JP5279708B2 - 臭化３（ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの製造方法 - Google Patents
臭化３（ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの製造方法に関する。
本発明の化合物ならびにその製造方法は、ＷＯ０１／０４１１８Ａ２に記載される。
本発明者らは、ＷＯ０１／０４１１８Ａ２に記載の方法が、反応条件の適切な選択により、用いる反応時間および溶媒量およびアルキル化反応剤を削減する一方で、収率を向上させ、かつ不純物量を増加させないことを可能にするように最適化され得ることを、今回思いがけず見出した。
これらの目的は、５０℃ないし２１０℃の沸点を有し、ケトンおよび環状エーテルからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中での、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルおよび臭化３−フェノキシプロピルの四級化反応の実施により達成され得る。本発明の好都合な態様においては、１種類の溶媒が用いられる。
本発明の実施のための溶媒として用いられ得るケトンまたは環状エーテルの例は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、フェニルメチルケトン、シクロペンタノン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルテトラヒドロフランである。好ましい溶媒は、アセトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランからなる群から選択される。特に好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
特に、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルに対する臭化３−フェノキシプロピルの当量比が１．０ないし３．０の範囲、より好ましくは１．１ないし１．５の範囲、最も好ましくは１．２ないし１．３の範囲を用いるのが好都合である。
さらに好ましい態様において、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルが、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルの１ｍｏｌ当たり１．７ないし７リットル量の溶媒（または溶媒混合物）からなる溶媒または溶媒混合物中に懸濁（または溶解）される。より好ましくは、該エステルが、エステル１ｍｏｌ当たり１ないし７リットル、好ましくは２ないし４リットルの溶媒量に懸濁（または溶解）される。
これらの条件下で、混合物を、２４時間を超えない、好ましくは１２時間以下、より好ましくは９時間以下、最も好ましくは６時間以下の時間で反応させるのが適当であることが証明されている。
２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルを、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステル１モル当たり２ないし４ｌのテトラヒドロフラン中に懸濁し、１．２ないし１．３当量の臭化３−フェノキシプロピルを得られた懸濁液に添加し、混合物を９時間以下、好ましくは６時間以下、不活性雰囲気下で還流温度にて撹拌するとき、特に良好な結果が得られる。
下記の実施例は本発明の化合物の製造方法の説明を示し、本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例
比較実施例１（ＷＯ０１／０４１１８記載）
０．６ｍｍｏｌの２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルを、４ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび６ｍｌのＣＨＣｌ３中に懸濁する。０．４８ｍｌの臭化３−フェノキシプロピルを得られた懸濁液に添加し、混合物を不活性雰囲気下で室温にて７２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを得た（９０％）。生成物を室温にて濾過により単離し、臭化３−フェノキシプロピルのレベルは１１７ｐｐｍであると決定される。
比較実施例１（ＷＯ０１／０４１１８記載）
０．６ｍｍｏｌの２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルを、４ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび６ｍｌのＣＨＣｌ３中に懸濁する。０．４８ｍｌの臭化３−フェノキシプロピルを得られた懸濁液に添加し、混合物を不活性雰囲気下で室温にて７２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを得た（９０％）。生成物を室温にて濾過により単離し、臭化３−フェノキシプロピルのレベルは１１７ｐｐｍであると決定される。
実施例２から８
カラムＢに示されるモル数の２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルを、一定量（カラムＥ）のカラムＤに示される溶媒中に懸濁した。次いで、カラムＢとカラムＣを掛け合わせて得られる量の臭化３−フェノキシプロピルを得られた懸濁液に添加し、混合物を不活性雰囲気下で還流温度で６時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを得た。生成物を室温にて濾過により単離し、目的物質の収率および臭化３−フェノキシプロピルのレベルの両方を決定し、それぞれカラムＦおよびＧに示した。
カラムＢに示されるモル数の２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルを、一定量（カラムＥ）のカラムＤに示される溶媒中に懸濁した。次いで、カラムＢとカラムＣを掛け合わせて得られる量の臭化３−フェノキシプロピルを得られた懸濁液に添加し、混合物を不活性雰囲気下で還流温度で６時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを得た。生成物を室温にて濾過により単離し、目的物質の収率および臭化３−フェノキシプロピルのレベルの両方を決定し、それぞれカラムＦおよびＧに示した。
下記の表に、比較実施例１および本発明の実施例２から８の結果をまとめる。
＊ 比較実施例１の反応は、室温にて７２時間撹拌して行った。
表１の結果に示すように、本発明の方法が、反応時間を短縮し、用いる臭化３−フェノキシプロピルの量を削減し、同時に収率を向上させ、かつ遺伝毒性のある臭化３−フェノキシプロピル不純物の量を５００ｐｐｍ以下の許容されるレベルに維持するのを可能にする。
Claims (12)
- ２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルおよび臭化３−フェノキシプロピルを反応させて臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを製造するための方法であって、該反応を、５０℃ないし２１０℃の沸点を有し、ケトンおよび環状エーテルからなる群から選択される、溶媒または溶媒混合物中で行う、方法。
- ２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルに対する臭化３−フェノキシプロピルの当量比が１．０ないし３．０の範囲である、請求項１記載の方法。
- 該当量比が１．１ないし１．５の範囲である、請求項２記載の方法。
- 該当量比が１．２ないし１．３の範囲である、請求項２記載の方法。
- ２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステルが、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステル１ｍｏｌ当たり１．７ないし７リットル量の溶媒（または溶媒混合物）からなる溶媒または溶媒混合物中に懸濁または溶解される、請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
- 該溶媒量が、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル酢酸・１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３（Ｒ）イル・エステル１ｍｏｌ当たり２ないし４リットルである、請求項５記載の方法。
- 該溶媒が、アセトン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項記載の方法。
- 該溶媒がテトラヒドロフランである、請求項７記載の方法。
- 該混合物を２４時間を超えない時間で反応させる、請求項１から８のいずれか一項記載の方法。
- 該時間が１２時間以下である、請求項９記載の方法。
- 該時間が９時間以下である、請求項１０記載の方法。
- 該時間が６時間以下である、請求項１１記載の方法。
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| GB1219606A (en) | 1968-07-15 | 1971-01-20 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidinol derivatives and preparation thereof |
| FR2414044A1 (fr) | 1978-01-10 | 1979-08-03 | Pharmindustrie | Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments |
| FR2539135B1 (fr) | 1983-01-11 | 1986-02-28 | Essilor Int | Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication |
| GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| US4675326A (en) | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Gabriel Amitai | Bisquaternary antidotes |
| US4843074A (en) | 1988-05-17 | 1989-06-27 | Marion Laboratories, Inc. | 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| GB8923590D0 (en) | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
| US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| US5091528A (en) | 1990-09-12 | 1992-02-25 | Allergan, Inc. | 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4239402A1 (de) | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
| WO1995021820A1 (fr) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive du carbamate et composition correspondante |
| NO2005012I1 (no) * | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| WO1996032150A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for salmeterol |
| FR2756739B1 (fr) | 1996-12-05 | 2000-04-28 | Astra Ab | Nouvelle formulation de budesonide |
| AU759222B2 (en) | 1998-06-18 | 2003-04-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
| ES2193726T3 (es) | 1998-08-04 | 2003-11-01 | Jago Res Ag | Formulaciones de aerosol medicinales. |
| GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| FR2803378B1 (fr) | 1999-12-29 | 2004-03-19 | Valeo Climatisation | Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile |
| GB0009606D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
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| US6620438B2 (en) | 2001-03-08 | 2003-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists |
| US6608054B2 (en) | 2001-03-20 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists |
| US20020122773A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-09-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists |
| US20020137764A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020151541A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US20030158196A1 (en) | 2002-02-16 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| US20020183292A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-12-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
| US20020193393A1 (en) | 2001-03-07 | 2002-12-19 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| CA2733294C (en) | 2000-10-31 | 2011-12-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical combination of a tiotropium salt and ciclesonide |
| DE10062712A1 (de) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| DE10056104A1 (de) | 2000-11-13 | 2002-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols |
| US20020193392A1 (en) | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| WO2002051841A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
| AU2002238471B2 (en) | 2000-12-28 | 2007-06-28 | Almirall, S.A. | Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists |
| DE10104367A1 (de) | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen |
| DE10104370A1 (de) | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen |
| US20020189610A1 (en) | 2001-02-01 | 2002-12-19 | Karl-Heinz Bozung | Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic |
| US20020179087A1 (en) | 2001-02-01 | 2002-12-05 | Karl-Heinz Bozung | Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic |
| US20030018019A1 (en) | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10130371A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| ES2206021B1 (es) * | 2002-04-16 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de pirrolidinio. |
| ES2195785B1 (es) | 2002-05-16 | 2005-03-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| ES2204295B1 (es) * | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| ES2211315B1 (es) | 2002-11-12 | 2005-10-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos compuestos triciclicos. |
| ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| US20050026948A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| AU2004262901B2 (en) | 2003-07-29 | 2010-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation |
| US20050026887A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid |
| US20050026886A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor |
| US20050025718A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| ES2232306B1 (es) | 2003-11-10 | 2006-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| ES2239546B1 (es) * | 2004-03-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados. |
| ES2257152B1 (es) | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
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