MX2008012163A - Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-ami na como moduladores del receptor de valinoide con potencial de receptor transiente para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-ami na como moduladores del receptor de valinoide con potencial de receptor transiente para el tratamiento del dolor.

Info

Publication number
MX2008012163A
MX2008012163A MX2008012163A MX2008012163A MX2008012163A MX 2008012163 A MX2008012163 A MX 2008012163A MX 2008012163 A MX2008012163 A MX 2008012163A MX 2008012163 A MX2008012163 A MX 2008012163A MX 2008012163 A MX2008012163 A MX 2008012163A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
trifluoromethyl
tetrahydro
pyridin
azepin
pyrimido
Prior art date
Application number
MX2008012163A
Other languages
English (en)
Inventor
Brett D Allison
Michael D Hack
Bryan James Branstetter
James Guy Breitenbucher
Natalie A Hawryluk
Alec D Lebsack
Kelly J Mcclure
Jeffrey E Merit
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of MX2008012163A publication Critical patent/MX2008012163A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Se describe ciertos compuestos de tetrahidro-pirimidoazepina, los cuales son útiles como moduladores del receptor de valinoide con potencial de receptor transiente 1 (TRPV1); se pueden usar tales compuestos en composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de estados patológicos, trastornos y afecciones mediados por TRPV1; así, se pueden administrar los compuestos para tratar, por ejemplo, dolor, comezón, tos, asma o enfermedad de intestino inflamatorio.

Description

DERIVADOS DE 6,7,8,9-TETRAHIDRO-5H-PIRIMIPO G4.5-?? AZEPIN-4-IL1- AMINA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE VALI N OI DE CON POTENCIAL DE RECEPTOR TRANSIENTE PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/785,415, presentada el 21 de marzo de 2006.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a algunos compuestos de tetrahidro-pirimidoazepina, composiciones farmacéuticas que los contienen, y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades, i trastornos y condiciones mediadas por la actividad de TRPV1. | ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las proteínas del canal de potencial transitorio de receptor (TRP) constituyen una familia grande y diversa de proteínas que son expresadas en muchos tipos de tejidos y células. Una proteína de canal de TRP de interés particular es el receptor vainilloide 1 (TRPV1 o VR1 ), un canal de Ca+2 no selectivo que es el blanco molecular de los compuestos vainilloides (por ejemplo capsaicina y resiniferatoxina). Se sabe que dichos compuestos i vainilloides despolarizan selectivamente los nociceptores, neuronas aferentes primarias especializadas, implicadas en la ruta de señalización que conduce a la sensación de dolor. La TRPV1 es activada por una diversa gama dé estímulos que incluyen vainilloides, despolarización de membrana, calor, estiramiento, pH bajo, mediadores inflamatorios (por ejemplo, metabolitos de lipooxigenasa), y compuestos endocanabinoides. Como la actividad elevada de los nociceptores contribuye al dolor no deseado, a condiciones inflamatorias, termorregulación y control del tono del músculo liso y los reflejos en los mamíferos, la modulación de la señalización de esta ruta es importante en el tratamiento y profilaxis de varios síndromes clínicos (Caterina, M.J., Pain 2003, 105(1 -2), 5-9; Caterina, M.J. y otros, Annu. Rev. Neurosci. 2001 , 24, 487-517; Tominaga, M. y otros, J. Neurobiol. 2004, 61 , 3-12; Voets, T. y otros, í Nature 2004, 430, 748-754). Debido a la conexión de TRPV1 con el sistema nervioso sensorial, los agonistas y antagonistas de TRPV1 pueden ser útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, trastornos y condiciones mediadas por la actividad de TRPV1 , tales como: i) dolor (por ejemplo, dolor agudo, crónico, inflamatorio, o neuropático); ii) comezón (Kim y otros, Neurosci. Lett. 2004, 361 , 159) y varios trastornos inflamatorios (Stucky, C.L. y otros, Neuroscience 1998, 84, 1257; Moore, B.A. y otros, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002, 282, G1045; Kwak, J.Y. y otros, Neuroscience 1998, 86, 619; Morris, V.H. y otros, Pain 1997, 71 , 179; Greiff, L. y otros, Thorax 1995, 50, 225); iii) trastornos del oído interno (Balaban, C.D. y otros, Hear. Res. 2003, 175, 165-70; Zheng, J. y otros, J. Neurophys. 2003; 90, 444-55); iv) fiebre y otros trastornos o síntomas afectados por termorregulación (Jancso-Gabor y otros, J. Physiol. 1970, 206, 495; Swanson y otros, J. Med. Chem. 48, 1857; lida y otros, Neurosci. Lett. 2005, 378, 28); vj disfunción traqueobronquial y diafragmática; y vi) trastornos del tracto gastrointestinal y urinario (Lazzeri, M. y otros, Eur. Urology 200, 792-798; Apostolidis, A. y otros, Urology 2005, 65, 400-405). Además, los moduladores de TRPV1 pueden ser terapéuticamente útiles en el tratamiento o profilaxis de la ansiedad (Marsch, R. y otros, J. Neurosci. 2007, 27(4), 832-839); trastornos relacionados con el ojo (tales como glaucoma, pérdida de la visión y aumento de la presión intraocular) (Caikins, D.J. y otros, Resumen de ARVO 2006 Annual Meeting, Programa #1557, Poster #B93); calvicie (por ejemplo, estimulando el crecimiento de pelo) (Bodo, E. y otros, Am. J. Pathol. 2005, 166(4), 985-998); diabetes (incluyendo diabetes resistente a la insulina ó condiciones diabéticas mediadas por sensibilidad o secreción de insulina) (Razavi, R. y otros, Ce// 2006, 127(6), 1097-1099; Akiba, Y. y otros, Biochem. Biophy. Res. Commun. 2004, 321 (1 ), 219-225). La acidosis es una característica bien establecida de la isquemia cerebral. El pH del tejido puede caer a 6 o menos, suficiente para activar los canales de TRPV1 expresados en el SNC. Por lo tanto, los antagonistas de TRPV1 pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos asociados con la reducción del flujo sanguíneo al SNC o hipoxia del SNC, tales como trauma de la cabeza, lesión espinal, ataque tromboembólico o hemorrágico, ataques isquémicos transitorios, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, paro cardiaco^ estado epiléptico, asfixia perinatal, enfermedad de Alzheimer y enfermedad dé Huntington. La publicación internacional No. WO05/014558 (17 de febrero de 2005) describe algunos inhibidores de aminopirimidina del canal de sodio y potasio controlado por voltaje. Varias pirimidinas bicíclicas se describen como moduladores del receptor de serotonina en la solicitud de patente de EE. UU. No. 11/460,294, presentada el 27 de julio de 2006 (Expediente de abogado No. PRD2511 ). En la publicación internacional WO 05/014558 se describen compuestos de pirimidina condensados como inhibidores de los canales dé iones controlados por voltaje. También se describen varias pirimidinas bicíclicas en la publicación internacional No. WO 05/066171 y en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. 2005/0165032, como inhibidores del canal de TRPV1. Sin embargo, persiste la necesidad de moduladores de TRPV1 potentes con propiedades farmacéuticas deseables, i BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION : Se ha encontrado ahora que algunos derivados de tetrahidro-pirimidoazepina tienen actividad moduladora de TRPV1. De esta manera, la invención está dirigida a las modalidades generales y preferidas definidas i respectivamente por las reivindicaciones independientes y dependientes anexas a la presente, que se incorporan aquí como referencia. ! De esta manera, en un aspecto general, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) que sigue: en donde: ¡ R1 es -H; -NRaRb; -OH; un grupo alquilo de d-6, -O-alquilo dé C-1 -6, -O-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-alquilo de Cr(cicloalquiló monocíclico saturado), -O-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -O-fenilo;, -O-bencilo, -S-alquilo de Ci-6, -S-(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-alquilo de Cr(c¡cloalquilo monocíclico saturado), -S-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -S-fenilo, -S-bencilo, o -SO2-alquilo de Ci-6 no sustituido o sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NReRf y halógeno; o un grupo fenilo, cicloalquilo monocíclico, o heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo de C1 -6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NReRf, o halógeno; ; en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, -H; -alquilo de C1-6; un grupo -alquilo de C2-3 sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo de CM, -NRcRd, o halógeno; o un grupo cicloalquilo monocíclico saturado, -alquilo de C (c¡cloalquilo monocíclico saturado), heterocicloalquilo monocíclico saturado, -alquilo de Ci -(heterocicloalquilo monocíclico saturado), fenilo, bencilo o -alquilo de Cr(heteroarilo monocíclico) no sustituido o sustituido con una, dos, o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6l -OH, -O-alquilo de C-1-4, -NRpRq, y halógeno; o Ra y Rb, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman uri grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado o heterocicloalquilo bicíclico de puente, no sustituido o sustituido con una, dos, o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-4-OH, -alquilo de Ci-2-O-alquilo de Ci-2, -OH, -O-alquilo dé C1-4, -NRpRq, halógeno, -CO2H, y bencilo; en donde Rc y Rd son, cada uno independientemente, -H o - alquilo de C1-6; o Rc y Rd tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un i heterocicloalquilo monocíclico saturado; 1 en donde Rp y Rq son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-6; o Rp y Rq, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; I en donde Re y Rf son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-ß; o Re y Rf, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; R2 es -H o -alquilo de Ci-6; R3 es un grupo cicloalquilo monocíclico, fenilo, bencilo, fenetilo, i indanilo, tiazolilo, tiofenilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes R9; en donde cada sustituyente R9 es -alquilo de Ci-6; -alquilo de Ci¿ 4-OH no sustituido o sustituido con -CF3; cicloalquilo monocíclico saturado; -OH; -O-alquilo de C1-6; fenoxi; -CN; -NO2; -N(Rh)R'; -alquilo de C1-4-N(Rh)R¡; T C(O)N(Rh)R¡; -N(Rh)C(0)R¡; -N(Rh)SO2-alquilo de d-6; -C(O)-alquilo de Ci-6; -S(O)0-2-alquilo de Ci-6; -SO2CF3; -SO^R^R'; -SCF3; halógeno; -CF3; -OCF3; ^ CO2H; -CO2-alquilo de C1-6; -C(Rj)(Rx)-CN; -?(?')(??)-??; -C^XR^-CO^ alquilo de Ci-6; -?(?')(??)-??2?; -CÍR'XR^-C-ÍOMR^R'; fenilo; o heteroarilo monocíclico; o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-; en donde Rh y R' son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de ?1-6; o Rh y R' (cuando los dos están presentes) tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado; R' es independientemente -H; -alquilo de Ci-6, o -CF3; Rx es -H o -alquilo de Ci-6; o Rj y Rx, tomados junto con él carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo monocíclico; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes Rk; en donde cada sustituyeme Rk es independientemente -alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-2-OH, -OH, -O-alquilo de Ci-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(R')Rm, -C(O)N(R')Rm, -N(R')C(O)Rm, -N(R')SO2-alquilo de Ci.e, -N(R')SO2CF3l -C(O)-alquilo de Ci-6, -S(O)0-2-alquilo de Ci-6, -SO2CF3, -SO2N(R')Rm, -SCF3, halógeno, -CF3) -OCF3, -CO2H, o -CO2-alquilo de Ci-6; o ' dos sustituyentes Rk adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci.2-O-; en donde R1 y Rm son, cada uno independientemente, -H; -alquiló de C1-6, cicloalquilo monocíclico saturado, o -CF3. La invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de fórmula (I). En algunas modalidades preferidas, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de las especies que se describen o ejemplifican más abajo en la descripción detallada. En un aspecto general adicional, la invención se refiere á composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad efectiva de un agente seleccionado de los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto general, la invención está dirigida a un método de tratamiento de un sujeto que padece, o al que se le ha diagnosticado, una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por la actividad de TRPV1 , que comprende administrar al sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un metabolito farmacéuticamente activo de dicho compuesto. En algunas modalidades preferidas del método de la invención, la enfermedad, trastorno! o condición médica se selecciona de: dolor (dolor agudo, crónico, inflamatorio o neuropático); comezón o varios trastornos inflamatorios; trastornos del oído interno; fiebre y otras condiciones o trastornos de termorregulación; disfunción traqueobronquial y diafragmática; trastornos del tracto gastrointestinal y urinario; y trastornos asociados con la reducción del flujo sanguíneo al SNC o hipoxia del SNC. Modalidades, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes de la siguiente descripción detallada y mediante la práctica de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Y SUS MODALIDADES I PREFERIDAS La invención puede ser apreciada más completamente haciendp referencia a la siguiente descripción, que incluye el siguiente glosario de términos y los ejemplos conclusivos. Para efectos de brevedad, las descripciones de las publicaciones citadas en esta especificación, incluyendo las patentes, se incorporan aquí como referencia.
Como se usan aquí, los términos "que incluye", "que contiene", y "que comprende", se usan aquí en su sentido abierto no limitativo. El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me, que también se puede representar estructuralmente por medio de un símbolo /), etilo (Et), n-propilo, isopropilo¡, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, ter-pentilo, hexilo, isohexilo, etcétera.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo de cadena I recta o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena (él enlace doble del grupo alquenilo es formado por dos átomos de carbono con hibridación sp2). Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, etcétera. i El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monocíclicó, policíclico fusionado, o policíclico de puente, saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos del grupo cicloalquilo incluyen las siguientes porciones: ; etcétera.
Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico, o policíclico fusionado, de puente o espiro, que está saturado p parcialmente saturado, y que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por estructura de anillo, seleccionados de átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura de anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo sobre miembros de anillo de carbono o azufre. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heterocicloalquilo incluyen: El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, o bicíclico fusionado, o policíclico fusionado (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre), que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heteroarilo incluyen las siguientes porciones: Los expertos en la materia reconocerán que las especies de grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo enlistadas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que también se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. El i término "halo" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. · El término "sustituido" significa que el grupo o la porción especificada lleva uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término "sustituido opcionalmente" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes. Cuando se usa el término "sustituido" para describir un sistema estructural, se entiende que la sustitución ocurre en cualquier posición admitida por la valencia del sistema. En los casos en los que una porción o grupo especificado no se indique expresamente como sustituido o sustituido opcionalmente con cualquier sustituyente especificado, se entiende que dicha porción o grupo no está sustituido. Cualquier fórmula dada en la presente especificación representa los compuestos que tienen las estructuras representadas por la fórmula estructural, así como también algunas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en la presente pueden tener centros asimétricos y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general y sus mezclas, se consideran dentro del alcance de la fórmula. De esta manera, se considera que cualquier fórmula dada en la presente representa un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diasteroméricas, una o más formas atropoisoméricas, y mezclas de los mismos. Además, algunas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros, o como atropisómeros. Adicionalmente, se considera que cualquier fórmula dada en la presente abarca hidratos, solvatos y formas polimórficas de dichos compuestos, y sus mezclas. Se considera que cualquier fórmula dada aquí representa las formas no marcadas y también las formas marcadas con isótopos de los compuestos. Los compuestos marcados con isótopos tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente, excepto porque uno o más átomos están reemplazados con un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 3 P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 125l, respectivamente. Tales compuestos marcados con isótopos son útiles en los estudios metabólicos (preferiblemente con 1 C), estudios de cinética de reacción (por ejemplo, con 2H, o 3H), técnicas de detección o imagen [tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT)], que incluyen pruebas de distribución de fármaco o substrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F, o 11C, puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, H) puede producir algunas ventajas terapéuticas que se originan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la vida media in vivo o reducción de las dosis requeridas. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar en general realizando los procedimientos que se describen en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado con un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible. Cuando se hace aquí referencia a cualquier fórmula dada, se considera que la selección de una porción particular de una lista de especies posibles para una variable especificada, no define la porción para la variable que aparece en otras partes. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de las especies de una lista especificada es independiente de la elección de la especie de la misma variable en otra parte de la molécula. En modalidades preferidas de los agentes de fórmula (I), R1 es -H u -OH. En modalidades preferidas adicionales, R1 es isopropilo o ciclopropilo. En modalidades preferidas adicionales, R1 es un grupo -O-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-alquilo de d-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -O-fenilo, u -O-bencilo, no sustituido o sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes metilo, etilo e isopropilo. En modalidades preferidas adicionales, R1 es un grupo -S-alquilo de Ci-6, -S-(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-alquilo de Cr(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -S-fenilo, o S-bencilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente metilo, etilo o isopropilo. En modalidades preferidas adicionales, R1 es metilsulfanilo o metilsulfonilo. En modalidades preferidas adicionales, R1 es un grupo heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con un sustituyente metilo. En modalidades preferidas adicionales, R es un grupo furanilo, tiofenilo, tiazolilo, o piridilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente metilo. En modalidades preferidas, Ra y Rb son independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, ¡sopentilo, o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo de Ci-4 o -NRcRd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-1A6-tiomorfolin-4-¡lo, fenilo, o furanilmetilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente metilo o metoxi. En modalidades preferidas adicionales, Ra y Rb son independientemente -H, metilo, isopropilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, 2-piperidin-1-il-etilo, o 2-dimetilamino-etilo. En modalidades preferidas adicionales, Ra y Rb tomados juntos con su nitrógeno de unión forman un grupo aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, piperazinilo^ oxo-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ilo, 1 ,1-dioxo-1A6-[1 ,2]tiazinan-2-ilo, azepanilo, 1 ,4-oxazepanilo, o 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente alquilo de C1 -6, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, flúor, -OH, o -CO2H. En modalidades preferidas, Rc y Rd tomados junto con su nitrógeno de unión forman piperidinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo. En modalidades preferidas, R3 es un grupo cicloalquilo monocíclico, piridilmetilo, benzotiadiazolilo, tetrahidroquinolinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R9. En modalidades preferidas adicionales, R3 es un grupo 2-piridilo no sustituido o sustituido con uno, dos o sustituyentes R9. En modalidades preferidas adicionales, R2 es un grupo 2-piridilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. En modalidades preferidas adicionales, R3 es un grupo 3-piridilo no sustituido o sustituido con un sustituyente R9. En modalidades preferidas, cada sustituyente R9 es independientemente metilo, isopropilo, ter-butilo, -CF3, flúor, cloro, bromo, -OCF3) -SO2NH2, -OCH3, fenoxi, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -N02, -CN, -NH2, -C(0)CH3, -SO2CF3, -SCF3, -CON(CH3)2, -C02H, fenilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, -SCH3, oxazolilo, -S02-(pirrolidinilo), -S02N(CH3)2, -C(CH3)2-C02CH3, -C(CH3)2-C02H, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etilo, 3,3,3-trifluoro-1 -hidroxi-propilo, 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-1 -metil-propilo, o -S02CH3; o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-0-. En más modalidades preferidas, cada sustituyente R9 es independientemente metilo, isopropilo, ter-butilo, flúor, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2OH, -C(CH3)2-C02H, acetilo, -S02CH3, o -S02CF3. En modalidades preferidas, Rh y R1, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo. En modalidades preferidas, R' es -H, metilo, o -CF3. En modalidades preferidas, Rx es -H o metilo. En modalidades preferidas adicionales, R' y Rx tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo. En modalidades preferidas, Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3.
En modalidades preferidas adicionales, Ar es 2-piridilo sustituido con -Cl, -Br, -F, metilo, -SO2CH3) o -SO2CH2CH3. En modalidades preferidas adicionales, Ar es 2-piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -CF3) flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3, -NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3) -SO2NH2, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NH-isopropilo, -CO2H, -CH2OH y metilo. En modalidades preferidas, R1 y Rm son independientemente -H, metilo, etilo, isopropilo, -CF3, o ciclopropilo. En modalidades preferidas, R1 es -H. En otras modalidades preferidas, R1 es -NRaRb, y Ra y Rb son como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, R1 es un grupo -alquilo de Ci-6 no sustituido o sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo de C1-4, -NReRf, o halógeno, y Re y Rf son como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, R1 es metilo o isopropilo. En modalidades preferidas adicionales, R1 es un grupo metilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo de Ci-4, o -NReRf, y Re y R1 son como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, R1 es metoximetilo o piperidinilmetilo. En otras modalidades preferidas, R1 es metoxi, metilsulfanilo, o metilsulfonilo. En modalidades preferidas adicionales, R1 es ciclopropilo. En modalidades preferidas, Ra y Rb son independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo de C1.4 o -NRcRd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ilo, o fenilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-4, o' halógeno; y R° y Rd son como se define anteriormente. En otras modalidades preferidas, Ra y Rb son independientemente -H, metilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-piperidin-1 -il-etilo, o 2-dimetilamino-etilo Alternativamente, Ra y Rb tomados junto con su nitrógeno de unión forman un grupo aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, piperazinilo¿ oxo-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-1A6-tiomorfolin-4-¡lo, 1 ,1 -dioxo-1A6-[1 ,2]tiazinan-2-ilo, o azepanilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo de Ci-6, -OH, o -CO2H. En modalidades preferidas, Rc y Rd son independientemente -H, metilo, o etilo. Alternativamente, Rc y Rd tomados junto con su nitrógeno de unión forman piperidinilo. En modalidades preferidas, Rp y Rq son independientemente -H, metilo, o etilo. En modalidades preferidas, Re y Rf son independientemente -H, metilo, o etilo. Preferiblemente, R2 es -H o metilo; de preferencia, R2 es -H. Preferiblemente, R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9, y cada sustituyente R9 es como se define anteriormente. En las modalidades preferidas adicionales, R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9, y cada sustituyente R9 es como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, R3 es un grupo piridilo, tiazolilo, o piridazinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9, y cada sustituyente R9 es como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes R9, y cada sustituyente R9 es como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, R3 es un grupo bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9, y cada sustituyentes R9 es como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, R3 es un grupo 2-piridilo no sustituido o sustituido con un sustituyente R9, y el sustituyente R9 es como se define anteriormente. Preferiblemente, cada sustituyente R9 es -alquilo de C1-6) -OH, -O-alquilo de Ci-6, fenoxi, -CN, -NO2> -NÍR^R1, -C(O)N(Rh)R¡, -N(Rh)C(O)R¡, -N(Rh)SO2-alquilo de C1-6, -C(O)-alquilo de C1-6, -S(O)0-2-alquilo de C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rh)R¡, -SCF3> halógeno, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci-6, -C(R')2-CN, o -0{??)2-? , y Rh, R1 y R¡ son como se define anteriormente. Alternativamente, dos porciones R9 adyacentes tomadas juntas forman -O-alquilo de Ci-2-O-. En modalidades preferidas adicionales, cada sustituyente R9 es isopropilo, ter-butilo, -CF3, cloro, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3, fenoxi, bromo, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2> -C(O)CH3) -SO2CF3> o -SCF3; o dos sustituyentes R9 adyacentes, tomados juntos, forman -O-alquilo de Ci-2-0-. En modalidades preferidas adicionales, cada sustituyente Rg es isopropilo, ter-butilo, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, o -S02CF3. En modalidades preferidas, Rh y R' son independientemente -H, metilo, o etilo. En modalidades preferidas, R' es -H, metilo, o etilo. En modalidades preferidas, Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk, y cada sustituyente Rk es como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, Ar es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente -N02, -N(R')Rm, -C(0)N(R')Rm, -N(R')C(0)Rm, -N(R')S02-alquilo de C1 -6, -N(R')S02CF3, -S02CH3, O -S02CF3i y R1 y Rm son como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, Ar es un grupo heteroarilo bicíclico fusionado no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk, y cada sustituyente Rk es como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3, -N02, o -N(R')Rm, y R1 y Rm son como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, Ar es 2-piridiló sustituido con -Cl, -Br, metilo, o -SO2CH3. En modalidades preferidas adicionales, Ar es quinoxalinilo o ftalizinilo. En modalidades preferidas adicionales, Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado sustituido sobre un átomo de anillo de carbono en una posición orto con respecto al punto de unión con un sustituyente Rk, y el sustituyente Rk es como se define anteriormente. En modalidades preferidas, cada sustituyente Rk es -alquilo de C2.6, -OH, fenoxi, -CN, -NO2, -N(R')Rm, -C(O)N(R')Rm, -N(R')C(O)Rm, -N(R')SO2-alqu¡lo de C -6, -N(R')SO2CF3, -C(O)-alquilo de Ci-6, -S(O)0-2-alqu¡ló de Ci-6, -SO2CF3, -SO2N(R')Rm, -SCF3, -OCF3, -CO2H, 0 -CO2-alquilo de d-e; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci- 2O-; y R1 y Rm son como se define anteriormente. En modalidades preferidas adicionales, cada sustituyeme Rk es -N(R')Rm, -NO2, -N(R')SO2CF3, O -N(R')SO2CH3, y R1 y Rm son como se define anteriormente.
En modalidades preferidas, R1 y Rm son independientemente -H, metilo, etilo o -CF3.
Modalidades preferidas adicionales de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula (I) en donde: a) R1 es -H, -NRaR , -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de d-e, -S- alquilo de Ci-6, -SO2-alquilo de Ci-6, -CH2-O-alquilo de Ci-4, o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o ¡soquinolinilq, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y Ra, Rb, Re, Rf, R9 y Rk son como se define anteriormente; o b) R1 es -H, -NRaRb, -alquilo de Ci-6> -O-alquilo de C1-6, -S- alquilo de Ci-6, -SO2-alquilo de Ci-6, -CH2-O-alquilo de C1.4, o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, i quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk, en donde cada sustituyente Rk es -alquilo de C2.6, -OH, fenoxi, -CN, -N02, -N(R')Rm, -C(0)N(R')Rm, -N(R')C(O)Rm, -N(R')S02-alquilo de Ci-6, -N(R')S02CF3, -C(0)-alquilo de d-e, -S(O)0-2-alquilo de Ci-6, -S02CF3) -S02N(R')Rm, -SCF3, -OCF3, -C02H, o -C02-alquilo de d.6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-0-; y Ra, Rb, Re, Rf, R9, R1 y Rm son como se define anteriormente; o c) R1 es -H, -NRaRb, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci-6, -SO2-alquilo de Ci-6, -CH2-O-alquilo de Ci-4, o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3, -NO2) o -N(R')Rm; y Ra, Rb, Re, Rf, R9, R1 y Rm son como se define anteriormente; o d) R es -alquilo de Ci-6; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, o un grupo heteroarilo bicíclico fusionado no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y R9 y Rk son como se define anteriormente; o e) R1 es -H, -NRaRb, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de C1-6, -SO2-alquilo de Ci-6, -CH2-O-alquilo de C1.4, o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es un grupo heteroarilo bicíclico fusionado, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y Ra, Rb, Re, R', R9 y Rk son como se define anteriormente; o f) R1 es -NRaRb; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes R9, en donde cada sustituyente R9 es -alquilo de d-e, -OH, -O-alquilo de C1-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rh)R', -C(O)N(Rh)R¡, -?(??)?(?)?', -N(Rh)SO2-alquilo de Ci-6, -C(O)-alquilo de Ci-6, -S(O)0-2-alquilo de Ci-6, -SO2CF3) -SO2N(Rh)R¡, -SCF3, halógeno, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci-6, -C(R')2-CN, o -C(R¡)2-OH; o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y Ra, Rb, Rh, R', Rj y Rk son como se define anteriormente; o g) R1 es -NRaRb; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg; y Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk; y Ra, Rb, R9 y Rk son como se define anteriormente. La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la fórmula (I), preferiblemente de los que se describen arriba. Se prefieren especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos específicos ejemplificados en la presente. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la fórmula (I), que es inocua, biológicamente tolerable, o de cualquier otra manera biológicamente adecuada para su administración al sujeto. Véase en general S.M. Berge y otros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. ScL, 1977, 66:1 -19, y el "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para hacer contacto con los tejidos del paciente sin mayor toxicidad, irritación, ni respuesta alérgica. Un compuesto de fórmula (I) puede tener un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales, y por consiguiente reaccionan con varios ácidos orgánicos e inorgánicos y bases orgánicas e inorgánicas, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos monoácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos* pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1 ,4-dioatos, hexino-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftalen-1 -sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, y mandelatos. Si el compuesto de fórmula (I) contiene un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado disponible, por ejemplo por tratamiento de la base libre con un ácido orgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, etcétera, o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico, o ácido cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Si el compuesto de fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carboxilico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar mediante cualquier método adecuado, por ejemplo por tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, etcétera. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoniaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias, y terciarias, y aminas cíclicas tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. En modalidades preferidas, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y a las sales de sulfato, clorhidrato, fumarato, tartrato, fosfato, ácido metanosulfónico (mesilato), ácido bencenosulfónico (besilato) y ácido p-toluenosulfónico (tosilato) de los mismos. La invención también se refiere a métodos de tratamiento que usan profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de su administración a un sujeto, se convierte en el compuesto in vivo por medio de un proceso químico o fisiológico, tal como solvólisis o corte enzimático, o bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, al llegar un profármaco al pH fisiológico se convierte al compuesto de fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que es inocuo, biológicamente tolerable, o no resulta de otra manera biológicamente inadecuado para su administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados adecuados de profármaco se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los profármacos ejemplares incluyen los compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácido (por ejemplo dos, tres o cuatro), unidos covalentemente por medio de un enlace de amida o éster con un grupo amino, o hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos de residuos de aminoácido incluyen los veinte aminoácidos naturales, designados comúnmente por símbolos de tres letras, así como también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Se pueden producir tipos adicionales de profármacos, por ejemplo, modificando los grupos carboxilo libres de las estructuras de fórmula (I) a amidas, o ésteres de alquilo. Las amidas ejemplares incluyen las derivadas de amoniaco, alquil(Ci-6)aminas primarias y di-alquil(Ci.6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones de anillos heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Las amidas preferidas derivan de amoniaco, alquil(Ci-3)aminas primarias, y di-alquil(Ci-2) aminas. Los ésteres ejemplares de la invención incluyen ésteres de alquilo de Ci-7, cicloalquilo de C5-7, fenilo y fenil-alquilo de Ci-6. Los ésteres preferidos incluyen ésteres de metilo. Los profármacos también se pueden preparar modificando los grupos hidroxilo libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos como los que se describen en Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 1 15. Los derivados de carbamato de grupos hidroxi y amino también pueden producir profármacos. Los derivados de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de los grupos hidroxi también pueden producir profármacos. También es útil la modificación de los grupos hidroxi a éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales éster, amino o ácido carboxílico, o en donde el grupo alquilo es un éster de aminoácido como se describe arriba, para producir profármacos. Los profármacos de este tipo se pueden preparar como se describe en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden modificar a amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todas estas porciones de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen grupos funcionales éter, amino y ácido carboxílico. También se pueden usar en los métodos de la invención los metabolitos farmacéuticamente activos. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo del cuerpo de un compuesto de fórmula (I) o su sal. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden evaluar usando las técnicas rutinarias conocidas o disponibles. Véase por ejemplo Bertolini y otros, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011 -2016; Shan y otros, J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331 ; Bundgaard, "Design of Prodrugs" (Elsevier Press, 1985); y Larsen, "Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development" (Krogsgaard-Larsen y otros, eds., Harwood Academic Publishers, 1991 ). Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente aceptables (colectivamente, "agentes"), son útiles como moduladores de TRPV1 en los métodos de la invención. Los agentes se pueden usar en los métodos de la invención para el tratamiento o prevención de condiciones médicas, enfermedades, o trastornos mediados por la modulación de TRPV1 , como los que se describen en la presente. Los síntomas o estados patológicos están incluidos dentro del alcance de las "condiciones médicas, trastornos, o enfermedades". Por consiguiente, la invención se refiere a métodos de uso de los agentes farmacéuticos aquí descritos para tratar sujetos que padecen una enfermedad, trastorno o condición mediada por la actividad de TRPV1 , o diagnosticados con la misma, tales como: i) dolor (dolor agudo, crónico, inflamatorio o neuropático); ii) comezón o varios trastornos inflamatorios; iii) trastornos del oído interno; iv) fiebre y otros trastornos de termorregulación; v) disfunción traqueobronquial y diafragmática; vi) trastornos del tracto gastrointestinal y urinario; y vii) trastornos asociados con disminución del flujo sanguíneo al SNC o hipoxia del SNC. En una modalidad preferida se administra un agente de la presente invención para tratar el dolor. El dolor puede estar asociado con varias enfermedades, trastornos o condiciones, y pueden incluir varias etiologías. Los tipos ejemplares de dolor tratable con un agente modulador de TRPV1 de acuerdo con la invención, incluyen el dolor originado o causado por: osteoartritis, trastornos del manguito de los rotadores, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide o artritis inflamatoria), fibromialgía, migraña y cefalea (por ejemplo cefalea de racimo, cefalea de sinusal o cefalea tensional; véase Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393), sinusitis, mucositis oral, dolor dental, trauma dental, extracciones dentales, infecciones dentales, quemaduras, quemaduras solares, dermatitis, soriasis, eczema, picadura o mordedura de insecto, dolor de quemadura (Boikskei y otros, Pain 2005, en impresión), trastornos musculoesqueléticos, fracturas de hueso, esguinces ligamentosos, fascitis plantar, costocondritis, tendonitis, bursitis, codo de tenista, codo de pitcher, tendonitis patelar, lesión de esfuerzo repetitivo, síndrome miofacial, torcedura muscular, miositis, trastorno de la articulación temporomandibular, amputación, lumbalgia, lesión de la médula espinal, dolor del cuello, lesión de latigazo, espasmos de la vejiga, trastornos del tracto Gl, cistitis intersticial, infección del tracto urinario, cólico uretral, cólico renal, faringitis, aftas, estomatitis, otitis externa, otitis media (Chan y otros, Lancet 2003, 361 , 385), síndrome de boca ardiente, mucositis, dolor esofágico, espasmos esofágicos, trastornos abdominales, enfermedad dé reflujo gastroesofágico, pancreatitis, enteritis, trastorno de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, distensión del colon, constricción abdominal, diverticulosis, diverticulitis, gas intestinal, hemorroides, fisuras anales, trastornos anorrectales, prostatitis, epiridimitis, dolor testicular, proctitis, dolor rectal, colecistitis, parto, endometriosis, cólicos menstruales, dolor pélvico, vulvodinia, vaginitis, infecciones orolabiales y genitales (por ejemplo, herpes simple), pleuresía, pericarditis, dolor de pecho no cardiaco, contusiones, abrasiones, incisión en la piel (Honore, P. y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 410-21 ), dolor postoperatorio, neuropatía periférica, neuropatía central, neuropatía diabética, neuralgia herpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, dolor facial atípico, radiculopatía, neuropatía asociada con el VIH, daño físico de nervio, causalgia, distrofia simpática refleja, ciática, radiculopatía cervical, torácica o lumbar, plexopatía braquial, plexopatía lumbar, trastornos neurodegenerativos, neuralgia occipital, neuralgia intercostal, neuralgia supraorbital, neuralgia inguinal, meralgia parestética, neuralgia genitofemoral, síndrome del túnel del carpo, neuroma de Morton, síndrome postmastectomía, síndrome postoracotomía, síndrome postpoliomielitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Raynaud, espasmo de la arteria coronaria (angina de Printzmetal o variante), hiperalgesia visceral (Pomonis, J.D. y otros J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K. . y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62), dolor talámico, cáncer (por ejemplo, dolor causado por cáncer, por tratamiento del cáncer con radiación o quimioterapia, o por lesiones de nervio o hueso asociadas con cáncer (véase Menendez, L. y otros, Neurosci. Lett. 2005, 393 (1 ), 70-73; Asai, H. y otros, Pain 2005, 117, 19-29), o dolor por destrucción de hueso (véase Ghilardi, J.R. y otros, J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31 )), infección o enfermedad metabólica. Además, los compuestos se pueden usar para tratar indicaciones de dolor tales como dolor visceral, dolor ocular, dolor térmico, dolor dental, dolor inducido por capsaicina (así como también otros síntomas inducidos por capsaicina, tales como tos, lagrimeo y broncoespasmo). En otra modalidad preferida, los agentes se administran para tratar: la comezón, que se puede originar de varias fuentes tales como trastornos dermatológicos o inflamatorios; o trastornos inflamatorios seleccionados del grupo que consiste en: trastornos renales o hepatobiliares, trastornos inmunológicos, reacciones a los medicamentos y condiciones desconocidas/idiopáticas. Los trastornos inflamatorios tratables con un agente de la invención incluyen por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (Geppetti, P. y otros, Br. J. Pharmacol. 2004, 141 , 1313-20; Yiangou, Y. y otros, Lancet 2001 , 357, 1338-39; Kimball, E.S. y otros, Neurogastroenterol. Motil., 2004, 16, 811 ), osteoartritis (Szabo, A. y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 111 -119), soriasis, artritis soriática, artritis reumatoide, miastenia grave, esclerosis múltiple, esclerodermia, glomerulonefritis, pancreatitis, hepatitis inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, uveítis, y manifestaciones cardiovasculares de inflamación que incluyen aterosclerosis, miocarditis, pericarditis y vasculitis. En otra modalidad preferida, los trastornos del oído interno se tratan con un agente de la invención. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, hiperacusia, finito, hipersensibilidad vestibular y vértigo episódico. En otra modalidad preferida, las disfunciones traqueobronquiales y diafragmáticas que se tratan con un agente de la invención incluyen por ejemplo asma y respuestas inmunes relacionadas con alergia (Agopian, N. y otros, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopian, N. y otros, Toxicol. Appl. Pharmacol. 2003, 192, 21 -35), tos (por ejemplo tos aguda o crónica, o tos causada por la irritación de la enfermedad de reflujo gastroesofágico; véase, Lalloo, U.G. y otros, J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7), broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, e hipo (singulto). En otra modalidad preferida, los trastornos del tracto gastrointestinal y urinario que se tratan con un agente de la invención son por ejemplo hiperactividad de la vejiga, hiperalgesia inflamatoria, hiperreflexia visceral de la vejiga urinaria, cistitis hemorrágica (Dinis, P. y otros, J. Neurosci. 2004, 24, 1 1253-1 1263), cistitis intersticial (Sculptoreanu, A. y otros, Neurosci. Lett. 2005, 381 , 42-46), enfermedad inflamatoria de la próstata, prostatitis (Sánchez, M. y otros, Eur. J. Pharmacol. 2005, 515, 20-27), náusea, vómito, cólicos intestinales, inflamación intestinal, espasmos de la vejiga, urgencia urinaria, urgencia de defecación e incontinencia urinaria. En otra modalidad preferida, los trastornos asociados con una disminución del flujo sanguíneo al SNC o hipoxia del SNC se tratan con un agente de la invención. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, trauma de la cabeza, lesión espinal, ataque tromboembólico o hemorrágico, ataques isquémicos transitorios, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, paro cardiaco, estado epiléptico, asfixia prenatal, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Huntington. En otras modalidades, los agentes se administran para tratar otras enfermedades, trastornos o condiciones mediadas por la actividad de TRPV1 , tales como: ansiedad; trastornos de aprendizaje o memoria; trastornos relacionados con el ojo (tales como glaucoma, pérdida de la visión, aumento de la presión intraocular, y conjuntivitis); calvicie (por ejemplo, mediante estimulación del crecimiento del pelo); diabetes (que incluye diabetes resistente a la insulina o condiciones diabéticas mediadas por sensibilidad o secreción de insulina); obesidad (por ejemplo mediante supresión del apetito); dispepsia, cólico biliar; cólico renal; síndrome doloroso de la vejiga; esófago inflamado; enfermedad de las vías respiratorias superiores; incontinencia urinaria; cistitis aguda; y envenenamientos (tales como picaduras o mordeduras de animales marinos, serpientes o insectos, incluyendo aguamalas, arañas o rayas). En modalidades especialmente preferidas de los métodos terapéuticos de la invención, se administran cantidades efectivas de los moduladores de TRPV1 de la presente invención para tratar el dolor, comezón, tos, asma o enfermedad inflamatoria del intestino. El término "tratar" o "tratamiento", como se usa aquí, se refiere a la administración de un agente o composición de la invención a un sujeto, con la finalidad de realizar un beneficio terapéutico o profiláctico mediante la modulación de la actividad de TRPV1. El tratamiento incluye revertir, aliviar, mejorar, inhibir el avance, disminuir la severidad, o prevenir una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o condición mediada por la modulación de la actividad de TRPV1. El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, tal como un humano. Los "moduladores" incluyen tanto inhibidores como activadores, en donde "inhibidores" se refiere a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, anulan o regulan negativamente la expresión o actividad de TRPV1 , y los "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, o regulan positivamente la expresión o actividad de TRPV1. En los métodos de tratamiento de acuerdo con la invención, una cantidad efectiva de un agente farmacéutico de acuerdo con la invención se administra a un sujeto que padece una enfermedad, trastorno o condición, o al que se le diagnostica la misma. Una "cantidad efectiva" significa una cantidad o dosis suficiente para producir en general el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en los pacientes en necesidad de dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o condición designada. Las cantidades o dosis efectivas de los agentes de la presente invención pueden ser determinadas mediante los métodos rutinarios, tales como modelación, estudios de escalación de dosis, o pruebas clínicas, y tomando en consideración los factores habituales, por ejemplo el modo o vía de administración o suministro de fármaco, la farmacocinética del agente, la severidad y curso de l enfermedad, trastorno o condición, la terapia previa y actual del sujeto, el estado de salud del sujeto y su respuesta a los fármacos, y el criterio del médico a cargo. Una dosis ejemplar está en la escala de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg de agente por kilogramo de peso corporal del sujeto por día, de preferencia aproximadamente de 0.05 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, o aproximadamente de 1 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, o aproximadamente de 0.1 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis unitarias divididas (por ejemplo, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día). Para un humano de 70 kg, una escala ilustrativa de dosificación adecuada es de aproximadamente 0.05 g/día a aproximadamente 7 g/día, o aproximadamente 0.2 g/día a aproximadamente 2.5 g/día. Una vez que ha ocurrido el mejoramiento de la enfermedad, trastorno o condición del paciente, la dosis se puede ajustar para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir en función de los síntomas a una cantidad con la que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Desde luego, si los síntomas han cedido hasta un grado adecuado, el tratamiento se puede detener. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente en una base prolongada después de alguna recurrencia de los síntomas. Además, los agentes de la invención se pueden usar en combinación con compuestos activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los compuestos adicionales se pueden coadministrar separadamente con un agente de fórmula (I), o incluirse con dicho agente como un ingrediente activo adicional en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una modalidad ejemplar, los compuestos activos adicionales son aquellos conocidos o que se descubran como eficaces en el tratamiento de las condiciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de TRPV1 , tales como otro modulador de TRPV1 o un compuesto activo contra otro blanco asociado con la condición, trastorno o enfermedad particular. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinación un compuesto que potencia o aumenta la eficacia de un agente de acuerdo con la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente de acuerdo con la invención. En una modalidad ilustrativa, una composición de acuerdo con la invención puede contener uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de: opioides, AINE's (por ejemplo, ibuprofeno, inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2), y naproxeno) gabapentina, pregabalina, tramadol, paracetamol, y aspirina. Los agentes de la invención se usan solos o en combinación con uno o más de otros ingredientes activos para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad efectiva de un agente farmacéutico de acuerdo con la invención; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es inocua, biológicamente tolerable, y que no es en modo alguno biológicamente inadecuada para su administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte que se agrega a una composición farmacéutica o que se usa de otra manera como un vehículo o diluente para facilitar la administración de un agente farmacéutico, y que es compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Se pueden preparar formas de suministro de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más dosis unitarias de los agentes farmacéuticos, usando los excipientes farmacéuticos adecuados y las técnicas de combinación conocidas o que estén disponibles para el experto en la materia. Las composiciones se pueden administrar en los métodos de la invención por medio de una vía de suministro adecuada, por ejemplo por vía oral, parenteral, rectal, tópica, u ocular, o por medio de inhalación. La preparación puede estar en forma de tabletas, cápsulas, obleas, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas, o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración tópica o administración oral. Para administración oral, los compuestos de la invención se pueden proveer en forma de tabletas o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los agentes se pueden formular para producir una dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg por día, o de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg por día, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día. Las tabletas orales pueden incluir el agente y cualquier otro ingrediente activo, mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores. Los rellenos inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, etcétera. Los excipientes orales líquidos ejemplares incluyen etanol, glicerol, agua, etcétera. Agentes desintegrantes ejemplares son el almidón, polivinilpirrolidona (PVP), almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina y ácido algínico. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Se desea, las tabletas se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico. Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cáspulas de gelatina dura, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con agua, un aceite como aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono- y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol. Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o se pueden liofilizar o presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Tales composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, etcétera); vehículos no acuosos, por ejemplo aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico); agentes de mojado tales como lecitina; y si se desea agentes saborizantes o colorantes. Los agentes activos de esta invención también se pueden administrar por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, que incluye la vía intravenosa, intramuscular, intraperitonial o subcutánea, los agentes de la invención se pueden proveer en soluciones o suspensiones acuosas estériles, que se pueden hacer amortiguadoras al pH e isotonicidad adecuados, o en un aceite aceptable para uso parenteral. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Estas formas se pueden presentar en dosis unitarias tales como ampolletas o dispositivos inyectables desechables, en formas de dosis múltiples tales como frascos, de los cuales se puede retirar la dosis adecuada, o en forma de un sólido o preconcentrado que se puede usar para preparar una formulación inyectable. Las dosis para infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 pg/kg/min a aproximadamente 1000 pg/kg/minuto del agente, mezclado con un vehículo farmacéutico, durante un periodo que varía de varios minutos a varios días. Para administración tópica, los agentes se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de fármaco con respecto al vehículo. Otro modo de administración de los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para suministro transdérmico. Alternativamente, los agentes se pueden administrar en los métodos de esta invención por inhalación, a través de la vía nasal u oral, por ejemplo en una formulación para atomización que también contiene un vehículo adecuado. Los agentes preferidos útiles en los métodos de la invención se describirán a continuación haciendo referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general y los ejemplos específicos que le siguen. Los técnicos reconocerán que para obtener los diversos compuestos de la presente se pueden seleccionar adecuadamente los materiales iniciales, de tal manera de obtener los sustituyentes finales deseados por medio del esquema de reacción, con o sin protección según sea apropiado, para dar él producto deseado. Alternativamente, en lugar del sustituyente finalmente deseado, puede ser necesario o deseable utilizar un grupo adecuado que pueda ser llevado a través de la reacción y después reemplazar este grupo, según resulte apropiado, con el sustituyente deseado. A menos que se especifique de otra manera, las variables son como se define arriba con respecto a la fórmula (I).
ESQUEMA A (V) (VI) b) alquil( Ci c )-Hal Ar (X), Z = OH Ar (XI), Z = CI, Br, OTf («) Haciendo referencia general al esquema A, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de los ß-cetoésteres (VI), en donde X1 es un grupo protector de amino adecuado, tal como un grupo bencilo o carbamato. Las piperidonas protegidas (V) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos. Los grupos protectores preferidos para aminas incluyen los grupos carbamato de ter-butilo (Boc) o bencilo. Los ß-cetoésteres (VI), se pueden preparar de acuerdo con las técnicas generales conocidas. Por ejemplo, se puede tener acceso a los ß-cetoésteres (VI) partiendo de las piperidonas (V), mediante expansión del anillo de las piperidonas (V) con diazoacetato de etilo en presencia de un ácido de Lewis, tal como BF3»OEt, en un disolvente adecuado como Et2O o CH2CI2, o una mezcla de los mismos, a temperaturas que varían de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente (t.a.). Los ß-cetoésteres (VI) se pueden hacer reaccionar con amidinas o carboximidamidas (VII), o con ureas o tioureas (VIII), por ejemplo en presencia de NaOEt o KOtBu, en un disolvente como EtOH o tBuOH o una mezcla de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, para formar las hidroxipirimidinas (IX). Cuando la condensación se hace con una urea o tiourea, la alquilación in situ con un cloruro o bromuro de alquilo provee las pirimidinas (IX) en donde R es -S-alquilo de Ci-6 u -O-alquilo de Ci-6. El grupo protector X1 se puede remover usando los métodos conocidos. Por ejemplo, un grupo Boc puede ser removido con un ácido como TFA o HCI, en un disolvente como Et20, dioxano, EtOH, o MeOH, o una mezcla de los mismos, para formar las aminas (IX) en donde X1 = -H. Cuando se obtiene una sal de ácido, la base libre correspondiente se puede obtener mediante los métodos generales adecuados conocidos. Preferiblemente, la base libre se obtiene por filtración de la sal a través de un carbonato enlazado a resina, usando un disolvente alcohólico, preferiblemente MeOH. Cuando X1 es un grupo bencilo, el grupo puede ser removido de acuerdo con los métodos estándares, tales como hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio como Pd/C o Pd(OH)2/C, en un disolvente como EtOH. Las hidroxipirimidinas (IX) en donde X1 es -H se pueden convertir entonces a las aminas (X) usando métodos conocidos tales como sustitución SN-arilo o acoplamientos cruzados mediados por paladio. La sustitución SN-arilo se puede realizar por tratamiento de las hidroxipirimidinas (XI) en donde X1 es -H con Ar-HAL (en donde HAL es halógeno), tal como 2-cloro-3-tr¡fluorometil-p¡rid¡na, en presencia de una base como K2CO3, en un disolvente polar como DMSO, a temperaturas entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Los acoplamientos cruzados mediados por paladio se hacen haciendo reaccionar Ar-HAL en presencia de un catalizador de paladio. Preferiblemente, las hidroxipirimidinas (IX), en donde X1 es -H, se tratan con Et3N o (¡Pr)2NEt, en disolventes adecuados como n-BuOH, tBuOH, alcohol t-amílico, DMF, DMSO, DME, o NMP, o una mezcla de los mismos, a temperaturas de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 200 °C. Después, las pirimidinas (X) se pueden activar para usarse en reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio o reacciones de S 2 mediante los procedimientos generales conocidos. Por ejemplo, el tratamiento con POCI3, PCI3, PBr3, o POBr3 produce las halopirimidinas correspondientes (XI) en donde Z es cloruro o bromuro. El tratamiento de las pirimidinas (X) con trifluorometano-anhídrido sulfonico o N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) en DCE, CH2CI2, o THF, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base como piridina, Et3N, (¡Pr)2NEt, o KOtBu, provee los triflatos (XI) en donde Z es -OSO2CF3. En una modalidad preferida, las pirimidinas (X) se tratan con POCI3 en CH3CN a temperaturas de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C. La sustitución de las pirimidinas (XI) con aminas HN(R2)R3 para producir los compuestos de fórmula (I) se puede realizar mediante varios métodos adecuados que son del dominio de los técnicos. Cuando Z es Cl, la sustitución puede implicar calentamiento de cloropirimidinas (IX) con aminas adecuadas (XII), en disolventes alcohólicos como MeOH, EtOH, tBuOH, n-BuOH o t-amil-OH, o una mezcla de los mismos, a temperaturas de cerca dé la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Preferiblemente, el disolvente es n-BuOH y la temperatura es de aproximadamente 130 °C. Alternativamente, las cloropirimidinas (XI) se pueden hacer reaccionar con las aminas (XII) en presencia de un catalizador ácido, preferiblemente ácido p-toluenosulfónico o TFA, en tolueno o dioxano, a temperaturas de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 150 °C, para dar los compuestos de fórmula (I). El acoplamiento de los halogenuros o triflatos (XI) con las aminas (XII), en presencia de un catalizador como Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, o PdCI2(Po-tol3)2, en un disolvente como THF, 1 ,4-dioxano, DMA, DMF, DME, o tolueno, o mezclas de los mismos, en presencia de una base como NaOtBu, Na2C03, K2C03) Cs2CO3, o KsP04, con o sin un aditivo tal como 2-(diciclohexilfosfanil)bifenil (DCPB), también produce las pirimidinas (I). En una modalidad preferida, el acoplamiento se realiza en presencia de catalizador de Pd(OAc)2, DCPB, y NaOtBu en tolueno, a temperaturas de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 200 °C, en un reactor de microondas.
ESQUEMA B (XIII) (XIV) (XV) R 1) Expansión del anillo 2) Condensación Ar (X) Haciendo referencia al esquema B, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una ruta general alternativa. Las piperidonas protegidas (XV), tales como 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano (en donde PG es -0-(CH2)2-0-), se pueden convertir en las arilaminas (XIV) por medio de sustitución SN-arilo o acoplamientos cruzados mediados por paladio como se describe en el esquema A. La remoción del grupo protector usando lok procedimientos generales conocidos, tal como HCI concentrado, da las cetonas (XV). Las cetonas (XV) se pueden procesar para obtener los compuestos de fórmula (I) generalmente de acuerdo con la expansión de anillo, condensación, activación y desplazamientos, descritos en el esquema ESQUEMA C Ar M (XVI) (XVI (O Haciendo referencia al esquema C, los tioéteres (XVI) obtenidos como se describe en el esquema A, se pueden oxidar usando los métodos generalmente conocidos, para dar las sulfonas (XVII). El desplazamiento del sustituyente sulfona se obtiene por reacción con alcoholes HO-alquilo de Ci-6 o aminas HN(Ra)Rb en disolventes tales como MeOH, EtOH, n-BuOH, THF, DMF, DIVISO, o tolueno, o una mezcla de los mismos, con o sin la presencia de una base adecuada como NaOMe, NaOEt, KOtBu, NaH, Et3N, (¡Pr)2EtN, o piridina, a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Preferiblemente, el desplazamiento con las aminas HN(Ra)Rb se realiza por calentamiento con las sulfonas (XVII) en tolueno, en un tubo sellado, a 1 10 °C. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir a sus sales correspondientes usando los métodos conocidos para el experto en la materia. Por ejemplo, las aminas de fórmula (I) se pueden tratar con ácido trifluroacético, HCI, ácido cítrico, H2SO4, ácido metanosulfónico (MsOH), ácido bencenosulfónico, o ácido p-toluenosulfónico (TsOH), en un disolvente como Et2O, EtOAc, CH2CI2, THF, o MeOH, o una mezcla de los mismos, para proveer las formas de sal correspondientes. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas anteriormente descritos se pueden obtener como enantiómeros individuales, diasterómeros o regioisómeros, o como mezclas racémicas o mezclas de enantiómeros, diasterómeros o regioisómeros. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diasteroméricas, los isómeros se pueden separar usando los métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización! Cuando se obtienen mezclas racémicas (1 :1 ) y no racémicas (no 1 :1) de los enantiómeros, los enantiómeros individuales se pueden aislar usando los métodos de separación convencionales conocidos. Los métodos de separación particularmente útiles pueden incluir cromatografía quiral, recristalización, formación de sal diasteromérica, o modificación en aductos diasteroméricos, seguido por separación. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar más los aspectos de la invención y varias modalidades preferidas.
EJEMPLOS Química Para obtener los datos de caracterización que se describen más abajo en los ejemplos, se siguieron los siguientes protocolos analíticos, a menos que se indique de otra manera.
Los espectros de RMN se obtuvieron en espectrómetros Bruker modelo DRX. El formato de los datos de RMN de 1H (1H RMN) es: desplazamiento químico en ppm con respecto a la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). Los espectros de masa se obtuvieron en un MSD Agilent serie 1100 usando ionización de electroaspersión (ESI) en modo positivo o negativo, según se indique. La masa calculada corresponde a la masa exacta. Se realizó cromatografía de capa delgada usando placas de gel de sílice precubiertas silica gel 60 F254 2.5 cm x 7.5 cm, 250 pm, o 5.0 cm x 10.0 cm, 250 pm, de Merck. Se realizó cromatografía preparativa de capa delgada usando placas de gel de sílice precubiertas silica gel 60 F254 20 cm x 20 cm, 0.5 mm, de EM Science, con una zona de concentración de 20 cm x 4 cm. La purificación en fase normal se hizo típicamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (FCC) de fase normal, con columnas de gel de sílice RediSep®, usando EtOAc/hexano como eluente, a menos que se especifique de otra manera. Se realizó cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) de fase inversa bajo las siguientes condiciones: instrumento, Shimadzu; columna Fenomenex Gemini 5 pm C18 (150 x 21.2 mm) o Waters Xterra RP18 OBD 5 pm (100 x 30 mm); gradiente, agua (0.05% TFA) /CH3CN (0.05% TFA), 95:5 a 0:100; velocidad de flujo, 30 mUmin; detección UV a ? = 254 nm. Las reacciones en microondas se efectuaron en un microondas CEM Discover® o en un Biotage Initiator™ a las temperaturas especificadas. Cuando se "concentraron" las soluciones, se concentraron usando un evaporador rotativo bajo presión reducida. A menos que se especifique de otra manera, las soluciones de reacción se agitaron a temperatura ambiente (t.a.) bajo una atmósfera de ?2(9). Las sales clorhidrato se obtuvieron por tratamiento de las bases libres correspondientes con HCI (4N en dioxano), a t.a. Las mezclas se concentraron para obtener la sal de HCI, o el sólido resultante se aisló por filtración. Las sales de ácido trifluroacético se obtuvieron por purificación del producto de reacción crudo por medio de HPLC preparativa de fase inversa.
Intermediario A: Ester 1 -ter-butílico éster 4-etílico del ácido 5- oxo-azepan-1 ,4-dicarboxílico A una solución a 0 °C de 1 -BOC-4-piperidona (20 g, 0.10 mol) en Et20 (200 mL), se le agregó BF3»Et2O (14 mL, 0.11 mol), seguido por la adición a gotas de diazoacetato de etilo (13.7 mL, 0.11 mol) durante 1 hora. Después de terminarse la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con solución acuosa de Na2C03 al 30% y agua a 0 °C, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación del residuo (FCC) produjo el compuesto del título (25.6 g, 98%). 1H RMN (CDCI3): 4.25-2.03 (m, 11 H), 1.47-1.45 (d, J = 7.8 Hz, 9H), 1.31 -1.24 (m, 3H). Intermediario B: Ester etílico del ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepan-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de forma análoga al intermediario A, a partir de 3'-trifluorometil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2']bipiridinil-4-ona (véase la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. 2005/080095), usando CH2CI2 en lugar de Et20, y con un tiempo de reacción de 12 horas, á temperatura ambiente. MS (ESI): masa cale, para 330.12; m/z encontrada, 331.1 [M+H]+. 1H RMN (mezcla de las formas enol y ceto; CDCI3): 12.75 (s, 1.4H), 8.44-8.41 (m, 1.0H), 8.40-8.38 (m, 1.4H), 7.90-7.83 (m, 2.5H), 7.04-6.99 (m, 1.0H), 6.97-6.92 (m, 1.5H), 4.26-4.19 (m, 5.6H), 3.77-3.65 (m, 3.1 H), 3.51 -3.45 (m, 4.4H), 3.39-3.33 (m, 4.2H), 3.02-2.94 (m, 1.0H), 2.83-2.75 (m, 4.1 H), 2.70-2.66 (m, 3.1 H), 2.34-2.15 (m, 2.0H), 1.36-1.23 (m, 8.9H).
EJEMPLO 1 (4-ter-Butil-fenil)-r7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-1-amina Paso A: Ester ter-butílico del ácido 4-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro- A una solución del éster 1 -ter-butílico éster 4-etílico del ácido 5-oxo-azepan-1 ,4-dicarboxílico (8.8 g, 30.8 mmol) en EtOH (308 mL), se le agregó NaOEt (21% en EtOH; 38 mL), seguido por acetato de formamidina (4.8 g, 45.9 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y después se concentró, destilando azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en agua y se hizo básica agregando una solución acuosa de NaOH al 50%: La capa acuosa se extrajo con tolueno y después se acidificó a pH= 7 con HOAc (se forma precipitado). La mezcla se calentó a 100 °C durante 1 hora, se enfrió a 0 °C y se filtró, para dar el compuesto del título (2.5 g, 31 %), que se usó sin mayor purificación. Paso B. 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azep¡n-4-ol A una solución del éster ter-butílico del ácido 4-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-carboxílico (1.0 g, 3.77 mmol) en CH2CI2 (14 mL), se le agregó HCI 4 M en dioxano (4 mL, 15 mmol). Después de 24 horas, la mezcla se concentró para producir la sal de HCI (923 mg). La sal (200 mg, 1.0 mmol) se disolvió en MeOH (10 mL) y se filtró a través de una resina de amina cuaternaria, forma de carbonato (1.0 g), y se concentró para dar el compuesto del título (159 mg, 97%).
Paso C. 7-(3-Trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-ol Una solución de 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (353 mg, 1.76 mmol), 2-fluoro-3-trifluorometil-pir¡dina (582 mg, 3.53 mmol); iPr2NEt (0.9 mL, 5.28 mmol) y alcohol í-amílico (5 mL), se calentó en un horno de microondas a 180 °C durante 5 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró para dar el compuesto del título (185 mg, 34%), que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso D. 4-Cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-dlazepina A una solución de 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (185 mg, 0.60 mmol) en CH3CN (2 mL), se le agregó POC (0.11 mL, 1.19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se inactivo lentamente con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica combinada se secó (Na2S0 ) y se concentró. El residuo crudo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (65 mg, 33%). Paso E A una solución de 4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (27 mg, 0.085 mmol) en n-BuOH (1 ml_), se le agregó 4-ter-butilanilina (27 µ?_, 0.17 mmol). Después de 2 horas a 135 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó (FCC) para dar el compuesto de título (33 mg, 89%). MS (ESI): masa cale, para C24H26F3N5, 441.21 ; m/z encontrada, 442.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.50 (s, 1 H), 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.90-7.85 (m, 1 H), 7.46-7.36 (m, 4H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). Alternativamente, la reacción de este paso se puede hacer en él horno de microondas a 180 °C durante 30 minutos.
EJEMPLO 1A Sal clorhidrato de f4-ter-butil-fenilH7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9- tetrahidro-5H-pirlmidoí4,5-d1azepin-4-in-amina Los compuestos de los ejemplos 2-16 que siguen se prepararon usando métodos análogos a los que se describen en el ejemplo 1 , reemplazando adecuadamente las amidinas en el paso A y las aminas en el paso E.
EJEMPLO 2 (4-TrifluorometM-fenM)-r7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pir¡m¡dof4,5-d1azepin-4-¡n-amina MS (ESI): masa calculada para C2i H17F6N5, 453.14; m/z encontrada, 454.1 [M+H]+. 1 H RMN (CDCI3): 8.56 (s, 1 H), 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H).
EJEMPLO 2A Sal clorhidrato de (4-trifluorometil-fenil)-r7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-in-amina EJEMPLO 3 (4-ter-Butil-fenil)-r2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-in-amina MS (ESI): masa calculada para C27H30F3N5, 481.25; m/z encontrada, 482.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.35 (m, 1 H), 7.87-7.83 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.21 -3.12 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, H), 1.32 (s, 9H), 1.11 -1.06 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H).
EJEMPLO 4 (4-Cloro-feni0-r2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8.9- tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azep¡n-4-il1-amina MS (ESI): masa calculada para C23H21CIF3N5, 459.14; m/z encontrada, 460.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.35 (m, 1 H), 7.88-7.83 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1 H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H).
EJEMPLO 5 r2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H21 F6N5, 493.17; m/z encontrada, 494.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.35 (m, 1 H), 7.88-7.85 (m, 1 H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 1 H), 1.09-0.95 (m, 4H).
EJEMPLO 5A Sal clorhidrato de r2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridm tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina EJEMPLO 6 (4-ter-Butil-fenilH2-fenH-7-(3-trifluoro 5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-in-amina encontrada, 518.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.37 (m, 3H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 5H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 1.35 (s, 3H).
EJEMPLO 7 r2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2^ d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C27H2iF6N5, 529.17; m/z encontrada, 530.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.33 (m, 3H), 7.89-7.85 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65-7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.11 -3.02 (m, 2H).
EJEMPLO 8 (4-ter-Butil-fenil)-i2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ill-amina MS (ESI): masa calculada para C27H32F3N5) 483.26; m/z encontrada, 484.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.35 (m, 1 H), 7.87-7.83 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.21 -3.17 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1 H), 2.95-2.90 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 12H), 1.30 (s, 3H).
EJEMPLO 9 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-H)-6.7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N5, 495.19; m/z encontrada, 496.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.88-7.84 (m, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.61 -3.57 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 1 H), 3.00-2.95 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.86 Hz, 6H).
EJEMPLO 9A Sal clorhidrato de r2-isopropil-7-f3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.45 (m, 1 H), 8.04 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz,1 H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 3.71 -3.67 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.12 (td, J = 6.8, 13.6 Hz, 1 H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H). EJEMPLO 10 f2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-ilH3-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C2 H23F6N5, 495.19; m/z encontrada, 496.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.91 -7.88 (m, 1 H), 7.69-7.66 (m, 1 H), 7.47-7.43 (m, 1 H), 7.32-7.31 (m, 1 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1 H), 3.01 -2.97 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 11 í2-lsopropil-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pir¡midor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N5O, 511.18; m/z encontrada, 512.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.09-2.93 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 12 r2-(4-Fluoro-fenil)-etill-r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-amina MS (ESI): masa calculada para C25H27F N5, 473.22; m/z encontrada, 474.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.35 (m, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 4.65-4.59 (m, 1 H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
EJEMPLO 13 r2-(2-Cloro-fenil)-etin-r2 SOpropil-7-f3-trifluorometil-piridin-2-ilV^ tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-¡n-amina MS (ESI): masa calculada para C25H27CIF3N5l 489.19; m/z encontrada, 490.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 4.73-4.67 (m, 1 H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.61 -3.56 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 4H), 3.02-2.93 (m, 1 H), 2.72-2.67 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 14 (3.4-Dicloro-bencin-r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8.9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-amina MS (ESI): masa calculada para ?^?^?^?d, 509.14; m/z encontrada, 510.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 6.96-6.93 (m, 1 H), 4.99-4.94 (m, 1 H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1 H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 15 (4-ter-Butil-fenilH2-metil-7-(3-trifl^ 5H-p¡rimidor4,5-d1azepin-4-¡n-amina MS (ESI): masa calculada para C25H28F3N5, 455.23; m/z encontrada, 456.9 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
EJEMPL0 16 r2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-M d1azepin-4-ilH4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C22H19F6N5, 467.15; m/z encontrada, 468.1 [M+H]+. H RMN (CDC ): 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
EJEMPLO 17 (5-Trifluorometil-piridin-2-ilH7-(3-trffl tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il1-amina El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 1 , con las siguientes modificaciones en el paso E: Paso E. A una solución de 4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-e^e^-tetrahidro-SH-pirimido S-dfczepina (38 mg, 0.12 mmol), 4-trifluorometil-amino-piridina (28 mg, 0.17 mmol) y NaOtBu (16 mg, 0.16 mmol) en tolueno (1.2 mL), en un frasco de microondas, se le agregó una solución de Pd(OAc)2 (0.4 mg, 0.002 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (DCPB) (1.2 mg, 0.004 mmol) en tolueno (1 mL). La reacción se purgó con N¾g) y se calentó en el microondas a 200 °C durante 30 min. La reacción se enfrió, se filtró a través de un tapón de tierra diatomea, y se concentró El residuo se purificó (FCC) para producir el compuesto del título (35 mg, 66%). MS (ESI): masa calculada para C2oHi6F6N6, 454.13; m/z encontrada, 453.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.65 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.54-8.51 (m, 1 H), 8.41 -8.38 (m, 1 H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.64 (s, 1 H), 7.01 -6.95 (m, 1 H), 3.67-3.57 (m, 4H), 3.31 -3.25 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H). Los compuestos de los ejemplos 18-25 que siguen se prepararon usando métodos análogos al ejemplo 17, reemplazando adecuadamente las amidinas en el paso A y las aminas en el paso E.
EJEMPLO 18 lsoquinolin-1-il-r7-(3-trifluorometil-piridin-2 l)-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-¡n-amina MS (ESI): masa calculada para C23H19F3N6, 436.16; m/z encontrada, 437.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.42-8.39 (m, 1 H), 7.90-7.86 (m, 1 H), 7.69-7.64 (m, 1 H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.64-3.54 (m, 6H), 3.30-3.24 (m, 2H).
EJEMPLO 19 f2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d1azepin-4-il1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C23H20F6N6, 494.17; m/z encontrada, 495.1 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.54-8.47 (m, 2H), 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.54 (s, 1 H), 7.00-6.89 (m, 1 H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1 H), 1.13-1.08 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H).
EJEMPLO 20 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C23H22F6N6, 496.18; m/z encontrada, 497.1 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.94-7.90 (m, 1 H), 7.88-7.85 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.14-3.01 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 20A Sal clorhidrato de r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-¡n-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- amina EJEMPLO 21 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4.5-d1azepin-4-in-quinolin-3-il-amina MS (ESI): masa calculada para C26H25F3N6, 478.21 ; m/z encontrada, 479.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.43-8.40 (m, 1 H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.92-7.88 (m, 1 H), 7.83-7.80 (m, 1 H), 7.65-7.61 (m, H), 7.58-7.54 (m, 1 H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 22 r2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-H d1azepin-4-ill-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C26H2o 6N6) 530.17; m/z encontrada, 531.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.44-8.39 (m, 3H), 8.04-8.00 (m, 1 H), 7.91-7.88 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.41 -3.36 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H).
EJEMPLO 23 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C23H22 6N6, 496.18; m/z encontrada, 497.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.54-8.51 (m, 1 H), 8.42-8.39 (m, 1 H), 7.91 -7.90 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.01 -6.96 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 24 r2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5- d1azepin-4-il1-(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-am¡na MS (ESI): masa calculada para C2iH18F6N6, 468.15; m/z encontrada, 469.8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.47-8.43 (m, 1 H), 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
EJEMPLO 25 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-in-(4-fenoxi-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C29H28F3N50, 519.22; m/z encontrada, 520.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.39 (m, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 7.05-7.01 (m, 4H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 26 (4-Trifluorometil-fenil)-f7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro 5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il1-amina El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 1 , con las siguientes modificaciones al paso C y usando 4-trifluorometilanilina en el paso E: Paso C. 7-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6.7.8.9-tetrahidro-5H-p¡rimido-[4,5-d1azepin-4-ol. Una solución de 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (60 mg, 0.30 mmol), 2-cloro-4-tritrifluoropirimidina (36 µ?_, 0.30 mmol), y Et3N (0.11 mL, 0.81 mmol) en DMF (1.2 ml_), se calentó a 120 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró para dar el compuesto del título (69 mg, 68%), que se usó sin mayor purificación. Paso E MS (ESI): masa calculada para C2oHi6F6N6, 454.13; m/z encontrada, 455.1 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.56 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.67 (d,:J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 4.30-4.26 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.31 -3.26 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 27 (7-Pirimidin-2-il-6J,8.9-tetrahidro-5H-pirí^ trif luorometi l-f eni l)-am i na El compuesto del título se preparó de forma análoga a la metodología descrita en el ejemplo 26, reemplazando con 2-cloropirimidina en el paso C. MS (ESI): masa calculada para 386.15; m/z encontrada, 387.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.57 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 1 H), 6.55-6.52 (m, 1 H), 4.28- 4.23 (m, 2H), 4.1 1 -4.06 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 28 (7-Pira2¡n-2-¡l-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il)-(4- trifluorometil-feniQ-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 26, reemplazando con 2-cloropirazina en el paso C. MS (ESI): masa calculada para Ci9H17F3N6, 386.15; m/z encontrada, 387.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.56 (s, 1 H), 8.12-8.10 (m, 1 H), 8.08-8.06 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H).
EJEMPLO 29 (7-Quinoxalin-2-il-6J,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimidor4,5-d1azepin-4-il)-(4- trifluorometil-fenil)-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 26, reemplazando con 2-cloroquinoxal¡na en el paso C. MS (ESI): masa calculada para C23H19F3N6, 436.16; m/z encontrada, 437.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.58 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.92-7.89 (m, 1 H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.42-4.35 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H).
EJEMPLO 30 r7-f3-Cloro-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-n trifluorometil-feniQ-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 26, reemplazando con 2,3-dicloropiridina en el paso C. MS (ESI): masa calculada para C2oHi7CIF3N5) 419.11 ; m/z encontrada, 420.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.57 (s, 1 H), 8.15-8.13 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 3H), 6.84-6.79 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.31 -3.24 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H).
EJEMPLO 31 (4-ter-Butil-fenilH7-(6-cloro-5-metil^ pirimidof4,5-d1azepin-4-¡n-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 26, reemplazando con 4,6-dicloro-5-met¡lpirimidina en el paso C y con 4-ter-butil-anilina en el paso E. MS (ESI-): masa calculada para C23H27CIN6l 422.20; m/z encontrada, 421.2 [M-H]". 1H RMN (CDCI3): 8.50 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.43 (s, 1 H), 3.91 -3.84 (m, 2H), 3.81 -3.75 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
EJEMPLO 32 (4-ter-Butil-fenil)-r7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6.7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-in-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 26, reemplazando con 2-cloro-3-met¡lquinolina en el paso C y 4-ter-butil-anilina en el paso E. MS (ESI-): masa calculada para C27H30N6, 438.25; m/z encontrada, 437.2 [M-H]'. 1H RMN (CDCI3): 8.51 (s, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.79-7.76 (m, 1 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.53-7.48 (m, 1 H), 7.43-7.36 (m, 4H), 6.47 (s, 1 H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.31 -3.26 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.75 (S, 3H), 1.32 (s, 9H).
EJEMPLO 33 (4-ter-Butil-fenilH2-isopropil-7-(3-metil-^^ 5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-¡n-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 26, reemplazando con 2-cloro-3-met¡lquinolina en el paso C y 4-ter-butil-anilina en el paso E. MS (ESI-): masa calculada para C3oH36N6, 480.3; m/z encontrada, 479.3 [M-H]\ H RMN (CDCI3): 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.78-7.76 (m, 1 H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.51 -7.47 (m, 1 H), 7.37-7.34 (m, 2H), 6.48 (s, 1 H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.71 -3.67 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.33-1.32 (m, 12H), 1.31 (s, 3H).
EJEMPLO 34 r2-lsopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimido-r^ dlazepi ?-4-i H-(4-tr if I uorometi l-f eni l)-am i na El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 26, reemplazando con 2-cloro-3-metilquinolina en el paso C. MS (ESI): masa calculada para C27H27F3N6, 492.22; m/z encontrada, 493.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.81 -7.75 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
EJEMPLO 35 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidoí415-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 26, reemplazando con 2-cloro-3-trifluorometilquinolina en el paso C. MS (ESI): masa calculada para C27H24F6N6) 546.2; m/z encontrada, 547.2 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.06-8.03 (m, 1 H), 7.88-7.71 (m, 4H), 7.65-7.57 (m, 3H), 6.66 (s, 1 H), 3.87-3.77 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 36 r2-lsopropil-7-(3-metanosulfonil-piridin-2-in-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 26, reemplazando con 2-cloro-3-(metilsulfonil)pir¡dina en el paso C (véase Ponticello, G.S. y otros, J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082). MS (ESI): masa calculada para C24H26F3N5O2S, 505.18; m/z encontrada, 506.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.54-8.51 (m, 1 H), 8.38-8.34 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.60-; 3.55 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.1 1 -2.99 (m, 6H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 37 f4-ter-Butil-fenilH7-ftalazin-1-il-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-r4,5- d1azepin-4-il)-amina El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 1 , con las siguientes modificaciones al paso C y usando 4-ter-butil-anilina en el paso E: Paso C. 7-Ftalazin-1 -il-6.7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-f4,5-dl-azepin-4-ol. Una solución de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (50 mg, 0.33 mmol), 1 ,4-dicloroftalazina (55 mg, 0.28 mmol) y Et3N (0.11 mL, 0.81 mmol) en DMF (5 mL), se calentó a 120 °C durante 2 h. La reacción se; enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró, para dar 7-(4-cloro-ftalazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (50 mg, 55%), del cual se trataron 23 mg (0.14 mmol) con formiato de amonio (116 mg, 1.85 mmol) y Pd(OH)2/C (14 mg, 0.08 mmol) en MeOH/dioxano (1 :1 ; 4 mL). Después de 1 h a 100 °C, la reacción se enfrió a t.a., se filtró a través de tierra diatomea y se concentró, para dar el compuesto del título, que se llevó al paso D como en el ejemplo 1.
MS (ESI-): masa calculada para C26H28N6, 424.24; m/z encontrada, 423.2 [M-H]". 1H RMN (CDCI3): 9.13 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.08-8.04 (m, 1 H), 7.91 -7.80 (m, 3H), 7.48-7.36 (m, 4H), 6.56 (s, 1 H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
EJEMPLO 38 (4-ter-Butil-fenin-r7-(5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 37, usando 4,6-dicloro-5-metil-pirimid¡na en el paso C. MS (ESI): masa calculada para C23H28N6) 388.24; m/z encontrada, 389.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.53 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.43-7.35 (m, 4H), 6.43 (s, 1 H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
EJEMPLO 39 r2-Piperidin-1-il-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-¡n-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1a2epin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina Paso A. 2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-ol. A una solución de KOtBu (1.3 g, 5.77 mmol) en tBuOH (32 mL) se le agregó éster metílico del ácido 5-oxo-1 -(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepan-4-carboxílico (intermediario B; 1.27 g, 3.85 mmol), seguido por bromhidrato de piperidin-1 -carboximidamida (1.2 g, 5.77 mmol). Después de calentar a reflujo durante 24 h, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió in agua y CH2CI2. La capa acuosa se acidificó a pH = 7 con HOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se trituró con Et2O y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (776.4 g, 51% -combinado, filtrado y aislado por cromatografía). Paso B. 4-Cloro-2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d1azepina. A una solución de 2-piperidin-1 - il-7-(3-trifluorometil-p¡r¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-o (435 mg, 1.11 mmol) en CH3CN (9 mL), se le agregó POCI3 (0.41 mL, 4.43 mmol). Después de 1.5 h a 80 °C, la reacción se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc, y se inactivo lentamente con una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo crudo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (160 mg, 35%). Paso C. r2-Piperidin-1 -il-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-dlazepin-4-ill-(4-trifluorometil-fenil)-amina. A una solución de 4-cloro-2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (50 mg, 0.12 mmol), 4-trifluorometilanilina (0.02 mL, 0.18 mmol) y NaOtBu (16 mg, 0.17 mmol) en tolueno (1.5 mL), en un frasco de microondas, se le agregó una solución de Pd(OAc)2 (0.4 mg, 0.002 mmol) y DCPB (1.3mg, 0.004 mmol) en tolueno (1 mL). La reacción se purgó con N2(g) y se calentó en el microondas a 200 °C durante 50 min. La reacción se enfrió y se filtró a través de un tapón de tierra diatomea. El filtrado se concentró y el residuo se purificó (FCC) para producir el compuesto del título (48 mg, 89%). MS (ESI): masa calculada para C26H26F6N6, 536.21 ; m/z encontrada, 537.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, H), 1.70-1.56 (m, 6H).
EJEMPLO 39A Sal clorhidrato de r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9- tetrahidro-5H-pirimidoi4,5-d1azepin-4-M1-(4-trifluorometil-fenil)-amina 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.45 (m, 1 H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.31 -3.27 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 4H).
EJEMPLO 39B Sal sulfato de r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-M1-(4-trifluorometil-fenil)-amina 1H RMN (CD3OD): 8.48-8.45 (m, 1 H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.65-3.59 (ni, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 6H). Los ejemplos 40-45 que siguen se prepararon usando una metodología similar al ejemplo 39, reemplazando adecuadamente las carboximidamidas en el paso A.
EJEMPLO 40 r2-Mor olin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C25H24F6N60, 538.19; m/z encontrada, 539.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.89-7.85 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.80-3.71 (m, 8H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H).
EJEMPLO 40A Sal clorhidrato de r2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pm tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-¡n-(4-trifluorometil-fenil)-amina 1H RMN (CD3OD): 8.49-8.46 (m, 1 H), 8.05 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1 H), 7.75 (s, 4H), 7.17 (dd, J = 4.9, 7.4 Hz, 1 H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.31 -3.29 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H).
EJEMPLO 41 r2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N7O, 539.19; m/z encontrada, 540.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.52-8.51 (m, 1 H), 8.42-8.40 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 3.84-3.77 (m, 8H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H).
EJEMPLO 42 (4-ter-Butil-fenil)-r2-piperid¡n-1-il-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-iO-^ tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-in-amina MS (ESI): masa calculada para C29H35F3N6) 524.29; m/z encontrada, 525.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 6H), 1.32 (s, 9H).
EJEMPLO 43 N^N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-trifluoro-meti il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina EJEMPLO 43B Sal de ácido trifluoroacético de N2,N2-dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5- d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C22H21 F6N7, 497.18; m/z encontrada, 498.8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9.04 (d, J = 1.9 Hz,1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.16-8.13 (m, 1 H), 8.03-8.00 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 3.12-3.08 (m, 2H).
EJEMPLO 44 N^N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-pm il)-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-2.4-diamina MS (ESI): masa calculada para C22H21F6N7, 497.18; m/z encontrada, 498.8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.58 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.51-8.49 (m, 1 H), 8.42-8.40 (m, 1 H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.48 (s, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.21 (s, 6H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H).
EJEMPLO 45 N 3-Cloro-4-trifluorometil-fen¡l)-N N2-dimetil-7-(3-trifluoro-metil-piridin- 2-il)-6,71819-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina El compuesto del título se sintetizó como en el ejemplo 39 con las siguientes modificaciones al paso C: Paso C. Una mezcla de [4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-2-il]-d¡metil-amina (50 mg, 0.14 mmol), 3-cloro-4-trifluoro-metilanilina (40 mg, 0.20 mmol), y ácido p-toluenosulfónico (51 mg, 0.27 mmol) en tolueno (2 mL), se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 18 h. La reacción se enfrió, se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (55 mg, 78%). MS (ESI): masa calculada para 530.14; m/z encontrada, 531.8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.43-8.40 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.08-7.98 (m, 1 H), 7.66-7.62 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 -7.08 (m, 1 H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 1 H), 3.13 (s, 6H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H).
EJEMPLO 46 (4-Bromo-fenil)-r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7, tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-¡n-amina El compuesto del título se preparó usando métodos similares al ejemplo 1 , con las siguientes modificaciones al paso E: Paso E. Una mezcla de 4-cloro-2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepina (50 mg, 0.14 mmol), 4-bromoanilina (35 mg, 0.36 mmol), y ácido p-toluenosulfónico (51 mg, 0.27 mmol) en tolueno (2 mL), se calentó en un tubo sellado a 130 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró. El residuo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (57 mg, 77%). MS (ESI): masa calculada para C^F^BrFsNs, 505.11 ; m/z encontrada, 506.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.61 -7.56 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.68-3.65 (m, 2H), .63-3.60 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 1 H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1 .32 (d, J = 6.9 Hz, 6H). EJEMPLO 47 (4-ter-Butil-fenil)-r2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,819- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azep¡n-4-¡n-amina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el ejemplo' 39, con las siguientes modificaciones al paso C: Paso C. A una solución de 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (30 mg, 0.08 mmol) en n-BuOH (2 mL), se le agregó 4-ter-butilanilina (23 iL, 0.15 mmol). La mezcla se calentó en el horno de microondas a 180 °C durante 90 min, y después se enfrió a t.a.; se diluyó con MeOH y se filtró a través de una resina de amina cuaternaria, en forma de carbonato (500 mg). El filtrado se concentró y el residuo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (39 mg, 99%). MS (ESI): masa calculada para CaeF sFaNeO, 526.27; m/z encontrada, 527.2 [M+H]+. ; 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.80-3.70 (m, 8H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.11 -3.04 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). Los compuestos de los ejemplos 48-51 que siguen se prepararon de forma análoga al ejemplo 47, reemplazando adecuadamente las carboximidamidas en el paso A y las aminas en el paso C.
EJEMPLO 48 N4-(4-ter-Butil-fenil)-^N2-dimet¡W tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C26H31 F3N6, 484.26; m/z encontrada, 485.9 [M+H]+.
EJEMPLO 48 Sal del ácido trifluoroacético de N4-(4-ter-butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-2.4- diamina 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.45 (m, 1 H), 8.05-8.02 (m, 1 H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.11 -3.06 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 49 ^N2-Pimetil-N 4-trifluorometil-fenin^^^ 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C23H22F6N6, 496.18; m/z encontrada, 497.8 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.18 (s, 6H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H).
EJEMPLO 50 N4-(4-Cloro-fenil)-N^N2-dimeti^ tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2.4-diamina EJEMPLO 50B Sal del ácido trifluoroacético de N4-(4-cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8.9-tetrahidrc-5H-pirimidof4.5-d1a2epin-2.4- diamina MS (ESI): masa calculada para C22H22CIF3N6, 462.15; m/z encontrada, 463.8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.45 (m, 1 H), 8.05-8.02 (m, 1 H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.31 -3.27 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.10-3.06 (m, 2H).
EJEMPLO 51 N -(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetrahidro- 5H-pirimidor4.5-d1azepin-2.4-diamina MS (ESI): masa calculada para C2iH18F6N6, 468.15; m/z encontrada, 469.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.73 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H).
EJEMPLO 52 r2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirímidor4,5-d1azepin-4-¡IH4-trifluorometil-fenil)-amina Paso A. 2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-¡l)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-ol. A una solución del éster etílico del ácido 5-???-1 -(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepan-4-carboxílico (3.0 g, 9.09 mmol) en EtOH (40 mL), se le agregó NaOEt (1.97 g, 29.1 mmol) y tiourea (1.1 g, 13.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió, se trató con Mel (0.74 mL, 11.8 mmol) gota a gota, y se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua y se acidificó a pH = 7 con HOAc (se formó un precipitado). El sólido se filtró para dar el compuesto del título (3.3 g, >99%), que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso B. 4-Cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepina. A una solución de 2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (1.8 g, 4.92 mmol) en CH3CN (40 mL) se le agregó POCI3 (1.4 mL, 14.8 mmol). Después de 15 min a 80 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se inactivo lentamente con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo crudo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (1.6 g, 89%). Paso C. A una solución de 4-cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (830 mg, 2.22 mmol) en n-BuOH (5 mL), se le agregó 4-trifluorometilanilina (0.4 mL, 3.30 mmol). La mezcla se calentó en el microondas a 160 °C durante 30 min, y después se enfrió a temperatura ambiente; se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (950 mg, 86%). MS (ESI): masa calculada para C22Hi9F6N5S, 499.13; m/z encontrada, 500.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.21 -3.16 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
EJEMPLO 53 r2-Metanosulfon¡l-7-(3-trífluorometil-pír¡din-2-¡l)-6,7,8.9-tetrahidro-5H- pir¡midor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina A una solución de [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (ejemplo 52; 513 mg, 1.02 mmol) en CH2CI2 (10 mL), se le agregó m-CPBA (77%; 480 mg, 2.22 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó (FCC; MeOH/CH2CI2) para producir el compuesto del título (500 mg, 92%). MS (ESI): masa calculada para C22H19F6N5O2S, 531.12; m/z encontrada, 532.8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.46-8.44 (m, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 5H).
EJEMPLO 54 N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-i0-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-2,4-diamina Una solución de [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (ejemplo 53; 30 mg, 0.06 mmol), anilina (8 mg, 0.09 mmol), y ácido p-toluenosulfónico (21.3 mg, 0.11 mmol) en tolueno (2 mL), se calentó a 125 °C durante 12 h. La reacción se enfrió y se purificó directamente usando HPLC preparativa, para dar el compuesto del título (20 mg, 67%). MS (ESI): masa calculada para C27H22F6N6, 544.18; m/z encontrada, 545.9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.46-8.44 (m, 1 H), 8.00-7.97 (m, 1 H), 7.66- 7.58 (m, 4H), 7.48 (s, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.11 -3.07 (m, 2H).
EJEMPLO 55 N2-Ciclopropil-N4-(4-tr¡fluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridín-2-i 6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-2,4-diamina El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 54, con n-butanol o alcohol t-amílico como disolvente, en un tubo sellado a 130 °C, y sin la adición de ácido >toluenosulfónico.
EJEMPLO 55B Sal de ácido trifluoroacético de N2-ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin- 2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C^ ^FeNe, 508.18; m/z encontrada, 509.8 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD): 8.49-8.44 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.92 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.31 -3.24 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1 H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H). Los compuestos de los ejemplos 56-61 se prepararon usando métodos análogos al ejemplo 55.
EJEMPLO 56 r2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-¡n-(4-trifluorometil-fenil)-amina EJEMPLO 56B Sal de ácido trifluoroacético de r2-azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil- feniD-amina MS (ESI): masa calculada para C24H22F6N6, 508.18; m/z encontrada, 509.8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.45 (m, 1 H), 8.05-8.02 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 4.32-4.22 (m, 4H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H). EJEMPLO 57 Acido 1-r4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il^ 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-il1-piperidin-4-carboxilico EJEMPLO 57B Sal de ácido trifluoroacético de 1-r4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-¡n- piperidin-4-carboxílico MS (ESI): masa calculada para C27H26F6N6O2, 580.2; m/z encontrada, 581.9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.49-8.44 (m, 1 H), 8.07-8.02 (m, 1 H), 7.74-7.72 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 1 H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H).
EJEMPLO 58 N2-(2-Piperidin-1-il-etil)-N^4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil- piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina EJEMPLO 58B Sal de ácido trifluoroacético de N2-(2-piperidin-1-il-etil)-N -(4- trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetrahidro-5H- pirimidoí4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C28H3iF6N7) 579.25; m/z encontrada, 581.0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.05-8.01 (m, 1 H), 7.79-7.70 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 1 H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.81 -2.70 (m, 2H), 1.82-1.32 (m, 6H).
EJEMPLO 59 1-r4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67 tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-¡n-piperidin-4-ol EJEMPLO 59B Sal de ácido trifluoroacétíco de 1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8.9-tetrahidr^ piperidin-4-ol MS (ESI): masa calculada para C^e^FeNeO, 552.21 ; m/z encontrada, 553.9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.43 (m, 1 H), 8.05-8.00 (m, 1 H), 7.75-7.68 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1 H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H).
EJEMPLO 60 r2-(4-lsopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-¡n-(4-trifluorometil-fenil)-amina EJEMPLO 60B Sal de ácido trifluoroacético de r2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J ,9-tetrahidrc-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-¡n- (4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C28H3iF6N7, 579.25; m/z encontrada, 581.0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.05-8.01 (m, 1 H), 7.73-7.71 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 1 H), 3.66-3.24 (m, 15H), 3.18-3.07 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
EJEMPLO 61 N2-(Tetrahidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil- piridin-2-il)-6J,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2.4-diamina EJEMPLO 61 B Sal de ácido trifluoroacético de N2-(tetrahidro-piran-4-il)-N4-(4- trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-pm pirimidoí4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C26H26F6N6O, 552.21 ; m/z encontrada, 553.9 [M+H]+. H RMN (CD3OD): 8.48-8.45 (m, 1 H), 8.06-8.03 (m, 1 H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 3.98-3.84 (m, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H).
EJEMPLO 62 r2-Metoxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.^ d1azepin-4-ilH4-trifluorometil-fenil)-amina Una solución de [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-tnfluorometil-fenil)-amina (ejemplo 53; 44 mg, 0.08 mmol) y NaOMe (100 mg, 0.25 mmol) en MeOH (1.5 ml_), se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se acidificó con HOAc (3 gotas), y se purificó directamente usando HPLC preparativa (las condiciones del ejemplo 54), para dar el compuesto del título (35 mg, 89%). MS (ESI): masa calculada para C22Hi9F6N5O, 483.15; m/z encontrada, 484.8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9.63 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.11 -3.07 (m, 2H). Los compuestos de los ejemplos 63-109 que siguen se prepararon usando métodos análogos a los ejemplos precedentes.
EJEMPLO 63 N 3.4-D¡cloro-fenil)-N N2-dimetil-7-(3-tr¡fluorometil-pir¡din-2-i^)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C22H21CI2F3N6, 496.12; m/z encontrada, 497.8 [M+H]+.
EJEMPLO 63B Sal de ácido trifluoroacético de N4-(3,4-dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2.4- diamina 1H RMN (CD3OD): 8.46 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = .8, 1.8 Hz, 1 H), 7.93-7.92 (m, 1 H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1 H), .64-3.58 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 3.11- .06 (m, 2H).
EJEMPLO 64 N4-(4-Metoxi-3-trifluorometil-fenM)-N2,N2-dim 2-in-6.7.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2.4-diamina MS (ESI): masa calculada para C24H24F6N60, 526.19; m/z encontrada, 527.9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.42 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.04- 6.93 (m, 2H), 6.35 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.16 (s, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H).
EJEMPLO 65 2-{4-r2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-2-metil-propionitrilo MS (ESI): masa calculada para C26H28F3N7, 495.24; m/z encontrada, 496.9 [M+H]+.
EJEMPLO 65B Sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-r2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-ilamino1-feni metil-propionitrilo 1H RMN (CD3OD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.11 -3.06 (m, 2H), 1.73 (s, 6H).
EJEMPLO 66 (4-ter-Butil-fenil)-r2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-in-amina MS (ESI): masa calculada para C30H37F3N6, 538.30; m/z encontrada, 540.0 [M+H]+.
EJEMPLO 66B Sal de ácido trifluoroacético de (4-ter-butil-fenil)-[2-piperidin-1-ilmet¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- ¡?-amina 1H RMN (CD3OD): 8.46 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 4.41 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.21 (m, 2H).
EJEMPLO 67 (4-ter-Butil-fenil)-r2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-amina MS (ESI): masa calculada para C26H30F3N5O, 485.24; m/z encontrada, 468.9 [M+H]+.
EJEMPLO 67B Sal de ácido trifluoroacético de (4-ter-butil-fenilH2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-i amina 1H RMN (CD3OD): 8.66 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.40 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.63 (s, 3H).
EJEMPLO 68 N4-(2,3-Pihidro-benzori,41dioxin^ piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C24H25F3N602) 486.20; m/z encontrada, 487.8 [M+H]+.
EJEMPLO 68B Sal de ácido trifluoroacético de N4-(2,3-dihidro-benzof1,4ldioxin-6-il)- N2.N2-dimetil-7-f3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6.7.8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina 1H RMN (CD3OD): 8.46-8.44 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.25 (s, 4H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 3.07-3.02 (m, 2H).
EJEMPLO 69 r2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5- d1azepin-4-¡n-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C2iHi8F6N6, 468.15; m/z encontrada, 469.8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.66 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.40 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.63 (s, 3H).
EJEMPLO 70 N4-Bencil-N N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C23H25F3N6, 442.21 ; m/z encontrada, 443.8 [M+H]+.
EJEMPLO 70B Sal de ácido trifluoroacético de N4-bencil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-¡n-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina 1H RMN (CD3OD): 8.40-8.38 (m, 1 H), 8.00-7.97 (m, 1 H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 4.70 (s, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.97-2.93 (m, 2H).
EJEMPLO 71 4-r2-D¡metilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8,9-tetrah¡dro-5H- pirimidor4,5-d1a2epin-4-ilamino1-bencenosulfonamida MS (ESI): masa calculada para C22H2 F3N702S( 507.17; m/z encontrada, 508.8 [M+H]+.
EJEMPLO 71 B Sal de ácido trifluoroacético de 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6J ,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1- bencenosulfonamida 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.45 (m, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.81 -7.77 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 1 H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1 H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.13-3.10 (m, 2H).
EJEMPLO 72 N N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil?-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-^l)-6,7.8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C22H22F3N702, 473.18; m/z encontrada, 474.8 [M+H]+.
EJEMPLO 72B Sal de ácido trifluoroacético de N2,N2-dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8.9-tetrahidro diamina 1H RMN (CD3OD): 8.48-8.45 (m, 1 H), 8.31-8.26 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1 H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H).
EJEMPLO 73 N4-f3.4-Dicloro^encil)-N2.N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6 ^ tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C23H23CI2F3N6, 510.13; m/z encontrada, 511.1 [M+H]+.
EJEMPLO 73B Sal de ácido trifluoroacético de N -(3.4-dicloro-bencil)-N2.N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahid^ diamina 1H RMN (CD3OD): 8.40 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = .8, 1.8 Hz, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), .12-7.06 (m, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.61 -3.55 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.25- .18 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.97-2.91 (m, 2H).
EJEMPLO 74 r2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4.5-d1azepin-4-¡n-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C2iH18F6N6S, 500.12; m/z encontrada, 501.8 [M+H]+.
EJEMPLO 74B Sal de ácido trifluoroacético de [2-metilsulfan¡l-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6J,8.9-tetrahidrc-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-(5-trifluorometil- p¡r¡d¡n-2-il)-amina H RMN (CD3OD): 8.84-8.81 (m, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.75-7.65 (m, 2H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.32-4.24 (m, H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (s, H).
EJEMPLO 75 r2-Metilsulfanil-7-í3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidoi4,5-d1azepin-4-il1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C2iH18F6N6S, 500.12; m/z encontrada, 501.8 [M+H]+.
EJEMPLO 75B Sal de ácido trifluoroacético de f2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimidof4,5-d1azepin-4-¡n-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-amina 1H RMN (CD3OD): 9.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.46-8.43 (m, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.50 (s, 3H).
EJEMPLO 76 r2-Metoximetil-7-f3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C23H21 F6N5O, 497.17; m/z encontrada, 489.3 [M+H]+.
EJEMPLO 76B Sal de ácido trifluoroacético de r2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilH4-trifluorometil- fenil)-amina H RMN (CD3OD): 8.46-8.44 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.79-7.68 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H).
EJEMPLO 77 Ester metílico del ácido 4-r2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-benzoico MS (ESI): masa calculada para C24H25F3N602) 486.20; m/z encontrada, 487.8 [M+H]+.
EJEMPLO 77B Sal de ácido trifluoroacético del éster metílico del ácido 4-G2- dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pir¡mido[4,5-dlazepin-4-ilamino1-benzoico H RMN (CD3OD): 8.47 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.08-8.04 (m, H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 3.15-3.09 (m, 2H).
EJEMPLO 78 4-r2-DimetHamino-7-(3-trifluorometi -piridin-2-íl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidof4.5-d1azepin-4-ilamino1-benzonitrilo MS (ESI): masa calculada para C23H22F3N7, 453.19; m/z encontrada, 454.8 [M+H]+.
EJEMPLO 78B Sal de ácido trifluoroacético de 4-r2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil- pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1- benzonitrilo 1H RMN (CD3OD): 8.46 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = .8, 1.8 Hz, 1 H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.15-3.09 (m, 2H).
EJEMPLO 79 N 4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6.7.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C24H28F3N7, 471.24; m/z encontrada, 472.2 [M+H]+.
EJEMPLO 79B Sal de ácido trifluoroacético de N4-(4-dimet¡lamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-in-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin- 2,4-diamina H RMN (CD3OD): 8.46-8.43 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.31 -3.28 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.19 (s, 6H), 3.12-3.06 (m, 2H).
EJEMPLO 80 (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-r2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6.7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-in-amina MS (ESI): masa calculada para C23H20CIF6N5O, 531.13; m/z encontrada, 532.3 [M+H]+.
EJEMPLO 80B Sal de ácido trifluoroacético de (3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2- metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirim¡doí4,5-d1azepin-4-iM-amina 1H RMN (CD3OD): 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = .8, 1.8 Hz, 1 H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 6.96-6.91 (m, 2H), 3.80 s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), .08-3.02 (m, 2H).
EJEMPLO 81 N 4-Metoxi-fenil)-N N2-dimetil-7-(3-trifluoromet^l·piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C23H25F3N6O, 458.20; m/z encontrada, 459.8 [M+H]+.
EJEMPLO 81 B Sal de ácido trifluoroacético de N4-(4-metoxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-2,4- diamina 1H RMN (CD3OD): 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = .8, 1.8 Hz, 1 H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 6.96-6.91 (m, 2H), 3.80 s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), .08-3.02 (m, 2H).
EJEMPLO 82 N4-lndan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C25H27F3N6, 468.22; m/z encontrada, 469.9 [M+H]+.
EJEMPLO 82B Sal de ácido trifluoroacético de N4-indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3- trifluorometil-pirídin-2-il)-6 ,8,9-tetrahídrc-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4- diamina 1H RMN (CD3OD): 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 5.04-4.95 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 83 f7-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-dlazepin-4-ilH4-trifluoromet¡l-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H27F3N6, 456.22; m/z encontrada, 455.2 [M-H]". 1H RMN (CDCI3): 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.85 (m, 1 H), 6.69-6.65 (m, 1 H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.21 -3.17 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1 H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 84 r7-(2-Amino-fenil)-2-isopropil-6J,8,9-tetrahid^^ 4-ilH4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H26 3N5, 441.21 ; m/z encontrada, 442.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.44-7.33 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.67-6.59 (m, 2H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1 H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 6H).
EJEMPLO 85 r2-lsopropil-7-(2-nitro-fenil)-6J,8.9-tetrahidro-5H-pm il1-(4-trif I uorometi l-f eni l)-am i na MS (ESI): masa calculada para C24H24F3N5O2, 471.19; m/z encontrada, 472.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.99 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.66-7.56 (m, 1 H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 2H), 4.22-4.02 (m, 2H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 86 r7-(3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5- dlazepi ?-4-i M-(4-tr if I uorometi l-f en i l)-am i na MS (ESI): masa calculada para C23H25F3N6) 442.21 ; m/z encontrada, 443.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.86-7.72 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1 H), 6.90-6.85 (m, 1 H), 6.71 -6.67 (m, 1 H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 1 H), 3.01-2.94 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 87 r2-lsopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H25F3N602, 486.20; m/z encontrada, 487.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.93 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.16-8.05 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 1 H), 6.76-6.60 (m, 1 H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 88 r2-lsopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5- d1azepin-4-ilH4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C23H23F3N6O2, 472.18; m/z encontrada, 473.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.28 (m, 1 H), 8.15-8.12 (m, 1 H), 7.36-7.21 (m, 4H), 6.84-6.69 (m, 1 H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 89 N-f2-r2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro- pirimidor4,5-d1azepin-7-in-fen¡l)-metanosulfonamida MS (ESI): masa calculada para C25H28F3N502S, 519.19; m/z encontrada, 520.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9.03-8.84 (m, 1 H), 7.63-7.54 (m, 1 H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.69-6.57 (m, 2H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.13-2.97 (m, 3H), 2.93-2.84 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 90 4-f4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-p¡rimidoí4,5-d1azepin-2-il1-piperazin-2-ona H MS (ESI): masa calculada para C25H23F6N7O, 551.19; m/z encontrada, 552.9 [M+H]+.
EJEMPLO 90B Sal de ácido trifluoroacético de 4-r4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-il1- piperazin-2-ona H RMN (CDCI3): 8.41 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.53-6.45 (m, 1 H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 4H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 91 (R)-1-r4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6.7.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-in-piperidin-3-ol MS (ESI): masa calculada para C26H26F6N60, 552.21 ; m/z encontrada, 553.9 [M+H]+.
EJEMPLO 91 B Sal de ácido trifluoroacético de (R)-1-r4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J18,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-il1- piperidin-3-ol 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.38 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, H), 7.67-7.59 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H), 4.33-4.23 (m, 1 H), 4.20- .11 (m, 1 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.63-3.49 (m, 5H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.31 - .22 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1 H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1 H).
EJEMPLO 92 r2-(4-Metil-piperazin-1-iO-7-(3-trifluoro 5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C26H27F6N7l 551.22; m/z encontrada, 552.9 [M+H]+.
EJEMPLO 92B Sal de ácido trifluoroacético de r2-(4-metil-piperazin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2 l)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-i (4-trifluorometil-fenil)-amina 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 93 N 2-Metoxi-etil)-N2-metil-N -(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6J,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C^s^eFeNeO, 540.21 ; m/z encontrada, 541.3 [M+H]+.
EJEMPLO 93B Sal de ácido trifluoroacético de N2-(2-metoxi-etíl)-N2-metil-N4-(4- trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina 1H RMN (CD3OD): 8.45 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.21 (s, 3H)¡ 3.13-3.08 (m, 2H).
EJEMPLO 94 fS)-1-r4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.^ tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-il1-piperidin-3-ol MS (ESI): masa calculada para C26H26F6N60, 552.21 ; m/z encontrada, 553.3 [M+H]+.
EJEMPLO 94B Sal de ácido trifluoroacético de (S)-1-í4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-¡l1- piperidin-3-ol 1H RMN (CD3OD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.77-7.68 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.70-3.51 (m, 7H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.74-1.50 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 1 H).
EJEMPLO 95 N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluoromet^ il)-6J,819-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C25H24F6N6, 522.20; m/z encontrada, 523.3 [M+H]+.
EJEMPLO 95B Sal de ácido trifluoroacético de N2-ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil- fenM)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5- d1azepin-2,4-diamina 1H RMN (CD3OD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.81-7.67 (m, 4H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.26-3.13 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 1 H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.22-0.15 (m, 2H).
EJEMPLO 96 1-{4-r2-lsopropil-7-f3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-etanona MS (ESI): masa calculada para C25H26F3N5O, 469.21 ; m/z encontrada, 470.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.81 -7.77 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.68-3.57 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1 H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 97 4-r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8,9-tetrahidro-5H- pirimidoí4,5-d1azepin-4-ilamino1-benzonitrilo MS (ESI): masa calculada para C24H23F3N6, 452.19; m/z encontrada, 453.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.38 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.69-3.57 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 1 H), 3.03-2.98 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 98 (3.4-Dicloro-bencilH2-metilsulfanil-7-(3-fr^ tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-in-amina MS (ESI): masa calculada para C22H20CI2F3N5S, 513.08; m/z encontrada, 514.0 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.34 (m, 1 H), 7.88-7.84 (m, 1 H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 6.96-6.91 (m, 1 H), 5.05-4.97 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.63-3.50 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
EJEMPLO 99 r2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-ilH4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C25H25 6N7, 537.21 ; m/z encontrada, 538.2 [M+H]+.
EJEMPLO 99B Sal de ácido trifluoroacetico de r2-piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6J,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-ilH4-trifluorometil- feniQ-amina 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.74-7.67 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 4.02-3.93 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.35-3.21 (m, 6H), 3.13-3.07 (m, 2H).
EJEMPLO 100 r2-Tiomorfolin-4-il-7-f3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-^ pirimidor4,5-d1azepin-4-ilH4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C25H2 F6N6S, 554.17; m/z encontrada, 555.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.44-8.41 (m, 1 H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.67-7.57 (m, 4H), 7.02-6.96 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.20-4.08 (m, 4H), 3.68-3.57 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.71 -2.66 (m, 4H).
EJEMPLO 101 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4.5-d1azepin-4-ilH4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N502S, 559.15; m/z encontrada, 560.1 [M+H]+.
EJEMPLO 101 B Sal de ácido trifluoroacético de f2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-ilH4- trifluorometanosulfonil-feniQ-amina H RMN (CD3OD): 8.44-8.42 (m, 1 H), 8.02-7.94 (m, 3H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 1 H), 3.69-3.60 (m, 6H), 3.29-3.22 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 6H).
EJEMPLO 102 r2-(4-Bencil-piperazin-1-¡n-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8,9- tetrah¡dro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilH4-trifluorometil-feni )-amina MS (ESI): masa calculada para C32H3iF6N7, 627.25; m/z encontrada, 628.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.38 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 6H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.91 -2.86 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
EJEMPLO 103 Ester metílico del ácido 4-f2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilaminoVbenzoico MS (ESI): masa calculada para C25H26F3N5O2, 485.20; m/z encontrada, 486.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.80-7.75 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.11 -3.03 (m, 1 H), 3.02-2.98 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 104 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N5S, 527.16; m/z encontrada, 528.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.81 -7.77 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1 H), 3.02-2.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 105 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometH-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-pirimidin-4-il-amina (ESI): masa calculada para C21H22F3N7, 429.19; m/z encontrada, 430.1 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.83-8.81 (m, 1 H), 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.58-8.55 (m, 1 H), 8.42-8.40 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.01 -6.97 (m, 1 H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1 H), 3.08-3.04 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 106 r2-Pirrolidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8.9-tetrahidro-5H- pirimidoí4,5-d1azepin-4-ill-(4-trifluorometil-fenin-amina MS (ESI): masa calculada para C25H24F6N6, 522.20; m/z encontrada, 523.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.38 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.64-3.53 (m, 8H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.91 -2.87 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 4H).
EJEMPLO 107 r2-lsopropil-7-í3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-¡H-pirimidin-2-il-amina MS (ESI): masa calculada para C2iH22F3N7, 429.19; m/z encontrada, 430.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.43-8.41 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 108 f2-(314-Dicloro-fenil)-etilH2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6.7.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-¡n-amina MS (ESI): masa calculada para C25H26CI2F3N5, 523.15; m/z encontrada, 524.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.1 , 2.0 Hz, 1 H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 4.68-4.63 (m, 1 H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.61 -3.57 (m, 4H), 3.18-3.13 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 1 H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 109 (3.4-Dicloro-fenil)-r2-isopropil-7-f3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il1-amina MS (ESI): masa calculada para C23H22CI2F3N5, 495.12; m/z encontrada, 496.1 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.41 -8.38 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 3.69-3.57 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1 H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Los siguientes compuestos de los ejemplos 110-114 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos arriba.
EJEMPLO 110 N-(2-í2-lsoprop¡l-4-(4-tr¡fluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro- pirimidor4,5-d1azepin-7-il1-piridin-3-il)-nrietanosulfonamida EJEMPLO 111 N-(2-r2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6.8.9-tetrahidro- pirimidor4.5-d1azepin-7-il1-fenill-metanosulfonamida EJEMPLO 112 -(4-í2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorom pirimidor4.5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propan-2-ol EJEMPLO 113 -f4-r2-Azepan-1-il-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetrahidro-5H- pirimidoí4,5-d1azepin-4-ilaminoHenil)-propan-2-ol EJEMPLO 114 N2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahtá^ diamina Intermediario C: 5-Trifluorometil-pirazin-2-ilamina.
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos conocidos (véase la patente de EE. UU. No. 4,160,834). Intermediario D: 6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
El compuesto del título se preparó de 2,6-dicloro-3-trifluorometil-piridina usando métodos análogos a los del intermediario C (véase Hirokawa y otros, Chem. Pharm. Bull. 2001 , 49(12), 1621 ; Katritzky, A. R. y otros, J. Org. Chem. 1997, 62, 6412).
Intermediario E: 6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-¡lamina.
El compuesto del título se preparó como lo describen Hirokawa y otros, Chem. Pharm. Bull. 2001 , 49(12), 1621 , y WO 2006/081388. Intermediario F: 1 -Metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina.
El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los que describen Hamann, L.G. y otros, J. Med. Chem. 1998, 41 , 623, y Higuchi, R.l. y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9,1335. Intermediario G: 1 A4-Trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina.
El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del intermediario F. Intermediario H: Ester metílico del ácido 2-(4-amino-fenil)-2-metil-propiónico.
Paso A: Ester metílico del ácido 2-metil-2-(4-nitrofeniO-propiónico. A una solución de ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiónico (1.0014 g, 4.76 mmol) en MeOH 10% /benceno (20 mL), se le agregó a gotas (trimetilsilil)-diazometano (2.0 M en hexano, 3.5 mL, 7.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que terminó el desprendimiento de N2 (<5 min) y después se concentró. El residuo crudo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (937.6 mg, 88%). Paso B. A una solución del éster metílico del ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiónico (932.2 mg, 4.16 mmol) y formiato de amonio (1.58 g, 25.1 mmol) en MeOH, se le agregó Pd/C (10%, 441.2 mg, 0.414 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta que terminó el desprendimiento de gas, y entonces se filtró a través de un tapón de tierra diatomea y se concentró. El residuo se volvió a disolver en H20 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó y se concentró para dar el compuesto del título que se usó sin mayor purificación. Los compuestos de los siguientes ejemplos 115-126 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 1 , reemplazando adecuadamente las amidinas en el paso A y las aminas en el paso E.
EJEMPLO 115 N-(r4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil1metil)-2-(1-metiletil)-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-in-6J<8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azep amina MS (ESI): masa calculada para C25H24CIF6N5, 543.16; m/z encontrada, 544.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.37-8.35 (m, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.73-7.71 (m, 1 H), 7.49-7.43 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 5.05-4.99 (m, 1 H), 4.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1 H), 2.82-2.77 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 116 2-(1-Metiletil)-7-í3-(tr¡fluorometil)p¡ri^ inmetil)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C^I^FeNe, 510.20; m/z encontrada, 511.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.75-8.73 (m, 1 H), 8.38-8.35 (m, 1 H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.95-6.92 (m, 1 H), 5.11 -5.07 (m, 1 H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 1 H), 2.84-2.79 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 117 2-f1-Metiletil)-N-fr4-(trifluorometinfenillmetil)-7-r3-(trifluorometiO il1-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H25F6N5, 509.20; m/z encontrada, 510.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.37-8.35 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 5.00-4.95 (m, 1 H), 4.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1 H), 2.82-2.77 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 118 N-r2-(2-Fluorofeninetill-2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H27F4N5, 473.22; m/z encontrada, 474.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1 .8 Hz, 1 H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 4.73-4.69 (m, 1 H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.14-3.12 (m, 2H), 3.01 -2.93 (m, 3H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1 .30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 119 N-f2-(2-Bromofenil)etil1-2-(1-metiletin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H27BrF3N5, 534.14; m/z encontrada, 536.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCb): 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.11 -7.07 (m, 1 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 4.70-4.67 (m, 1 H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 4H), 3.02-2.93 (m, 1 H), 2.71-2.68 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 120 N-f(2.6-Diclorofenil)metill-2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-cnazepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H24Cl2F3N5, 509.14; m/z encontrada, 510.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.36-8.34 (m, 1 H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 6.93-6.90 (m, 1 H), 5.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.95-4.92 (m, 1 H), 3.61 -3.54 (m, 4H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.01 -2.94 (m, 1 H), 2.75-2.72 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 121 Sal de ácido trifluoroacético de N-r(2-clorofenil)metil1-2-(1-metiletil)-7-[3- (trifluoromet¡l)piridin-2-il1-6,718,9-tetrahidro-5H-p¡rimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C24H25CIF3N5, 475.18; m/z encontrada, 477.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.40-8.38 (m, 1 H), 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.61 -3.57 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 3.09-3.06 (m, 2H), 3.01 -2.92 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 122 N-r4-(1.1-Dimetiletil)ciclohexill-2-(1-metiletin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2- ¡n-6.7.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C^HseFaNs, 489.31 ; m/z encontrada, 490.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 4.34-4.31 (m, 1 H), 3.96-3.86 (m, 1 H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1 H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25-0.95 (m, 5H), 0.89 (s, 9H).
EJEMPLO 123 N-r2-(3-Clorofenil)etill-2-(1-met¡let¡l)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in- 6,7,8.9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H27CIF3N5, 489.19; m/z encontrada, 490.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 1 H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 4.68-4.60 (m, 1 H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.61 -3.55 (m, 4H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 124 N-r2-(4-Clorofenil)etill-2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6,7.8.9-tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H27CIF3N5, 489.19; m/z encontrada, 490.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.86-7.85 (m, 1 H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1 H), 4.64-4.61 (m, 1 H), 3.73 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 2H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1 H), 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 125 N-r2-(2.6-Diclorofen¡l)etill-2-(1-metiletil)-7-r3-(tr¡fluorometinpiridin-2-il1- 6.7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H26Cl2F3N5> 523.15; m/z encontrada, 524.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 -7.07 (m, 1 H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 4.79-4.75 (m, 1 H), 3.85 (dd, J = 6.8, 12.8 Hz, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.30 (t, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1 H), 2.74-2.70 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 126 2-(1-Metiletil)-N-{2-r2-(metiloxi)feninetil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H30F3N5O, 485.24; m/z encontrada, 486.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.37-8.35 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.16-7.14 (m, 1 H), 6.94-6.87 (m, 3H), 5.03-4.99 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 127 N,N-D»metil-4-({2-(1-metiletil)-7 3-(trifluorometinpiridin-2-H tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il)amino)benzamida El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 1 , usando isobutiramidina en el paso A, 4-amino-N,N-dimetil-benzamida en el paso E, y sustituyendo con alcohol t-amílico el n-butanol en el paso E. MS (ESI): masa calculada para C26H29F3N6O, 498.24; m/z encontrada, 499.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.72-3.60 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 7H), 3.00-2.97 (m, 2H), 1.34 (d, 6.9 Hz, 6H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 128-175 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 46, reemplazando adecuadamente las amidinas en el paso A y las aminas en el paso E.
EJEMPLO 128 N-r3-Cloro-4-(trifluorometil)fen¡n-2-(1-m 2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H22CIF6N5, 529.14; m/z encontrada, 530.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.38 (m, 1 H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, 8.7 Hz, 1 H), 7.55-7.52 (m, 1 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), EJEMPLO 129 2-Metil-2-r4-f(2-f1-metiletil)-7-r3-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2-ill-6,7,8.9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azep¡n-4-il)amino)feninpropanonitrilo MS (ESI): masa calculada para C27H29F3N6, 494.24; m/z encontrada, 495.2 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.39-8.38 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), .67-3.60 (m, 4H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1 H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 130 Acido 4-f(2-f1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro- 5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il)amino)benzoico MS (ESI): masa calculada para C24H24F3N5O2, 471.19; m/z encontrada, 472.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.46-8.43 (m, 1 H), 8.07-8.01 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 131 N-Bifenil-4-il-2-(1-metiletil)-7-r3^ tetrahidro-5H-pirimidoi4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C29H28F3N5, 503.23; m/z encontrada, 504.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 1 H), 2.99-2.96 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 132 N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6.7.8.9- tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C29H34F3N5, 509.27; m/z encontrada, 510.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1 H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 1 H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 133 2-(1-Metiletin-N-(4-piperidin-1-ilfenil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6.7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C28H33 3N6) 510.27; m/z encontrada, 511.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.88-7.85 (m, 1 H), 7.53-7.49 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 3H), 6.35 (s, 1 H), 3.68-3.57 (m, 4H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 4H), 3.03-2.95 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 134 2-(1-Metiletin-N-(4-morfolin-4-ilfenM 6.7.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H3iF3N60, 512.25; m/z encontrada, 513.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.37 (s, 1 H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.21 -3.17 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 1 H), 2.93-2.90 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 135 2-(1-Metiletil)-N-r4-(metilsulfanil)fenin-7-i3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6,7.8,9-tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H26F3N5S, 473.19; m/z encontrada, 474.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 3.69-3.57 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1 H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 136 2-(1-Metiletil)-N-f4-nitrofenll)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6J,8 tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C23H23F3N602) 472.18; m/z encontrada, 473.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 8.26-8.23 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.61 -3.59 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1 H), 3.04-2.99 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 137 2-(1-Metiletil)-N-r4-(1-metiletil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7.8.9- tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H30F3N5, 469.25; m/z encontrada, 470.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.69-3.58 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1 H), 2.96-2.85 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 6.8, 6H).
EJEMPLO 138 2-(1.1-Dimetiletil)-N-r4-(1.1-dimetiletil)fenill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6J,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C28H34F3N5, 497.28; m/z encontrada, 498.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.71-3.58 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
EJEMPLO 139 2-(1.1-Dimetiletil)-N-r4-(trifluorom^ 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H25F6N5, 509.20; m/z encontrada, 510.1 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.90-7.86 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
EJEMPLO 140 N-r3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil1-2-f1-metiletil)-7-r3-ftr¡fluorometil)- piridin-2-il1-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H22F7N5, 513.18; m/z encontrada, 514.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.38 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.69-3.57 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 141 Sal clorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(1-metiletil)-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-M1-6J,8.9-tetram^ amina MS (ESI): masa calculada para C26H28F3N5, 467.23; m/z encontrada, 468.2 [M+H]+. H RMN (CD3OD): 8.46-8.43 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 6H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 142 2-(1-Metiletil)-N-[4-(1.3-oxazol-5-il)fenill-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-in- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C^l^sFaNeO, 494.20; m/z encontrada, 495.1 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 143 ?-G4-? .1 -Dimetiletil)-3-nitrofen¡n-2-(1 -metiletil)-7-r3-(trif luorometiDpiridin- 2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H3i F3N6O2, 528.24; m/z encontrada, 529.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.68-3.56 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.98-2.93 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 144 2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H19F6N5O, 519.15; m/z encontrada, 520.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.32-8.31 (m, 1 H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53-7.52 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 6.92-6.87 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.49-6.46 (m, 1 H), 3.64-3.52 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.01 -2.95 (m, 2H).
EJEMPLO 145 ?-G4-(1 -Dimetiletil)fenil1-2-furan-2-il-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C28H28 3N5O, 507.22; m/z encontrada, 508.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.33-8.31 (m, 1 H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1 H), 6.89-6.85 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.46-6.44 (m, 1 H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
EJEMPLO 146 2-Furan-3-il-N-r4-(trifluorometil)fenill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H19F6N5O, 519.15; m/z encontrada, 520.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.33-8.31 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H).
EJEMPLO 147 N-r4-(1.1-Dimetiletil)fenill-2-furan-3-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para CaeHaeFaNsO, 507.22; m/z encontrada, 508.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.33-8.31 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
EJEMPLO 148 Benzori ,2,51tiadiazol-5-il-r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-il)-6J,8,9- tetrahidro-5H-pirim¡dof4,5-d1azepin-4-in-amina MS (ESI): masa calculada para C23H22F3N7S, 485.16; m/z encontrada, 486.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.56-8.53 (m, 1 H), 8.34-8.31 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.91 -6.87 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.21 -3.16 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.98-2.95 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 149 2-f2-Tienil)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1- 6,7.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H19F6N5S, 535.13; m/z encontrada, 536.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.33-8.31 (m, 1 H), 7.86-7.83 (m, 1 H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.06-7.04 (m, 1 H), 6.91 -6.87 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.65-3.53 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H).
EJEMPLO 150 2-(3-Tienil)-N-r4-(trifluorometil)fen¡l1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6.7,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H19F6N5S, 535.13; m/z encontrada, 536 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 8.20-8.18 (m, 1 H), 7.90-7.86 (m, 1 H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1 H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.72-3.60 (m, 4H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H).
EJEMPLO 151 Sal clorhidrato de 2-(1-metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-f3-(trifluorometil)piridin- 2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H26F3N5) 441.21 ; m/z encontrada, 442.2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.46-8.44 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.21 -3.15 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 152 2-(1-Metiletil)-N-r4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil1-7-[3-(trifluorometil)piridm 2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H3iF3N602S, 560.22; m/z encontrada, 561.1 [M+H]+.
H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.82-7.78 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.29-3.21 (m, 6H), 3.11 -2.97 (m, 3H), 1.81 -1.74 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 153 Sal de ácido trifluoroacético de 2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-N-r4- (trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il1-6J,8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H2o 6N6S, 550.14; m/z encontrada, 551.2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.48-8.44 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.07-8.02 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.84 (s, 3H).
EJEMPLO 154 N.N-Dimetil-4-f(2-f1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7,8.9- tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-il)amino)bencenosulfonamida MS (ESI): masa calculada para C25H29F3N6O2S, 534.20; m/z encontrada, 535.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.40 (m, 1 H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.01 -6.96 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1 H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 1.36 (d, 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 155 N-r2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenin-2-(1-metiletil)-7-r3- ftrifluorometil)piridin-2-il1-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C24H22F7N5, 513.18; m/z encontrada, 514.2 [M+H]+.
H RMN (CDCI3): 8.93-8.88 (m, 1 H), 8.42-8.40 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.49-7.46 (m, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 7.00-6.97 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 156 1-r4-((2-Piperidin-1-il-7-i3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahi^ pirimidof4,5-d1azepin-4-il)amino)feninetanona MS (ESI): masa calculada para C27H29F3N6O, 510.24; m/z encontrada, 511.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.66-7.64 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.81 -3.74 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.71 -1.60 (m, 6H).
EJEMPLO 157 N-r3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenin-2-piperidin-1-il-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-in-6J18,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin^ amina MS (ESI): masa calculada para C26H25F7N6, 554.20; m/z encontrada, 555.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.84-7.81 (m, 1 H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 6H).
EJEMPLO 158 N,N-Dimetil-4-((2-piperidin-1-il-7-r3-ftrifluorometil)piridin-2-in-6J,8 tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il)amino)bencenosulfonamida MS (ESI): masa calculada para C27H32F3N7O2S, 575.23; m/z encontrada, 576.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.40 (m, 1 H), 7.90-7.88 (m, 1 H), 7.76-7.72 (m, 4H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.61 -3.56 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 1.72-1.63 (m, 6H).
EJEMPLO 159 ?-G4-? ,1 -Dimetiletil)-3-nitrofen¡n-2-piperidin-1 -?-7-G3- (trifluorometil)piridin-2-¡n-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C29H34F3N7O2, 569.27; m/z encontrada, 570.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 -7.28 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.11 -3.06 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 1.71 -1.59 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).
EJEMPLO 160 N-[4-(Met¡lsulfanil)fenil1-2-piperidin-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-¡n^ 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H29 3N6S, 514.21 ; m/z encontrada, 515.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.39 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.69-1.57 (m, 6H).
EJEMPLO 161 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-»l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amin MS (ESI): masa calculada para C27H31 F3N6, 496.26; m/z encontrada, 497.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.72-3.56 (m, 4H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 6H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 162 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-M)-6.7.8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4.5-d1azepin-4-in-(1 A4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidro-quinolin-7-il)- amina MS (ESI): masa calculada para C29H35F3N6, 524.29; m/z encontrada, 525.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 1 H), 2.98-2.93 (m, 5H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H).
EJEMPLO 163 Sal clorhidrato de (1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin- 4-ill-amina MS (ESI): masa calculada para C29H34F3N7, 537.28; m/z encontrada, 538.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.02-6.98 (m, 1 H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 4.09-3.78 (m, 6H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 5H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 6H).
EJEMPLO 164 Sal clorhidrato de r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-in-(1,4,4-trimetil-1,2,3.4-tetrahidro- quinolin-7-iQ-amina MS (ESI): masa calculada para C3iH38F3N7) 565.31 ; m/z encontrada, 566.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 7.90-7.88 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 5H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 6H), 1.31 (s, 6H).
EJEMPLO 165 r2-lsoprop¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidoi4,5-d1azepin-4-il1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C26H3oF3N7, 497.25; m/z encontrada, 498.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 166 ((2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-amina MS (ESI): masa calculada para C26H25F7N6, 554.25; m/z encontrada, 555.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.36 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.84-7.78 (m, 1 H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.61 -3.52 (m, 4H), 3.11 -3.05 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 6H).
EJEMPLO 167 Sal del ácido trifluoroacético de 2-piridin-4-il-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6J,8,9-tetrahid^ amina MS (ESI): masa calculada para C26H2oF6N6, 530.17; m/z encontrada, 531.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.45-8.42 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1 H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H).
EJEMPLO 168 Sal del ácido trifluoroacético de N-í4-(1,1-dimetiletil)fenin-2-piridin-4-il-7-r3-(trifluorometil)pir¡din-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C29H29F3N7, 518.24; m/z encontrada, 519.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 169 N-r3-Cloro-4-(trifluorometil)fenin-2- in-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para 564.13; m/z encontrada, 565.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.09 (s, 1 H), 7.91-7.87 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.01 -6.95 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.75-3.61 (m, 4H), 3.41 -3.32 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H).
EJEMPLO 170 Sal del ácido trifluoroacético de 2-p¡ridin-4-il-7-í3-(tr¡fluorometil)piridin-2- M1-N-r6-(trifluorometM)piridin-3-il1-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5- dlazepi ?-4-am i na MS (ESI): masa calculada para C25H19F6N7, 531.16; m/z encontrada, 532.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.43-8.41 (m, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.71 -3.65 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H).
EJEMPLO 171 Sal del ácido trifluoroacetico de ?-G4-? -dimetiletiOfenill^-piridin^-il^-re-ftrifluorometiQpiridin^-ill-e Z.S^-tetrahidro^ amina MS (ESI): masa calculada para C29H29F3N6, 518.24; m/z encontrada, 519.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.84-8.82 (m, 1 H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.27-8.23 (m, 1 H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1 H), 7.54 (s, 4H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 172 Sal del ácido trifluoroacético de 2-piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fen¡n-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-¡n-6J,8,9-tetrah amina MS (ESI): masa calculada para C26H2oF6N6, 530.17; m/z encontrada, 531.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.88-8.81 (m, 1 H), 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.34-8.31 (m, 1 H), 8.16 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77-7.73 (m, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 3.71 -3.64 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H).
EJEMPLO 173 Sal del ácido trifluoroacético de N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fen¡n-2- piridin-2-il-7-r3-ftrifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para 564.13; m/z encontrada, 565.1 [M+H]+. H RMN (MeOD): 8.92-8.82 (m, 1 H), 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.27 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H).
EJEMPLO 174 2-Metil-2-r4-(f2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)pir¡din-2-ill-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azep¡n-4-il)amino)fen¡npropanoato de metilo MS (ESI): masa calculada para C28H32F3N502) 527.25; m/z encontrada, 528.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.39 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.70-3.60 (m, 7H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1 H), 2.98-2.95 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 175 2-Metil-2-r4-((2-piperidin-1-¡l-7-r3-ítrifluorometil)piridin-2-il1-6 tetrah¡dro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il)amino)fenil1propanoato de metilo MS (ESI): masa calculada para C3oH35F3N602, 568.27; m/z encontrada, 569.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.39 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.11 -3.05 (m, 2H), 2.88- 2.83 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 12H).
EJEMPLO 176 Sal del ácido trifluoroacético de 2-pir¡din-3-il-N-f4-(trifluorometil)fenil1-7- f3-(trifluorometil)piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepm amina Un frasco de microondas que contenía [2-metilsulfanil-7-(3- tr¡fluorometil-pirid¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-il]-(4- trifluorometil-fen¡l)-am¡na (ejemplo 53; 100 mg, 0.20 mmol), Pd2(dba)3 (7.3 mg, 0.008 mmol), tri-(2-fur¡l)fosf¡na (7.4 mg, 0.032 mmol), tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (49 mg, 0.260 mmol), y ácido 3-piridil-borónico (27 mg, 0.22 mmol), se selló y se purgó con N2. Al terminar la purga con N2, se le agregó THF (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomea, se concentró, y se purificó directamente usando HPLC preparativa (las condiciones del ejemplo 54), para dar el compuesto del título (40 mg, 40%). MS (ESI): masa calculada para C26H2oF6N6, 530.17; m/z encontrada, 531.2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 9.32-9.28 (m, 1 H), 8.54-8.36 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73-7.69 (m, 1 H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H).
EJEMPLO 177 2-r4-((2-Piperidin-1-il-7-r3-(trifluo^ pirimidor4,5-d1azepin-4-il)amino)fenil1propan-2-ol A una solución de bromuro de metilmagnesio (170 ml_ de una solución 3.0 M en Et20, 0.51 mmol) en THF, a 0 °C, se le agregó una solución de 1 -[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona (ejemplo 156; 59.8 mg, 0.117 mmol) en THF. La solución se dejó calentar a t.a. durante 1 h y se agitó a t.a. durante 5 min más. La mezcla de reacción se inactivo entonces con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo crudo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (51 mg, 83%). MS (ESI): masa calculada para C28H33F3N60, 526.27; m/z encontrada, 527.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), .77-3.69 (m, 4H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 1 .70 (s, 1 H), 1 .66-1 .60 (m, 6H), 1 .54 (s, 6H).
EJEMPLO 178 2-f4-((2-(1-Metiletil)-7-r3-(trifluoro^ pirimidof4,5-d1azepin-4-il)amino)feninpropan-2-ol El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 167, empezando con 1 -[4-({2-(1 -met¡letil)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-¡l}-amino)fenil]etanona (ejemplo 96). MS (ESI): masa calculada para 485.24; m/z encontrada, 486.2 [M+H]+. 1 H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1 .8 Hz, 1 H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 3.69-3.58 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1 H), 2.98-2.92 (m, 2H), 1 .61 (s, 6H), 1 .32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 179 1.1 -Trifluoro-2-r4-í(2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.^ tetrahidro-5H-p¡rimidor4,5-d1azepin-4-il)amino)fenil1propan-2-ol El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 167, empezando con 2,2,2-trifluoro-1 -{4-[2-¡sopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada de forma análoga al ejemplo 1). MS (ESI): masa calculada para C26H27F6N5O, 539.21 ; m/z encontrada, 540.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.40 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1 H), 3.01 -2.96 (m, 2H), 2.42 (s, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 180 1 J Trifluoro-2-r4-(!2-piperidin-1-il^ tetrahídro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il)amino)fenjnpropan-2-ol El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 167, empezando con 2,2,2-tr¡fluoro-1-{4-[2-¡sopropil-7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-¡lamino]-fenil}-etanona (preparada de forma análoga al ejemplo 1 ). MS (ESI): masa calculada para C^eHaoFeNeO, 580.24; m/z encontrada, 581.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.37 (s, 1 H), 1.81 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 6H).
EJEMPLO 181 2-Metil-2-r4-((2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-M1-6J.8.9^ tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il|amino)fenil1propan-1-ol A una solución de 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometi piridin^-ill-ey.S.Q-tetrahidro-SH-pirimido .S-dlazepin^-il}amino)fenil]propanoato de metilo (ejemplo 174, 73 mg, 0.14 mmol) en THF, se le agregó LiAIH4 (14.2 mg, 0.374 mmol). Después de agitar a t.a. durante 4 h, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de Na2SO4. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de un tapón de tierra diatomea y se concentró. El residuo crudo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (45.4 mg, 66%). MS (ESI): masa calculada para C27H32F3N5O, 499.26; m/z encontrada, 500.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.70-3.60 (m, 6H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1 H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.34 (d, 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 182 1-r4-f{2-(1-Metiletil)-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-in-6J.8,9-tetrahid pirimidof4,5-d1azepin-4-il)amino)feninetanol A una solución de 1 -[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona (ejemplo 96; 37 mg, 0.079 mmol) en MeOH, se le agregó NaBH4 (4.1 mg, 0.11 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 4 h y después se concentró. El residuo se redisolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó y se concentró El residuo crudo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (32.1 mg, 86%). MS (ESI): masa calculada para C25H28F3N5O, 471.22; m/z encontrada, 472.2 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.87 (dd, J 1 H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 4.93-4.88 (m, 1 H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 1 H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.76 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 183 2,2,2-Trifluoro-1-r4-((2-(1-metilet¡n tetrahidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-il)amino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 172, empezando con 2,2,2-tr¡fluoro-1 -{4-[2-isoprop¡l-7-(3-tr¡fluorometil-p¡r¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡lam¡no]-fen¡l}-etanona (preparada de forma análoga al ejemplo 1 ). MS (ESI): masa calculada para C25H25F6N50, 525.20; m/z encontrada, 526.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.32-8.30 (m, 1 H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 4.97-4.91 (m, 1 H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 1 H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1 H), 1.26-1.23 (m, 6H).
EJEMPLO 184 Acido 2-metil-2-r4-((2-(1-metiletil)-7-r3-ítrifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il)amino)feninpropanoico A una solución de 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4)5-d]azepin-4-¡l}amino)fenil]propanoato de metilo (ejemplo 174; 63 mg, 0.12 mmol) en THF:H20 1 :2 (3 ml_:6 mL), se le agregó hidróxido de litio monohidratado (8.0 mg, 0.19 mmol). La reacción se calentó at 60 °C durante 5 h. El THF se removió bajo presión reducida y la solución resultante se acidificó a pH neutro con HCI ac. 10%. Después, la solución se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó y se concentró El residuo crudo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (37 mg, 60%). MS (ESI): masa calculada para C27H30F3N5O2, 513.24; m/z encontrada, 514.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.45-8.42 (m, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1 H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1 H), 1.57 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 185 Sal del ácido trifluoroacético de 4-({2-(1-metiletil)-7-f3- ftrifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidrc-5H-pirim¡dor4.5-d1azepin-4- il)amino)benzoico El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 184, empezando con 4-({2-(1 -met¡letil)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-il}amino)benzoato de metilo (ejemplo 103) y se purificó usando HPLC preparativa. MS (ESI): masa calculada para C24H24 3N5O2, 471.19; m/z encontrada, 472.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.46-8.43 (m, 1 H), 8.07-8.01 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 186 Acido 2-metil-2-r4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6J,8,9- tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il)amino)fenil1propanoico El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 184, empezando con 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l}-amino)fenil]propanoato de metilo (ejemplo 174). MS (ESI): masa calculada para C29H33F3N6O2, 554.26; m/z encontrada, 555.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 12H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 187-190 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 17, reemplazando adecuadamente las amidinas en el paso A y las aminas en el paso E.
EJEMPLO 187 Sal clorhidrato de 2-(1-metiletil)-N-(5-metilp¡raz¡n-2-il)-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C22H24F3N7, 443.20; m/z encontrada, 444.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 9.15-9.13 (m, 1 H), 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.39-8.38 (m, 1 H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.15-7.09 (m, 1 H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1 H), 2.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 188 Sal clorhidrato de N-r6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-¡n-2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometM)piridin-2-¡n-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C23H2iCIF6N6, 530.14; m/z encontrada, 531.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.57-8.52 (m, 1 H), 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.95-7.91 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 4.09-3.99 (m, 1 H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.71 -3.64 (m, 4H), 3.21 -3.13 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 189 Sal clorhidrato de r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-dtezepin-4-ilM6-m 2-il)-am¡na MS (ESI): masa calculada para C24H24F6N60, 526.19; m/z encontrada, 527.2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.48-8.45 (m, 1 H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 1 H), 7.19-7.14 (m, 1 H), 4.06 (s, 3H), 3.71 -3.66 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 1 H), 1.41 -1.39 (m, 6H).
EJEMPLO 190 Sal del ácido trifluoroacético de 2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)p¡ridin-2- il1-N-r5-(trifluorometil)piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5- dlazepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H19F6N7, 531.16; m/z encontrada, 532.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.96-8.92 (m, 2H), 8.92-8.89 (m, 2H), 8.66-8.63 (m, 1 H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.15-7.10 (m, 1 H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H). Los compuestos de los ejemplos 191 -192 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 17, reemplazando adecuadamente las amidinas en el paso A y las aminas en el paso E, y sustituyendo el Pd(OAc)2 con Pd2(dba)3 (5 mol %) y el DCPB con 1 ,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-t-butilfosfino)ferroceno (Qphos, 10 mol %).
EJEMPLO 191 r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(5-trifluoromet¡l-pirazin-2-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C22H21 F6N7, 497.18; m/z encontrada, 498.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 10.02-10.01 (m, 1 H), 8.56-8.55 (m, 1 H), 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.01 -6.96 (m, 1 H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.31 -3.24 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 192 r2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-pk pirimidor4,5-d1azepin-4-ilH5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina MS (ESI): masa calculada para C24H24F6N8, 538.20; m/z encontrada, 539.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9.76-9.73 (m, 1 H), 8.56-8.54 (m, 1 H), 8.42-8.40 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 3.81 -3.75 (m, 4H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 6H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 193-197 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 39, reemplazando adecuadamente las carboximidamidinas en el paso A y las aminas en el paso C.
EJEMPLO 193 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-r5- (trifluorometil)piridin-2-in-6J,8.9-tetra^ amina MS (ESI): masa calculada para C25H26F6N8, 552.22; m/z encontrada, 553.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.50-8.48 (m, 1 H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.51 -2.47 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 194 2-Azepan-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-r5-(trifluorometil)piridin-2- in-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H27F6N7, 551.22; m/z encontrada, 552.2 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.49-8.48 (m, 1 H), 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 3.81 -3.72 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 4H), 1.59-1.55 (m, 4H).
EJEMPLO 195 N2-r2-(Dimetilamino)et¡n-N2-met¡l-7-r3-(tr¡fluorometil)piridin-2-in-N4-r5-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4- diamina MS (ESI): masa calculada para C25H28F6N8, 554.23; m/z encontrada, 555.2 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.49-8.48 (m, 1 H), 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.84-7.82 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.96-6.94 (m, 1 H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.11 -3.09 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
EJEMPLO 196 N2-Metil-N2-r2-(metiloxi)etil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N4-r5-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4- diamina MS (ESI): masa calculada para C^ bsFeNTO, 541.20; m/z encontrada, 542.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.49-8.48 (m, 1 H), 8.40-8.39 (m, 1 H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.46 (s, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.11 -3.09 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H).
EJEMPLO 197 Sal del ácido trifluoroacético de 2-azetidin-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridin- 2-in-N-r5-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5- d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C23H21 F6N7, 509.18; m/z encontrada, 510.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.69 (s, 1 H), 8.47-8.42 (m, 1 H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 4.37-4.32 (m, 4H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 198-201 se prepararon usando métodos de reducción análogos a los que se describen en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. 2000/006150343.
EJEMPLO 198 Sal del ácido trifluoroacético de N-(2-(1-Metiletil)-7-r3-(trifluorometil)- piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il)benceno-1.4- diamina El compuesto del título se preparó de 2-(1 -metiletil)-N-(4-nitrofen¡l)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]-azepin-4-amina (ejemplo 136). MS (ESI): masa calculada para C23H25F3 6, 442.21 ; m/z encontrada, 443.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.97-7.94 (m, 1 H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 3.60-3.51 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 199 4-(1 -Dimetiletil)-N1-(2-f1-metiletin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-H tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il)benceno-1 ,3-diamina El compuesto del título se preparó de N-[4-(1 ,1-dimet¡letil)-3-nitrofenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-amina (ejemplo 143). MS (ESI): masa calculada para C27H33F3N6, 498.27; m/z encontrada, 499.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.31-8.29 (m, 1 H), 7.80-7.78 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.87-6.84 (m, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.82-3.70 (br s, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 1 H), 2.87-2.82 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 200 4-(1 -Dimet¡letil)-N1-{2-pi er¡din-1-il-7-r3-(trifluorometil)pirid¡n-2-^n- 6J,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡dof4,5-d?azepin-4-il)benceno-113-diamina El compuesto del título se preparó de N-[4-(1 ,1-dimetilet¡l)-3-nitrofen¡l]-2-p¡per¡din-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na (ejemplo 159). MS (ESI): masa calculada para C29H36F3N7, 539.30; m/z encontrada, 540.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.83-3.74 (m, 6H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 6H), 1.43 (s, 9H).
EJEMPLO 201 7-r5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-r4-(1 -dimetilet¡l)fenil1-2-(1 ¦ metilet¡l)-6J,8,9-tetrahidro-5H- ¡rimidoG4l5-dlazepin-4-amina El compuesto del título se preparó de N-[4-(1 ,1 -d¡met¡letil)fenil]-2-(1 -met¡let¡l)-7-[5-nitro-3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina (ejemplo 290). MS (ESI): masa calculada para C27H33F3N6) 498.27; m/z encontrada, 499.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.99-7.95 (m, 1 H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1 H), 2.91 -2.84 (m, 2H), 1.61 -1.48 (m, 9H), 1.35-1.30 (m, 6H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 202-206 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 52, reemplazando adecuadamente las amidinas en el paso A y las aminas en el paso C.
EJEMPLO 202 N-f4-(1 -Dimetiletil)fenil1-2-(metilsulfanil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H28F3N5S, 487.20; m/z encontrada, 488.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.51 -7.47 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
EJEMPLO 203 N-r2-Cloro-4-(trifluorometil)fenin-2-(metilsulfanil)-7-r3-(trifluorometil)- piridin-2-in-6.7,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para 533.09; m/z encontrada, 534.1 [M+H]+.
H RMN (DMSO): 9.48 (s, 1H), 9.16-9.14 (m, 1H), 8.74-8.71 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 4H), 3.78-3.72 (m, 4H), 2.91 (s, 3H).
EJEMPLO 204 2-fMetilsulfanil)-N-r2-metil-4-ftrifluorometil)fenin-7-r3-ftrifluorometil)- piridin-2-¡n-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C23H2iF6N5S, 513.14; m/z encontrada, 514 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.42 (bs, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
EJEMPLO 205 2-(Metilsulfanil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-r3-(trifluoro- metil)piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H27F3N6S, 500.20; m/z encontrada, 501 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.41 (bs, 1 H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.61 -3.55 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H).
EJEMPLO 206 2-(Metilsulfanil)-7-r3-ftrifluorometil)piridin-2-in-N-(1.4,4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-7-il)-6,7.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C27H31 F3N6S, 528.23; m/z encontrada, 529 [M+ ]+. 1 H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1 .5 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1 .8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1 H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.41 (bs, 1 H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.61 -3.55 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.17-3.1 1 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1 .78-1 .72 (m, 2H), 1 .28 (s, 6H). Los compuestos de los ejemplos 207-21 1 se sintetizaron de manera similar al ejemplo 53, reemplazando adecuadamente las aminas en el paso C del ejemplo 52.
EJEMPLO 207 N-r4-(1 ,1-Dimet¡letinfenil1-2-(metilsulfonil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-¡ll- 6,7,819-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina El compuesto del título se preparó empezando con N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (ejemplo 202). MS (ESI): masa calculada para 519.19; m/z encontrada, 520.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41 -7.38 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.07-3.02 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
EJEMPLO 208 2-(Metilsulfonil)-7-r3-(trifluorometi^ tetrahidroquinolin-7-il)-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidoi4,5-d1azepin-4- amina El compuesto del título se preparó empezando con 2- (metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-tnmetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (ejemplo 206). MS (ESI): masa calculada para C27H3iF3N602S, 560.22; m/z encontrada, 561 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 0.6 H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 8.43-8.37 (m, 1 H), 8.07-7.94 (m, 1 H), 7.91 -7.85 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 7.02-6.95 (m, 1 H), 5.75-5.40 (m, 1 H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.68-3.47 (m, 7H), 3.44-3.21 (m, 4H), 2.90 (s, 1.5 H), 2.87 (s, 1.5H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 1.5H), 1.35 (s, 1.5H).
EJEMPLO 209 2-(Metilsulfonil)-N-r2-metil-4-(trifluorometil)fenill-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina El compuesto del título se preparó empezando con 2-(metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-amina (ejemplo 204). MS (ESI): masa calculada para C23H21F6N5O2S, 545.13; m/z encontrada, 546 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1 H), 6.71 (bs, 1 H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.11 -3.05 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 210 2-(1-Metiletil)-N-r4-(metilsulfoninfen¡n-7-r3-(trifluoromet¡npiridin-2-ill- 6.7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina El compuesto del título se preparó empezando con 2-(1 -met¡let¡l)-N-[4-(metilsulfan¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina (ejemplo 135). MS (ESI): masa calculada para C24H26F3N5O2S, 505.18; m/z encontrada, 506.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.92-7.86 (m, 5H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.69-3.57 (m, 4H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.11 -3.04 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 211 5-Cloro-6-r2-fmetilsulfonin-4-fr4-(trifluorometil)fenil1amino)-5.6,8,9- tetrahidro-7H-pirimidor4.5-d1azepin-7-inpiridin-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó empezando con 5-cloro-6-[2-(metilsulfan¡l)-4-{[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-¡l]pirid¡n-3-carboxilato de metilo (ejemplo 303). MS (ESI): masa calculada para C23H2iCIF3N504S, 555.10; m/z encontrada, 556.1 [M+H]+. H RMN (CD3OD): 8.50 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 6.93 (s, 1 H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.26-3.11 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 212-277 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 55, reemplazando adecuadamente las aminas.
EJEMPLO 212 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(1 ,1-dióxido-112-tiazinan-2-il)-N-r4- (trifluorometil)fen¡ll-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetrahidro-5H- pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H24F6N602S, 586.16; m/z encontrada, 587.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9.89-9.69 (m, 1 H), 8.49-8.34 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.68-7.54 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.28-3.08 (m, 4H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H).
EJEMPLO 213 Sal del ácido trifluoroacétíco de N2-r2-(metiloxi)etil1-N4-r4-(trifluorometil)- fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,819-tetrahidro-5H-pirimidor4,5- d1azepin-2.4-diamina MS (ESI): masa calculada para C^I^FeNeO, 526.19; m/z encontrada, 527.5 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 6H), 3.33-3.31 (m, 3H), 3.20-3.15 (m, 2H), 3.11 -3.07 (m, 2H).
EJEMPLO 214 Sal del ácido trifluoroacético de 2-r3-(metiloxi)piperidin-1-il1-N-r4- (trifluoromet¡l)fenil1-7-r3-(trifluorometil)p¡ridin-2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para CayHkeFeNeO, 566.22; m/z encontrada, 567.6 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.43 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 4H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 3.91-3.67 (m, 3H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.43-3.36 (m, 1 H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.61 -1.50 (m, 1 H).
EJEMPLO 215 Sal del ácido trifluoroacético de 2-((2S)-2-r(metiloxi)metil1pirrolidin-1-il>-N-r4-(trifluoromet¡l)fenill-7-r3-(tr¡fluorometinpiridin-2-ill-6.7,8.9-tetrahidro- 5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H28F6N60, 566.22; m/z encontrada, 567.6 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.46-8.43 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 4.34-4.25 (m, 1 H), 3.66-3.37 (m, 9H), 3.29-3.20 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.23-1.90 (m, 4H).
EJEMPLO 216 Sal del ácido trifluoroacético de N2-(furan-2-ilmetil)-N -metil-N4-r4- (trifluorometinfenill-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C27H24F6N60, 562.19; m/z encontrada, 563.5 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.46-8.43 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 2H).
EJEMPLO 217 2-Azetidin-1-il-7-r3-(tr¡fluoromet¡npiridin-2-in-N-r6-(trifluoromet¡l)piridin-3- il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C23H2iF6N7, 509.18; m/z encontrada, 510.1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO): 9.07 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.27-2.22 (m, 2H).
EJEMPLO 218 Sal del ácido trifluoroacético de N2,N2-dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin- 2-il1-N r6-ftrifluorometinpiridin-3-inmet¡l)-6,7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidoF4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C23H23F6N7, 511.19; m/z encontrada, 512.4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.13 (s, 6H), 2.96-2.93 (m, 2H).
EJEMPLO 219 Sal del ácido trifluoroacético de N2-f2-(dimetilamino)etil1-N2-metil-N -[4- (trifluorometil)fenil1-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C26H29F6N7, 553.24; m/z encontrada, 554.2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.48-8.45 (m, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.12 (m, 1 H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.57 (s, 6H).
EJEMPLO 220 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-r6- (trifluorometil)piridin-3-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidoi4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C25H26F6N8, 552.22; m/z encontrada, 553.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.40-8.37 (m, 1 H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 221 N-r3-Cloro-4-(trifluorometil)fenin-2-f4-metilpiperazin-1-il)-7-í3- (trifluorometil)p¡ridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4 amina MS (ESI): masa calculada para C26H26CIF6N7, 585.18; m/z encontrada, 586.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 222 2-Azepan-1-il-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il1- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H28F6N6, 550.23; m/z encontrada, 551.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 4H).
EJEMPLO 223 2-Azepan-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-N-f6-(trifluorometil)pirid in-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-am¡na MS (ESI): masa calculada para C26H27F6N7, 551.22; m/z encontrada, 552.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.40-8.34 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.63-3.52 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.60-1.49 [(m, 4H) coincidente con un pico de agua].
EJEMPLO 224 2-Azepan-1-il-N-r3-cloro-4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin- 2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H27CIF6N6> 584.19; m/z encontrada, 585.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.36 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 6.96-6.91 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.61 -1.50 [(m, 4H) coincidente con un pico de agua].
EJEMPLO 225 N -f2-(Dimetilamino)etil1-N2-metil-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-¡n-N -r6-(trifluorometil)piridin-3-in-6J.8.9-te^^ diamina MS (ESI): masa calculada para C25H28F6N8> 554.23; m/z encontrada, 555.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.77 (s, 1 H), 8.40-8.37 (m, 1 H), 8.36-8.32 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.28 (s, 6H).
EJEMPLO 226 N4-r3-Cloro-4-(trifluorometil)fenill-N2-r2-(dimetilamino)etill-N2-metil-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-in-6J.8.9-tetrahidr( 5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4- diamina MS (ESI): masa calculada para C26H28CIF6N7, 587.20; m/z encontrada, 588.5 [M+H]+. 1H R N (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.61 -3.49 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.11 -3.05 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.28 (s, 6H).
EJEMPLO 227 Sal del ácido trifluoroacético de N4-r(3,4-diclorofenil)met¡H-N2-r2- fdimetilamino)etill-N2-metil-7-r3-ftrifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C26H30CI2F3N7, 567.19; m/z encontrada, 568.5 [M+H]+. H RMN (MeOD): 8.42 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 4.73 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.01 -2.96 (m, 2H), 2.78 (s, 6H).
EJEMPLO 228 Sal del ácido trifluoroacético de N2-metil-N2-r2-ímetiloxi)etil1-7-r3- (trifluorometil)pir¡din-2-M1-N4-r6-(trifluorometil)piridin-3-in-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para 541.20; m/z encontrada, 542.5 [M+H]+. H RMN (MeOD): 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.18-7.12 (m, 1 H), 3.79 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.65-3.53 (m, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 2H).
EJEMPLO 229 Sal del ácido trifluoroacético de N4-r3-cloro-4-(trifluorometil)fenil1-N2-metil-N2-r2-(metiloxi)etill-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-ill-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C25H25CIF6N6O, 574.17; m/z encontrada, 575.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.80-7.76 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 2H).
EJEMPLO 230 Sal del ácido trifluoroacético de NV(3,4-diclorofeni0met¡n-N2-metil-N2-r2- (metiloxi)etin-7-r3-(trifluorometil)pirí^ pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C25H27CI2F3N6O, 554.16; m/z encontrada, 554.2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.42-8.39 (m, 1 H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.44-7.42 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 4.62 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.61 -3.57 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98-2.93 (m, 2H).
EJEMPLO 231 Sal del ácido trifluoroacético de 2-azetidin-1-il-N-r3-cloro-4- (trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H2iCIF6N6, 542.14; m/z encontrada, 543.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.46-8.43 (m, 1 H), 8.16-8.13 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H).
EJEMPLO 232 Sal del ácido trifluoroacético de 2-azetidin-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-M1-6,7,8,9-tetrahid^ 4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23Cl2F3N6, 522.13; m/z encontrada, 523.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.43-8.35 (m, 1 H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1 H), 7.11 -7.05 (m, 1 H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.23-4.13 (m, 4H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H).
EJEMPLO 233 Sal del ácido trifluoroacético de N-f3-cloro-4-(trifluorometil)fenin-2- piperidin-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8.9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-dlazepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H25CIF6N6, 570.17; m/z encontrada, 571.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.18-7.12 (m, 1 H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 1.81 -1.66 (m, 6H).
EJEMPLO 234 Sal del ácido trifluoroacético de 2-piperidin-1-il-7-í3-(trifluorometil)- p¡ridin-2-il1-N-r6-(trifluorometil)pirid¡n-3-il1-6.7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H25 6N7) 537.21 ; m/z encontrada, 538.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 6H).
EJEMPLO 235 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(2.6-dimetilmorfolin-4-il)-N-r4- (trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluoromet¡l)piridin-2-ill-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- pir¡midoí4,5-d1azep¡n-4-am¡na MS (ESI): masa calculada para C27H28F6N60, 566.22; m/z encontrada, 566.2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.74-7.67 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 1 H), 4.19 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.69-3.58 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
EJEMPLO 236 Sal del ácido trifluoroacético de 2-r(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-N-r4- (trifluorometinfenill-7-r3-(trifluorometil)pirid¡n-2-¡ll-6J,8,9-tetrahidro-5H- pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H28F6N6O, 566.22; m/z encontrada, 567.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.74-7.68 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.71 -3.58 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
EJEMPLO 237 Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1,4-oxazepan-4-il)-N-r4-(trifluorometil)- fenil1-7-f3-(trifluorometil)pirid¡n-2-¡n-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5- dlazepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para Cae^eFeNeO, 552.20; m/z encontrada, 553.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.97-6.89 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.11 -3.04 (m, 2H), 2.91 -2.85 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H).
EJEMPLO 238 Sal de ácido trifluoroacético de 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-¡n-6J,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para Cae^FeNe, 572.19; m/z encontrada, 573.1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.46-8.43 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.73-7.67 (m, 4H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.21 -2.09 (m, 2H), 1.91 -1.80 (m, 2H).
EJEMPLO 239 Sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-metilpiperidin-1-il)-N-f4- (trifluoromet¡l)fenill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H28 6N6, 550.2; m/z encontrada, 551.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.47-8.43 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 1 H), 4.34 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 4H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.29-1.09 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 240 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-r4- (trifluorometinfenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H28F6N6, 550.2; m/z encontrada, 551.6 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.47-8.43 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 4.32-4.15 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 3H), 2.82-2.66 (m, 1 H), 1.93-1.73 (m, 2H), 1.73-1.45 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 241 2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C24H20F8 6, 544.16; m/z encontrada, 545.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 4.64-4.59 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H).
EJEMPLO 242 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-r4-(trifluorometil)fenill-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-ill-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof415-d1azepin-4- MS (ESI): masa calculada para C26H24F8N6, 572.19; m/z encontrada, 573.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.63-7.55 (m, 4H), 6.98-6.91 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.11 -3.06 (m, 2H), 2.91 -2.86 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H).
EJEMPLO 243 Sal de ácido trifluoroacetico de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-í4- (trifluorometinfenill-7-r3-(trifluorometil)pir¡din-2-in-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-am¡na MS (ESI): masa calculada para C25H22F8N6) 558.18 m/z encontrada, 559.5 [M+H]+. H RMN (MeOD): 8.45 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.661 Hz, 2H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H).
EJEMPLO 244 2-(2-Metilpirrolidin-1-il)-N-r4-(trifluorometinfenill-7-r3-(trifluorometin- piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para Cae^eFeNe, 536.21 ; m/z encontrada, 537.6 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.33-4.24 (m, 1 H), 3.68-3.49 (m, 6H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1 H), 1.74-1.65 (m, 1 H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 245 Sal de ácido trifluoroacético de N-r3-cloro-4-(trifluorometil)fenil1-2-(1 ,4- oxazepan-4-il)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J.8.9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H25CIF6N60, 586.17; m/z encontrada, 587.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.46-8.44 (m, 1 H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.64-7.59 (m, 1 H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 3.92-3.81 (m, 6H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H).
EJEMPLO 246 Sal clorhidrato de 2-(2-metilpiperid¡n-1-il)-N-r4-(tr¡fluoro (trifluorometil)piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para 550.23; m/z encontrada, 551.6 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.74-7.68 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 4.70-4.63 (m, 1 H), 4.19- 4.11 (m, 1 H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1 H), 3.12-3.07 (m, 2H), 1.85-1.62 (m, 5H), 1.58-1.46 (m, 1 H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
EJEMPLO 247 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(1 ,1-dióxido-t¡omorfolin-4-il)-N-r4- (trifluoromet¡l)fenill-7-r3-(tr¡fluorometinpiridin-2-ill-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H24F6N602S, 586.16; m/z encontrada, 587.1 [M+H]+. 1H RMN ((CD3)2CO): 8.46-8.44 (m, 1 H), 8.02-8.00 (m, 1 H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 4.31-4.25 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.14-3.04 (m, 6H), 2.07-2.04 (m, 2H).
EJEMPLO 248 N-r4-(1 ,1-Dimetiletinfenill-2-pirrolidin-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C28H33F3N6, 510.27; m/z encontrada, 511.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.61 -3.56 (m, 8H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).
EJEMPLO 249 2-Azetidin-1-il-N-r4-(1.1-dimetiletil)fenil1-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1a2epin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H3iF3N6l 496.26; m/z encontrada, 497.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.37 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
EJEMPLO 250 2-Piperidin-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridm 2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H25F6N7, 537.21 ; m/z encontrada, 538.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.49-8.47 (m, 1 H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.40-8.39 (m, 1 H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.42 (s, 1 H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 6H).
EJEMPLO 251 N-rf3.4-Diclorofenil)met¡n-2-piperid¡n-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in- 6,7.8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H27CI2F3N6, 551.16; m/z encontrada, 551.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.36-8.35 (m, 1 H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.44-7.43 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 6.92-6.89 (m, 1 H), 4.82-4.79 (m, 1 H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 4H).
EJEMPLO 252 N-r4-(1 ,1-Dimetiletil)fenill-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-¡n-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C29H36F3N7) 539.30; m/z encontrada, 540.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.51 -2.42 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
EJEMPLO 253 2-Azepan-1 -il-N-í4-(1 ,1 -dimetiletil)fen¡n-7-[3-(trif luorometil)piridin-2-ill- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C30H37F3N6, 538.30; m/z encontrada, 539.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.58-1.52 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).
EJEMPLO 254 N2-r2-(Dimetilamino)etil1-N4-r4-f1 ,1-dimetilet¡l)fenin-N2-metil-7-r3- (trifluoromet¡l)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4- diamina MS (ESI): masa calculada para C29H38F3N7, 541.31 ; m/z encontrada, 542.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.37 (m, 1 H), 7.86-7.85 (m, 1 H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.72-3.70, (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.31 (s, 9H).
EJEMPLO 255 2-Azepan-1-il-N-r(3,4-diclorofeninmetill-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1- 6,7.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H29Cl2F3N6, 564.18; m/z encontrada, 565.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.37-8.35 (m, 1 H), 7.86-7.83 (m, 1 H), 7.43-7.42 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.17-7.15 (m, 1 H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 4.83-4.79 (m, 1 H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69-3.52 (m, 8H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.52-1.47 (m, 4H).
EJEMPLO 256 N-r(3,4-Diclorofeninmetill-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3- ftrifluorometil)pirid¡n-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepi amina MS (ESI): masa calculada para C26H28CI2F3N7, 565.17; m/z encontrada, 566.1 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.37-8.35 (m, 1 H), 7.86-7.84 (m, 1 H), 7.44-7.43 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.17-7.15 (m, 1 H), 6.93-6.90 (m, 1 H), 4.86-4.82 (m, 1 H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
EJEMPLO 257 NV4-(1 -Dimetiletil)fenin-N2-metil-N2-r2-(metiloxi)etil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2Hn-6 .8,9-tetrahidrcH5H-pirimidor4,5-d1aze MS (ESI): masa calculada para C28H35F3N6O, 528.28; m/z encontrada, 529.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38-8.37 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62-3.56 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
EJEMPLO 258 N-r3-Cloro-4-(trifluorometinfem^ piridin-2-¡n-6.7,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H23CIF6N6) 556.16; m/z encontrada, 557.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.38 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.46-7.42 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.65-3.53 (m, 8H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 4H).
EJEMPLO 259 ri-f4-fr4-(Trifluorometil)feninamino)-7-í3-ftrifluorometil)piridin-2-il 6J,8,9-tetrahidro-5H-pir¡midor4,5-d1azepin-2-il)piperid¡n-2-il1metanol MS (ESI): masa calculada para C^^eFeNeO, 566.22; m/z encontrada, 567.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.94-4.87 (m, 1 H), 4.58-4.51 (m, 1 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.61 -3.53 (m, 4H), 3.15-3.04 (m, 3H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 5H).
EJEMPLO 260 Sal clorhidrato de r(2S)-1-(4-!r4-(trifluorometil)fem^ (trifluoromet¡l)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-il)- pirrolidin-2-inmetanol MS (ESI): masa calculada para C26H26F6 6O, 552.21 ; m/z encontrada, 553.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.48-8.45 (m, 1 H), 8.06-8.01 (m, 1 H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1 H), 4.26-4.14 (m, 1 H), 3.87-3.49 (m, 8H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.23-1.85 (m, 4H).
EJEMPLO 261 Sal clorhidrato de r(2R)-1-(4-(r4-(trifluorometil)fenillamino)-7-r3- (trifluorometil)p¡ridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-dlazepin-2- il)pirrolidin-2-il1metanol MS (ESI): masa calculada para C26H26F6N60, 552.21 ; m/z encontrada, 553.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.44 (m, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.71 -7.69 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 4.24-4.16 (m, 1 H), 3.84-3.52 (m, 8H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.22-1.85 (m, 4H).
EJEMPLO 262 Sal clorhidrato de r(2S)-1-(7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-4-(r5- (trifluorometil)piridin-2-inamino)-6 .8,9^ azepin-2-il)pirrolidin-2-i)1rnetanol MS (ESI): masa calculada para C25H25F6N70, 553.20; m/z encontrada, 554.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.66-8.62 (m, 1 H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 1 H), 7.94-7.89 (m, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 5.15-5.03 (m, 1 H), 3.91 -3.56 (m, 10H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 4H).
EJEMPLO 263 N2-r(3R)-Tetrahidrofuran-3-in-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-N4-r5-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡midor4,5-d1azepin-2,4- diamina MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N70, 539.19; m/z encontrada, 540.2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.56-8.54 (m, 1 H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1 H), 4.55-4.49 (m, 1 H), 4.01 -3.95 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1 H), 3.73-3.69 (m, 1 H), 3.51 -3.44 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 4H), 2.36-2.26 (m, 1 H), 2.01 -1.92 (m, 1 H).
EJEMPLO 264 N4-r4-f1,1-Dimetiletil)fenin-N2-r(3R)-tetrahidrofuran-3-¡n-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6J.8,9-te diamina MS (ESI): masa calculada para C28H33F3N6O, 526.27; m/z encontrada, 527.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.33-8.32 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
EJEMPLO 265 Sal del ácido trifluoroacético de N2-(tetrahidro-furan-3-il)-N4-(4- trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C25H24F6N6O, 538.19; m/z encontrada, 539.2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.49-8.46 (m, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 1 H), 4.42- 4.38 (m, 1 H), 3.98-3.92 (m, 1 H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz, 1 H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.31 -2.22 (m, 1 H), 1.98-1.92 (m, 1 H).
EJEMPLO 266 N2-Metil-N2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluoro^ (trifluorometil)piridin-3-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidoF4,5-d1azepm diamina MS (ESI): masa calculada para C24H25F6N7, 525.21 ; m/z encontrada, 526.2 [M+H]+.
EJEMPLO 267 N2-C¡clohex¡l-N2-metil-N4-r2-metil-4-(trifluoromet¡nfenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-2,4- diamina MS (ESI): masa calculada para C29H32F6N6, 578.26; m/z encontrada, 579.3 [M+H]+.
EJEMPLO 268 2-(7-Azabiciclor2.2.nhept-7-il)-N-r4-(trifluorometil)fenin-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C^HaeFeNe, 548.521 m/z encontrada, 549.2 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.63 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 4H), 1.51 -1.46 (m, 4H).
EJEMPLO 269 2-r2-(1-Metiletil)pirrolid¡n-1-¡l1-N-r2-metil-4-(trifluoromet¡l)fen¡ll-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C29H32F6N6, 578.26; m/z encontrada, 579.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.04-4.02 (m, 1 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 1 H), 3.11 -3.08 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1 H), 1.86-1.80 (m, 3H), 0.86 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 9.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 270 N Ciclohexilmetin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N -r6-(trifluoromet¡l)- piridin-3-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C27H29F6N7, 565.24; m/z encontrada, 566.3 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 8.75 (s, 1 H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.91 -2.89 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 1 H), 1.63-1.51 (m, 3H), 1.27-1.22 (m, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H).
EJEMPLO 271 f4-(4-{r4-(Trifluorometil)fenil1amino)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1- 6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-il)morfolin-2-¡nmetanol MS (ESI): masa calculada para C26H26F6N602, 568.20; m/z encontrada, 569.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.38 (m, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.48-4.38 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 1 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 3.70-3.62 (m, 3H), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 3H), 2.89-2.86 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 1 H).
EJEMPLO 272 N2-Metil-N2-(1 -metí leti D-N4-r4-(trif I uorometi l)f eni ?-7-G3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2,4- diamina MS (ESI): masa calculada para C25H26F6N6, 524.21 ; m/z encontrada, 525.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.88-7.85 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95-6.92 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 3.61-3.56 (m, 4H), 3.11 -3.07 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
EJEMPLO 273 r4-(4-ir2-Metil-4-(trifluorometil)feninam 6J,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimidor4,5-d1azepin-2-il)morfolin-2-inmetanol MS (ESI): masa calculada para C27H28F6N602, 582.22; m/z encontrada, 583.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96-6.93 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.43-4.34 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 1 H), 3.66-3.55 (m, 7H), 3.11 -3.08 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.89-2.80 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.99 (br s, 1 H).
EJEMPLO 274 2-r2-(1-Met¡letil)pirrolidin-1-¡n-7-r3-(trifluorometil)pir¡din-2-il1-N-r6- (trifluoromet¡l)p¡ridin-3-¡n-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C27H29F6N7, 565.24; m/z encontrada, 566.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 7H), 3.13-3.05 (m, 3H), 2.95- 2.85 (m, 3H), 2.07 (2.04 (m, 1H).
EJEMPLO 275 N2-Ciclohexil-N2-metil-7-r3-ftrifluorometil)piridin-2-in-N4-r6-(trifluo piridin-S-ill-e ^.g-tetrahidro-SH-pirimidor^S-dlazepin^^-diamina MS (ESI): masa calculada para C27H29 6N7, 565.24; m/z encontrada, 566.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.70 (S, 1H), 8.42 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.52-1.12 (m, 5H).
EJEMPLO 276 2-f2S o 2R)-2-Metilpiperidin-1-in-N-r4-(trifluorometil)fen¡n-7-r3- (trifluorometil)p¡ridin-2-¡n-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C27H28F6N6> 550.23; m/z encontrada, 551.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.53-8.35 (m, 1 H), 8.08-7.97 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.07 (m, 1 H), 3.59-2.87 (m, 12H), 2.02-1.52 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H). [a]D 20 = +58.2 (c = 0.005, MeOH).
EJEMPLO 277 2-íf2R o 2S)-2-Metilpiperidin-1-in-N-r4-ftrifluorometil)fenill-7-r3- (trifluorometi0piridin-2-iM-6J.8,9-te amina MS (ESI): masa calculada para C27H28F6N6) 550.23; m/z encontrada, 551.3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.54-8.33 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17-7.07 (m, 1 H), 3.60-3.37 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.11 -2.97 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.66-1.60 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.89 Hz, 3H). [a]D 20 = -53.8 (c = 0.005, MeOH). Los compuestos de los siguientes ejemplos 278-280 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 54, reemplazando adecuadamente las aminas.
EJEMPLO 278 Sal del ácido trifluoroacético de N2-(2-met¡lfenil)-N4-í4- (trifluorometil)fenil1-7-r3-(trffluorometM^ pirimidoí4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C28H24 6N6, 558.19; m/z encontrada, 559.4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
EJEMPLO 279 Sal del ácido trifluoroacético de N2-(3-metilfenil)-N4-r4- (trifluorometil)fen¡n-7-r3-ftrifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C28H24F6N6, 558.20; m/z encontrada, 559.1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.01 -6.96 (m, 1 H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 1 H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
EJEMPLO 280 Sal del ácido trifluoroacético de N2-(4-metilfenil)-N4-r4-(trifluorom fenin-7-r3-(trifluorometil)piridi^ azepin-2,4-diamina MS (ESI): masa calculada para C28H24F6N6, 558.20; m/z encontrada, 559.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.46 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.12 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 281-295 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 26, reemplazando adecuadamente las 2-cloro-piridinas en el paso C y las anilinas en el paso E.
EJEMPLO 281 N-{2-r2-(1-Metiletil -{r4-(trifluorometinfenillamino)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirimidor4,5-d1azepin-7-il1piridin-3-il)metanosulfonamida El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los que describen Richardson, T.l. y otros, J. Med. Chem. 2004, 47, 744), empezando con [7-(2-amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (ejemplo 84). MS (ESI): masa calculada para C24H27F3N602S, 520.20; m/z encontrada, 521.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.1 , 4.8 Hz, 1 H), 6.81-6.51 (m, 1 H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 3H), 3.11 -3.03 (m, 1 H), 3.03-2.96 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 282 2-(1-Metiletil)-7-r3-(metilsulfonil)piridin-2-in-N-r6-(trifluorometil)piridin-3- ¡n-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga a los métodos descritos en el ejemplo 26, sustituyendo con 2-cloro-3-metanosulfonil-piridina en el paso C (J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082). MS (ESI): masa calculada para C23H25F3N602S, 506.17; m/z encontrada, 507.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.78 (dd, J = 4.8, 1 .9 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 7.9, 1 .9 Hz, 1 H), 8.09-8.07 (m, 1 H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 5.96-5.78 (m, 1 H), 4.25-4.00 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.91 -2.81 (m, 1 H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 283 7-r3-(Metilsulfoninpiridin-2-ill-N-r4-(trifluorometil)fenill-6J,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga a los métodos descritos en el ejemplo 26, sustituyendo con 2-cloro-3-metanosulfonil-piridina en el paso C (J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082). MS (ESI): masa calculada para C21H20F3N5O2S, 463.13; m/z encontrada, 464 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.66-8.60 (m, 1 H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1 .9 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.8, 1 .9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.99 (s, 3H).
EJEMPLO 284 7-f3-Aminopiridin-2-il)-N-r4-(1 -dimetiletinfenil1-2-(1-metiletil)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H34N6, 430.28; m/z encontrada, 431.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1 H), 6.88-6.83 (m, 1 H), 6.51 -6.47 (m, 1 H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 1 H), 2.94-2.88 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1 H).
EJEMPLO 285 7-r3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2^ metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H31CIF3N5, 517.22; m/z encontrada, 518.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.26 (m, 1 H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 3.99-3.78 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 3H), 1.43-1.26 (m, 6H).
EJEMPLO 286 7-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-r4-(1 -dimet¡letil)fenil^-2-( -metilet^l)- 6J,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimidoG4,5-d^azep¡n-4-am¡na MS (ESI): masa calculada para C26H3iBrCIN5, 527.15; m/z encontrada, 530.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.21 -8.08 (m, 1 H), 7.73-7.68 (m, 1 H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 3.79-3.58 (m, 4H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 1 H), 2.96-2.91 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 6H).
EJEMPLO 287 7-r3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-m-2-(1-metiletil)-N-r4- (trifluorometil)fenin-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H22CIF6N5, 529.15; m/z encontrada, 530.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.28 (m, 1 H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1 H), 7.62-7.57 (m, 2H), 3.99-3.81 (m, 4H), 3.33-3.18 (m, 2H), 3.11 -2.98 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 288 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 5-cloro-6-í2-(1-metiletil)-4-(f4- (trifluoromet¡l)fen¡l1amino)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimidor4,5-d1azepin-7- illpiridin-3-carboxílico MS (ESI): masa calculada para C24H23CIF3N5O2, 505.15; m/z encontrada, 506.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.75-8.57 (m, 1 H), 8.18-8.10 (m, 1 H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 4.08-3.82 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 289 ?-G4-? -Dimetiletil)fenin-2-(1-metiletilW 6.7.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H34N6O2, 474.27; m/z encontrada, 475.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.97-8.85 (m, 1 H), 8.16-8.02 (m, 1 H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.45 (s, 1 H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.34-1.33 (m, 9H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 290 ?-G4-(1 -Dimetiletil)fenin-2-(1-metiletil)-7-r5-nitro-3-(trifluorometH 2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H3iF3N6O2, 528.25; m/z encontrada, 529.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9.12-9.01 (m, 1 H), 8.63-8.57 (m, 1 H), 7.67-7.50 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.38 (s, 1 H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1 H), 1.34-1.32 (m, 9H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 291 2-(1-Metiletil)-7-r5-nitro-3-(trifluorometinpiridin-2-il1-N-r4- (trifluorometil)fenil1-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H22F6N602, 540.17; m/z encontrada, 541.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9.14-9.04 (m, 1 H), 8.64-8.56 (m, 1 H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 6.57 (s, 1 H), 4.23-4.15 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 292 N-r4-(1 ,1-Dimetiletinfenil1-7-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-2-(1-metiletil)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina El compuesto del título se preparó de N-[4-(1 ,1-dimetilet¡l)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]-azepin-4-amina (ejemplo 289), usando procedimientos análogos a los de US 2000/006150343, y Marsais, F. y otros, J. Heterocycl. Chem. 1988, 25(1 ), 81. MS (ESI): masa calculada para C27H34FN5) 447.28; m/z encontrada, 448.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.03-7.92 (m, 1 H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1 H), 6.54-6.43 (m, 1 H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.21 -3.14 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 9H), 1.37-1.31 (m, 6H).
EJEMPLO 293 2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil1amino)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d1- azepin-7-il)piridin-3-carbonitrilo MS (ESI): masa calculada para C21 H17F3N6, 410.15; m/z encontrada, 411.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.60 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78-6.66 (m, 1 H), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H).
EJEMPLO 294 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(4-{r4-(trifluorometil)fenillamino)- 5.6,8.9-tetrahidro-7H-pirimidor4,5-d1azepin-7-il)piridin-3-carboxamida MS (ESI): masa calculada para C2iH19F3N6O, 428.16; m/z encontrada, 429.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.62 (s, 1 H), 8.22 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1 H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.31 -3.26 (m, 2H).
EJEMPLO 295 7-(3-Fluorop¡ridin-2-¡l)-N-r4-(trifluorometil)fen¡n-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N5, 403.14; m/z encontrada, 404.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.62 (s, 1 H), 8.11 -7.79 (m, 2H), 7.77-7.62 (m, 4H), 7.34-7.22 (m, 1 H), 6.86-6.60 (m, 1 H), 4.15-3.90 (m, 4H), 3.26-2.96 (m, 4H).
EJEMPLO 296 N-r4-(1 ,1-Dimet¡let¡i)fen¡n-7-r3-fet¡lsulfon¡l)p¡rid¡n-2-¡ll-2-í1-met¡letil)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga a los métodos descritos en el ejemplo 26, sustituyendo con 2-cloro-3-etanosulfonil-piridina en el paso C (preparada usando métodos análogos a los de J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082). MS (ESI): masa calculada para C28H37N5O2S, 507.27; m/z encontrada, 508.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.44 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.61 -7.47 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1 H), 2.91 -2.86 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 15H).
EJEMPLO 297 7-r3-(Etilsulfonil)piridin-2-il1-2-piperidin-1-il-N-r4-(trifluorometinfenill- 6.7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina El compuesto del título se preparó de forma análoga a los métodos descritos en el ejemplo 26, sustituyendo con 2-cloro-3-etanosulfonil-piridina en el paso C (preparada usando métodos análogos a los de J. Org.
Chem. 1979, 44(17), 3080-3082). MS (ESI): masa calculada para C27H31 F3N6O2S, 560.22; m/z encontrada, 561.1 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.44 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.76-3.58 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.28 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 1.65- 1.49 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 298-302 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 26, reemplazando adecuadamente las 2-cloro-piridinas (véase Cordi, A.A. y otros // Fármaco, 2002, 57, 787) en el paso C, y las anilinas en el paso E.
EJEMPLO 298 2-(2-Piperidin-1-il-4-(r4-(trifluorometil)fenil1amino)-5.6,8,9-tetrahidro-7H^ pirimidor4,5-d1azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida MS (ESI): masa calculada para C25H28F3N7O2S, 547.20; m/z encontrada, 548.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.45 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.72-3.61 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 4H).
EJEMPLO 299 N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1-il-4-(r4-(trifluorometil)feninamino)-5,6.8,9- tetrahidro-7H-pirimidor4,5-d1azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida MS (ESI): masa calculada para C28H32F3N7O2S, 587.23; m/z encontrada, 588.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.44 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.68-5.41 (m, 1 H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 4H), 0.41 -0.16 (m, 4H).
EJEMPLO 300 N-(1-Metiletil)-2-(2-piperidin-1-il-4-(r4-(trifluorometil)fenillamino)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirimidor4,5-d1azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida MS (ESI): masa calculada para C28H34F3N7O2S, 589.24; m/z encontrada, 590.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.11 -3.02 (m, 1 H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 4H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
EJEMPLO 301 7-r3-(Etilsulfonil)piridin-2-il1-N-r4-(trifluorometil)fenin-6J,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C22H22F3N5O2S, 477.14; m/z encontrada, 478.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.63 (s, 1 H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.41 -3.30 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 302 2-(4-{f4-(Trifluorometil)feninamino)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimidor4,5- d1azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida MS (ESI): masa calculada para C2oHi9F3N602S, 464.12; m/z encontrada, 465.1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45-8.34 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H).
EJEMPLO 303 5-Cloro-6-r2-(metilsulfanil)-4-{r4-(trifluororTietil)fenillamino|-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirimidor4,5-d1azepin-7-il1piridin-3-carboxilato de metilo Paso A. Ester ter-butílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-5,6,8,9-tetrah¡dro-pir¡m¡do[4,5-d1azep¡n-7-carboxílico. A una solución de éster 1 -ter-butílico éster 4-etílico de ácido 5-oxo-azepan-1 ,4-dicarboxílico (10.5 g, 0.04 mol) en EtOH (168 mL), se le agregó NaOEt (8.1 g, 0.12 mol) y tiourea (4.2 g, 0.06 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La reacción se enfrió, se trató con Mel (3.0 mL, 0.05 mol) gota agota, y se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua y se acidificó a pH = 7 con HOAc (se formó un precipitado). El sólido se filtró para dar el compuesto del título (8.4 g, 73%), que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso B: Ester ter-butílico del ácido 2-metilsulfanil-4-trifluorometanosulfonilox¡-5,6,8,9-tetrah¡dro-pirimido[4,5-d1azepin-7-carboxílico. A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-carboxílico (1.2g, 3.86 mmol) en THF (129 mL), se le agregó KOtBu (518 mg, 4.63 mmol) a t.a. Después de 20 min, se le agregó N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (1.9 g, 5.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h más a t.a. y después se concentró. El residuo se purificó (FCC) para producir el compuesto del título (1.4 g, 82%). Paso C: (2-Metilsulfanil-6.7,8.9-tetrahidro-5H-pir¡midor4,5-dl-azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina. Una solución que contenía éster ter-butílico del ácido metilsulfanil-4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-carboxílico (950 mg, 2.15 mmol), 4-trifluorometilanilina (0.6 mL, 4.74 mmol) y DMSO (8 mL), se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó y se concentró. El residuo se purificó (FCC; MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título (422 mg, 55%). Paso D. Una solución de (2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina (187 mg, 0.53 mmol), éster metílico del ácido 5,6-dicloro-nicotínico (129 mg, 0.58 mmol), y Et3N (0.2 mL, 1.58 mmol) en DMF (1.2 mL), se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó (FCC) para dar el compuesto del título (203 mg, 74%). MS (ESI): masa calculada para 523.11 ; m/z encontrada, 524.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73-6.59 (m, 1 H), 3.89-3.65 (m, 7H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 304-306 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 303, reemplazando adecuadamente las anilinas en el paso C y las 2-cloro-piridinas en el paso D.
EJEMPLO 304 2-(Metilsulfanil)-7-r3-(met¡lsulfonil)pirid¡n-2-ill-N-r4-(trifluoromet¡nfenill- 6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C22H22F3N5O2S2, 509.11 ; m/z encontrada, 510.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.62-8.49 (m, 1 H), 8.40-8.35 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.05-6.94 (m, 1 H), 3.61 -3.54 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
EJEMPLO 305 r7-(3-Etanosulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6J,8,9-tetrahidro-5H- p¡rimidoí415-d1azep¡n-4-ilH4-trifluorometil-fenil)-amina MS (ESI): masa calculada para C23H24F3N5O2S2, 523.13; m/z encontrada, 524.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.62-8.46 (m, 1 H), 8.38-8.31 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 3.63-3.42 (m, 4H), 3.30-3.17 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 3H).
EJEMPLO 306 f5-Cloro-6-r2-(metilsulfani0-4-fr4-(trifluorometil)feninamino)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirimidof4,5-d1azepin-7-inpiridin-3-il>metanol El compuesto del título se preparó de forma análoga a la reportada, empezando con 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)- fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]pinclin-3-carboxilato de metilo (ejemplo 303) (Boechat, N. y otros, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6021 ). MS (ESI): masa calculada para C22H21CIF3N5OS, 495.1 1 ; m/z encontrada, 496.1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.38-8.26 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96-7.92 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.79-4.69 (m, 2H), 3.86-3.69 (m, 4H), 3.41 -3.27 (m, 4H), 2.68 (s, 3H).
EJEMPLO 307 2-((r(4S)-212-D¡met¡l-1.3-dioxolan-4-inmetil)oxi)-N-r4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5^ 4-amina A un matraz que contenía (2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-il)-metanol (1 16µ?_, 0.94 mmol) y DMF (1 .0 mL) se le agregó una dispersión de NaH en aceite mineral (12.0 mg, 0.28 mmol). Después de 30 min, la mezcla se transfirió a un matraz que contenía [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (ejemplo 53; 50 mg, 0.094 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con MeOH (1.0 mL) y se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo 39 mg (70%) del compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5O3, 583.20; m/z encontrada, 584.2 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 4.42-4.38 (m, 1 H), 4.28-4.24 (m, 1 H), 4.16-4.12 (m, 1 H), 3.94-3.90 (m, 1 H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 308-340 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 307, reemplazando adecuadamente los alcoholes.
EJEMPLO 308 2-(Ciclohexiloxi)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-(4-r(trifluorometil)- sulfonil1fenil)-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5O3S, 615.17; m/z encontrada, 616.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.92-4.87 (m, 1 H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.11 -2.08 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.63(m, 2H), 1.46-1.25 (m, 4H).
EJEMPLO 309 2-r(1-Ciclohexiletil)oxn-N-r2-metil-4-(trifluorometil)fenin-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- MS (ESI): masa calculada para C3oH33F6N50, 593.26; m/z encontrada, 594.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 8.08 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.46 (s, 2H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.84-4.78 (m, 1 H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.24 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.21 -0.97 (m, 5H).
EJEMPLO 310 2-(Ciclopentiloxi)-N-r2-metil-4-(trifluorometil)fenill-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5O, 551.21 ; m/z encontrada, 552.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.46 (s, 2H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.25-5.20 (m, 1 H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 6H), 1.63-1.54 (m, 2H).
EJEMPLO 311 2-r(1-Metilpiperidin-4-if)oxn-N-r4-(triflu^ piridin-2-il1-6J,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H28F6N60, 566.22; m/z encontrada, 567.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.60 (s, 3H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 5.24 (br s, 1 H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.46-3.05 (m, 6H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.65 (s, 1 H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H).
EJEMPLO 312 N-r2-Metil-4-ftrifiuorometil)fenin-2-ftetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-r3- ftrifluorometil)piridin-2-¡n-6J.8,9-tetrah¡dr( 5H-pirimidor4.5-d1azepin-4- MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5O2, 567.21 ; m/z encontrada, 568.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.38 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.99-4.92 (m, 1 H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 1 H), 3.65-3.57 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H).
EJEMPLO 313 N-r2-Metil-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡n-2-(tetrahidrofuran-3-ilox¡)-7-r3- ftrifluoromet¡l)p¡ridin-2-in-6J.8.9-tetrahtá^ amina MS (ESI): masa calculada para C26H25F6N5O2, 553.19; m/z encontrada, 554.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.97 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.49 (s, 2H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.33-5.28 (m, 1 H), 3.97-3.85 (m, 4H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 2H).
EJEMPLO 314 N-r4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenill-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4- amína MS (ESI): masa calculada para 604.21 ; m/z encontrada, 605.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.79 (d, J =1 1 .0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1 1 .0 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 5.46-5.42 (m, 1 H), 4.70-3.90 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1 .80-1 .76 (m, 4H).
EJEMPLO 315 2-(ri^1-Metiletil)pirrolidin-3-inoxi)-N-r4-(trifluorometil)fenin-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-in-6J,8,9-tetra^ MS (ESI): masa calculada para C28H3oF6N60, 580.24; m/z encontrada, 581.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.37- 5.33 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.97- 2.94 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.34- 2.27 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.12-1.10 (m, 6H).
EJEMPLO 316 2-r(1-Ciclohexiletil)oxi1-N-(1-metM (trifluorometil)pir¡din-2-il1-6J.8,9-tefr^ amina MS (ESI): masa calculada para C32H39F3N60, 580.31 ; m/z encontrada, 581.4 [M+H]+.
EJEMPLO 317 2-r(1-Ciclopropiletil)oxil-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-(4- r(trifluorometil)sulfonil1fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azep¡n- 4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H25F6N5O3S, 601.16; m/z encontrada, 602.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 1.45 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.24-1.17 (m, 1H), 0.61-0.51 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 1H), 0.34-0.29 (m, 1H).
EJEMPLO 318 2-r(1-Ciclohexiletil)ox^7-r3-(^ r(trifluorometil)sulfonillfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin- 4-amina MS (ESI): masa calculada para C29H31F6N5O3S, 643.21; m/z encontrada, 644.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.33 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.30-1.08 (m, 5H).
EJEMPLO 319 2-(Ciclopentiloxi)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-(4-rftrifluorometil)- sulfon¡nfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1a2ep¡n-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H25F6N5O3S, 601.16; m/z encontrada, 602.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.90-7.88 (m, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.37-5.33 (m, 1 H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.91 -1.85 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H).
EJEMPLO 320 2-r(1-Ciclohexiletil)oxil-N-r4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenill-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C32H39F3N6O3S, 644.28; m/z encontrada, 645.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.93-4.87 (m, 1 H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 1 H), 1.82-1.71 (m, 7H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.27-1.04 (m, 5H).
EJEMPLO 321 2-r(1-Ciclopropiletil)oxn-N-(1-metil-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-ill-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-dlazepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C32H39F3N6O, 580.7; m/z encontrada, 581.4 [M+H]+.
EJEMPLO 322 2-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-r3-(trifluoromet¡l)piridin-2-¡n-N-(4- r(trifluorometil)sulfonil1fenil)-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin^ 4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H25F6N5O4S, 617.15; m/z encontrada, 618.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.40 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.91 -7.87 (m, 3H), 7.01 -6.98 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.16-5.11 (m, 1 H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 6H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.01 -2.99 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H).
EJEMPLO 323 N-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-in-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C28H3i F3N6O2, 540.24; m/z encontrada, 541.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.89-7.87 (m, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.81 -6.79 (m, 1 H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.45-5.42 (m, 1 H), 4.10-4.06 (m, 1 H), 4.00-3.95 (m, 1 H), 3.93- 3.88 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.92- 2.89 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H).
EJEMPLO 324 2-(Ciclopentiloxi)-N-(1-metil-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C29H33F3N6O, 538.27; m/z encontrada, 539.3 [M+H]+.
EJEMPLO 325 2-r(1-Ciclopropiletinoxi1-N-r2-metil-4-(trifluorometil)fenill-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6J^9-tetrahtá^ amina MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5O, 551.21 ; m/z encontrada, 552.3 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.52-4.45 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.18-1.09 (m, 1 H), 0.55-0.43 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 1 H), 0.25-0.19 (m, 1 H).
EJEMPLO 326 2-(Ciclohexiloxi)-N-r2-metil-4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)- piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C28H29F6N50, 565.23; m/z encontrada, 566.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.90-7.88 (m, 1 H), 7.49-7.48 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.81 -4.76 (m, 1 H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 1 H), 1.38-1.27 (m, 5H).
EJEMPLO 327 2-(Butiloxi)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-r6-(trifluorometil)piridin-3-ill- 6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C^^FeNeO, 526.19; m/z encontrada, 527.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.39-8.34 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.83 (br s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.01 -2.98 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 328 2-(Ciclohexilox¡)-N-f1-metil-1.2,3.4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-r3- (trifluorometil)pirídin-2-¡n-6,7,8,9-t^ amina MS (ESI): masa calculada para C3oH35F3N6O, 552.28; m/z encontrada, 553.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.0 -1.94 (m, 4H), 1.81 -1.78 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 3H), 1.37-1.26 (m, 3H).
EJEMPLO 329 N-(1-Metil-1 ,2.3.4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6J.8.9-tetrahidro-5H-plrimidor4.5-d1^ amina MS (ESI): masa calculada para C29H33F3N6O2, 554.26; m/z encontrada, 555.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 7.89-7.87 (m, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.86-6.83 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.13-5.08 (m, 1 H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 6H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 5H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 4H), 1.89-1.81 (m, 2H).
EJEMPLO 330 2-fm4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-illmetil)oxi)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-ftrifluorometil)piridin-2-¡n-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin^ 4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5O3, 583.20; m/z encontrada, 584.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 4.42-4.38 (m, 1 H), 4.28-4.24 (m, 1 H), 4.16-4.12 (m, 1 H), 3.94-3.90 (m, 1 H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
EJEMPLO 331 2-(Tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-¡n-N-(4- f(trifluorometil)sulfoninfenil)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin- 4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H23F6N504S, 603.14; m/z encontrada, 604.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCIa): 8.40-8.39 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.91 -7.87 (m, 3H), 7.01 -6.98 (m, 2H), 5.50-5.46 (m, 1 H), 4.12-4.08 (m, 1 H), 4.06-3.93 (m, 3H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H).
EJEMPLO 332 2-[(1-Ciclohexiletil)oxil-N-r4-(trifluorometil)fenill-7-r3-(trifluorometil)- piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1a2epin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C29H31F6N50, 579.24; m/z encontrada, 580.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.90-7.88 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.94-4.88 (m, 1 H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1 H), 1.83-1.75 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28-1.07 (m, 5H).
EJEMPLO 333 2-(Ciclopent¡loxi)-N-r4-(p¡rrolidin-1-ilsulfonil)fen¡n-7-r3-(tr¡fluorometil)- piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C29H33F3N603S, 602.23; m/z encontrada, 603.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.79 (s, 4H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.33-5.30 (m, 1 H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 9H), 1.66-1.58 (m, 3H).
EJEMPLO 334 2-r(1-Cicloprop¡letil)oxn-N-í4-(pirrol¡din-1-ilsulfonil)fenin-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C29H33F3N6O3S, 602.23; m/z encontrada, 603.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39-8.37 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.61 -4.54 (m, 1 H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 4H), 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.21 -1.15 (m, 1 H), 0.58-0.39 (m, 3H), 0.30-0.24 (m, 1 H).
EJEMPLO 335 N-f4-(P¡rrolidin-1-ilsulfon¡nfenill-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-r3- ftrifluorometil)piridin-2-¡n-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1aze amina MS (ESI): masa calculada para C29H33F3N6O4S, 618.22; m/z encontrada, 619.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.79 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.13-5.06 (m, 1 H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 6H), 3.27-3.24 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.11 -2.06 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H).
EJEMPLO 336 2-(Cicloheptiloxi)-N-r4-(trifluorometil)fe^ 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para 565.23; m/z encontrada, 566.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.90-7.88 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.08-5.03 (m, 1 H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.51 -1.44 (m, 2H).
EJEMPLO 337 2-fCiclopentiloxi)-N-r4-(trifluorometil)fen¡l1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-H 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C26H25 6N50, 537.20; m/z encontrada, 538.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.39 (m, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.34-5.30 (m, 1 H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 4H), 1.88-1.83 (2H), 1.65-1.62 (m, 2H).
EJEMPLO 338 2-(Ciclohexiloxi)-N-r4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluoromet¡l)piridin-2-ill- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5O, 551.21 ; m/z encontrada, 552.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98-6.96 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.90-4.84 (m, 1 H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.44-1.27 (m, 3H).
EJEMPLO 339 2-(Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-r4-ítrifluorometil)fenin-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4- amina MS (ESI): masa calculada para C26H25F6N5O2, 553.19; m/z encontrada, 554.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.40 (m, 1 H), 7.91 -7.88 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.12-5.06 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.97 (s, 1 H), 3.65-3.56 (m, 5H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.11 -2.04 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H).
EJEMPLO 340 2-(Tetrahidrofuran-3-iloxi)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)- piridin-2-il1-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H23F6N502) 539.18; m/z encontrada, 540.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.38 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.43-5.39 (m, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 4.00-3.89 (m, 3H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H). Los compuestos de los siguientes ejemplos 341 -343 se prepararon usando métodos análogos a los del ejemplo 307, reemplazando adecuadamente los alcoholes y usando el alcohol adecuado como disolvente.
EJEMPLO 341 Sal del ácido trifluoroacético de 2-r(1-metiletil)oxi1-N-r4-(tr¡fluorometil)- fenin-7-r3-ftrifluorometil)piridin-2-in-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirim¡dor4.5- dlazepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N5O, 511.18; m/z encontrada, 512.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.46-8.44 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 4H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 5.22-5.16 (m, 1 H), 3.65-3.61 (m, 2H), .60-3.56 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
EJEMPLO 342 Sal del ácido trifluoroacetico de 2-(feniloxi)-N-[4-(tr¡fluorometil)fenil1-7-í3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azep¡n-4- MS (ESI): masa calculada para C27H21 F6N5O, 545.17; m/z encontrada, 546.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.48-8.46 (m, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.51 -7.46 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.61 -3.55 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H).
EJEMPLO 343 2-(Butiloxi)-N-r4-(trifluorometinfenill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C25H25F6N5O, 525.20; m/z encontrada, 526.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.61 -7.57 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 1.81 -1.75 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 344 Sal del ácido trifluoroacético de 4-(r4-(trifluorometil)fenil1amino>-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-¡n-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1a2epin-2-ol Una solución de [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (ejemplo 53; 112 mg, 0.21 mmol) y NaOH (25 mg, 0.63 mmol) en H2O/dioxano 1 :3 (4 ml_), se calentó a 60 °C durante 1 h. La reacción se enfrió, se acidificó con TFA (3 gotas), y se purificó directamente usando HPLC preparativa (condiciones del ejemplo 54), para dar el compuesto del título (60 mg, 98%). MS (ESI): masa calculada para 469.13; m/z encontrada, 470.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.46-8.41 (m, 1 H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 4H), 7.09 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1 H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H).
EJEMPLO 345 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(etiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil1-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡midoí4,5-d1azepin-4- amina El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 62. MS (ESI): masa calculada para C23H21 F6N5O, 497.17; m/z encontrada, 498.4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.75 (q, J = 8.9 Hz, 4H), 7.15 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 346 Sal del ácido trifluoroacético de 2-r(metiloxi)met¡n-7-r3-(trifluorometil)- piridin-2-ill-N-r6-(trifluorometil)piridin-3-ill-6.7.8.9-tetrahidro-5H- pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los que se describen en el ejemplo 39, con las siguientes modificaciones en el paso A: Paso A. 2-Hidrox¡metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-ol. A una solución de NaOMe (1.9 mL) en MeOH (0.5 mL) se le agregó éster etílico del ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepan-4-carboxílico (intermediario B; 285 mg, 0.96 mmol), seguido por 2-cloro-acetamidina (149 mg, 1.16 mmol). Después de calentar a 100 °C en un microondas durante 15 min, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó, se concentró y se purificó directamente usando HPLC preparativa (las condiciones del ejemplo 54), para dar el compuesto del título (86 mg, 26%). MS (ESI): masa calculada para C22H2oF6N60, 498.16; m/z encontrada, 499.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.47-8.45 (m, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H).
EJEMPLO 347 Sal del ácido trifluoroacético de 2-metil-2-r4-((2-r(metiloxi)metil1-7-r3-ftrifluorometinpiridin-2-il1-6J.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-i amino)fen¡npropanonitrilo El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del ejemplo 346, reemplazado adecuadamente las anilinas en el paso E. MS (ESI): masa calculada para C26H27F3N6O, 496.22; m/z encontrada, 497.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.58 (s, 4H), 7.14 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.68-3.60 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 1.75 (s, 6H).
EJEMPLO 348 2-(Metilsulfonil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-í5-(trifluorometil)pi 2-in-6J,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina El compuesto del título se sintetizó de manera similar al ejemplo 53, con las siguientes modificaciones en el paso C del ejemplo 52: Paso C. A una solución de 4-cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (400 mg, 1.07 mmol), 4-trifluorometil-amino-piridina (208 mg, 1.28 mmol), y NaOtBu (144 mg, 1.5 mmol) en tolueno (4 mL), en un frasco de microondas, se le agregó una solución de Pd(OAc)2 (3.7 mg, 0.016 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (DCPB) (11.9 mg, 0.034 mmol) en tolueno (1 mL). La mezcla se purgó con N2(g) y se calentó en el microondas a 200 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de un tapón de tierra diatomea, y se concentró El residuo se purificó (FCC) para producir el compuesto del título (230 mg, 48%). MS (ESI): masa calculada para C2iH18F6N602S, 532.11 ; m/z encontrada, 533.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.67 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.56-8.54 (m, 1 H), 8.42-8.40 (m, 1 H), 8.03-8.00 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 2H).
EJEMPLO 349 2-(Fenilsulfanil)-N-r4-(tr¡fluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina A un frasco de reacción de microondas se le agregó [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (53 mg, 0.1 mmol), tiofenol (16 mg, 0.15 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (10 mg, 0.05 mmol), y DMF (0.4 mL). El frasco se tapó y la reacción se calentó por irradiación de microondas a 100 °C durante 10 min; se filtró a través de un filtro de 0.45 µ??, y el filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (columna Fenomenex Gemini 30 mm x 100 mm, gradiente de acetonitrilo en NH4OH acuoso 20 mM). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (27 mg, 48%). MS (ESI): masa calculada para C27H21 F6N5S, 561.14; m/z encontrada, 562 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1 H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 1 H), 6.58 (bs, 1 H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H). Los compuestos de los ejemplos 350-352 se sintetizaron de manera similar al ejemplo 349, reemplazando adecuadamente los tioles.
EJEMPLO 350 2-(Fenilsulfanil)-7-r3-(tr¡fluorometil)p¡ridin-2-il1-N-(4-r(trifluorometil)- sulfonil1fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimidor4,5-d1azepin-4-am¡na MS (ESI): masa calculada para 625.10; m/z encontrada, 626 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1 H), 6.81 (bs, 1 H), 3.65-3.53 (m, 4H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H).
EJEMPLO 351 N-r2-Metil-4-(trifluorometil)fenill-2-(fenilsulfanil)-7-f3-(trifluorometil)- piridin-2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C28H23F6N5S, 575.16; m/z encontrada, 576 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.61 -7.56 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.43 (bs, 1 H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
EJEMPLO 352 2-(Fenilsulfanil)-7-r3-(trifluorometW tetrahidroquinolin-7-il)-6J,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4^ amina MS (ESI): masa calculada para C32H33F3N6S, 590.24; m/z encontrada, 591 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.37 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (bs, 1 H), 6.23 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 4H), 2.91 -2.83 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.25 (s, 6H). Los compuestos de los ejemplos 353-375 se sintetizaron de manera similar al ejemplo 349, reemplazando adecuadamente los tioles y sustituyendo el ácido p-toluenosulfónico con CS2CO3 (4 equivalentes molares).
EJEMPLO 353 2-r(Fenilmetil)sulfanin-N-r4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)pirid 2-in-6.7.8.9-tetrahidro-5H-pir8midor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C28H23F6N5S, 575.16; m/z encontrada, 576 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1 H), 6.62 (bs, 1 H), 4.36 (s, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.21 -3.15 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H).
EJEMPLO 354 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-r4-(trifluorom 2-il1-6,7.8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5S, 567.19; m/z encontrada, 568 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1 H), 6.63 (bs, 1 H), 3.73-3.61 (m, 1 H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1 H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.43-1.23 (m, 3H).
EJEMPLO 355 2-r(1-Metiletil)sulfan¡ll-N-r4-(tr¡fluorometil)fenill-7-r3-(trifluorometil)piridin- 2-in-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N5S, 527.16; m/z encontrada, 528 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 6.63 (bs, 1 H), 3.87 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 356 1-r(4-(r4-(Trifluorometil)feninamino)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-2-il)sulfaninpropan-2-ol MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N5OS, 543.15; m/z encontrada, 544 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.67 (bs, 1 H), 4.24 (bs, 1 H), 4.15-4.05 (m, 1 H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 14.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1 H), 2.99-2.92 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 357 r2-í2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-i ej,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡dor4,5-d1azep8n-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)- amina El compuesto del título se aisló como una mezcla de isómeros. MS (ESI): masa calculada para C26H25F6N5OS, 569.17; m/z encontrada, 570 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1 H), 6.63 (bs, 1 H), 4.35-4.23 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 1 H), 3.82-3.74 (m, 1 H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.61 -3.54 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1 H), 2.11 -2.02 (m, 1 H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 358 f2-(2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilH4-trifluorometil-fenM amina El compuesto del título se aisló como una mezcla de isómeros. MS (ESI): masa calculada para C26H25F6N5OS, 569.17; m/z encontrada, 570 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1 H), 6.63 (bs, 1 H), 4.00-3.92 (m, 1 H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.81 -3.74 (m, 1 H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.31 -3.25 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.59-2.46 (m, 1 H), 2.04-1.93 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 359 2-r(Fenilmet¡l)sulfanil1-7-r3-(trifluoromet¡l)piridin-2-ill-N-{4- r(trifluorometil)sulfoninfenil)-6J.8.9-t^^ 4-amina MS (ESI): masa calculada para C28H23F6N5O2S2) 639.12; m/z encontrada, 640 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.91 -7.85 (m, 3H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.26-7.22 ( 1 H), 6.98 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1 H), 6.86 (bs, 1 H), 4.40 (s, 2H), 3.65-3.55 ( 4H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.01 -2.96 (m, 2H).
EJEMPLO 360 2-(Ciclohexilsulfanin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-(4-r(trifluorometil)- sulfon¡nfenil)-617,819-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5O2S2, 631.15; m/z encontrada, 632 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90-7.84 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.88 (bs, 1 H), 3.75-3.67 (m, 1 H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.21 -3.15 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1 H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 3H).
EJEMPLO 361 2-r(1-Metiletil)sulfanin-7-r3-(tr¡fluorometil)pir¡d¡n-2-¡n-N-(4-r(trifluorometil)- sulfonil1fenil)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N5O2S2, 591.12; m/z encontrada, 592 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90-7.84 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1 H), 6.90 (bs, 1 H), 3.90 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
EJEMPLO 362 1-((7-r3-(Trifluorometil)piridin-2-ill-4-((4-r(trifluorometil)sulfonillfenil)- amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-2-il)sulfanil)propan-2- ol MS (ESI): masa calculada para C24H23F6N5O3S2, 607.11 ; m/z encontrada, 608 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.01 -7.95 (m, 2H), 7.91 -7.84 (m, 3H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.19 (bs, 1 H), 4.19-4.10 (m, 1 H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 14.6, 3.1 Hz, 1 H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1 H), 3.03, 2.95 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
EJEMPLO 363 r2-f2-Metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in 6,7,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-in-(4- trifluorometanosulfonil-feniO-amina El compuesto del título se preparó usando 2-metiltetrahidrofurano-3-tiol, obtenido como una mezcla de isómeros de Acros Organics (cat. #33270 0010). Después de purificación por HPLC de fase inversa (columna Fenomenex Gemini 5 µ?? Cíe, 30 x 100 mm, gradiente de acetonitrilo en NH4OH acuoso 20 mM), el compuesto del título se aisló como un diasterómero individual de estereoquímica desconocida. HPLC analítica: Columna Waters Xterra MS C18 5 µ???, 4.6 x 100 mm, gradiente durante 7 min de acetonitrilo 1 % a 99% en agua modificada con 0.05% de TFA, 1.0 mUmin; tR = 8.07 min. MS (ESI): masa calculada para C26H25F6N5O3S2, 633.13; m/z encontrada, 634 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.1 , 5.4 Hz, 1 H), 6.89 (bs, 1 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.61 -2.50 (m, 1 H), 2.06-1.95 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 364 N-r2-Metil-4-(trifluorometil)fenill-2-r(fenilmetil)sulfanill-7-r3- (trifluorometil)piridin-2-in-6J,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepm amina MS (ESI): masa calculada para C29H25F6N5S, 589.17; m/z encontrada, 590 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.96 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H), 6.35 (bs, 1 H), 4.25 (s, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.61 -3.54 (m, 2H), 3.21 -3.15 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
EJEMPLO 365 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-r2-metil-4-(trifluorometil)fenill-7-r3-(trifluorometilV piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1a2epin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C28H29F6N5S, 581.20; m/z encontrada, 582 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.37 (bs, 1 H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.61 -3.45 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 1 H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.33-1.17 (m, 3H).
EJEMPLO 366 2-r(1-Metiletil)sulfanil1-N-r2-metil-4-(trifluorometil)fenill-7-r3- ftrifluorometil)piridin-2-il1-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1azepi amina MS (ESI): masa calculada para C25H25F6N5S, 541.17; m/z encontrada, 542 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.49-7.43 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 6.38 (bs, 1 H), 3.74 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.21 -3.14 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 367 1-r(4-(r2-Metil-4-(trifluorometil)fenina 6,7,8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-il)sulfanil1propan-2-ol MS (ESI): masa calculada para C25H25F6N5OS, 557.17; m/z encontrada, 558 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.53-7.47 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.39 (bs, 1 H), 4.02-3.93 (m, 1 H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.61 -3.53 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .
EJEMPLO 368 2.5-Anhidro-1.4-didesoxi-3-S-(4-(r2-metil-4-(trifluorometil)feninamino)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimidor4,5-dlazepin-2- il)-3-tiopentitol El compuesto del título se aisló como una mezcla de isómeros. MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5OS, 583.18; m/z encontrada, 584 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.37 (m, 1 H), 7.91 -7.85 (m, 2H), 7.48 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 6.37 (bs, 1 H), 4.20-4.15 (m, 1 H), 3.92-3.83 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 4H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 369 2,5-Anhidro-1 ,4-didesoxi-3-S-(4-{r2-metil-4-(trifluorometil)fenil1amino)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2- il)-3-tiopentitol El compuesto del título se aisló como una mezcla de isómeros. MS (ESI): masa calculada para C27H27F6N5OS, 583.18; m/z encontrada, 584 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.39 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1 H), 6.37 (bs, 1 H), 3.92-3.83 (m, 1 H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 5H), 3.21 -3.15 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 370 2-r(Fenilmet¡nsulfan¡n-7-r3-(trifluoromet¡l)piridin-2-il1-N-(1 ,414-tr¡metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin- 4-amina MS (ESI): masa calculada para C33H35F3N6S, 604.26; m/z encontrada, 605 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.29-7.14 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 7.4, 4.5 Hz, 1 H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.37 (bs, 1 H), 4.33 (s, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.26 (s, 6 H).
EJEMPLO 371 2-(Ciclohexilsulfanin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-(1,4,4-trimetil-1,2.3,4-tetrahidroquinolin-7-i0-6J,8,9-tetrah^^ 4-amina MS (ESI): masa calculada para C32H39F3N6S, 596.29; m/z encontrada, 597 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.33 (bs, 1 H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 1 H), 1.48- 1.37 (m, 2H), 1.37-1.15 (m, 3H), 1.28 (s, 6H).
EJEMPLO 372 2-r(1-Metiletil)sulfanill-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1-N-(1,4,4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-7-il)-6J.8.9-tetrahidro-5H-pirimidor4.5-d1az 4-amina MS (ESI): masa calculada para C29H35F3N6S, 556.26; m/z encontrada, 557 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.96-6.90 (m, 1 H), 6.87-6.82 (m, 1 H), 6.69-6.65 (m, 1 H), 6.37 (bs, 1 H), 3.95-3.85 (m, 1 H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 5H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H) .
EJEMPLO 373 1 -f (7-r3-(Trif luorometil)piridin-2-¡n-4-r(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)amino1-6J.8,9-tetra^ 2-il)sulfanil)propan-2-ol MS (ESI): masa calculada para C29H35F3N6OS( 572.25; m/z encontrada, 573 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.40 (bs, 1 H), 4.33 (bs, 1 H), 4.07-3.99 (m, 1 H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3H), 2.91 -2.84 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 374 2,5-Anhidro-1.4-didesoxi-3-tio-3-S-(7-r3-(trffl r(1.4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolin-7-il)amino1-6.7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidor4,5-d1azepin-2-il)pentitol El compuesto del título se aisló como una mezcla de isómeros. MS (ESI): masa calculada para C3i H37F3N6OS, 598.27; m/z encontrada, 599 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 12H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.36 (bs, 1 H), 3.93-3.80 (m, 3H), 3.78-3.71 (m, 1 H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.61 -3.54 (m, 2H), 3.24 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.52-2.42 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 375 2-(Propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS (ESI): masa calculada para C24H23 6N5S, 527.16; m/z encontrada, 528 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.38 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1 H), 6.62 (bs, 1 H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.61 -3.54 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 1.73 (sexteto, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Los compuestos de los ejemplos 376-394 se prepararon usando métodos análogos a los que se describen en los ejemplos precedentes.
EJEMPLO 376 Ester metílico del ácido 2-metil-2-(4-r2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidoi4,5-d^ propiónico MS: masa calculada para C29H33F3N6O3, 570.2567; m/z encontrada, 571.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.38 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.80-3.72 (m, 8H), 3.67 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.11 -3.06 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
EJEMPLO 377 2-(1-Metiletin-N-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-¡n- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina MS: masa calculada para C27H3i F3N6) 496.2562; m/z encontrada, 497.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.38 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.60-6.55 (m, 2H), 6.31 (s, 1 H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 4H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1 H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 378 2-Piperidin-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-(4-f(trifluoromet¡l)- sulfon¡nfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimidor4,5-d1azepin-4-amina MS: masa calculada para C26H26F6N602S, 600.1742; m/z encontrada, 601.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.38 (m, 1 H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.86-7.82 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.81 -3.72 (m, 4H), 3.63-3.52 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 6H).
EJEMPLO 379 N.N-Dimetil-4-((2-morfolin-4-il-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-in-6.7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidof415-dlazepin-4-il)amino)bencenosulfonamida MS: masa calculada para C26H30F3N7O3S, 577.2083; m/z encontrada, 578.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.39 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.82-3.73 (m, 8H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.73 (s, 6H).
EJEMPLO 380 1 -r4-((2-Morfolin-4-il-7-r3-(trifluorometil)pirjd¡n-2-ill-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-il)amino)feninetanona MS: masa calculada para C26H27F3N6O2, 512.2148; m/z encontrada, 513.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.39 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.82-3.74 (m, 8H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
EJEMPLO 381 (3-Cloro-4-tr¡fluorometil-fenilH2-morfoM il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimidoF4,5-d1azepin-4-il1-amina MS: masa calculada para CZ5 23C\ GHG0, 572.1526; m/z encontrada, 573.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.39 (m, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.83-3.74 (m, 8H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H).
EJEMPLO 382 2-Metil-2-(4-r2-morfolin-4-il-7-f3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8,9- tetrahidro-5H-pirimidoi4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propionitrilo MS: masa calculada para C28H30F3N7O, 537.2464; m/z encontrada, 538.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.40-8.36 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.81 -3.69 (m, 8H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 1.73 (s, 6H).
EJEMPLO 383 2-Metil-2-f4-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9- tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1a2epin-4-ilamino1-fenil)-propan-1-ol MS: masa calculada para C29H35F3N6O, 540.2825; m/z encontrada, 541.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.43-8.36 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.65-3.56 (m, 6H), 3.11 -3.05 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 6H), 1.36 (s, 6H).
EJEMPLO 384 2-Metil-2-(4-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8.^ tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propionitrilo MS: masa calculada para C29H32F3N7, 535.2672; m/z encontrada, 536.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.36 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.11 -3.06 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.71-1.58 (m, 6H).
EJEMPLO 385 Ester metílico del ácido 2-fluoro-4-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8.9-tetrahidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-ilamino1- benzoico MS: masa calculada para C27H28F4N6O2, 544.221 ; m/z encontrada, 545.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.43-8.37 (m, 1 H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.75 (dd, = 2.1 , 14.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, = 2.1 , 8.7 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.61 -3.55 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 6H).
EJEMPLO 386 (6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡m¡doí4,5-d1azepin-4-il1-amina 0 MS: masa calculada para C26H27F6N7O, 567.2181 ; m/z encontrada, 568.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.43-8.39 (m, 1 H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.81 -3.75 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 6H).
EJEMPLO 387 Ester metílico del ácido 4-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-ilamino1-benzoico MS: masa calculada para C27H29F3N602, 526.2304; m/z encontrada, 527.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41-8.39 (m, 1 H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.67-7.60 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.91 -2.86 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 6H).
EJEMPLO 388 Acido 4-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro- 5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-ilamino1-benzoico MS: masa calculada para C26H27F3N13O2, 512.2148; m/z encontrada, 513.2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8.47-8.42 (m, 1 H), 8.03-8.00 (m, 1 H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1 H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 2H), 1 .72-1 .65 (m, 2H), 1 .63-1 .55 (m, 4H).
EJEMPLO 389 2-f4-r2-Morfolin-4-¡l-7-f3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimidof4,5-d1azepin-4-ilaminol-fenil)-propan-2-ol MS: masa calculada para C27H31 F3N6O2, 528.246; m/z encontrada, 529.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.42-8.38 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.82-3.72 (m, 8H), 3.67-3.56 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
EJEMPLO 390 (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- pir¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡dof4,5-d1azepin-4-in-amina MS: masa calculada para C25H24CIF6N7, 571.1686; m/z encontrada, 572.2 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.44-8.39 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 3.81 -3.73 (m, 4H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 6H).
EJEMPLO 391 2-(2-Fluoro-4-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propan-2-ol MS: masa calculada para C28H32F4N6O, 544.2574; m/z encontrada, 545.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.41 -8.35 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 2.2, 14.9 Hz, 1 H), 7.45-7.40 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.09 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 1 .69-1 .57 (m, 12H).
EJEMPLO 392 Acido 2-metil-2-(4-r2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9- tetrahidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilaminoHenil)-propiónico MS: masa calculada para C28H31 F3N6O3, 556.241 ; m/z encontrada, 557.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.46-8.42 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 3.76-3.65 (m, 8H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.08-3.03 (m, 2H), 3.01 -2.97 (m, 2H), 1.55 (s, 6H).
EJEMPLO 393 Ester metílico del ácido 5-cloro-6-r2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil- fenilamino)-5.6,8,9-tetrahidro-pirimidor4,5-d1azepin-7-in-nicotínico MS: masa calculada para C27H28CIF3N6O2, 560.1914; m/z encontrada, 561.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.77-8.62 (m, 1 H), 8.38-7.86 (m, 1 H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.61 -7.55 (m, 1 H), 7.35-7.28 (m, 1 H), 6.62-6.37 (m, 1 H), 4.03-3.79 (m, 7H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.21 -3.04 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 6H).
EJEMPLO 394 f5-Cloro-6-r2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9- tetrahidro-pirimidoí4.5-d1azepin-7-il1-piridin-3-il)-metanol MS: masa calculada para Cae^beCIFaNeO, 532.1965; m/z encontrada, 533.2 [M+H]+. 1H RMN ((CD3)2CO): 8.20-8.09 (m, 2H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66-4.48 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 4H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.13-2.97 (m, 4H), 1.75-1.49 (m, 6H). Los compuestos de los ejemplos 395-518 se prepararon usando métodos análogos a los que se describen en los ejemplos precedentes.
Ejemplo Nombre químico 415 2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida 416 Ne-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina 417 (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 418 [2-Morfolin-4-íl-7-(3-trifluorornetil-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina 419 [4-(1 ,1 -Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il]-amina 420 (4-Bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 421 (4-Cloro-fenil)-[2-morfolín-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 422 (1-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il]-amina 423 [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8>9-tetrahidro-5H- p¡rimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7- il)-amina 424 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- propionitrilo 425 Ester metílico del ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico 426 Acido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico 427 N;i-Metil-N -[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6- diamina 428 Ester metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin^-ilJ-ey.e.g-tetrahidro-SH-pirimido .S-dlazepin^-ilamino]- benzoico 429 Acido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico 430 1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol 431 [4-(2-Dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6)7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il]-amina 432 N,N-Dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pírimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- isobutiramida Ejemplo Nombre químico 467 N-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6>7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-ilamino]-fenil}-¡sobut¡ramida 468 N,N-Dimet¡l-2-{4-[2-piper¡din-1-¡l-7-(3-tr¡fluorometil-p¡ridin-2-¡l)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida 469 2-{2-Fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-¡lamino]-fenil}-propan-2-ol 470 Acido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico 471 Ester metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- benzoico 472 2-{4-[2-lsopropil-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-íenil}-N,N-dimetil-isobutiramida 473 N-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- ey.e.g-tetrahidro-SH-pirirriido .S-dlazepin^-ilaminol-fenil}- isobutiramida 474 (6-Metoxi-5-trifluorometil-piridín-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6J)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4)5-d]azepin-4-il]-amina 475 (4-Bromo-fenil)-[2-piperidin-1-¡l-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 476 [2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-tr¡fluorometoxi-fenil)-amina 477 [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina 478 [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-¡l]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina 479 Metilamida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fen¡l}- ciclopropanocarboxílico 480 1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-ilam¡no]-fenil}-ciclopropanol 481 Amida del ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico 482 (4-Bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 483 (4-Metanosulfonil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 484 (1-{4-[2-P¡peridin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol 485 [2-(2-Metil-pirrolidin-1-¡l)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil- fenil)-amina Ejemplo Nombre químico 486 [4-(2-Dimetilamino-1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 487 [4-(1 -Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 488 [4-(2-Amino-1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4)5-cl]azepin-4-il]-am¡na 489 2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirro!idin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol 490 Acido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico 491 [4-(1 J-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il]-amina 492 Metilamida del ácido 1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico 493 [4-(1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirirnido[4,5-d]azepin-4- il]-amina 494 [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 495 [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirirriido[4,5-d]azepin-4- il]-amina 496 [4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4- il]-amina 497 Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-feni ^ ciclopropanocarboxílico 498 Amida del ácidol -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-íenil}- ciclopropanocarboxílico 499 Ester metílico del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico 500 Acido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico 501 [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(pirrolidine-1-sulfonil)-fenil]-amina 502 (1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol 503 1-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol Ejemplo Nombre químico 504 [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 ,4,4-trimetil-1 , 2,3,4- tetrahidro-quinolin-7-il)-amina 505 [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolin-7-il)-amina 506 [2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- amina 507 [4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 508 [2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7>8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1-metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-ami 509 [4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 510 Dimetilamida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico 511 Amida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico 512 (1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol 513 1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-c¡clopropanol 514 Ester metílico del ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico 515 [4-(Morfolin-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina 516 Acido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico 517 Metilamida del ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico 518 Dimetilamida del ácido1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2- il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}- ciclopropanocarboxílico Análisis Biológico Prueba funcional: bloqueo del flujo de entrada de Ca2+ inducido por capsaicina A. Prueba humana Células HEK293 se transfectaron con TRPV1 humano clonado en pcDNA3.1zeo(+), utilizando el equipo de transfeccion basado en lípido no liposomal (Qiagen) (hTRPV1/HEK293). Las células hTRPV1/HEK293 se desarrollaron rutinariamente como monocapas bajo selección en zeocina (200 µ?/?t??-.; Invitrogen) en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) suplementado con 10% de suero fetal bovino y penicilina/estreptomicina (50 unidades/mL) en 5% de CO2, a 37 °C. Las células se renovaron frecuentemente, cada 3-5 días, para evitar sobrecrecimiento, agotamiento de componentes esenciales del medio, o exposición a medio ácido. Las células se renovaron usando un lavado breve en 0.05% de tripsina con 1 mM de EDTA, seguido por disociación en solución salina amortiguadora de fosfato libre de divalentes (Hyclone #SH30028.02). Las células disociadas se sembraron en placas de 96 pocilios de pared negra recubiertas con poli-D-lisina (Biocoat; Becton Dickinson #354640), a aproximadamente 40,000 células por pocilio, y se desarrollaron aproximadamente 1 día en el medio de cultivo hasta casi la confluencia. El amortiguador de prueba estaba compuesto de 130 mM de NaCI, 2 mM de KCI, 2 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES, 5 mM de glucosa, y ya sea 2 mM o 20 µ? de CaCI2. El día del experimento, el medio de cultivo se reemplazó con amortiguador de prueba de calcio 2 mM, usando una lavadora de placa automática (ELx405; Biotek, VT). Las células se incubaron en 100 µ-Jpocillo de Fluo-3/?? (2 µ?; TEFLabs #0116) con Pluronic F127 (100 pg/mL; Sigma #P2443), durante 1 hora a temperatura ambiente, en la oscuridad. Después de cargar las células, la solución colorante se reemplazó con 50 pL/pocillo de 20 µ? de amortiguador de prueba de calcio, usando la lavadora de placas ELx405. Se agregaron los compuestos de prueba a las placas (50 LJpocillo) y se incubaron durante 30 minutos. Subsiguientemente se probaron las concentraciones intracelulares de Ca2+ usando una lectora de placa de imagen fluorométrica (instrumento FLIPR™, Molecular Devices, California), para monitorear simultáneamente la fluorescencia de Fluo-3 en todos los pocilios ( exCitac¡ón = 488 nm, emis¡ón = 540 nm) durante provocación con agonista (capsaicina). Se determinaron los valores de Cl50. Las células se provocaron con 150 nM de capsaicina y las cuentas de fluorescencia se capturaron después de adición del agonista a una velocidad de muestreo de 0.33Hz. El contenido de los pocilios se mezcló 3 veces (40 \ L de volumen de mezclado) inmediatamente después de hacer las adiciones. Se determinó la dependencia del bloqueo en la concentración exponiendo cada pocilio de las células en filas duplicadas de una placa de 96 pocilios, a una dilución en serie del compuesto de prueba. Las series de concentraciones usualmente empezaron a 10 µ?, con una disminución en serie de tres veces en la concentración. La magnitud de la respuesta de capsaicina se determinó midiendo el cambio de fluorescencia de Fluo 3 antes y 100 segundos después de la adición del agonista. Los datos se analizaron usando un programa de regresión no lineal (Origin; OriginLab, Massachusetts). Los resultados de los compuestos probados en esta prueba se presentan en el cuadro 1. Los valores mostrados de CI5o son el promedio (media) de los resultados obtenidos. B. Prueba de rata La prueba se realizó como se describe arriba, usando células HEK293 transfectadas con TRPV1 de rata (rTRPV1/HEK293). Estas células tenían un marcador de selección de geneticina y se desarrollaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco BRL), suplementado con 10% de suero fetal bovino, penicilina/estreptomicina (50 unidades/mL) y 500 pg/mL de geneticina en 5% de CO2, a 37 °C. Los resultados de los compuestos probados en esta prueba también se presentan en el cuadro 1. Los valores mostrados de CI50 son el promedio (media) de los resultados obtenidos. En donde la actividad se muestra como > un valor particular, el valor es el límite de solubilidad del compuesto en el medio de prueba.
CUADRO 1 C o ci50 Clso Clso Ej. Humano Rata (µ?) Ej. Humano Rata (µ?) (µ?) (µ?) 1 0.029 0.090 52 0.028 0.053 1A 0.016 0.049 53 0.50 >6.7 2 0.072 0.79 54 0.15 0.23 2A 0.075 0.42 55B 0.14 0.15 3 0.019 0.095 56B 0.024 0.064 4 0.20 0.50 57B 3.3 5.5 5 0.060 0.15 58B 0.34 1.5 5A 0.042 0.19 59B 0.073 0.38 6 0.0059 0.49 60B 0.031 0.14 7 0.018 0.14 61 B 0.11 0.23 8 0.018 0.025 62 0.037 0.053 9 0.078 0.092 63B 0.44 2.5 9A 0.051 0.052 64 >6.7 >6.7 10 0.63 0.93 65B 0.030 0.65 11 0.20 0.20 66B 0.42 0.93 12 0.53 0.95 67B 0.090 0.034 13 0.46 1.3 68B 3.6 3.2 14 0.010 0.040 69 0.37 0.50 15 0.082 0.046 70B >20 4.4 16 0.041 0.10 71 B >20 >20 17 0.081 NT 72B 0.064 0.18 18 >6.7 >6.7 73B >20 6.7 19 0.36 0.51 74B >6.7 3.9 20 0.050 0.032 75B NT 0.040 0A 0.17 0.25 76B 0.090 0.091 21 0.82 1.1 77B 0.66 0.58 22 0.075 0.13 78B 0.69 1.8 23 0.14 0.31 79B NT 1.3 24 0.18 0.29 80B 0.065 0.13 25 >6.7 0.77 81 B NT 0.97 26 >6.7 >6.7 82B NT 2.8 27 5.2 10 83 0.62 0.99 28 >6.7 >6.7 84 NT >20 29 0.70 0.34 85 >2.2 >6.7 30 0.51 1.3 86 0.37 0.85 31 0.39 0.53 87 0.84 0.35 32 1.74 0.013 88 1.8 0.96 33 1.1 0.11 89 >6.7 >6.7 34 1.5 0.36 90B NT >6.7 CUADRO 1 (Continuación) Clso Cl50 Cl50 Ej- Humano Humano Clso Rata (µ?) Ej. Rata (µ?) (µ?) (µ?) 35 1.5 2.4 91 B NT 0.24 36 0.17 0.37 92B 0.16 0.27 37 0.41 0.15 93B 0.0089 0.037 38 1.1 1.4 94B 0.086 0.19 39 0.0060 0.018 95B 0.062 0.082 9A 0.0095 0.023 96 0.28 0.34 40 0.0037 0.056 97 0.55 0.49 0A 0.0053 0.019 98 >6.7 >6.7 41 0.038 0.049 99B 3.3 7.2 42 0.018 0.049 100 0.022 0.031 3B 0.061 0.39 101 B >2.2 0.99 44 0.12 0.25 102 0.046 0.17 45 0.042 0.090 103 0.37 0.34 46 0.20 0.38 104 0.47 0.32 47 0.0068 0.023 105 14 >20 48 0.018 0.074 106 0.0054 0.062 49 0.027 0.24 107 >20 >20 0B 0.18 0.91 108 1.9 0.94 51 0.93 1.2 109 0.45 0.58 15 >6.67 3.79 255 4.29 0.70 16 >20 7.03 256 >6.67 >6.67 17 >20 13.49 257 0.04 0.02 18 0.65 0.50 258 0.02 NT 19 1.09 1.22 259 0.03 0.09 20 >20 12.05 260 0.02 0.05 21 >20 >20 261 0.15 0.34 22 1.96 0.19 262 0.56 1.64 23 1.02 0.99 263 1.13 1.46 24 0.63 0.57 264 0.43 1.30 25 0.52 0.61 265 0.20 0.39 26 2.06 1.19 266 0.12 0.45 27 >20 19.20 267 2.48 1.87 28 0.13 0.15 268 0.05 0.15 29 0.58 0.23 269 0.13 0.18 30 >20 >20 270 0.38 0.83 31 >6.67 NT 271 0.18 0.84 32 >6.67 NT 272 0.04 0.20 33 0.47 NT 273 0.57 0.68 CUADRO 1 (Continuación) C o CI5o Ej- Humano Cl50 Humano Cl50 Rata (µ?) Ej. Rata (µ?) (µ?) (µ?) 134 >6.67 NT 274 0.04 0.26 135 0.07 NT 275 0.17 0.19 136 0.07 0.11 276 0.01 0.04 137 0.09 0.06 277 0.02 0.05 138 0.06 0.03 278 0.63 0.67 139 0.65 0.62 279 0.38 >6.67 140 0.10 0.19 280 >6.67 >6.67 141 0.42 0.13 281 1.78 2.62 142 1.66 2.09 282 0.31 0.13 143 0.08 0.13 283 2.99 8.52 144 0.06 0.24 284 1.67 0.55 145 0.08 0.24 285 >6.67 >6.67 146 0.20 0.72 286 >6.67 >6.67 147 0.10 0.11 287 >6.67 >6.67 148 0.48 2.17 288 2.99 2.02 149 0.02 0.15 289 2.84 0.29 150 0.02 0.20 290 0.41 0.10 151 2.31 0.82 291 0.27 0.17 152 0.62 0.55 292 0.12 0.05 153 0.11 0.14 293 9.34 3.49 154 0.45 1.14 294 3.39 2.94 155 0.62 3.28 295 4.66 10.43 156 0.06 0.59 296 0.42 0.12 157 0.004 0.07 297 0.45 1.08 158 0.02 0.06 298 0.45 0.37 159 0.004 0.03 299 >6.67 3.00 160 0.02 0.10 300 4.07 2.00 161 0.29 0.13 301 3.43 8.97 62 0.09 0.03 302 0.84 9.46 163 0.08 0.12 303 2.03 >6.67 164 0.03 0.02 304 >6.67 NT 165 3.51 2.25 305 1.78 1.12 166 0.04 0.38 306 0.61 1.21 167 0.06 0.37 307 0.02 0.03 168 0.02 0.03 308 0.34 0.36 169 0.28 1.01 309 >6.67 1.42 170 0.15 0.06 310 0.28 0.07 171 0.10 0.08 311 5.00 >20 172 0.06 0.13 312 0.22 0.45 173 0.15 0.21 313 0.83 0.56 CUADRO 1 (Continuación) Cl50 Clso Cl50 Cl50 Ej- Humano Humano Rata (µ?) Ej- Rata (µ?) (µ?) (µ?) 174 0.39 2.01 314 0.19 0.16 175 0.06 0.08 315 1.54 5.52 176 0.54 0.81 316 0.09 1.18 177 0.02 0.09 317 0.13 0.61 178 0.09 0.11 318 0.003 >6.67 179 0.23 1.34 319 0.03 0.24 180 0.03 >6.67 320 0.005 0.02 181 0.70 0.82 321 0.33 0.18 182 0.87 0.79 322 0.16 0.01 183 2.06 2.37 323 0.56 0.67 184 1.42 1.95 324 0.81 0.10 185 >20 >20 325 0.05 0.30 186 0.05 0.14 326 0.21 0.60 187 1.60 2.85 327 0.26 0.89 188 0.24 1.59 328 0.08 0.25 189 1.94 1.93 329 1.12 0.12 190 0.60 1.16 330 0.01 0.05 191 0.11 0.26 331 0.07 0.50 192 0.02 0.07 332 0.01 2.04 193 1.39 2.11 333 0.01 0.04 194 0.05 0.07 334 0.04 0.04 195 4.42 4.32 335 0.03 0.15 196 0.13 0.10 336 0.05 1.64 197 0.13 0.15 337 0.02 0.17 198 >20 9.16 338 0.03 0.40 199 0.39 1.36 339 0.03 0.19 200 0.03 0.11 340 0.05 0.26 201 0.56 0.32 341 0.06 0.15 202 2.93 12.42 342 0.18 0.06 203 >20 >6.67 343 0.04 0.06 204 1.22 0.56 344 >20 >20 205 0.17 2.28 345 0.08 0.19 206 0.13 0.29 346 1.38 >6.67 207 0.51 0.77 347 1.86 1.32 208 >20 >20 348 3.02 3.22 209 >6.67 3.45 349 0.50 2.35 210 0.90 NT 350 0.06 0.03 211 >20 11.40 351 >6.67 0.75 212 0.09 0.22 352 1.01 >6.67 213 0.15 0.11 353 0.01 0.24 CUADRO 1 (Continuación) NT = No probado Aunque la invención se ha ilustrado haciendo referencia a modalidades ejemplares y preferidas, se entenderá que la invención no se limita a la descripción detallada anterior, sino que es definida por las reivindicaciones anexas construidas apropiadamente de acuerdo con los principios de la legislación de patentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde: R1 es -H; -NRaRb; -OH; un grupo alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -O-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-alquilo de C (cicloalquilo monocíclico saturado), -O-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -O-fenilo, -O-bencilo, -S-alquilo de Ci-6, -S-(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-alquilo de Cr(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -S-fenilo, -S-bencilo, o -SO2-alquilo de Ci-6 no sustituido o sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NReRf y halógeno; o un grupo fenilo, cicloalquilo monocíclico, o heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NReRf, o halógeno; en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, -H; -alquilo de C-1 -6; un grupo -alquilo de C-2-3 sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo de Ci-4l -NRcRd, o halógeno; o un grupo cicloalquilo monocíclico saturado, -alquilo de d-(c¡cloalqu¡lo monocíclico saturado), heterocicloalquiio monocíclico saturado, -alquilo de Ci -(heterocicloalquiio monocíclico saturado), fenilo, bencilo o -alquilo de Cr(heteroarilo monocíclico) no sustituido o sustituido con una, dos, o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de C-1 -4, -NRpRq, y halógeno; o Ra y Rb, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquiio monocíclico saturado o heterocicloalquiio bicíclico de puente, no sustituido o sustituido con una, dos, o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-4-OH, -alquilo de Ci-2-O-alquilo de Ci-2, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NRpRq, halógeno, -CO2H, y bencilo; en donde Rc y Rd son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-6; o Rc y Rd tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquiio monocíclico saturado; en donde Rp y Rq son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-6; o Rp y Rq, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquiio monocíclico saturado; en donde Re y Rf son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-6; o Re y Rf, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquiio monocíclico saturado; R2 es -H o -alquilo de Ci-6; R3 es un grupo cicloalquilo monocíclico, fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, tiazolilo, tiofenilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes R9; en donde cada sustituyente R9 es -alquilo de C-i-6; -alquilo de C-i-4-?? no sustituido o sustituido con -CF3; cicloalquilo monocíclico saturado; -OH; -O-alquilo de C1-6; fenoxi; -CN; -NO2; -N(Rh)R'; -alquilo de Ci.4-N(Rh)R¡; -CÍOJNÍR^R'; -N(Rh)C(O)R'; -N(Rh)SO2-alquilo de C1-6; -C(O)-alquilo de Ci-6; -S(O)o-2-alquilo de Ci-6; -SO2CF3; -SO2N(Rh)R¡; -SCF3; halógeno; -CF3; -OCF3; -CO2H; -GO2-alquilo de C1-6; -C(R')(RX)-CN; -C(Rj)(Rx)-OH; -C(R')(Rx)-CO2-alquilo de d.6; -C(R')(Rx)-CO2H; -C(Ri)(Rx)-C(O)N(Rh)Ri; fenilo; o heteroarilo monocíclico; o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquil(Ci-2)-O-; en donde Rh y R' son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-6; o Rh y R' (cuando los dos están presentes) tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado; Rj es independientemente -H; -alquilo de Ci-6, o -CF3; Rx es -H o -alquilo de Ci-e; o R' y Rx, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo monocíclico; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes Rk; en donde cada sustituyente Rk es independientemente -alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-2-OH, -OH, -O-alquilo de Ci-6l fenoxi, -CN, -NO2, -N(R')Rm, -C(O)N(R')Rm, -N(R')C(O)Rm, -N(R')SO2-alquilo de Ci-6) -N(R')SO2CF3, -C(O)-alquilo de Ci-6, -S(O)0-2-alquilo de Ci-6, -SO2CF3, -SO2N(R')Rm, -SCF3) halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H, o -CO2-alquilo de Ci-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-; en donde R1 y Rm son, cada uno independientemente, -H; -alquilo de Ci-6, cicloalquilo monocíclico saturado, o -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de dicho compuesto. 2. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -H u -OH. 3. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -NRaRb. 4. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un grupo alquilo de Ci-6 no sustituido o sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo de CrC4, -NReRf, o halógeno. 5. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es isopropilo o ciclopropilo. 6. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo -O-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-alquilo de Ci-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-(heteroc¡cloalquilo monocíclico saturado), -O-fenilo, u -O-bencilo, no sustituido o sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes metilo, etilo e isopropilo. 7. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un grupo -S-alquilo de Ci-6, -S-(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-alquilo de Cr(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -S-fenilo, o S-bencilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente metilo, etilo o isopropilo. 8. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilsulfanilo o metilsulfonilo. 9.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con un sustituyente metilo. 10.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo furanilo, tiofenilo, tiazolilo, o piridilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente metilo. 1 1 . - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ra y Rb son independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo de Ci-4 o -NR°Rd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-ilo, fenilo, o furanilmetilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente metilo o metoxi. 12. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ra y Rb son independientemente -H, metilo, isopropilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, 2-piperidin-1 -il-etilo, o 2-dimetilamino-etilo. 13. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ra y Rb tomados juntos con su nitrógeno de unión forman un grupo aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1 -ilo, piperazinilo, oxo-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ilo, 1 ,1 -dioxo-1A6- [1 ,2]tiazinan-2-ilo, azepanilo, 1 ,4-oxazepanilo, o 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente alquilo de Ci-6, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, flúor, -OH, o -CO2H. 14. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Rc y Rd son independientemente -H, metilo o etilo. 15. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R° y Rd tomados junto con su nitrógeno de unión forman piperidinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo. 16. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Rp y Rq son independientemente -H, metilo, o etilo. 17. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Re y Rf son independientemente -H, metilo, o etilo. 18. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es -H. 19. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 20. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo cicloalquilo monocíclico, piridilmetilo, benzotiadiazolilo, tetrahidroquinolinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R9. 21. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 22. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo piridilo, tiazolilo, o piridazinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9 23. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 24. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 25. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo 2-piridilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rg. 26. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es un grupo 2-piridilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 27. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo 3-piridilo no sustituido o sustituido con un sustituyente R9. 28.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dos porciones R9 adyacentes tomadas juntas forman -O-alquilo de Ci-2 -. 29. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada sustituyente R9 es independientemente metilo, isopropilo, ter-butilo, -CF3, flúor, cloro, bromo, -OCF3, -S02NH2, -OCH3, fenoxi, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -N02( -CN, -NH2, -C(0)CH3, -S02CF3, -SCF3, -CON(CH3)2, -C02H, fenilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, -SCH3, oxazolilo, -S02-(pirrolidinilo), -S02N(CH3)2) -C(CH3)2-C02CH3, -C(CH3)2-C02H, 1 -hidroxi-etilo, 2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etilo, 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-propilo, 3,3,3-trifluoro-1 -hidroxi-1 -metil-propilo, o -S02CH3; o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-0-. 30. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada sustituyente R9 es independientemente metilo, isopropilo, ter-butilo, flúor, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2OH, -C(CH3)2-C02H, acetilo, -S02CH3, o -S02CF3. 31. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es fenilo o piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes R9, y cada sustituyente R9 es independientemente metilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2OH, -C(CH3)2-C02H, acetilo, -S02CH3, o - S02CF3. 32. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es un grupo 2-piridilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 33. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rh y R1 son independientemente -H, metilo, o etilo. 34.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rh y R', tomados junto con su nitrógeno de unión, forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo. 35.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R' es -H, metilo, o -CF3. 36. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rx es -H o metilo. 37. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rj y Rx tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo. 38. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es un grupo fenilo sustituido con un sustituyeme -N02, -N(R')Rm, -C(0)N(R')Rm, -N(R')C(0)Rm, -N(R')S02-alquilo de Ci-6, -N(R')S02CF3, -S02CH3, O -S02CF3. 39. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es un grupo heteroarilo bicíclico fusionado no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk. 40. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3) -N02) o -N(R')Rm. 41. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3. 42. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es 2-piridilo sustituido con -Cl, -Br, -F, metilo, -S02CH3, o -S02CH2CH3. 43. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es quinoxalinilo o ftalazinilo. 44. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado sustituido sobre un átomo de anillo de carbono en una posición orto con respecto al punto de unión con un sustituyente Rk. 45. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada sustituyente Rk es independientemente -N(R')Rm, -N02) -N(R')S02CF3, O -N(R')S02CH3. 46. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es 2-piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -CF3, flúor, cloro, bromo, - S02CH3) -NH2, -NO2, -CO2CH3, -NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3, -S02NH2, -S02NH-ciclopropilo, -S02NH-isopropilo, -C02H, -CH2OH, y metilo. 47. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y Rm son independientemente -H, metilo, etilo, isopropilo, -CF3, o ciclopropilo. 48. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ar es 2-piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -CF3, flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -N02, -C02CH3, -NHS02CH3, -CN, -CONH2, -S02CH2CH3, -S02NH2, -S02NH-ciclopropilo, -S02NH-isopropilo, -C02H, -CH2OH, y metilo. 49. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque Ar es 2-piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -CF3, flúor, cloro, bromo, -S02CH3> -NH2, -N02, -C02CH3) -NHS02CH3, -CN, -CONH2, -S02CH2CH3, -S02NH2, -S02NH-ciclopropilo, -S02NH-isopropilo, -C02H, -CH2OH, y metilo. 50. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque Ar es 2- piridilo sustituido con -CF3, -N02, o -N(R )Rm. 51.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es -H, -NRaRb; un grupo alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-|.6, -S-alquilo de Ci-6, -S02-alquilo de Ci-6 no sustituido o sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NReRf, o halógeno; o un grupo cicloalquilo monocíclico no sustituido o sustituido con un sustituyente alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NReRf, o halógeno; en donde Ra y Rb son independientemente -H; -alquilo de Ci-e; un grupo -alquilo de C2-3 sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NRcRd, o halógeno; o un grupo cicloalquilo monocíclico saturado, -alquilo de C (cicloalquilo monocíclico saturado), heterocicloalquilo monocíclico saturado, -alquilo de C1 -(heterocicloalquilo monocíclico saturado), fenilo, o bencilo no sustituido o sustituido con una, dos o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NRpRq, y halógeno; o Ra y Rb tomados junto con su nitrógeno de unión forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con una, dos o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci- , -NRpRq, halógeno, -CO2H, y bencilo; en donde Rc y Rd son independientemente -H o -alquilo de Ci-6; o R° y Rd tomados junto con su nitrógeno de unión forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; en donde Rp y Rq son independientemente -H o -alquilo de Ci-6; o Rp y Rq tomados junto con su nitrógeno de unión forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; en donde Re y Rf son independientemente -H o -alquilo de Ci-6; o Re y Rf tomados junto con su nitrógeno de unión forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; R2 es -H o -alquilo de Ci-6; R3 es un grupo fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, tiazolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R9; en donde cada sustituyente R9 es -alquilo de d-e, -OH, -O-alquilo de Ci-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rh)R', -C(O)N(Rh)R¡, -N(Rh)C(O)R¡, -N(Rh)SO2-alquilo de Ci-e, -C(O)alquilo de Ci-6> -S(O)0-2-alquilo de Ci-6) -SO2CF3> -SO^R^R1, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3> -CO2H, -C02-alquilo de Ci-6, -CÍR'^-CN, o -C(R')2-OH; o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-; en donde Rh y R' son independientemente -H o -alquilo de Ci-6; en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo de Ci-6; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado, no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes Rk; en donde cada sustituyente Rk es independientemente -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci. 6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(R')Rm, -C(O)N(R')Rm, -N(R')C(O)Rm, -N(R')SO2-alquilo de Ci-6) -N(R')SO2CF3, -C(O)-alquilo de Ci-6, -S(O)0-2-alquilo de Ci-6, -SO2CF3, -SO2N(R')Rm, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H, o -CO2-alquilo de Ci-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-; en donde R1 y Rm son independientemente -H -alquilo de Ci-6, o -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de dicho compuesto. 52. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R1 es -H. 53. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R1 es -NRaRb. 54. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R es un grupo -alquilo de Ci-6 no sustituido o sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo de Ci-4) -NReRf, o halógeno. 55. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque R1 es metilo o isopropilo. 56. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R es un grupo metilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo de Ci-4 o -NReRf. 57. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque R1 es metoximetilo o piperidinilmetilo. 58. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R1 es metoxi, metilsulfanilo, o metilsulfonilo. 59. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R1 es ciclopropilo. 60.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ra y Rb son independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo de C1.4 o -NRcRd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ilo, o fenilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-4, o halógeno. 61.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Ra y Rb son independientemente -H; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, o hexilo; un grupo etilo o propilo sustituido con un sustituyente -O-alquilo de Ci-4 o -NRcRd; o un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ilo, o fenilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-4, o halógeno. 62. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ra y Rb son independientemente -H, metilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-piperidin-1 -il-etilo, o 2-dimetilamino-etilo. 63. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ra y Rb tomados junto con su nitrógeno de unión forman un grupo aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1 -ilo, piperazinilo, oxo-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-1A6-t¡omorfolin-4-ilo, 1 ,1 -dioxo-1A6-[1 ,2]tiazinan-2-ilo, o azepanilo, no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo de Ci-6) -OH, o -CO2H. 64. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Rc y Rd son independientemente -H, metilo, o etilo. 65. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Rc y Rd tomados junto con su nitrógeno de unión forman piperidinilo. 66. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Rp y Rq son independientemente -H, metilo, o etilo. 67. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Re y Rf son independientemente -H, metilo, o etilo. 68.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R2 es -H o metilo. 69. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque R2 es -H. 70. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 71. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 72. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R3 es un grupo piridilo, tiazolilo, o piridazinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 73. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 74. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R3 es un grupo bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9. 75. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R3 es un grupo 2-piridilo no sustituido o sustituido con un sustituyente R9. 76. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque cada sustituyente R9 es independientemente -alquilo de C1-6, -OH, -O-alquilo de Ci-6) fenoxi, -CN, -NO2l -N(Rh)R', -CÍOJNKR^R1, -N(Rh)C(O)R¡, -N(Rh)SO2-alquilo de Ci-6, -C(O)-alquilo de CI-6j -S(O)0.2-alquilo de d-6) -S02CF3, -SO2N(Rh)R¡, -SCF3, halógeno, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6> -C(R¡)2-CN, o -C(R')2-OH. 77. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque dos porciones R9 adyacentes forman juntas -O-alquilo de Ci-2-O-. 78.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque cada sustituyente R9 es independientemente isopropilo, ter-butilo, -CF3, cloro, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3) fenoxi, bromo, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)CH3, -SO2CF3, o -SCF3; o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-. 79.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque cada sustituyente Rg es independientemente isopropilo, ter-butilo, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, o -S02CF3. 80. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Rh y R' son independientemente -H, metilo, o etilo. 81. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R¡ es -H, metilo, o etilo. 82. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk. 83. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ar es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente -N02, -N(R')Rm, -C(0)N(R')Rm, -N(R')C(0)Rm, -N(R')S02-alquilo de Ci-6, -N(R')S02CF3, -S02CH3, o -S02CF3. 84. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ar es un grupo heteroarilo bicíclico fusionado no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk. 85. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3) -N02, o -N(R')Rm. 86. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ar es 2-piridilo sustituido con -Cl, -Br, metilo, o -S02CH3. 87. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ar es quinoxalinilo o ftalizinilo. 88.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado, sustituido sobre un átomo de anillo de carbono en una posición orto con respecto al punto de unión con un sustituyente Rk. 89.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque cada sustituyeme Rk es independientemente -alquilo de C2-6, -OH, fenoxi, -CN, -N02) -N(R')Rm, -C(0)N(R')Rm, -N(R')C(0)Rm, -N(R')S02-alquilo de C1-6, -N(R')S02CF3, -C(0)-alquilo de Ci-6) -S(O)0-2-alquilo de Cu, -S02CF3) -S02N(R')Rm, -SCF3, -OCF3, -C02H, o -C02-alquilo de d-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-0-. 90. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque cada sustituyente Rk es independientemente -N(R')Rm, -N02, -N(R')S02CF3, O -N(R')S02CH3. 91. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R1 y Rm son independientemente -H, metilo, etilo, o -CF3. 92.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque: R1 es -H, -NRaRb, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci.6) -SO2-alquilo de C1 -6, -CH2-O-alquilo de Ci-4, o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk. 93.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque: R1 es -H, -NRaRb, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci-6, -S02-alquilo de Ci-6, -CH2-0-alquilo de C1.4, o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes Rk, en donde cada sustituyente Rk es -alquilo de C2-6, -OH, fenoxi, -CN, -NO2, -N(R')Rm, -C(O)N(R')Rm, -N(R')C(O)Rm, -N(R')SO2-alquilo de Ci.6l -N(R')SO2CF3, -C(O)-alquilo de d.6l -S(O)0-2-alquilo de Ci-6, -SO2CF3, -SO2N(R')Rm, -SCF3) -OCF3, -CO2H, o -CO2-alquilo de Ci-6, o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-. 94.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque: R1 es -H, -NRaRb, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci-6, -SO2-alquilo de Ci-6, -CH2-O-alquilo de Ci-4, o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es 2-piridilo sustituido con -CF3, -NO2, o -N(R')Rm. 95.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque: R1 es -alquilo de Ci-e; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk. 96. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque: R1 es -H, -NRaRb, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci-6, -S02-alquilo de Ci-6, -CH2-0-alquilo de Ci-4, o -CH2-NReRf; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es un grupo heteroarilo bicíclico fusionado no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk. 97. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque: R1 es -NRaRb; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes R9, en donde cada R9 es -alquilo de C-i-6, -OH, -O-alquilo de C1-6, fenoxi, -CN, -NO2, -N(Rh)R', -C(O)N(Rh)R¡, -N(Rh)C(O)R¡, -N(Rh)SO2-alquilo de Ci-6, -C(O)-alquilo de C1-6) -S(O)0-2-alquilo de Ci-6) -SO2CF3, -SO2N(Rh)R¡, -SCF3, halógeno, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6, -C(Rj)2-CN, o -C(Rj)2-OH, o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk. 98. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque: R1 es -NRaRb; R2 es -H; R3 es un grupo fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R9; y Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rk. 99. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (4-ter-butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fen¡l)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azepin-4-il]-amina; (4-cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-il]-(4-trifluorometil-fen¡l)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; [2- isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azep¡n-4-il]-(4-tr¡fluorometoxi-fen¡l)-am¡na; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-il]-amina; [2-(2-cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (3,4-dicloro-bencil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (5-trif luorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; isoquinolin-1 -il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina; [2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-N]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina; [2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-H)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenoxi-fenil)-amina; (4- tr¡fluorometil-fen¡l)-[7-(4-trifluoro pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-il]-am¡na; (7-pir¡mid¡n-2-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-piraz¡n-2-il-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fen¡l)-amina; [7-(3-cloro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fen¡l)-am¡na; (4-ter-but¡l-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-p¡rimidin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-am¡na; (4-ter-butil-fenil)-[7-(3-met¡l-qu¡noxal¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-4-il]-amina; (4-ter-but¡l-fenil)-[2-isoprop¡l-7-(3-met¡l-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-il]-amina; [2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido-[4,5-d]azep¡n-4-il]-(4-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-am¡na; [2-¡soprop¡l-7-(3-trifluoromet¡l-qu¡noxalin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-¡sopropil-7-(3-metanosulfonil-p¡rid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-am¡na; (4-ter-butil-fenil)-(7-ftalazin-1 -il-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do-[4,5-d]azep¡n-4-il)-am¡na; (4-ter-butil-fen¡l)-[7-(5-metil-pinmidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-morfol¡n-4-il-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fen¡l)-am¡na; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-N]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; (4-ter-but¡l- fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2,N2-dimetil-N4-(6-tr¡fluorometil-pir¡din-3-il)-7-(3-tr¡fluoro-met¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; N2,N2-dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-d¡met¡l-7-(3-trifluoro-metil-pir¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; (4-bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(4-ter-butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N ,N2-dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-cloro-fenil)-N2,N -dimetil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6)7,8I9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-p¡r¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-diam¡na; [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-p¡r¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-(4-tr¡fluorometil-fenil)-amina; N2-fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-azetidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; ácido 1-[4-(4-tr¡fluoromet¡l-fen¡lam¡no)-7-(3-tr¡fluorometil-pir¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-carboxilico; N2-(2-piperidin-1 -¡l-et¡l)-N4-(4-tr¡fluoromet¡l-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-p¡rid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 1 -[4-(4-tr¡fluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azepin-2-il]-piperidin-4-ol; [2-(4-¡sopropil-p¡perazin-1 -¡l)-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N2-(tetrahidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-metoxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N4-(3,4-dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-{4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-H)-6,7,8)9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrilo; (4-ter-butil-fenil)-[2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8»9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-N ,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-amina; N4-bencil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-bencenosulfonamida; N2,N2-dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra idro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(3,4-dicloro-bencil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-tnf luorometil-piridin-3-il)-amina; [2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; éster metílico del ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilam benzoico; 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo; N4-(4-dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; (3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-il]-ami N4-(4-metoxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [7-(5-amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(2-amino-fenil)-2- isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[^ amina; [2-isopropil-7-(2-nitro-fenil)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(3-amino-pmdin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{2-[2-¡sopropil-4-(4-tr¡fluoromet¡l-fenilamino)-5,6,8,9-tetrah¡dro-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 4-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona; (R)-1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol; [2-(4-metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N2-(2-metoxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; (S)-1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-tr¡fluoromet¡l-pir¡d¡n-2-¡l)-6 .8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol; N2-c¡clopropilmet¡l-N4-(4-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-7-(3-tr¡fluoromet¡l-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 1-{4-[2-¡sopropil-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡ridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona; 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo; (3,4-dicloro-bencil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-tr¡fluorometil-pir¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-¡l]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; [2-(4-bencil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fen¡l)-am¡na; éster metílico del ácido 4-[2-¡sopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-ilamin benzoico; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-il-amina; [2-pirrolidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina; [2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amin (3,4-dicloro-fenil)-[2-rsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N-{2-[2-isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanosulfonamida; N-{2-[2-isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 2-{4-[2-azetidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-{4-[2-azepan-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; y N2-(2-dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 100.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)pir¡din-2-il]-N-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-{[4- (trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-(1 -met¡let¡l)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[2-(2-bromofenil)et¡l]-2-(1 -met¡let¡l)-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[(2,6-diclorofenil)met¡l]-2-(1 -met¡let¡l)-7-[3-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]-azepin-4-amina; N-[(2-clorofenil)met¡l]-2-(1 -met¡let¡l)-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)ciclohexil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[2-(3-clorofen¡l)etil]-2-(1 -met¡letil)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]-azepin-4-amina; N-[2-(4-clorofen¡l)et¡l]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(2,6- diclorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-{2-[2-(metiloxi)fenil]etil}-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-dimetil-4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzamida; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-¡l}-amino)fenil]propanonitrilo; ácido 4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico; N-bifenil-4-il-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(4-ciclohexilfenil)-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -met¡let¡l)-N-(4-p¡perid¡n-1 -¡lfenil)-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]-6 tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfeni ^-ÍS-ítrifluorometi piNdin^-in-e^.e.g-tetrahidro-SH-pinmido^.S-d]-azepin-4-amina; 2-(1-metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-(4-n¡trofen¡l)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-2-¡l]-67,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(1 -metiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,1 -dimetiletil)-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,1-dimetiletil)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7^,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-f uoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; sal del ácido clorhídrico de N-(2,3-dih¡dro-1 H-¡nden-5-il)-2-(1-metilet¡l)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(1 ,3-oxazol-5-¡l)fenil]-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimet¡letil)-3-n¡trofenN]-2-(1 -met¡let¡l)-7-[3-(trifluorometil)pir¡din-2-¡l]-6)7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-furan-2-¡l-N-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-furan-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)-fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-N]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetNetil)fenil]-2-furan-3-¡l-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8, 9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azep¡n-4-il]-amina; 2-(2-tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3-t¡enil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-(1 -met¡letil)-N-(4-met¡lfen¡l)-7-[3- (tr¡fluorometN)p¡ridin-2-N]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-(2-met¡l-1 ,3-tiazol-4-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pinclin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)bencenosulfonamida; N-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona; N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-dimetil-4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}-amino)bencenosulfonamida; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; ((2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-piridin-4-il-N-[4-(trifluorometH)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-H]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 , 1 -dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piridin-4-il-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 1 ,1 ,1-trifluoro-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-1 -ol; 1 -[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; 2,2,2-tnfluoro-1 -[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; ácido 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoico; ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico; ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}-amino)fenil]-propanoico; 2-(1 -metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridi tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; 2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]- (5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; 2-(4-metilpiperazin-1-¡l)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7 ,9-tetrahidro-5H pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8)9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-azetidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-{2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benceno-1 ,4-diamina; 4-(1 ,1 -dimetiletil)-N1 -{2-(1 -metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benceno-1 ,3-diamina; 4-(1 ,1 -dimetiletil)-N1 -{2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benceno-1 ,3-diamina; 7-[5-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfanil)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 5-cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]p¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo; 2-(1 ,1 -d¡óx¡do-1 ,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(metiloxi)etil]-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-[3-(metiloxi)piperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-4-amina; 2-{(2S)-2-[(metiloxi)metil]pirrolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(furan-2-ilmetil)-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-azetidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)pindin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2,N2-dimetil-7-[3-(tr¡fluorometil)pir¡din-2-il]-N4-{[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]met¡l}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1 -il-N-[3-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N -[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-N4-[6-(tr¡fluoromet¡l)pir¡din-3-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2-(dimet¡lam¡no)et¡l]-N2-met¡l-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[(3,4-diclorofenil)metil]-N -[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-metil-N -[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N^^-ímetiloxiJeti ^-tS-ítrifluorometi piridin^-i-e .e^-tetrahidro-SH- pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[(3,4-diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-azetidin-1 -il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azetidin-1 -il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,4-oxazepan-4-H)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3,3-difluoropiperidin-1 -il)-N-[4- (trifluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-metilpiperidin-1-N)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3-metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-metilpirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometN)fenil]-2-(1 ,4-oxazepan-4-il)-7-[3- (trifluorometil)pindin-2-il]-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,1-dióxido-t¡omorfol¡n-4-¡l)-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azetidin-1 -il-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1-il-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(dimetilamino)etil]-N4-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trrfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N4-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-N2-metN-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-ey.e.g-tetrahidro-SH-pirimido^.S-dlazepin^^-diamina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [1 -(4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)piperidin-2-il]metanol; [(2S)-1 -(4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2R)-1 -(4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; N2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-(tetrahidro-furan-3-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-metil-N2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(tnfluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4- diamina; 2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(?p???0G0 ???)??G ?-2-?]-6,7,8,9-??^^ 2-[2-(1 -metiletil)pirrolidin-1 -il]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am N -(ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluoromet¡l)piridin-2-¡l]-N4-[6-(trifluorometil)piri il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [4-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah pirimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol; N2-metil-N2-(1 -metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7>8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [4-(4-{[2-metil-4-(trif luorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-2-il)morfolin-2-il]metanol; 2-[2-(1 -metilet¡l)pirrolidin-1 -il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-[(2S o 2R)-2-metilpiperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ami 2-[(2S o 2R)-2-metilpiperidin-1 -il]-N-[4-(trif luorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-4-amina N2-(2-metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6 tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-(3-metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-(4-metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimiclo[4,5-cl]azepin-2,4-diamina; N-{2-[2-(1-metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanosulfonamida; 2-(1-metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-(3-aminopiridin-2-il)-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1 -metiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; ácido 5-cloro-6-[2-(1 -metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-carboxilico; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 , 1 -dimetiletil)fenil]-7-(5-f luoro-3-metilpiridin-2-il)-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8»9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-carbonitrilo; 2-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-carboxamida; 7-(3-fluorop¡r¡din-2-il)-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; 2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)-piridin-3-sulfonamida; N-ciclopropil-2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrah¡dro-7H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-7-¡l)-piridin-3-sulfonamida; N-(1 -metiletil)-2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4-(trifluorometil)-fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; 7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(trifluorometi fenillaminoJ-S.e.e.g-tetrahidro^H-pirimido^.S-dlazepin^-¡l)piridin-3-sulfonam¡da; 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]am¡no}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-7-il]piridin-3-carbox¡lato de metilo; 2-(metilsulfánil)-7-[3-(met¡lsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; [7-(3-etanosulfonil-p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡lsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-il]-(4-trifluoromet¡l-fenil)-amina; {5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]am¡no}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-7-¡l]pirid¡n-3-¡l}metanol; 2-({[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(c¡clohexilox¡)-7-[3-(tr¡fluorometil)pir¡din-2-¡l]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-{[1 -(1 -metiletil)pirrolidin-3-il]oxi}-N-[4-(trifluorometi fenill^-tS-ítrifluorometi piridin^-ill-ey.e.g-tetrahidro-SH-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1-ciclopropiletil)oxi]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-¡l]-N-{4-[(tr¡fluoromet¡l)sulfonil]fen¡l}-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5- d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclopropiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclopropiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(butiloxi)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-[6-(tnfluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-({[(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(tnfluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1-c¡clohexiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometi fenill-T-tS-itrifluorometi piridin^-ilJ-ej^^-tetrahidro-SH-p¡rimido[4,5-d]azép¡n-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclopropiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifIuorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(c¡clohept¡lox¡)-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1-metiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(feniloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(butiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol; 2- (etiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-metil-2-[4-({2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrilo; 2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(fenilsulfanil)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(tnfluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trif luorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometN)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol; [2-(2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil- fenil)-amina; [2-(2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; 2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(tnfluorometil)sulfonil]-fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)-sulfan¡l]-7-[3-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-¡l]-N-{4-[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]fenil}-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1-({7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4-[(tnfluorometil)-sulfonil]fenil}amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; [2-(2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmet¡l)sulfan¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -[(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol; 2,5-anhidro-1 ,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4- (tnfluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2,5-anhidro-1 ,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(tnfluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorornetil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡din-2-¡l]-N-(1 ,4,4-tr¡met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-7-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)sulfanil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pirid¡n-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-7-¡ 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -({7-[3- (tnfluorometil)piridin-2-il]-4-[(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; 2,5-anhidro- 1 ,4-didesoxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol; 2-(propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; éster metílico del ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propiónico; 2-(1 -metiletil)-N-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluoromet¡l)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro^ 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)bencenosulfonamida; 1 -[4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-il}am¡no)fen¡l]etanona; (3-cloro-4-trifluorometN-fen¡l)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-cl]azepin-4-il]-amina; 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡rid¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo; 2-metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1 -ol; 2-metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-¡lamino]-benzoico; (6-metox¡-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; éster metílico del ácido 4-[2-piperidin-1 -¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-67>8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-fluoro-4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; ácido 2-metil-2-{4-[2-morfol¡n-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propiónico; éster metílico del ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1 -il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azep¡n-7-il]-nicotín¡co; {5-cloro-6-[2-piperidin-1 -il-4-(4-trifluoromet¡l-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-p¡ridin-3- il}-metanol; N2,N2-dimetil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; 2-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N-metil-isobutiramida; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-amina; (4-metanosulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin^-i -ej.S.g-tetrahidro-SH-pirimido^.S-dJazepin^-ill-amina; [4-(2-amino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8>9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-{2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin^-i -ey.S^-tetrahidro-SH-pirimido^.S-dlazepin^-ilaminol-fenilJ-propan-2-ol; 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1 -ol; [4-(2-amino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra idro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-N^ metil-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; 2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin^-i -SJ.S.g-tetrahidro-SH-pirimido^.S-dlazepin^-ilaminol-fenil}-isobutiramida; N6-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-3-trifluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2,6-diam¡na; [2-morfolin-4- il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,^ (6-trifluorometil-p¡r¡d¡n-3-il)-amina; 2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-ilam¡no]-fen¡l}-¡sobut¡ram¡da; (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amina; dimetilamida del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [4-(2-dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{4-[2-¡sopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-am¡na; (4-bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-cloro-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-amina; (1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-[2-moríolin-4-¡l-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡rid¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; 2-metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin^-i -Sy.S^-tetrahidro-SH-pirimido .S-dlazepin^-ilaminol-fenil}-propionitrilo; éster metílico del ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; N2-metil-N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometit-piridin-2,6-diamina; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 1 -{4-[2-piper¡din-1 -il-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; [4-(2-dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N,N-dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- fenil}-ciclopropanocarboxilico; (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-p¡rrol¡d¡n-1 -il)-7-(3-trifluoromet¡l-pir¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-¡l]-amina; ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-¡l-7-(3-trifluoromet¡l-pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; (1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [4-(1 -d¡met¡laminometil-cicloprop¡l)-fenil]-[2-p¡perid¡n-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-il]-am¡na; amida del ácido 1 -{4-[2-morfol¡n-4-¡ 7-(3-trifluoromet^p¡rid¡n-2-i^^ d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; metilamida del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; N-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobut¡ramida; N,N-dimetil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; [4-(2-dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-morfol¡n-4-¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; N2-metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; N2,N2-dimetil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡ -ej.e.G-tetrahidro-SH-pirimido^.S-dlazepin^-ill-S-trifluorometil-piridin^.e-diamina; [2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-amina; ^-¡sopropil^-ÍS-trifluorometil-piridin^-i -e^.e^-tetrahidro-SH-pirimido^.S-d]azepin-4-il]-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-amina; [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-tr¡fluoromet¡l-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-4-il]-amina; [4-(piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; [4-(1 -metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2-metil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-tr¡fluoromet¡l-pirid¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; N ,N2-dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -H)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-pindin-2,6-diamina; 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(S-tnfluorometil-piridin^-i -e^.S.g-tetrahidro-SH-pirimido .S-d^zepin^- ilamino]-fenil}-propan-2-ol; [4-(2-amino-1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; (6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorbmetil-piridin-2-il)-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67 »9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-l -i ^-ÍS-trifluorometil-piridin^-i -e .S.Q-tetrahidro-SH-pirimido^.S-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N-metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N,N-dimetil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; 2-{2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 2-{4-[2-¡soprop¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-isobutiramida; N-metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenilj-isobutiramida; (6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-bromo-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; metilamida del ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxilico; 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; amida del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; (4-bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin^-i -ey.S.g-tetrahidro-SH-pirimido .S-d^zepÍn^-ill-amina^ (4-metanosulfonil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [2-(2-metil-pirrol¡din-1 -¡l)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; [4-(2-dimetilamino-1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-N)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(2-amino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1 -ol; ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxilico; [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; metilamida del ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [4-(1 -metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-i amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1-dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; dimetilamida del ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; amida del , ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin^-i -ey.e.Q-tetrahidro-SH-pirimido^.S^azepin^-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolid¡n-l Hl)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4- (pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-amina; (1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; [2-(2-metil-p¡rrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡n-7-il)-amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina; [4-(1-aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1 - metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-amina; [4-(1-dimetilaminometil-ciclopropil)-fenill-^-isopropil- -iS-trifluorometil-piridin^-i -ejjS^-tetrahidro-SH-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; dimetilamida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenilj-ciclopropanocarboxílico; amida del ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; (1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenilj-ciclopropanocarboxílico; metilamida del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6y,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; y dimetilamida del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 101.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1. 102. - Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 51. 103. - Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad de TRPV1 , que comprende: (a) una cantidad efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la fórmula (I): A en donde: R1 es -H; -NRaRb; -OH; un grupo alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -O-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-alquilo de Cr (cicloalquilo monocíclico saturado), -O-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -O-fenilo, -O-bencilo, -S-alquilo de Ci-6, -S-(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-alquilo de d-(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -S-fenilo, -S-bencilo, o -SO2-alquilo de Ci-6 no sustituido o sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de C-1 -6, -OH, -O-alquilo de C1.4, -NReRf y halógeno; o un grupo fenilo, cicloalquilo monocíclico, o heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NReRf, o halógeno; en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, -H; -alquilo de Ci-6; un grupo -alquilo de C2.3 sustituido con un sustituyente -OH, -O- alquilo de Ci-4, -NRcRd, o halógeno; o un grupo cicloalquilo monocíclico saturado, -alquilo de Cr(cicloalquilo monocíclico saturado), heterocicloalquilo monocíclico saturado, -alquilo de Ci -(heterocicloalquilo monocíclico saturado), fenilo, bencilo o -alquilo de Cr(heteroarilo monocíclico) no sustituido o sustituido con una, dos, o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NRpRq, y halógeno; o Ra y Rb, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado o heterocicloalquilo bicíclico de puente, no sustituido o sustituido con una, dos, o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-4-OH, -alquilo de Ci-2-O-alquilo de Ci-2, -OH, -O-alquilo de C1-4, -NRpRq, halógeno, -CO2H, y bencilo; en donde Rc y Rd son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-6; o R° y Rd tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; en donde Rp y Rq son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-ß; o Rp y Rq, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; en donde Re y Rf son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-e; o Re y Rf, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; R2 es -H o -alquilo de Ci-6; R3 es un grupo cicloalquilo monocíclico, fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, tiazolilo, tiofenilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes R9; en donde cada sustituyente R9 es -alquilo de Ci-6; -alquilo de C-i-4-?? no sustituido o sustituido con -CF3; cicloalquilo monocíclico saturado; -OH; -O-alquilo de Ci-6; fenoxi; -CN; -NO2; -N(Rh)R'; -alquilo de Ci.4-N(Rh)R¡; -C(O)N(Rh)R¡; -N(Rh)C(O)R¡; -N(Rh)SO2-alquilo de C1-6; -C(O)-alquilo de Ci-6; -S(O)o-2-alquilo de Ci-6; -SO2CF3; -SO2N(Rh)R¡; -SCF3; halógeno; -CF3; -OCF3; -CO2H; -CO2-alquilo de Ci-6; -C(R')(RX)-CN; -C(R¡)(Rx)-OH; -?(?')(??)-??2-alquilo de Ci-6; -C(R')(Rx)-CO2H; -C(R')(Rx)-C(O)N(Rh)R¡; fenilo; o heteroarilo monocíclico; o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-; en donde Rh y R' son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-ß; o Rh y R' (cuando los dos están presentes) tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado; R' es independientemente -H; -alquilo de Ci.6, o -CF3; Rx es -H o -alquilo de Ci-6; o R' y Rx, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo monocíclico; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes Rk; en donde cada sustituyente Rk es independientemente -alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-2-OH, -OH, -O-alquilo de Ci-6, fenoxi, -CN, -NO2) -N(R')Rm, -C(O)N(R')Rm, -N(R')C(O)Rm, -N(R')SO2-alquilo de Ci-6, -N(R')SO2CF3, -C(O)-alquilo de d-ß, -S(O)o-2-alquilo de Ci-6, -SO2CF3, -SO2N(R')Rm, -SCF3, halógeno, -CF3) -OCF3, -CO2H, o -CO2-alquilo de Ci-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-; en donde R1 y Rm son, cada uno independientemente, -H; -alquilo de C1 -6, cicloalquilo monocíclico saturado, o - CF3; y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. 104.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 103, caracterizada además porque dicho agente se selecciona del grupo que consiste en: (4-ter-butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-¡l]-amina; [2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-am¡na; [2-isopropil-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-cl]azep¡n-4-il]-am¡na; [2-(2-cloro-fen¡l)-etil]-[2-¡soprop¡l-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-4-il]-amina; (3,4-d¡cloro-benc¡l)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pir¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-¡l]-am¡na; (4-ter-butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-met¡l-7-(3-tr¡fluoromet¡l-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-amina; (5-trifluorometil-pir¡d¡n-2-il)-[7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-il]-amina; ¡soqu¡nol¡n-1 -il-[7-(3-tr¡fluorometil-p¡r¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-am¡na; [2-c¡clopropil-7-(3-trifluorometil-piNdin^-i -e .S.g-tetrahidro-SH-pirimido .S^azepin^-in-ÍS-trifluorometil-pir¡d¡n-2-il)-amina; [2-isoprop¡l-7-(3-trifluorometil-p¡rid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-(5-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-amina; [2-isoprop¡l-7-(3-trifluorometil-p¡r¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-4-il]-quinolin-3-il-amina; [2-fenil-7-(3-trif luorometil-p¡rid¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-tr¡fluorometil-p¡rid¡n-2-¡l)-am¡na; [2-isopropil-7-(3-trifluoromet¡l-pir¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-(6-tr¡fluorometil-p¡r¡d¡n-3-il)-amina; [2-metil-7-(3-trifluorometil-p¡r¡d¡n-2-¡l)-6, 7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-il]-(5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡din-2-¡l)-amina; [2-¡soprop¡l-7-(3-trifluorometil-pir¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-¡l]-(4-fenoxi-fen¡l)-am¡na; (4-trifluorometil-fen¡l)-[7-(4-trifluorometil-p¡r¡m¡d¡n-2-il)-67,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-amina; (7-pir¡m¡d¡n-2-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-i!)-(4-tr¡fluorometil- fenil)-amina; (7-pirazin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-cl]azepin-4-N)-(4-trifluorometil-fen¡l)-am¡na; (7-quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-il)-(4-tr¡fluoromet¡l-fenil)-amina; [7-(3-cloro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6J ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-¡sopropil-7-(3-met¡l-qu¡noxalin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-metanosulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-(7-ftalazin-1 -il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il)-amina; (4-ter-but¡l-fen¡l)-[7-(5-metil-p¡r¡m¡din-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2,N2-dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-tnfluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2,N2-dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2)4-diamina; N4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; (4-bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(4-ter-butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2,N2-dimetil-N -(4-trifluorometil-feni ^-ÍS-trifluorometil-piridin^-i -ey.S^-tetrahidro-SH-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-p¡r¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N2-fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; ácido 1 -[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-2-¡l]-p¡per¡din-4-carboxílico; N2-(2-p¡per¡din- 1 - il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 1 -[4-(4-tr¡fluorometil-fen¡lam¡no)-7-(3-tr¡fluoromet¡l-pir¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2-il]-piper¡din-4-ol; [2-(4-¡sopropil-piperaz¡n-1 -il)-7-(3-trifluoromet¡l-piridin^-i -e .S.g-tetrahidro-SH-pirimido^.S-dlazepin^-ill^-tnfluorometil-fenil)-amina; N2-(tetrahidro-p¡ran-4-il)-N4-(4-tr¡fluorometil-fenil)-7-(3-tr¡fluoro-met¡l-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-d¡amina; [2-metox¡-7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-(4-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-am¡na; N4-(3,4-dicloro-fenil)-N2,N2-dimet¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-{4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirim d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrilo; (4-ter-butil-fenil)-[2-piperidin-1 -ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5 d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-metoximet¡l-7-(3-trifluorometil-piridin- 2- il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimet¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; [2-metil-7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-4-il]-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-amina; N4-bencil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-diam¡na; 4-[2-dimetilamino-7- (S-trifluorometil-piridin^-i -ey.e^-tetrahidro-SH-pirimido^.S-^azepin^-¡lamino]-bencenosulfonam¡da; N2,N2-dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(3,4-dicloro-bencil)-N2)N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-il]-(6-tr¡fluorometil-pir¡d¡n-3-¡l)-am¡na; [2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-amina; éster metílico del ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilam¡n benzoico; 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8>9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo; N4-(4-dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67>8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido d]azepin-2,4-diamina; (3-cloro-4-trif luorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-i^^ N4-(4-metoxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-indan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [7-(5-am¡no-3-metil-pirid¡n-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(2-amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(2-nitrofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(3-amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-il]-(4-trifluorometil-fen¡l)-amina; [2-isopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azep¡n-4-il]-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-amina; [2-¡soprop¡l-7-(3-n¡tro-pir¡din-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{2-[2-isopropil-4-(4-tnfluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 4-[4-(4-trifluorometil-fenilam¡no)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona; (R)-1 -[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-2-il]-p¡per¡d¡n-3-ol; [2-(4-metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N2-(2-metoxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorornetil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8)9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; (S)-1 -[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol; N2-ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona; 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo; (3,4-dicloro-bencil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piriclin-2-il)-6,7,8,9-tetrahiclro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-(4-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7^,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; [2-(4-bencil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; éster metílico del ácido 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-i^^ pirimidin-4-il-amina; [2-pirrolidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]-azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina; [2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-am (3,4-dicloro-fenil)-[2-isopropil·7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6>7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N-{2-[2-isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanosulfonamida; N-{2-[2-isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 2-{4-[2-azetidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-{4-[2-azepan-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan 468 2-ol; y N2-(2-dimetilamino-etil)-N2-metil-N -(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4)5-d]azepin-2,4-diamina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 105.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 103, caracterizada además porque dicho agente se selecciona del grupo que consiste en: N-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -met¡letil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(2-bromofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[(2,6-diclorofenil)met¡l]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; N-[(2-clorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluoromet¡l)pir¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-( ,1 -dimetiletil)ciclohexil]-2-(1 -metiletil)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-amina; N-^-ÍS-clorofeni etilJ^-íl-metileti ^-tS-ítrifluorometi piridin^-ill-ej.S.g-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3- (tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -met¡let¡l)-N-{2-[2-(met¡lox¡)fen¡l]etil}-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8)9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; N,N-dimet¡l-4-({2-(1-met¡let¡l)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-N]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-¡l}amino)benzam¡da; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metilet¡l)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-met¡l-2-[4-({2-(1 -met¡let¡l)-7-[3-(trifluorometil)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8)9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-il}am¡no)fenil]propanonitr¡lo; ácido 4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-¡l}amino)benzoico; N-b¡fenil-4-il-2-(1 -met¡letil)-7-[3-(trifluorometil)pirid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; N-(4-ciclohexilfen¡l)-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)pir¡din-2-il]-6)7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,^ d]azepin-4-amina; 2-(1 -met¡letil)-N-(4-piperidin-1 -ilfenil)-7-[3- (tr¡fluoromet¡l)piridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-(1 -met¡let¡l)-N-(4-morfol¡n-4-¡lfen¡l)-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(metilsulfani fenill^-tS-ítrifluoroiTieti piridin^-in-ey.S.g-tetrahidro-SH-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-(1-metilet¡l)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -met¡letil)-N-[4-(1 -metileti feni^^-tS-ítrifluorometi piridin^-ill-ey.e^-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,1-d¡met¡letil)-N-[4-(1 ,1-d¡metiletil)fen¡l]-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-(1 ,1-dimet¡letil)-N-[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-7-[3- (tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metiletN)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; sal del ácido clorhídrico de N-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡l)-2-(1 -metilet¡l)-7-[3-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; N-[4-(1 ,1 -d¡metiletil)-3-nitrofenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-2-N]-67,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-furan-2-¡l-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[4-(1 ,1-dimetilet¡l)fenil]-2-furan-2-¡l-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-furan-3-il-N-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡din-2-N]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[4-(1 ,1 -dimet¡let¡l)fen¡l]-2-furan-3-¡l-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-amina; benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isoprop¡l-7-(3-tr¡fluorornet¡l-p¡r¡din-¡l)-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-il]-am¡na; 2-(2-tienil)-N-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-am¡n 2-(3-t¡enN)-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(trifluorornet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-(1 -metiletil)-N-(4-met¡lfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-metil-1 ,3-tiazol- 4-¡l)-N-[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-d¡metil-4-({2-(1 -met¡letil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)bencenosulfonamida; N-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona; N-[3-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-piper¡din-1 -il-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-dimetil-4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il}amino)bencenosulfonamida; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; N-[4-(metilsulfanil)fenil]-2^ipendin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trif luorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-tNmetil-I ^.S^-tetrahidroquinolin^-i -ey.S.g-tetrahidro-SH-pirimido .S-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-ey.e.g-tetrahidro-SH-pirimido .S-dJazepin^-ill-amina; 2-p¡r¡d¡n-4-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenN]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-met¡l-2-[4-({2-piperidin-1 -¡l-7-[3-(tr¡fluorometil)piridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 1 ,1 ,1-trifluoro-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-1 -ol; 1 -[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-H}amino)fenil]etanol; 2,2,2-trifluoro-1 -[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; ácido 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoico; ácido 4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico; ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoico; 2-(1 -metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; 2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; [2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-N]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; N-{2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benceno-1 ,4-diamina; 4-(1 ,1 -dimetiletil)-N1 -{2-(1 -metileti ^-IS-ítrifluorometi piNdin^-ill-e .S.g-tetrahidro-SH-pirimido .S-d]azepin-4-il}benceno-1 ,3-diamina; 4-(1 ,1 -dimetiletil)-N1 -{2-piperidin-1-il-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-il}benceno-1 ,3-diamina; 7-[5-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-(met¡lsulfan¡l)-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfanil)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 5-cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-carboxilato de metilo; 2-(1 ,1-dióx¡do-1 ,2-tiaz¡nan-2-¡l)-N-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(metiloxi)et¡l]-N4-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-[3-(metiloxi)piperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-{(2S)-2-[(metiloxi)metil]pirrolidin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-(furan-2-ilmetil)-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-azetidin-1-il-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2,N2-dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N^íte-ítrifluorometi piridin-S-illmetilJ-ey.e.g-tetrahidro-SH-pirimido .S-d]azepin-2,4-diamina; N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l]-N-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)pindin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1 -il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N -[2-(dimetilamino)et¡l]-N2-met¡l-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[(3,4-diclorofenil)metil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-metil-N -[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- p¡r¡mido[4,5-d]azepin-2,4-diam¡na; N4-[(3,4-diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5 d]azepin-2,4-diamina; 2-azetidin-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azetidin-1 -il-N-[(3)4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-dJazepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,4-oxazepan-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3,3-difluoropiperidin-1 -il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-metilpirrolidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 ,4-oxazepan-4-il)-7-[3- (tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,1 -dióxido-tiomorfolin-4-¡l)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azetidin-1 -il-N-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; N-[4-(1 ,1-d¡met¡letil)fen¡l]-2-(4-metilpiperaz¡n-1 -¡l)-7-[3-(tr¡fluorometil)pir¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1 -il-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(dimetilamino)etil]-N4-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-azepan-1 -il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67 ,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; ?-[(3,4- ????G??????)p????]-2-(4-?T??????TG3???-1 -??)-7-[3-(?p????G? ß???)??p????-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-cl]azepin-4-amina; ?4-[4-(1 ,1 -d¡met¡let¡l)fen¡l]-N2-met¡l-N2-[2-(met¡lox¡)etil]-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-2,4-d¡am¡na; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [1 -(4-{[4- (trifluorometil)fen¡l]am¡no}-7-[3-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-^ pirimido[4,5-d]azepin-2-il)piperidin-2-il]metanol; [(2S)-1-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2R)-1 -(4-{[4- (tr¡fluoromet¡l)fenil]amino}-7-[3-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-il]-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metanol; [(2S)-1-(7-[3-(trifluoromet¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡l]-4-{[5-(tr¡fluoromet¡l)pirid¡n-2-¡l]am¡no}-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-¡l)pirrolidin-2-¡l]metanol; N2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-N4-[5-(trifluorometil)p¡r¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pmmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[4-(1 ,1-d¡metiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-7-[3-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-2,4-d¡am¡na; N -(tetrahidro-furan-3-¡l)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-tr¡fluorometil-p¡r¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; N -metil-N2-(1 -metilet¡l)-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-il]-N4-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; N2-ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2,4- diamina; 2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amin 2-[2-(1 -metiletil)pirrolidin-1 -il]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-amina; N2-(ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometH il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [4-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahi pirimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol; N2-met¡l-N2-(1-metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [4-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol; 2-[2-(1 -metiletil)pirrolid¡n-1 -il]-7-[3-(trifluorometil)pir¡din-2-il]-N-[6-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-c¡clohexil-N2-metil-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-N4-[6-(trifluorometi piridin-S-ill-ey.S.g-tetrahidro-SH-pirimido^.S^azepin^^-diamina; 2-[(2S o 2R)-2-met¡lp¡per¡din-1-il]-N-[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6 ,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-[(2S o 2R)-2-met¡lp¡peridin-1 -il]-N-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-7-[3- (trifluorometi piridin^-in-e .S.g-tetrahidro-SH-pinmido .S-dlazepin^-amina; N2-(2-met¡lfen¡l)-N -[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; N2-(3-metilfenil)-N4-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-2,4-d¡amina; N2-(4-metilfen¡l)-N4-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-7- [3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N-{2-[2-(1 -metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanosulfonamida; 2-(1 -metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-(3-aminopiridin-2-il)-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1 -metiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; ácido 5-cloro-6-[2-(1 -metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-carboxilico; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-7-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-2-(1-metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-carbonitrilo; 2-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-carboxamida; 7-(3-fluoropiridin^-i -N- -ítrifluorometi feni -e .e^-tetrahidro-SH-pirimido^.S-d]azep¡n-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1 -il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4- (trifluorometil)fenH]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; N-ciclopropil-2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; N-(1 -metiletil)-2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; 7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(trifluorometil)-fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d)azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trif luorometil)fenil]amino}- 5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-carboxilato de metilo; 2-(metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [7-(3-etanosulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; {5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanol; 2-({[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro^ 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metilpiperidin-4-il)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-{[1 -(1 -metiletil)pirrolidin-3-il]oxi}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclopropiletil)oxi]-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(tnfluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- amina; 2-[(1 -ciclohexilet¡l)oxi]-N-[4-(pirrol¡din-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometii)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclopropiletil)ox¡]-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)p¡r¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4(5-d]azep¡n-4-amina; 2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trÍfluorometil)piridin-2-il]-N-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-(1 -metil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1-ciclopropiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(butiloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-7-il)-2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-({[(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluoromet¡l)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-[(1 -ciclohex¡letil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometH)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopent¡loxi)-N-[4-(p¡rrolid¡n-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7 .9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-[(1 -c¡cloprop¡let¡l)ox¡]-N-[4-(pirrol¡din-1 -ilsulfonil)fen¡l]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(cicloheptiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(feniloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pir¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(butiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol; 2- (etiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-metil-2-[4-({2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrilo; 2-(metilsu!fonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-tr¡metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-7-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trif luorometil)fenil]-7-[3- (tr¡fluorometil)pir¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-(ciclohex¡lsulfan¡l)-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-7-[3-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-[(1 -metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol; [2-(2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil- fenil)-amina; [2-(2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; 2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -({7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; [2-(2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(trifluorometil)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -[(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol; 2,5-anhidro-1 ,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4- (tnfluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2,5-anhidro-1 ,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2-[(fenilmet¡l)sulfanil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)sulfanil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-N-(1 ,4,4-tr¡met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinol¡n-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -({7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3(4-tetrahidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; 2,5-anhidro-1 ,4-didesoxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol; 2-(propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; éster metílico del ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-ilamino]-fen¡l}-propiónico; 2-(1 -metiletil)-N-(4-pirrolidin-1-ilfen¡l)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluoromet¡l)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)bencenosulfonamida; 1 -[4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡ridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-il}amino)fenil]etanona; (3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfol¡n-4-¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo; 2-metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1 -ol; 2-metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡lam¡no]-fen¡l}-prop¡on¡tr¡lo; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; (6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-pipendin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8»9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; éster metílico del ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; (6-cloro-5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-fluoro-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6 .8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propiónico; éster metílico del ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1 -il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-7-il]-nicotín¡co; {5-cloro-6-[2-piperidin-1 -il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3- il}-metanol; N2,N2-dimetil-N6-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; 2-{4-[2-isopropN-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N-metil-isobutiramida; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazin-1-sulfonil)-fenil]-amina; (4-metanosulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(2-amino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trif luorometanosulfonil-fenil)-amina; 1 ,1 ,1 -trif luoro-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-{2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1 -ol; [4-(2-amino-1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trif luorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2-metil-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; 2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N6-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; [2-morfolin-4- il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina; 2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [2-(2-metil-pirrol¡din-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amina; dimetilamida del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-¡l-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [4-(2-dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{4-[2-¡sopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; (6-cloro-5-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-il]-am¡na; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [4-(1 ,1-dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-cloro-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-¡l]-am¡na; (1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)- [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido d]azepin-4-il]-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; 2-metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo; éster metílico del ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; N2-metil-N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-tr¡fluorometil-piridin-2,6-diamina; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; [4-(2-dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N,N-dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino fenil}-ciclopropanocarboxílico; (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-il]-amina; ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; (1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [4-(1 -dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-p¡perid¡n-1 -il-7-(3-tr¡fluoromet¡l-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; amida del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; metilamida del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; N-met¡l-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N,N-dimetil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; [4-(2-dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; N2-metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- pir¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-il]-3-tr¡fluorometil-p¡ridin-2,6-diamina; N2,N2-dimetil-N6-[2-morfol¡n-4-il-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7(8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-¡l]-[4-(p¡perazin-1-sulfonil)-fen¡l]-am¡na; [2-¡soprop¡l-7-(3-tr¡fluorometil-pir¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amina; [2-¡sopropil-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-[4-(piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-amina; [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-tr¡fluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetra^^ amina; [4-(piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; N6-[2-(2-metil-pirrolid¡n-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; [4-(1 -metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2-metil-N6-[2-(2-metil-pirrol¡din-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; N2,N2-dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3^ trif luorometil-p¡ridin-2,6-diamina; 1 ,1 ,1 -trif luoro-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4- ilamino]-fenil}-propan-2-ol; [4-(2-amino-1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-¡l]-amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; (6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim d]azepin-4-ilamino]-benzoico; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-metil-pirrol¡din-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N-metil-2-{4-[2-piper¡din-1 -il-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N,N-dimetil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; 2-{2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-tr¡fluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9- tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-¡lam¡no]-benzo¡co; 2-{4-[2-¡sopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67.8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-isobutiramida; N-metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; (6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-bromo-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -¡^-(S-trifluorometil-piridin^-i -e .e.g-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; metilamida del ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fen¡l}-ciclopropanocarboxílico; 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; amida del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; (4-bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-metanosulfonil-fen¡l)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -¡l)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; [4-(2-dimetilamino-1 ,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(2-amino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrol¡din-1 -¡l)-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-67 >9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-ilam¡no]-fen¡l}-propan-1 -ol; ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil^ ciclopropanocarboxílico; [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; metilamida del ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin^-i -ej.e^-tetrahidro-SH-pirimido ^^azepin^-ilaminol-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [4-(1 -metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-i amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piri^ 2-il)-6,7,8»9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 -dimetilam¡nometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolid¡n-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; dimetilamida del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; amida del ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; éster metílico del ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5 d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fen¡l}-c¡clopropanocarboxílico; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4- (pirrolidin-1 -sulfonil)-fen¡l]-amina; (1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-¡l]-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-¡l)-amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-pir¡din-3-il)-amina; [4-(1-aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-¡sopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1 - metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-amina; [4-(1-dimetilaminometil-c¡clopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-N)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; dimetilamida del ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; amida del ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenilj-ciclopropanocarboxílico; (1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fen¡l}-c¡clopropanol; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; metilamida del ácido 1-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; y dimetilamida del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 106.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 103, caracterizada además porque comprende un analgésico seleccionado del grupo que consiste en opioides y fármacos antiinflamatorios no esteroidales. 107. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 103, caracterizada además porque comprende un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en aspirina, paracetamol, opioides, ibuprofeno, naproxeno, inhibidores de COX-2, gabapentina, pregabalina y tramadol. 108. - El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo de dicho compuesto: en donde: R1 es -H; -NRaRb; -OH; un grupo alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -O-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-alquilo de Ci-(cicloalquilo monocíclico saturado), -O-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -O-fenilo, -O-bencilo, -S-alquilo de C1-6, -S-(cicloalquilo monocíclico saturado), -S-alquilo de C (cicloalquilo monocíclico saturado), -S-(heterocicloalquilo monocíclico saturado), -S-fenilo, -S-bencilo, o -SO2-alquilo de C-1-6 no sustituido o sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NReRf y halógeno; o un grupo fenilo, cicloalquilo monocíclico, o heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci.4, -NReRf, o halógeno; en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, -H; -alquilo de Ci-6; un grupo -alquilo de C2-3 sustituido con un sustituyente -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NRcRd, o halógeno; o un grupo cicloalquilo monocíclico saturado, -alquilo de Ci -(cicloalquilo monocíclico saturado), heterocicloalquilo monocíclico saturado, -alquilo de Ci -(heterocicloalquilo monocíclico saturado), fenilo, bencilo o -alquilo de d-(heteroarilo monocíclico) no sustituido o sustituido con una, dos, o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de Ci-4, -NRpRq, y halógeno; o Ra y Rb, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado o heterocicloalquilo bicíclico de puente, no sustituido o sustituido con una, dos, o tres porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes -alquilo de Ci-6, -alquilo de C1.4-OH, -alquilo de Ci.2-O-alquilo de Ci-2, -OH, -O-alquilo de Ci.4l -NRpRq, halógeno, -CO2H, y bencilo; en donde Rc y Rd son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-6; o Rc y Rd tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; en donde Rp y Rq son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-6; o Rp y Rq, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; en donde Re y Rf son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de C-|.6; o Re y Rf, tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un heterocicloalquilo monocíclico saturado; R2 es -H o -alquilo de Ci-6; R3 es un grupo cicloalquilo monocíclico, fenilo, bencilo, fenetilo, indanilo, tiazolilo, tiofenilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes R9; en donde cada sustituyente R9 es -alquilo de C1.6; -alquilo de Ci-4-OH no sustituido o sustituido con -CF3; cicloalquilo monocíclico saturado; -OH; -O-alquilo de d.6; fenoxi; -CN; -NO2; -N(Rh)R'; -alquilo de C1 -4-N(Rh)R¡; -C(O)N(Rh)R¡; -N(Rh)C(O)R¡; -N(Rh)SO2-alquilo de Ci-6; -C(O)-alquilo de Ci-6; -S(O)0-2-alquilo de Ci-e; -S02CF3; -SO2N(Rh)R¡; -SCF3; halógeno; -CF3; -OCF3; -CO2H; -CO2-alquilo de Ci-e; -C(R¡)(RX)-CN; -C(R¡)(Rx)-OH; -C(R¡)(Rx)-CO2-alquilo de d.6; fenilo; o heteroarilo monocíclico; o dos sustituyentes R9 adyacentes tomados juntos forman -O-alquil(Ci-2) -; en donde Rh y R' son, cada uno independientemente, -H o -alquilo de Ci-ß; o Rh y R' (cuando los dos están presentes) tomados junto con su nitrógeno de unión, forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado; R' es independientemente -H; -alquilo de Ci-6, o -CF3; Rx es -H o -alquilo de Ci-6; o R' y Rx, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo monocíclico; y Ar es un grupo fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, o heteroarilo bicíclico fusionado no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes Rk; en donde cada sustituyente Rk es independientemente -alquilo de Ci.6, -alquilo de Ci.2-OH, - OH, -O-alquilo de Ci-6, fenoxi, -CN, -NO2, -NÍR'jR"1, -C(O)N(R')Rm, -N(R')C(O)Rm, -N(R')SO2-alquilo de Ci-6, -N(R')SO2CF3, -C(O)-alqu¡lo de Ci.e, -S(O)o-2-alqu¡lo de Ci-6, -SO2CF3, -SO2N(R')Rm, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H, o -CO2-alqu¡lo de Ci-6; o dos sustituyentes Rk adyacentes tomados juntos forman -O-alquilo de Ci-2-O-; en donde R1 y Rm son, cada uno independientemente, -H; -alquilo de Ci-6, cicloalquilo monocíclico saturado, o -CF3, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por la actividad de TRPV1 , o al que se la ha diagnosticado la misma. 109.- El uso como se reclama en la reivindicación 108, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (4-ter-butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 67>8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-tnfluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pir¡d¡n-2-il)-67,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-¡l]-(4-trifluorometox¡-fenil)-amina; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-(2-cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (3,4-dicloro-bencil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-metil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (5-trifluorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-67 >9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; isoqu¡nol¡n-1 -¡l-[7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina; [2-fenil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina; [2-metil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pindin-2-il)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenoxi-fenil)-amina; (4-trifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (7-pirimidin-2-il-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-pirazin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (7-quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(3-cloro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-¡sopropil-7-(3-nrÍetanosulfon¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (4-ter-butil-fenil)-(7-ftalazin-1 -il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il)-amina; (4-ter-butil-fenil)-[7-(5-metil-pinmidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-tnfluorometil-fenil)-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5- d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-tnfluorometil-p¡ridin-2-il)-am¡na; (4-ter-butil-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2,N2-dimetil-N4-(6-trifluorometil-pindin-3-il)-7-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2,N2-dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-tnfluoro-metil-piridin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N -(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N -dimetil-7-(3-tnfluoro-metil-piridin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; (4-bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fen¡l)-[2-morfolin-4-¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(4-ter-butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2,N2-dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7.8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N -(4-tnfluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-metanosulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N2-fenil-N4-(4-tnfluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-c¡clopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-azetidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-tnfluorometil-fenil)-amina; ácido 1 -[4-(4-tnfluorometil-fenilamino)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-carboxilico; N2-(2-piperidin- 1 - il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 1 -[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol; [2-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N2-(tetrahidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-pindin^-i -ej^^-tetrahidro-SH-pinmido^.S-dJazepin^^-diamina; [2-metoxi-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N -(3,4-dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(4-metoxi-3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-N ,N2-d¡met¡l-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-{4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrilo; (4-ter-butil-fenil)-[2-piperidin-1 -¡lmet¡l-7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-ter-butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-tnfluorometil-piridin- 2- il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N4-(2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxtn-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorornetil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-metil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-tnfluorometil-piridin-2-il)-amina; N4-bencil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-bencenosulfonamida; N2,N2-dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-(3,4-dicloro-bencil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-(6-tr¡fluorometil-p¡rid¡n-3-¡l)-amina; [2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; éster metílico del ácido 4-[2-d¡metilamino-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-N)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-ilam¡no]-benzonitr¡lo; N4-(4-dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimet¡l-7-(3-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-67 ,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-2,4-d¡amina; (3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-tr¡fluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-il]-am N4-(4-metoxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluoromet¡l-p¡rid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-indan-2-il-N ,N2-dimetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8)9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; [7-(5-amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(2-amino-fenil)-2-isopropil-6 )8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(2-nitro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [7-(3-amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-metil-5-nitro-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{2-[2-isopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 4-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-tnfluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona; (R)-1 -[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol; [2-(4-metil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N2-(2-metoxi-etil)-N2-metil-N4-(4-tr¡fluorometil-fenil)-7-(3-tr¡fluoromet¡l-pir¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; (S)-1 -[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-¡l)-6,7 >9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-2-¡l]-p¡perid¡n-3-ol; N2-ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-tnfluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona; 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitnlo; (3,4-dicloro-bencil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-piperazin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-tnfluorometil-fenil)-amina; [2-tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; [2-(4-bencil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; éster metílico del ácido 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il^ benzoico; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahi^ pirimidin-4-il-amina; [2-pirrolidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil·fenil)-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina; [2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-[2-¡sopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]^ (3,4-dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N-{2-[2-isopropil-4-(4-trifluorometil-fen¡lamino)-5,6 ,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}- metanosulfonamida; N-{2-[2-isoprop¡l-4-(4-tr¡fluoromet¡l-fenilamino)-5, 6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida; 2-{4-[2-azet¡d¡n-1 -il-7-(3-tr¡fluorometil-pir¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fen¡l}-propan-2-ol; 2-{4-[2-azepan-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; y N2-(2-d¡met¡lamino-et¡l)-N2-met¡l-N4-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-7-(3-trifluorometil-p¡r¡d¡n-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 1 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 108, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{[6-(trifluorometil)pir¡din-3-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H^ pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometilJpiridin^-ilJ-e .S^-tetrahidro-SH-pirimido .S^azepÍn^-amina; N-[2-(2-bromofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5 d]azepin-4-amina; N-[(2-clorofenil)metil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)ciclohexil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(3-clorofen¡l)et¡l]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-(4-clorofenil)et¡l]-2-(1 -met¡let¡l)-7-[3-(trifluorometil)-p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-(1 -metiletil)-N-{2-[2-(metiloxi)fenil]etil}-7-[3-(tr¡fluorometil)pir¡d¡n-2-il]-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-dimetil-4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzamida; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-¡l}am¡no)fen¡l]propanonitr¡lo; ácido 4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico; N-bifenil-4-il-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6!7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(4-c.iclohexilfenil)-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67 ,9-tetrah^ 2-(1 -metiletil)-N-(4-piperidin-1 -ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4)5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am 2-(1 -metiletil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrah 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(1 -metiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-67^,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,1 -dimetiletil)-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,1 -dimetiletil)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; sal del ácido clorhídrico de N-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-il]-6,7,8>9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetilet¡l)fenil]-2-furan-2-il-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-furan-3-il-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -d¡metiletil)fenil]-2-furan-3-¡l-7-[3-(tr¡fluorometil)piridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; benzo[1 ,2,5]t¡adiazol-5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluoromet¡l-p¡rid¡n-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-(2-tienil)-N-[4-(trifluoromet¡l)-fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3-tienil)-N-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-67 -9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridi 67^9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; N,N-d¡met¡l-4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il}amino)bencenosulfonamida; N-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona; N-[3-fluoro-4-(tnfluorometil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9 tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-dimetil-4-({2-pipendin-1 -il-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)bencenosulfonamida; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-(1 -metil-l ^^^-tetrahidroquinolin^-i ^-fS-ítrifluorometi piridin^-ill-ey.S.g-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1 -il-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5- d]azepin-4-am¡na; 2-p¡per¡d¡n-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[4-(1 ,1 -d¡met¡let¡l)fenil]-2-pir¡din-4-¡l-7-[3-(tr¡fluorometil)-p¡rid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; ((2-fluoro-4-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-[2-p¡per¡d¡n-1 -¡l-7-(3-tr¡fluorornetil-pir¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-¡l]-am¡na; 2-pir¡din-4-il-N-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-pir¡din-4-¡l-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-67,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; N-[3-cloro-4-(tr¡fluorometil)fenil]-2-p¡r¡din-4-il-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡ridin-2-il]- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-pir¡din-4-il-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-p¡r¡d¡n-2-¡l-7-[3-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-il]-67 ]9-tetrahidro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fen¡l]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-¡l-7-[3-(trifluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-met¡l-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metilo; 2-pirid¡n-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[4-({2-piper¡din-1 -il-7-[3- (trifluorometil)pindin-2-il]-6,7J8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4>5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-[4-({2-pipendin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol; 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-1 -ol; 1 -[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; 2,2,2-trifluoro-1 -[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol; ácido 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoico; ácido 4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoico; ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoico; 2-(1 -metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ami N-[6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometi il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; 2-piridin-4-il-7-[3- (trifluorometil)p¡ridin-2-¡l]-N-[5-(tr¡fluorometil)p¡ridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5 pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; [2-piperidin-1 -il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorome 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1 -il-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-[5-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7^,9-tetrahidro-5H pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2^(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)pir¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-metil-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N -[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,718,9-tetrahid pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-azetidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-{2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benceno-1 ,4-diamina; 4-(1 ,1 -dimetiletil)-N1 -{2-(1 -metileti -y-tS-ítrifluorometi piridin^-ill-e.y.e.Q-tetrahidro-SH-pirimido .S-d]azepin-4-il}benceno-1 ,3-diamina; 4-(1 ,1 -dimetiletil)-N1 -{2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benceno-1 ,3-diamina; 7-[5-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pmmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfanil)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfanil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-N-(1 )4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]^ 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 -metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 5-cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(tnfluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-carboxilato de metilo; 2-(1 ,1 -dióx¡do-1 ,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N2-[2-(metiloxi)etil]-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8)9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-[3-(metiloxi)piperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am 2-{(2S)-2-[(metiloxi)metil]pirrolidin-1 -il}-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3- (tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; N2-(furan-2-¡lmet¡l)-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; 2-azet¡din-1 -¡l-7-[3-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l]-N-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il]-67,8,9-tetrah¡ 5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; N2,N2-dimetil-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-N^te-ítrifluorometi piridin-S-illmetilJ-ey.S.g-tetrahidro-SH-pinmido .S-d]azepin-2,4-d¡amina; N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6)7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-2,4-diam¡na; 2-(4-met¡lpiperazin-1 -¡l)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-[6-(tnfluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-azepan-1 -¡l-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-il]-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-azepan-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-azepan-1 -¡l-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)p'iridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N2-[2-(dimet¡lam¡no)et¡l]-N2-metil-7-[3-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-¡l]-N4-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; N4-[3-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-N2-[2-(dimetilamino)et¡l]-N2-metil-7-[3-(trifl^ p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-diam¡na; N4-[(3,4-diclorofenil)metil]-N -[2-(d¡metilam¡no)et¡l]-N2-met¡l-7-[3-(trifluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- p¡rim¡do[4,5-d]azepin-2,4-d¡amina; N2-met¡l-N2-[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N4-[6-(tnfluorometil)pindin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-2,4-d¡amina; N4-[3-cloro-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-N2-metil-N2-[2-(met¡lox¡)et¡l]-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N4-[(3,4-d¡clorofen¡l)metil]-N2-metil-N -[2-(metiloxi)etil]-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; 2-azetidin-1 -il-N-[3-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-azetidin-1 -¡l-N-[(3,4-diclorofen¡l)met¡l]-7-[3-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fen¡l]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-N-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-(2,6-dimet¡lmorfol¡n-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-¡l]-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n^ 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-(1 ,4-oxazepan-4-il)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3,3-difluoropiper¡d¡n-1 -¡l)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-metilpiper¡d¡n-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3-met¡lp¡perid¡n-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amin 2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4,4-difluoropiperidin- 1 - il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro^ 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6 ,8,9-tetrahi pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-metilpirrolidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 ,4-oxazepan-4-il)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pirid¡n-2-¡l]-67 ,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2- (2-metilpipendin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(1 ,1 -dióxido-tiomorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-67 >9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azetidin-1 -il-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5 pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-67 ,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-azepan-1 -il-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; N2-[2-(d¡metilamino)et¡l]-N4-[4-(1 ,1 -dimet¡letil)fenil]-N2-metil-7-[3-(tnfluoromet¡l)p¡ridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-diam¡na; 2-azepan-1 -¡l-N-[(3,4-d¡clorofen¡l)metil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l]-67,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; N-[(3,4-d¡clorofenil)metil]-2-(4-metilp¡perazin-1 -¡l)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; N4-[4-(1 ,1 -d¡metilet¡l)fenil]-N2-metil-N2-[2-(met¡lox¡)etil]-7-[3-(tr¡fluorometil)pir¡din-2-il]-6,7,8, 9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrol¡din-1 -il-7-[3-(trifluoromet¡l)piridin-2-¡l]-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; [1 -(4-{[4-(tr¡fluorometil)-fen¡l]am¡no}-7-[3-(trifluorometil)pir¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-2-il)piperidin-2-il]metanol; [(2S)-1 -(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepín-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2R)-1 -(4-{[4-(trifluoromet¡l)fenil]am¡no}-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; [(2S)-1 -(7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-{[5-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]am¡no}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-2-il)pirrolidin-2-il]metanol; N2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-¡l]-7-[3-(trifluoromet¡l)pir¡din-2-¡l]-N4-[5-(trifluoromet¡l)p¡ridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; N -[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-(tetrah¡dro-furan-3-¡l)-N4-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-2,4-diam¡na; N2-met¡l- N2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridi 6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-2,4-d¡amina; N2-ciclohexil-N2-metil-N^^-metil^-ítrifluorometi fenill^-tS-ítrifluorometi pindin^-ilJ-ej.e.G-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-2,4-d¡am¡na; 2-(7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-¡l)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-^^^^^ pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-[2-(1 -metilet¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -il]-N-[2-met¡l-4-(tr¡fluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluorometil)pir¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-amina; N2-(ciclohexilmetil)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-N4-[6-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l]-67,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; [4-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]am¡no}-7-[3-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol; N2-metil-N2-(1 -metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-i tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-2,4-diamina; [4-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3^ p¡rimido[4,5-d]azepin-2-¡l)morfolin-2-¡l]metanol; 2-[2-(1 -met¡letil)pirrolidin-1 -il]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-N-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N2-c¡clohex¡l-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahid p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-2,4-d¡am¡na; 2-[(2S o 2R)-2-metilpiperidin-1 -il]-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-7-[3-(trifluorometil)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-[(2S o 2R)-2-met¡lpiper¡din-1 -il]-N-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N2-(2-met¡lfen¡l)-N -[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3- (trifluoromet¡l)p¡ridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-(3-metilfenil)-N4-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-2,4-diamina; N2-(4-metilfenil)-N4-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2,4-d¡am¡na; N-{2-[2-(1 -metiletil)-4-{[4- (tr¡fluoromet¡l)fenil]am¡no}-5,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-7-il]piridin-3-il}metanosulfonamida; 2-(1 -metilet¡l)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-3-il]-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-(met¡lsulfonil)p¡ridin-2-¡l]-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 7-(3-aminop¡rid¡n-2-il)-N-[4-(1 ,1 -dimet¡let¡l)fen¡l]-2-(1 -metiletil)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-cloro-5-(trifluoromet¡l)piridin-2-il]-N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fen¡l]-2-(1 -met¡letil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 7-(5-bromo-3-cloropirid¡n-2-¡l)-N 4-(1 ,1 -d¡met¡let¡l)fen¡l]-2-(1 -metilet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-cloro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-2-(1 -metilet¡l)-N-[4-(trifluorometil)fen¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-amina; ácido 5-cloro-6-[2-(1 -met¡let¡l)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5, 6,8,9-tetrahidro-7H-p¡rim¡do[4,5-d]azep¡n-7-il]piridin-3-carboxílico; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fen¡l]-2-(1 -met¡letil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; N-[4-(1 , 1 -dimetrletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[5-nitro-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-4-amina; 2-(1 -met¡let¡l)-7-[5-nitro-3-(tr¡fluorometil)pir¡d¡n-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4- (1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(trifluorometi fenillaminoJ-S.e.S^-tetrahidro^H-pirimido^.S-dlazepin^-il)piridin-3-carbonitrilo; 2-(4-{[4-(tnfluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-carboxamida; 7-(3-fluoropiridin-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(1 ,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)pindin-2-il]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-pipendin-1 -il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4-(tnfluorometil)fenil]amino}-5, 6,8,9-tetrahidro-7H-pinmido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; N-ciclopropil-2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; N-(1 -metiletil)-2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pinmido[4,5-d]azepi il)piridin-3-sulfonamida; 7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(4-{[4-(tnfluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridin-3-sulfonamida; 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)-fenil]amino}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pinmido[4,5-d]azepin-7-il]pindin-3-carboxilato de metilo; 2-(metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)pindin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; [7-(3-etanosulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; {5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4- (tr¡fluoromet¡l)fen¡l]am¡no}-5,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pir¡mido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanol; 2-({[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡din-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohex¡lox¡)-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fe^^ amina; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-N-[2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(c¡clopentiloxi)-N-[2-metil-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-N 6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-amina; 2-[(1 -metilp¡perid¡n-4-¡l)oxi]-N-[4-(tr¡fluorometil)fe^ 5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; N-[2-metil-4-(trifluoromet¡l)fenil]-2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilox¡)-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-metil-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-(tetrah¡drofuran-3-¡lox¡)-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡ridin-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-amina; N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-2- (tetrah¡drofuran-3-iloxi)-7-[3-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-¡l]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-{[1 -(1 -met¡let¡l)p¡rrolidin-3-il]oxi}-N-[4- (trifluorometil)fenil]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-4-amina; 2-[(1 -c¡clohexiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-N)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[( 1 -cicloprop¡letil)oxi]-7-[3- (trifluoromet¡l)pir¡d¡n-2-il]-N-^ 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -c¡clohexiletil)ox¡]-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(tnfluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9 5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-am¡na; 2-(c¡clopent¡loxi)-7-[3-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-il]-N-{4-[(tnfluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclopropiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclopropiletil)oxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-i 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(butiloxi)-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahid pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(tetrahidro-2H^iran-4-iloxi)-7-[3-(trifluorometiljpiridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-({[(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4- il]metil}oxi)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclohexiletil)oxi]-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -ciclopropiletil)oxi]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(tnfluorometi piridin^-ilj-ey.S^-tetrahidro-SH-pirimido^.S-dlazepin^-amina; N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-7-[3- (tnfluorometil)piridin-2-il]-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(cicloheptiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8 tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclopentiloxi)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirirnido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)oxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6;7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(feniloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina 2-(butiloxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 4-{[4-(tnfluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol; 2-(etiloxi)-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(tnfluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H^ pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-metil-2-[4-({2-[(metiloxi)metil]-7-[3-(trifluorometi pindin^-ill-ej^^-tetrahidro-SH-pirimido^^-djazepin^-il}amino)fenil]propanonitrilo; 2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorom d]azepin-4-amina; 2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-¡l)sulfanil]propan-2-ol; [2-(2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [2-(2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-tnfluorometil-fenil)-amina; 2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-{4-[(tnfluorometil)-sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]-fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metiletil)-sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]-fenil}- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -({7-[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]-4-({4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; [2-(2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-(ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -met¡let¡l)sulfanil]-N-[2-met¡l-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -[(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol; 2,5-anhidro-1 ,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]am¡no}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidr^ pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol; 2,5-anhidro-1 ,4-didesoxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2^ tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-2-il)-3-t¡opentitol; 2-[(fenilmetil)sulfan¡l]-7-[3-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2-¡l]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-7-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; 2-(ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluoromet¡l)pir¡din-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-[(1 -metilet¡l)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)pir¡d¡n-2-il]-N-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n-7-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 1 -({7-[3- (trifluorometil)pirid¡n-2-¡l]-4-[(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-¡l)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol; 2,5-anhidro-1 ,4-didesox¡-3-t¡o-3-S-{7-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]-4-[(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol; 2-(prop¡lsulfanil)-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-7-[3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-am¡na; éster metílico del ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propiónico; 2-(1 -metiletil)-N-(4-pirrolidin-1 -ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; 2-piperidin-1 -il-7-[3- (trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina; N,N-dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4- il}amino)bencenosulfonamida; 1 -[4-({2-morfolin-4-¡l-7-[3-(tr¡fluorometil)p¡ridin-2-il]-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona; (3-cloro-4-tr¡fluorometil-fen¡l)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluoromet¡l-p¡rid¡n-2-¡l)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluoromet¡l-pir¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4- ¡lamino]-fen¡l}-propionitrilo; 2-met¡l-2-{4-[2-piperid¡n-1 -il-7-(3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-6 >8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1 -ol; 2-metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-tnfluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fen¡l}-prop¡on¡trilo; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-piper¡din-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; (6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; éster metílico del ácido 4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperid¡n-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{2-fluoro-4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-prop¡ónico; éster metílico del ácido 5-cloro-6-[2-piper¡din-1 -il-4-(4-trifluorometil-fen¡lam¡no)-5, 6,8,9-tetrah¡dro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-nicotínico; {5-cloro-6-[2-piperid¡n-1 -¡l-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-¡l}-metanol; N2,N2-d¡met¡l-N6-[2-p¡per¡d¡n-1 -¡l-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-il]-3-tr¡fluoromet¡l-piridin-2,6-diamina; 2-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-¡lamino]-fenil}-N-met¡l-isobutiramida; [2-morfolin-4-il-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-67 ,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azep¡n-4-il]-[4-(p¡peraz¡n-1 -sulfon¡l)-fen¡l]-amina; (4-metanosulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluoromet¡l-p¡ridin-2-il)-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-il]-ami [4-(2-amino-1 ,1 -dimet¡l-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-il]-am¡na; [2-morfolin-4-¡l-7-(3-tnfluoromet¡l-pir¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-il]-(4-tr¡f luorometanosulfon¡l-fen¡l)-amina; 1 ,1 ,1 -trif luoro-2-{4-[2-morfol¡n-4-¡l-7-(3-tr¡fluoromet¡l-pir¡d¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4- ¡lamino]-fen¡l}-propan-2-ol; 2-{2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-tr¡fluoromet¡l-p¡ridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-¡lam¡no]-fen¡l}-propan-2-ol; 2-met¡l-2-{4-[2-morfolin-4-¡l-7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fen¡l}-propan-1 -ol; [4-(2-am¡no-1 ,1 -d¡metil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-n tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-isopropil-7-(3-tr¡fluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2-met¡l-3-tr¡fluorometil-p¡r¡din-2,6-diamina; 2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil- pir¡d¡n-2-¡l)-67,8,9-tetrahidro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azep¡n-4-ilam¡no]-fenil}-isobutiramida; N6-[2-¡sopropil-7-(3-tr¡fluoromet¡l-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-¡l]-3-tr¡fluoromet¡l-pir¡d¡n-2,6-diam¡na; [2-morfolin-4-¡l-7-(3-trifluorometil-p¡rid¡n-2-¡l)-67 ,9-tetrah¡dro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina; 2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-feni -isobutiramida; (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluoromet¡l-p¡ridin-2-¡l)-6 ,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-¡l]-am¡na; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidra pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amina; dimetilamida del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [4-(2-dimetilamino-1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4^ il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [4-(1 ,1 -dimet¡l-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2- metil-pirrolidin-1 -?)-7-(3-?p???0G0G????-??p€???-2-?)-6,7,8,9-???G3???a?G0-5?-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-tr¡fluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-am¡n (4-cloro-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-¡l]-amina; (1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H d]azepin-4-il]-amina; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 ,4,4-trimet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-am¡na; 2-metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pinm¡do[4,5-d]azepin-4-¡lam¡no]-fen¡l}-propionitrilo; éster metílico del ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimi d]azepin-4-ilamino]-benzoico; N2-metil-N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil^ piridin-2,6-diamina; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-¡l)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; ácido 2-fluoro-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; [4-(2-dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N,N-dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7- (3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fen¡l}-isobutiramida; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; ( 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trif luorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-plrimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [4-(1 -dimet¡laminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6 ,7,8.9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-p¡rid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; amida del ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azep¡n-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; metilamida del ácido 1 -{4-[2-morfol¡n-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,^ d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; N-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N,N-dimetil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; [4-(2-dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-am [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pi 2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-morfol¡n-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-pmdin-2,6-diamina; N2-metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-tnfluorometil-pindin-2,6-diamina; N2,N2-dimetil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-amina; [2-isopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-amina; [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-[2-pipendin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N6-[2-isopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3-trifluorometil-pindin-2,6-diamina; N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridin-2,6-diamina; [4-(1 -metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; N2-metil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-3-tnfluorometil-piridin-2,6-diamina; N2,N2-dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7- (3-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡din-2-il)-67,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡m¡do[4,5-d]azepin-4-¡l]-3-trifluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2,6-d¡am¡na; 1 ,1 J1 -trifluoro-2-{4-[2-(2-met¡l-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-67,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[4,5-d]azep¡n-4-ilam¡no]-fenil}-propan-2-ol; [4-(2-am¡no-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-p¡per¡din-1 -il-7-(3-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-(2-metil-p¡rrolidin-1 -il)-7-(3-tr¡fluorometil-p¡r¡din-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-¡l]-(5-trifluorometil-piraz¡n-2-¡l)-amina; (6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorome p¡r¡d¡n-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azep¡n-4-il]-am¡na; 2-{2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -¡l)-7-(3-trifluoromet¡l-p¡ridin-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilam¡no]-fen¡l}-propan-2-ol; ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-¡lam¡no]-benzo¡co; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-(2-metil-p¡rrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-met¡l-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5^ d]azepin-4-il]-amina; 2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-p¡rid¡n-2-¡l)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-d]azepin-4-ilam¡no]-fenil}-isobut¡ram¡da; N-metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N,N-dimetil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida; 2-{2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]- fenil}-propan-2-ol; ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzoico; éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4Hlamino]-benzoico; 2-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-¡lamin fenil}-N,N-dimetil-isobutiramida; N-metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilam fenil}-isobutiramida; (6-metoxi-5-trifluorometil-p¡rid¡n-2-il)-[2-m trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-ami (4-bromo-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi^ amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-am¡na; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimi d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina; metilamida del ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; amida del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin^-i -ej^^-tetrahidro-SH-pirimido^^-dlazepin^-ilaminoj-fenil}-ciclopropanocarboxílico; (4-bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (4-metanosulfonil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-M)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; (1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina; [4-(2-dimetilamino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(2-amino-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; 2-metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1 -ol; ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxilico; [4-(1 ,1 -dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il^ amina; metilamida del ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67 ,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxilico; [4-(1 -metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5 amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [4-(1 -dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-m piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pinmido[4,5-diazepin-4-il]-amina; dimetilamida del ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; amida del ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolid¡n-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-amina; (1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometi piridin-2-il)-6 ,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 ,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amina; [2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- amina; [4-(1 -aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7 >9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-( metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-amina; [4-(1 -dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isoprop¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina; dimetilamida del ácido 1 -{4-[2-isoprop¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6 ,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; amida del ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; (1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol; 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol; éster metílico del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pir¡din-2-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-c¡clopropanocarboxílico; [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-am¡na; ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetra^ fenilj-ciclopropanocarboxílico; metilamida del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; y dimetilamida del ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -¡l-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 1 1 1 . - El uso como se reclama en la reivindicación 108, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica es el dolor. 1 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 108, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica es la comezón. 1 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 108, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica es la tos. 1 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 108, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica es el asma. 1 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 108, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica es la enfermedad inflamatoria del intestino.
MX2008012163A 2006-03-21 2007-03-21 Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-ami na como moduladores del receptor de valinoide con potencial de receptor transiente para el tratamiento del dolor. MX2008012163A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78541506P 2006-03-21 2006-03-21
PCT/US2007/007166 WO2007109355A2 (en) 2006-03-21 2007-03-21 6,7,8, 9 -tetrahydro- 5h- pyrimido [4, 5-d] azepin-4-yl] -amine derivatives as modulators of trpvl for the treatment of pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008012163A true MX2008012163A (es) 2008-12-16

Family

ID=38353855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008012163A MX2008012163A (es) 2006-03-21 2007-03-21 Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-ami na como moduladores del receptor de valinoide con potencial de receptor transiente para el tratamiento del dolor.

Country Status (31)

Country Link
US (3) US8673895B2 (es)
EP (1) EP2024368B1 (es)
JP (1) JP5232768B2 (es)
KR (1) KR101461376B1 (es)
CN (1) CN101448835B (es)
AR (1) AR059985A1 (es)
AU (1) AU2007227203B2 (es)
BR (1) BRPI0709034B1 (es)
CA (1) CA2646977C (es)
CR (1) CR10387A (es)
DK (1) DK2024368T3 (es)
EA (1) EA017069B1 (es)
EC (1) ECSP088807A (es)
ES (1) ES2474152T3 (es)
HK (1) HK1129888A1 (es)
HR (1) HRP20140664T1 (es)
MX (1) MX2008012163A (es)
NI (1) NI200800253A (es)
NO (1) NO341676B1 (es)
NZ (1) NZ571343A (es)
PE (1) PE20080145A1 (es)
PL (1) PL2024368T3 (es)
PT (1) PT2024368E (es)
RS (1) RS53436B (es)
SG (1) SG177176A1 (es)
SI (1) SI2024368T1 (es)
TW (1) TWI440639B (es)
UA (1) UA92636C2 (es)
UY (1) UY30229A1 (es)
WO (1) WO2007109355A2 (es)
ZA (1) ZA200808975B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE448532T1 (de) * 1996-09-04 2009-11-15 Intertrust Tech Corp Zuverlässige infrastrukturhilfssysteme, verfahren und techniken für sicheren elektronischen handel, elektronische transaktionen, handelsablaufsteuerung und automatisierung, verteilte verarbeitung und rechteverwaltung
WO2008057300A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Redpoint Bio Corporation Trpvi antagonists and uses thereof
CN101652367A (zh) 2007-03-23 2010-02-17 辉瑞有限公司 作为5-ht2c激动剂的嘧啶并[4,5-d]氮杂卓衍生物
EP2224929B1 (en) * 2007-12-17 2016-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
WO2009079000A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolopyrimidine modulators of trpv1
ES2432821T3 (es) * 2008-07-31 2013-12-05 Genentech, Inc. Compuestos de pirimidina, composiciones y métodos de utilización
CN102272133A (zh) * 2008-11-06 2011-12-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 淀粉样β的调节剂
US20100331305A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Genentech, Inc. Oxo-heterocycle fused pyrimidine compounds, compositions and methods of use
CA2780018C (en) * 2009-11-12 2015-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag N-7 substituted purine and pyrazolopyrimidine compounds, compositions and methods of use
US8288381B2 (en) * 2009-11-12 2012-10-16 Genentech, Inc. N-9 substituted purine compounds, compositions and methods of use
CN103037969B (zh) * 2010-06-23 2015-07-29 约翰森·马瑟公开有限公司 络合物
CN102154494B (zh) * 2011-03-14 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 一种用于儿童哮喘检测的标志物
AU2014219575B2 (en) 2013-02-20 2017-07-06 Lg Chem, Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
CN103641762A (zh) * 2013-12-18 2014-03-19 中国药科大学 一类trpv1/cox-2双重抑制剂、其制备方法及其制备镇痛药物的用途
US20230047472A1 (en) 2019-12-03 2023-02-16 Lg Chem, Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonist, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160834A (en) * 1977-03-09 1979-07-10 Eli Lilly And Company 1-(Substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl)ureas
JPH03167178A (ja) 1989-11-24 1991-07-19 Taiji Nakayama ピリミジン誘導体
JPH03255077A (ja) 1990-03-01 1991-11-13 Taiji Nakayama ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤
WO1993014080A1 (en) 1992-01-15 1993-07-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Bridged heterocyclic fungicides
JPH06172355A (ja) 1992-04-14 1994-06-21 Mect Corp ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤
JP3167178B2 (ja) 1992-05-28 2001-05-21 積水化学工業株式会社 庇構造および庇カバー受材
JPH0625243A (ja) 1992-07-08 1994-02-01 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体の製造法
DE19624069A1 (de) 1996-06-17 1997-12-18 Thomae Gmbh Dr K Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4332168A1 (de) 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6150343A (en) * 1993-06-30 2000-11-21 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US5512563A (en) 1993-07-29 1996-04-30 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5834461A (en) * 1993-07-29 1998-11-10 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5428040A (en) 1993-08-31 1995-06-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents
AR002459A1 (es) 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
BR9611731A (pt) 1995-11-17 1999-02-23 Du Pont Composto mistura composição herbicida e método para controlar o crescimento de vegetação indesejada
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
WO1997047601A1 (fr) 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
WO1997047624A1 (en) 1996-06-13 1997-12-18 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JP2001514631A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
ZA982368B (en) * 1997-03-27 1998-09-23 Akzo Nobel Nv New therapeutic combinations
JP3255077B2 (ja) 1997-04-23 2002-02-12 日本電気株式会社 電話機
US6251902B1 (en) 1997-06-25 2001-06-26 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6358951B1 (en) * 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
JP2001097979A (ja) 1999-07-28 2001-04-10 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物、その製造法および用途
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
JP2001294572A (ja) 2000-02-09 2001-10-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規スルホニル誘導体
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
DOP2001000154A (es) * 2000-05-25 2002-05-15 Pfizer Prod Inc Combinación de secretagogos de hormona del crecimiento y antidepresivos
ATE446758T1 (de) * 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
AP2001002196A0 (en) * 2000-06-28 2002-12-21 Pfizer Prod Inc Melanocortin receptor ligands.
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
EP1181933A3 (en) * 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
MXPA02012560A (es) * 2000-06-30 2003-05-14 Elan Pharm Inc Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
US6369222B1 (en) 2000-07-18 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. mGluR antagonists and a method for their synthesis
AUPQ887100A0 (en) * 2000-07-19 2000-08-10 Dynamic Digital Depth Research Pty Ltd Image processing and encoding techniques
IL144468A0 (en) * 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
CA2422377C (en) 2000-09-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1192943A3 (en) * 2000-09-28 2002-11-27 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues in conjunction with physical exercise
ATE355275T1 (de) * 2000-10-20 2006-03-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen
EP1345922B1 (en) * 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2668823A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Process for the preparation of .alpha.-aminosubstituted carboxylic acid amides
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US6686352B2 (en) * 2001-05-18 2004-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives
EP1440072A4 (en) 2001-10-30 2005-02-02 Conforma Therapeutic Corp PURINE ANALOGS HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY
KR20050044593A (ko) * 2001-11-30 2005-05-12 쉐링 코포레이션 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제
EA200400816A1 (ru) 2002-01-17 2005-02-24 Ньюроджин Корпорейшн Замещенные аналоги хиназолин-4-иламина в качестве модуляторов капсаицина
JP2003321472A (ja) 2002-02-26 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤
US20030199514A1 (en) 2002-03-27 2003-10-23 Fryburg David A. Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues
WO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2003-12-18 協和醱酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
US20030139427A1 (en) * 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7384937B2 (en) * 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
PL379553A1 (pl) * 2003-02-10 2006-10-16 Amgen Inc. Ligandy receptora waniloidowego oraz ich zastosowanie w leczeniu
AR045979A1 (es) * 2003-04-28 2005-11-23 Astrazeneca Ab Amidas heterociclicas
WO2004108120A1 (en) 2003-06-11 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for treatment of fibromyalgia
ATE443705T1 (de) 2003-07-21 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Nikotin abhängigkeit reduzierende heteroaryl kondensierte azapolycyclische verbindungen
US7968545B2 (en) 2003-08-05 2011-06-28 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels
JPWO2005014548A1 (ja) 2003-08-08 2006-10-05 住友化学株式会社 ジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶の製造方法
JP2007520444A (ja) 2003-09-09 2007-07-26 ニューロジェン・コーポレーション 置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体
WO2005033105A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005033115A1 (en) 2003-10-07 2005-04-14 Astrazeneca Ab New 2-substituted, 4-amino-thiazolo[4,5-d] pyrimidines, useful as chemokine receptor antagonists, esp. cx3cr1
WO2005049613A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic pyrimidin-4-(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
US7816356B2 (en) * 2003-11-14 2010-10-19 Daniel Yohannes Aryl and heteroaryltetrahydrocyclobutapyrroles as nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2005162673A (ja) 2003-12-03 2005-06-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 二環性ピリミジン誘導体
US7312330B2 (en) * 2003-12-24 2007-12-25 Renovis, Inc. Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
WO2005070929A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
JPWO2005095419A1 (ja) 2004-04-01 2008-02-21 武田薬品工業株式会社 チアゾロピリミジン誘導体
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ITMI20041231A1 (it) 2004-06-18 2004-09-18 Pharmeste Srl Antagonisti del recettore dei vanilloidi trpv1
US7617501B2 (en) 2004-07-09 2009-11-10 Quest Software, Inc. Apparatus, system, and method for managing policies on a computer having a foreign operating system
ITMI20041566A1 (it) 2004-07-30 2004-10-30 Indena Spa "trpv1 agonisti, formulazioni che li contengono e loro usi"
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006083085A (ja) 2004-09-15 2006-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 二環性ピリミジン誘導体の製造法およびその合成中間体
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2582235A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
CA2588909A1 (en) 2004-11-24 2006-06-22 Abbott Laboratories Chromanylurea compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor and uses thereof
US20060128710A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
JP2008528613A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 ニューロジェン・コーポレーション 置換ピリダジニル−及びピリミジニル−キノリン−４−イルアミン類縁体
US20080234252A1 (en) * 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
US20070032473A1 (en) 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EP1928461B1 (en) * 2005-08-04 2012-01-04 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
WO2007047798A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Sensis Corporation Method and apparatus for providing secure access control for protected information
EP1951244A4 (en) 2005-11-22 2010-08-25 Glaxosmithkline Llc CALCILYTIC COMPOUNDS
JP4678685B2 (ja) 2005-12-26 2011-04-27 株式会社吉野工業所 エアゾール式液噴出器
DE102005062987A1 (de) 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP2009523748A (ja) 2006-01-18 2009-06-25 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
EP1818330A1 (de) 2006-02-14 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Prolinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE602007011904D1 (de) * 2006-03-10 2011-02-24 Neurogen Corp Piperazinyl-oxoalkyl-tetrahydroisochinoline und verwandte analoga
WO2007109238A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Schering Corporation Heterocyclic substituted pyridine compounds with cxcr3 antagonist activity
AU2007254357B2 (en) 2006-05-16 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20080051387A1 (en) 2006-06-09 2008-02-28 Yuelian Xu Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidines and related analogues
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
JP6025243B2 (ja) 2012-05-10 2016-11-16 富士フイルム株式会社 光電変換素子及びそれを用いた撮像素子
JP6172355B2 (ja) 2016-07-21 2017-08-02 富士ゼロックス株式会社 送受信システム及びプログラム

Also Published As

Publication number Publication date
US20070225275A1 (en) 2007-09-27
US9738649B2 (en) 2017-08-22
BRPI0709034A2 (pt) 2011-06-21
BRPI0709034B1 (pt) 2022-05-31
ECSP088807A (es) 2008-11-27
CA2646977A1 (en) 2007-09-27
AR059985A1 (es) 2008-05-14
AU2007227203A1 (en) 2007-09-27
US20140135311A1 (en) 2014-05-15
SI2024368T1 (sl) 2014-08-29
EP2024368B1 (en) 2014-04-30
WO2007109355A2 (en) 2007-09-27
CN101448835A (zh) 2009-06-03
NO20084411L (no) 2008-11-03
ZA200808975B (en) 2009-12-30
EP2024368A2 (en) 2009-02-18
EA017069B1 (ru) 2012-09-28
UA92636C2 (en) 2010-11-25
EA200802020A1 (ru) 2009-04-28
NZ571343A (en) 2011-09-30
HRP20140664T1 (hr) 2014-10-10
PE20080145A1 (es) 2008-02-11
UY30229A1 (es) 2007-07-31
JP2009530396A (ja) 2009-08-27
US20160318942A1 (en) 2016-11-03
TW200813061A (en) 2008-03-16
CN101448835B (zh) 2012-06-27
CR10387A (es) 2009-02-23
PT2024368E (pt) 2014-07-17
ES2474152T3 (es) 2014-07-08
KR20090006098A (ko) 2009-01-14
NO341676B1 (no) 2017-12-18
CA2646977C (en) 2015-08-25
RS53436B (en) 2014-12-31
NI200800253A (es) 2012-11-30
HK1129888A1 (en) 2009-12-11
JP5232768B2 (ja) 2013-07-10
AU2007227203B2 (en) 2013-01-10
US9422293B2 (en) 2016-08-23
WO2007109355A3 (en) 2007-11-15
TWI440639B (zh) 2014-06-11
PL2024368T3 (pl) 2014-09-30
US8673895B2 (en) 2014-03-18
KR101461376B1 (ko) 2014-11-26
DK2024368T3 (da) 2014-05-19
SG177176A1 (en) 2012-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9738649B2 (en) Tetrahydro-pyrimidoazepines as modulators of TRPV1
CN108467369B (zh) 作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物
JP6866535B2 (ja) アミノ酸化合物および使用方法
US20080004253A1 (en) Thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
NL1029016C2 (nl) Tetrahydronafthyridinederivaten.
JP5607046B2 (ja) Ｔｒｐｖ４拮抗薬
JP6275814B2 (ja) 置換ピペリジン化合物及びこれらのオレキシン受容体調節因子としての使用
EP2224929B1 (en) Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
AU2014347026A1 (en) Substituted pyridine derivatives useful as GSK-3 inhibitors
US20090156598A1 (en) Imidazolopyrimidine modulators of TRPV1
CN113015735A (zh) 用于诱导软骨发生以治疗关节损害的5-羟基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺衍生物
JP2000119253A (ja) 新規なスルホニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration