MX2009000573A - Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien- 2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano. - Google Patents
Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien- 2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con un proceso para la manufactura de bromuro de 3 (r) - (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetox i) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2.]octano haciendo reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2.] oct-3 (R) il éster del ácido 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético y bromuro de 3-fenoxipropilo, en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente o mezclas de solventes que tienen un punto de ebullición entre 50 y 210º y son seleccionados del grupo que consiste de cetonas y ésteres cíclicos.
Description
PROCEDIMIENTO PARA FABRICAR BROMURO DE 3 (R) - ( 2-HIDROXI-2 , 2- DITIEN-2-ILACETOXI) -1- (3-FENOXIPROPIL) -1- AZONIABICICLO [2.2.2] OCTANO
Campo de la Invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de 3 (R) - ( 2-hidroxi- 2 , 2-ditien- 2-ilacetoxi ) -1-( 3-fenoxipropil ) -1-azoniabiciclo [ 2 . 2 . 2 ] octano . Este compuesto, así como un procedimiento para su fabricación, se describen en el documento WO 01/04118 A2. Antecedentes de la Invención Los autores de la invención han encontrado de forma inesperada que mediante una selección apropiada de las condiciones de reacción se puede optimizar el procedimiento descrito en el documento WO 01/04118 A2 permitiendo disminuir el tiempo de reacción y la cantidad de disolventes y reaccionantes de alquilación utilizados, al mismo tiempo que se aumenta el rendimiento y se mantiene el nivel de impurezas. Estos objetos se pueden conseguir llevando a cabo la reacción de cuaternarización entre el éster 1-azabiciclo [ 2 . 2 . 2 ] oct-3(R)ílico del ácido 2-hidroxi- 2 , 2-ditien- 2-ilacético y el bromuro de 3-fenoxipropilo en un disolvente o mezcla de disolventes que tiene (n) un punto de ebullición de 50 a 210aC y que se selecciona (n) del grupo consistente en cetonas y éteres cíclicos. Se prefiere el uso de un único disolvente. Ref. : 198622
Descripción Detallada de la Invención A continuación se presentan algunos ejemplos de cetonas o éteres cíclicos que se pueden utilizar como disolventes para llevar a cabo la invención: acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, fenil metil cetona, ciclopentanona, dioxano, tetrahidrofurano, etiltetra idrofurano . Los disolventes preferidos se seleccionan del grupo consistente en acetona, dioxano o tetrahidrofurano. Un disolvente particularmente preferido es tetrahidrofurano. En particular, ha sido ventajoso el uso de una relación de equivalentes de bromuro de 3-fenoxipropilo respecto al éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) í lico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético en el intervalo de 1,0 a 3,0, más preferiblemente de 1,1 al, 5, siendo la más preferible de 1,2 a 1,3. En otra realización preferida, el éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) í lico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético se suspende (o se disuelve) en un volumen de disolvente o mezcla de disolventes comprendido entre 1,7 y 7 litros de disolvente (s) por mol de éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) ílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético. Más preferiblemente, el éster se suspende (o se disuelve) en un volumen de disolvente comprendido entre 1 y 7, con preferencia entre 2 y 4 litros por mol de éster. Bajo estas condiciones se ha demostrado que es adecuado
permitir que la mezcla reaccione durante un período de tiempo que no supere 24 horas, preferiblemente no mayor de 12 horas, más preferiblemente no mayor de 9 horas y, siendo lo más preferible de hasta 6 horas. Se obtienen resultados particularmente buenos cuando el éster 1-azabiciclo [2.2.2]oct-3 (R) ílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético se suspende en 2 a 4 1 de tetrahidrofurano por mol de éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) ílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético, se añaden de 1,2 a 1,3 equivalentes de bromuro de 3-fenoxipropilo a la suspensión resultante y se agita durante no más de 9 horas, con preferencia no más , de 6 horas a reflujo en una atmósfera inerte. Los siguientes ejemplos muestran métodos ilustrativos para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención, y no pretenden limitar el ámbito de la invención. EJEMPLO COMPARATIVO 1 (según el documento WO 01/04118) Se suspendieron 0,6 mmol de éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) ílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético en 4 mi de CH3CN y 6 mi de CHC13. Se añadieron 0,48 mi de bromuro de 3-fenoxipropilo a la suspensión resultante y la mezcla se agitó durante 72 h a temperatura ambiente en una atmósfera inerte. Los disolventes se evaporaron seguidamente proporcionando bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi ) -1- (3-fenoxipropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2 ] octano (90% de
rendimiento) . El producto se aisla por filtración a temperatura ambiente y se determina el nivel de bromuro de 3-fenoxipropilo que es de 117 ppm. EJEMPLOS 2 A 8 Se suspendieron los moles de éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) lico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético indicados en la columna B en la cantidad (columna E) de disolvente indicado en la columna D. A continuación, se añadió a la suspensión resultante la cantidad de bromuro de 3-fenoxipropilo resultante de multiplicar la columna B por la columna C y la mezcla se agitó durante 6 horas a reflujo en una atmósfera inerte. Los disolventes se evaporaron seguidamente proporcionando bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi ) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2 ] octano . El producto se aisló por filtración a temperatura ambiente y se determinaron el rendimiento y el nivel de bromuro de 3-fenoxipropilo, tal como se indica en las columnas F y G, respectivamente. La siguiente tabla resume los resultados del ejemplo comparativo 1 y de los ejemplos 2 a 8 de la presente invención.
TABLA I A B D E F G Ej. Cantidad de Relación (Eq) Disolvente CanRenCantiéster 1- de bromuro de tidad dí- dad de de azabiciclo [ 3- mienbromuro disol2.2.2]oct- fenoxipropilo to de 3- vente 3 (R)ílico a éster 1- (1/mol) (%) fenoxi- del ácido azabiciclo [2. propilo 2-hidroxi- 2.2]oct- (ppm) 2 , 2-ditien- 3(R)ílico del 2-ilacético ácido 2- (mmol) hidroxi-2 , 2- ditien-2- ilacético
1* 0, 60 5, 00 CH3C /CHCI3 16,7 90 117
2 71, 53 1,25 THF 2,1 95,0 148
3 71,53 1,10 THF 2,1 92,4 60
4 71, 53 1, 10 Acetona 2,1 95,3 152
71,53 1,25 Acetona 2,1 98,7 173
6 71,53 1,25 Acetona 7,0 93,7 60
7 14,31 1, 50 Metil etil 2,1 96,9 304 cetona
8 14,31 1, 50 Metil isobutil 3,5 94,7 410 cetona 9 42,92 1,25 Dioxano 2,1 98,2 31
71, 53 1, 25 Metil THF 2,1 96,7 212
11 42,92 1,25 Acetofenona 2,1 98,5 53
12 42,92 1,25 Ciclopentanona 2,1 94,4 167
* La reacción del ejemplo comparativo 1 se llevó a cabo agitando a temperatura ambiente durante 72 horas Como se puede apreciar de los resultados de la tabla 1 se muestra que el procedimiento de la presente invención permite acortar el tiempo de reacción y reducir la cantidad de bromuro de 3-fenoxipropilo empleado, aumentando al mismo tiempo el rendimiento y manteniendo todavía la cantidad de impurezas de bromuro de 3-fenoxipropilo genotoxico a un nivel aceptable por debajo de 500 ppm. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones-: 1. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi ) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2 ] octano haciendo reaccionar éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) ilico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético y bromuro de 3-fenoxipropilo, caracterizado porque la reacción tiene lugar en un disolvente o mezcla de disolventes que tiene un punto de ebullición de 50 a 210 aC y se selecciona del grupo consistente en cetonas y éteres cíclicos 2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación de equivalentes de bromuro de 3-fenoxipropilo respecto al éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3(R)ílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético varía en el intervalo de 1,0 a 3,0.
- 3. Procedimiento de conformidad la reivindicación 2 , caracterizado porque la relación de equivalentes varía en el intervalo de 1,1 a 1,5.
- 4. Procedimiento de conformidad la reivindicación 3, caracterizado porque la relación de equivalentes varía en el intervalo de 1,2 a 1,3.
- 5. Procedimiento de conformidad cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se suspende o disuelve el éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) ilico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético en un volumen de disolvente o mezcla de disolventes comprendido entre 1,7 y 7 litros de disolvente (s ) por mol de éster 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) ilico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético .
- 6. Procedimiento de conformidad la reivindicación 5, caracterizado porque el volumen de disolvente está comprendido entre 2 y 4 litros por mol de éster 1-azabiciclo [2.2.2]oct-3 (R) ilico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético .
- 7. Procedimiento de conformidad cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo consistente en acetona, dioxano y tetrahidrofurano .
- 8. Procedimiento de conformidad la reivindicación 7, caracterizado porque el disolvente es tetrahidrofurano.
- 9. Procedimiento de conformidad cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla se deja reaccionar durante un periodo de tiempo que no supera 24 horas .
- 10. Procedimiento de conformidad la reivindicación 9, caracterizado porque el período de tiempo no es mayor de 12 horas .
- 11. Procedimiento de conformidad la reivindicación 10, caracterizado porque el período de tiempo no es mayor de 9 horas .
- 12. Procedimiento de conformidad la reivindicación 11, caracterizado porque el período de tiempo no es mayor de 6 horas .
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