MX2014012012A - Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso. - Google Patents

Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.

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Abstract

La presente invención se refiere a productos farmacéuticos que comprenden una combinación de: (i) un inhibidor de MET, y (ii) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, o un pro-fármaco de los mismos, los cuales son conjuntamente activos en el tratamiento de enfermedades proliferativas; a las formulaciones farmacéuticas correspondientes, a los usos, métodos, procesos, paquetes comerciales, y modalidades de la invención relacionadas.

Description

PRODUCTOS DE COMBINACIÓN CON LOS INHIBIDORES DE CINASA DE TIROSINA Y SU USO Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a combinaciones farmaceuticas, por ejemplo, productos, que comprenden una combinación de: (i) un inhibidor de MET, y (ii) un inhibidor de EGFR (ErbB-1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, o un pro-fármaco de los mismos, los cuales son conjuntamente activos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, las formulaciones farmacéuticas correspondientes, los usos, métodos, procesos, paquetes comerciales, y modalidades de la invención relacionadas.
Antecedentes de la Invención Los fármacos que fueron diseñados para actuar contra objetivos moleculares individuales con frecuencia no son apropiados para combatir enfermedades con más de un objetivo como la causa (enfermedades multigénicas), tales como cáncer u otras enfermedades proliferativas.
Con el objeto de combatir las enfermedades, un planteamiento es usar fármacos para múltiples objetivos individuales - sin embargo, aquí se requiere que los objetivos causalmente involucrados en la manifestación de una enfermedad sean todos impactados por el fármaco considerado. Por otra parte, los fármacos para múltiples objetivos pueden conducir a efectos secundarios ¡ndeseados debido a que pueden tener también un impacto sobre los objetivos no involucrados en la manifestación de la enfermedad.
Un planteamiento diferente es usar una combinación de fármacos como los fármacos para múltiples objetivos. En el mejor escenario, esto puede conducir a una eficiencia combinada, por ejemplo, sinergismo, permitiendo por consiguiente incluso una reducción de los efectos secundarios causados por los fármacos individuales cuando se utilizan solos.
Ocasionalmente, los componentes (componentes de combinación) de estos fármacos pueden tener impacto sobre objetivos separados para crear un efecto de combinación y, por consiguiente, pueden crear un efecto de combinación que vaya más allá de lo que se pueda lograr con los compuestos individuales y/o cuando se consideren sus efectos aislados, respectivamente, ya sea en la misma senda o en sendas separadas, dentro de una célula individual o en células separadas en tejidos separados. De una manera alternativa, un componente puede alterar la capacidad de otro para alcanzar su objetivo, por ejemplo, mediante la inhibición de de las bombas de eflujo o similares. Todavía de una manera alternativa, los componentes de combinación pueden enlazarse a sitios separados del mismo objetivo. Estas variantes de conectividad de objetivos obstaculizan la búsqueda de combinaciones apropiadas al aumentar enormemente los posibles tipos de interacciones que podrían ser útiles para la combinación o no.
Sin embargo, en muchos casos no se puede encontrar una cooperación deseada, o incluso un sinergismo, utilizando tales fármacos. A medida que aumenta el número de combinaciones de fármacos por pares (r = 2) de acuerdo con la fórmula n !/(r!(n-r)l) con el número de agentes n que se esten probando (por ejemplo, la prueba de 2,000 agentes ya generaría 1 ,999,000 combinaciones por pares únicas), es necesario un método de rastreo apropiado que permita tener una alta eficiencia.
En adición, antes de que se considere cualquier combinación, hay un requerimiento crucial de identificar las sendas, enzimas, estados metabólicos o similares, que estén involucrados causalmente o en una forma de apoyo en la manifestación de la enfermedad.
En muchos casos, ni siquiera se sabe que una enfermedad dada sea multigénica.
Por consiguiente, la búsqueda de las combinaciones apropiadas y las cantidades se puede describir apropiadamente para corresponder con el hallazgo de una aguja en un pajar.
El proto-oncogén cM ET (MET) codifica la proteína receptora del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR), la cual tiene actividad de cinasa de tirosina y es esencial para el desarrollo embrionario y el sanado de heridas. Después de la estimulación del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), M ET induce varias respuestas biológicas, que conducen al crecimiento invasivo. La activación de MET anormal desencadena el crecimiento tumoral, la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), y metástasis, en diversos tipos de malignidades, incluyendo cánceres del riñón , hígado, estómago, mama y cerebro. Se conocen un número de inhibidores de cinasa M ET, y de una manera alternativa, inhibidores de la activación de MET inducida por HGF (=HG FR). Las funciones biológicas de c-Met (o la senda de señalización de c-Met) en los tejidos normales y en las malignidades humanas, tales como cáncer, han sido bien documentadas (Christensen, J.G. y colaboradores, Cáncer Lett. 2005, 225(1 ): 1 -26; Corso, S. y colaboradores, Trends in Mol. Med. 2005, 1 1 (6): 284-292).
Una senda de c-Met (c-MET) mal regulada tiene funciones importantes y algunas veces causativas (en el caso de alteraciones genéticas) en la formación, crecimiento, mantenimiento y progreso de los tumores (Birchmeier, C. y colaboradores, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12): 915-925; Boccaccio, C. y colaboradores, Nat. Rev. Cáncer 2006, 6(8): 637-645; Christensen, J.G. y colaboradores, Cáncer Lett. 2005, 225(1 ): 1 -26). HGF y/o c-Met se sobre-expresan en porciones significativas de la mayoría de los cánceres humanos, y con frecuencia están asociados malos resultados clínicos, tales como la enfermedad más agresiva, el progreso de la enfermedad, metástasis tumoral, y reducción en la sobrevivencia del paciente. Además, los pacientes con altos niveles de proteínas de HGF/c-Met son más resistentes a la quimioterapia y radioterapia. En adición a la expresión anormal de HGF/c-Met, el receptor de c-Met también se puede activar en los pacientes con cáncer a través de mutaciones genéticas (tanto de la línea germinal como somáticas), y amplificación genética. Aunque la amplificación genética y las mutaciones son las alteraciones genéticas más comunes que se han reportado en los pacientes, el receptor también se puede activar mediante supresiones, truncamientos, y reconfiguración de genes.
Los diversos cánceres en donde c-Met está implicada incluyen, pero no se limitan a: carcinomas (por ejemplo, de vejiga, mama, cervical, colangiocarcinoma, colo-rectal, esofágico, gástrico, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón , nasofaríngeo, de ovario, páncreas, próstata, tiroides); sarcomas músculo-esqueléticos (por ejemplo, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma); sarcomas de tejido blando (por ejemplo, M FH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi); malignidades hematopoiéticas (por ejemplo, mieloma múltiple, linfomas, leucemia de células-T de adultos, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide crónica); y otros neoplasmas (por ejemplo, glioblastomas, astrocitomas, melanoma, esotelioma y tumor de Wilm (www.vai.org/met/; Christensen, J .G. y colaboradores, Cáncer Lett. 2005, 225(1 ): 1 -26).
La noción de que la senda de c-Met activada contribuye a la formación y el progreso del tumor, y de que podría ser un buen objetivo para una intervención efectiva en cáncer, ha sido solidificada adicionalmente por numerosos estudios preclínicos (Birchmeier, C. y colaboradores, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12): 915-925; Christensen, J.G. y colaboradores, Cáncer Lett. 2005, 225(1 ): 1 -26; Corso, S. y colaboradores, Trends in Mol. Med. 2005, 1 1 (6): 284-292). Por ejemplo, los estudios mostraron que el gen de fusión tpr-met, la sobre-expresión de c-Met, y las mutaciones de c-Met activadas (colectivamente referidas en la presente como MET) causaron todas la transformación oncogenica de diversas líneas celulares modelo, y dieron como resultado la formación de tumores y metástasis en los ratones. Lo que es más importante, se han demostrado actividades anti-tumorales (algunas veces regresión del tumor) y anti-metástasis significativas in vitro e in vivo con los agentes que específicamente perjudiquen y/o bloqueen la señalización de HGF/c-MET. Estos agentes incluyen anticuerpos anti-HGF y anti-c-Met, antagonistas de péptidos de HGF, receptor de c-Met de señuelo, antagonistas de péptidos de c-Met, mutaciones de c-Met negativas dominantes, oligonucleótidos anti-sentido específicos de c-Met y ribozimas, e inhibidores selectivos de cinasa c-Met de molécula pequeña (Christensen, J.G. y colaboradores, Cáncer Lett. 2005, 225(1 ): 1 -26).
En adición a la función establecida en el cáncer, la señalización anormal de HGF/MET también está implicada en la ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis y regeneración renal, enfermedades del hígado, trastornos alérgicos, trastornos inflamatorios y autommunitarios, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares, condiciones asociadas con trasplante de órganos (Ma, H. y colaboradores, Atherosclerosis. 2002, 164(1 ): 79-87; Crestani, B. y colaboradores, Lab. Invest. 2002, 82(8): 1015-1022; Sequra-Flores, A. A. y colaboradores, Rev.
Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4) 243-250; Morishita, R. y colaboradores, Curr. Gene Ther. 2004, 4(2) 199-206; Morishita, R. y colaboradores, Endocr. J. 2002, 49(3) 273-284; Liu , Y. , Curr. Opin. Nephrol. Hipertens. 2002, 1 1 (1 ): 23-30; Matsumoto, K. y colaboradores, Kidncy Int. 2001 , 59(6): 2023-2038; Balkovetz, D.F. y colaboradores, Int. Rev. Cytol. 1999, 186: 225-250; Miyazawa, T. y colaboradores, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4) 345-348; Koch, A.E . y colaboradores, Arthritis Rheum . 1996, 39(9): 1566-1575; Futamatsu, H . y colaboradores, Circ. Res. 2005, 96(8) 823-830; Eguchi, S. y colaboradores, Clin transplant. 1999, 13(6) 536-544).
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, conocido como ErbB-1 ; H ER1 en los seres humanos), es un receptor para ligandos de la familia de factores de crecimiento epidérmico. Se sabe que varios tipos de cánceres dependen de la sobre-actividad o sobre-expresión de EGFR, tales como cáncer de pulmón, cánceres anales, glioblastoma multiforme, y muchos otros cánceres principalmente epiteliales.
El cáncer con frecuencia es dependiente de la alteración genética de las cinasas de tirosina receptoras (RTKs), por ejemplo, mediante mutación puntual, amplificación genética o translocalización cromosómica, que conducen a una actividad incontrolada de estas cinasas de tirosina receptoras (RTKs), las cuales, por consiguiente, llegan a ser oncogénicas. La proliferación celular de las células de cáncer depende de la actividad de estas cinasas de tirosina receptoras (RTKs) aberrantes.
Cuando se tratan las enfermedades proliferativas resultantes, con frecuencia se utilizan inhibidores del oncogén de RTK involucrado. Sin embargo, a menudo, después de cierto tiempo de tratamiento, se observa resistencia al fármaco utilizado. Un mecanismo de resistencia puede involucrar la RTK objetivo, comprometiendo el enlace o la actividad del agente terapéutico. Otro mecanismo es la activación compensadora de una cinasa alternativa que continúa impulsando el crecimiento del cáncer cuando se inhibe la cinasa primaria. Un ejemplo bien caracterizado que cubre ambos tipos de mecanismos es la resistencia adquirida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) gefitinib y erlotinib en las mutaciones de EGFR activadoras portadoras del cáncer no microcelular (NSCLC) (véase Lynch, T. J . , y colaboradores. N Engl J Med, 350: 2129-2139, 2004; o Paez, J . G. y colaboradores, Science, 304: 1497-1 ,500, 2004). Por ejemplo, la activación de MET puede compensar la pérdida de la actividad de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (mediante su inhibición) mediante la activación corriente abajo de las moléculas de señales, tales como HER3, tal como la amplificación de M ET puede compensar, o su ligando del factor de crecimiento de hepatocitos puede activar, MET (véase Engelman, J. A. y colaboradores, Science, 316: 1039-1043, 2007; Yano, S. y colaboradores, Cáncer Res, 68: 9479-9487, 2008; y Turke, A. B. y colaboradores, Cáncer Cell, 17: 77-88, 2010). También se sabe que las líneas celulares de cáncer dependientes de M ET (la proliferación de las cuales depende de la actividad de M ET) pueden ser rescatadas a partir de los inhibidores de M ET mediante la q activación de EGFR inducida por el ligando (véase Bachleitner-Hofmann, T., y colaboradores. Mol Cáncer Ther, 7: 3499-3508, 2008).
Descripción General de la Invención Usando células de cáncer originalmente dependientes de MET y/o EGFR (es decir, su actividad), se observó una desviación de la dependencia a través de la activación, mediada por el ligando, de las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) alternativas. Los mecanismos de desviación se descubrieron cuando se trataron las líneas dependientes de MET o FGFR con un inhibidor selectivo correspondiente (es decir, las líneas dependientes de MET con un inhibidor de MET, y las líneas dependientes de FGFR con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR)), y al mismo tiempo, se agregaron los sobrenadantes a partir de las células transfectadas con la codificación del ADNc para diversas proteínas secretadas. Se pudo demostrar que las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) MET y FGFR pueden compensar la pérdida de una o de la otra y, por consiguiente, esto conduce al “rescate” de células proliferativas si solamente se inhibe una de estas cinasas de tirosina receptoras (RTKs) mediante un fármaco apropiado.
De una manera sorprendente, se encontró que la inhibición combinada de estas cinasas de tirosina receptoras (RTKs) puede conducir una actividad sinérgica contra el cáncer, en especial cuando las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) MET y FGFR son ambas activas y, entonces, de acuerdo con la invención, se pueden inhibir simultáneamente o conjuntamente en secuencia.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención, de acuerdo con una primera modalidad, se refiere a una combinación farmaceutica (por ejemplo, el producto de combinación), que comprende: (i) un inhibidor de MET, y (ii) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, o un pro-fármaco de los mismos, respectivamente, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad adicional de esta invención proporciona una combinación (por ejemplo, el producto de combinación), que comprende una cantidad que es de manera conjunta terapéuticamente efectiva contra una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer, la cual comprende los componentes de combinación: (i) el inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) el inhibidor de cinasa de tirosina MET, o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y cuando menos un material de vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad adicional se refiere al uso de la combinación de la invención (por ejemplo, el producto de combinación) para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer.
Una modalidad adicional se refiere al uso de una combinación de: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina MET o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la elaboración de un medicamento o de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina M ET, en especial un cáncer.
Una modalidad adicional se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina M ET, en especial un cáncer, con una combinación de: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina MET o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina M ET, en especial un cáncer, comprendiendo este método administrar una cantidad efectiva de una combinación de, o de un producto de combinación que comprende: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina MET, a un sujeto que lo necesite, tal como a un animal de sangre caliente, en particular a un ser humano.
Todavía una modalidad adicional de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico o a un paquete comercial, el cual comprende un producto de combinación de acuerdo con la invención descrita en la presente, en particular junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado, o en secuencia (en especial para ser conjuntamente activo) del mismo, en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer, en particular para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina M ET, en especial un cáncer.
Una modalidad adicional de la presente invención se refiere al uso de: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina MET o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de una combinación (por ejemplo, un producto de combinación) de acuerdo con presente invención.
Las siguientes definiciones muestran más modalidades específicas de las características generales o expresiones que se pueden utilizar para reemplazar una, más de una, o todas las características generales o expresiones en las modalidades de la invención descritas anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, conduciendo, por consiguiente, a modalidades de la invención más específicas.
Entre los inhibidores de cinasa de tirosina MET útiles de acuerdo con la invención, aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 201 1 /018454 (incorporada a la presente como referencia, en especial con respecto a las clases de compuestos y a los compuestos que se dan a conocer en la misma) son una modalidad particular, en especial aquéllos de la fórmula (I): en donde: Y es C o N; X es CH o N; B es CH o N; A es un anillo; de tal manera que, cuando X es CH, y B es N, el anillo A es el anillo Ai o el anillo Aii; Ai Aii cuando X es N, y B es N, el anillo A es Aiii Aiii y cuando X es N, y B es N , o X es N, y B es CH, el anillo A es Ai: Ai R1 es un grupo seleccionado a partir de i, ii y iii: en donde R5 es heteroarilo; R6 es hidrógeno, deuterio, OH, metilo, o halógeno; R7 es hidrógeno, deuterio, halógeno, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH y halógeno; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman ciclopropilo, en donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido por metilo; n es 0, 1 o 2; R2 es hidrógeno, NH2, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, NH2 y halógeno; R3 es hidrógeno, -CONH2, -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH-fenilo, en donde el fenilo de este CONH-fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CO2alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo, heteroarilo, -CO-heteroarilo, -CSNH2, -CSNH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CSNH-bencilo, -S02alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o -COCH2-heterocielilo, estando este heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); R4 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, el cual comprende 1 átomo de N en el anillo al cual R3 y R4 están unidos y opcionalmente 1 heteroátomo adicional en el anillo independientemente seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el grupo monocíclico está sustituido por uno o dos sustituyentes de =0; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Del grupo de compuestos de la fórmula I , los cuales son inhibidores de cinasa de tirosina MET, se prefiere en especial aquél con el nombre de (E)-2-(1 -(3-((7-fluoro-qumolin-6-il)-metil)-imidazo- [1 ,2-b]-piridazin-6-il)-etiliden)-hidrazin-carboxamida (también denominada como Compuesto A en lo siguiente), el cual tiene la fórmula: Véase la Publicación Internacional Número WO 11 /018454, Ejemplo 1 .
Entre los inhibidores de cinasa de tirosina MET útiles de acuerdo con la invención, como una modalidad particular, también se deben mencionar aquéllos que se dan a conocer, junto con los métodos para su elaboración, en la Publicación Internacional Número WO 2008/064157 (incorporada a la presente como referencia, en especial con respecto a los compuestos y las clases de compuestos que se dan a conocer), en especial los compuestos que tienen la fórmula II I: o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o pro- fármacos de los mismos, en donde: A es N o CR3; Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 -W-X-Y-Z; Cy2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 -W’-X’-Y’-Z'; L1 es (CR4R5)m, (CR4R5)p-(cicloalquileno)(CR4R5)q, (CR4R5)P-(arileno)(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalquileno)(CR4R5)q, (CR4R5)P-( hete roa rilen o) (CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(0)0 (CR4R5)q, (CR4R5)p0C(0)(CR4R5)q, (CR4R5)p0C(0)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6C(0)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O) (CR4R5)q, (CR4R6)pS(0)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(0)2(CR4R5)q, o (CR4R5)pS(0)2NR6(CR4R5)q, en donde el cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Cy3, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, NO2, N3 ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)N RcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)0Ra, C( = NR9)NRcRd, NRcC( = NR9)NR°Rd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(0)ReRf, P(0)OReORf, S(0)Rb, S(0)NR°Rd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(0)2NRcRd; L2 es (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)(CR7R8),, (CR7R8)S- (arileno)(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heterocicloalquMeno)(CR7R8)t, (CR7R8)S-( hete roa rileno)(C 7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS (CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t (CR7R8)sC(0)0(CR7R8)t, (CR7R8)s0C(0)(CR7R8)t, (CR7R8)S0C(0)N R9 (CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9C(0)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sS(0)NR7(CR8R9)t, (C R7R8)SS(0)2 (CR7R8)t, o (CR7R8)sS(0)2NR9(CR7R8)t, en donde el cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Cy4, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1 , C(0)Rb1 , C(0)NRc1 Rd1 , C(0)0Ra1, 0C(0)Rb1 , OC(0)NRc1 Rd1 , NRc1 Rd1 , NRc1C(0)Rb1 , NRc1C(0)NRc1Rd1, NRc1C(0)0Ra1 , C( = NR9)NRc1 Rd1 , NRc1C( = NR9) NRc1Rd1 , P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(0)Re1Rf1 , P(0)0Re10Rf1 , S(0)Rb 1 , S(0)NRc1Rd1, S(0)2Rb1 , NRc1S(0)2Rb1 , y S(0)2NRc1Rd 1 ; R1 es H o -W”-X”-Y”-Z”; R2 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, ORA, SRA, C(0)RB, C(O)N RCR0, C(0)0RA, OC(0)RB, OC(O)NRCR0, N RCRD, N RCC(0)RB, N RCC(0)NRCRD, N RCC(0)0 RA, S(0) RB , S(0) N RCRD, S(0)2RB, N RCS(0)2RB, O S(0)2N RCRD; R3 es H, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(0)0RA, 0C(0)RB, OC(O)NRcR0, NRCRD, NRCC(0)RB, NRCC(0)NRCRD, NRCC(0)0RA, S(O)RB, S(0)NRCRD, S(0)2RB, NRCS(0)2RB, y S(0)2NRCRD; en donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Cy5, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, NOz, N3, ORa1, SRa1, C(0)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(0)0Ra1 , 0C(0)Rb1 , 0C(0)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(0)Rb1, NRc1C(0)NRc1Rd1, NRc1C(0)0Ra1 , C(=NR9)NRc1Rd1, S(0)Rb1 , S(0)NRc1 Rd1 , S(0)2Rb1 , NRc1S(0)2Rb1 , y S(0)2NRc1Rd1; o R2 y -L2-Cy2 se enlazan entre sí para formar un grupo de la fórmula: en donde el anillo B es un anillo de arilo fusionado o de heteroarilo fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 -W’-X’-Y’-Z’; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-alquilo, daño-alquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN , y NO2; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-alquilo, ciano-alquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, y N02; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, y N02; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, y NO2; R9 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; W, W’, y W” están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, S02, SONRh y NRhCONR', en donde cada uno del alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, y dialquilo de 2 a 8 átomos de carbono-amino; X, X’, y X” están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno del alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alqumileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno está opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, CN , NO2, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-alcoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(O)0R’, C(O)NRhR', amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, y dialquilo de 2 a 8 átomos de carbono-amino; Y, Y’, e Y” están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, S02, SONRh, y NRhCONR\ en donde cada uno del alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, y dialquilo de 2 a 8 átomos de carbono-amino; Z, Z', y Z” se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN , NO2, N3, O Ra2 , SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, 0C(0)Rb2, 0C(0)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2C (0)0Ra2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P(0)0Re20Rf2, S(O)Rb2, S(O)NR02Rd2, S(0)2Rb2, NRc2S(0)2Rb2, S(0)2NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, N02, N3, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, 0C(0)Rb2, 0C(0)N Ro2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2C (0)0Ra2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P(0)0ReZ0Rf2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2, NRc2S(0)2Rb2, y S(0)2NRc2Rd2; en donde dos -W-X-Y-Z adyacentes, junto con los átomos con los que están unidos, opcionalmente forman un anillo de cicloalquilo fusionado de 4 a 20 miembros o un anillo de heterocicloalquilo fusionado de 4 a 20 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN , NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C(0)Rb3, 0C(0)N Rc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)NRc3Rd3, NRc3C(O)0Ra3, C(=NR9) NRc3Rd3, NRc3C(=NR9)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, NRc3S(0)2Rb3, S(0)2NRc3Rd3, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; en donde dos -W’-X’-Y’-Z’ adyacentes, junto con los átomos con los que están unidos, opcionalmente forman un anillo de cicloalquilo fusionado de 4 a 20 miembros o un anillo de heterocicloalquilo fusionado de 4 a 20 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, N02 ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C(0)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)NRc3Rd3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, NRc3S(0)2Rb3, S(0)2NRc3Rd3, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; Cy3, Cy4, y Cy5 se seleccionan independientemente a partir de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN , NO2, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(0)0Ra4, 0C(0)Rb4, OC(O)NR04Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C(0)NRc4Rd4, NRc4C(0)0Ra4, C(=NR9)NRc4Rd4, NRc4C(=NR9)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(OR4)2, P(0)Re4Rf4, P(0)0Re40Rf4, S(O)Rb4, S(0)NRo4Rd4, S(0)2Rb4, NRc4S(0)2Rb4, y S(O)2NR04Rd4; RA es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; RB es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rc y RD se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqumilo de 2 a 4 átomos de carbono, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Rc y RD junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ra, Ra 1 , Ra2, Ra3, y Ra4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, y heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rb, Rb1, Rb2, Rb3, y Rb4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, y heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH , CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rc1 y Rd1 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o RC1 y Rd1 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rc2 y Rd2 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, aril-cicloalquilo, aril-heterocicloalquilo, aril-heteroarilo, biarilo, heteroaril-cicloalquilo, heteroaril-heterocicloalquilo, hetero-aril-arilo, y biheteroarilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, aril-cicloalquilo, aril-heterocicloalquilo, aril-heteroarilo, biarilo, heteroaril-cicloalquilo, heteroaril-heterocicloalquilo, heteroaril-arilo, y biheteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo, ciano-alquilo, arilo, heteroarilo, C(O)0Ra\ C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxi-alquilo, y alcoxi-alcoxilo; o Rc2 y Rd2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo, ciano-alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)ORa4, C(0)Rb4, S(0)2Rb3, alcoxi-alquilo, y alcoxi-alcoxilo; Rc3 y Rd3 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH , CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Rc3 y Rd3 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R04 y Rd4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH , CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Rc4 y Rd4 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Re, Re1 , Re2, y Re4 se seleccionan independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heteroaril-alquilo, y heterocicloalqu ¡I-alquilo; Rf, Rf1 , Rf2, y Rf4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; R9 es H, CN, y NO2; Rh y R' se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rj es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, o heterocicloalqu i l-alquilo; m es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; p es 0, 1 , 2, 3, o 4; q es 0, 1 , 2, 3, o 4; r es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; s es 0, 1 , 2, 3, o 4; y t es 0, 1 , 2, 3, o 4.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula II I útiles de acuerdo con la invención tienen la fórmula MIA: I II A .
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula III útiles de acuerdo con la invención tienen la fórmula IIIB: , en especial en donde: A es CH o N, en especial N; L1 es (CR4R5)m en donde cada uno de R4 y R5, independientemente del otro, es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y m es 0, 1 o 2, L2 es (CR7R8)r en donde cada uno de R7 y R8, independientemente del otro, es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y r es 0, 1 o 2, R1 es H, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Cy2 es arilo, en especial fenilo, en donde este arilo o fenilo está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en -C(=0)-NRc2Rd2 y halógeno, en donde Rc2 y Rd2 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los compuestos tambien pueden estar presentes de una manera alternativa en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Del grupo de compuestos de la fórmula III, se prefiere en especial aquél con el nombre de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-tri azi n-2-il]-benza mida (también denominado como el Compuesto B posteriormente en la presente), el cual tiene la fórmula: Véase la Publicación Internacional Número WO 2008/064157 Ejemplo 7. Éste es el inhibidor de cinasa de tirosina MET más preferido.
Aunque los dos inhibidores de MET (Compuesto A y Compuesto B) mencionados anteriormente son de un interés particular, también se incluyen otros inhibidores de MET en el alcance de la presente invención.
Esos otros inhibidores de MET (los cuales también incluyen los compuestos o anticuerpos activos contra HGF) se seleccionan, por ejemplo, a partir de los siguientes (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, y pro-fármacos de los mismos): Crizotinib (Pfizer) (conocido como PF02341066) (un compuesto altamente preferido), el cual tiene la fórmula: cabozantinib (Exelixis) (conocido como XL-184) (un compuesto altamente preferido), el cual tiene la fórmula: tivatinib (ArQule, daiichi, Kyowa) (conocido como ARQ-197) (un compuesto altamente preferido), el cual tiene la fórmula: foretinib (Exelixis, GlaxoSmithKIine) (conocido como XL-880) (un compuesto altamente preferido), el cual tiene la fórmula: MGCD-265 (MetilGene) (un compuesto altamente preferido), el cual tiene la fórmula: AMG-208 (Amgen) (vease también la Publicación Internacional Número WO 2008/008539), el cual tiene la fórmula: AMG-337 (Amgen); JNJ-38877605 (Johnson & Johnson) (conocido como BVT051) (véase también la Publicación Internacional Número WO 2007/ 075567), el cual tiene la fórmula: JNJ-38877605 BVT051 MK-8033 (Merck & Co), el cual tiene la fórmula E-7050 (Eisai), el cual tiene la fórmula: EMD-1 204831 (Merck Serono); EMD-1214063 (Merck Serono) (vease también la Publicación Internacional Número WO 2007/019933), el cual tiene la fórmula: EMD-1214063 ; amuvatinib (SuperGen) (conocido como MP-470), el cual tiene la fórmula: LY-2875358 (Eli Lilly); BMS-817378 (BristolMyersSquibb, Simcere), el cual tiene la fórmula: DP-3590 (Deciphera); ASP-08001 (Suzhou Ascepion Pharmaceuticals); HM-5016504 (Hutchison Medipharma); PF-4217903 (Pfizer) (vease también la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2007/0265272), el cual tiene la fórmula: I BYZ097 ; o SGX523 (SGX) (véase también la Publicación Internacional Número WO 2008/051808), el cual tiene la fórmula: o anticuerpos o moléculas relacionadas, por ejemplo, fielatuzumab (AVEO) anticuerpo monoclonal contra HGF (preferido); onartuzumab (Roche) anticuerpo monoclonal contra M ET (preferido); rilotuzumab (Amgen) anticuerpo monoclonal contra HGF (preferido); Tak-701 (Takeda) anticuerpo monoclonal contra HGF; LA-480 (Eli Lilly) anticuerpo monoclonal contra MET; y/o LY.2875358 (Eli Lilly) anticuerpo monoclonal contra M ET.
Entre los inhibidores de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) útiles de acuerdo con la invención , se deben mencionar en particular aquéllos de la clase de qumolinamina.
En especial, se deben mencionar en la presente los inhibidores de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 96/30347 (la cual se incorpora a la presente como referencia con respecto a los compuestos genéricos y específicos que se dan a conocer en la misma), como un primer grupo, en especial los derivados de 4-(fenil-amino sustituido)-quinazolina de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables y pro-fármacos de los mismos, en donde: cada Ra, Rb, Re y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, hidroxi-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitro, guanidino, ureido, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, (R6)2N-carbonilo y fenil-W-alquilo, en donde W se selecciona a partir de: un enlace individual, O, S y NH; o cada Ra o Rb se selecciona independientemente a partir de ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R9, en donde R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en R5, R50, (R5)2N, R7C(=0), R50NH, A y R5Y ; en donde: R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o R5, en donde los R5s, si hay más de uno presente, son iguales o diferentes; R7 es R5, R50 o (R6)2N ; A se selecciona a partir de piperidino, morfolino, pirrolidino y 4-R6-piperazin-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, 4-piridon-1 -ilo, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxilo, fenilo, fenil-sulfanilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, (R5)2N-carbonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; e Y se selecciona a partir de S, SO, S02; las fracciones de alquilo en R5, R50 y (R5)2N están opcionalmente sustituidas con halógeno o R9, en donde R9 se define como anteriormente, y en donde los grupos resultantes están opcionalmente sustituidos con halógeno o R9, con la condición de que un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y otro heteroátomo no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, y con la condición adicional de que Ra y Rb no pueden comprender más de tres unidades R9; o cada Ra o Rb se selecciona independientemente a partir de R5-sulfonil-amino, ftalimido-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, benzamido, bencen-sulfonil-amino, 3-fenil-ureido, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2,5-dioxo-p¡rrolidin-1 -ilo, y R10-alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono-amino, en donde R10 se selecciona a partir de halógeno, R50, alcanoiloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, B7C(=0), y (R6)2N; y en donde el sustituyente de benzamido, o bencen-sulfonil-amino, o fenilo, o fenoxilo, o anilino, o fenil-sulfanilo, en Ra o Rb puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, metan-sulfonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; o cualesquiera dos Ra y Rb, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, comprenden un anillo de 5 a 8 miembros que comprende cuando menos uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre o nitrógeno; y en donde los grupos alquilo y las porciones de alquilo de los grupos alcoxilo o alquil-amino pueden ser de cadena recta, o si están comprendidos de cuando menos tres átomos de carbono, pueden ser ramificados o cíclicos; cada Re y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo opcionalmente sustituido, hidroxilo; o a partir de az do o R 1 1 -etinilo, en donde R 1 1 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de hidrógeno, amino, hidroxilo , R50, R5NH y (R5)2N; y X es N o C(CN), con la condición de que un sustituyente R5 no puede comprender otro sustituyente R5; en especial el compuesto de la fórmula: con el nombre de INN de erlotinib (comercializado en Tarceva®, Roche, Basilea, Suiza) = N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-qumazolin-4-amina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El compuesto mencionado y su elaboración se dan a conocer, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 9630347, Ejemplo 20.
En especial, se deben mencionar en la presente los inhibidores de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 96/33980 o en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,616,582 (las cuales se incorporan a la presente como referencia con respecto a los compuestos genéricos y específicos que se dan a conocer en las mismas), como un segundo grupo, en especial los derivados de 4-(fenil-amino sustituido)-qumazolina de la fórmula: en donde: X es N; Ra es a Iq u i loxi lo de 1 a 8 átomos de carbono; Rb es di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, pirrolidin-1 -il-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, piperidino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, morfolin-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, piperazin-1 -il-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-piperazin-1 -il-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, imidazol-1 -il-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, di-(alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, tiomorfolin-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 1 -oxo-tiomorfolin-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono o 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, y en donde cualquiera de los sustituyentes de Rb anteriormente mencionados, los cuales comprenden un grupo CH2 (metileno), el cual no está unido a un átomo de nitrógeno (N) o de oxígeno (O), lleva opcionalmente en el grupo CH2, un sustituyente de hidroxilo; y cada uno de Re y Rd es independientemente del otro, halógeno, trifluoro-metilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o una sal farmaceuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, más especialmente, el compuesto de la fórmula: con el nombre de INN de gefitinib (comercializado en Iressa®, AstraZeneca) = /V-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metoxi-6-[3-(morfolin-4-il)-propoxi]-qumazolin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, véase la Publicación Internacional Número WO96/33980, Ejemplo 1. Este compuesto o su sales farmacéuticamente aceptables son especialmente preferidos en las modalidades de la presente invención.
En especial, se deben mencionar en la presente los inhibidores de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 6,391 ,874, US 7, 157,466, US 6,828,320, US 6,713,485, y en particular en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,727,256 (= Publicación Internacional Número WO/ 9935146) (las cuales se incorporan a la presente como referencia con respecto a los compuestos genericos y específicos que se dan a conocer en las mismas), como un tercer grupo, en especial los derivados de 4-(fenil-amino sustituido)-qumazolina de la fórmula: en donde X es N; uno de Ra y Rb es un grupo CH3S02CI-l2CH2NHCH2-Ar-, en donde Ar se selecciona a partir de fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en uno o dos de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; el otro de Ra y Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; uno de Re y Rd representa bencilo, halo-, di-halo- o tri-halo-bencilo, tri-halo-metil-bencilo, benzoílo, p¡ ridi l-meti lo , piridil-metoxilo, fenoxilo, benciloxilo, halo-, di-halo- o tri-halo-benciloxilo, tri-halo-metil-benciloxilo, bencen-sulfonilo, o hidrógeno; el otro de Re y Rd es hidrógeno o hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonllo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, carbamoílo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbamoílo, N ,N-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbamoílo, ciano, nitro o trifluoro-metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, más especialmente, el compuesto de la fórmula: con el nombre de INN de lapatinib (comercializado en Tykerb® (EUA), Tyverb® (EP), GlaxoSmithKIine) con el nombre de N-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]- 6-{5-[4-(metil-sulfonil)-2-azabutil]-2-furil} quinazolin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro fármaco del mismo, véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número W09935146 (Ejemplo 29).
En especial, se deben mencionar en la presente los inhibidores de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número W097/38983 o en especial en la Publicación Internacional Número W02000031048 (las cuales se incorporan a la presente como referencia con respecto a los compuestos genéricos y específicos que se dan a conocer en las mismas), como un cuarto grupo, en especial los derivados de 4-(fenil-amino sustituido)-qumazolina de la fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos, en donde: X es N, Ra es -D-E-F, y Rb es -SR4 , halógeno, -OR4’, -NHR3 o hidrógeno, o Rb es -D-E-F, y Ra es -SR4 , halógeno, -OR4’, -NHR3’ o hidrógeno, en donde, respectivamente, D es -N(R2 )-, -O-, -CH(R2 )-, -N(R2’)-NH-, -N(R2’)-O-, -CH(R2 )-NH-, -CH(R2 )-0-, -CH(R2 )-CH2-, -NH-CH(R2 )-, -0-CH(R2 )-, -S- CH(R2 )- o está ausente; E es -C(=0)-, -S(=0)2-, -P(=0)(0R2")- o -S(=0)-, F es -C(R1 ) = CHR5 , -CºC-R5’, o -C(R1 ) = C = CHR5 ; en el entendido de que, cuando E es S(=0)2- o -S(=0)-, D no es -NH-CH(R2 )- u -O-CH(R2 )-; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R2 , R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n -N-piperidinilo, -(CH2)n -N-piperazinilo, -(CH2)n -N1-piperazinil-(N4-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)n.-N-pirrolidinilo, -(CH2)n.-N-piridinilo, -(CH2)n -N-imidazolilo, -(CH2)n -N-morfolinilo, -(CH2)n -N-tiomorfolinilo, -(CH2)n -N-hexahidro-azepinilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de -OH, -NH2, o -N(B*)(A*), en donde A* y B* son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-OH, -(CH2)n -N-piperidinilo, -(CH2)n -N-piperazinilo, -(CH2)n -N1-piperazinil-(N4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n -N-pirrolidinilo, -(CH2)n -N-piridilo y -(CH2)n -N-imidazolilo; Re y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 8 átomos de carbono, nitro, perfluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, aciloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, -NH-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, -NH-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), -NH-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)2, hidroxi-metilo, acilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, azido, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sulfinil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tiocicloa Iq u i lo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinil-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfonil-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, mercapto, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalcoxilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, o alqumilo de 2 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, halógeno, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1 , 1-difluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)n-N-piperidinilo, -(CH2)n -N-piperazinilo, -(CH2)n -Ni-piperazinil-(N4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n -N-pirrolidinilo, -(CH2)n.-N-piridilo, -(CH2)n-N-imidazolilo, -(CH2)n -N-morfolinilo, -(CH2)n -N-tiomorfolinilo, -CH = CH2, -CH=CH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n -N-hexahidro-azepinilo, -(CH2)n -NH2, -(CH2)n -NH-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, -1 -oxo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbamoílo, fenilo o fenilo sustituido, en donde el fenilo puede tener de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Re y Rd, o un grupo heteroarilo monoclclico seleccionado a partir del grupo que consiste en piridilo, tienilo e imidazolilo, y cada grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono anterior en R5 puede estar sustituido con -OH , -NH2 o NA*B*, en donde A* y B* son como se definen anteriormente; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y n* es de 1 a 8, en especial de 1 a 4; en especial el compuesto de la fórmula: con el nombre de INN de canertinib (Pfizer) (por ejemplo, utilizado como el diclorhidrato)) N-[4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-qumazolin-6-il]-prop-2-enamida, o una sal farmaceuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, véase en especial la Publicación Internacional Número W02000031048.
En especial, se deben mencionar en la presente los inhibidores de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número W02005028443 (la cual se incorpora a la presente como referencia con respecto a los compuestos genéricos y específicos que se dan a conocer en la misma), como un quinto grupo, en especial los derivados de 4-(fenil-amino sustituido)- q umazolina de la fórmula: en donde X es C-CN; Ra es alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Rb es amino- o N-[N’-mono- o N’,N’-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino}-alquenoílo de 4 a 8 átomos de carbono)-amino; Re es halógeno o R2**-(CH2)n -R3**- en donde R2** es un piridilo, tiofenilo, pirimidinilo, tiazolilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono y halógeno, R3** es -O- o -S-, y n** es de 0 a 8, de preferencia 0 o 1 ; y Rd es halógeno; o una sal farmaceuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos, en especial el compuesto de la fórmula: con el nombre de INN de pelitinib (Wyeth, propiedad de Pfizer) con el nombre de (2E)-N-[4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-3-ciano-7-etoxi-6-qumolinil]-4-(dimetil-amino)-2-butenamida, véase la Publicación Internacional Número W02005028443 (Ejemplo 20), o el compuesto de la fórmula: con el nombre de INN de neratinib (Pfizer lnc.) (2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2-il)-metoxi]-fenil]-amino]-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-4-(dimetil-amino)-but-2-enamida, véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número W02005028443 Ejemplo 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, respectivamente.
Entre los posibles inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), también se pueden mencionar anticuerpos, por ejemplo, Cetuximab (Erbitux®) (ImClone Systems, Bristol-Myers Squibb and Merck KgaA), el cual es un anticuerpo monoclonal quimérico (de ratón/humano), activo como un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el cual se puede administrar, por ejemplo, intravenosamente.
Una modalidad particular de las modalidades de la invención en cada caso se refiere a los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de la fórmula en donde: X es N o C(CN); Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono o (alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 1 -piperidin-1 -ilo, 1 -piperazin-1 -ilo, 4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo, tiomorfolin-1 -ilo, S-oxo-tiomorfolin-1 -ilo o S,S-dioxo-tiomorfolinil-1 -ilo)-alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Rb se selecciona a partir de alquenoílo de 3 a 8 átomos de carbono, {amino- o N-[N’-mono- o N’,N’-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino}-alquenoílo de 4 a 8 átomos de carbono)-amino, [(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono]-furilo o (alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 1 -piperidin-1 -ilo, 1 -piperazin-1 -ilo, 4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo, tiomorfolin-1 -ilo, S-oxo-tiomorfolin-1 -ilo o S,S-dioxo-tiomorfolinil-1 -ilo)-alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Re es halógeno o alqumilo de 2 a 8 átomos de carbono; y Rd es hidrógeno, piridinil-alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenil-alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido por halógeno; en especial en donde: X es N o C(CN); Ra es metoxilo, etoxilo, 3-morfolin-propiloxilo o 2-metoxi-etoxilo; Rb es 4-(dimetil-amino)-but-2-enoil-amino, prop-2-enoil-amino, 5-[(2-metil-sulfonil-etil)-amino-metil]-furan-2-ilo, 2-metoxi-etoxilo o 3-morfolin-propoxilo; Re es cloro o etinilo; y Rd es hidrógeno, flúor, piridin-2-il-metoxilo o 3-fluoro-fenil-metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, respectivamente.
Si no se menciona de otra manera, las siguientes definiciones sirven para definir las expresiones más generales usadas anteriormente y más adelante mediante las variantes específicas, definiendo de esta manera las modalidades de la invención más particulares, en donde una, más de una, o todas las expresiones generales son definidas por las siguientes definiciones: En las definiciones anteriores y siguientes, C1 -s es de preferencia C1 -6, más preferiblemente C -4, significando una fracción lineal o ramificada con 1 a 8, 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente.
En las definiciones anteriores y siguientes, C2-8 es de preferencia C2-6, más preferiblemente C2-4, significando una fracción lineal o ramificada con 2 a 8, 2 a 6, o 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente.
En las definiciones anteriores y siguientes, C3-8 es de preferencia C3-6, más preferiblemente C3-4, significando una fracción con 3 a 8, 3 a 6, o 3 a 4 átomos de carbono, respectivamente.
En las definiciones anteriores y siguientes, C4-8 es de preferencia C4-6, más preferiblemente C4, significando una fracción lineal o ramificada con 4 a 8, 4 a 6, o 4 átomos de carbono, respectivamente.
"Inferior" se refiere a un grupo con hasta 8, en especial hasta 6 átomos de carbono, si no se define de otra manera. Por ejemplo, alquilo inferior se refiere a alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo o butilo terciario.
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos útiles de acuerdo con la invención, se dan a conocer en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya cada una y toda subcombinación individual de los miembros de estos grupos e intervalos. Por ejemplo, el termino “alquilo de 1 a 6 átomos de carbono” está específicamente destinado para dar a conocer individualmente a metilo, etilo, alquilo de 3 átomos de carbono, alquilo de 4 átomos de carbono, alquilo de 5 átomos de carbono, y alquilo de 6 átomos de carbono.
Además se pretende que los compuestos útiles de acuerdo con la invención sean estables. Como se utiliza en la presente, “estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y de preferencia capaz de formularse en un agente terapéutico eficaz.
Además se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales se describen, para mayor claridad, en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola modalidad. Inversamente, diversos características de la invención que se describen, para mayor brevedad, en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Como se utiliza en la presente, el térm ino “alquilo” (también en alcoxilo, a ril-alq u i lo , heteroaril-alquilo, halo-alquilo o similar) pretende referirse a un grupo hidrocarburo saturado, el cual es de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, propilo normal e isopropilo), butilo (por ejemplo, butilo normal, isobutilo, terbutilo), pentilo (por ejemplo, pentilo normal, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, o de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el termino “alquileno” se refiere a un grupo alquilo enlazador.
Como se utiliza en la presente, “alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces de carbono-carbono. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen etenilo, propenilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, “alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo enlazador.
Como se utiliza en la presente, “alqumilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces de carbono-carbono. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen etinilo, propinilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, “alquinileno” se refiere a un grupo alquinilo enlazador.
Como se utiliza en la presente, “halo-alquilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes de halógeno. Los grupos halo-alquilo de ejemplo incluyen CF3, C2FS, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5, y similares.
Como se utiliza en la presente, “arilo" se refiere a los hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados), tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, “arileno” se refiere a un grupo arilo enlazador.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo” se refiere a los carbociclos no aromáticos, incluyendo los grupos alquilo, alquenilo, y alqumilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir los sistemas de anillos mono- o poli-cíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados), incluyendo los espiro-ciclos. En algunas modalidades, los grupos cicloalquilo pueden tener de 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, o de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden tener además 0, 1 , 2, o 3 dobles enlaces y/o 0, 1 o 2 triples enlaces. También se incluyen en la definición de cicloalquilo las fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo de cicloalquilo, por ejemplo, los derivados benzo de pentano, penteno, hexano, y similares. Un grupo cicloalquilo que tiene uno o más anillos aromáticos fusionados se puede unir ya sea a través de la porción aromática o no aromática. Uno o más átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar oxidados, por ejemplo, que tienen un sustituyente de oxo o sulfuro. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclo-heptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquileno” se refiere a un grupo cicloalquilo enlazador.
Como se utiliza en la presente, un grupo “heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático que tiene cuando menos un miembro de heteroátomo en el anillo, tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen los sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados). Cualquier átomo de nitrógeno (N) que forme el anillo en un grupo heteroarilo tambien puede ser oxidado para formar una fracción de N-oxo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, N-oxo-piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, qumolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzo-furilo, benzo-tienilo, benzo-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzo-tienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, i n d o I i n i I o , y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en las modalidades adicionales, de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene de 3 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7, o de 5 a 6 átomos formando el anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, o de 1 a 2 heteroátomos.
Como se utiliza en la presente, “heteroarileno” se refiere a un grupo heteroarilo enlazador.
Como se utiliza en la presente, “heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un heterociclo no aromático, en donde uno o más de los átomos que forman el anillo es un heteroátomo, tales como un átomo de O, N , o S. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir los sistemas de anillos mono- o poli-cíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados), así como los espiro-ciclos. Los grupos “heterocicloalquilo” de ejemplo incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, 2,3-dihidro-benzo-furilo, 1 ,3-benzodioxol, benzo-1 ,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo, ftalimidilo, naftalimidilo, y los derivados benzo de los heterociclos. Un grupo heterocicloalquilo que tiene uno o más anillos aromáticos fusionados se puede unir a través de ya sea la porción aromática o no aromática. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las fracciones en donde uno o más átomos que forman el anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o sulfuro. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en las modalidades adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a aproximadamente 20, de 3 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7, o de 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, o de 1 a 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 triples enlaces.
Como se utiliza en la presente, “heterocicloalquileno” se refiere a un grupo heterocicloalquilo enlazador.
Como se utiliza en la presente, “biarilo" se refiere a un grupo arilo sustituido por otro grupo arilo.
Como se utiliza en la presente, “biheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo sustituido por otro grupo heteroarilo.
Como se utiliza en la presente, “halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
Como se utiliza en la presente, "alcoxilo" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los grupos alcoxilo de ejemplo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo (por ejemplo, propoxilo normal e isopropoxilo), terbutoxilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, “acilo” incluye un radical orgánico correspondiente al residuo de, por ejemplo, un ácido orgánico a partir del cual se ha removido el grupo hidroxilo, es decir, un radical que tiene la fórmula RA-C(O)-, en donde RA puede ser en particular alifático o alifático sustituido, o puede ser, por ejemplo, un anillo mono- o bi-cíclico sustituido o insustituido. Por consiguiente, R se puede seleccionar a partir de un grupo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenetilo. Entre otros el acilo de ejemplo es alquil-carbonilo. Los ejemplos de los grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo y butirilo Acilo inferior es, por ejemplo, formilo o alquilo inferior-carbonilo, en particular acetilo.
Los inhibidores de M ET y FGFR se pueden elaborar como se describe en las solicitudes de patente y en las patentes mencionadas anteriormente, que también se incorporan como referencia en especial con respecto a sus métodos de elaboración.
Los compuestos útiles de acuerdo con la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se presenten en los intermediarios o en los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como aH, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31F>, 32P, 35S, 36CI, 125l, respectivamente. Se incorporan diferentes compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquéllos en donde los isótopos radioactivos, tales como 3H, 13C, y 14C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (de preferencia con 14C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), en las téenicas de detección o de formación de imágenes [tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT)], incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, se puede preferir un compuesto 18F o marcado, particularmente para los estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, ZH) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los pro-fármacos de los mismos se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y en las preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3,500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4,000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4,500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6,633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio). En los compuestos de esta invención, cualquier átomo no específicamente designado como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se informe de otra manera, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. De conformidad con lo anterior, en los compuestos de esta invención, cualquier átomo específicamente designado como un deuterio (D) pretende representar deuterio, por ejemplo, en los intervalos dados anteriormente.
Los compuestos inhibidores de cinasa de tirosina M ET y/o EGFR isotópicamente marcados que forman parte de un producto de combinación de acuerdo con la invención, se pueden preparar en términos generales mediante las téenicas convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos y en las preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Las modalidades de la presente invención también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos útiles de acuerdo con la invención descrita en la presente. Como se utiliza en la presente, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos que se dan a conocer, en donde el compuesto progenitor se modifica mediante la conversión de una fracción de ácido o base existente hasta su forma de sal. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de ácidos minerales u orgánicos de los residuos básicos, tales como aminas; las sales alcalinas u orgánicas de los residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor que contenga una fracción básica o ácida mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en términos generales, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418, y 10urnal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
La presente invención también incluye los pro-fármacos de los compuestos útiles de acuerdo con la invención. Como se utilizan en la presente, los “pro-fármacos” se refieren a cualesquiera vehículos covalentemente enlazados que liberan el fármaco progenitor activo cuando se administran a un sujeto mamífero. Los pro-fármacos se pueden preparar mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que se disocian las modificaciones, ya sea en la manipulación de rutina o bien in vivo, hasta obtener los compuestos progenitores. Los pro-fármacos incluyen los compuestos en donde los grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo se enlazan a cualquier grupo que, cuando se administran a un sujeto mamífero, se disocia para formar un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo libre, respectivamente. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen, pero no se limitan a, los derivados de acetato, formato y benzoato de los grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de los pro-fármacos se discute en T. Higuchi y V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Editor Edward B. Roche, American Pharmaceutical Asociation and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.
Los compuestos útiles de acuerdo con la invención (= que se incluyen en una combinación, en especial en un producto de combinación, de acuerdo con la invención, respectivamente, o que se utilizan de acuerdo con la invención, incluyendo tambien opcionalmente co-agentes adicionales como se definen más adelante, es decir, todos los ingredientes activos), así como sus sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos, también pueden estar presentes como los tautómeros, N-óxidos o solvatos, por ejemplo, hidratos. Todas estas variantes, así como cualquiera sola de las mismas, o cualquier combinación de dos o más a menos de todas estas variantes, son abarcadas y deben ser leídas en la presente, en donde se mencione un compuesto incluido en los productos de combinación de la invención, por ejemplo, un inhibidor de cinasa de tirosina EG FR y/o un inhibidor de cinasa de tirosina MET.
La presente invención, de acuerdo con una primera modalidad mencionada anteriormente y más adelante, se refiere a una combinación farmaceutica, en especial a un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende los componentes de combinación mencionados y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
“Combinación” se refiere a las formulaciones de los componentes separados con o sin instrucciones para el uso combinado o a los productos de combinación. Los componentes de combinación, por consiguiente, pueden ser formas de dosificación farmacéutica enteramente separadas o composiciones farmacéuticas que también se venden independientemente una de la otra, y en donde se proporcionan instrucciones para su uso combinado en el equipo del paquete, por ejemplo, un folleto o similar, o en otra información, por ejemplo, proporcionada a los médicos y al personal médico (por ejemplo, comunicaciones orales, comunicaciones por escrito, o similares), para su uso simultáneo o en secuencia para ser conjuntamente activas, en especial como se define más adelante.
“Producto de combinación” se refiere en especial a cualquiera de una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o a un kit de partes para la administración combinada, en donde se puede administrar un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR y un inhibidor de cinasa de tirosina MET (y opcionalmente todavía un componente de combinación adicional (por ejemplo, otro fármaco como se explica más adelante, también referido como “co-agente”) independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, en especial en donde estos intervalos de tiempo permitan que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo (= conjunto), por ejemplo, sinérgico. Los términos “co-administración" o "administración combinada” o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración del componente de combinación seleccionado a un solo sujeto que lo necesite (por ejemplo, a un paciente), y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no sean necesariamente administrados por la misma vía de administración y/o al mismo tiempo.
El término “producto de combinación", como se utiliza en la presente, por consiguiente, significa un producto farmacéutico que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos (las cuales también se pueden combinar).
El término “combinación fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR y un inhibidor de cinasa de tirosina M ET, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. En otras palabras: los ingredientes activos están presentes en una forma de dosificación, por ejemplo, en una tableta o en un cápsula.
El término “combinación no fija" significa que los ingredientes activos se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos. El término “combinación no fija", por consiguiente, define en especial un "kit de partes” en el sentido de que los componentes de combinación (i) el inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) el inhibidor de cinasa de tirosina MET (y, si están presentes uno o más co-agentes adicionales), como se definen en la presente, se pueden dosificar independientemente unos de otros, o mediante el uso de diferentes com binaciones fijas con cantidades distintivas de los componentes de combinación, es decir, simultáneamente o en diferentes puntos del tiempo, en donde los componentes de combinación también se pueden utilizar como formas de dosificación farmacéuticas o formulaciones farmacéuticas enteramente separadas que también se venden independientemente unas de otras, y se proporcionan instrucciones de la posibilidad de su uso combinado en el equipo del paquete, por ejemplo, un folleto o similar, o en otra información, por ejemplo, proporcionada a los médicos y al personal médico. Las formulaciones independientes o las partes del kit de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiem po iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. De una manera muy preferible, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes de combinación (i) y (ii), siendo, por consiguiente, conjuntamente activos. La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (i) al componente de combinación (ii) para administrarse en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades del paciente individual, cuyas diferentes necesidades se pueden deber a la edad, el sexo, el peso corporal, etc. , de los pacientes.
La invención también se refiere a (i) un inhibidor de MET, y (ii) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso combinado en un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina M ET, en especial un cáncer.
En una modalidad adicional, el inhibidor de MET y el inhibidor de EGFR para usarse de acuerdo con el párrafo anterior, se seleccionan como sigue: el inhibidor de cinasa de tirosina MET se selecciona a partir del grupo que consiste en (E)-2-(1 -(3-((7-fluoro-qumolin-6-il)-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-piridazin-6-il)-etiliden)-hidrazin-carboxamida y/o (en especial o) 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de las mismas, respectivamente, y el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es gefinitib y/o (en especial o) erlotinib, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos.
Los componentes de combinación (i) y (ii) en cualquier modalidad de la invención de preferencia se formulan o se utilizan para ser conjuntamente (profilácticamente o en especial terapéuticamente) activos. Esto significa en particular que hay cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo, una mejora mutua del efecto de los componentes de combinación (i) y (ii), en particular un sinergismo, por ejemplo, un efecto más que aditivo, efectos convenientes adicionales (por ejemplo, un efecto terapéutico adicional no encontrado para cualquiera de los compuestos individuales), menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos de los componentes de combinación (i) y (ii), y de una manera muy preferible, un claro sinergismo de los componentes de combinación (i) y (ii).
Por ejemplo, el término "conjuntamente (terapéuticamente) activos" puede significar que IQS compuestos se pueden dar por separado, o en secuencia (de una manera crónicamente escalonada, en especial de una manera secuencial específica) a intervalos de tiempo tales que, de preferencia, en el animal de sangre caliente, en especial en el ser humano, que se vaya a tratar, todavía muestren una interacción (de preferencia sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Un efecto terapéutico conjunto se puede determinar, entre otras cosas, siguiendo los niveles en sangre, que muestren que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se vaya a tratar, cuando menos durante ciertos intervalos de tiempo, pero esto no es para excluir el caso en donde los com puestos sean conjuntamente activos aunque no estén presentes en sangre de una manera simultánea.
La presente invención, por consiguiente, pertenece a un producto de combinación para su uso simultáneo, separado o en secuencia, tal como a una preparación combinada o a una combinación farmacéutica fija, o a una combinación de esta preparación y combinación.
En las terapias de combinación de la invención, los compuestos útiles de acuerdo con la invención pueden ser elaborados y/o formulados por los mismos o diferentes fabricantes. Más aún, los componentes de combinación se pueden reunir en una terapia de combinación: (i) antes de entregar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía de un médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
En ciertas modalidades, cualquiera de los métodos anteriores involucra además administrar uno u otros más (por ejemplo, terceros) co-agentes, en especial un agente quimioterapéutico.
Por consiguiente, la invención se refiere, en una modalidad adicional, a un producto de combinación, en particular a una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina MET, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, y cuando menos un tercer agente terapéuticamente activo (co-agente), por ejemplo, otro compuesto (i) y/o (ii) o un co-agente diferente. El co-agente adicional de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente contra el cáncer; o un agente antiinflamatorio.
También en este caso, los componentes de combinación que formen un producto correspondiente de acuerdo con la invención, se pueden mezclar para formar una composición farmacéutica fija, o se pueden administrar por separado o por pares (es decir, antes de, simultáneamente con, o después de, la otra sustancia de fármaco(s)).
Un producto de combinación de acuerdo con la invención además o en adición, se puede administrar en especial para la terapia de cáncer en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de las mismas. Igualmente es posible la terapia a largo plazo así como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente. Otros posibles tratamientos son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o inclusive la terapia quim iopreventiva, por ejemplo, en los pacientes en riesgo.
Los posibles agentes contra el cáncer (por ejemplo, para la quimioterapia) como co-agentes incluyen, pero no se limitan a, ios inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MM P; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido; compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; com puestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de HSP90; inhibidores de proteína de huso de cinesina; inhibidores de MEK; leucovorina; aglutinantes EDG; compuestos contra la leucemia; inhibidores de reductasa de ribonucleótido; inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina; esteroides angiostáticos; corticosteroides; otros compuestos quimioterapéuticos (como se definen más adelante); compuestos fotosensibilizantes.
Además, de una manera alternativa o en adición, los productos de combinación de acuerdo con la invención se pueden utilizar en combinación con otros planteamientos de tratamiento de tumores, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, por ejemplo, con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radiosensibilizantes.
El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol.
El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno.
El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.
El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (Compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/1 7804).
El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antracielinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraqumonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida.
El término “compuesto activo en microtúbulos” se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y los derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de las mismas.
El termino "compuesto alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel).
El término “inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC" se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye a los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil] -fe n i I]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial al ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA). Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC), tales como butirato de sodio y ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de histona. Los inhibidores de desacetilasa de historia específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), tricostatina A y los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,552,065, en particular, A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2£-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y /V-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxi-etil)-{2-(1 /-/-indol-3-¡l)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2£-2-propen-amida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en especial la sal de lactato.
El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas de ácido fólico, tales como pemetrexed.
El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina, cisplatino y oxaliplatina.
Los términos “compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido”; o una "actividad de fosfatase de proteína o de lípido”; u “otros compuestos anti-angiogénicos", como se utilizan en la presente, incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de cinasa de tirosina c-Met y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo: a) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU 101 , SU6668 y GFB-1 1 1 ; b) los compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del IGF-IR, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor del IGF-I, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599, o los anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor del IGF-I o sus factores de crecimiento; c) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora Trk, o los inhibidores de la familia de cinasa de efrina; d) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; e) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; f) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, por ejemplo, imatinib; g) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras c-Kit -(parte de la familia PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; h) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, la cinasa BCR-Abl), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib o nilotinib (AM N 107); PD 180970; AG957; NSC 680410; PD 173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); i) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC), y la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1 , PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de cielina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de los compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01 , safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1 , Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521 ; LY333531 /LY379196; los compuestos de ¡soqumolina, tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); j) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de tirosina de las proteínas, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de tirosina de las proteínas que incluyen mesilato de Imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo o de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o de quinolina de bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + ); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); k) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico que son en especial los compuestos, proteínas o los anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular, los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en la Patente Europea Número EP 0 564 409, en la Publicación Internacional Número WO 99/03854, en las Patentes Europeas Números EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,747,498, en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, en especial, en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM 105180); por ejemplo, trastuzumab (HerceptinMR), cetuximab (ErbituxMR), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1 .1 , E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.1 1 , E6.3 o E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541 ; y I) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de c-Met, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor c-Met, o los anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o que se enlazan a HGF; m) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ron.
Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo, talidomida (THALOM ID), y TNP-470.
El término “compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido” incluye, pero no se limita a, los inhibidores de fosfatasa 1 , fosfatasa 2A, o CDC25, por ejemplo, el ácido ocadaico o un derivado del mismo.
El término “compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular” incluye, pero no se limita a, por ejemplo, el ácido retinoico, a-, y-, o d-tocoferol o a-, y-, o d-tocotrienol.
El término “inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxíb (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, el ácido 5-metil-2-(2’-cloro-6’-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib.
El término “bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico.
El término “inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR), CCI-779 y ABT578.
El término “inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.
El término “modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón y.
El término “inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras”, por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo, un “inhibidor de farnesil-transferasa”, por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R1 15777 (Zarnestra).
El término “inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.
El término “inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
El término “inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (VelcadeMR) y MLN 341 .
El término “inhibidor de metaloproteinasa de matriz” o (inhibidor de “MMP”) como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetracielina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastato y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551 ) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA21 1 , MMI270B o AAJ996.
El término “compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; e inhibidores de ALK, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.
El término “compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R)” son en especial los compuestos, proteínas o los anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de la cinasa receptora F lt-3 R , por ejemplo, PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU 1 1248 y MLN518.
El término “inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas o los anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG, 17- DMAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de desacetilasa de histona; I P I -504 , CNF 1010, CNF2024, CNF 1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida, AUY922 de Novartis.
El término “anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, erbitux, bevacizumab, rituximab, PR064553 (anti-CD40), y Anticuerpo 2C4. Los anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.
El término “compuestos anti-leucémicos” incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, la cual es el derivado de 2'-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosida) de desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP), y fosfato de fludarabina. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con las terapias para leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloblástica aguda (AML). En particular, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloblástica aguda (AML), tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C , VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.
“Antagonistas del receptor de somatostatina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, tratan, o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreotida, y SOM230.
“Planteamientos que dañan las células tumorales” se refieren a planteamientos tales como radiación ionizante. El término “radiación ionizante” referido anteriormente y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en , pero no limitándose a, terapia de radiación, y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a. Edición, Volumen 1 , páginas 248-275 (1993).
El término “Aglutinantes EDG", como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tales como FTY720.
El término “inhibidores de proteína de huso de cinesina” se conoce en el campo e incluye SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx.
El término “inhibidores de MEK” se conoce en el campo e incluye ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina.
El término “inhibidores de reductasa de ribonucleótido” incluye, pero no se limita a, los análogos de nucleósidos de pirimidina o de purina, incluyendo, pero no limitándose a, fludarabina y/o citosina-arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoro-uracilo, cladribina, 6-mercapto-purina (en especial en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxiurea o los derivados de 2-hidroxM H-isomdol-1 ,3-diona, tales como Pl-1 , PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994).
El termino "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461 ,076.
También se incluyen en particular, los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) / receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, o en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/1 1223, y WO 00/27819, y en la Patente Europea Número EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol, Volumen 27, Número 1 , páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O’Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O’Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), por ejemplo, rhuMAb y RHUFab, aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), por ejemplo, Macugon; los inhibidores de FLT-4, los inhibidores de FLT-3, el anticuerpo lgG1 de VEGFR-2 Angiozima (RPI 4610), y Bevacizumab.
“Terapia fotodinámica", como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluye el tratamiento con compuestos tales como, por ejemplo, VISUDYNE y porfímero-sodio.
“Esferoides angiostáticos", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que bloquean o inhiben la angiogenesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 1 1 -a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
“Corticosteroides", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, compuestos tales como, por ejemplo, fluocinolona, dexametasona; en particular en la forma de implantes.
Otros compuestos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, los compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de los oligonucleótidos; shARN o siARN ; o compuestos diversos, o los compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido.
Un producto de combinación de acuerdo con la invención también se puede utilizar en combinación con, o puede comprender, una o más sustancias de fármaco adicionales seleccionadas a partir del grupo de sustancias de fármaco anti-inflamatorias; sustancias de fármaco antihistamínicas; sustancias de fármaco broncodilatadoras, los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos; antagonistas de los receptores de quimiocina.
Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 1 1 , 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51 , 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101 ), WO 03/035668, WO 03/048181 , WO 03/062259, WO 03/064445, y WO 03/072592, los agonistas del receptor de glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531 , WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, y WO 04/005229.
Los antagonistas de LTB4, tales como LY 2931 1 1 , CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast, Roflumilast (Byk Gulden), V-1 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD 189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751 , WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01 /13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 018431 , WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; los agonistas de A2a, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Europeas Números EP 409595A2, EP 1052264, y EP 1241 176, en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01 /23399, WO 01 /27130, WO 01 /27131 , WO 01 /60835, WO 01 /94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; los antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y los agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 00751 14, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia, los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601 , y también los compuestos de la Publicación Internacional Número WO 04/033412.
Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen los compuestos anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/04118, WO 02/51841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021 , US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 y WO 04/018422.
Los receptores de quimiocina adecuados incluyen, por ejemplo, CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR 10, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular, los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351 125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/018425 y WO 04/026873.
Las sustancias de fármaco anti-histam ínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como las que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099807 y WO 04/026841 , y en la Patente Japonesa Número JP 2004107299.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar “The Merck Index” o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia.
El término "farmacéuticamente efectiva" de preferencia se refiere a una cantidad que es terapéuticamente, o en un sentido más amplio también profilácticamente efectiva contra el progreso de una enfermedad o de un trastorno como se da a conocer en la presente.
El término "un paquete comercial", como se utiliza en la presente, define en especial un "kit de partes" en el sentido de que los componentes (a) el inhibidor de cinasa de tirosina M ET y (b) el inhibidor de cinasa de tirosina FGFR, como se definen anteriormente y más adelante, y opcionalmente otros co-agentes, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distintivas de los componentes (a) y (b), es decir, simultáneamente o en diferentes puntos del tiempo. Más aún, estos términos comprenden un paquete comercial que comprende (en especial que combina) como ingredientes activos, los componentes (a) y (b), junto con instrucciones para el uso simultáneo, en secuencia (de preferencia crónicamente escalonados, en una secuencia específica del tiempo) o (menos preferiblemente) separado de los mismos, en la demora del progreso o en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Las partes del kit de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. De una manera muy preferible, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes de combinación (a) y (b) (como se puede determinar de acuerdo con los métodos convencionales). La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (a) al componente de combinación (b) para administrarse en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades del paciente individual, cuyas diferentes necesidades se pueden deber a la enfermedad particular, la edad, el sexo, el peso corporal, etc. , de los pacientes. De preferencia, se presenta cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo, una mejora mutua del efecto de los componentes de combinación (a) y (b), en particular un efecto más que aditivo, el cual, por consiguiente, se podría lograr con dosis más bajas de cada uno de los fármacos combinados, respectivamente, que las tolerables en el caso del tratamiento con los fármacos individuales solamente sin combinación, produciendo efectos convenientes adicionales, por ejemplo, menos efectos secundarios o un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos de los componentes de combinación (componentes) (a) y (b), y de una manera muy preferible, un fuerte sinergismo de los componentes de combinación (a) y (b).
Tanto en el caso del uso de los com ponentes de combinación (a) y (b), como del paquete comercial, también es posible cualquier combinación del uso simultáneo, en secuencia, y separado, significando que los componentes (a) y (b) se pueden administrar en un punto del tiempo de una manera simultánea, seguida por la administración de solamente un componente con una toxicidad más baja para el huésped ya sea crónicamente, por ejemplo, más de 3 a 4 semanas de dosificación diaria, en un punto del tiempo posterior, y subsiguientemente, el otro componente o la combinación de ambos componentes en un punto del tiempo todavía más tarde (en los siguientes cursos de tratamiento de combinación de los fármacos para obtener un efecto óptimo), o similares.
Los productos de combinación de acuerdo con la presente invención son apropiados para el tratamiento de diferentes enfermedades que sean mediadas por, en especial que dependan de, la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o M ET, respectivamente. Por consiguiente, se pueden utilizar en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades que se puedan tratar mediante los inhibidores de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los inhibidores de cinasa de tirosina MET.
El término “enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina FGFR y/o actividad de cinasa de tirosina MET” se refiere en especial a una enfermedad en donde la actividad de una o ambas cinasas conduzca a una actividad anormal de las sendas reguladoras que incluyan a una o ambas cinasas, en especial en donde una o ambas de la cinasas sea sobre-activa, por ejemplo, debido a la sobre-expresión, mutación, o falta de actividad relativa de otras sendas reguladoras en la célula, por ejemplo, en donde haya amplificación, la activación constitutiva y/o sobre-activación de los elementos reguladores precedentes o subsiguientes.
Los inhibidores de EGFR son, por ejemplo, útiles en el tratamiento de una o más de las enfermedades que respondan a la inhibición de la actividad de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en especial una enfermedad neoplásica o tumoral, en especial un tumor sólido, más especialmente aquellos cánceres en donde estén implicadas las cinasas EGFR, incluyendo cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de la próstata, cáncer de vejiga y cáncer endometrial. Otros cánceres incluyen cáncer del riñón, hígado, glándulas suprarrenales, estómago, ovarios, colon, recto, páncreas, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas y numerosos tumores de cuello y cabeza, así como leucemias y mieloma múltiple. Se prefieren en especial cánceres de mama u ovario; cáncer de pulmón , por ejemplo, cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC) o cáncer pulmonar microcelular (SCLC); se deben mencionar cáncer de cabeza y cuello, renal, colo-rectal, páncreas, vejiga, gástrico o próstata; o glioma; en particular, glioma o cáncer de colon, recto o colo-rectal, o más en particular cáncer de pulmón. También se incluyen las enfermedades dependientes de ligandos de EGFR, tales como EGF; TGF-a; HB-EGF; anfirregulina; epirregulina; betacelulina.
Los inhibidores de M ET son, por ejemplo, útiles en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con M ET, en especial los cánceres que exhiben evidencia de la activación simultánea de MET y FGFR, incluyendo amplificación genética, mutaciones activadoras, expresión de ligandos de RTK cognados, fosforilación de las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) en residuos indicativos de activación, por ejemplo, en donde el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de estómago, cáncer genital, cáncer urinario, cáncer de próstata, cáncer de vejiga (urinario) (superficial e invasivo del músculo), cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer colo-rectal, glioma (incluyendo glioblastoma, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodendroglioma), cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer gastromtestinal, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular (HCC), incluyendo carcinoma hepatocelular de la infancia, cáncer de cabeza y cuello (incluyendo carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma nasofaríngeo), carcinoma de las células de Hurthle, cáncer epitelial, cáncer de piel, melanoma (incluyendo melanoma maligno), mesotelioma, linfoma, mieloma (incluyendo mieloma múltiple), leucemias, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer pulmonar no microcelular (incluyendo todos los subtipos histológicos: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma broncoalveolar, carcinoma macrocelular, y el tipo adenoescamoso mixto), cáncer pulmonar microcelular), cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de riñón (incluyendo, pero no limitándose a, carcinoma papilar de las células renales), cáncer del intestino, cáncer de las células renales (incluyendo cáncer papilar de las células renales hereditario y esporádico, Tipo I y Tipo II, y cáncer de las células renales claras); sarcomas, en particular osteosarcomas, sarcomas de las células claras, y sarcomas de tejido blando (incluyendo alveolar y (por ejemplo, embrionario) rabdomiosarcomas, sarcoma de las partes blandas alveolares); carcinoma de tiroides (papilar y de otros subtipos).
Los inhibidores de M ET son, por ejem plo, también útiles en el tratamiento de cáncer, en donde el cáncer es de estómago, colon, hígado, genital, urinario, melanoma, o de próstata. En una modalidad particular, el cáncer es de hígado o esofágico.
Los inhibidores de MET son, por ejemplo, también útiles en el tratamiento de cáncer de colon, incluyendo metástasis, por ejemplo, en el hígado, y de carcinoma pulmonar no microcelular.
Los inhibidores de MET, por ejemplo, también se pueden utilizar en el tratamiento de carcinoma papilar renal hereditario (Schmidt, L. y colaboradores, Nat. Genet. 16, 68-73, 1997), y otras enfermedades proliferativas en donde se sobre-exprese c-Met o sea constitutivamente activada por las mutaciones (Jeffers y Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999; y las referencias citadas en el mismo) o por las reconfiguraciones cromosómicas (por ejemplo, TPR-M ET; Cooper y colaboradores, Nature 31 1 , 29-33, 1984; Park. y colaboradores, Cell 45, 895-904, 1986).
Los inhibidores de M ET son , por ejemplo, útiles además en el tratamiento de cánceres y condiciones adicionales como se proporcionan en la presente o como se conocen en este campo.
Los inhibidores de M ET son, por ejemplo, también adecuados para el tratamiento de una o más condiciones inflamatorias.
En una modalidad adicional, la condición inflamatoria se debe a una infección. En una modalidad, el método de tratamiento sería bloquear la infección por patógenos. En una modalidad particular, la infección es una infección bacteriana, por ejemplo, una infección por Listeria. Véase, por ejemplo, Shen y colaboradores, Cell 103: 501 -10, (2000), en donde una proteína superficial bacteriana activa la cinasa c-Met a través del enlace con el dominio extracelular del receptor, imitando de esta manera, el efecto del ligando cognado HGF/SF.
El producto de combinación de la presente invención es en especial apropiado para el tratamiento de cualquiera de los cánceres mencionados anteriormente susceptibles al tratamiento inhibidor de EGFR o Met, en especial de un cáncer seleccionado a partir de adenocarcinoma (en especial de la mama, o más especialmente del pulmón), rabdomiosarcoma, osteosarcoma, carcinoma de vejiga urinaria, cáncer colo-rectal y glioma.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o que mitigará los síntomas, aliviará las condiciones, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1 ) aliviar, inhibir, prevenir y/o mitigar cuando menos parcialmente una condición, o un trastorno, o una enfermedad (i) mediada por cMet (MET) y/o mediada por la actividad de EGFR, o (ii) caracterizada por una actividad (normal o anormal) de cMet y/o de EG FR; o (2) reducir o inhibir la actividad de cMet y/o de EGFR; o (3) reducir o inhibir la expresión de cMet y/o de EGFR. En otra modalidad no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad de cMet y/o de EGFR; o reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión de MET y/o de EGFR.
Como se utiliza en la presente, el término “sujeto" se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, a seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.
“Y/o” significa que cada uno o ambos o todos los componentes o características de una lista son posibles variantes, en especial dos o más de los mismos de una manera alternativa o acumulativa.
Como se utiliza en la presente, el término “inhibir”, "inhibición" o "inhibiendo” se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término “tratar”, “tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, “tratar”, "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, “tratar”, "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambas. En todavía otra modalidad, “tratar”, "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
El término "tratamiento" comprende, por ejemplo, la administración profiláctica o en especial terapéutica de los componentes de combinación a un animal de sangre caliente, de preferencia a un ser humano, que necesite dicho tratamiento, con el objetivo de curar la enfermedad o para tener un efecto sobre la regresión de la enfermedad sobre la demora del progreso de una enfermedad.
Como se utiliza en la presente, un sujeto está “en necesidad de” un tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en su calidad de vida a partir de dicho tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "el” y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.
Las combinaciones de acuerdo con la invención se pueden preparar de una manera conocida por sí misma y son aquéllas adecuadas para su administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mam íferos (animales de sangre caliente), incluyendo el hombre, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para su aplicación enteral o parenteral. En una modalidad de la invención, uno o más de los ingredientes activos se administran oralmente.
Como se utiliza en la presente, el término “vehículo" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, preservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El producto de la combinación farmacéutica de acuerdo con la invención (como combinación fija, o como kit, por ejemplo, como una combinación de una combinación fija y formulaciones individuales para uno o ambos componentes de combinación, o como un kit de formulaciones individuales de los componentes de combinación), comprende los componentes de combinación (cuando menos un inhibidor de cinasa de tirosina MET, cuando menos un inhibidor de la cinasa de tirosina de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y opcionalmente uno o más co-agentes adicionales) de la presente invención, y uno o más materiales portadores farmacéuticamente aceptables (vehículos, excipientes). Los productos de combinación o los componentes de combinación que constituye se pueden formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. En adición, los productos de combinación de la presente invención se pueden configurar en una forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Los productos de combinación y/o sus componentes de combinación se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores del pH , etc.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con uno o más vehículos comúnmente conocidos, por ejemplo, uno o más vehículos seleccionados a partir del grupo que consiste en: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas tambien, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico, o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
Las tabletas pueden ser ya sea con recubrimiento de película o bien con recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en la téenica.
Las composiciones adecuadas para su administración oral en especial incluyen una cantidad efectiva de uno o más, o en el caso de las formulaciones de combinación fijas, de cada uno de los componentes de combinación (ingredientes activos), en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas para su uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas quedan sin recubrimiento o se recubren mediante las téenicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastromtestinal, y de esta manera, proporcionan una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables (en especial útiles, por ejemplo, en donde se utilizan anticuerpos como los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)) son soluciones o suspensiones ¡sotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En adición, tambien pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para su aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de uno o más ingredientes activos con un vehículo adecuado. Los vehículos adecuados para suministro transdérmico incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las com posiciones adecuadas para su aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones rociables, por ejemplo, para su suministro mediante aerosol o similares. Estos sistemas de suministro tópico serán particularmente apropiados para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para su uso profiláctico en cremas solares, lociones, aspersiones y similares. Por consiguiente, son adecuados en particular para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. Se puede suministrar de una manera conveniente en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o bien como una partícula componente mezclada, por ejemplo, con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o de una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La invención se refiere también a un kit de partes o a una composición farmacéutica fija que comprende una cantidad efectiva, en especial una cantidad efectiva en el tratamiento de una de las enfermedades anteriormente mencionadas, de cuando menos un inhibidor de cinasa de tirosina MET, de cuando menos un inhibidor de la cinasa de tirosina de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, y opcionalmente de cuando menos un coagente adicional, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para su administración tópica, enteral, por ejemplo, oral o rectal, o parenteral, y los cuales pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos.
En todas las formulaciones, los ingredientes activos que forman parte de un producto de combinación de acuerdo con la presente invención , pueden estar presentes cada uno en una cantidad relativa del 0.5 al 95 por ciento del peso de la formulación correspondiente (con respecto a la form ulación como tal, es decir, sin empaque ni folleto), por ejemplo, del 1 al 90, del 5 al 95, del 10 al 98, o del 10 al 60, o del 40 al 80 por ciento en peso, respectivamente.
La dosificación del ingrediente activo para aplicarse a un animal de sangre caliente depende de una variedad de factores, incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la condición que se vaya a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración del fármaco dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, el equilibrio, y la eliminación de un fármaco. La dosis de cada uno de los componentes de combinación o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para administrarse a animales de sangre caliente, por ejemplo, a seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es de preferencia de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 5 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1 .5 gramos por persona al día, por ejemplo, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, por ejemplo, para usarse una o dos veces al día, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de las dosis para adultos.
El producto de la combinación farmacéutica de la presente invención puede estar, por ejemplo, en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1 ,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos para cualquiera o en particular la suma de los ingredientes activos; o (en especial para el inhibidor de EGFR) de 50 a 900, de 60 a 850, de 75 a 800 o de 100 a 600 miligramos, respectivamente para cualquiera o en particular la suma de los ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o la enfermedad que se esté tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, clínico o (en el uso animal) veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.
Las modalidades específicas de la invención se dan también en las reivindicaciones, las cuales se incorporan a la presente como referencia, así como en los Ejemplos.
Descripción de las Figuras Figura 1 : Representación gráfica del efecto in vitro de una combinación del inhibidor de MET de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, y el inhibidor de EGFR gefitinib que supera la resistencia a un solo agente de gefitinib en las células de cáncer de pulmón HCC827 GR; marcas redondas: gefitinib; cuadros: 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-¡midazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida; triángulos: combinación de gefitinib y 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida.
Figura 2: Representación gráfica del efecto in vitro del HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) exógeno que hace que las celulas HCC827 sean resistentes al gefitinib.
Figura 3: Representación gráfica del primer experimento de combinación del inhibidor de MET de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, y el inhibidor de EGFR gefitinib en los ratones (in vivo) como se da en los Ejemplos. Los ratones atímicos hembras portadores de xenomjertos subcutáneos de HCC827GR5 se trataron con 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, gefitinib, una combinación de ambos agentes, o con el control de vehículo, en las dosis y en los programas indicados. Los tratamientos se iniciaron 1 1 días después de la implantación de las células tumorales y duraron 13 días consecutivos. Las estadísticas sobre D los volúmenes tumorales y d los pesos corporales se llevaron a cabo con un ANOVA de una vía, Dunnett post hoc (*p < 0.05 contra los controles con vehículo) para comparar los grupos de tratamiento contra el grupo de control de vehículo, y un ANOVA de una vía, comparaciones por pares de Tukey Fort post hoc (*p < 0.05 entre los grupos vinculados). Lado izquierdo: Volúmenes tumorales a través del tiempo. Gráfica de la derecha: Pesos corporales a través del tiempo.
Figura 4: Representación gráfica del segundo experimento de combinación del inhibidor de MET de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, y el inhibidor de EGFR gefitinib en los ratones (in vivo) como se dan en los Ejemplos. Los ratones atímicos hembras portadores de xenomjertos subcutáneos de HCC827GR5 se trataron con 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-tr¡azin-2-¡l]-benzamida, gefitinib, una combinación de ambos agentes, o con el control de vehículo, en las dosis y en los programas indicados. Los tratamientos se iniciaron 11 días despues de la implantación de las células tumorales y duraron 13 días consecutivos. Las estadísticas sobre D los volúmenes tumorales y d los pesos corporales, se llevaron a cabo con un ANOVA de una vía, Dunnett post hoc (*p < 0.05 contra los controles con vehículo) para comparar los grupos contra el vehículo, y un ANOVA de una vía, comparaciones por pares de Tukey Fort post hoc (*p < 0.05 entre los grupos vinculados).
Figura 5: Representación gráfica del cambio de los volúmenes tumorales a través del tiempo después de la interrupción del tratamiento en los ratones ( in vivo) como se describe con mayor detalle en los Ejemplos. Los ratones atímicos hembras portadores de xenoinjertos subcutáneos de HCC827GR5 se trataron con 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, gefitinib, una combinación de ambos agentes, o con el control de vehículo, en las dosis y en los programas indicados. Los tratamientos se iniciaron 1 1 días después de la implantación de las células tumorales y duraron 13 días consecutivos. Al final del segundo experimento de eficacia (día 24 después de la inyección de las células), los grupos tratados con la 2-fluoro-N-metil-4-[(7- qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, y el grupo de la combinación, se dividieron en dos grupos de cuatro animales cada uno. Cuatro animales se mantuvieron bajo observación, sin tratamiento alguno (panel de la izquierda), mientras que los otros dos grupos de 4 animales cada uno, se mantuvieron bajo un tratamiento diario como antes (panel de la derecha). Los volúmenes tumorales y los pesos corporales se registraron solamente una vez por semana. Las líneas horizontales están establecidas en los volúmenes tumorales de 100 y 500 milímetros cúbicos.
Ejemplos: Los siguientes ejemplos ilustran la invención y proporcionan las modalidades específicas, sin embargo sin limitar el alcance de la invención.
Abreviaturas de Compañías v Depositarios de Celulas ATCC = American Type Culture Collection, Manassas, VA, EUA.
Amimed = marca comercial registrada de BioConcept, Allschwil, Suiza.
Applied Biosystems = Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA.
Gibco = perteneciente a Life Technologies Corporation, Grand Island, NY, EUA.
Pepro Tech = PeproTech, Rocky Hill, NJ, EUA.
Qiagen = Qiagen AG, Hilden, Alemania.
TPP = Techno Plástic Products AG, Trasadingen, Suiza.
Otras Abreviaturas: DMSO = sulfóxido de dimetilo.
Ejemplo 1 : Combinación in-vitro del inhibidor de MET de 2-fluoro-N-metil-4-r(7-qu¡nolin-6-il-metil)-imidazo-n .2-bl-triazin-2-¡P-benzamida, y el inhibidor de EGFR gefitinib en un modelo de cáncer de pulmón Con el objeto de confirmar la justificación del tratamiento combinado, se probó una combinación de los compuestos del título en la línea celular del cáncer de pulmón HCC827 y su derivado resistente a gefinitib, HCC827 GR. Se pudo demostrar que la combinación del inhibidor de MET y el inhibidor de EGFR fue más efectiva, como sigue: Metodos: Se obtuvieron HCC827 GR (resistentes a gefitinib) con el Dr. Pasi A. Jánne (Dana-Farber Cáncer Institute, Boston, MA, EUA), véase también J.A. Engelman y colaboradores, Science 316. 1039 y siguientes (2007). La identidad de la línea celular se ha confirmado mediante la genotipificación del SNP. Las células progenitoras HCC827 están comercialmente disponibles en ATCC (ATCC Número CRL-2868). Las dos líneas NSCLC crecieron en el medio RPMI 1640 (Amimed, número de catálogo 1 -41 F01 -I) complementado con suero fetal de becerro (FCS) inactivado por calor al 10 por ciento, (Amimed, número de catálogo 2-01 F 16- 1 ) , L-glutamina 2 mM (Amimed, número de catálogo 5-10K00-H), piruvato de sodio 1 mM (Amimed, número de catálogo 5-60F00-H), y HEPES 10 mM (Gibco, número de catálogo 15630). Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada una con CO2 al 5 por ciento. El ADN se extrajo con un kit de sangre y tejido DNeasy (QIAGEN, Inc).
Las soluciones de suministro del inhibidor de MET y gefitinib 10 mM se prepararon en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se almacenaron a -20°C.
Ensayos de Proliferación Las células se sembraron a 3,000 por pozo en placas de 96 pozos (TPP, fondo plano, tratado en cultivo de tejido, producto # 92096). 24 horas después, se preparó una serie de dilución de 10 puntos de cada compuesto en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Para gefitinib: pasos triples, en el intervalo de 10 mM a 0.5 mM; para la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida: pasos triples, en el intervalo de 1 mM a 0.05 pM. Los compuestos se diluyeron entonces 1 ,000 veces en el medio de crecimiento en dos pasos y, se agregaron a las células por triplicado, dando como resultado un volumen final de 100 microlitros por pozo, y concentraciones finales máximas del compuesto de 10 pM para gefitinib y 1 pM para la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qu¡nolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida. Se incluyó un control de únicamente sulfóxido de dimetilo (DMSO). Para el tratamiento de combinación, se agregaron las series de dilución de gefitinib y 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida a las células de una manera simultánea, es decir, los compuestos se mezclaron en una proporción constante de 10: 1. Se agregó HGF humano recombinante (PeproTech, número de catálogo 100-39), junto con los compuestos, en una concentración constante, como se indica en los experimentos respectivos. Las células se incubaron durante 72 a 96 horas, y entonces se evaluó la cantidad de células viables utilizando una lectura de reducción de tinte de sal sódica de resazurina (comercialmente conocida como ensayo AlamarBIue®, Invitrogen, Life Technologies Corporation, Grand Island, NY, EUA). Los valores se normalizaron y se trazaron como cualquiera de “porcentaje del control” con el control de sulfóxido de dimetilo (DMSO) ajustado hasta el 100 por ciento, o como “veces de células sembradas”. En este caso se obtuvo una lectura de resazurina de los pozos separados con las células no tratadas 24 horas después de la siembra, con el objeto de determinar el valor de “células sembradas” para la normalización. La graficación de los datos y los ajustes de curva se hizo con GraphPad Prism versión 5.00 para Windows (GraphPad Software, Inc. , la J o 11 a , CA, EUA). Resultados: La Figura 1 muestra los resultados de los experimentos. Las células HCC827, como se esperaba, fueron altamente sensibles al gefinitib con una I C 5o de 3 a 4 nM. La 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida no mostró ningún efecto sustancial sobre la proliferación de las células HCC827 ni ninguna contribución al efecto de la combinación de gefitinib/2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida. En claro contraste, las células HCC827 GR fueron completamente resistentes al gefitinib solo, y el efecto de la monoterapla con 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triaz¡n-2-¡l]-benzamida fue modesto. Sin embargo, la combinación de ambos agentes inhibió la proliferación tan eficientemente como el gefinitib inhibió las células progenitoras (no GR), con una IC50 de alrededor de 4 nM de gefitinib y 0.4 nM de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida en una mezcla de 10: 1.
Ejemplo 2: _ El HGF exógeno como una forma alternativa de la activación de MET provoca resistencia de las células HCC827 al gefitinib Experimento: Las células HCC827 se trataron con una serie de dilución de gefitinib en la presencia o en ausencia de 50 nanogramos/mililitro de HGF recombinante (PeproTech, número de catálogo 100-39). La viabilidad celular se midió después de 96 horas utilizando un ensayo AlamarBIue. La cantidad inicial de las células se cuantificó en el momento de la adición del compuesto (línea discontinua), y el crecimiento celular sobre el eje y se expresa como un múltiplo de este valor.
Resultados: Se examinó el crecimiento de las células HCC827 expuestas a una dilución en serie de gefitinib en la presencia o en ausencia de una combinación fija del factor de crecimiento de hepatocitos recombinante (HGF). Como se muestra en la Figura 2, para la activación de M ET mediada por HGF de la línea celular de cáncer de pulmón HCC827 sensible al gefitinib, podría revertir parcialmente la inhibición del crecimiento causada por el gefitinib, lo que confirma el concepto de que la actividad de M ET puede com pensar la pérdida de la actividad de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en los modelos de cáncer de pulmón. Entonces se podría esperar que la adición del inhibidor de M ET de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida revierta el “rescate” del crecimiento de las células causado por el HGF.
Mediante el análisis cuantitativo del número de copias del Gen utilizando la qPCT (no mostrado) se encontró que el promedio del número de copias de MET en las células HCC827 GR y HCC827 fue de 7.50 + 0.18 y 1 .92 +. 0.36, respectivamente, confirmando, por consiguiente, el concepto de que la resistencia adquirida de HCC827 GR al inhibidor de EGFR gefitinib se basa en la amplificación de MET.
Ejemplo 3: Combinación in-vivo del inhibidor de MET de 2-fluoro-N-metil-4-r(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-ri ,2-bl-triazin-2-ill-benzamida. y el inhibidor de EGFR gefitinib en un modelo de cáncer de pulmón Se probó la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida contra los xenomjertos subcutáneos de HCC827 GR5, ya sea sola o bien en combinación con gefitinib. Este modelo de tumor hospeda una mutación de EGFR activadora así como la amplificación del gen de MET.
Los experimentos se condujeron bajo la aprobación de la Oficina de Veterinaria Cantonal de Basilea (Basel Cantonal Veterinary Office).
Los experimentos se llevaron a cabo en ratones Hsd hembras, atímicos sin pelo-nu CPB obtenidos en Harían Winkelmann, Alemania. Los animales eran de aproximadamente 1 1 semanas de edad al inicio del tratamiento y se alojaron bajo condiciones higiénicas optimizadas (OHC) en jaulas Macrolon tipo III (máximo 5 animales por jaula) con acceso libre a alimento y agua.
Las HCC827GR5 (véase también J.A. Engelman y colaboradores, Science 316. 1039 y siguientes (2007); células tumorales de pulmón resistentes a gefitinib) se obtuvieron con el Dr. Pasi Jánne (Dana-Farber Cáncer Institute, Boston, MA, EUA). La identidad de la línea celular se ha confirmado mediante genotipificación del SNP. Las células crecieron en un medio RPMI 1640 (Amimed # 1 -41 F01 - 1 ) complementado con suero fetal de becerro (FCS) inactivado por calor al 10 por ciento, (Amimed # 2-01 F16-I), L-glutamina 2 mM (Amimed # 5-10K00-H), piruvato de sodio 1 mM (Amimed # 5-60F00-H), y HEPES 10 mM (Gibco # 15630). La presión selectiva se mantuvo sobre las células manteniendo la concentración de gefitinib a 0.1 mM en el medio de cultivo celular en todo momento. Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada una con CO2 al 5 por ciento.
Los tumores HCC827GR5 se establecieron mediante la inyección subcutánea de 5 x 106 células en 1 15 microlitros de HBSS (solución de sal reguladora de Hank) conteniendo Matrigel al 50 por ciento (volumen/volumen) (mezcla de proteína gelatinosa secretada por células de sarcoma de ratón de Engelbret-Holm-Swarm (EHS), BD Biosciences, Franklen Lakes, NJ, EUA) en el flanco derecho de los ratones, con una aguja trocar calibre 13 bajo anestesia con Forene® (Isoflurano; Abott, Suiza). En los experimentos de eficacia, los tratamientos se iniciaron cuando los tumores alcanzaron un tamaño promedio de 150 milímetros cúbicos, 1 1 días después de la implantación del tumor. En el experimento de farmacocinética/ farmacodinamia (PK/PD), los tratamientos se iniciaron cuando el tamaño del tumor promedio fue de 450 milímetros cúbicos, 15 días después de la implantación del tumor.
La 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 , 2- b] -triazin-2-il]-benzamida se formuló en metil-celulosa al 0.25 por ciento y Tween 80 al 0.05 por ciento en agua, utilizando un sonicador de baño de agua (33 kHz, 1 hora). Los volúmenes de aplicación fueron de 10 mililitros/kilogramo para los agentes individuales y para el grupo de control de vehículo, o de 5 mililitros/kilogramo cuando los compuestos de prueba se dieron en combinación. Todas las dosis indicadas se refieren al equivalente de la base libre de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida (sal de diclorhidrato). Se formuló gefitinib en N-metil-2-pirrolidona : PEG300 : Solutol HS15 : agua (10:30:20:40, volumen/volumen).
(Marcas comerciales: Tween 80 = Polisorbato 80 (ICI Americas, I n c . , EUA); Solutol HS 15 = Macrogol 15 Hidroxiestearato (BASF, Ludwigshafen, Alemania)).
Los volúmenes tumorales se midieron con el compás calibrador y se determinaron de acuerdo con la fórmula: longitud por diámetro2 por TT/6. En adición a la presentación de un cambio en los volúmenes tumorales durante el transcurso de los tratamientos, la actividad anti-tumoral se expresa como T/C% ((cambio promedio del volumen tumoral de los animales tratados/cambio promedio del volumen tumoral de los animales de control) x 100). Las regresiones (%) se calcularon de acuerdo con la fórmula: ((volumen tumoral promedio al final del tratamiento - volumen tumoral promedio al inicio del tratamiento) / volumen tumoral promedio al inicio del tratamiento) x 100). Los pesos corporales y los volúmenes tumorales se registraron dos veces por semana.
Estadísticas: Donde se aplique, los datos se presentan como el promedio + SEM. Para todas las pruebas, el nivel de significado se estableció en p < 0.05. Para los volúmenes tumorales, se hicieron comparaciones entre los grupos de tratamiento y el grupo de control con vehículo utilizando ANOVA de una vía, seguido por la prueba de Dunnett. Se hicieron comparaciones por pares utilizando un ANOVA de una vía seguida por la prueba de Tukey. El nivel de significado del cambio del peso corporal dentro de un grupo entre el inicio y el final del período de tratamiento se determinó utilizando una prueba-t emparejada. Las comparaciones de los pesos corporales delta entre los grupos de tratamiento y de control con vehículo se llevaron a cabo mediante un ANOVA de una vía, seguido por una prueba de Dunnett post hoc. Los cálculos se llevaron a cabo utilizando GraphPad Prism 4 para Windows (GraphPad Software Inc.). En adición, se hizo una aproximación de las interacciones de fármacos empleando el metodo descrito por Clarke (Clarke R., Breast Cáncer Research and Treatment 46., 255-278 (1997)). Esto se aplicó a los volúmenes tumorales delta y se pueden estimar las interacciones a partir de datos limitados. En resumen, los datos de la combinación se evaluaron empleando el método presentado por Clarke, el cual puede estimar las interacciones a partir de datos limitados. Para el compuesto A, B, o la combinación AB (con el grupo de control C), se predice antagonismo cuando el cálculo AB/C > A/C x B/C, efecto aditivo: AB/C = A/C x B/C; se predice que las interacciones sinérgicas se presentan cuando AB/C < A/C x B/C.
En un experimento, véase la Figura 3, los ratones atímicos hembras sin pelo se trataron oralmente una vez al día con 3 mili gramos/kilogramo de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, sola o en combinación con 25 miligramos/kilogramo de gefitinib. Los controles con vehículo consistieron en animales que recibieron una administración oral diaria de metil-celulosa al 0.25 por ciento y Tween 80 al 0.05 por ciento en agua. Todos los volúmenes de administración fueron de 10 mililitros/kilogramo excepto en el grupo de quimioterapia de combinación, en donde cada agente individual se administró en 5 mililitros/kilogramo. Cuando se administraron como los agentes individuales, tanto la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)- i m id azo-[ 1 ,2-b]-triaz¡n-2-¡l]-benzamida como el gefitinib produjeron un efecto anti-tumoral estadísticamente significativo (p < 0.05, ANOVA), con el 22.9 por ciento de regresiones y una T/C del 32.5 por ciento, respectivamente. Cuando se dieron en combinación, la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida y el gefitinib produjeron regresiones estadísticamente significativas del 87.3 por ciento (p < 0.05, ANOVA). Un análisis de Tukey post hoc tambien mostró que los efectos anti-tumorales producidos por gefitinib administrado como un agente individual, fueron estadísticamente diferentes de la 2-fluoro-N-metM-4-[(7-quino!in-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida tanto sola como en combinación (p < 0.05, ANOVA). En adición, la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida administrada como un agente individual no produjo un efecto significativo cuando se comparó con la combinación (p > 0.05, ANOVA, Tukey post hoc). Los cambios del peso corporal en todos los grupos no fueron significativamente diferentes del grupo de control de vehículo (p >0.05, ANOVA de una vía, Dunnett post hoc), y el incremento del peso corporal durante el período de tratamiento fue significativo solamente en el grupo de control de vehículo (p < 0.05, prueba-t emparejada). Más aún, un análisis de las interacciones posibles del compuesto con el método descrito por Clarke (loe. cit.) indicó un efecto anti-tumoral sinérgico con la combinación de la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida (3 miligramos/kilogramo), y gefitinib (25 miligramos/ kilogramo), véase la Tabla 1 : Tabla 1 Evaluación del efecto anti-tumoral de la combinación de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida (“Inhibidor de MET") y gefitinib (“Inhibidor de EGFR”) mediante el método de Clarke: Los datos de combinación se evaluaron empleando el método presentado por Clarke, el cual puede estimar las interacciones a partir de los datos limitados. Para el compuesto A, B, o la combinación AB (con grupos de control C), se predice antagonismo cuando el cálculo AB/C > A/C x B/C, efecto del aditivo: AB/C = A/C x B/C, se predice la presentación de interacciones sinérgicas cuando AB/C < A/C x B/C.
En un experimento adicional, véase la Figura 4, los ratones atímicos hembras sin pelo se trataron oralmente una vez al día con 3 miligramos/kilogramo de la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)- im¡dazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, sola o en combinación con 25 miligramos/kilogramo de gefitinib. Los controles con vehículo consistieron en animales que recibieron una administración oral diaria de metil-celulosa al 0.25 por ciento y Tween 80 al 0.05 por ciento en agua. Todos los volúmenes de administración fueron de 10 mililitros/kilogramo excepto en el grupo de quimioterapia de combinación, en donde cada agente individual se administró en 5 mililitros/kilogramo Cuando se administraron como los agentes individuales, la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida y el gefitinib produjeron un efecto anti tumo ra I estadísticamente significativo (p < 0.05, ANOVA), con el 21 .4 por ciento de regresiones y una T/C del 49.4 por ciento, respectivamente. Cuando se dieron en combinación, la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida y el gefitinib produjeron regresiones estadísticamente significativas del 86.4 por ciento (p < 0.05, ANOVA). Un análisis de Tukey post hoc mostró que los efectos anti-tumorales producidos por el gefitinib administrado como un agente individual fueron estadísticamente diferentes de tanto por la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida sola como en combinación (p<0.05, ANOVA). En adición, la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida administrada como un agente individual no produjo un efecto significativo cuando se comparó con la combinación (p > 0.05, ANOVA, Tukey post hoc). Los cambios del peso corporal en todos los grupos de tratamiento no fueron significativamente diferentes del grupo de control de vehículo (p>0.05, ANOVA de una vía, Dunnett post hoc). El incremento del peso corporal fue estadísticamente significativo en todos los grupos excepto el grupo de combinación (p < 0.05, prueba-t emparejada). Vease la Figura 4.
Como en el estudio anterior, un análisis de las posibles interacciones del compuesto con el método descrito por Clarke (Clarke 1997) indicó un efecto anti-tumoral sinérgico con la combinación de la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida (3 miligramos/kilogramo) y gefítinib (25 miligramos/kilogramo), véase la Tabla 2: Tabla 2 Evaluación del efecto anti-tumoral de la combinación de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-¡midazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida (“Inhibidor de MET”) y gefítinib (“Inhibidor de EGFR”) mediante el método de Clarke: (véase la explicación bajo la Tabla 1 ) En un experimento adicional, los ratones atímicos hembras portadores de xenomjertos subcutáneos de HCC827G R5 se trataron con la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qu¡nolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, gefitinib, una combinación de ambos agentes, o con el control de vehículo, en las dosis y programas indicados en la Figura 5. Los tratamientos se iniciaron 1 1 días después de la implantación de las células tumorales y duraron 13 días consecutivos. Al final del segundo experimento de eficacia (día 24 después de la inyección de las células), los grupos tratados con la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida y el grupo de combinación se dividieron en dos grupos de cuatro animales cada uno. Se mantuvieron cuatro animales bajo observación sin ningún tratamiento (panel izquierdo), mientras que los otros dos grupos de 4 animales cada uno se mantuvieron bajo tratamiento diariamente como antes (panel derecho). Los volúmenes tumorales y los pesos corporales se registraron solamente una vez por semana. Las líneas horizontales se establecieron en 100 y 500 milímetros cúbicos, respectivamente. Los tumores en los animales previamente tratados con la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida sola se mantuvieron creciendo hasta un volumen promedio +/- SEM de 516 +/- 1 12 milímetros cúbicos, mientras los tumores de los animales en el grupo de combinación alcanzaron 90 +/- 27 milímetros cúbicos, véase la Figura 5, gráfica izquierda. En contraste, los animales en los grupos en donde se extendieron los tratamientos solamente aumentaron hasta un promedio de 400 +/- 80 milímetros cúbicos para los animales tratados con 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida. Los tumores en los animales que recibieron la terapia de com binación continuaron teniendo regresión desde un volumen promedio de 33 +/- 1 .3 a 26.3 +/- 2.8 milímetros cúbicos (representando un promedio de regresión del 89.2 por ciento desde el volumen inicial).
Discusión: El inhibidor de MET de 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida en una dosis de 3 miligramos/kilogramo mostró regresiones tumorales ligeras estadísticamente significativas. Estas regresiones se incrementaron significativamente cuando la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-tr¡azin-2-¡l]-benzamida se combinó con el gefitinib. Como un agente individual, el gefitinib administrado en una dosis de 25 miligramos/kilogramo causó de manera consistente efectos anti-tumorales estadísticamente significativos, pero nunca regresiones. El análisis farmacodinámico mostró que la senda de señalización de MET se reguló hacia abajo durante cuando menos 8 horas despues de la administración del inhibidor de MET, y que esta sub-regulación se reforzó mediante la administración simultánea del inhibidor de EGFR gefitinib, contando por las fuertes regresiones tumorales de más del 80 por ciento en los grupos de combinación. El análisis de las concentraciones de los fármacos después de la dosificación repetida (no mostrado) mostró que los niveles de gefitinib se incrementaron de 2 a 4 veces cuando se administraron en combinación. Por consiguiente, es posible que la exposición incrementada al gefitinib en el tejido tumoral contribuya a los efectos anti-tumorales mejorados observados en los grupos de combinación.
Ejemplo 4: La 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida es un inhibidor de molecula pequeña competitivo y reversible de ATP contra la cinasa c-Met que posee una alta potencia (IC50 = 0.13 + 0.05 nM en el ensayo de cinasa in vitro), y la selectividad (con una selectividad de >10,000 veces sobre un panel de otras 56 cinasas humanas). La potente actividad (valores IC50: 0.2-2 nM) también se ha demostrado en los ensayos bioquímicos y funcionales basados en células que miden la transducción de señales mediada por c-MET, así como la proliferación, sobrevivencia y migración celular dependientes de c-MET. En los modelos de tumor de xenomjerto de ratón impulsado por c-MET o impulsado por HGF/c-MET, la dosificación oral de la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida demostró una actividad in vivo significativa para bloquear tanto la fosforilación de c-Met como el crecimiento tumoral. En adición, la combinación con el inhibidor de EGFR gefitinib fue efectiva in vitro e in vivo al suprimir el crecimiento de un modelo de cáncer de pulmón resistente a gefitinib que aloja una mutación de EGFR sensible a gefitinib y la amplificación de c-Met. La variación del número de copias del gen y la perfilaclón de la expresión del ARNm de un gran panel de líneas celulares de cáncer que se originan a partir de diversos linajes sugirió que la amplificación de c-Met existe en varios tipos de cáncer pero es relativamente más frecuente en los cánceres de pulmón, estómago, pecho y ovario. La expresión de HG F tambien exhibe la asociación de linajes y se detecta más frecuentemente en los cánceres de la sangre, cerebro, tejido blando, pulmón e hígado. La perfílación farmacogenética de estas líneas celulares de cáncer con un gran panel de agentes objetivo indica que la amplificación de c-Met o la expresión simultánea de HGF y c-Met es altamente predictiva de la respuesta a los inhibidores de c-Met, incluyendo la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-qumolin-6-il-met¡l)-im¡dazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida De una manera adicional, entre 484 clases de compuestos clasificados por objetivos, los inhibidores de c-Met son la clase más activa de los compuestos en la inhibición del crecimiento de líneas celulares con amplificación de c-Met o de la expresión simultánea de HGF y c-Met. Es importante que las líneas celulares con una expresión simultánea de HGF y c-Met son también relativamente resistentes a los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), comparándose con las líneas celulares con un nivel similar de c-Met que carecen de expresión de HGF.
Ejemplo 5: Estudio clínico para carcinoma pulmonar no microcelular (NSCLC) Se conduce un estudio de seguridad y eficacia de la 2-fluoro-N- metil-4-[(7-qumolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-M]-benzamida y el gefitinib en los pacientes con carcinoma pulmonar no microcelular (NSCLC) mutado con EGFR, amplificado por c-M ET, que han progresado después de que se conduce el tratamiento con EGFRi. El ensayo es un estudio en Fase IB/II, de etiqueta abierta, de múltiples centros, de la 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida administrada oralmente en combinación con gefitinib en los pacientes adultos con cáncer pulmonar no microcelular mutado con EGFR amplificado por c-MET, que han progresado después del tratamiento con el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Los criterios de inclusión son : - Mutación de EGFR documentada - Amplificación de c-Met documentada — Beneficio clínico anterior sobre los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y luego progreso subsiguiente.
- No haber comenzado otro tratamiento desde el progreso sobre los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). - ³18 años de edad -Expectativa de vida ³ 3 meses.
- Estado de desempeño de ECOG < 2.
Género: Ambos; Edad mínima de 16 años.
Criterios de exclusión: - Incapacidad de tragar tabletas una o dos veces al día.
- Tratamiento previo con Inhibidor de c-MET.
- Cualquier forma de toxicidad sin resolver anterior a la terapia contra el cáncer mayor que el grado 1 - Historial de fibrosis quística.
- Historial de pancreatitis aguda o crónica.
- Incapacidad para someterse a exploraciones de M RI o CT.
- Historial conocido de V1H.
- Haberse sometido a un trasplante de médula ósea o de órganos sólidos.
- Herida o lesiones tumorales pulmonares clínicamente significativas con aumento en la probabilidad de hemorragia.
- Embarazo o lactancia. Se pueden aplicar otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.
Se obtienen los siguientes datos: Medida de resultados primarios ida de resultados secundarios Ejemplo 6: Un estudio en Fase IB/II , de etiqueta abierta, de múltiples centros, del compuesto A o el compuesto B administrados oralmente en combinación con gefitinib en pacientes adultos con cáncer pulmonar no microcelular mutado con EGFR, amplificado por c-MET, que han progresado después del tratamiento con el inhibidor de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) Compendio del Protocolo:

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmaceutica, la cual comprende: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina MET, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, o un pro-fármaco de los mismos, respectivamente, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , para el uso simultáneo, separado, o en secuencia, de los componentes (i) y (ii).
3. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en la forma de una combinación fija.
4. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en la forma o un kit de partes para la administración combinada, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina EGFR y el inhibidor de cinasa de tirosina MET se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, en especial en donde estos intervalos de tiempo permiten que los componentes de combinación sean conjuntamente activos.
5. La combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina EGFR se selecciona a partir de los siguientes compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos: un derivado de 4-(fenil-amino sustituido)-qumazolina de la fórmula: en donde cada Ra, Rb, Re y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, hidroxi-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitro, guanidino, ureido, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, (R6)2N-carbonilo y fenil-W-alquilo, en donde W se selecciona a partir de: un enlace individual, O, S y NH o cada Ra o Rb se selecciona independientemente a partir de ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R9, en donde R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en R5, R50, (R5)2N, R7C(=0), R50NH, A y R5Y; en donde: R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o R5, en donde los R5s, si hay más de uno presente, son iguales o diferentes; R7 es R5, R50 o (R6)2N ; A se selecciona a partir de piperidino, morfolino pirrolid ino y 4-R6-piperazin-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, 4-piridon- 1 -ilo, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxilo, fenilo, fenil-sulfan ilo , alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, (R5)2N-carbonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; e Y se selecciona a partir de S, SO, S02; las fracciones de alquilo en R5, R50 y (R5)2N están opcionalmente sustituidas con halógeno o R9, en donde R9 se define como anteriormente, y en donde los grupos resultantes están opcionalmente sustituidos con halógeno o R9, con la condición de que un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y otro heteroátomo no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, y con la condición adicional de que Ra y Rb no pueden comprender más de tres unidades de R9; o cada Ra o Rb se selecciona independientemente a partir de R5-sulfonil-amino, ftalimido-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, benzamido, bencen-sulfonil-amino, 3-fenil-ureido, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2,5-dioxo-pirrolid¡n-1 -ilo, y R10-alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono-amino, en donde R10 se selecciona a partir de halógeno, R50, alcanoiloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, B7C(=0), y (R6)2N; y en donde el sustituyente de benzamido, o bencen-sulfonil-amino, o fenilo, o fenoxilo, o anilino, o fenil-sulfanilo, en donde Ra o Rb pueden llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, metan-sulfonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; o cualesquiera dos Ra y Rb, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, comprenden un anillo de 5 a 8 miembros que comprende cuando menos uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre o nitrógeno; y en donde los grupos alquilo y las porciones de alquilo de los grupos alcoxilo o alquil-amino pueden ser de cadena recta, o si están comprendidos de cuando menos tres átomos de carbono, pueden ser ramificados o cíclicos; cada Re y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo opcionalmente sustituido, hidroxilo; o a partir de azido o R 11 -etinilo, en donde R 1 1 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de hidrógeno, amino, hidroxilo, R50, R5NH y (R5)2N; y X es N o C(CN), con la condición de que un sustituyente R5 no puede comprender otro sustituyente R5; un derivado de 4-(fenil-amino sustituido)-qumazolina de la fórmula: en donde: X es N; Ra es alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Rb es d¡-(alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, pirrolidin-1 -il-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, piperidino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, morfolin-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, piperazin-1 -il-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-piperazin-1 -il-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, imidazol-1 -il-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, di-(alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, tiomorfolin-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 1 -oxo-tiomorfolin-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono o 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, y en donde cualquiera de los sustituyentes Rb anteriormente mencionados, los cuales comprenden un grupo CH2 (metileno), el cual no está unido a un átomo de nitrógeno (N) o de oxígeno (O) opcionalmente lleva sobre el grupo CH2, un sustituyente de hidroxilo; y cada uno de Re y Rd es independientemente del otro halógeno, trifluoro-metilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; un derivado de 4-(fenil-amino sustituido)-qumazolina de la fórmula: en donde X es N; uno de Ra y Rb es un grupo CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, en donde Ar se selecciona a partir de fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en uno o dos de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; el otro de Ra y Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; uno de Re y Rd representa bencilo, halo-, di-halo- o tri-halo-bencilo, tri-halo-metil-bencilo, benzoílo, piridil-metilo, piridil-metoxilo, fenoxilo, benciloxilo, halo-, di-halo- o tri-halo-benciloxilo, tri-halo-metil-benciloxilo, bencen-sulfonilo, o hidrógeno; el otro de Re y Rd es hidrógeno o hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i-(alq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, carbamoílo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-d¡- (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbamoílo, ciano, nitro o trifluoro-metilo; un derivado de 4-(fenil-amino sustituido)-qumazolina de la fórmula: en donde: X es N, Ra es -D-E-F, y Rb es -SR4 , halógeno, -OR4 , -NHR3 o hidrógeno, o Rb es -D-E-F, y Ra es -SR4 , halógeno, -OR4 , -NHR3 o hidrógeno, en donde, respectivamente, D es -N(R2 )-, -O-, -CH(R2 )-, -N(R2 )-NH-, -N(R2 )-O-, -CH(R2 )-NH-, -CH(R2 )-0-, -CH(R2 )-CH2-, -NH-CH(R2 )-, -O-CH (R2 )-, -S-CH(R2 )- o está ausente; E es -C(=0)-, -S(=0)2-, -P(=0)(0R2 )- o -S(=0)-, en el entendido de que, cuando E es S(=0)2- o -S(=0)-, D no es -NH-CH(R2 )- u -0-CH(R2 )-; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R2 , R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n -N-piperidinilo, -(CH2)n -N-piperazinilo, -(CH2)n.-N1-piperazinil-(N4-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)n -N-pirrolidinilo, -(CH2)n -N-piridinilo, -(CH2)n-N-imidazolilo, -(CH2)n-N-morfol¡n¡lo, -(CH2)n -N-tiomorfol¡nilo, -(CH2)n.-N-hexahidro-azepinilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de -OH, - N H 2 , o -N(B*)(A*), en donde A* y B* son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n -OH, -(CH2)n-N-piperidinilo, -(CH2)n.-N-piperazinilo, -(CH2)n.-N1-piperazinil-(N4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n -N-pirrolidinilo, -(CH2)n -N-piridilo y -(CH2)n -N-imidazolilo; Re y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 8 átomos de carbono, nitro, perfluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, aciloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, -NH-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, -NH-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), -NH-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)2, hidroxi-metilo, acilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, azido, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sulfinil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tiocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinil-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfonil- cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, mercapto, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalcoxilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, o alqumilo de 2 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, halógeno, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1 ,1 -difluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)n -N-piperidinilo, -(CH2)n -N-piperazinilo, -(CH2)n -Ni-piperazinil-(N4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n -N-pirrolidinilo, -(CH2)n-N-piridilo, -(CH2)n-N-imidazolilo, -(CH2)n.-N-morfolinilo, -(CH2)n -N-tiomorfolinilo, -CH = CH2, -CH = CH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n -N-hexahidro-azepinilo, -(CH2)n -NH2, -(CH2)n -NH-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, -1 -oxo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbamoílo, fenilo o fenilo sustituido, en donde el fenilo puede tener de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Re y Rd, o un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en piridilo, tienilo e imidazolilo, y cada grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono anterior en R5’ puede estar sustituido con -OH, -NH2 o NA*B*, en donde A* y B* son como se definen anteriormente; R6’ es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y n* es de de 1 a 8, en especial de 1 a 4; un derivado de 4-(fenil-amino sustituido)-qumazolina de la fórmula: en donde X es C-CN; Ra es alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Rb es amino- o N-[N’-mono- o N’,N’-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino}-alquenoílo de 4 a 8 átomos de carbono)-amino; Re es halógeno o R2**-(CH2)n”-R3**- en donde R2** es un piridilo, tiofenilo, pirimidinilo, tiazolilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono y halógeno, R3** es -O- o -S-, y n** es de 0 a 8, de preferencia 0 o 1 ; y Rd es halógeno; o una sal farmaceuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo; y un anticuerpo inhibidor de EGFR; y el inhibidor de cinasa de tirosina MET es uno de la fórmula (I): en donde: Y es C o N; X es CH o N; B es CH o N; A es un anillo; de tal manera que, cuando X es CH , y B es N, el anillo A es el anillo Ai o el anillo Aii: Ai Ai i cuando X es N, y B es N, el anillo A es Aiii: Aiii y cuando X es N , y B es N , o X es N, y B es CH, el anillo A es Ai: Ai R1 es un grupo seleccionado a partir de i, ii y iii: en donde R5 es heteroarilo; R6 es hidrógeno, deuterio, OH, metilo, o halógeno; R7 es hidrógeno, deuterio, halógeno, o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH y halógeno; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman ciclopropilo, en donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido por metilo; n es 0, 1 o 2; R2 es hidrógeno, NH2, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH , NH2 y halógeno; R3 es hidrógeno, -CONH2, -CONH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH-fenilo, en donde el fenilo de este CONH-fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CO2alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo, heteroarilo, -CO-heteroarilo, -CSNH2, -CSNH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CSNH-bencilo, -S02alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o -COCH2-heterocielilo, estando este heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); R4 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, el cual comprende 1 átomo de N en el anillo al cual R3 y R4 están unidos y opcionalmente 1 heteroátomo adicional en el anillo independientemente seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el grupo monocíclico está sustituido por uno o dos sustituyentes de =0; o una sal farmaceuticamente aceptable o un derivado de pro-fármaco del mismo; o es un inhibidor de cinasa de tirosina MET de la fórmula III: , o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo o pro-fármaco del mismo, en donde: A es N o CR3; Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 -W-X-Y-Z; Cy2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 -W’-X’-Y’-Z’; L1 es (CR4R5)m, (CR4R5)p-(cicloalquileno)(CR4R5)q, (CR4 R5)p-(arileno)(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalquileno)(CR4R5)q, (CR4 R5)p-(heteroarileno)(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)p, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(0)0 (CR4R5)q, (CR4R5)p0C(0)(CR4R5)q, (CR4R5)p0C(0)NR6(CR4R5)q, (CR4 R5)pNR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6C(0)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4 R5)p, (CR4R5)PS(0)NR6(CR4R5)P, (CR4R5)pS(0)2(CR4R5)q, o (CR4R5)P S(0)2NR6(CR4R5)q, en donde el cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Cy3, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, NOz, N3, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)N RcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NR°Rd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NR°C(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(0)ReRf, P(0)0Re0Rf, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(Q)2Rb, NRcS(Q)2Rb, y L2 es (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalqu¡leno)(CR7R8)t, (CR7 R8)s-(ar¡leno)(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heterocicloalquileno)(CR7R8)t (CR7 R8)s-(heteroarileno)(CR7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sC(0)0 (CR7R8)t, (CR7R8)s0C(0)(CR7R8)t, (CR7R8)s0C(0)NR9(CR7R8)t, (CR7 R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9C(0)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)(CR7 R8)t, (CR7R8)sS(0) R7(CR8R9)t (CR7R8)sS(0)2(CR7R8)t, o (CR7R8)S S(0)2NR9(CR7R8)t, en donde el cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Cy4, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, NO2, N3 ORa1 , SRa1 , C(0)Rb1 , C(0)NRc1Rd1 , C(0)0Ra1, 0C(0)Rb1 , 0C(0)NRc1Rd1 , NRc1 Rd1 , NRc1C(0)Rb1 , NRc1C(0)NRc1Rd 1 , NRc1C (0)0Ra 1 , C( = NR9)NRc1Rd1 , NRc1C( = NR9)NRc1Rd1 , P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(0)Re1 Rf1, P(0)0Re10Rf1 , S(0)Rb1 , S(0)NRc1 Rd1 , S(0)2Rb1 , NRc1S(0)2Rb1, y S(0)2N RC1 Rd1 ; R1 es H o -W"-X”-Y”-Z”; R2 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, ORA, SRA, C(0)RB, C(0)N RCRD, C(0)0RA, 0C(0)RB, 0C(0) N RCRD, N RCRD, N RCC(0)RB, N RCC(O)N RCR0, N RCC(0)0 RA, S(0) RB, S(O) N RCR0, S(0)2RB, N RCS(0)2RB, O S(0)2N RCRD; R3 es H, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)N RCRD, C(0)0RA, 0C(0)RB, 0C(0)N RCRD, N RCRD, N RCC(0)RB, NRCC(0)N RCRD, N RCC(0)ORA, S(O)RB, S(0)N RCRD, S(0)2RB, NRCS(0)2RB, y S(0)2N RCRD; en donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Cy5, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, N02, N3, ORa1, SRa1 , C(0)Rb1 , C(0)NRc1Rcl1 , C(0)0Ra1 , 0C(0)Rb1 , 0C(0)NRc1 Rd 1, NRc1 Rd1 , NRc1C(0)Rb1 , NRc1C(0)NRc1 Rd1 , NRc1C(0)0Ra1 , C( = NR9)NRc1Rd 1 , NRc1C( = NR9)NRc1 Rd1 , P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(0)Re1Rf1 , P(0)ORe1ORf1 , S(0)Rb1 , S(0)NR°1 Rd1 , S(0)2Rb1 , NRc1S(0)2Rb1 , y S(0)2NRc1 Rd1 ; o R2 y -L2-Cy2 se enlazan entre sí para formar un grupo de la fórmula: en donde el anillo B es un anillo de arilo fusionado o de heteroarilo fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 -W’-X’-Y’-Z’; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-alquilo, ciano-alquilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, y NO2; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 0 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-alquilo, ciano-alquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, y N02; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, y N02; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN , y NO2; R9 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; W, W’, y W” están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, S02, SONRh y NRhCONR', en donde cada uno del alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, y dialquilo de 2 a 8 átomos de carbono-amino; X, X’, y X” están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno del alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alqumileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno está opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, CN, NO2, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-alcoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(O)0Rj, C(O)NRhR¡, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, y dialquilo de 2 a 8 átomos de carbono-amino; Y, Y’, e Y” están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, S02, SONRh, y NRhCONR', en donde cada uno del alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, y dialquilo de 2 a 8 átomos de carbono-amino; Z, Z’, y Z” se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN , NO2, N3, O Ra2 , SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, 0C(0)Rb2, 0C(0)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2C(0) ORa2, C( = NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P(0)0Re20Rf2, S(O)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2, NRc2S(0)2Rb2, S(0)2NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, N02, N3, O Ra2 , SRa2, C(0)Rb2, C(0)N Rc2Rd2, C(0)ORa2, 0C(0)Rb2, 0C(0)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2C (0)0Ra2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P(0)0Re20Rf2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2, NRc2S(0)2Rb2, y S(0)2NRc2Rd2; en donde dos -W-X-Y-Z adyacentes, junto con los átomos con los que están unidos, opcionalmente forman un anillo de cicloalquilo fusionado de 4 a 20 miembros o un anillo de heterocicloalquilo fusionado de 4 a 20 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN , NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C(0)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)NRc3Rd3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, NRc3S(0)2Rb3, S(0)2NRc3Rd3, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; en donde dos -W’-X’-Y’-Z’ adyacentes, junto con los átomos con los que están unidos, opcionalmente forman un anillo de cicloalquilo fusionado de 4 a 20 miembros o un anillo de heterocicloalquilo fusionado de 4 a 20 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN, N02, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C(0)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)NRc3Rd3, NRc3C(0)0Ra3, C( = NR9)NRc3Rd3, NRc3C(=NR9)NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, NRc3S(0)2Rb3, S(0)2NRc3Rd3, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; Cy3, Cy4, y Cy5 se seleccionan independientemente a partir de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-sulfanilo, CN , NO2, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(0)0Ra\ OC(0)Rb\ 0C(0)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C(O)NR04Rd4, N Rc4C(0)0Ra4, C( = NR9)NRc4Rd4, NRc4C(=NR9)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(OR4)2, P(0)Re4Rf4, P(0)0Re40Rf4, S(O)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4, NRc4S(0)2Rb4, y S(0)2NRc4Rd4; RA es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, hetero cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; RB es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rc y RD se seleccionan independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqumilo de 2 a 4 átomos de carbono, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Rc y RD junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ra, Ra1 , Ra2, Ra3, y Ra4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, y heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rb, Rb1 , Rb2, Rb3, y Rb4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, y heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumllo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heteroclcloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH , CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R° y Rd junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rc1 y Rd1 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aarriill--aallqquuiilloo,, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Rc1 y Rd1 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rc2 y Rd2 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, aril-cicloalquilo, aril-heterocicloalquilo, aril-heteroarilo, biarilo, heteroaril-cicloalquilo, heteroaril-heterocicloalquilo, hetero-aril-arilo, y biheteroarilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, aril-cicloalquilo, aril-heterocicloalquilo, aril-heteroarilo, biarilo, heteroaril-cicloalquilo, heteroaril-heterocicloalquilo, heteroaril-arilo, y biheteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo, ciano-alquilo, arito, heteroarilo, C(O)0Ra4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxi-alquilo, y alcoxi-alcoxilo; o Rc2 y Rd2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo, ciano-alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)0Ra4, C(0)Rb4, S(0)2Rb3, alcoxi-alquilo, y alcoxi-alcoxilo; RC3 y pd3 se se|ecc¡ona n independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil- alquilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Rc3 y Rd3 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rc4 y Rd4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo, en donde este alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alq uilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo o heterocicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Rc4 y Rd4 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, CN, amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Re, Re1 , R 2, y R 4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heteroaril-alquilo, y heterocicloalquil-alquilo; Rf, Rf1 , Rf2, y Rf4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquiio; R9 e$ H, CN , y NO2; Rh y R' se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R' es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquiio, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, o heterocicloalquil-alquilo; m es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; p es 0, 1 , 2, 3, o 4; q es 0, 1 , 2, 3, o 4; r es O, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; s es 0, 1 , 2, 3, o 4; y t es 0, 1 , 2, 3, o 4.
6. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina EGFR es un compuesto de la fórmula: en donde: X es N o C(CN); Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono o (alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 1 -piperidin-1 -ilo, 1 -piperazin-1 -ilo, 4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo, tiomorfolin-1 -ilo, S-oxo-tiomorfolin-1 -ilo o S,S-dioxo-tiomorfolinil-1 -i l)-alq uiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Rb se selecciona a partir de alquenoílo de 3 a 8 átomos de carbono, {amino- o N-[N’-mono- o N’,N’-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)]-amino}-alquenoílo de 4 a 8 átomos de carbono)-amino, [(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono]-furilo o (alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 1 -piperidin-1 -ilo, 1 -piperazin-1 -ilo, 4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo, tiomorfolin-1 -ilo, S-oxo-tiomorfolin-1 -ilo o S,S-dioxo-tiomorfolinil-1 -ilo)-alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Re es halógeno o alqumilo de 2 a 8 átomos de carbono; y Rd es hidrógeno, piridinil-alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenil-alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido por halógeno; en especial en donde: X es N o C(CN); Ra es metoxilo, etoxilo, 3-morfolin-propiloxilo o 2-metoxi-etoxilo; Rb es 4-(dimetil-amino)-but-2-enoil-amino, prop-2-enoil-amino, 5-[(2-metil-sulfonil-etil)-amino-metil]-furan-2-ilo, 2-metoxi-etoxilo o 3-morfolin-propoxilo; Re es cloro o etinilo; y Rd es hidrógeno, flúor, piridin-2-il-metoxilo o 3-fluoro-fenil-metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, respectivamente.
7. Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el inhibidor de la cinasa de tirosina de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es erlotinib, gefitinib, lapatinib, canertinib, pelitinib, neratinib o cetuximab; y en donde el inhibidor de MET es la (E)-2-(1 -(3-((7-fluoro-qumoIin-6-il)-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-piridazin-6-il)-etiliden)-hidrazin-carboxamida o 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de las mismas, respectivamente.
8. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, la cual comprende un co-agente adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable o un pro-fármaco del mismo.
9. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la cual comprende una cantidad que sea de manera conjunta terapéuticamente efectiva contra una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer, la cual comprende los componentes de combinación (i) el inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) el inhibidor de cinasa de tirosina MET, o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y cuando menos un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un co-agente adicional o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la forma de un producto de combinación.
1 1 . Un inhibidor de M ET y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso combinado en un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EG FR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer.
12. El inhibidor de MET y el inhibidor de EGFR para usarse de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde el inhibidor de cinasa de tirosina M ET se selecciona a partir del grupo que consiste en (E)-2-(1 -(3-((7-fluoro-qumolin-6-il)-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-piridazin-6-il)-etiliden)-hidrazin-carboxamida, y 2-fluoro-N-metil-4-[(7-quinolin-6-il-metil)-imidazo-[1 ,2-b]-triazin-2-il]-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de las mismas, respectivamente, y el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es gefinitib, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
13. El uso de una combinación o de un producto de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer.
14. Una combinación de: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina MET o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la elaboración de un medicamento o de un producto farmacéutico, en especial una combinación o un producto de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer.
15. Un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina M ET, en especial un cáncer, con una combinación de: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina MET o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde los componentes de combinación se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
16. Un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina M ET, en especial un cáncer, comprendiendo este método administrar una cantidad efectiva de una combinación de, o de un producto de combinación de acuerdo con, cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual comprende: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina MET, a un sujeto que lo necesite, tal como a un animal de sangre caliente, en particular a un ser humano.
17. Un producto farmacéutico o un paquete comercial, el cual comprende una combinación o un producto de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en particular junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer, en particular para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina de FGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer.
18. El uso de: (i) un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, y (ii) un inhibidor de cinasa de tirosina M ET o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de una com binación o de un producto de combinación, en especial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de cinasa de tirosina EGFR y/o por la actividad de cinasa de tirosina MET, en especial un cáncer.
19. Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para utilizarse como un medicamento.
20. Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para utilizarse en el tratamiento de cáncer.
21 . Un inhibidor de M ET y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso combinado como un medicamento.
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