JPH03167178A - ピリミジン誘導体 - Google Patents
ピリミジン誘導体Info
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ビリミジン誘導体および血小板凝集阻止剤と
してのこれら化合物の使用に関するものである。
してのこれら化合物の使用に関するものである。
非ピリン系解熱鎮痛薬として使用されているｐ−アセチ
ルアミノフェノール（アセトアミノフェンンの硫酸塩に
血小板凝集阻止作用のあることが本発明者により解明さ
れている（特願昭６３−２８６５２８号）。
ルアミノフェノール（アセトアミノフェンンの硫酸塩に
血小板凝集阻止作用のあることが本発明者により解明さ
れている（特願昭６３−２８６５２８号）。
また、４一置換ベンゾ〔ｈ〕キナゾリン誘導体および４
一置換ベンゾ［：６．７１シクロヘブタ〔１．２−ｄ）
ビリミジン誘導体にそれぞれ血小板凝集阻止作用のある
ことが本発明者により解明されている（特願平１−４４
８４７号〉。
一置換ベンゾ［：６．７１シクロヘブタ〔１．２−ｄ）
ビリミジン誘導体にそれぞれ血小板凝集阻止作用のある
ことが本発明者により解明されている（特願平１−４４
８４７号〉。
本発明者は、新たなビリミジン誘導体を合成し、これら
の化合物に血小板凝集阻止作用を見出すことにより本発
明に到達したものである。
の化合物に血小板凝集阻止作用を見出すことにより本発
明に到達したものである。
本発明の目的は、血小板凝集阻止剤としての利用が期待
されるピリミジン誘導体を提供することにある。
されるピリミジン誘導体を提供することにある。
本願の一発明は、一般式！
（１）
（式中、Ｒ１ は水素またはアルキル基、Ｒ２ は水
素、アルヰル基、アルキルフェニル基またはフエニル基
をそれぞれ表す）で示されるピＩＪ ミジン誘導体であ
る。
素、アルヰル基、アルキルフェニル基またはフエニル基
をそれぞれ表す）で示されるピＩＪ ミジン誘導体であ
る。
上記化合物は、下記の式で示される４−クロロー６．７
−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ［６．７）シクロへブタＣＩ
．２−（１）ビリミジンと、対応するアミノ酸とを極性
溶媒一水混液中、炭酸カリウムの存在下で反応させるこ
とにより入手することができる（実施例１〜実施例９〉
。
−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ［６．７）シクロへブタＣＩ
．２−（１）ビリミジンと、対応するアミノ酸とを極性
溶媒一水混液中、炭酸カリウムの存在下で反応させるこ
とにより入手することができる（実施例１〜実施例９〉
。
本願の他の発明は、
一般式■
（式中 Ｒｌ はアルキル基、アルヰルフエニル基また
はフェニル基をそれぞれ表す）で示されるビリミジン誘
導体である。
はフェニル基をそれぞれ表す）で示されるビリミジン誘
導体である。
上記化合物は、前記一般式■で示される本発明化合物を
無水酢酸を用いて蒸気浴下で閉環することにより入手す
ることができる（実施例１０〜実施例１７）。
無水酢酸を用いて蒸気浴下で閉環することにより入手す
ることができる（実施例１０〜実施例１７）。
本願のさらに他の発明は、
一般式■
１＜’
（式中 Ｒ２ はメチル基、アセチル基、クロロアセチ
ル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、３−クロロ
プロビオニル基、３−ピロリジノプロピオニル基、３−
モルホリノプロビオニル基、２−メチル−３−ピロリジ
ノプロピオニル基または２−メチル−３−ピペリジノプ
ロピオニル基を表し、Ｒ４ は塩素、水酸基、ジエチル
アミノ基、２一ヒドロキシエチルアミノ基、２−メトキ
シエチルアミノ基、モルホリ７基、ビベリジノ基、ピロ
リジノ基または４−メチルピベラジノ基を表す）で示さ
れるピリミジン誘導体である。
ル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、３−クロロ
プロビオニル基、３−ピロリジノプロピオニル基、３−
モルホリノプロビオニル基、２−メチル−３−ピロリジ
ノプロピオニル基または２−メチル−３−ピペリジノプ
ロピオニル基を表し、Ｒ４ は塩素、水酸基、ジエチル
アミノ基、２一ヒドロキシエチルアミノ基、２−メトキ
シエチルアミノ基、モルホリ７基、ビベリジノ基、ピロ
リジノ基または４−メチルピベラジノ基を表す）で示さ
れるピリミジン誘導体である。
上記化合物は、下記の式で示される４−クロロ−６．７
−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド［５，４−ｄ）シクロヘブ
タＣｌ．２−ｄ：ｌベンツアゼピンと、対応する化合物
とを極性溶媒中で反応させることにより入手することが
できる（実施例１６一実施例３３〉。
−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド［５，４−ｄ）シクロヘブ
タＣｌ．２−ｄ：ｌベンツアゼピンと、対応する化合物
とを極性溶媒中で反応させることにより入手することが
できる（実施例１６一実施例３３〉。
以下、実施例により本発明化合物について説明する。
〔実施例１〕
市販の６．７，８．９−テトラヒド口−５８−ペンゾシ
クロへブテン−５−オンを出発原料として下記の反応経
路■〜■に従い、４−アミノー６７−ジヒドロ−５Ｈ−
ベンゾＣ６．７：ｌ シクロヘプタ（１．２−ｄ：ｌビ
リミジン を合威した。
クロへブテン−５−オンを出発原料として下記の反応経
路■〜■に従い、４−アミノー６７−ジヒドロ−５Ｈ−
ベンゾＣ６．７：ｌ シクロヘプタ（１．２−ｄ：ｌビ
リミジン を合威した。
■カンナ（Ｋｈａｎｎａ）ら（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ，Ｃｈ
ｅｍ，， ｆｌ． ６（１９６８）〕の方法に従い、市
販の６．７，８．９−テトラヒド口−５Ｈ−ペンゾシク
ロへブテン−５−オン９５ｇ（５９４ミリモル）をギ酸
エチル１６７一／乾燥ベンゼン７００一混液に溶解した
溶液に、金属ナトリウム３０ｇより調製したナトリウム
エトキシドを加えて室温で６時間攪拌した後、反応液：
一水を加えて６Ｎ−Ｈｌで酸性にし、有機層を除去した
。残った水層をベンゼンで抽出し、常法：こより溶媒を
留去して６−ヒドロキシメチレン−６．７．８．９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ペンゾシクロへプテン−５−オンの
褐色油状物１１１ｇ（収率９９％〉を得た。これはさら
に精製することなく、次の反応に用いた。
ｅｍ，， ｆｌ． ６（１９６８）〕の方法に従い、市
販の６．７，８．９−テトラヒド口−５Ｈ−ペンゾシク
ロへブテン−５−オン９５ｇ（５９４ミリモル）をギ酸
エチル１６７一／乾燥ベンゼン７００一混液に溶解した
溶液に、金属ナトリウム３０ｇより調製したナトリウム
エトキシドを加えて室温で６時間攪拌した後、反応液：
一水を加えて６Ｎ−Ｈｌで酸性にし、有機層を除去した
。残った水層をベンゼンで抽出し、常法：こより溶媒を
留去して６−ヒドロキシメチレン−６．７．８．９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ペンゾシクロへプテン−５−オンの
褐色油状物１１１ｇ（収率９９％〉を得た。これはさら
に精製することなく、次の反応に用いた。
■６−ヒドロキシメチレン−６．７，８．９−テトラヒ
ドロ−５８−ペンゾシクロへプテン−５一オンの褐色油
状物１１０ｇ （５８５ミリモル）と乾燥粉末ヒドロキ
シルアミン塩酸塩９０、３ｇ（１．３０モル）とを酢酸
７２０ｍｌ’に溶解し、２時間還流した。酢酸を留去し
た後、水を加えてクロロホルムで抽出し、常法により溶
媒を留去して５．６−ジヒドロー４Ｈ−ベンゾ〔３．４
）シクロヘブタ（１，２−ｄ）イソキサゾールの褐色油
状物を定量的に得た。これもさらに精製することなく、
次の反応に用いた。
ドロ−５８−ペンゾシクロへプテン−５一オンの褐色油
状物１１０ｇ （５８５ミリモル）と乾燥粉末ヒドロキ
シルアミン塩酸塩９０、３ｇ（１．３０モル）とを酢酸
７２０ｍｌ’に溶解し、２時間還流した。酢酸を留去し
た後、水を加えてクロロホルムで抽出し、常法により溶
媒を留去して５．６−ジヒドロー４Ｈ−ベンゾ〔３．４
）シクロヘブタ（１，２−ｄ）イソキサゾールの褐色油
状物を定量的に得た。これもさらに精製することなく、
次の反応に用いた。
■５．６−ジヒドロー４Ｈ−ベンゾ［３，４）シクロヘ
プタ（１．２−ｄ）インキサゾールの褐色油状物１２０
ｇ （５８５ミリモル〉をエーテル５００ｍｌに溶解し
、これを金属ナトリウム２８ｇより１１９した粉末ナト
リウムメトキシドに滴下して室温で２時間攪拌した。反
応液に水を加え、次に濃塩酸を加えて酸性にした後、有
機層を分取した。
プタ（１．２−ｄ）インキサゾールの褐色油状物１２０
ｇ （５８５ミリモル〉をエーテル５００ｍｌに溶解し
、これを金属ナトリウム２８ｇより１１９した粉末ナト
リウムメトキシドに滴下して室温で２時間攪拌した。反
応液に水を加え、次に濃塩酸を加えて酸性にした後、有
機層を分取した。
水層をエーテルで抽出した後、有機層と合わせ、これを
ＩＮ−ＮａＯＨで抽出してしばらく放置し、析出した６
−シアノー６．７．８．９−テトラヒドロー５８−ペン
ゾシクロへプテン−５−オンのナトリウム塩を濾取した
。このナトリウム塩をエーテルで洗浄した後、ＩＮ−Ｈ
Ｃｊ！を加えて酸性にし、エーテルで抽出し、常法によ
り溶媒を留去して６−シアノー６．７，８．９−テトラ
ヒドロー５Ｈ−ペンゾシクロへプテン−５−オン９ ０
． １７ｇ（収率８３％）を得た。
ＩＮ−ＮａＯＨで抽出してしばらく放置し、析出した６
−シアノー６．７．８．９−テトラヒドロー５８−ペン
ゾシクロへプテン−５−オンのナトリウム塩を濾取した
。このナトリウム塩をエーテルで洗浄した後、ＩＮ−Ｈ
Ｃｊ！を加えて酸性にし、エーテルで抽出し、常法によ
り溶媒を留去して６−シアノー６．７，８．９−テトラ
ヒドロー５Ｈ−ペンゾシクロへプテン−５−オン９ ０
． １７ｇ（収率８３％）を得た。
■６−シアノー６．７，８．９−テトラヒドロー５８−
ペンゾンクロヘプテン−５−オン８ ４． ５ ｇ（４
５７ミリモル〉をホルムアミド７００−に溶解し、アン
モニア気流下１７０℃で途中生戒する水を留去しつつ１
３時間加熱した後、ホルムアミドを留去した。残渣にク
ロロホルムを加え、可溶部をデカンテーシａンにより分
取した。有機層を水洗した後、Ｉ Ｎ−ＨＣｆで抽出し
、水層を放置して析出した目的物の塩酸塩を濾取した。
ペンゾンクロヘプテン−５−オン８ ４． ５ ｇ（４
５７ミリモル〉をホルムアミド７００−に溶解し、アン
モニア気流下１７０℃で途中生戒する水を留去しつつ１
３時間加熱した後、ホルムアミドを留去した。残渣にク
ロロホルムを加え、可溶部をデカンテーシａンにより分
取した。有機層を水洗した後、Ｉ Ｎ−ＨＣｆで抽出し
、水層を放置して析出した目的物の塩酸塩を濾取した。
これをクロロホルム、次いで少量の水で洗浄し、結晶を
水より再結晶して目的物の塩酸塩（融点：２２５〜２２
７℃、無色柱状晶）４２．６０ｇ（収率３８％〉を得た
。結晶を析出させた酸性水層を炭酸ナトリウムで中和し
、クロロホルムで抽出した後、常法により溶媒を留去し
、残渣をエタノールにより再結晶して目的物の無色針状
品１７．２４ｇ（収率ｌ８％、全体の収率；３８＋１８
＝５６％）を得た。なお、分析のため一部をジオヰサン
により再結晶した。
水より再結晶して目的物の塩酸塩（融点：２２５〜２２
７℃、無色柱状晶）４２．６０ｇ（収率３８％〉を得た
。結晶を析出させた酸性水層を炭酸ナトリウムで中和し
、クロロホルムで抽出した後、常法により溶媒を留去し
、残渣をエタノールにより再結晶して目的物の無色針状
品１７．２４ｇ（収率ｌ８％、全体の収率；３８＋１８
＝５６％）を得た。なお、分析のため一部をジオヰサン
により再結晶した。
次に、上記の方法で得た４−アミノー６．７−ジヒドロ
ー５Ｈ−ベンゾ（６，７）シクロへブタ（１．２−ｄ）
ピリミジンを出発原料として下記の反応経路■〜■に従
い、４−クロロ−６．７ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［：６
，７）シクロヘブク（１．２−ｄ）ピリミジン を合威した。
ー５Ｈ−ベンゾ（６，７）シクロへブタ（１．２−ｄ）
ピリミジンを出発原料として下記の反応経路■〜■に従
い、４−クロロ−６．７ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［：６
，７）シクロヘブク（１．２−ｄ）ピリミジン を合威した。
■４−アミノー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ペンゾ［６．
７）シクロヘブタ（１．２−ｄ）ピリミジン４２．１０
ｇ（１７０ミリモル〉を６ Ｎ−ＨＣ １６００−に溶
解し、２４時間還流した。ＨＣＩを留去した後、残渣に
水を加えてＮ ａ Ｈ Ｃ○，で中和し、析出した結晶
を濾取した。この結晶を水洗した後、ピリジンより再結
晶して４−ヒドロキシ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
（６．７）シタロへブタ［：１．２−ｄ）ビリミジンの
無色板状晶３０．１０ｇ（収率８９％〉を得た。
７）シクロヘブタ（１．２−ｄ）ピリミジン４２．１０
ｇ（１７０ミリモル〉を６ Ｎ−ＨＣ １６００−に溶
解し、２４時間還流した。ＨＣＩを留去した後、残渣に
水を加えてＮ ａ Ｈ Ｃ○，で中和し、析出した結晶
を濾取した。この結晶を水洗した後、ピリジンより再結
晶して４−ヒドロキシ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
（６．７）シタロへブタ［：１．２−ｄ）ビリミジンの
無色板状晶３０．１０ｇ（収率８９％〉を得た。
■４−ヒドロキシ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［
：６．７）シクロへブタ［１，２−ｄ）ピリミジン３
０． ３ ３ ｇをオキシ塩化リン１６０ｍｌ！に溶解
し、４時間還流した。オキシ塩化リンを留去した後、残
留した黄色油状物を氷水に注ぎ、粗結晶が析出するまで
攪拌し、析出した結晶を濾取した。
：６．７）シクロへブタ［１，２−ｄ）ピリミジン３
０． ３ ３ ｇをオキシ塩化リン１６０ｍｌ！に溶解
し、４時間還流した。オキシ塩化リンを留去した後、残
留した黄色油状物を氷水に注ぎ、粗結晶が析出するまで
攪拌し、析出した結晶を濾取した。
この粗結晶にシクロヘキサンを加え、可溶部をデカンー
ションにより分取した。上浦の溶媒を留去した後、残渣
を少量の石油エーテルより再結晶して目的物の淡黄色柱
状晶３０．２７ｇ（収率９２％）を得た。
ションにより分取した。上浦の溶媒を留去した後、残渣
を少量の石油エーテルより再結晶して目的物の淡黄色柱
状晶３０．２７ｇ（収率９２％）を得た。
〔実施例２〕
Ｎ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６．７〕シ
クロへプタ（１．２−ｄ）ピリミジン−４一イル〉グリ
シンの合戊： 前記実施例１で得た４−クロロー６．７−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ（６，７）シクロへブタ〔ｌ，２−ｄ〕ビリ
ミジン２３０．５ｍｇ（１ミリモル）、グリシン３００
．３ｍｇ（４ミリモル）および炭酸カリウム２７６、４
■（２ミリモル）の混合物にメチルセロソルブ／水（１
： ｉ．Ｖ／Ｖ） 混液６−を加えて２時間加熱還
流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣をできる
だけ少量の水に溶解した後、酢酸酸性とし、析出した結
晶を濾取した。この結晶をエタノールより再結晶して目
的物の白色針状晶１ ７ ９． ４■（収率６７％）を
得た。
クロへプタ（１．２−ｄ）ピリミジン−４一イル〉グリ
シンの合戊： 前記実施例１で得た４−クロロー６．７−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ（６，７）シクロへブタ〔ｌ，２−ｄ〕ビリ
ミジン２３０．５ｍｇ（１ミリモル）、グリシン３００
．３ｍｇ（４ミリモル）および炭酸カリウム２７６、４
■（２ミリモル）の混合物にメチルセロソルブ／水（１
： ｉ．Ｖ／Ｖ） 混液６−を加えて２時間加熱還
流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣をできる
だけ少量の水に溶解した後、酢酸酸性とし、析出した結
晶を濾取した。この結晶をエタノールより再結晶して目
的物の白色針状晶１ ７ ９． ４■（収率６７％）を
得た。
（Ｉａ）
融点：２４０〜２４１ｔ
ＮＭＲ （ＤＭＳ○−ｄ６）： δ２． ０８ （
２Ｈ， ｍ， ６−Ｈ） ，２．１６（２Ｈ，
ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ７−１｛）．２．４５（
ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ＤＭＳＯ），４．０１（２Ｈ，ｄ，ｃｈａｎｇｅｄ
ｔｏ ｓｉｎｇｌｅｔ ａｔ ３，９９ ａｆ
−ｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ０２０，
Ｊ＝５．８ＨＺ），７．３４（３Ｈ， ｍ． ８
．９．ｌＯ−Ｈ），７．６０（ＩＨ，ｍ． １１−｝
１）．８． ３４ （ＬＨ， ｓ． ２−Ｈ） ．
Ｍ Ｓ（ｍ／ｚ）： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ
ｐｅａｋ ｗａｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２５１（Ｍ”−Ｈ．Ｏ）， ２２２ （ＪＪ”−ＬＤ，−ＨＣロ），１９５（！Ｊ”
−ＮＩＩＣＨｚＣＯＯＨ）〔実施例３〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾＣ６，７〕シ
クロへプタ［：１．２−ｄ）ピリミジン−４一イル〉バ
リンの合或： ４−クロロー６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ペンゾ［６．７
）シクロヘブタ（１，２−ｄ）ピリミジン２３０．５ｍ
ｇ（１ミリモル）、ＯＬ−バリン４６８．６■（４ミリ
モル）および炭酸カリウム２ ７ ６． ４■（２ミリ
モル）の混合物にメチルセロソルブ／水（１ ： １，
Ｖ／Ｖ） 混液６ｍｌを加えて３時間加熱還流した。反
応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣をできるだけ少量の
水に溶解した後、酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取し
た。この結晶をエタノールより再結晶して目的物の白色
針状晶２ ０ ４． ６ ｍｇ （収＄７０％）を得た
。
２Ｈ， ｍ， ６−Ｈ） ，２．１６（２Ｈ，
ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ７−１｛）．２．４５（
ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ＤＭＳＯ），４．０１（２Ｈ，ｄ，ｃｈａｎｇｅｄ
ｔｏ ｓｉｎｇｌｅｔ ａｔ ３，９９ ａｆ
−ｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ０２０，
Ｊ＝５．８ＨＺ），７．３４（３Ｈ， ｍ． ８
．９．ｌＯ−Ｈ），７．６０（ＩＨ，ｍ． １１−｝
１）．８． ３４ （ＬＨ， ｓ． ２−Ｈ） ．
Ｍ Ｓ（ｍ／ｚ）： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ
ｐｅａｋ ｗａｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２５１（Ｍ”−Ｈ．Ｏ）， ２２２ （ＪＪ”−ＬＤ，−ＨＣロ），１９５（！Ｊ”
−ＮＩＩＣＨｚＣＯＯＨ）〔実施例３〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾＣ６，７〕シ
クロへプタ［：１．２−ｄ）ピリミジン−４一イル〉バ
リンの合或： ４−クロロー６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ペンゾ［６．７
）シクロヘブタ（１，２−ｄ）ピリミジン２３０．５ｍ
ｇ（１ミリモル）、ＯＬ−バリン４６８．６■（４ミリ
モル）および炭酸カリウム２ ７ ６． ４■（２ミリ
モル）の混合物にメチルセロソルブ／水（１ ： １，
Ｖ／Ｖ） 混液６ｍｌを加えて３時間加熱還流した。反
応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣をできるだけ少量の
水に溶解した後、酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取し
た。この結晶をエタノールより再結晶して目的物の白色
針状晶２ ０ ４． ６ ｍｇ （収＄７０％）を得た
。
［１ｂ）
融点：２０８〜２１０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳ〇一ｄ６）； δ
０．９７，１．００（ｅａｃｈ ３Ｈ， ｅａｃｈ
ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）．２．２０（２Ｈ， ｍ，
６−ｔｌ），２．４０（ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａ
ｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ＤＭＳ０， ５．７−｝１），
２．２０（ＩＨ， ｍ， ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅ
ｄ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，６−Ｈ，■（ＣＨ３
））， ４．３７（ＩＬ ｔ， ｃｈａｎｇｅｄ ｔｏ
ｄｏｕｂｌｅｔ ａｆｔｅｒ ａｄｄｉ−ｔ＋ｏｎ
ｏｆ Ｄ，０， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＮＣＭＣＯ）
．７．３３（３ｆｌ， ｍ， ８，９．１０−｝１
）．７．５８（ＩＨ．ｍ， １１−Ｈ），８． ４１
（Ｉｔ｛， ｓ， ２−Ｈ） ．Ｍ Ｓ （ｍ＃
ｃ）： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ
ｗａｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２５０（Ｍ”−Ｃ｝Ｉ（ＣＬ）ｚ，−ＨＪ）−２２２（
Ｍ”−ＣＩ（ＣＨｄ２．−Ｈ．０，−Ｃｏ），１９５（
１１”−（ＣＬ） ２ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＯＩＩ）．〔実
施例４〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シ
クロヘブタ（１，２−ｄ）ピリミジン−４イル）ロイシ
ンの合成： ４−クロロー６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ペンゾ（６，７
）シクロヘプタ〔１．２−ｄ）ビリミジン２ ３ ０．
５口ｇ（１ミリモル）、Ｄシ−ロイシン５２６．８■
（４ミリモル）および炭酸カリウム２７６．４■（２ミ
リモル）の混合物にジオキサン／水（１ ： １．Ｖ／
Ｖ） 混液６ｔｔｔ’を加えて１８時間加熱還流した。
ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）．２．２０（２Ｈ， ｍ，
６−ｔｌ），２．４０（ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａ
ｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ＤＭＳ０， ５．７−｝１），
２．２０（ＩＨ， ｍ， ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅ
ｄ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，６−Ｈ，■（ＣＨ３
））， ４．３７（ＩＬ ｔ， ｃｈａｎｇｅｄ ｔｏ
ｄｏｕｂｌｅｔ ａｆｔｅｒ ａｄｄｉ−ｔ＋ｏｎ
ｏｆ Ｄ，０， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＮＣＭＣＯ）
．７．３３（３ｆｌ， ｍ， ８，９．１０−｝１
）．７．５８（ＩＨ．ｍ， １１−Ｈ），８． ４１
（Ｉｔ｛， ｓ， ２−Ｈ） ．Ｍ Ｓ （ｍ＃
ｃ）： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ
ｗａｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２５０（Ｍ”−Ｃ｝Ｉ（ＣＬ）ｚ，−ＨＪ）−２２２（
Ｍ”−ＣＩ（ＣＨｄ２．−Ｈ．０，−Ｃｏ），１９５（
１１”−（ＣＬ） ２ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＯＩＩ）．〔実
施例４〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シ
クロヘブタ（１，２−ｄ）ピリミジン−４イル）ロイシ
ンの合成： ４−クロロー６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ペンゾ（６，７
）シクロヘプタ〔１．２−ｄ）ビリミジン２ ３ ０．
５口ｇ（１ミリモル）、Ｄシ−ロイシン５２６．８■
（４ミリモル）および炭酸カリウム２７６．４■（２ミ
リモル）の混合物にジオキサン／水（１ ： １．Ｖ／
Ｖ） 混液６ｔｔｔ’を加えて１８時間加熱還流した。
反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量
の水を加えて懸濁状にした後、酢酸酸性とし、析出した
結晶を濾取した。この結晶を熱水５０ｍｌで洗浄し、そ
の残渣をエタノールより再結晶した。最初に得られた結
晶は未反応のＤＬ一ロイシンであったので、その母液を
溶媒留去した後、さらにエタノール／エーテル混液より
再結晶して目的物の白色針状晶２ ８ ８． ４■（収
率８９％）・１得た。
の水を加えて懸濁状にした後、酢酸酸性とし、析出した
結晶を濾取した。この結晶を熱水５０ｍｌで洗浄し、そ
の残渣をエタノールより再結晶した。最初に得られた結
晶は未反応のＤＬ一ロイシンであったので、その母液を
溶媒留去した後、さらにエタノール／エーテル混液より
再結晶して目的物の白色針状晶２ ８ ８． ４■（収
率８９％）・１得た。
融点：２２９〜２３１ｔ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−１．）： δ０．８４．０．
８７（ｅａｃｈ ３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，
２ＸＣＨ，），１． ７ （３ｆｔ． ｍ，
仰Ｃ｝１２ （ＣＬ） ２），２． ２０ （４Ｈ，
ｔｏ． ６． ７−｝１），２．４（ｏｖｅｒｌａ
ｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ＯＭＳ（１． ５
−Ｈ），４．０８（１｝１， ｍ， ＮｔｌＣＯＣ
Ｈ）．６．８３（１｝１， ｄ． Ｊ＝５．５Ｈｚ
， ＮＨ． ０．Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）
，７．３２（３ｔｌ， ｍ． ８．９．１０−Ｈ）
．７．５９（ＩＨ， ｍ． １１−Ｈ），８．３４
（１｝１， ｓ， ２４）．Ｍ Ｓ（ｍ／ｚ）：
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ ｗａｓ
ｎｏｔ ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２６４（ＩＪ”−ＣＬ，−ＣＯＯＩ｛）．２３６（『−
Ｃｔｌ（Ｃｔｌｓ）ａ．−ＨＣ．０ロＨ〉，１９５（Ｍ
”−（ＣＨ３）ｔｃＨｃ｝Ｉ２ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＯＨ）
．〔実施例５〕 Ｎ−（６．７−ジヒドロー５Ｈ一ベンゾ〔６，７〕シク
ロヘブタ（１．２−ｄ）ピリミジン−４イル）インロイ
シンの合戒： ４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン２ ３ ０．
５■（１ミリモル）、ロシ−インロイシン２ ６ ２
． ４■（２ミリモル）および炭酸カリウム１６５．８
■（１．２ミリモル）の混合物にジオキサン／水（１
： １．Ｖ／Ｖ） 混液６−を加えて３０時間加熱還流
した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣をできるだ
け少量の水に溶解した後、酢酸酸性とし、析出した結晶
を濾取した。この結晶をエタノールより再結晶して目的
物の白色針状晶２６９．５ｍｇ（収率８ ３％） を得た。
８７（ｅａｃｈ ３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，
２ＸＣＨ，），１． ７ （３ｆｔ． ｍ，
仰Ｃ｝１２ （ＣＬ） ２），２． ２０ （４Ｈ，
ｔｏ． ６． ７−｝１），２．４（ｏｖｅｒｌａ
ｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ＯＭＳ（１． ５
−Ｈ），４．０８（１｝１， ｍ， ＮｔｌＣＯＣ
Ｈ）．６．８３（１｝１， ｄ． Ｊ＝５．５Ｈｚ
， ＮＨ． ０．Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）
，７．３２（３ｔｌ， ｍ． ８．９．１０−Ｈ）
．７．５９（ＩＨ， ｍ． １１−Ｈ），８．３４
（１｝１， ｓ， ２４）．Ｍ Ｓ（ｍ／ｚ）：
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ ｗａｓ
ｎｏｔ ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２６４（ＩＪ”−ＣＬ，−ＣＯＯＩ｛）．２３６（『−
Ｃｔｌ（Ｃｔｌｓ）ａ．−ＨＣ．０ロＨ〉，１９５（Ｍ
”−（ＣＨ３）ｔｃＨｃ｝Ｉ２ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＯＨ）
．〔実施例５〕 Ｎ−（６．７−ジヒドロー５Ｈ一ベンゾ〔６，７〕シク
ロヘブタ（１．２−ｄ）ピリミジン−４イル）インロイ
シンの合戒： ４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン２ ３ ０．
５■（１ミリモル）、ロシ−インロイシン２ ６ ２
． ４■（２ミリモル）および炭酸カリウム１６５．８
■（１．２ミリモル）の混合物にジオキサン／水（１
： １．Ｖ／Ｖ） 混液６−を加えて３０時間加熱還流
した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣をできるだ
け少量の水に溶解した後、酢酸酸性とし、析出した結晶
を濾取した。この結晶をエタノールより再結晶して目的
物の白色針状晶２６９．５ｍｇ（収率８ ３％） を得た。
融点：１９８〜２００℃
ＮＭＲ（ＤＭＳ〇一ｄ，）： δ
０． ８７ （３Ｈ， Ｊ＝１． ３Ｈｚ， ＣＬ
ＣＬ）．０． ９４ （３Ｈ， ｄ， ．Ｉ＝６．
８８２， Ｃ｝ＩＣＨ３），１．２８．１．５５（
ｅａｃｈ ＩＨ， ｅａｃｈ ｍ， Ｃ｝Ｉ２Ｃ
Ｌ），２． １６（２Ｎ， ｍ． ６−Ｈ）．２．
４（ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ＤＭＳ０， ５．７−Ｈ）．４．４４（１｝１，ｍ，
ｃｈａｎｇｅｄ ｔｏ ｄｏｕｂｌｅｔ ａｔ
４，４１ ａｆ−ｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｄ２０， ＮＨＣｆ｛ＣＯ）．６．８６（１｝
１，ｄ，Ｊ＝７．５ｔ｛ｚ，Ｄ２０ ｅｘｃｈａｎｇ
ｅａｂｌｅ，ＬｔｉＣＨ） ， ７．３２（３｝１， ｍ， ８，９．１０−Ｈ），
７．５９（ＬＨ，ｍ， １１−１｛）．８， ４１
（ｌ｝ｌ． ｓ， ２−Ｈ），Ｍ Ｓ（１／ｚ）：
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ ｗａ
ｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ２７８ （ＩＪ”−１｛．０， −Ｃｌｌ２ＣＬ）．２
５０（Ｍ”−｝！．ロ，−Ｃ｝Ｉ （ｃｏｓ〉ｃ＋ｂｃ
ｎｉ）．２２２（Ｍ”−８２０，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ
２ＣＨ３，−ＣＤ）．１９５ （Ｍ”−ＣＨ，ＣＩＩ２
ＣＨ （ＣＨ．） ＣＨ （ＮＨ） ＣＯＯＨ） ．〔
実施例６〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６．７〕シ
クロへプタ（１，２−ｄ）ピリミジン−４イル）アラニ
ンの合戊： ４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘプタ（１．２−ｄ：］ ピリミジン２３０．
５ｍｇ（１ミリモル）、ＯＬ一アラニン３５６．４■（
４ミリモル）および炭酸カリウム２７６．４１１１ｇ（
２ミリモル）の混合物にジオキサン／水（１：１。Ｖ／
Ｖ）混液６−を加えて３０時間加熱還流した。反応液を
冷却後、溶媒を留去し、残渣をできるだけ少量の水に溶
解した後、酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取した。こ
の結晶をエタノールより再結晶して目的物の白色無晶２
１Ｌ．８ｍｇ（収率７５％）を得た。
ＣＬ）．０． ９４ （３Ｈ， ｄ， ．Ｉ＝６．
８８２， Ｃ｝ＩＣＨ３），１．２８．１．５５（
ｅａｃｈ ＩＨ， ｅａｃｈ ｍ， Ｃ｝Ｉ２Ｃ
Ｌ），２． １６（２Ｎ， ｍ． ６−Ｈ）．２．
４（ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ＤＭＳ０， ５．７−Ｈ）．４．４４（１｝１，ｍ，
ｃｈａｎｇｅｄ ｔｏ ｄｏｕｂｌｅｔ ａｔ
４，４１ ａｆ−ｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｄ２０， ＮＨＣｆ｛ＣＯ）．６．８６（１｝
１，ｄ，Ｊ＝７．５ｔ｛ｚ，Ｄ２０ ｅｘｃｈａｎｇ
ｅａｂｌｅ，ＬｔｉＣＨ） ， ７．３２（３｝１， ｍ， ８，９．１０−Ｈ），
７．５９（ＬＨ，ｍ， １１−１｛）．８， ４１
（ｌ｝ｌ． ｓ， ２−Ｈ），Ｍ Ｓ（１／ｚ）：
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ ｗａ
ｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ２７８ （ＩＪ”−１｛．０， −Ｃｌｌ２ＣＬ）．２
５０（Ｍ”−｝！．ロ，−Ｃ｝Ｉ （ｃｏｓ〉ｃ＋ｂｃ
ｎｉ）．２２２（Ｍ”−８２０，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ
２ＣＨ３，−ＣＤ）．１９５ （Ｍ”−ＣＨ，ＣＩＩ２
ＣＨ （ＣＨ．） ＣＨ （ＮＨ） ＣＯＯＨ） ．〔
実施例６〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６．７〕シ
クロへプタ（１，２−ｄ）ピリミジン−４イル）アラニ
ンの合戊： ４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘプタ（１．２−ｄ：］ ピリミジン２３０．
５ｍｇ（１ミリモル）、ＯＬ一アラニン３５６．４■（
４ミリモル）および炭酸カリウム２７６．４１１１ｇ（
２ミリモル）の混合物にジオキサン／水（１：１。Ｖ／
Ｖ）混液６−を加えて３０時間加熱還流した。反応液を
冷却後、溶媒を留去し、残渣をできるだけ少量の水に溶
解した後、酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取した。こ
の結晶をエタノールより再結晶して目的物の白色無晶２
１Ｌ．８ｍｇ（収率７５％）を得た。
融点：２４０〜２４２℃
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ．）： δ１． ４２ （
３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７． ４Ｈｚ， ｌｕｌｃＪ
１ｓ）．２． １８（２Ｈ， ｒｎ， ６−Ｈ）．
２．４（ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ Ｄ＆ＩＳＯ． ５．７−Ｈ）．４．４８（Ｉ
Ｈ， ｍ， ｃｈａｎｇｅｄ ｔｏ ｄｏｕｂｌｅ
ｔ ａｔ ４．４５ ａｆ−ｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ
ｏｆ Ｄ，０， ＮＨＣＨＣＯ）．７．１８（Ｉ
Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８｝１ｚ， Ｄ，Ｏ ｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅ， ＮＨ），７、３２（３Ｈ，
ｍ， ８．９．１０−Ｈ）．７．５８（ＬＨ，
ｔｎ， １１−Ｈ）．８． ４１（ＩＨ， ｓ，
２−Ｈ）．Ｍ Ｓ（ｆｆｉ／ｚ）： ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ ｗａｓ ｎｏｔ
ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２６５（Ｍ”−Ｈ，０）， ２５０（Ｍ”−Ｈ２０，−ＣＨ，）， ２２２（Ｍ”−Ｈ２ロ，−Ｃ｝＋３，−ＣＯ），１９５
（Ｍ”−ＣＨ．Ｃ｝Ｉ（ＮＨ）ＣＯＯＨ）．〔実施例７
〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６．７〕シ
クロヘプタ（１．−２−ｄ）ピリミジン−４イル）フェ
ニルアラニンの合戊： ４−クロロー６，７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン２ ３ ０．
５■（１ミリモル）、ロし−フェニルアラニン３ ３
０． ４■（２ミリモル）および炭酸カリウム１ ６
５． ８■（１．２ミリモル）の混合物にジオキサン
／水（１ ： １．Ｖ／Ｖ）混液６−を加えて３０時間
加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣に
できるだけ少量の水を加えて微黄色の懸濁状とした後、
酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取した。この結晶をエ
タノール／水混液より再結晶した。最初に得られた結晶
は未反応のＯＬ−フェニルアラニンであったので、その
母液を溶媒留去した後、さらにメタノール／酢酸エチル
混液より再結晶して目的物の白色針状晶３ ２ ７．
４■（収率９ｌ％）を得た。
３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７． ４Ｈｚ， ｌｕｌｃＪ
１ｓ）．２． １８（２Ｈ， ｒｎ， ６−Ｈ）．
２．４（ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ Ｄ＆ＩＳＯ． ５．７−Ｈ）．４．４８（Ｉ
Ｈ， ｍ， ｃｈａｎｇｅｄ ｔｏ ｄｏｕｂｌｅ
ｔ ａｔ ４．４５ ａｆ−ｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ
ｏｆ Ｄ，０， ＮＨＣＨＣＯ）．７．１８（Ｉ
Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８｝１ｚ， Ｄ，Ｏ ｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅ， ＮＨ），７、３２（３Ｈ，
ｍ， ８．９．１０−Ｈ）．７．５８（ＬＨ，
ｔｎ， １１−Ｈ）．８． ４１（ＩＨ， ｓ，
２−Ｈ）．Ｍ Ｓ（ｆｆｉ／ｚ）： ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ ｗａｓ ｎｏｔ
ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２６５（Ｍ”−Ｈ，０）， ２５０（Ｍ”−Ｈ２０，−ＣＨ，）， ２２２（Ｍ”−Ｈ２ロ，−Ｃ｝＋３，−ＣＯ），１９５
（Ｍ”−ＣＨ．Ｃ｝Ｉ（ＮＨ）ＣＯＯＨ）．〔実施例７
〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６．７〕シ
クロヘプタ（１．−２−ｄ）ピリミジン−４イル）フェ
ニルアラニンの合戊： ４−クロロー６，７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン２ ３ ０．
５■（１ミリモル）、ロし−フェニルアラニン３ ３
０． ４■（２ミリモル）および炭酸カリウム１ ６
５． ８■（１．２ミリモル）の混合物にジオキサン
／水（１ ： １．Ｖ／Ｖ）混液６−を加えて３０時間
加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣に
できるだけ少量の水を加えて微黄色の懸濁状とした後、
酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取した。この結晶をエ
タノール／水混液より再結晶した。最初に得られた結晶
は未反応のＯＬ−フェニルアラニンであったので、その
母液を溶媒留去した後、さらにメタノール／酢酸エチル
混液より再結晶して目的物の白色針状晶３ ２ ７．
４■（収率９ｌ％）を得た。
融点：ｌ８０〜１９０℃
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ．）： δ２． １８（２
Ｈ． ｍ， ６−Ｈ）．２．４（ｏｖｅｒｌａｐ
Ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ３．２４（２１｛，
ｄ， ＣＨ．），４．９５（１８，ｍ，ｃｈａｎｇ
ｅｄ ｔｏ ｄｄｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ロ，
０， ＮＨＣＪｉｃＯ）．ＤＭＳロ， ５．７−｝１）． ａｔ ４．９１ ａｆｔｅｒ ａー ７Ｊ８（９Ｂ，ｔａ，８，９．１０〜Ｈ， φ−■）．
８．４０（１８， ｂｒ， Ｄ，ロ， ｅｘｃｈ
ａｎｇｅａｂｌｅ， ［），〔実施例８〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６．７〕シ
クロヘブタ（１．２−ｄ）ピリミジン−４イル》フエニ
ルグリシンの合成： ４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン２ ３ ０．
５■（ｌミリモル）、ＯＬ−フェニルグリシン３ ０
２． ３■〈２ミリモル〉および炭酸カリウム１ ６
５． ８■（１．２ミリモル）の混合物にジオキサン
／水＜ ｔ ： １，Ｖ／Ｖ）混液６−を加えて３０時
間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣
にできるだけ少量の水を加えて懸濁状とした。
Ｈ． ｍ， ６−Ｈ）．２．４（ｏｖｅｒｌａｐ
Ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ３．２４（２１｛，
ｄ， ＣＨ．），４．９５（１８，ｍ，ｃｈａｎｇ
ｅｄ ｔｏ ｄｄｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ロ，
０， ＮＨＣＪｉｃＯ）．ＤＭＳロ， ５．７−｝１）． ａｔ ４．９１ ａｆｔｅｒ ａー ７Ｊ８（９Ｂ，ｔａ，８，９．１０〜Ｈ， φ−■）．
８．４０（１８， ｂｒ， Ｄ，ロ， ｅｘｃｈ
ａｎｇｅａｂｌｅ， ［），〔実施例８〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ〔６．７〕シ
クロヘブタ（１．２−ｄ）ピリミジン−４イル》フエニ
ルグリシンの合成： ４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン２ ３ ０．
５■（ｌミリモル）、ＯＬ−フェニルグリシン３ ０
２． ３■〈２ミリモル〉および炭酸カリウム１ ６
５． ８■（１．２ミリモル）の混合物にジオキサン
／水＜ ｔ ： １，Ｖ／Ｖ）混液６−を加えて３０時
間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣
にできるだけ少量の水を加えて懸濁状とした。
不溶物を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をで
きるだけ少量の水に溶解して酢酸酸性とした。析出した
結晶を濾取し、その熱エタノール可溶部を集めた後、減
圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール／水混液より再
結晶して目的物の白色針状晶３ ０ ４． ７■（収率
９０％）を得た。
きるだけ少量の水に溶解して酢酸酸性とした。析出した
結晶を濾取し、その熱エタノール可溶部を集めた後、減
圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール／水混液より再
結晶して目的物の白色針状晶３ ０ ４． ７■（収率
９０％）を得た。
［Ｉｇ）
融点：１８８〜１９０℃
Ｎ Ｍ Ｒ （ Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ − ｄ ６）
： δ２．１８（２Ｈ， ｍ． ６−Ｈ），２．
４（ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ＤＭＳｒＪ． ５．７−Ｈ）．５．６８（ＩＨ，ｄ，
ｃｈａｎｇｅｄ ｔｏ ｓｉｎｇｌｅｔ ａｔ
５，６７ ａｆ−ｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｄ，０，ＮＨＣＨＣＯ），７．４（ＩＯＨ．
ｆｆｌ． ８，９．１０−Ｈ， ＮＨ， φ−Ｈ
，Ｄ２ロ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅで ９Ｈ），８．
４６（ＩＨ． ｓ． ２−｝１）．〔実施例９〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シ
クロヘプタ（１．２−ｄ）ビリミジン−４イル〉Ｎ−メ
チルグリシンの合戊： ４−クロロー６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘブタ（１，２−ｄ）ピリミジン１．１５３ｇ
（５ミリモル）、Ｎ−メチルグリシン１．７８２ｇ（２
（ｌリモル）および炭酸カリウム１．３８２ｇ（ＩＯミ
リモル〉の混合物にジオキサン／水（ １ ： １，Ｖ
／Ｖ）混液３０−を加えて２時間加熱還流した。反応液
を冷却後、溶媒を留去し、残渣をできるだけ少量の水に
溶解した後、酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取した。
： δ２．１８（２Ｈ， ｍ． ６−Ｈ），２．
４（ｏｖｅｒｌａｐ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ＤＭＳｒＪ． ５．７−Ｈ）．５．６８（ＩＨ，ｄ，
ｃｈａｎｇｅｄ ｔｏ ｓｉｎｇｌｅｔ ａｔ
５，６７ ａｆ−ｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｄ，０，ＮＨＣＨＣＯ），７．４（ＩＯＨ．
ｆｆｌ． ８，９．１０−Ｈ， ＮＨ， φ−Ｈ
，Ｄ２ロ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅで ９Ｈ），８．
４６（ＩＨ． ｓ． ２−｝１）．〔実施例９〕 Ｎ− （６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔６，７〕シ
クロヘプタ（１．２−ｄ）ビリミジン−４イル〉Ｎ−メ
チルグリシンの合戊： ４−クロロー６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ（６．７
）シクロヘブタ（１，２−ｄ）ピリミジン１．１５３ｇ
（５ミリモル）、Ｎ−メチルグリシン１．７８２ｇ（２
（ｌリモル）および炭酸カリウム１．３８２ｇ（ＩＯミ
リモル〉の混合物にジオキサン／水（ １ ： １，Ｖ
／Ｖ）混液３０−を加えて２時間加熱還流した。反応液
を冷却後、溶媒を留去し、残渣をできるだけ少量の水に
溶解した後、酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取した。
この結晶をエタノール／水混液より再結晶して目的物の
白色針状晶１．２５０ｇ＜収率８８％〉を得た。
白色針状晶１．２５０ｇ＜収率８８％〉を得た。
融点：
ｌ
８ ２〜！
８ ４℃
１ Ｒ ｖ．．． ｃｓ−’ ： １７１０（Ｃ＝
０）．ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ＠）： δ２．３０
，２．６０（４Ｈ，２Ｈ， ｅａｃｈ ｔｎ， ５
，６．７−Ｈ），３． ２０ （３Ｎ， ｓ， Ｎ
一邸，）．４． １３（２Ｈ， ｓ， ＮＣＪｈＣ
Ｏ），？．３７（３｝１， ｃｎ． ８，９．１０
−Ｈ）．７．７２（ＩＨ，ｍ． １１−Ｈ），８．４
９（ＩＨ， ｓ， ２−Ｈ）．Ｍ Ｓ（ｍ／ｚ）：
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ ｗ
ａｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２６５（Ｍ”−｝１２０）， ２３６（Ｍ”−Ｈ２ｏ，一ＨＣＯ）， １９５（！Ｊ”−ＣＨ，ＮＣＨ２ＣＯＯＨ）．〔参考例
１〕 ４−（２−メトキシエトキシ）−６．７−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ（６，７）シクロへブタ〔１．２−ｄ〕ピリ
ミジンの合戊： ４−クロロ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ（６，７
）シクロヘブタ（１，２−ｄ）ビリミジノ２３０．５ｍ
ｇ（１ミリモル）、ＯＬ−ｏイシン５２７．Ｏｍｇ（４
ミリモル）および炭酸カリウム２７６．４ｍｇ（２ミＵ
モル）の混合物にメチルセロソルブ／水（１ ： １，
Ｖ／Ｖ） 混液６ＩＩＩＩ！ヲ加エテ３時間加熱還流し
た。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣に水を加えて
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
て油状物を得た。この油状吻をカラムクロマトグラフィ
により分離して１ ６ ３． ９■の油状物を得た。
０）．ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ＠）： δ２．３０
，２．６０（４Ｈ，２Ｈ， ｅａｃｈ ｔｎ， ５
，６．７−Ｈ），３． ２０ （３Ｎ， ｓ， Ｎ
一邸，）．４． １３（２Ｈ， ｓ， ＮＣＪｈＣ
Ｏ），？．３７（３｝１， ｃｎ． ８，９．１０
−Ｈ）．７．７２（ＩＨ，ｍ． １１−Ｈ），８．４
９（ＩＨ， ｓ， ２−Ｈ）．Ｍ Ｓ（ｍ／ｚ）：
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ ｐｅａｋ ｗ
ａｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒ−ｖｅｄ ２６５（Ｍ”−｝１２０）， ２３６（Ｍ”−Ｈ２ｏ，一ＨＣＯ）， １９５（！Ｊ”−ＣＨ，ＮＣＨ２ＣＯＯＨ）．〔参考例
１〕 ４−（２−メトキシエトキシ）−６．７−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ（６，７）シクロへブタ〔１．２−ｄ〕ピリ
ミジンの合戊： ４−クロロ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ（６，７
）シクロヘブタ（１，２−ｄ）ビリミジノ２３０．５ｍ
ｇ（１ミリモル）、ＯＬ−ｏイシン５２７．Ｏｍｇ（４
ミリモル）および炭酸カリウム２７６．４ｍｇ（２ミＵ
モル）の混合物にメチルセロソルブ／水（１ ： １，
Ｖ／Ｖ） 混液６ＩＩＩＩ！ヲ加エテ３時間加熱還流し
た。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣に水を加えて
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
て油状物を得た。この油状吻をカラムクロマトグラフィ
により分離して１ ６ ３． ９■の油状物を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｊ！，−ｄ．）：
２．４（６Ｈ． ｍ， ５．６．７−Ｈ）．３．
４５＜３ｆｔ， ｓ， ＣＨ３），３．７５．４．
５８（ｅａｃｈ ’ｌＨ．ｅａｃｈ７． ４０ （３
Ｈ， 巾． ８．９．１０−Ｈ）．７． ７５ （
１｝１， ｔｎ， １ １−｝１） ．８．７７（
ＩＨ． ５． ２−Ｈ）．δ ｍ． ＯＣＩＩ２ＣＨ２）， Ｍ Ｓ （ｍ／ヱ）： ２７０（Ｍ”）． ２３９（Ｍ”−ＯＣＲ．）．〔実
施例１０） ２−アセチルーｌ−ヒドロヰシ−５．６−ジヒドロ−４
Ｈ−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔１．２一〇〕イミ
ダゾ［：１．２−Ｃ］ピリミジンの合成： 実施例２で得たＮ−（６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ
Ｉ：６． Ｌ）シクロへブタ（１．２−ｄ）ピリミジ
ン−４−イル）グリシン１ ４ １． ５■（０．５ミ
リモル〉に無水酢酸０。４ ７−（５ ミ！Ｊモル）を
加え、蒸気浴下で３０分間反応を行った。反応液を冷却
後、溶媒を留去し、残渣に少量のキシレンを加えてさら
に溶媒を留去した。得られた暗緑色固体をビリジンより
再結晶して目的物の深緑色針状晶６４ｍｇ（収率４４％
）を得た。
４５＜３ｆｔ， ｓ， ＣＨ３），３．７５．４．
５８（ｅａｃｈ ’ｌＨ．ｅａｃｈ７． ４０ （３
Ｈ， 巾． ８．９．１０−Ｈ）．７． ７５ （
１｝１， ｔｎ， １ １−｝１） ．８．７７（
ＩＨ． ５． ２−Ｈ）．δ ｍ． ＯＣＩＩ２ＣＨ２）， Ｍ Ｓ （ｍ／ヱ）： ２７０（Ｍ”）． ２３９（Ｍ”−ＯＣＲ．）．〔実
施例１０） ２−アセチルーｌ−ヒドロヰシ−５．６−ジヒドロ−４
Ｈ−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔１．２一〇〕イミ
ダゾ［：１．２−Ｃ］ピリミジンの合成： 実施例２で得たＮ−（６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ
Ｉ：６． Ｌ）シクロへブタ（１．２−ｄ）ピリミジ
ン−４−イル）グリシン１ ４ １． ５■（０．５ミ
リモル〉に無水酢酸０。４ ７−（５ ミ！Ｊモル）を
加え、蒸気浴下で３０分間反応を行った。反応液を冷却
後、溶媒を留去し、残渣に少量のキシレンを加えてさら
に溶媒を留去した。得られた暗緑色固体をビリジンより
再結晶して目的物の深緑色針状晶６４ｍｇ（収率４４％
）を得た。
（Ｉｆ ａ）
融点： ｂｒｏａｄ
Ｎ Ｍ Ｒ （Ｃ Ｄ Ｃ ｌ− − ｄ＝）：
δ２． ６４ （３４１， ｓ， ＣＨ３）−２．
５０（４ｆｌ， ｉｌ１， ５．６−Ｈ）．２．８
５（２１４， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ４−Ｈ），
７． ４０ （３Ｈ， ｍ， ７， ８． ９−Ｈ
），７．８０（ＩＨ， ｍ． １０−Ｈ）．１０．
５９（ＩＨ． ｓ． １２−ＩＩ）．〔実施例１１
） ｌ−アセトキシー２−インプロビル−５，６−しドロー
４８−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ１．２−ｅ）イミ
ダゾ（１，２−ｃ）ピリミジンの合或： 実施例３で得たＮ− （６．７−ジヒドロ−５Ｈ一ベン
ゾ［６．７）ンクロヘブタ［１，２−ｄ）ビリミジン−
４−イル〉バリンに前記実施例１０と同様の摸作を施し
て油状物を得た。この油状物をｎ−ヘキサンにより結晶
化し、吸引濾取後、ジオキサンより再結晶して目的物の
無色プリズム晶ｉ ０ ４． １■（収率６２％）を得
た。
δ２． ６４ （３４１， ｓ， ＣＨ３）−２．
５０（４ｆｌ， ｉｌ１， ５．６−Ｈ）．２．８
５（２１４， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ４−Ｈ），
７． ４０ （３Ｈ， ｍ， ７， ８． ９−Ｈ
），７．８０（ＩＨ， ｍ． １０−Ｈ）．１０．
５９（ＩＨ． ｓ． １２−ＩＩ）．〔実施例１１
） ｌ−アセトキシー２−インプロビル−５，６−しドロー
４８−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ１．２−ｅ）イミ
ダゾ（１，２−ｃ）ピリミジンの合或： 実施例３で得たＮ− （６．７−ジヒドロ−５Ｈ一ベン
ゾ［６．７）ンクロヘブタ［１，２−ｄ）ビリミジン−
４−イル〉バリンに前記実施例１０と同様の摸作を施し
て油状物を得た。この油状物をｎ−ヘキサンにより結晶
化し、吸引濾取後、ジオキサンより再結晶して目的物の
無色プリズム晶ｉ ０ ４． １■（収率６２％）を得
た。
融点：
１ ７ １． ５〜１
７ ２℃
？Ｒν■． ｃｍ−’ ： １７８５（Ｃ＝０），
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３５，１．３８（ｅａｃｈ ３Ｎ， ｅａｃｈ
ｄ， Ｊ＝７ＨＺ． ２ＸＣ｝１．）．２．４９（
３１１， ｓ， ＯＣＯＣＨ３），２． ４６（２
Ｈ， ｒｎ， ５−｝１）．２．６３（２Ｈ，
ｔ＝６．３． ６−Ｈ），２．９３（２｝１， ｔ
＝７． ４−Ｈ），３、１２（ＩＨ， ｒａ，
Ｃ｝Ｉ（ＣＬ）ｚ），７． ３５ （３Ｈ， ｍ．
７． ８． ９−ｆｌ） ．７．７０（ＩＨ， ｄ
ｄ， Ｊ＝２ＨＺ，７１２． １０−８），８．５
３（ＩＨ， ｓ， １２〜Ｈ）．〔実施例１２〕 ■−アセトキシーｌ−インブチルー５，６−ジヒドロー
４Ｈ−ベンゾ（３，４）シクロヘブタ〔１．２−ｅ〕イ
ミダゾ（１．２−ｃ〕ピリミジンの合戊： 実施例４で得たＮ− （６．７−ジヒドロー５Ｈーベン
ゾ（６，７）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ビリミジン−
４−イル〉ロイシン１ ４ １． ５■（０．５ミリモ
ル）に無水酢酸０．４７ｍｆ（５ミリモル〉を加え、蒸
気浴下で３０分間反応を行った。反応液を冷却後、溶媒
を半分留去して水５ｍｊ！を加え、重炭酸ナトリウムで
ｐＨを８とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
黄褐色油状物を得た。この油状物をベンゼン／石油エー
テル混液より再結晶して目的物８ １． ６ ｍｇ （
収率４７％〉を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３５，１．３８（ｅａｃｈ ３Ｎ， ｅａｃｈ
ｄ， Ｊ＝７ＨＺ． ２ＸＣ｝１．）．２．４９（
３１１， ｓ， ＯＣＯＣＨ３），２． ４６（２
Ｈ， ｒｎ， ５−｝１）．２．６３（２Ｈ，
ｔ＝６．３． ６−Ｈ），２．９３（２｝１， ｔ
＝７． ４−Ｈ），３、１２（ＩＨ， ｒａ，
Ｃ｝Ｉ（ＣＬ）ｚ），７． ３５ （３Ｈ， ｍ．
７． ８． ９−ｆｌ） ．７．７０（ＩＨ， ｄ
ｄ， Ｊ＝２ＨＺ，７１２． １０−８），８．５
３（ＩＨ， ｓ， １２〜Ｈ）．〔実施例１２〕 ■−アセトキシーｌ−インブチルー５，６−ジヒドロー
４Ｈ−ベンゾ（３，４）シクロヘブタ〔１．２−ｅ〕イ
ミダゾ（１．２−ｃ〕ピリミジンの合戊： 実施例４で得たＮ− （６．７−ジヒドロー５Ｈーベン
ゾ（６，７）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ビリミジン−
４−イル〉ロイシン１ ４ １． ５■（０．５ミリモ
ル）に無水酢酸０．４７ｍｆ（５ミリモル〉を加え、蒸
気浴下で３０分間反応を行った。反応液を冷却後、溶媒
を半分留去して水５ｍｊ！を加え、重炭酸ナトリウムで
ｐＨを８とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
黄褐色油状物を得た。この油状物をベンゼン／石油エー
テル混液より再結晶して目的物８ １． ６ ｍｇ （
収率４７％〉を得た。
融点：１１２〜１１３℃
ＮＭＲ （Ｃ ＤＣ ｉｓ’） ： δ０． ９
６（６Ｈ， ｄ， ，Ｊ＝６｝１ｚ． ２ ＸＣ
Ｈ３），２．２４（ＩＨ， ｍ， ＣＪ１（ＣＨａ
）ｚ）．２．５０（３｝１， ｓ， ロＣＯＣＨｓ
）．２．５６（４Ｈ， ｍ， ５．６−ｔ｛）．２
．９３（２Ｎ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ４−Ｈ）
．７． ３８ （３Ｈ， ｍ， ７． ８． ９−
４１）．７．７６（ＩＨ，ｍ， １０−Ｈ）．８．７
Ｈ１｝１， ｓ， １２−ＩＩ）．〔実施例１
３〕 １−アセチルー２−ｓｅｃ−ブチルー５，６−ジヒドロ
ー４Ｈ−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔１．２−ｅ）
イミダゾ（１．２−ｃ）ビリミジンの合戒： 実施例５で得たＮ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベン
ゾ（６．７）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン−
４−イル〉インロイシンに前記実施例１０と同様の操作
を施して油状物を得た。この油状物を石油エーテルによ
り結晶化し、吸引濾取後、酢酸エチルより再結晶して目
的物の無色プリズム品１ ３ １． ４■（収率７５％
）を得た。
６（６Ｈ， ｄ， ，Ｊ＝６｝１ｚ． ２ ＸＣ
Ｈ３），２．２４（ＩＨ， ｍ， ＣＪ１（ＣＨａ
）ｚ）．２．５０（３｝１， ｓ， ロＣＯＣＨｓ
）．２．５６（４Ｈ， ｍ， ５．６−ｔ｛）．２
．９３（２Ｎ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ４−Ｈ）
．７． ３８ （３Ｈ， ｍ， ７． ８． ９−
４１）．７．７６（ＩＨ，ｍ， １０−Ｈ）．８．７
Ｈ１｝１， ｓ， １２−ＩＩ）．〔実施例１
３〕 １−アセチルー２−ｓｅｃ−ブチルー５，６−ジヒドロ
ー４Ｈ−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔１．２−ｅ）
イミダゾ（１．２−ｃ）ビリミジンの合戒： 実施例５で得たＮ− （６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベン
ゾ（６．７）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン−
４−イル〉インロイシンに前記実施例１０と同様の操作
を施して油状物を得た。この油状物を石油エーテルによ
り結晶化し、吸引濾取後、酢酸エチルより再結晶して目
的物の無色プリズム品１ ３ １． ４■（収率７５％
）を得た。
融点：１５３〜１５４℃
ＮＭＲ （ＣＤＣ Ｃ）： δ
０． ９０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７． ４Ｈｚ，
ＣＨｚＣＨｓ） ．１． ３４ （３ｔｌ， ｄ
， Ｊ＝７１１ｚ， ＣＨ硼ｓ）．１． ８０ （
２Ｈ， ｍ， ！ＪｌａｃＬ）．２． ４９ （３
１｛， ｓ． ＯＣＯ邸，），２． ４３ （２Ｈ
， ｍ． ５−Ｈ） ．２． ６３ （２Ｈ，
ｔ， Ｊ＝６． ６Ｈｚ， ６−１｛）．２．９１
（２Ｎ， ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ， ４−｝１），２
． ８０ （ＩＨ， ｍ， ｌＪＩＣＨ３），７．
３３ （３ｔｌ， ｍ． ７， ８． ９−Ｈ）
，７．７０（ＬＨ． ｄｄ， Ｊ＝２Ｈｚ，７｝
１ｚ， １０−ｔｌ）８．５２（ＩＨ． ｓ．
１２−Ｈ）．〔実施例１４） １−アセトヰシー２−メチル−５，６−ジヒドロ−４８
一ベンゾ（３．４）シクロヘプタ〔１．２一ｅ）イミダ
ゾ（１．２−Ｃ：ｌピリミジンの合戊：実施例６で得た
Ｎ− （６．７−ジヒドロ−５Ｈ一ベンゾ（６．７）シ
クロヘプタ（１．．２−ｄ）ビリミジン−４−イル）ア
ラニンに前記実施例１０と同様の操作を施して淡黄色固
体を得た。この固体をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィにより分離し、ベンゼン／酢酸エチル（１ ： １，
Ｖ／Ｖ） の溶出部を分取した。これをエーテルより再
結晶して目的物の白色毛状晶５５．８■（収率３８％）
を得た。
ＣＨｚＣＨｓ） ．１． ３４ （３ｔｌ， ｄ
， Ｊ＝７１１ｚ， ＣＨ硼ｓ）．１． ８０ （
２Ｈ， ｍ， ！ＪｌａｃＬ）．２． ４９ （３
１｛， ｓ． ＯＣＯ邸，），２． ４３ （２Ｈ
， ｍ． ５−Ｈ） ．２． ６３ （２Ｈ，
ｔ， Ｊ＝６． ６Ｈｚ， ６−１｛）．２．９１
（２Ｎ， ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ， ４−｝１），２
． ８０ （ＩＨ， ｍ， ｌＪＩＣＨ３），７．
３３ （３ｔｌ， ｍ． ７， ８． ９−Ｈ）
，７．７０（ＬＨ． ｄｄ， Ｊ＝２Ｈｚ，７｝
１ｚ， １０−ｔｌ）８．５２（ＩＨ． ｓ．
１２−Ｈ）．〔実施例１４） １−アセトヰシー２−メチル−５，６−ジヒドロ−４８
一ベンゾ（３．４）シクロヘプタ〔１．２一ｅ）イミダ
ゾ（１．２−Ｃ：ｌピリミジンの合戊：実施例６で得た
Ｎ− （６．７−ジヒドロ−５Ｈ一ベンゾ（６．７）シ
クロヘプタ（１．．２−ｄ）ビリミジン−４−イル）ア
ラニンに前記実施例１０と同様の操作を施して淡黄色固
体を得た。この固体をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィにより分離し、ベンゼン／酢酸エチル（１ ： １，
Ｖ／Ｖ） の溶出部を分取した。これをエーテルより再
結晶して目的物の白色毛状晶５５．８■（収率３８％）
を得た。
融点：１６８〜１６９℃
ＮＭＲ （ＣＤＣｊ！．）： δ
２，３３，２．５Ｑ（ｅａｃｈ ３｝１ｙ ｅａｃｈ
ｓ，ＯＣＯＣＬ．ＣＬ）．２．４３（２Ｈ， ｍ
． ５−Ｈ），２． ６１（２｝１， ｍ， ６
−Ｈ）．２．９０（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， ４
−｝１），７． ３８ （３｝１， ｍ， ７．
８． ９−Ｈ），７．７３（１８，ｍ， １０−Ｈ）
，８．５７（ＩＨ， ｓ． １２−１４）．〔実施
例１５） １−アセトキシー２−ベンジルー５．６−ジヒドロ−４
Ｈ−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔１．２−ｅ〕イミ
ダゾ［１．２−Ｃ）ピリミジンの合戒： 実施例７で得たＮ−（６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ
（６．７）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン−４
−イル）フェニルアラニン１７９．５■（０．５ミリモ
ル）に無水酢酸０．４７−（５ミリモル〉を加え、蒸気
浴下で３０分間反応を行った。反応液を冷却後、溶媒を
半分留去して水５ｒＩ１ｌを加え、重炭酸ナトリウムで
ｐＨを８とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して油秋物を得た。この油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィにより分離し、ベンゼン／酢酸
エチル（１ ： １．Ｖ／Ｖ）の溶出部を分取して目的
物の赤褐色油状物８ ２． ９ ｍｇ （収率４３％）
を得た。
ｓ，ＯＣＯＣＬ．ＣＬ）．２．４３（２Ｈ， ｍ
． ５−Ｈ），２． ６１（２｝１， ｍ， ６
−Ｈ）．２．９０（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， ４
−｝１），７． ３８ （３｝１， ｍ， ７．
８． ９−Ｈ），７．７３（１８，ｍ， １０−Ｈ）
，８．５７（ＩＨ， ｓ． １２−１４）．〔実施
例１５） １−アセトキシー２−ベンジルー５．６−ジヒドロ−４
Ｈ−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔１．２−ｅ〕イミ
ダゾ［１．２−Ｃ）ピリミジンの合戒： 実施例７で得たＮ−（６．７−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ
（６．７）シクロヘプタ（１．２−ｄ）ピリミジン−４
−イル）フェニルアラニン１７９．５■（０．５ミリモ
ル）に無水酢酸０．４７−（５ミリモル〉を加え、蒸気
浴下で３０分間反応を行った。反応液を冷却後、溶媒を
半分留去して水５ｒＩ１ｌを加え、重炭酸ナトリウムで
ｐＨを８とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して油秋物を得た。この油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィにより分離し、ベンゼン／酢酸
エチル（１ ： １．Ｖ／Ｖ）の溶出部を分取して目的
物の赤褐色油状物８ ２． ９ ｍｇ （収率４３％）
を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ，）： δ
２．１３（３Ｈ， ｓ， ＯＣＯＣＩ｛．）．２．
５６ （４Ｈ， ｍ． ５． ６−｝１） ．２
． ９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， ４−
Ｈ） ，４．１７（２Ｈ．ｓ．ＣＨ２）， ７． ３３ （８Ｈ， ｍ． ７， ８． ９−ｆ
ｌ，φ一Ｈ），７．７３（ＩＨ，ｍ． １０−｝１）
．８．５７（ＩＨ， ｓ， １２−Ｈ）．〔実施例
１６〕 １−アセトキシー２−フェニルー５．６−ジヒドロ−４
Ｈ−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔ｌ，２−ｅ〕イミ
ダゾ（１，２−Ｃ）ピリミジンの合成： 実施例８で得たＮ−（６．７−ジヒドロー５Ｈーベンゾ
（６，７］シクロヘプタ（１．．２−ｄ：１ピリミジン
−４−イル）フェニルグリシンに前記実施例１０と同様
の操作を施して淡黄色固体を得た。この固体をベンゼン
より再結晶して目的物の白色毛状晶１５５．６ｍｇ（収
率８４％）を得た。
５６ （４Ｈ， ｍ． ５． ６−｝１） ．２
． ９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， ４−
Ｈ） ，４．１７（２Ｈ．ｓ．ＣＨ２）， ７． ３３ （８Ｈ， ｍ． ７， ８． ９−ｆ
ｌ，φ一Ｈ），７．７３（ＩＨ，ｍ． １０−｝１）
．８．５７（ＩＨ， ｓ， １２−Ｈ）．〔実施例
１６〕 １−アセトキシー２−フェニルー５．６−ジヒドロ−４
Ｈ−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔ｌ，２−ｅ〕イミ
ダゾ（１，２−Ｃ）ピリミジンの合成： 実施例８で得たＮ−（６．７−ジヒドロー５Ｈーベンゾ
（６，７］シクロヘプタ（１．．２−ｄ：１ピリミジン
−４−イル）フェニルグリシンに前記実施例１０と同様
の操作を施して淡黄色固体を得た。この固体をベンゼン
より再結晶して目的物の白色毛状晶１５５．６ｍｇ（収
率８４％）を得た。
（ＩＩ ｇ）
畿点：２ｌ３〜２１５℃
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ
２．５０ （２Ｈ， ｍ， ５−Ｈ） ，２．６３
（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ． ６−Ｈ）．
３．００（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｊ｝ｌｚ． ４
−Ｈ），２．５６（３｝１， Ｓ， ＯＣＯＣＨ．
）．？．４．７．９（６Ｈ．２Ｈ， ｅａｃｈ ｔｒ
ｉ， ７．８．９−１４．φ−Ｈ），７．７４（ＩＨ
， ｄｄ， Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ， １０−Ｈ）
．８。６１（ＩＨ， ｓ． １２−Ｈ）．〔実施例
１７） １−アセトヰシー３−メチル−５．６−ジヒドロ−４Ｈ
−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔１．２−ｅ）イミダ
ゾ［１，２−ｃ）ピリミジンの合戒実施例９で得たＮ−
（６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６．７）シクロ
ヘブタＣ工．２−ｄ〕ピリミジン−４−イル）Ｎ−メチ
ルグリシンに前記実施例ｌＯと同様の操作を施して黒色
固体を得た。この固体をシリカゲルヵラムクロマトグラ
フィにより分離し、ｎ−へヰサン／酢酸エチル（１：
４．Ｖ／ＩＩ＞ の溶出部を分取した。これをジクロ
ロメタン／エーテル混液より再結晶して目的物のオレン
ジ色針状晶（収率５８％）を得た。
（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ． ６−Ｈ）．
３．００（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｊ｝ｌｚ． ４
−Ｈ），２．５６（３｝１， Ｓ， ＯＣＯＣＨ．
）．？．４．７．９（６Ｈ．２Ｈ， ｅａｃｈ ｔｒ
ｉ， ７．８．９−１４．φ−Ｈ），７．７４（ＩＨ
， ｄｄ， Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ， １０−Ｈ）
．８。６１（ＩＨ， ｓ． １２−Ｈ）．〔実施例
１７） １−アセトヰシー３−メチル−５．６−ジヒドロ−４Ｈ
−ベンゾ（３．４）シクロヘブタ〔１．２−ｅ）イミダ
ゾ［１，２−ｃ）ピリミジンの合戒実施例９で得たＮ−
（６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６．７）シクロ
ヘブタＣ工．２−ｄ〕ピリミジン−４−イル）Ｎ−メチ
ルグリシンに前記実施例ｌＯと同様の操作を施して黒色
固体を得た。この固体をシリカゲルヵラムクロマトグラ
フィにより分離し、ｎ−へヰサン／酢酸エチル（１：
４．Ｖ／ＩＩ＞ の溶出部を分取した。これをジクロ
ロメタン／エーテル混液より再結晶して目的物のオレン
ジ色針状晶（収率５８％）を得た。
融点＝２８２〜２８４℃
ＮＭＲ
（ＣＤＣｊ２ｚ）：
δ
２． ４５ （２Ｈ， ｍ， ５−ｔ｛） ，２．
６６（３Ｈ，ｍ，ＯＣＯＣＬ）． ２．７５（４｝１． ｍ． ４．６−｝１）．４．
３３ （３｝１， ｓ， Ｎ−ＣＨ，）．７．４
９（３Ｈ． ｃｏ． ７．８．９−ｔｌ），７．９
５（１８， １１１． １０−４１），９． ２５
（１｝１． ｓ． １２−Ｈ）．次に、下記の式で
示される４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミ
ド（５．４−ｄ）（１〕ペンツアゼピン Ｈ を出発物質として本発明の６，７−ジヒドロー５Ｈ−ピ
リミド（５，４−ｄ）（１）ペンツアゼビン誘導体を合
或したく実施例１８〜実施例３３）。
６６（３Ｈ，ｍ，ＯＣＯＣＬ）． ２．７５（４｝１． ｍ． ４．６−｝１）．４．
３３ （３｝１， ｓ， Ｎ−ＣＨ，）．７．４
９（３Ｈ． ｃｏ． ７．８．９−ｔｌ），７．９
５（１８， １１１． １０−４１），９． ２５
（１｝１． ｓ． １２−Ｈ）．次に、下記の式で
示される４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミ
ド（５．４−ｄ）（１〕ペンツアゼピン Ｈ を出発物質として本発明の６，７−ジヒドロー５Ｈ−ピ
リミド（５，４−ｄ）（１）ペンツアゼビン誘導体を合
或したく実施例１８〜実施例３３）。
〔実施例１８〕
４−クロロー７− （３−１ロロブロビオニル）−６．
７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミド［５．４−ｄ〕 〔１〕
ペンツアゼピンの合或： ４−クロロ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（５．
４−ｄ〕 （１）ベンツアゼビン６． ９ ３ ｇ（３
０ミリモル）をアセトン２３５ｍｌ！に溶解し、この溶
液にアセトン２０−で希釈した３−クロロプロビオニル
クロライド５．６９ｇ（４５ミリモル）をゆっくり滴下
した後、さらに無水炭酸カリウム６．２ｇ（４５ミ’）
モル〉を加え、１時間加熱還流した。反応液中の無機物
を熱時濾過し、減圧下で乾固して冷却後、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液を加えてｐＨを７〜８とし、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して黄色結晶
を得た。この結晶をベンゼン／ｎ−ヘキサン混液より再
結晶して目的物の淡黄色柱状晶（融点１３２〜１３３℃
．収率７９．５％）を得た。
７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミド［５．４−ｄ〕 〔１〕
ペンツアゼピンの合或： ４−クロロ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（５．
４−ｄ〕 （１）ベンツアゼビン６． ９ ３ ｇ（３
０ミリモル）をアセトン２３５ｍｌ！に溶解し、この溶
液にアセトン２０−で希釈した３−クロロプロビオニル
クロライド５．６９ｇ（４５ミリモル）をゆっくり滴下
した後、さらに無水炭酸カリウム６．２ｇ（４５ミ’）
モル〉を加え、１時間加熱還流した。反応液中の無機物
を熱時濾過し、減圧下で乾固して冷却後、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液を加えてｐＨを７〜８とし、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して黄色結晶
を得た。この結晶をベンゼン／ｎ−ヘキサン混液より再
結晶して目的物の淡黄色柱状晶（融点１３２〜１３３℃
．収率７９．５％）を得た。
〔実施例１９）
４−クロロー７−クロロアセチル−６．７−ジヒドロー
５Ｈ−ビリミド（５，４−ｄ：ｌ （１〕ペンツアゼ
ピンの合成： ４−クロロ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（５，
４−ｄ）Ｃｌ）ペンツアゼビン０． ２ ３ １ｇ（１
ミリモル）をアセトン６ｗＬｌに加熱溶解し、この溶液
に無水クロル酢酸０．２５６ｇ（１．５ミリモル）を加
えて２時間１０分加熱還流した。反応液を減圧下で乾固
し、得られた黄色結晶をベンゼンより再結晶して目的物
の淡黄色針状晶（融点１４１−１４２℃，収率７８．５
％）を得た。
５Ｈ−ビリミド（５，４−ｄ：ｌ （１〕ペンツアゼ
ピンの合成： ４−クロロ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（５，
４−ｄ）Ｃｌ）ペンツアゼビン０． ２ ３ １ｇ（１
ミリモル）をアセトン６ｗＬｌに加熱溶解し、この溶液
に無水クロル酢酸０．２５６ｇ（１．５ミリモル）を加
えて２時間１０分加熱還流した。反応液を減圧下で乾固
し、得られた黄色結晶をベンゼンより再結晶して目的物
の淡黄色針状晶（融点１４１−１４２℃，収率７８．５
％）を得た。
［：ＩＩ［ｂ）
〔実施例２０〕
７−アセチルー４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−
ピリミド［５． ４−ｄ〕 （１）ペンツアゼピンの
合戊： ４−クロロ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド（５，
４−ｄ）（１）ペンツアゼピンＩｇ（４．３ミリモル）
をクロロホルム４０−に溶解し、この溶液に無水酢酸４
．０５Ｗｄ！（４３ミ’Ｊモル）をゆっくり滴下して室
温で４時間撹拌した。反応液を減圧下で乾固し、水を加
えた後、重炭酸ナトリウム粉末を加えてｐＨを８〜９と
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去して白色結晶を得た。この結晶をベンゼンより再結晶
して目的物の黄色針状晶（融点１９５〜１９６℃．収率
７８．６％）を得た。
ピリミド［５． ４−ｄ〕 （１）ペンツアゼピンの
合戊： ４−クロロ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド（５，
４−ｄ）（１）ペンツアゼピンＩｇ（４．３ミリモル）
をクロロホルム４０−に溶解し、この溶液に無水酢酸４
．０５Ｗｄ！（４３ミ’Ｊモル）をゆっくり滴下して室
温で４時間撹拌した。反応液を減圧下で乾固し、水を加
えた後、重炭酸ナトリウム粉末を加えてｐＨを８〜９と
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去して白色結晶を得た。この結晶をベンゼンより再結晶
して目的物の黄色針状晶（融点１９５〜１９６℃．収率
７８．６％）を得た。
〔実施例２１〕
７−アセチルー４−ジエチルアミノー６．７−ジヒドロ
−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）（１）ベンツアゼピン
の合成： 実施例２０で得た７−アセチルー４−クロロー６．７−
ジヒドロー５Ｈ−ビリミド［５，４−ｄ〕 〔１〕ペン
ツアゼピン０．４５ｇ（１．６ミリモル〉をエタノール
７５Ｉｎｌに加熱溶解し、この溶液にジエチルアミン１
．６５ｍｇ（１６ミリモル）をゆっくり滴下して室温で
撹拌した。撹拌を開始してから４３時間後および４８時
間後にそれぞれ１．６５一のジエチルアミンを追加した
。最終的に７９時間撹拌した後、反応液を減圧下で留去
して茶褐色の油状物質を得た。この油状物質をシリカゲ
ル（Ｃ＝２００．４２ｇ）カラムクロマトグラフィによ
り分離し、クロロホルムの溶出部より目的物と思われる
黄色油状物質（収率８８．８％）を得た。
−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）（１）ベンツアゼピン
の合成： 実施例２０で得た７−アセチルー４−クロロー６．７−
ジヒドロー５Ｈ−ビリミド［５，４−ｄ〕 〔１〕ペン
ツアゼピン０．４５ｇ（１．６ミリモル〉をエタノール
７５Ｉｎｌに加熱溶解し、この溶液にジエチルアミン１
．６５ｍｇ（１６ミリモル）をゆっくり滴下して室温で
撹拌した。撹拌を開始してから４３時間後および４８時
間後にそれぞれ１．６５一のジエチルアミンを追加した
。最終的に７９時間撹拌した後、反応液を減圧下で留去
して茶褐色の油状物質を得た。この油状物質をシリカゲ
ル（Ｃ＝２００．４２ｇ）カラムクロマトグラフィによ
り分離し、クロロホルムの溶出部より目的物と思われる
黄色油状物質（収率８８．８％）を得た。
〔実施例２２〕
４−（２−メトキシエチルアミノ）−７−メチル−６．
７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）Ｃｌ）ベ
ンツアゼビンの合ｔ？．：■４−クロロー６．７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）［１）ペンツアゼ
ビン０．５ｇ（２．１６ミリモル）をアセトン３０−に
溶解し、この溶液に炭酸カリウム１．４９ｇ（１０．８
ミリモル）およびヨウ化メチル１．３４ｄ（２１．４ミ
リモル〉をそれぞれ加えて６０℃の油浴上で加熱した。
７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）Ｃｌ）ベ
ンツアゼビンの合ｔ？．：■４−クロロー６．７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）［１）ペンツアゼ
ビン０．５ｇ（２．１６ミリモル）をアセトン３０−に
溶解し、この溶液に炭酸カリウム１．４９ｇ（１０．８
ミリモル）およびヨウ化メチル１．３４ｄ（２１．４ミ
リモル〉をそれぞれ加えて６０℃の油浴上で加熱した。
反応を開始してから４時間後にヨウ化メチル３一を追加
し、６時間後に炭酸カリウムＩｇおよびヨウ化メチル６
ｒｎｌをそれぞれ追加し、最終的に１７時間加熱した。
し、６時間後に炭酸カリウムＩｇおよびヨウ化メチル６
ｒｎｌをそれぞれ追加し、最終的に１７時間加熱した。
反応液を減圧下で留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質を
得た。この油状物質をシリカゲル（Ｃ−２００．４０ｇ
）カラムクロマトグラフィにより分離し、ベンゼン／酢
酸エチルの溶出部より４−クロロー７−メチルー６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド［５．４−ｄ〕 〔１〕ペ
ンツアゼビン（中間体）の黄褐色油状物質を得た。
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質を
得た。この油状物質をシリカゲル（Ｃ−２００．４０ｇ
）カラムクロマトグラフィにより分離し、ベンゼン／酢
酸エチルの溶出部より４−クロロー７−メチルー６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド［５．４−ｄ〕 〔１〕ペ
ンツアゼビン（中間体）の黄褐色油状物質を得た。
■上記中間体０．２５３ｇ（１ミリモル）を２一メトキ
シエチルアミン０．７ｄ（８．８ミリモル）に溶解して
１時間還流した。反応液を減圧下で留去して残渣に水を
加え、５％重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９とした後
、クロロホルムで抽出した。
シエチルアミン０．７ｄ（８．８ミリモル）に溶解して
１時間還流した。反応液を減圧下で留去して残渣に水を
加え、５％重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９とした後
、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。この
油状物質は一夜放置すると黄色結晶に変化した。再結晶
を試みたができなかったため、この結晶をシリカゲル（
Ｃ−２００．２４ｇ）カラムクロマトグラフィにより分
離し、クロロホルム（２０％）／酢酸エチルの溶出部よ
り目的物と思われる黄色結晶を得た。この結晶を酢酸エ
チルより再結晶して黄色毛状晶（融点１２２〜１２６℃
． 収率５ｌ．４％） を得た。
ムで乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。この
油状物質は一夜放置すると黄色結晶に変化した。再結晶
を試みたができなかったため、この結晶をシリカゲル（
Ｃ−２００．２４ｇ）カラムクロマトグラフィにより分
離し、クロロホルム（２０％）／酢酸エチルの溶出部よ
り目的物と思われる黄色結晶を得た。この結晶を酢酸エ
チルより再結晶して黄色毛状晶（融点１２２〜１２６℃
． 収率５ｌ．４％） を得た。
〔実施例２３〕
４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−７−メチル−６
．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５．４一ｄ）（１）
ペンツアゼピンの合戊： 前記実施例２２で得た中間体０．３１８ｇ（１．３ミリ
モル）をエタノールアミン０．６２ｍｌ！（１０．４ｓ
リモル〉に溶解して１２時間還流した。反応液を減圧下
で留去して残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。
．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５．４一ｄ）（１）
ペンツアゼピンの合戊： 前記実施例２２で得た中間体０．３１８ｇ（１．３ミリ
モル）をエタノールアミン０．６２ｍｌ！（１０．４ｓ
リモル〉に溶解して１２時間還流した。反応液を減圧下
で留去して残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して淡黄色油状物質を得た。こ
の油状物質は一夜放璽すると淡黄色粉末に変化した。こ
の粉末をエタノールより再結晶して淡黄色針状晶（融点
１９３〜１９５℃．収率７３，８％）を得た。
ムで乾燥後、溶媒を留去して淡黄色油状物質を得た。こ
の油状物質は一夜放璽すると淡黄色粉末に変化した。こ
の粉末をエタノールより再結晶して淡黄色針状晶（融点
１９３〜１９５℃．収率７３，８％）を得た。
一
ＣＨ．
〔実施例２４〕
４−クロロー７−メタクリロイル−６．７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリミドＣ５．４−ｄ）（１）ペンツアゼピンの
合戊： ４−クロロー６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（５．
４−ｄ）ＣＩ）ペンツアゼピン１． ３ １ ｇ（５．
６’７ミリモル）をクロロホルム３０ＩＩｌｇに溶解し
、この溶液にトリエチルアミン１．１８ｄ（８．５１ミ
リモル）を加え、次いでクロロホルムで希釈したメタク
リル酸クロリド０．８９ｇ（８．５１ミリモル）を加え
て室温で撹拌した。撹拌を開始してから１３時間後にト
リメチルアミン１．１８ｍｆｆｉ（８．５１ミリモル）
およびメタクリル酸クロリド０．８９ｇ（８．５１ミリ
モル〉を追加し、最終的に２２時間４０分撹拌した。反
応液を減圧下で留去し、得られた赤褐色のゲル状物質を
シリカゲル＜Ｃ−２ ０ ０． ２ ４ ８ ｇ）カ
ラムクロマトグラフィにより分離し、クロロホルムの溶
出部より目的物と思われる淡黄色結晶を得た。この結晶
をエタノールより再結晶して白色プリズム晶（融点１３
３〜１３５℃．収率８０．７％〉を得た。
５Ｈ−ピリミドＣ５．４−ｄ）（１）ペンツアゼピンの
合戊： ４−クロロー６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（５．
４−ｄ）ＣＩ）ペンツアゼピン１． ３ １ ｇ（５．
６’７ミリモル）をクロロホルム３０ＩＩｌｇに溶解し
、この溶液にトリエチルアミン１．１８ｄ（８．５１ミ
リモル）を加え、次いでクロロホルムで希釈したメタク
リル酸クロリド０．８９ｇ（８．５１ミリモル）を加え
て室温で撹拌した。撹拌を開始してから１３時間後にト
リメチルアミン１．１８ｍｆｆｉ（８．５１ミリモル）
およびメタクリル酸クロリド０．８９ｇ（８．５１ミリ
モル〉を追加し、最終的に２２時間４０分撹拌した。反
応液を減圧下で留去し、得られた赤褐色のゲル状物質を
シリカゲル＜Ｃ−２ ０ ０． ２ ４ ８ ｇ）カ
ラムクロマトグラフィにより分離し、クロロホルムの溶
出部より目的物と思われる淡黄色結晶を得た。この結晶
をエタノールより再結晶して白色プリズム晶（融点１３
３〜１３５℃．収率８０．７％〉を得た。
〔実施例２５〕
７−アクリロイル−４−クロロー６．７−ジヒドロー５
Ｈ−ピリミド（５．４−ｄ）（１）ペンツアゼピンの合
成： ４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド〔５，
４−ｄ）（１）ペンツアゼビン１． ４ ０ ９ｇ（６
．１ミリモル〉をクロロホルム２０ｒｄに溶解し、この
溶液にトリエチルアミン１．７ｍｌ（１２．２ミリモル
）を加え、次いでクロロホルムで希釈したアクリル酸ク
ロリド１．１ｇ（１２．２ミリモル〉を加えて室温で２
２時間２０分撹拌した。反応液を減圧下で留去し、得ら
れたオレンジ色のゲル状物質をシリカゲル（Ｃ−２００
．２１０ｇ）カラムクロマトグラフィにより分離し、ク
ロロホルムの溶出部より目的物と思われる褐色結晶を得
た。
Ｈ−ピリミド（５．４−ｄ）（１）ペンツアゼピンの合
成： ４−クロロー６．７−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド〔５，
４−ｄ）（１）ペンツアゼビン１． ４ ０ ９ｇ（６
．１ミリモル〉をクロロホルム２０ｒｄに溶解し、この
溶液にトリエチルアミン１．７ｍｌ（１２．２ミリモル
）を加え、次いでクロロホルムで希釈したアクリル酸ク
ロリド１．１ｇ（１２．２ミリモル〉を加えて室温で２
２時間２０分撹拌した。反応液を減圧下で留去し、得ら
れたオレンジ色のゲル状物質をシリカゲル（Ｃ−２００
．２１０ｇ）カラムクロマトグラフィにより分離し、ク
ロロホルムの溶出部より目的物と思われる褐色結晶を得
た。
この結晶を酢酸エチルより再結晶して無色透明柱状晶（
融点１４５〜１４６℃．収率７４．９％）を得た。
融点１４５〜１４６℃．収率７４．９％）を得た。
（ＩＩＩｈ）
〔実施例２６〕
４−ジエチルアミノー７−メタクリロイル−６．７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピリミド（５．４−ｄ）Ｃｌ〕ペンツア
ゼビンの合戊： 実施例２４で得た４−クロロー７−メタクリロイル−６
，７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド〔５．４−ｄ〕 こｌ
〕ペンツアゼビン０．５ｇ（１．７ミリモル）をジエチ
ルアミン１１．４ｄ（１１０．５ミリモル〉に溶解し、
この溶液に酢酸０．０６ｍＡ’（１．０２ミリモル）を
加え、５０℃で１３時間１５分加熱した。反応液を減圧
下で留去し、残渣に０．４Ｎ塩酸を加えてｐＨを２〜３
とした後、トルエンで抽出し、水層に濃アンモニア水を
加えてｐＨを９とした後、エーテルで抽出した。エーテ
ル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。この油状物
質をシリカゲル（Ｃ−２００．４０ｇ）カラムクロマト
グラフィにより分離し、ベンゼン／酢酸エチル（２ ：
１）の溶出部より目的物と思われる淡黄色油状物質（
収率８４、９％）を得た。
ヒドロ−５Ｈ−ピリミド（５．４−ｄ）Ｃｌ〕ペンツア
ゼビンの合戊： 実施例２４で得た４−クロロー７−メタクリロイル−６
，７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド〔５．４−ｄ〕 こｌ
〕ペンツアゼビン０．５ｇ（１．７ミリモル）をジエチ
ルアミン１１．４ｄ（１１０．５ミリモル〉に溶解し、
この溶液に酢酸０．０６ｍＡ’（１．０２ミリモル）を
加え、５０℃で１３時間１５分加熱した。反応液を減圧
下で留去し、残渣に０．４Ｎ塩酸を加えてｐＨを２〜３
とした後、トルエンで抽出し、水層に濃アンモニア水を
加えてｐＨを９とした後、エーテルで抽出した。エーテ
ル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。この油状物
質をシリカゲル（Ｃ−２００．４０ｇ）カラムクロマト
グラフィにより分離し、ベンゼン／酢酸エチル（２ ：
１）の溶出部より目的物と思われる淡黄色油状物質（
収率８４、９％）を得た。
ＣＩＩＩｉ）
〔実施例２７〕
７−メタクリロイル−４一モルホリノー６，７−ジヒド
ロー５゜Ｈ−ピリミド（５．４−ｄ）（１）ペンツアゼ
ビンの合成： 実施例２４で得た４−クロロー７−メタクリロイル−６
．７−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド〔５，４−ｄ）（１）
ペンツアゼビン０．４２５ｇ（１．４ミリモル）をエタ
ノール３０ｄに溶解し、この溶液にモルホリン５ｄ（５
６．９ミリモル）および酢酸０．２ｍｇ （１．６ ８
ミＩＪモル）を加えて加熱還流した。反応を開始して
から２５時間後にモルホリン５ｄ（５６．９ミリモル）
および酢酸０．２ｍＡ’（１．６８ミリモル）を追加し
、最終的に５０時間加熱還流した。反応液を減圧下で留
去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。この油状
物質をシリカゲル（Ｃ−２００．２０ｇ）カラムクロマ
トグラフィにより分離し、クロロホルムの溶出部より目
的物と思われる桃色結晶を得た。この結晶を酢酸エチル
より再結晶して無色透明柱状晶（融点１８２〜１８５℃
．収率３ｌ％）を得た。
ロー５゜Ｈ−ピリミド（５．４−ｄ）（１）ペンツアゼ
ビンの合成： 実施例２４で得た４−クロロー７−メタクリロイル−６
．７−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド〔５，４−ｄ）（１）
ペンツアゼビン０．４２５ｇ（１．４ミリモル）をエタ
ノール３０ｄに溶解し、この溶液にモルホリン５ｄ（５
６．９ミリモル）および酢酸０．２ｍｇ （１．６ ８
ミＩＪモル）を加えて加熱還流した。反応を開始して
から２５時間後にモルホリン５ｄ（５６．９ミリモル）
および酢酸０．２ｍＡ’（１．６８ミリモル）を追加し
、最終的に５０時間加熱還流した。反応液を減圧下で留
去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。この油状
物質をシリカゲル（Ｃ−２００．２０ｇ）カラムクロマ
トグラフィにより分離し、クロロホルムの溶出部より目
的物と思われる桃色結晶を得た。この結晶を酢酸エチル
より再結晶して無色透明柱状晶（融点１８２〜１８５℃
．収率３ｌ％）を得た。
［ＩＩ１ｊ）
〔実施例２８〕
７−メタクリロイル−４−（４−メチルビベラジノ）−
６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド〔５．４−ｄ）Ｃ１
：ｌベンツアゼピンの合或：実施例２４で得た４−クロ
ロー７−メタクリロイル−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リミド〔５，４−ｄ）（１）ペンツアゼビン０．３２２
ｇ（１ミリモル）をエタノール１０−に溶解し、この溶
液にＮ−メチルピベラジン０．１７−（１．５ミリモル
）および無水酢酸０．２−（３．６ミ！Ｊモル）を加え
て２０時間２０分還流した。反応液を減圧下で留去し、
残渣に水を加えた後、５％重炭酸ナトリウムでｐＨを９
とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去して淡黄褐色結晶を得た。この結晶を酢酸エチルより
再結晶して白色針状晶（融点１２８〜１３０℃，収率１
４％）を得た。
６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド〔５．４−ｄ）Ｃ１
：ｌベンツアゼピンの合或：実施例２４で得た４−クロ
ロー７−メタクリロイル−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リミド〔５，４−ｄ）（１）ペンツアゼビン０．３２２
ｇ（１ミリモル）をエタノール１０−に溶解し、この溶
液にＮ−メチルピベラジン０．１７−（１．５ミリモル
）および無水酢酸０．２−（３．６ミ！Ｊモル）を加え
て２０時間２０分還流した。反応液を減圧下で留去し、
残渣に水を加えた後、５％重炭酸ナトリウムでｐＨを９
とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去して淡黄褐色結晶を得た。この結晶を酢酸エチルより
再結晶して白色針状晶（融点１２８〜１３０℃，収率１
４％）を得た。
〔実施例２９〕
４−ビロリジノ−７−（２−メチル−３−ビロリジノブ
口ビオニル）−６．７−ジヒドロ−５８−ピリミド（５
．４−ｄ）（１）ペンツアゼピンの合戊： 実施例２４で得た４−クロロー７−メタクリロイル−６
．７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ）（１）
ベンソアゼピン０．５ｇ（１．６８ミリモル）をエタノ
ール３０ｒｎＩ！に溶解し、この溶液にピロリジン５．
：３ｔｆ！（６３．５ミリモル》および酢酸０．２ｄ（
１．６８ミリモル）を加えて２３時１１５２０分還流し
た。反応液を減圧下で留去し、残渣に０．４Ｎ塩酸を加
えてｐＨを２〜３とした後、トルエンで抽出し、水層に
濃アンモニア水を加えてｐＨを９とした後、エーテルで
抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して白色結晶を得た
。この結晶を酢酸エチルより再結晶して白色柱状晶（融
点１６８〜１７０℃，収率５５％）を得た。
口ビオニル）−６．７−ジヒドロ−５８−ピリミド（５
．４−ｄ）（１）ペンツアゼピンの合戊： 実施例２４で得た４−クロロー７−メタクリロイル−６
．７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ）（１）
ベンソアゼピン０．５ｇ（１．６８ミリモル）をエタノ
ール３０ｒｎＩ！に溶解し、この溶液にピロリジン５．
：３ｔｆ！（６３．５ミリモル》および酢酸０．２ｄ（
１．６８ミリモル）を加えて２３時１１５２０分還流し
た。反応液を減圧下で留去し、残渣に０．４Ｎ塩酸を加
えてｐＨを２〜３とした後、トルエンで抽出し、水層に
濃アンモニア水を加えてｐＨを９とした後、エーテルで
抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して白色結晶を得た
。この結晶を酢酸エチルより再結晶して白色柱状晶（融
点１６８〜１７０℃，収率５５％）を得た。
〔ＩＩＩ１〕
〔実施例３０〕
４−ピペリジノ−７−（２−メチル−３−ビベリジノプ
ロピオニノレ）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（
５．４−ｄ）（１）ベンツアゼビンの合戊： 実施例２４で得た４−クロロ−７−メタクリロイル−６
．７−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド〔５．４−ｄ）（１〕
ペンツアゼビン０．３２２ｇ（１ミリモル〉をエタノー
ル１０ｍｊ’に溶解し、この溶液にピベリジン０．１！
１７（１．５ミリモル）および無水酢酸０．２ｒａｇ（
３．６ミリモル）を加えて還流した。
ロピオニノレ）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ビリミド（
５．４−ｄ）（１）ベンツアゼビンの合戊： 実施例２４で得た４−クロロ−７−メタクリロイル−６
．７−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド〔５．４−ｄ）（１〕
ペンツアゼビン０．３２２ｇ（１ミリモル〉をエタノー
ル１０ｍｊ’に溶解し、この溶液にピベリジン０．１！
１７（１．５ミリモル）および無水酢酸０．２ｒａｇ（
３．６ミリモル）を加えて還流した。
反応を開始してから１２時間２５分後にビベリジン０．
１５ｒｎｌを追加し、２０時間後にピペリジン０，３ｒ
ｎｌおよび無水酢酸０．４−を追加し、最終的に２６時
間還流した。反応液を減圧下で留去し、残渣に水を加え
た後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去してオレンジ色の油状物質を得た。この油状物質は３
日放置すると淡黄褐色の粉末になった。再結晶を試みた
ができなかったため、シリカゲル（Ｃ−２００．５６ｇ
）カラムクロマトグラフィにより分離し、エタノール（
１０％）／酢酸エチルの溶出部より目的物と思われる淡
黄褐色の粉末を得た。この粉末をエーテルで洗浄、濾過
して淡黄色の粉末（融点１ｌ５〜１１７℃，収率７８．
２％〉を得た。
１５ｒｎｌを追加し、２０時間後にピペリジン０，３ｒ
ｎｌおよび無水酢酸０．４−を追加し、最終的に２６時
間還流した。反応液を減圧下で留去し、残渣に水を加え
た後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去してオレンジ色の油状物質を得た。この油状物質は３
日放置すると淡黄褐色の粉末になった。再結晶を試みた
ができなかったため、シリカゲル（Ｃ−２００．５６ｇ
）カラムクロマトグラフィにより分離し、エタノール（
１０％）／酢酸エチルの溶出部より目的物と思われる淡
黄褐色の粉末を得た。この粉末をエーテルで洗浄、濾過
して淡黄色の粉末（融点１ｌ５〜１１７℃，収率７８．
２％〉を得た。
（Ｉｌｌｍ：１
〔実施例３１〕
４−ピロリジノ−７− （３−ピロリジノプロピオニル
）−６．７−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド〔５４−ｄ）（
１）ペンツアゼビンの合成：実施例２５で得た４−クロ
ロー７−アクリロイル−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ） （１） ヘンッｒセヒン０．５
ｇ （１．７ ５ ミリモル〉をエタノール３０ｙｄ！
に溶解し、この溶液にビロリジン５．５５ｄ（６６．５
ミリモル）および無水酢酸０．１ｄ（１．８４ミリモル
）を加えて１３時間５０分還流した。反応液を減圧下で
留去し、残渣に０．４Ｎ塩酸を加えてｐＨを２〜３にし
た後、トルエンで抽出し、水層に濃アンモニア水を加え
てｐＨを９にした後、エーテルで抽出した。工一テル層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。この油状物質は
１夜放置すると淡褐色粉末になった。この粉末を酢酸エ
チルより再結晶して白色毛状晶（融点１１１〜１１３℃
，収率４３．８％）を得た。
）−６．７−ジヒドロー５Ｈ−ビリミド〔５４−ｄ）（
１）ペンツアゼビンの合成：実施例２５で得た４−クロ
ロー７−アクリロイル−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ） （１） ヘンッｒセヒン０．５
ｇ （１．７ ５ ミリモル〉をエタノール３０ｙｄ！
に溶解し、この溶液にビロリジン５．５５ｄ（６６．５
ミリモル）および無水酢酸０．１ｄ（１．８４ミリモル
）を加えて１３時間５０分還流した。反応液を減圧下で
留去し、残渣に０．４Ｎ塩酸を加えてｐＨを２〜３にし
た後、トルエンで抽出し、水層に濃アンモニア水を加え
てｐＨを９にした後、エーテルで抽出した。工一テル層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。この油状物質は
１夜放置すると淡褐色粉末になった。この粉末を酢酸エ
チルより再結晶して白色毛状晶（融点１１１〜１１３℃
，収率４３．８％）を得た。
（ＩＩＴｎ）
〔実施例３２〕
４−モルホリゾー７−（３−モルホリノプロビオニル）
−６．７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５４−ｄ）
〔１）ベンツアゼピンの合戊：実施例２５で得た４−ク
ロロー７−アクリロイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ビ
リミド〔５，４−ｄ）（１）ペンツアゼピン０．５ｇ（
１．７５ミリモル〉をエタノール４０−に溶解し、この
溶液にモルホリン６．２３ｍｇ（７２ミリモル〉および
無水酢酸０．１２ｄ（２．１６ミリモル）を加えてｌ９
時間還流した。反応液を減圧下で留去し、残渣に水を加
えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
して黄色油状物質を得た。この油状物質をシリカゲル（
Ｃ−２００．１８６ｇ）カラムクロマトグラフィにより
分離し、エタノール（１０％）／酢酸エチルの溶出部よ
り目的物と思われる桃色油状物質を得た。この油状物質
は１夜放置すると粉末に変化した。この粉末を酢酸エチ
ルより再結晶して淡桃色板状晶（融点１３７〜１３９℃
，収率４３％）を得た。
−６．７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５４−ｄ）
〔１）ベンツアゼピンの合戊：実施例２５で得た４−ク
ロロー７−アクリロイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ビ
リミド〔５，４−ｄ）（１）ペンツアゼピン０．５ｇ（
１．７５ミリモル〉をエタノール４０−に溶解し、この
溶液にモルホリン６．２３ｍｇ（７２ミリモル〉および
無水酢酸０．１２ｄ（２．１６ミリモル）を加えてｌ９
時間還流した。反応液を減圧下で留去し、残渣に水を加
えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
して黄色油状物質を得た。この油状物質をシリカゲル（
Ｃ−２００．１８６ｇ）カラムクロマトグラフィにより
分離し、エタノール（１０％）／酢酸エチルの溶出部よ
り目的物と思われる桃色油状物質を得た。この油状物質
は１夜放置すると粉末に変化した。この粉末を酢酸エチ
ルより再結晶して淡桃色板状晶（融点１３７〜１３９℃
，収率４３％）を得た。
〔■０〕
〔実施例３３〕
７−アクリロイル−４−ヒドロキシ−６．７−ジヒドロ
−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）（１）ペンツアゼビン
の合成： 実施例２５で得た４−クロロー７−アクリロイル−６．
７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ）（１３ベ
ンツアゼピン０．１２ｇ（０．４２ミリモル）に濃硫酸
３０−を加え、７０℃の水溶液中で２０分間加熱した。
−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）（１）ペンツアゼビン
の合成： 実施例２５で得た４−クロロー７−アクリロイル−６．
７−ジヒドロー５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ）（１３ベ
ンツアゼピン０．１２ｇ（０．４２ミリモル）に濃硫酸
３０−を加え、７０℃の水溶液中で２０分間加熱した。
反応液を室温に戻した後、水中に加え、濃アンモニア水
でｐＨを７〜８とした後、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去して淡黄色結晶を得た。この
結晶をエタノールより再結晶して黄緑色板状晶〈融点２
４２〜２４６℃，収率７７％）を得た。
でｐＨを７〜８とした後、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去して淡黄色結晶を得た。この
結晶をエタノールより再結晶して黄緑色板状晶〈融点２
４２〜２４６℃，収率７７％）を得た。
〔参考例２〕
７−アクリロイル−４．９ジクロロ−６．７−ジヒドロ
ー５Ｈ−ピリミド（５．４−ｄ）Ｃｌ）ペンツアゼピン
の合ｔ？．： 下記の式で示される４．９−ジクロロー６．７一ジヒド
ロ−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）（１〕ペンツアゼピ
ン Ｈ １．６８ｇ（６．３ミリモル）をクロロホルムに溶解し
、この溶液にトリエチルアミン４．３８ｄ（３１．５ミ
リモル〉を加えた後、アクリル酸クロリド３ｒｎｌ（１
２．７ミリモル）をゆっくり滴下し、室温で１３時間４
０分撹拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に水を加
えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去して褐色粉末を得た。この粉末をシリカゲル（
Ｃ−２００１１０ｇ）カラムクロマトグラフィにより分
離し、クロロホルムの溶出部より目的物と思われる淡黄
色結晶を得た。この結晶を酢酸エチル／アセトン混液よ
り再結晶して淡黄色針状晶（融点１９０〜１９３℃，収
率７ｌ．２％）を得た。
ー５Ｈ−ピリミド（５．４−ｄ）Ｃｌ）ペンツアゼピン
の合ｔ？．： 下記の式で示される４．９−ジクロロー６．７一ジヒド
ロ−５Ｈ−ビリミド（５．４−ｄ）（１〕ペンツアゼピ
ン Ｈ １．６８ｇ（６．３ミリモル）をクロロホルムに溶解し
、この溶液にトリエチルアミン４．３８ｄ（３１．５ミ
リモル〉を加えた後、アクリル酸クロリド３ｒｎｌ（１
２．７ミリモル）をゆっくり滴下し、室温で１３時間４
０分撹拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に水を加
えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去して褐色粉末を得た。この粉末をシリカゲル（
Ｃ−２００１１０ｇ）カラムクロマトグラフィにより分
離し、クロロホルムの溶出部より目的物と思われる淡黄
色結晶を得た。この結晶を酢酸エチル／アセトン混液よ
り再結晶して淡黄色針状晶（融点１９０〜１９３℃，収
率７ｌ．２％）を得た。
（ＩＩ［ｑ）
〔試験〕
本発明化合物の血小板凝集阻止作用について下記の試験
を行った。
を行った。
一試貌方法一
ウサギの耳介動脈より３．８％クエン酸ナトリウム溶液
ｌ／１０容採血し、ｌθ０ ０ 〜１ １ ０ ０ｒｐ
ｍ で１０分間遠心して多血小板血”ｌ（ＰＲＰ）を採
取し、さらに残分を３ ０ ０ Ｏｒｐｍで１０分間遠
心して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を採取した。検体を含む
２ ５ｐｌｌの１０％ＤＭＳＯ−１＄１ ＨＣ １
ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ７．４）を３２５μｌのＰＰＰに
加え（検体の終濃度は５０μＩｌ０１／ｌ）、２分間の
インキュベーションの後、凝集惹起物質としてコラーゲ
ンを加え（終濃度２０μｇ／１）、アグリゴメーター（
＾ｇｇｒｅｃｏｄｅｒＩＩＰ＾−３２２０， 京都第
一科学ｆｉ）を用いて測定した。なお、最大凝集阻止率
は以下の計算式より求めた（対照は溶媒のみ）。
ｌ／１０容採血し、ｌθ０ ０ 〜１ １ ０ ０ｒｐ
ｍ で１０分間遠心して多血小板血”ｌ（ＰＲＰ）を採
取し、さらに残分を３ ０ ０ Ｏｒｐｍで１０分間遠
心して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を採取した。検体を含む
２ ５ｐｌｌの１０％ＤＭＳＯ−１＄１ ＨＣ １
ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ７．４）を３２５μｌのＰＰＰに
加え（検体の終濃度は５０μＩｌ０１／ｌ）、２分間の
インキュベーションの後、凝集惹起物質としてコラーゲ
ンを加え（終濃度２０μｇ／１）、アグリゴメーター（
＾ｇｇｒｅｃｏｄｅｒＩＩＰ＾−３２２０， 京都第
一科学ｆｉ）を用いて測定した。なお、最大凝集阻止率
は以下の計算式より求めた（対照は溶媒のみ）。
試験結果一
最大凝集阻止率（※ｌ》およびＩＣｓｏ（※２〉を下記
の表−１に示す。
の表−１に示す。
※ｌ 表中の数値は、終濃度５０μｍｏｌ／１において
最低３回以上行った測定結果の平均および標準誤差を示
し、％で表示した。
最低３回以上行った測定結果の平均および標準誤差を示
し、％で表示した。
その最大凝集阻止率がＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓ
ｔにおいてアスピリンのそれより危険率１％以下（ｐ
＜０． ０１） の有意差を持つものを＊＊で示し、こ
のものに対してのみＩＣ，。を求めた。
ｔにおいてアスピリンのそれより危険率１％以下（ｐ
＜０． ０１） の有意差を持つものを＊＊で示し、こ
のものに対してのみＩＣ，。を求めた。
※２ 表中の上の行の数値はＩＣ，。を、またカツコ内
の数値は９５％信頼限界を示し、各々μω０１／１で表
示した。これらは終濃度５．１０（ｏｒ ２５＞．５０
μ＋１１０ １ ／ １ （アスピリンの場合のみ５０
，’２５０． ５００ ｐｍｏ ｆ’ ／ ｌ ）にお
いて各々３回以上行った測定結果よりｐｒｏｂｉｔ法を
用いて求めた。
の数値は９５％信頼限界を示し、各々μω０１／１で表
示した。これらは終濃度５．１０（ｏｒ ２５＞．５０
μ＋１１０ １ ／ １ （アスピリンの場合のみ５０
，’２５０． ５００ ｐｍｏ ｆ’ ／ ｌ ）にお
いて各々３回以上行った測定結果よりｐｒｏｂｉｔ法を
用いて求めた。
表−１
表
ｌ
（続き〉
表一
ｌ
（続き）
〔発明の効果〕
以上のように、本発明化合物は、血小板に対して顕著な
凝集阻止作用を示すことから、血小板凝集阻止剤として
の利用が期待される有用な化合物である。
凝集阻止作用を示すことから、血小板凝集阻止剤として
の利用が期待される有用な化合物である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I 〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素またはアルキル基、Ｒ＾２は水素
、アルキル基、アルキルフェニル基またはフェニル基を
それぞれ表す）で示されるピリミジン誘導体。 ２、一般式II 〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はアルキル基、アルキルフェニル基また
はフェニル基をそれぞれ表す）で示されるピリミジン誘
導体。 ３、一般式III 〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はメチル基、アセチル基、クロロアセチ
ル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、３−クロロ
プロピオニル基、３−ピロリジノプロピオニル基、３−
モルホリノプロピオニル基、２−メチル−３−ピロリジ
ノプロピオニル基または２−メチル−３−ピペリジノプ
ロピオニル基、Ｒ＾４は塩素、水酸基、ジエチルアミノ
基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−メトキシエチ
ルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ
基または４−メチルピペラジノ基をそれぞれ表す）で示
されるピリミジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30620889A JPH03167178A (ja) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | ピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30620889A JPH03167178A (ja) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | ピリミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03167178A true JPH03167178A (ja) | 1991-07-19 |
Family
ID=17954296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30620889A Pending JPH03167178A (ja) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | ピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03167178A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8637527B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1 |
| US8673895B2 (en) | 2006-03-21 | 2014-03-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydro-pyrimidoazepines as modulators of TRPV1 |
-
1989
- 1989-11-24 JP JP30620889A patent/JPH03167178A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8673895B2 (en) | 2006-03-21 | 2014-03-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydro-pyrimidoazepines as modulators of TRPV1 |
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