolin]-4 ' -amin;
5 ' - fluor-1- (2-furylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1' H) chinazolin]-4'-amin;
5 ' - fluor-1- (2-thienylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ)-chinazolin]-4'-amin;
5 ' -fluor-1- (3-thienylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1' H) -chinazolin]-4'-amin;
1- (4-brom-2-thienylkarbonyl) -5 ' -fluorspiro[piperidin4,2' (1' H)-chinazolin]-4 '-amin;
1- (5-brom-3-thienylkarbonyl) -5 ' -fluorspirofpiperidin4,2' (1'H)-chinazolin]-4'-amin;
5 ' -fluor-1- (5-chlor-2-thienylkarbonyl) spiro[piperidin4,2' (1'H)-chinazolin]-4 '-amin;
1- (5-brom-2-thienylkarbonyl) -5 ' -f luorspirofpiperidin4,2' (1Ή)-chinazolin]-4 '-amin;
5'-fluor-1-(5-methyl-2-thienylkarbonyl)spirofpiperidin4,2' (1 Ή) -chinazolin]-4 '-amin;
1- (5-ethyl-2-thienylkarbonyl) -5 ' -f luorspiro[piperidi n4,2'(1' H)-chinazolin]-4 '-amin;
5 ' -fluor-1- (lH-pyrrol-2-ylkarbonyl) spiro[piperidin-4 , 2 ' 35 <* · · : : . · · :
··· !> · * * ’ J í • · · · · · * .» ·· ·» (ΓΗ) -chinazolin]-4 ' -amin;
5'-fluor-1-(l-methyl-lH-pyrrol-2-ylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4 ' -amin;
5 ' -f luor-1- (3-isoxazolylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1' H) -chinazolin]-4 ' -amin;
5 ' -f luor-1- (5-isoxazolylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4' -amin;
5 ' - fluor-1- (2-thiazolylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1' H) chinazolin]-4'-amin;
5 ' -fluor-1- (5-thiazolylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 '- (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
1-(2-(3-brom~2-thienyl)-5-thiazolylkarbonyl)-5'-fluor- spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4 ' -amin;
5' - fluor-1- (4-isothiazolylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4 ' -amin;
5'-fluor-1-(1,2,3-thiadiazol-4-ylkarbonyl)spiro-[piperidin4,2' (1' H) -chinazolin]-4 '-amin;
5 ' - fluor-1- (4-pyridylkarbony1) spiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4 ' -amin;
5 '-fluor-1- (3-pyridylkarbony 1) spiro[piperidin-4,2 ' - (1' H) chinazolin]-4'-amin;
1- (6-chlor-3-pyridylkarbonyl) -5 ' -fluorspiro[piperidin-
4,2' (1 Ή) -chinazolin]-4 '-amin;
1- (6-kyan-3-pyridylkarbonyl) -5 ' -fluorspirofpiperidin4,2' (1Ή)-chinazolin]-4'-amin;
5 ' - fluor-1- (2-pyrazinylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' - (1' H) chinazolin]-4'-amin;
5'-fluor-1-(5-methyl-2-pyrazinylkarbonyl)spiro[piper idin—
4,2'(1'H)-chinazolin]-4'-amin;
5 ' -fluor-1- (2-naftylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1' H) - 36 chinazolin]-4'-amin;
5 ' -f luor-1- (2-benzo [b] thienylkarbonyl) spirofpiperidin4,2' (1'H)-chinazolin]-4 '-amin;
5'-fluor-l- (β-chinolylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (l'H) — chinazolin]-4'-amin;
1-(1,3-benzodioxol-5-ylkarbonyl)-5'-fluorspirofpiperidin-4,2' (1'H)-chinazolin]-4 '-amin;
1- (5-benzofuroxany 1 karbony 1) -5 ' - fluorspirofpiperidin-
4,2' (1 Ή) -chinazolin]-4 ' -amin;
1-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-5-ylkarbonyl)-5'- f luorspiro[piperidin-4, 2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4 ' -amin;
O-ethyl-4 '-amino-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) — chinazolin]-4'-amin;
5' -f luor-1- (2-thienyl) iminomethylspiro[piperidin-4,2 ' (1'H)-chinazolin]-4'-amin;
1- ( (4-kyanfenyl) thioxomethyl) -5 '-fluorspirofpiperidin-
4,2' (1 Ή)-chinazolin]-4 '-amin;
5'-f luor-1- (trifluoracetyl) spiro[piperidin-4,2 '- (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
5 '-fluor-1-(4-fenoxybutanoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (l'H)~ chinazolin]-4'-amin;
(3-methansulfonyl)propyl-4-amino-5'-fluorspirofpiperidin—
4,2' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
5 '-fluor-1' -methyl-1- (2-thienylk.arbonyl) spirofpiperidin- 4,2' (1Ή)-chinazolin]-4'-amin;
5 ' -fluor-1' -methyl-1- (4-kyanbenzoyl) spirofpiperidin- 4,2'(1' H) -chinazolin]-4 ' -amin;
1-((4-aminosulfonyl)benzoyl)-5'-fluor-1'-methylspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4 '-amin;
1- (4-kyanbenzoyl) -5 ', 8 ' -difluorspiro[piperidin-4,2 ' - (l'H) • · • · chinazolin]-4'-amin;
1 — (4-chlorbenzoyl) -5 ', 8 ' -dif luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
5 ', 8 ' -difluor-1- (2-thienylkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4 '-amin;
5 ', 8 ' -difluor-1- (2-pyrazinylkarbonyl) spirofpiperidin4,2' (l'H)-chinazolin]-4'-amin;
1-(6-chlor-3-pyridylkarbonyl)-5',8'-difluorspiro[piperidin-4,2 ' (1' H) -chinazolin]-4 ' -amin;
1-(6-kyan-3-pyridylkarbonyl)-5',8'-difluorspiro-[piperidin4,2' (1 Ή)-chinazolin]-4'-amin;
1- (4-kyanbenzoyl)-5',7' -dif luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1' H) chinazolin]-4 ' -amin;
5 ', 7 ' -difluor-1- (2-thienylkarbonyl) spiro[piperidin4,2' (1'H)-chinazolin]-4'-amin;
1- (4-kyanbenzoyl) -5 '-methoxyspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) chinazolin]-4'-amin;
1-(4-brombenzoyl)-5 '-hydroxyspiro[piperidin-4,2 ' (l'H)chinazolin]-4'-amin;
1- (4-kyanbenzoyl) -5 '-hydroxyspiro[piperidin-4,2 ' (1'H) chinazolin]-4'-amin;
ethyl-4 '-aminospiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή)-chinazolin]-lkarboxylat;
l-acetylspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4 ' -amin; methyl-4 ' -aminospiro[piperidin-4,2 ' (1' H) -chinazolin]-1-karboxylat;
l-methylethyl-4 ' -aminospiro[piperidin-4,2 ' (1' H) -chinazolin]-l-karboxylat;
l-benzoylspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4 ' -amin; ethyl-4 ' -amino-5 ' -chlorspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -china• · «··· • · zolin]-l-karboxylat;
ethyl-4 '-amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-l-karboxylat;
1- benzoyl-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-
4'-amin;
ethyl-4 ' -amino-5 ' -hydroxyspiro[piperidin-4,2' (1' H) -chinazolin]-l-karboxylat;
ethyl-4 ’ -amino-5 ' -methoxyspiro[piperidin-4,2' (ΓΗ) -chinazolin]-l-karboxylat;
ethyl-4 ' -amino-5 ' ,8' -dif luorspiro[piperidin-4, 2 ' (1 Ή) chinazolin]-l-karboxylat;
ethyl-4 ' -amino-5 ' ,T -dif luorspiro[piperidin-4,2' (1Ή)chinazolin]-l-karboxylat;
ethyl-4 ' -amino-8 ' -chlor-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1' H) chinazolin]-1-karboxylat;
ethyl-4 ' -amino-5 ' -fluor-1' -methylspiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-l-karboxylat;
ethyl-4 '-aminospiro[piperidin-3,2 ' (1 Ή)-chinazolin]-lkarboxylat;
ethyl-4 '-aminospiro[pyrrolidin-3,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
propyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2' (1Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
methyl-4 '-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
2- methylpropyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2'-(l'H)chinazolin]-l-karboxylat;
cyklopentyl-4 '-amino-5 '-fluorspiro[piperidin-4,2 ' (1'Ή) chinazolin]-l-karboxylat;
2-methoxyethyl-4 ' -amino-5' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) 39 chinazolin]-l-karboxylat;
S-ethyl-4 ' -amino-5 ' -fluorspiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-l-karbothioat;
2-fenoxyethyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2' (1 Ή) — chinazolin]-l-karboxylat;
1- methylethyl-4 '-amino-5 '-fluorspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) — chinazolin]-l-karboxylat;
butyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' (1' H) -chinazolin]-1-karboxylat;
pentyl-4 ' -amino-5' -fluorspiro[piperidin-4, 2' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
hexyl-4 ' -amino-5 ' -fluorspiro[piperidin-4,2 ' (1Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
cyklobutyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2' (1Ή) chinazolin]-l-karboxylat;
2- propin-l-yl-4 '-amino-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2' (1 Ή) — chinazolin]-l-karboxylat;
3- butin-l-yl-4 ' -amino-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2 ' (l'H)- chinazolin]-l-karboxylat;
4- pentin-l-yl-4 '-amino-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2 ' (l'H)- chinazolin]-l-karboxylat;
5- hexin-l-yl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' (1 ' H) - chinazolin]-l-karboxylat;
2,2,2-trif luorethyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin4,2' (ΓΗ) -chinazolin]-l-karboxylat;
4,4,4-trif luorbutyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspirofpiperidin4,2' (1Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
3- chlorpropyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) — chinazo1in]-l-karboxylat;
4- chlorpropyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) — « · chinazolin]-l-karboxylat;
5- chlorpentyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4, 2' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
6- chlorhexyl-4 '-amino-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ)- chinazolin]-l-karboxylat;
2-kyanethyl-4 ' -amino-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ)chinazolin]-l-karboxylat;
2- methylthioethyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
3- methylthiopropyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2' - (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
2- fenylethyl-4 ' -amino-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2 ' (1Ή)- chinazolin]-l-karboxylat;
3- fenylpropyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2' (1Ή)chinazolin]-l-karboxylat;
4- fenylbutyl-4 '-amino-5 '-fluorspiro[piperidin-4,2 ' (1Ή)- chinazolin]-l-karboxylat;
2- (2-pyridyl) ethyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4, 2'- (1' H)-chinazolin]-l-karboxylat;
2- (3-pyridyl) ethyl-4 '-amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2' - (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat ;
3- (2-pyridyl) propyl-4 '-amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-
4,2' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
2- (2-pyridylthio) ethyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperi<din- -
4,2' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
2- (2-fenylthio) ethyl-4 ' -amino-5' -f luorspirofpiperidin4,2' (1'H)-chinazolin]-l-karboxylat;
2-(2-fenylamino)ethyl-4'-amino-5'-fluorspirofpiperid in4,2' (1'H)-chinazolin]-l-karboxylat;
2-(N-ethyl-N-fenylamino)ethyl-4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2' (1 Ή)-chinazolin]-l-karboxylat;
2- (4-chlorfenoxy) ethyl-4 '-amino-5 '-fluorspiro[piperidin-
4,2 ' (1'H)-chinazolin]-l-karboxylat;
2- benzofuranylmethyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspirofpiperidin-
4,2' (1'H)-chinazolin]-l-karboxylat;
3- fenoxypropyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' - (1 Ή) chinazolin]-l-karboxylat;
2- (2-thienyl) ethyl-4 ' - amino-5 ' -fluorspiro[piperidin-4, 2 (1Ή)-chinazolin]-l-karboxylat;
3- (2-thienyl) propyl-4 ' -amino-5 ' -fluorspirofpiperidin-
4,2' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat ;
4- (2-thienyl) butyl-4 ' -amino-5 ' -fluorspiro[piperidin-4, 2 ' - (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
2- fenylmethoxyethyl-4 ' -amino-5 ' -fluorspiro[piperidin-
4,2' (1Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
3- (1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl-4'- amino-5 '-f luorspiro[piperidin-4,2 ' (1Ή)-chinazolin]-lkarboxylat;
3- (2-oxo-1(2H)-pyridyl)propyl-4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
2- (fenylmethoxy) fenyl-4 ' -amino-5 ' -f luorspirofpiperidin4,2' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
5- brom-2-methoxyfenylmethyl-4'-amino-5'-fluorspirofpiperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethyl-4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2 ' (1'H)-chinazolin]-l-karboxylat;
fenyl-4 '-aminospiro[piperidin-4,2 ' (1' H)-chinazolin]-l·karboxylat;
4- chlorbutyl-4 ' -amino-5 ', 8 ' -difluorspiro[piperidin-4, 2' - (1 Ή) -chinazolin]-l-karboxylat;
4-chlorbutyl-4'-amino-5'-fluor-1'-methylspiro[piperidin- -
4,2' (ΓΗ) -chinazolin]-l-karboxylat;
4'-amino-5'-fluor-1-(lH-imidazol-l-ylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin];
5 '-fluorspiro[piperidin-4,2 ' (1Ή) -chinazolin]-4 '-amin;
spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4 '-amin;
1- (fenylmethyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4 'amin;
1-(fenylmethyl) spiro[piperidin-3,2 ' (1 Ή)-chinazolin]-4'amin;
1- (fenylmethyl) spiro[pyrrolidin-3,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4 '-amin;
5 ' -fluor-1- (fenylmethyl) spiro[piperidin-4,2 ' (ΓΗ) -chinazolin]-4 '-amin;
5 ' - fluor-1- (1-pyrrolidinkarbonyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1'H)-chinazolin]-4'-amin;
4 ' -amino-N-ethyl-5 ' -f luorspiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-1-karboxamid;
ethyl-4 '-amino-5 '-fluorspiro[azetidin-3,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-1-karboxy lat ;
fenylmethyl-4 '-amino-5 '-fluorspiro[azetidin-3,2 ' (l'H)chinazolin]-l-karboxylat;
5 ' -f luorspiro[azetidin-3,2 ' (1 Ή) -chinazolin]-4 ' -amin;
5 '-fluor-1-(2-thienylkarbonyl) spiro[azetidin-3,2 ' (ΓΗ)chinazolin]-4'-amin;
1- (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl) sulfonylspirofpiperidin-
4,2' (1 Ή) -chinazolin]-4 '-amin;
2- ethinyl-l,2-dihydro-4-chinazolinamin;
2-(2-(2-aminoethyl)fenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinamin;
1-(4-aminobenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1'H)-chinazolin]4'-amin;
1-(3-aminobenzoyl) spiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή) -chinazol in]43
4'-amin; nebo kyselina 4-(4 '-aminospiro[piperidin-4,2 ' (1 Ή)-chinazolin]—
1-ylkarbony1)benzoová;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer.
16. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že jako inhibitor COX-2 obsahuje alespoň jeden z následujících přípravků: Celecoxib, Meloxicam, L-745337, MK-966, L-768277, GR-253035, JTE522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulid a PD-164387, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo tautomery.
17. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že inhibitor COX-2 je Celecoxib nebo MK-966 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer.
18. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 pro použití v terapii.
19. Použití prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi zánětlivého onemocnění.
20. Způsob léčby zánětlivého onemocnění u osoby, která tímto onemocněním trpí nebo je k němu náchylná, v yznačující se tím, že zahrnuje podání této osobě terapeuticky účinného množství prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 17.
21. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í-c i se t i m, že obsahuje prostředek podle jakéhokoliv ·· ···· z nároků 1 až 17 ve spojeni s farmaceuticky přijatelným přidatným přípravkem, ředidlem nebo nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802333A SE9802333D0 (sv) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Novel combination |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004896A3 true CZ20004896A3 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=20411898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004896A CZ20004896A3 (en) | 1998-06-29 | 1999-06-23 | Pharmaceutical preparation containing inhibitor COX-2 and inhibitor iNOS |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6248745B1 (cs) |
| EP (1) | EP1100505A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002519324A (cs) |
| KR (1) | KR20010053252A (cs) |
| CN (1) | CN1313769A (cs) |
| AU (1) | AU4944799A (cs) |
| BR (1) | BR9911666A (cs) |
| CA (1) | CA2334515A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20004896A3 (cs) |
| EE (1) | EE200000766A (cs) |
| ID (1) | ID27394A (cs) |
| IL (1) | IL140022A0 (cs) |
| IN (1) | IN2000MU00721A (cs) |
| IS (1) | IS5794A (cs) |
| MX (1) | MXPA00012162A (cs) |
| NO (1) | NO20006559L (cs) |
| PL (1) | PL345028A1 (cs) |
| SE (1) | SE9802333D0 (cs) |
| SK (1) | SK18482000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200003808T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000000200A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200007076B (cs) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1376146B (zh) * | 1999-12-08 | 2011-04-06 | 法马西亚公司 | 提高了生物利用率的雪列柯西的固态形式 |
| AP2002002582A0 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-30 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
| AU2002249812B2 (en) * | 2000-12-21 | 2005-11-10 | Nicox S.A. | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
| CN1638760A (zh) * | 2002-01-07 | 2005-07-13 | 法马西亚公司 | 用环加氧酶－2选择性抑制剂和阿司匹林的组合治疗疼痛、炎症和炎症相关疾病 |
| CA2487414A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| US20040077691A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-04-22 | Medinox, Inc. | Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| JP2005539089A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法 |
| US7244753B2 (en) | 2002-07-29 | 2007-07-17 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| AU2003260033A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Schering Aktiengesellschaft | Methods of treating acute respiratory distress syndrome |
| CA2519189C (en) | 2003-05-07 | 2012-07-17 | Osteologix A/S | Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions |
| RU2416603C9 (ru) | 2005-10-25 | 2012-06-20 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Производные аминодигидротиазина |
| JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
| EP2083579B1 (en) | 2006-10-25 | 2014-02-12 | Huawei Technologies Co., Ltd. | Processing location update request method, network entity, congestion control method and apparatus |
| CN101626787A (zh) * | 2007-01-19 | 2010-01-13 | 马林克罗特公司 | 诊断的和治疗的环氧合酶-2结合配体 |
| US8653067B2 (en) | 2007-04-24 | 2014-02-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease |
| AU2008245082B8 (en) | 2007-04-24 | 2012-09-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group |
| CA2716628A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Carolus Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating atherosclerosis and related conditions |
| NZ589590A (en) | 2008-06-13 | 2012-05-25 | Shionogi & Co | Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity |
| CN102186841A (zh) | 2008-10-22 | 2011-09-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物 |
| US8453441B2 (en) | 2008-11-06 | 2013-06-04 | Purdue Research Foundation | System and method for pump-controlled cylinder cushioning |
| MY145791A (en) * | 2009-05-25 | 2012-04-30 | Liang Woon San | A method for producing a nutraceutical composition and the nutraceutical produced by the method |
| MX2012006491A (es) | 2009-12-11 | 2012-07-03 | Shionogi & Co | Derivados de oxazina. |
| EP2518059A4 (en) * | 2009-12-24 | 2013-05-29 | Shionogi & Co | 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE |
| KR20120116974A (ko) | 2010-01-13 | 2012-10-23 | 바스프 에스이 | 신규 만난아제 변이체 |
| BR112012021846B1 (pt) | 2010-03-12 | 2020-12-08 | Council Of Scientific & Industrial Research | processo para produção de violaceína e deoxiviolaceína contendo pigmento bioativo de chromobacterium sp. (mtcc 5522) |
| DE102010030500A1 (de) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Heliatek Gmbh | Verdampfbares organisch halbleitendes Material und dessen Verwendung in einem optoelektronischen Bauelement |
| EP2634188A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-05-07 | Shionogi & Co | FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE |
| JP5816630B2 (ja) | 2010-10-29 | 2015-11-18 | 塩野義製薬株式会社 | ナフチリジン誘導体 |
| WO2012163466A1 (de) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Josef Schweiger | Verbundkrone/verbundbrücke und verfahren zu deren herstellung |
| DE102011018604A1 (de) | 2011-04-25 | 2014-02-13 | Michael Friebe | Medikamenteninfusor für die Anwendung in stark magnetischen Umgebungen |
| US8883779B2 (en) | 2011-04-26 | 2014-11-11 | Shinogi & Co., Ltd. | Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them |
| JP6113736B2 (ja) | 2011-10-07 | 2017-04-12 | ロンザ リミテッドＬｏｎｚａ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 調節可能なプロモーター |
| DE102012201426A1 (de) | 2012-02-01 | 2013-08-01 | Leibniz-Institut Für Polymerforschung Dresden E.V. | Verfahren zum verbinden von kunststoffen und verfahren zum lösen einer verbindung im kunststoffverbund und kunststoffverbund |
| DE102012007141A1 (de) | 2012-04-10 | 2013-10-10 | Bernhard Spindler | Jalousierbarer Rollladenpanzer |
| DE102012106428A1 (de) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Reha Technology GmbH | Vorrichtung zur therapeutischen Behandlung, System zur gerätegestützten Lokomotionstherapie und Verfahren zur Steuerung der Vorrichtung |
| WO2014024034A1 (es) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Choque Alberto Pati | Compostaje de residuos sólidos, liquidos y lodos biodegradables mediante humus de lombriz (eisenia foetida y especies similares) y mezclas de humus de lombriz y material estomacal con alto contenido de microrganismos |
| DE102012214452B4 (de) | 2012-08-14 | 2019-08-01 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Vorrichtung zum Auftragen einer fadenförmigen Masse |
| DE102012016116A1 (de) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Josip Fellner | 360° Bag ln Box Spendersystem |
| DE102012214554A1 (de) | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren zur Überführung von Batterien in einen entladenen Zustand, Batteriemanagementsystem, Inverter, System zur Erzeugung einer Wechselspannung, Ladestromquelle und Kraftfahrzeug |
| DE102012108153A1 (de) | 2012-09-03 | 2014-03-06 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Rohling und Verfahren zur Herstellung einer Dentalrestauration durch substraktive Bearbeitung |
| JP2016501827A (ja) | 2012-10-24 | 2016-01-21 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害作用を有するジヒドロオキサジンまたはオキサゼピン誘導体 |
| DE102012112186A1 (de) | 2012-12-12 | 2014-06-26 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Materialverbund, Verfahren zu dessen Herstellung, daraus hergestelltes System und Anwendung desselben |
| WO2014135249A2 (de) | 2013-02-15 | 2014-09-12 | Jochen Mertens | Mixer mit massnahmen zur reduzierung des eintrages von luftsauerstoff in den mixer-inhalt |
| DE102013101712B4 (de) | 2013-02-21 | 2020-05-28 | Heliatek Gmbh | Photoaktives organisches Material für optoelektronische Bauelemente |
| DE102013101713B4 (de) | 2013-02-21 | 2020-10-01 | Heliatek Gmbh | Photoaktives, organisches Material für optoelektronische Bauelemente |
| DE102013102366A1 (de) | 2013-03-10 | 2014-09-11 | Informium Ag | Vorrichtungen zur Herstellung und zum Auslesen eines Identifikationsmerkmals mit integriertem Kopierschutz |
| DE102013102364A1 (de) | 2013-03-10 | 2014-09-11 | Informium Ag | Verfahren zur Herstellung eines Identifikationsmerkmals mit integriertem Kopierschutz |
| DE102013102365A1 (de) | 2013-03-10 | 2014-09-11 | Informium Ag | Identifikationsmerkmal mit integriertem Kopierschutz |
| DE102013004288A1 (de) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Matthias Lietzau | Fahrzeug Verbindungsfolie |
| DE202013002767U1 (de) | 2013-03-22 | 2013-05-28 | Lorenz-Montagesysteme Gmbh | Ausgleichende Seitverbindung von Solarmodulen |
| DE102013005741B3 (de) | 2013-04-05 | 2014-05-22 | IOT - Innovative Oberflächentechnologien GmbH | Vorrichtung zur Inertisierung bei UV-Bestrahlung in offenen Durchlaufanlagen |
| EP2792394B1 (de) | 2013-04-16 | 2016-07-27 | Jörg Beutler | Interaktive Geschwindigkeitssteuerung |
| DE102013104501A1 (de) | 2013-05-02 | 2014-11-06 | B. Braun Avitum Ag | Vorrichtung zur extrakorporalen Blutbehandlung |
| DE102013008359A1 (de) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Sew-Eurodrive Gmbh & Co Kg | Energiespeicher, der aus in Reihe geschalten Energiespeicherzellen aufgebaut ist, und Schaltungsanordnung zur passiven Symmetrierung einer Reihenschaltung von Kondensatoren |
| DE102013008919B4 (de) | 2013-05-24 | 2017-12-07 | Magdeburger Windkraftanlagen GmbH | Rotorsystem für die Energiewandlung von kinetischer Energie in Fluiden und Massenströmen |
| DE202013006258U1 (de) | 2013-07-11 | 2013-10-11 | IMM Ingenieurbüro GmbH | Vorrichtung zum Erzeugen von heizbaren Flächen mit homogener Wärmeverteilung |
| DE102013110693B4 (de) | 2013-09-27 | 2024-04-25 | Heliatek Gmbh | Photoaktives, organisches Material für optoelektronische Bauelemente |
| EP2873807A1 (de) | 2013-11-18 | 2015-05-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Abdeckplatte, Laufschaufel, Radscheibe, Bolzen und Gasturbine |
| EP3071392B1 (de) | 2013-11-19 | 2019-09-25 | Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der Angewand | Verfahren zum verbinden von silikongummi mit einem substrat |
| EP2902692B1 (de) | 2013-12-06 | 2017-10-25 | MAGNA STEYR Engineering AG & Co KG | Bauteil eines Tanksystems |
| DE202014100570U1 (de) | 2014-02-10 | 2014-03-10 | Schlaadt Plastics Gmbh | Klappsystem zur Verbindung von Partikelschaumbauteilen mittels eines gegen Verlust gesicherten Steckelements |
| DE102014004280A1 (de) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Florian M. König | Impulssignal-Erzeugungsvorrichtung für Zwecke der autonomen Batterieaufladung oder 120-/230-Volt-Lampenversorgung |
| DE202014003299U1 (de) | 2014-04-14 | 2014-08-25 | Antje Koss | Stollenschuh mit Wechselstollensystem |
| DE202014004532U1 (de) | 2014-05-28 | 2014-08-05 | Hans-Dieter Cornelius | Hygienevorlage |
| DE102015214637A1 (de) | 2014-11-10 | 2016-05-12 | Hermann Roth | Vorrichtung zur Erzeugung eines alkaloidhaltigen Aerosols |
| DE102014017938A1 (de) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Florian M. König | Trichter-turbinenartige Vorrichtung mit elektromagnetischer Rotationssteuerung von Flüssigkeits-Mischvorgängen |
| DE102015000003A1 (de) | 2015-01-02 | 2016-07-07 | Solukon Ingenieure GbR (vertretungsberechtigte Gesellschafter: Andreas Hartmann, 86391 Stadtbergen und Dominik Schmid, 86165 Augsburg) | Baubehälter für Produktionsanlagen zur Herstellung von Bauteilen in Schichtbauverfahren |
| DE102015008129A1 (de) | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Liebherr-Hausgeräte Lienz Gmbh | Verfahren zur Bestimmung der Dämmeigenschaft einer Wandung eines wärmeisolierten Behältnisses |
| DE102015000887A1 (de) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Arnulf Deinzer | Zahnreinigungsgerät mit ausfahrbaren Borsten |
| DE102015015877A1 (de) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | Bayerisches Zentrum für angewandte Energieforschung, e.V. (ZAE Bayern) | Optisch schaltendes Element |
| DE102016006696A1 (de) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Christoph Jaeger | Flugautosystem |
| DE202016004226U1 (de) | 2016-07-06 | 2016-11-11 | Helmut Senkel | Schienensystem mit verfahrbaren Verbrauchern |
| CN106279585A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-04 | 宁波圣达精工智能科技有限公司 | 一种阻燃智能密集书架的制备方法 |
| CN108832306B (zh) * | 2018-06-13 | 2023-11-03 | 中国科学院国家天文台 | 一种fast反射面中心孔柔性封堵结构 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997014686A1 (en) | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Astra Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutically active quinazoline compounds |
-
1998
- 1998-06-29 SE SE9802333A patent/SE9802333D0/xx unknown
-
1999
- 1999-06-23 MX MXPA00012162 patent/MXPA00012162A/es unknown
- 1999-06-23 WO PCT/SE1999/001144 patent/WO2000000200A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 TR TR2000/03808T patent/TR200003808T2/xx unknown
- 1999-06-23 CZ CZ20004896A patent/CZ20004896A3/cs unknown
- 1999-06-23 CA CA002334515A patent/CA2334515A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-23 EP EP99933384A patent/EP1100505A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-23 JP JP2000556785A patent/JP2002519324A/ja active Pending
- 1999-06-23 EE EEP200000766A patent/EE200000766A/xx unknown
- 1999-06-23 CN CN99810007A patent/CN1313769A/zh active Pending
- 1999-06-23 ID IDW20002691A patent/ID27394A/id unknown
- 1999-06-23 SK SK1848-2000A patent/SK18482000A3/sk unknown
- 1999-06-23 KR KR1020007014933A patent/KR20010053252A/ko not_active Withdrawn
- 1999-06-23 BR BR9911666-9A patent/BR9911666A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 US US09/380,379 patent/US6248745B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-23 IL IL14002299A patent/IL140022A0/xx unknown
- 1999-06-23 PL PL99345028A patent/PL345028A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 AU AU49447/99A patent/AU4944799A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-08-01 IN IN721MU2000 patent/IN2000MU00721A/en unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007076A patent/ZA200007076B/en unknown
- 2000-12-21 NO NO20006559A patent/NO20006559L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-27 IS IS5794A patent/IS5794A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS5794A (is) | 2000-12-27 |
| US6248745B1 (en) | 2001-06-19 |
| IL140022A0 (en) | 2002-02-10 |
| ZA200007076B (en) | 2002-02-28 |
| KR20010053252A (ko) | 2001-06-25 |
| AU4944799A (en) | 2000-01-17 |
| ID27394A (id) | 2001-04-05 |
| MXPA00012162A (es) | 2001-05-01 |
| JP2002519324A (ja) | 2002-07-02 |
| SK18482000A3 (sk) | 2001-07-10 |
| BR9911666A (pt) | 2001-03-20 |
| EE200000766A (et) | 2002-06-17 |
| IN2000MU00721A (cs) | 2005-03-18 |
| TR200003808T2 (tr) | 2001-06-21 |
| EP1100505A1 (en) | 2001-05-23 |
| PL345028A1 (en) | 2001-11-19 |
| NO20006559L (no) | 2001-02-28 |
| SE9802333D0 (sv) | 1998-06-29 |
| CA2334515A1 (en) | 2000-01-06 |
| NO20006559D0 (no) | 2000-12-21 |
| CN1313769A (zh) | 2001-09-19 |
| WO2000000200A1 (en) | 2000-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20004896A3 (en) | Pharmaceutical preparation containing inhibitor COX-2 and inhibitor iNOS | |
| CZ20001272A3 (cs) | Nová kombinace | |
| JP6532878B2 (ja) | 組合せ医薬 | |
| AU715380B2 (en) | Pyrazolopyrimidines for treatment of neuronal and other disorders | |
| DE69936150T2 (de) | Indomethacin-amidderivate zur antiangiogenen und/oder antitumorigen verwendung | |
| CN102850324A (zh) | 吲哚化合物 | |
| JP2017193553A (ja) | 神経線維腫症の処置のためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体 | |
| WO2014170873A1 (en) | Compounds with a sirtuin inhibiting activity | |
| CN101171013A (zh) | 嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗全身性肥大细胞增多症的应用 | |
| KR20220035143A (ko) | 사이클릭 디옥시리보뉴클레오티드 화합물 | |
| KR20080044277A (ko) | 유기 화합물의 조합물 | |
| JP2006502991A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害剤とセレコキシブまたはバルデコキシブではないシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤との組合せ物 | |
| HK1179971A (en) | Indole compounds | |
| AU2009209152A2 (en) | A method of administering a PDE3 inhibitor via titration for the treatment of peripheral arterial disease | |
| RU2001102505A (ru) | Фармацевтическая комбинация, включающая в себя ингибитор цог-2 и ингибитор иc-no |