JP2001288169A - Ｎ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物およびそれらを用いた医薬品 - Google Patents
Ｎ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物およびそれらを用いた医薬品Info
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- JP2001288169A JP2001288169A JP2000139220A JP2000139220A JP2001288169A JP 2001288169 A JP2001288169 A JP 2001288169A JP 2000139220 A JP2000139220 A JP 2000139220A JP 2000139220 A JP2000139220 A JP 2000139220A JP 2001288169 A JP2001288169 A JP 2001288169A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生理活性により優れた抗菌剤の一種であるセ
ファロスポリン誘導体の中間原料である化合物を提供す
ることである。 【解決手段】 式 【化１】 （式中、ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ
２ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＦ３を示し、Ｒ１〜Ｒ４はＨ
原子またはＦ原子を示し，Ｆ原子数は１〜４の整数）で
表されるＮ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物が用
いられる。
ファロスポリン誘導体の中間原料である化合物を提供す
ることである。 【解決手段】 式 【化１】 （式中、ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ
２ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＦ３を示し、Ｒ１〜Ｒ４はＨ
原子またはＦ原子を示し，Ｆ原子数は１〜４の整数）で
表されるＮ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物が用
いられる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は，抗菌剤の一種であ
るセファロスポリン誘導体の中間原料である，Ｎ−アル
キル含フッ素チオピリドン化合物に関し，特にＮ−アル
キル−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−チオピリ
ドンに関する。
るセファロスポリン誘導体の中間原料である，Ｎ−アル
キル含フッ素チオピリドン化合物に関し，特にＮ−アル
キル−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−チオピリ
ドンに関する。
【０００２】
【従来の技術】抗菌剤の一種であるセファロスポリン誘
導体の中間原料として，特開昭６２−１２６１８９号公
報によれば，Ｎ−アルキル−４−チオピリドンあるいは
Ｎ−フルオロアルキル−４−チオピリドンが用いられて
いるが，生理活性により優れた実用的な化合物が要望さ
れるようになった。
導体の中間原料として，特開昭６２−１２６１８９号公
報によれば，Ｎ−アルキル−４−チオピリドンあるいは
Ｎ−フルオロアルキル−４−チオピリドンが用いられて
いるが，生理活性により優れた実用的な化合物が要望さ
れるようになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は，生理
活性により優れた抗菌剤の一種であるセファロスポリン
誘導体の中間原料である化合物を提供することである。
活性により優れた抗菌剤の一種であるセファロスポリン
誘導体の中間原料である化合物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、セファロス
ポリン誘導体の中間原料としてＮ−アルキル含フッ素チ
オピリドン化合物を用いることにより上記問題を解決す
ることができ，しかも抗菌作用により優れたセファロス
ポリン誘導体が得られることを見出し，本発明を完成す
るに至った。すなわち本発明による化合物は，式
ポリン誘導体の中間原料としてＮ−アルキル含フッ素チ
オピリドン化合物を用いることにより上記問題を解決す
ることができ，しかも抗菌作用により優れたセファロス
ポリン誘導体が得られることを見出し，本発明を完成す
るに至った。すなわち本発明による化合物は，式
【０００５】
【化２】 （式中、ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ
２ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＦ３を示し、Ｒ１〜Ｒ４はＨ
原子またはＦ原子を示し，Ｆ原子数は１〜４の整数）で
表されるＮ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物から
なる。
２ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＦ３を示し、Ｒ１〜Ｒ４はＨ
原子またはＦ原子を示し，Ｆ原子数は１〜４の整数）で
表されるＮ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物から
なる。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明による化合物はフッ素化ピ
リジンから合成することができる。また，以下の実施例
に示すように，本発明によるＮ−アルキル含フッ素チオ
ピリドン化合物を原料にして合成した、セファロスポリ
ン誘導体は従来の化合物よりも生理活性に優れたより強
い抗菌作用を示すことが期待できる。
リジンから合成することができる。また，以下の実施例
に示すように，本発明によるＮ−アルキル含フッ素チオ
ピリドン化合物を原料にして合成した、セファロスポリ
ン誘導体は従来の化合物よりも生理活性に優れたより強
い抗菌作用を示すことが期待できる。
【０００７】本発明による化合物の一つである，２，
３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−エチル−４−チオピ
リドンは，例えば、次式に示すスキームに従って合成す
ることができる。本発明による他のＮ−アルキル含フッ
素チオピリドン化合物も同様のスキームに従って合成す
ることができる。
３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−エチル−４−チオピ
リドンは，例えば、次式に示すスキームに従って合成す
ることができる。本発明による他のＮ−アルキル含フッ
素チオピリドン化合物も同様のスキームに従って合成す
ることができる。
【０００８】
【化３】
【０００９】抗菌剤の一種であるセファロスポリン誘導
体は，上記の２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−エ
チル−４−チオピリドンを用いて，例えば、次式に示す
スキームに従って合成することができる。
体は，上記の２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−エ
チル−４−チオピリドンを用いて，例えば、次式に示す
スキームに従って合成することができる。
【化４】
【００１０】本発明の式（Ｉ）で示される化合物の具体
例を表１に示すが，本発明はこれらの化合物に限定され
るものではない。
例を表１に示すが，本発明はこれらの化合物に限定され
るものではない。
【００１１】
【表１】
【００１２】以下に本発明を実施例によりより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定され
るものではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定され
るものではない。
【００１３】
【実施例】（１）ピリジルピリジニウムクロライド塩酸
塩の合成 １５０Ｌの反応器（攪拌機，温度計，還流冷却器および
滴下ロートを備えたもの）に４４．１ｋｇの２，３，
５，６−テトラフルオロピリジン（ＡＢＣＲ社製，ドイ
ツ）および０．３２ｋｇの２，６−ルチジン（広栄化学
社製）を仕込み，５℃に冷却して，５〜８℃の液温とな
るように滴下速度を制御しながら，７０．６ｋｇの塩化
チオニル（製鉄化学工業社製）を５時間かけて滴下し，
２０〜２５℃の温度下で４日間攪拌して反応させた。内
温を３０〜４０℃に保ちながら，末反応の塩化チオニル
を減圧留去して，反応器内の反応物の容積が２３．２Ｌ
になるまで濃縮した。１５℃まで冷却後，内温を３５℃
以下に保ちながら，８５．５Ｌのエタノールを滴下し，
２０±５℃の温度で１２時間攪拌後，反応物の容積が２
３．３Ｌになるまで内温を３０〜４０℃に保ちながら減
圧蒸留して，エタノールを留去した。１９．４Ｌのエタ
ノールで２回洗浄後，濾過器で濾過して，得られた固体
をＷコーン乾燥機を用いて６０℃，２５ｍｍＨｇ下で３
時間減圧乾燥した。２８．６ｋｇの２，３，５，６−テ
トラフルオロピリジルピリジニウムクロライド塩酸塩が
得られた。収率４５．０％，融点１４８〜１５３℃。
（２）２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−エチル−
４−チオピリドンの合成１５０Ｌの反応器に２７．９ｋ
ｇのピリジルピリジニウムクロライド塩酸塩を仕込み，
室温下で３８．６ｋｇのジエチル硫酸（日曹丸善ケミカ
ル社製）を滴下し，９５℃まで加熱して，１９．３ｋｇ
のジエチル硫酸を滴下し，１１０℃で４時間反応させ
て，Ｎエチル化した。室温まで冷却後，酢酸エチル（ダ
イセル化学社製）９８．５Ｌとイオン交換水１４．４ｋ
ｇを添加して抽出し，下層の水層を分液後，有機層を
５．７Ｌのイオン交換水で洗浄し，１．０ｋｇのセライ
ト（Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製）を用い
てハイフロ濾過し，３７．４Ｌの反応液を得た。１５０
Ｌの反応器に２０ｋｇの水硫化ナトリウム（伏見製作所
製）と１０ｋｇのイオン交換水を仕込み，室温で１５分
間混合後１５℃に冷却し，３７．４Ｌの反応液を滴下し
２０℃で１時間反応させた後，２１．６Ｌのジクロロメ
タン（三井化学社製）で抽出し，１ｋｇのセライトで２
回ハイフロ濾過し，水層を６３Ｌのジクロロメタンで２
回抽出して，有機層を合わせて３７５Ｌのジクロロメタ
ン抽出液を得た。５１Ｌの３０％食塩水で１回，３４Ｌ
の３０％食塩水で２回洗浄後，有機層を５．６ｋｇの硫
酸マグネシウムで乾燥後，乾燥剤を濾別し，３７．５Ｌ
のジクロロメタン抽出液を３１Ｌまで濃縮し，酢酸エチ
ル３１Ｌを添加して，混合液を３１Ｌまで濃縮し，さら
に酢酸エチル３１Ｌを添加して，混合液を３１Ｌまで濃
縮し，５℃で一晩攪拌したところ橙色の結晶が析出し
た。遠心分離機ＫＭ１５型を用いて結晶を分離して，３
０℃，２５ｍｍＨｇ下で１２時間乾燥したところ，９．
５５ｋｇの結晶が得られた。収率５８％，融点１１６〜
１１８℃。島津製作所製の質量分析計で分子量を測定し
たところ，２１１であり炭素・硫黄分析装置（日本アナ
リスト社製ＣＳ−２００型）で炭素および硫黄の含有量
を測定したところ，Ｃ ３９．７６％（計算値３９．８
１），Ｓ１５．１８％（計算値１５．１６）であり、１
Ｈ−ＮＭＲ、１９Ｆ−ＮＭＲ解析を行ったところ，この
生成物は，２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−エチ
ル−４−チオピリドンであることが確認された。
塩の合成 １５０Ｌの反応器（攪拌機，温度計，還流冷却器および
滴下ロートを備えたもの）に４４．１ｋｇの２，３，
５，６−テトラフルオロピリジン（ＡＢＣＲ社製，ドイ
ツ）および０．３２ｋｇの２，６−ルチジン（広栄化学
社製）を仕込み，５℃に冷却して，５〜８℃の液温とな
るように滴下速度を制御しながら，７０．６ｋｇの塩化
チオニル（製鉄化学工業社製）を５時間かけて滴下し，
２０〜２５℃の温度下で４日間攪拌して反応させた。内
温を３０〜４０℃に保ちながら，末反応の塩化チオニル
を減圧留去して，反応器内の反応物の容積が２３．２Ｌ
になるまで濃縮した。１５℃まで冷却後，内温を３５℃
以下に保ちながら，８５．５Ｌのエタノールを滴下し，
２０±５℃の温度で１２時間攪拌後，反応物の容積が２
３．３Ｌになるまで内温を３０〜４０℃に保ちながら減
圧蒸留して，エタノールを留去した。１９．４Ｌのエタ
ノールで２回洗浄後，濾過器で濾過して，得られた固体
をＷコーン乾燥機を用いて６０℃，２５ｍｍＨｇ下で３
時間減圧乾燥した。２８．６ｋｇの２，３，５，６−テ
トラフルオロピリジルピリジニウムクロライド塩酸塩が
得られた。収率４５．０％，融点１４８〜１５３℃。
（２）２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−エチル−
４−チオピリドンの合成１５０Ｌの反応器に２７．９ｋ
ｇのピリジルピリジニウムクロライド塩酸塩を仕込み，
室温下で３８．６ｋｇのジエチル硫酸（日曹丸善ケミカ
ル社製）を滴下し，９５℃まで加熱して，１９．３ｋｇ
のジエチル硫酸を滴下し，１１０℃で４時間反応させ
て，Ｎエチル化した。室温まで冷却後，酢酸エチル（ダ
イセル化学社製）９８．５Ｌとイオン交換水１４．４ｋ
ｇを添加して抽出し，下層の水層を分液後，有機層を
５．７Ｌのイオン交換水で洗浄し，１．０ｋｇのセライ
ト（Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製）を用い
てハイフロ濾過し，３７．４Ｌの反応液を得た。１５０
Ｌの反応器に２０ｋｇの水硫化ナトリウム（伏見製作所
製）と１０ｋｇのイオン交換水を仕込み，室温で１５分
間混合後１５℃に冷却し，３７．４Ｌの反応液を滴下し
２０℃で１時間反応させた後，２１．６Ｌのジクロロメ
タン（三井化学社製）で抽出し，１ｋｇのセライトで２
回ハイフロ濾過し，水層を６３Ｌのジクロロメタンで２
回抽出して，有機層を合わせて３７５Ｌのジクロロメタ
ン抽出液を得た。５１Ｌの３０％食塩水で１回，３４Ｌ
の３０％食塩水で２回洗浄後，有機層を５．６ｋｇの硫
酸マグネシウムで乾燥後，乾燥剤を濾別し，３７．５Ｌ
のジクロロメタン抽出液を３１Ｌまで濃縮し，酢酸エチ
ル３１Ｌを添加して，混合液を３１Ｌまで濃縮し，さら
に酢酸エチル３１Ｌを添加して，混合液を３１Ｌまで濃
縮し，５℃で一晩攪拌したところ橙色の結晶が析出し
た。遠心分離機ＫＭ１５型を用いて結晶を分離して，３
０℃，２５ｍｍＨｇ下で１２時間乾燥したところ，９．
５５ｋｇの結晶が得られた。収率５８％，融点１１６〜
１１８℃。島津製作所製の質量分析計で分子量を測定し
たところ，２１１であり炭素・硫黄分析装置（日本アナ
リスト社製ＣＳ−２００型）で炭素および硫黄の含有量
を測定したところ，Ｃ ３９．７６％（計算値３９．８
１），Ｓ１５．１８％（計算値１５．１６）であり、１
Ｈ−ＮＭＲ、１９Ｆ−ＮＭＲ解析を行ったところ，この
生成物は，２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−エチ
ル−４−チオピリドンであることが確認された。
【００１４】
【発明の効果】上述したとおり，本発明によればフッ素
化ピリジンから容易にＮ−アルキル−フルオロ−４−チ
オピリドン化合物が合成でき，これらのフッ素化チオピ
リドン化合物を中間原料として合成したセファロスピロ
ン誘導体はさらに強い抗菌作用を有することが期待され
る。
化ピリジンから容易にＮ−アルキル−フルオロ−４−チ
オピリドン化合物が合成でき，これらのフッ素化チオピ
リドン化合物を中間原料として合成したセファロスピロ
ン誘導体はさらに強い抗菌作用を有することが期待され
る。
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ
２ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＦ３を示し、Ｒ１〜Ｒ４はＨ
原子またはＦ原子を示し，Ｆ原子数は１〜４の整数）で
表されるＮ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物。 - 【請求項２】 請求項１の式（Ｉ）で表されるＮ−アル
キル含フッ素チオピリドン化合物を原料に用いて合成し
た医薬品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000139220A JP2001288169A (ja) | 2000-04-03 | 2000-04-03 | Ｎ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物およびそれらを用いた医薬品 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000139220A JP2001288169A (ja) | 2000-04-03 | 2000-04-03 | Ｎ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物およびそれらを用いた医薬品 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001288169A true JP2001288169A (ja) | 2001-10-16 |
Family
ID=18646708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000139220A Pending JP2001288169A (ja) | 2000-04-03 | 2000-04-03 | Ｎ−アルキル含フッ素チオピリドン化合物およびそれらを用いた医薬品 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001288169A (ja) |
-
2000
- 2000-04-03 JP JP2000139220A patent/JP2001288169A/ja active Pending
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