SK18482000A3

SK18482000A3 - Farmaceutická kombinácia obsahujúca inhibítor cox-2 a inhibítor inos

Info

Publication number: SK18482000A3
Application number: SK1848-2000A
Authority: SK
Inventors: Peter Hamley; Alan Tinker
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-06-29
Filing date: 1999-06-23
Publication date: 2001-07-10
Also published as: ID27394A; NO20006559L; CN1313769A; NO20006559D0; JP2002519324A; EP1100505A1; CZ20004896A3; EE200000766A; ZA200007076B; MXPA00012162A; US6248745B1; IL140022A0; IN2000MU00721A; BR9911666A; WO2000000200A1; CA2334515A1; IS5794A; PL345028A1; SE9802333D0; AU4944799A

Description

Predložený vynález sa týka spoločného podávania inhibítora indukovanej syntázy oxidu dusičného a inhibítora cyklooxygenázy-2 na liečenie zápalu a zápalových ochorení, ako je artritída, zápalové ochorenie čriev a zápalové ochorenia centrálnej nervovej sústavy.

Doterajší stav techniky

Nadmerná produkcia oxidu dusičného (NO) sa preukázala pri imunitných a zápalových odozvách a je významným a novým mechanizmom pri patológii rozmanitých chronických zápalových ochorení (Moncada S. a kol., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 109). Úloha NO, buď ako užitočného fyziologického mediátora alebo ako patologického cytotoxického radikálu, sa do značnej miery stanoví hladinou a rozsahom syntézy. Pri fyziologických podmienkach sa požadujú len nízke hladiny NO na funkcie efektorov, zatiaľ čo nadmerná produkcia NO môže byť škodlivá a patologická.

Syntéza NO zo semi-esenciálnej aminokyseliny L-arginín je katalyzovaná tromi rozličnými enzýmovými izoformami: endoteliálna NOS (eNOS) a neuronálna NOS (nNOS) sú konštitutívne exprimované, na vápniku závislé enzýmy a hrajú hlavnú úlohu pri normálne fyziológii. Tretia hlavná NOS izoforma, indukovateľná NOS (iNOS) sa neexprimuje pri fyziologických podmienkach, ale vyžaduje indukciu. Zápalové stimuly, ako je endotoxín a interleukin-1 cytokínov (IL-1), faktoraa nekrózy tumorov (TNFa) alebo interferón gamma (INFy), vyvolávajú de novo tvorbu na vápniku nezávislej NOS v rozličných bunkách, vrátane epiteliálnych buniek, makrofágov a neutrofilov. Indukovateľná NOS (iNOS) produkuje oveľa väčšie množstvá NO počas dlhšieho obdobia v porovnaní s konštitutívnymi enzýmami.

Jestvuje významný dôkaz o dôležitej úlohe iNOS pri zápaloch. Nadmerná produkcia NO nasledujúca po indukcii NO syntázy hrá významnú úlohu pri vaskulárnej permeabilite pri črevných zápaloch vplyvom endotoxínu. Inhibítory iNOS zoslabujú zvýšené vytekanie do krvnej plazmy (Boughton-Smith N. K. a kol, ·· · ······ ·· ···· · · · · · ·

-2• ···· · · · · · • · ···· ··· «··· ··· ·· ·· ·· ···

Eur. J. Pharmacol., 1990, 191. 485). Inhibítory iNOS znižujú vytekanie plazmy produkované pri zymotickej peritonitíde a vplyvom sušenej morskej riasy v labke potkana a vzduchovom vačku, v ktorých sa prejavuje zvýšenie iNOS aktivity (lalenti

A., Eur. J. Pharmacol., 1992, 211, 177; Salvamini D. a kol., J. Clin. Invest., 1995, 96, 301; Salveminí D. a kol., Br. J. Pharmacol., 1996, 118, 829; Boughton-Smith N. K. a Ghelani A., Inflamm. Res., 1995, Suppl. 2, S149). Pri artritíde u potkana sa preukázalo zvýšenie nitritov vplazme a produkcie NO vplyvom peritoneálnych makroŕágov a imunoreaktivita iNOS sa lokalizovala vsynoviálnom tkanive. Opuchanie labky, strata hmotnostného prírastku, synoviálny zápal a degradácia chrupavky sa znížili vplyvom neselektívnych NOS inhibítorov, L-NAME a L-NMMA (lalenti A. a kol., Br.J. Pharmacol., 1993, 110. 701; Stefanovic-Racic M., Arthritis and Rheumatism, 1994, 37, 1062; Stefanovic-Racic M. a kol., Rheumatol., 1995, 22, 1922). Inhibítory NOS majú taktiež priaznivé účinky v modeloch potkanov pri artritíde vyvolanej pôsobením streptokokovej bunkovej steny (McCarmey-Frances N., J. Exp. Med., 1993,178. 749) a pri spontánnej artritíde a nefritíde produkovanej v MĽR Ipr/lpr myší, pri ktorých je taktiež dôkaz indukcie iNOS (Weinberg J. B., J. Exp. Med., 1994, 179, 651). Zvýšenie aktivity NOS sa pozorovalo tiež na zvieracích modeloch zápalového črevného ochorenia a inhibítor NOS zlepšuje ileitídu na modeloch pokusných morčiat (Boughton-Smith N. K. a kol., Agents and Actions, 1994, 41, 223; Miller M. J. S., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 11 ).

V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšenie produkcie NO a expresie iNOS pri rozmanitých chronických zápalových ochoreniach, ako je reumatické ochorenie a osteoartritída (Farrell A. J. a kol., Ann Rheum. Dis., 1992, 51,1219; Grabowski P. S. a kol., Arth. & Rheum., 1996, 39, 643; Stichtenoth D. O. a kol., Ann of the Rheurnatic Diseases, 1995, 54, 820; Mclnnes I. B. a kol., J. Exp. Med., 1996, 184, 1519), zápalových črevných ochoreniach (Boughton-Smith N. K. a kol., Lancet, 1993, 342, 338; Lundberg J. O. N. a kol., Lancet, 1994, 344,1673; Middleton S. J. a kol., Lancet, 1993, 341,465), psoriáze (Rowe A. a kol., Lancet, 1994, 344,1371; Bruch-Gerharz D. a kol., J. Exp. Med., 1996, 184, 2007) a astme (Hamid, Q. a kol., Lancet, 1993, 342, 1510; Barnes J. a Liew F. Y., Immunol Today, 1995, 16, 128) a iNOS sa preukázal ako hlavný patologický faktor pri týchto chronických zápalových ochoreniach. Jestvuje teda význačný dôkaz o tom, že inhibícia nadmernej produkcie NO vplyvom ·· · ···· ·· • · ·· · · · · · ·

-3• · ···· ··· «··· ··· ·· ·· ·· ··· iNOS bude protizápalovou. Pretože produkcia NO z eNOS a nNOS sa vyskytuje pri normálnej fyziológii, je významným, že akýkoľvek inhibítor NOS terapeuticky použitý na liečenie zápalu je selektívnym pre iNOS. Takýto inhibítor bude inhibovať nadmernú produkciu NO prostredníctvom iNOS bez ovplyvnenia modulácie krvného tlaku vytvoreného NO produkciou z eNOS alebo neadrenergnú necholínergnú neuronálnu transmisiu produkovanú vplyvom NO z nNOS.

Nedávny objav indukovateľnej izoformy cyklooxygenázy (COX-2) poskytol špecifický cieľ pre inhibíciu zápalovej prostaglandínovej syntézy, pričom zanecháva fyziologické účinky prostaglandínov vytvorených konštitutívnou cyklooxygenázou (COX-1) intaktné (Fu a kol., J. Biol. Chem., 1989, 265. 16740; DeWitt D., Biophys. Acta, 1991, 1083, 121; Masferrer J. L. a Seibert, Receptor, 1994, 94, 17). Prostaglandíny hrajú dôležitú úlohu pri zápaloch, napríklad pri bolesti a opuchaní spojených s artritídou. Bežne používané inhibítory cyklooxygenázy alebo nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) sú neselektívne v tom, že znižujú prostaglandíny podieľajúce sa na zápalovej bolesti a opúchaní avšak tiež inhibujú fyziologickú tvorbu prostaglandínu, ktorý sa požaduje predovšetkým pri udržiavaní gastrointestinálnej integrity. Bol opísaný celý rad selektívnych COX-2 inhibítorov, ktoré sú protizápalové v rozmanitých zvieracích modeloch, avšak ktoré na rozdiel od neselektívnych COX inhibítorov nevytvárajú gastrointestinálnu patológiu.

Pretože ako iNOS tak aj COX-2 inhibítory sú selektívnymi pre enzýmové izoformy indukované pri zápale, ktoré produkujú NO a prostaglandíny a neovplyvňujú konštitutívne enzýmy podieľajúce sa na normálnej fyziológii, kombinácia bude vykazovať podstatne zníženú hladinu škodlivých vedľajších účinkov spojených s NSAID a tiež protizápalové glukokortikoidy, ktoré inhibujú indukciu oboch enzýmov (Radomski M. V. a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87,10043; Masferrer J. L. a kol., J. Clin. Invest., 1990, 86, 1375).

Zlúčeniny, ktoré selekívne inhibujú COX-2 boli opísané v amerických patentoch U.S. 5,380,738; U.S. 5,344,991; U.S. 5,466,823; U.S. 5,434,178; U.S. 5,474,995; U.S. 5,510,368; U.S. 5,521,207 a U.S. 5,604,260.

Zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú iNOS boli opísané v amerických patentoch U.S. 5,132,453 a U.S. 5,273,875.

·· ·	··	• · · ·	·· ·
• · · ·	• ·	•	• · · ·
• ·	• ·	• ·	• · ·
···· ···	··	··	·· ···

Kombinácia liečby NSAID s ďalšími liečivami zameraná na rozličné mechanizmy je z doterajšieho stavu techniky známa Kombinácia analgetického diflunisalu a antispastickej zlúčeniny bola opísaná (Basmajian J., Špine, 1989, 14, 438) . Taktiež je známe kombinácia ibuprofénu s antispazmolytikom na zníženie rannej stuhnutosti pri primárnom fibromyaglickom syndróme (Fossaluzza V. a DeVita S., Int. J. Clin. Pharm. Res., 1992, 12, 99) a kombinácia tetracyklínu s flurbiprofénom na liečenie reumatoidnej artritídy (Greenwald R. a kol., J. Rheumatol., 1992, 19, 927).

Avšak COX-2 inhibítory (a ďalšie NSAID) nemajú úplnú účinnosť a úplne nezdolávajú zápalové stavy, ktoré sa liečia, dokonca ani pri optimálnych dávkach. Jestvuje tu preto potreba zlepšiť účinnosť COX-2 inhibítorov. Teraz sa zistilo, že účinnosť COX-2 inhibítora sa môže zlepšiť ak sa kombinuje s iNOS inhibítorom a ako následok zápalové ochorenia sa môžu liečiť s použitím kombinácie iNOS inhibítora a COX-2 inhibítora. Hoci bolo uvedené, že niektoré zo zápalových účinkov iNOS závisia od sekundárnej aktivácie COX a zvýšenej tvorby prostaglandínu (Salvemini D. a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 7240; Salvemini a kol., J. Clin. Invest., 1995, 96, 301), predpokladá sa, že kombinácia selektívnych inhibítorov iNOS a COX-2 bude viesť k podstatne vyššej protizápalovej účinnosti v porovnaní s účinnosťou každého činidla samotného. Inhibíciou iNOS a COX-2 v zápalových miestach bude mať kombinácia za následok väčšie a úplnejšie zníženie závažnosti zápalu pri rozmanitých zápalových ochoreniach a so zápalom súvisiacich ochoreniach.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka farmaceutickej kombinácie obsahujúcej COX-2 inhibítor a zlúčeninu všeobecného vzorca I:

(O.

kde ·· • · ·· ····99

9 9 9 99

99 999

R¹ a R¹⁹ (i) (ii) (iii) (a) navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, CrCe-alkylovú skupinu, Cj-Ce-alkoxylovú skupinu, CpCs-alkyltioskupinu, halogén, hydroxylovú skupinu alebo aminoskupinu;

R³ predstavuje fenyl, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, alebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S, pričom fenyl alebo heterocyklický aromatický kruh môžu byť prípadne substituované substituentom ako je C^-Ce-alkylová skupina, Ci-C6alkoxylová skupina, halogén, hydroxylová skupina, Ci-C6alkyltioskupina, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, hydroxymetyl, aminoskupina, skupina -(CH2)c.NHC02Rio, skupina (CH2)c.NR⁵R⁶, alebo skupina -CO2R¹¹, a R⁴ znamená vodík alebo CrC₆alkylovú skupinu; alebo

R³ predstavuje vodík alebo Cf-Ce-alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou alebo skupinou -NHCO2R¹⁰, a R⁴ predstavuje vodík alebo Ci-C6-alkylovú skupinu; alebo

R³ a R⁴ spoločne predstavujú skupinu (CH₂)_a.Z.(CH₂)_b;

znamená nula, 1 alebo 2;

nezávisle predstavujú celé číslo od 1 do 3;

znamená CH₂, NH, skupinu >N(CH₂)_nYR¹³, skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)_nYR¹³ alebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR¹³;

predstavuje O, S alebo väzbu;

znamená O, S, SO, SO₂, NR⁹ alebo väzbu;

predstavuje nulu alebo celé číslo od 1 do 6;

R¹³ znamená Ci-C₆-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, chinolylovú skupinu, fenyl, naftyl, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S, ·· ····

-6pričom benzénový kruh kondenzovaný s 5-členným heterocyklickým aromatickým kruhom obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S alebo CrC₆-alkylovú skupinu substituovanú s jedným alebo viacerými atómami halogénu; alebo (b) R¹³ môže byť ako je definované v (a), s tou výnimkou, že ak obsahuje jeden alebo viac aromatických kruhov, uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrňujúceho Ci-C₆-alkylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, Cf-Ce-alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, metánsulfonylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, NR¹⁴R¹⁵, -COOR¹⁶ alebo -CONR⁷R⁸; alebo (c) R¹³ môže predstavovať fenylový kruh, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka alebo 5členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S substituované substituentom, ako je:

benzyloxylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S;

pričom prípadnými substituentmi sú Ci-C₆-alkylová skupina, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, Ci-C₆-alkoxylová skupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxylová skupina; alebo (d) R¹³ môže mať význam definovaný v (a), (b) alebo (c) s tou výnimkou, že ak obsahuje heterocyklický aromatický kruh obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka, uvedený kruh môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacerými oxoskupinami susediacimi s dusíkom, pričom kruh je pripojený ku zvyšku molekuly prostredníctvom jedného z atómov dusíka alebo inak;

R², R⁵, R⁶, R¹¹, R⁹, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo CrCe-alkylovú skupinu, ·· · ·· ···· ·· • ·· · · ···· • · ········ ···· ··· ·· ·· ·· ··· okrem toho, ak Y predstavuje NR⁹, -NR⁹R¹³ môže spoločne znamenať pyrolidínový alebo piperidínový kruh;

R¹⁰ predstavuje Ci-C₆-alkylovú skupinu; a

R⁷ a R⁸ navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci-C₆alkylovú skupinu alebo fenyl, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrňujúceho Ci-C₆-alkylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, Ci-C₆-alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxylovú skupinu;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, enantiomér alebo tautomér.

Zistilo sa, že takáto kombinácia vykazuje farmaceutickú účinnosť, predovšetkým pri liečení zápalových ochorení.

Vynález sa ďalej týka použitia vyššie opísanej kombinácie na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu zápalových ochorení.

Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia alebo profylaxie zápalového ochorenia pre osobu trpiacu alebo náchylnú na takéto ochorenie, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva kombinácie takejto osobe.

Inhibítory iNOS, výhodné na použitie v kombináciách podľa predloženého vynálezu, zahrňujú zlúčeniny známe z dokumentu WO 97/14686. Predovšetkým zlúčenina vzorca I na použitie v predloženom vynáleze, môže byť niektorým z inhibítorov iNOS z príkladov 1 až 257 opísaných vo WO 97/14686, alebo jej niektorá ďalšia farmaceutický prijateľná soľ, enantiomér alebo tautomér.

Výhodne R³ a R⁴ spoločne predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, v ktorej Z znamená skupinu >NCO(CH2)nR¹³, skupinu >NCS(CH2)_nR¹³ alebo skupinu >NCNH(CH₂)_nR¹³ a R¹³ predstavuje prípadne substituovaný fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl alebo pyrazinyl. V takomto prípade je ďalej výhodné, ak n znamená nulu a R¹³ predstavuje substituovaný fenyl alebo substituovaný pyridyl, pričom substituent je v para polohe.

-8·· • · ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · ·9 9

9 9 9 99

99 99 999

Výhodne R’ a R¹⁹ navzájom nezávisle od seba predstavuje vodík alebo halogén, predovšetkým výhodne najmenej jeden z R¹ a R¹⁹ znamená fluór alebo chlór. R¹ môže výhodne predstavovať 5-fluór alebo 5-chlór, a predovšetkým R¹môže znamenať 5-fluór a R¹⁹ môže predstavovať 8-fluór.

Ak R³ a R⁴ spoločne znamenajú skupinu (CK₂)_a.Z.(CH₂)b je výhodné, ak a a b každý znamená 2.

Výhodne R² predstavuje vodík.

Ak R⁴ znamená vodík, je výhodné, ak R³ predstavuje etyl, izopropyl. cyklopropyl alebo cyklobutyl; alebo furyl, tienyl alebo substituovaný fenyl, pričom substituentom je fluór alebo hydroxylová skupina.

Alternatívne, ak R³ a R⁴ spoločne znamenajú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, v ktorej Z predstavuje skupinu >NCO2(CH2)nYR¹³ alebo >NCSO(CH2)nYR¹³, je výhodné, ak n znamená 0, Y predstavuje väzbu a R¹³ znamená Ci-C₆-alkylovú skupinu alebo C₃-C₆-chlóralkylovú skupinu; alebo n môže znamenať 2, Y predstavuje kyslík a R¹³ znamená prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl.

Podľa predloženého vynálezu výhodným inhibítorom iNOS je zlúčenina všeobecného vzorca IA

f kde

R¹ predstavuje vodík, C_rC₆-alkylovú skupinu, Ci-C₆-alkoxylovú skupinu alebo halogén;

navzájom nezávisle od seba znamenajú celé číslo 1 až 3;

predstavuje O, S alebo väzbu;

znamená O, S, NR⁹ alebo väzbu;

predstavuje celé číslo 0 až 4;

·· ···· ··

-9R¹³ znamená Ci-C₆-alkyl, kyanoskupinu, trifluórmetyl, ftalimido, chinolyl, fenyl, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S alebo benzénový kruh kondenzovaný s 5-členným heterocyklickým aromatickým kruhom obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S;

alebo R¹³ môže mať vyššie definovaný význam s tou výnimkou, že ak obsahuje jeden alebo viac aromatických kruhov, uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrňujúceho Ci-C₆-alkylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, CrCe-alkoxylovú skupinu, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, sulfonylmetyl, sulfonylamino, -NR¹⁴R¹⁵, -COOR¹⁶ alebo -CONR⁷R⁸;

alebo R¹³ môže predstavovať fenylový kruh substituovaný benzyloxylovou skupinou alebo prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný 5členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S, pričom prípadnými substituentmi sú CrC₆-alkylová skupina, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylovú skupina, Ci-C₆-alkoxylová skupina, trifluórmetyl a trifluórmetoxy;

R², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ a R⁹ navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci-C₆alkylovú skupinu;

okrem toho, ak Y znamená NR⁹, -NR⁹R¹³ môže spolu predstavovať pyrolidínový alebo piperidínový kruh; a

R⁷ a R⁸ navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci-C₆-alkylovú skupinu alebo fenyl prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z Ci-C₆-alkylovej skupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny a Ci-C₆-alkoxylovej skupiny a trifluórmetylovej skupiny;

pod podmienkou, že:

(a) ak ani X ani Y neznamenajú väzbu, potom n predstavuje celé číslo 2 až 4;

-10(b) ako R¹³ predstavuje kyanoskupinu, potom Y znamená väzbu a X buď tiež predstavuje väzbu alebo X nepredstavuje väzbu a n znamená celé číslo od 1 do 4;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Predložený vynález sa ďalej tiež týka výhodného inhibítora iNOS, ktorým je zlúčenina vzorca IB

(IB).

kde

R1 predstavuje vodík, C_rC₆-alkylovú skupinu, CrCe-alkoxylovú skupinu,

CrCe-alkyltioskupinu alebo halogén;

R³ znamená fenyl alebo šesť-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci od 1 do 3 atómov dusíka, pričom fenyl alebo heterocyklický aromatický kruh môžu byť prípadne substituované Ci-C_s-alkylovou skupinou, Ci-C₆-alkoxylovou skupinou, halogénom, hydroxylovou skupinou, Ci-Ce-alkyltioskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo skupinou NR^SR⁶; alebo

R³ predstavuje päť-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov, ktoré sú zvolené z O, N alebo S, prípadne substituovaný Ci-C₆-alkylovou skupinou alebo halogénom, alebo

R³ predstavuje vodík alebo CrCg-alkylovú skupinu; a

R², R⁴, R⁵ a R⁵ navzájom nezávisle od seba znamená vodík alebo Ci-C₆-alkylovú skupinu;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

-11 ·· · ·· ···· ·· • · ·· ·· · · · · • · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·

Výhodné inhibítory COX-2 na použitie v kombináciách podľa predloženého vynálezu zahrňujú tie, ktoré sú opísané v dokumente WO 96/41626, predovšetkým zlúčeniny známe ako Celecoxib (Searle - zlúčenina 2 uvedená nižšie). Ďalšie výhodné inhibítory COX-2 na použitie v kombináciách podľa predloženého vynálezu zahrňujú tie, ktoré sú opísané v Drugs of the Future, 1997, 22, 711 - 714, pričom tento dokument je tu týmto začlenený formou odkazu, najmä zlúčenina 1 Meloxicam, zlúčenina 3 L-74-337 (Merck), zlúčenina 4 MK-966 (Merck), zlúčenina 5 L-768277 (Merck), GR-253035 (Glaxo-Wellcome), JTE-522 (Japan Tobacco), zlúčenina 8 RS-57067-000 (Roche), zlúčenina 9 SC-58125 (Searle), zlúčenina 10 SC-078 (Searle), zlúčenina 11 PD-138387 (Warner-Ľambert), NS-398 (Taisho), flosulid a zlúčenina 12 PD-164387 (Warner-Ľambert).

i<)

(10}

Predovšetkým výhodne je inhibítorom COX-2 Celecoxib alebo MK-966:

Celecoxib

F

MK-966

O «

-12·· · ·· ···· ·· · ···· ·· · ···· • · ··· ··!

• ···· ···· · • · ······· ···· ··· ·· ·· ·· ·*·

Kombinácia inhibítora iNOS a inhibítora COX-2 by sa mohla použiť na liečenie ďalších zápalov spojených s ochoreniami, ako sú analgetiká proti bolesti a bolesti hlavy alebo antipyretiká na liečenie horúčky. Kombinácia by sa mohla použiť na liečenie artritídy a ďalších skeleto-muskulárnych stavov, napríklad reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, spondyloertritídy, dnavej artritídy, juvenilnej artritídy a systémového lupus erythematosus a tendinitídy. Kombinácie by sa tiež mohli použiť na liečenie astmy, chronického obštrukčného pulmonálneho ochorenia, bronchitídy, syndrómu respiračnej nedostatočnosti dospelých a ďalších stavov pulmonálneho zápalu, ako je cystická fibróza a stavy spojené s vírusovými infekciami. Kombinácia by sa taktiež mohla použiť na liečenie zápalových stavov kože, ako je psoriáza, ekzém, dermatitída a popálenín. Kombinácia by sa ďalej mohla použiť na tiež na liečenie zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu, ako je zápalové črevné ochorenie (Crohnova choroba a ulceratívna kolitída), gastritída a peptická ulcerácia a tiež syndróm podráždenia čriev. Okrem toho by sa kombinácia mohla tiež využiť pri liečení nádorov, vrátane kolorektálnych nádorov a nádorov prsníka. Kombinácia by sa mohla využiť tiež na liečenie zápalových stavov vaskulárneho systému, ako je ateroskleróza, periarteritis nodosa a migréna.

Predložený vynález teda poskytuje tu opísanú kombináciu na použitie v terapii, to znamená ako pri liečení tak i pri profylaxii ochorení.

Predpokladá sa, že profýlaxia bude predovšetkým relevantná pri liečení osôb, ktoré utrpeli predchádzajúci záchvat, alebo sú iným spôsobom pokladené za osoby so zvýšeným rizikom, uvažovaného ochorenia alebo stavu. Osobami s rizikom rozvoja jednotlivého ochorenia alebo stavu sú vo všeobecnosti osoby, ktoré majú rodinnú anamnézu ochorenia alebo stavu alebo tie, ktoré boli identifikované pomocou genetického testovania alebo skríningu ako predovšetkým náchylné na rozvoj takéhoto ochorenia alebo stavu.

Pod výrazom “kombinácia” sa mieni akákoľvek farmaceutická kompozícia, v ktorej sa inhibítor iNOS a inhibítor COX-2 podávajú v jednoduchej dávkovej jednotke, napríklad ako jednoduchá tableta alebo kapsula obsahujúca stabilný pomer dvoch účinných zložiek, ako aj kombinovaná terapia, v ktorej sa inhibítor iNOS a inhibítor COX-2 podávajú v oddelených dávkach, to znamená, pri podávaní každého činidla súbežne alebo následne.

·· ·· ···· • ·

-13Predložený vynález sa ešte ďalej týka kitu obsahujúceho jednu alebo viac jednotkových dávok inhibítora iNOS alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a jednej alebo viacerých jednotkových dávok inhibítora COX-2 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Takéto kity môžu byť napríklad vo forme blisterových balíčkov obsahujúcich každé liečivo v oddelených jednotkových dávkach.

Pre vyššie uvedené terapeutické indikácie sa podávaná dávka bude pochopiteľne meniť v závislosti od použitej zlúčeniny, spôsobu podávania a požadovaného liečenia. Avšak vo všeobecnosti sa dosiahnu uspokojujúce výsledky, ak sa zlúčeniny podávajú v dennej dávke pevnej formy medzi 1 mg a 2000 mg na deň.

Kombinácie podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť samotné alebo výhodne vo forme farmaceutickej kompozície, v ktorej sú zlúčeniny alebo deriváty zmiešané s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom. Napríklad vo forme vhodnej na enterálne alebo parenterálne podávanie. Farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje menej ako 80 % a predovšetkým výhodne menej ako 50 % zlúčeniny alebo derivátu. Príklady vhodných pomocných látok, riedidiel a nosičov sú pre odborníka v odbore dobre známe a zahrňujú mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, diatomhlinku, cukry, ako je laktóza, dextróza alebo manitol, mastenec, kyselinu steárovú, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/alebo želatínu.

Predložený vynález sa ešte ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej kombináciu inhibítora iNOS a inhibítora COX-2, ktoré sú definované vyššie, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.

Ešte ďalej sa predložený vynález týka použitia kombinácie inhibítora iNOS a inhibítora COX-2, ktoré sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu reverzibilného obštrukčného respiračného ochorenia.

Ďalej predložený vynález poskytuje spôsob liečenia alebo profylaxie zápalových stavov, ktoré zahrňujú podávanie hostiteľovi, trpiacemu alebo

-14·· · ·· ···· ·· ···· ·· · ··· • · 9 9 9 9 9 • · ···· ·· ···· ··· ·· ·· ·· · náchylnému na takéto stavy, kombinácie inhibítora iNOS a inhibítora COX-2, ktoré sú definované vyššie, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.

Vynález je ďalej ilustrovaný s použitím nižšie uvedených experimentálnych údajov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zhodnotenie protizápalovej účinnosti pri edéme labky potkana s použitím sušenej morskej riasy (C. A. Winter a kol.., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1963, 111, 544)

Zápal sa vyvolal v pravej zadnej labke samcov potkanov Charles River CD s hmotnosťou 180 až 250 g pomocou injekcie 0,1 ml 1 %-nej sušenej morskej riasy (carrageenan, Marine Colloids) vo fyziologickom roztoku do chodidlovej oblasti nohy. Objem labky sa meral pomocou pletyzmografie pred injekčným podaním sušenej morskej riasy a po 2, 4 a 6 hodinách po intra-plantárnej injekcii. Edém labky sa pre každého potkana vypočítal ako zvýšenie objemu labky nad počiatočný objem labky, meraný pred injekčným podaním sušenej morskej riasy. Inhibícia edému po ošetreniach sa vypočítala ako percentuálna hodnota inhibície priemerného absolútneho zvýšenia objemu labky u ošetrovaných zvierat v porovnaní s kontrolnými zvieratami.

Potkany sa chovali na pilina nechali sa hladovať cez noc pred dňom experimentu (voda bola dostupná ad libitum). Zvieratá mali voľný prístup ku 5 % glukóze vo vode v priebehu experimentu a opäť sa nakŕmili po 4 hodinách merania. Členkový kĺb každej pravej zadnej labky sa označil deň pred experimentom, aby sa naznačila hladina, po ktorú sa má merať objem labky počas experimentu.

Sušená morská riasa sa pripravila deň pred experimentom suspendovaním sušenej morskej riasy vo fyziologickom roztoku (1 % hmot./obj.) a intenzívne sa miešala s použitím magnetického miešadla počas najmenej jednej hodiny.

Suspenzia sa skladovala pri teplote 4 °C až pokým sa nepotrebovala a pred použitím sa nechala stáť pri laboratórnej teplote. Liek sa podával skupinám pozostávajúcim zo 6 potkanov 30 minút pred injekčným podaním sušenej morskej ·· · ·· ···· ·· • · · · ·· · ···

-15• · · · · 9 > · * ···· ··· ·· ·· ·· ··· riasy buď orálne (5 ml/kg) alebo subkutánne (2 ml/kg). Inhibitory COX-2 sa pripravili na orálne dávkovanie v suspenziách v 0,25 % karboxymetylcelulózy obsahujúcej 1,5% Tween 80 (pôsobené ultrazvukom až do dispergovania). Inhibítor iNOS sa dávkoval subkutánne v 6 % glukózy v destilovanej vode (rozpustený ultrazvukom počas 5 minút).

Samotný inhibítor iNOS alebo inhibítor COX-2 poskytovali len čiastočné blokovanie zápalovej odozvy, zatiaľ čo kombinácia obidvoch poskytovala vyššiu hladinu inhibície, ako je znázornené v nižšie uvedenej tabuľke, ktorá ukazuje protizápalovú účinnosť 4 alebo 6 hodín po podaní sušenej morskej riasy:

	Experiment 1 % inhibície	Experiment 2 % inhibície
1. iNOS (n = 6)	35	11
2. COX-2 (n = 6)	35	32
1 a 2 (n = 6)	74	63

1. iNOS=1 -(ô-kyano-S-pyridylkarbonyO-S’.e’-difluórspirotpiperidín^^XI Ή)chinazolín]-4’-amín hydrochlorid (30 pmol/kg).

2. COX-2 = Celecoxib (3 mg/kg).

Claims

1. Farmaceutická kombinácia obsahujúca inhibítor COX-2 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a zlúčeninu všeobecného vzorca I (I).

kde

R¹ a R¹⁹ navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci-C₆-alkylovú skupinu, Ci-C₆-alkoxylovú skupinu, CrC₆-alkyltioskupinu, halogén, hydroxylovú skupinu alebo aminoskupinu;

(i) R³ predstavuje fenyl, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, alebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S, pričom fenyl alebo heterocyklický aromatický kruh môžu byť prípadne substituované substituentom ako je CrCe-alkylová skupina, Ci-C6-alkoxylová skupina, halogén, hydroxylová skupina, C;Ce-alkyltioskupina, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, hydroxymetylová skupina, aminoskupina, skupina (CH2)cNHC02Rio, skupina -(CH2)c.NR⁵R⁶, alebo skupina -CO2R¹¹, a R⁴ znamená vodík alebo C_rC₆-alkylovú skupinu; alebo (ii) R³ predstavuje vodík alebo Ci-C₈-alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou alebo skupinou -NHCO₂R¹⁰, a R⁴ predstavuje vodík alebo CrCe-alkylovú skupinu; alebo (iii) R³ a R⁴ spoločne predstavujú skupinu (CH₂)_a.Z.(CH₂)_b;

c a a b znamená nula, 1 alebo 2;

nezávisle predstavujú celé číslo od 1 do 3;

-17a· · ·· ···· ·· ···· ·· · ·· • · ···· ·· ···· ··· ·· ·· ··

Z znamená CH₂, NH, skupinu >N(CH₂)_nYR¹³, skupinu >NCOX(CH₂)_nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)nYR¹³ alebo skupinu >NCNHX(CH2)_nYR¹³; x predstavuje 0, S alebo väzbu; Y znamená 0, S, SO, S0_2l NR⁹ alebo väzbu; n predstavuje nulu alebo celé číslo od 1 do 6; (a) R¹³ znamená Cj-Ce-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, chinolylovú skupinu, fenyl, naftyl, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z 0, N a S, pričom benzénový kruh kondenzovaný s 5-členným heterocyklickým aromatickým kruhom obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené z 0, N a S alebo Ci-C₆-alkylovú skupinu substituovanú s jedným alebo viacerými atómami halogénu; alebo (b) R¹³ môže byť ako je definované v (a), stou výnimkou, že ak obsahuje jeden alebo viac aromatických kruhov, uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrňujúceho CrCe-alkylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, Ci-C₆-alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, metánsulfonylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, NR¹⁴R¹⁵, -C00R¹⁶alebo -CONR⁷R⁸; alebo (c) R¹³ môže predstavovať fenylový kruh, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka alebo 5členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z 0, N a S substituované substituentom, ako je benzyloxylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z 0, N a S;

·· · ·· ···· ·· • · ·· · · · ···

-18• · · · · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· · pričom prípadnými substituentmi sú Ci-C₆-alkylová skupina, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, Ci-C₆-alkoxylová skupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxylová skupina; alebo (d) R¹³ môže mať význam definovaný v (a), (b) alebo (c) s tou výnimkou, že ak obsahuje heterocyklický aromatický kruh obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka, uvedený kruh môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacerými oxoskupinami susediacimi s dusíkom, pričom kruh je pripojený ku zvyšku molekuly prostredníctvom jedného z atómov dusíka alebo inak;

R², R⁵, R⁶, R¹¹, R⁹, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci-C₆-alkylovú skupinu, okrem toho, ak Y predstavuje NR⁹, -NR⁹R¹³ môže spoločne znamenať pyrolidínový alebo piperidínový kruh;

R¹⁰ predstavuje Ci-C₆-alkylovú skupinu; a

R⁷ a R⁸ navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci-C₆-alkylovú skupinu alebo fenyl, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrňujúceho Ci-C₆-alkylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, Ci-C₆alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxylovú skupinu;

alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, enántiomér alebo tautomér.

2. Kombinácia podľa nároku 1, kde vo vzorci I R³ a R⁴ spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, v ktorej Z znamená skupinu >NCO(CH2)nR¹³, skupinu >NCS(CH2)_nR¹³ alebo skupinu >NCNH(CH₂)_nR¹³ a R¹³ predstavuje prípadne substituovaný fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl alebo pyrazinyl. ^{3 *}

3. Kombinácia podľa nároku 2, kde vo vzorci I R¹³ predstavuje substituovaný fenyl alebo substituovaný pyridyl, pričom substituent je v para polohe.

ee · ·· ···· ·· ···· ·· · · · ·

-19• · ···· 9 9

9999 999 99 99 99 9

4. Kombinácia podľa nároku 2 alebo 3, kde vo vzorci I n predstavuje 0.

5. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R³ a R⁴ spolu predstavujú skupinu (CH₂)_a.Z.(CH2)b, v ktorej a a b každý znamená 2.

6. Kombinácia podľa nároku 1, kde vo vzorci I R⁴ predstavuje vodík a R³ znamená etyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, furyl, tienyl alebo substituovaný fenyl, pričom substituentmi je fluór alebo hydroxylová skupina.

7. Kombinácia podľa nároku 1, kde vo vzorci I R³ a R⁴ spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, v ktorej Z znamená skupinu >NCO2(CH2)nYR¹³ alebo >NCSO(CH2)_nYR¹³.

8. Kombinácia podľa nároku 7, kde n predstavuje 0, Y znamená väzbu a R^{15 * 13}predstavuje CrCe-alkylovú skupinu alebo C₃-C₆-chlóralkylovú skupinu.

9. Kombinácia podľa nároku 7, kde n predstavuje 2, Y znamená kyslík a R¹³predstavuje prípadne substituovaný fenyl.

10. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde vo vzorci I R¹ a R¹⁹ navzájom nezávisle predstavujú vodík alebo halogén.

11. Kombinácia podľa nároku 10, kde najmenej jeden z R¹ a R¹⁹ predstavuje fluór alebo chlór.

12. Kombinácia podľa nároku 11, kde R¹ predstavuje 5-fluór alebo 5-chlór.

13. Kombinácia podľa nároku 12, kde R¹ predstavuje 5-fluór a R¹⁹ znamená 8-fluór.

14. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde vo vzorci l R² znamená vodík.

15. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde zlúčeninou vzorca I je