EA017069B1 - Тетрагидропиримидоазепины и их применение в качестве модуляторов trpv1 - Google Patents

Тетрагидропиримидоазепины и их применение в качестве модуляторов trpv1 Download PDF

Info

Publication number
EA017069B1
EA017069B1 EA200802020A EA200802020A EA017069B1 EA 017069 B1 EA017069 B1 EA 017069B1 EA 200802020 A EA200802020 A EA 200802020A EA 200802020 A EA200802020 A EA 200802020A EA 017069 B1 EA017069 B1 EA 017069B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tetrahydro
azepin
pyrimido
trifluoromethylpyridin
amine
Prior art date
Application number
EA200802020A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802020A1 (ru
Inventor
Бретт Д. Эллисон
Брайан Джеймс Бранстеттер
Джеймс Гай Брайтенбухер
Майкл Д. Хэк
Натали А. Гаврилюк
Алек Д. Лебсак
Келли Дж. Макклур
Джеффри Е. Мерит
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200802020A1 publication Critical patent/EA200802020A1/ru
Publication of EA017069B1 publication Critical patent/EA017069B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к определенным соединениям тетрагидропиримидоазепина формулы (I), предназначенным для применения в качестве модуляторов TRPV1. Такие соединения могут быть использованы в фармацевтических композициях и способах их применения для лечения заболеваний, нарушений и состояний, опосредованных TRPV1. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно вводить для лечения, например, боли, зуда, кашля, астмы или воспалительного заболевания кишечника.

Description

(57) Изобретение относится к определенным соединениям тетрагидропиримидоазепина формулы (I), предназначенным для применения в качестве модуляторов ТКРУ1. Такие соединения могут быть использованы в фармацевтических композициях и способах их применения для лечения заболеваний, нарушений и состояний, опосредованных ТКРУ1. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно вводить для лечения, например, боли, зуда, кашля, астмы или воспалительного заболевания кишечника.
017069 В1
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 60/785415, поданной 21 марта 2006 г.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к определенным соединениям тетрагидропиримидоазепина, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам их применения для лечения заболеваний, нарушений и состояний, опосредованных активностью ТКРУ1.
Уровень техники
Каналообразующие белки транзиторного рецепторного потенциала (ТКР) составляют большое и разнообразное семейство белков, экспрессированных во многих тканях и линиях клеток. Одним представляющим особый интерес каналообразующим белком ТКР является рецептор ванилоида 1 (ТКР VI или νΚ1), неселективный Са+2 канал, который является молекулярной мишенью для соединений ванилоида (таких как капсаицин и резинифератоксин). Известно, что такие соединения ванилоида избирательно деполяризуют ноцицепторы, специфические основные афферентные нейроны, участвующие в передаче сигналов по сигнальному пути, вызывающему ощущение боли. ΈΚΡν1 активируется разными раздражителями, включающими ванилоиды, деполяризацию мембраны, тепло, растяжение, низкое значение рН, воспалительные раздражители (например, метаболиты липоксигеназы) и соединения эндоканнабиноидов. Так как выявленная активность ноцицепторов способствует появлению у млекопитающих нежелательной боли, воспалений, нарушению терморегуляции, регуляции тонуса гладких мышц и рефлексов, то при лечении и профилактике разных клинических синдромов важное значение имеет модуляция передачи сигналов в указанном сигнальном пути (Са!егша, МО., Раш 2003, 105(1-2), 5-9; Са!егта, М.1. е! а1., Аппи. Кеу. №игоксг 2001, 24, 487-517; Тоттада, М. е! а1., 1. №игоЬю1. 2004, 61, 3-12; ^е!к, Т. е! а1., ХаИие 2004, 430, 748-754).
Благодаря связи ТΚΡV1 с сенсорной нервной системой агонисты и антагонисты ТΚΡV1 могут быть терапевтически полезны при лечении или профилактике заболеваний, нарушений и состояний, опосредованных активностью 'Γ^ν^ таких как 1) боль (например, острая, хроническая, воспалительная или нейропатическая боль); ίί) зуд (К1т е! а1., №игоксг Ье!!. 2004, 361, 159) и разные воспалительные заболевания (8!иску, СТ. е! а1., Иеигокаепсе 1998, 84, 1257; Мооге, В.А. е! а1., Ат. 1. Р11укю1. 0ак1гош!ек!. Ыуег РЬу8ю1. 2002, 282, 01045; 1<\уак. 1.У. е! а1., №игокс1епсе 1998, 86, 619; Мотк, ν.Η. е! а1., Раш 1997, 71, 179; 0ге1ГГ, Ь. е! а1., Тйогах 1995, 50, 225); ш) заболевания внутреннего уха (Ва1аЬап, С.Э. е! а1., Неаг. Кек. 2003, 175, 165-70; 2йепд, 1. е! а1., 1. ИеигорИук. 2003, 90, 444-55); ίν) жар и другие нарушения или симптомы, связанные с терморегуляцией (1апско-0аЬог е! а1., 1. Рйукю1. 1970, 206, 495; 8^апкоп е! а1., 1. Мей. Сйет. 48, 1857; Ыйа е! а1., Иеигоксг Ьей. 2005, 378, 28); ν) трахеобронхиальная и диафрагмальная дисфункция и νί) заболевания желудочно-кишечного тракта и мочевых путей (Та/хел, М. е! а1., Еиг. Иго1оду 200, 792-798; Арок!ойй1к, А. е! а1., Иго1оду 2005, 65, 400-405). Кроме того, модуляторы ТΚΡV1 могут быть терапевтически полезны при лечении или профилактике состояния тревоги (Магксй, К. е! а1., 1. Иеигоксг 2007, 27(4), 832-839); заболеваний глаз (таких как глаукома, потеря зрения и повышенное внутриглазное давление) (Са1ктк, ΌΤ е! а1., АЬк!гас! Ггот АΚVΟ 2006 Аппиа1 Меейпд, Ргодгат. # 1557, Рок!ег #В93); алопеции (например, для стимуляции роста волос) (Войо, Е. е! а1., Ат. 1. Ра!йо1. 2005, 166(4), 985-998); диабета (включая инсулинрезистентный диабет или диабетические заболевания, опосредованные чувствительностью к инсулину или секрецией инсулина) (Катай, К. е! а1., Се11 2006, 127(6), 1097-1099; Ак1Ьа, Υ., е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттип. 2004, 321(1), 219-225).
Ацидоз является хорошо известным признаком ишемии головного мозга. Показатель рН ткани может снижаться до 6 или ниже, что является достаточным для активации каналов ТΚΡV1, экспрессированных в центральной нервной системе (СЫ8). Поэтому антагонисты ТΚΡV1 могут быть полезны при лечении заболеваний, ассоциированных с пониженным притоком крови в СЫ8 или гипоксией ΟΝ8, таких как черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, тромбоэмболический или геморрагический удар, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, спазм сосудов головного мозга, гипогликемия, остановка сердца, эпилептический статус, перинатальная асфиксия, болезнь Альцгеймера и хорея Гентингтона.
В международной публикации XVО 05/014558 (17 февраля 2005 года) описаны определенные аминопиримидиновые ингибиторы потенциалозависимых натриевых и калиевых каналов. Разные бициклические пиримидины описаны в качестве модуляторов рецепторов серотонина в заявке на патент США № 11/460294, поданной 27 июля 2006 года (реестр поверенного № РКЭ2511). Конденсированные соединения пиримидина описаны в качестве ингибиторов потенциалозависимых ионных каналов в международной публикации νθ 05/014558. Разные бициклические пиримидины описаны в качестве ингибиторов канала ТΚΡV1 также в международной публикации νθ 05/066171 и в публикации заявки на патент США 2005/0165032. Однако существует потребность в сильнодействующих модуляторах ТΚΡV1 с требуемыми фармацевтическими свойствами.
Сущность изобретения
В настоящее время установлено, что определенные производные тетрагидропиримидоазепина обладают ТΚΡV1-модулирующей активностью. Таким образом, настоящее изобретение относится к общим
- 1 017069 и предпочтительным вариантам осуществления, рассмотренным соответственно в независимых и зависимых пунктах прилагаемой формулы изобретения, которые включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
Таким образом, одним общим объектом настоящего изобретения являются соединения следующей формулы (I):
,1
где К.1 означает -Η; -ΝΚ3Κ5; -ОН; -С1-6алкильную, -ОС|-6алкильную. -О-(насыщенную моноциклическую Сз-бциклоалкильную), -ОС1алкил(насыщенную моноциклическую С3-7циклоалкильную), -О(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), -О-фенильную, -8-С1-6алкильную, -8(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), -8-С1алкил(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), -8-(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), -8-фенильную, -8бензильную или -8О2-С1-6алкильную группу, незамещенную или замещенную одной или двумя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из -С1-6алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, -ИкеКг; либо фенильную, моноциклическую С3-6циклоалкильную или моноциклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную -С1-6алкилом, -ОН, -ОС1-4алкилом;
где Ка и Кь, каждый независимо, означают -Н; С1-6алкил; -С2-3алкильную группу, замещенную -ОС1-4алкилом или -ΝΚΚ1; либо насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную, С1алкил(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную, С1алкил(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), фенильную или -С1 алкил(моноциклическую гетероарильную) группу, незамещенную или замещенную -С1-6алкилом; или
Ка и Кь вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную или мостиковую бициклическую гетероциклоалкильную группу, незамещенную или замещенную одной, двумя или тремя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из -С1-6алкила, -С1-4алкил-ОН, -С1-2алкил-ОС1-2алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, галогена, -СО2Н и бензила;
где Кс и К.'1, каждый независимо, означают -Н или -С1-6алкил либо Кс и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моноциклический гетероциклоалкил;
где Ке и Кг вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моноциклический гетероциклоалкил;
К2 означает -Н;
К3 означает моноциклическую С3-6циклоалкильную, фенильную, бензильную, фенетильную, инданильную, пиридильную, пиридилметильную, пиримидинильную, пиразинильную, бензотиадиазолильную, хинолинильную, изохинолинильную, тетрагидрохинолинильную или тетрагидроизохинолинильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями К6;
где каждый заместитель означает -С1-6алкил; -С1-4алкил-ОН, незамещенный или замещенный -СР3; насыщенный моноциклический С3-6циклоалкил; -ОС1-6алкил; фенокси; -ΟΝ; -ΝΘ2; -Ν(ΚΗ)Κ“; -С(О^(КЬ)К‘; -С(О)С1-балкил; -8(О)о-2-С1-балкил; -8О2СР3; -8О2ЖКЬ)К1; галоген; -СР3; -ОСР3; -СО2Н; -СО2С1-балкил; -С(К )(1Р)-С\; -С(^)(КХ)-ОН; -С(К ((КЗ-СО-С алкил; -С(К )(1П-СО);11; фенил или моноциклический гетероарил; либо два смежных заместителя К6, вместе взятые, образуют -ОС1-2алкилО-;
где К11 и К1, каждый независимо, означают -Н или С1-6алкил; либо К11 и К1 (при наличии обоих элементов) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную группу;
К1 независимо означает -Н, -С1-6алкил или -СР3;
Кх означает -Н или -С1-6алкил;
Аг означает фенильную, пиридильную, пиримидинильную, пиразинильную или конденсированную бициклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями Кк;
где каждый заместитель Кк независимо означает -С1-6алкил, -С1-2алкил-ОН, ΌΝ, -ΝΘ2, -^К^К™, -С^^К^К™, -Ы(К1)8О2С1-балкил, -8(О)о-2-С1-балкил, -8О2^К1)Кт, галоген, -СР3, -ОСР3, СО2Н или СО2С1-6алкил;
либо два смежных заместителя Кк, вместе взятые, образуют -ОС1-2алкилО-;
где К1 и Кт, каждый независимо, означают -Н, -С1-6алкил, насыщенный моноциклический С3-6циклоалкил;
причем гетероциклоалкильная группа содержит 4-7 атомов в кольцевой структуре, выбираемых из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, при этом кольцевая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп у атомов углерода или серы в кольце;
- 2 017069 гетероарильная группа содержит 5-10 атомов в одном гетероцикле, выбираемых из атомов углерода, и до двух гетероатомов, выбираемых из атомов азота и кислорода.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) является соединением, выбираемым из соединений, описанных или приведенных в качестве примеров в нижеследующем подробном описании изобретения.
Другим общим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие (а) эффективное количество агента, выбираемого из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей; и (Ь) фармацевтически приемлемый наполнитель.
Другим общим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, который страдает или у которого диагностировано заболевание, нарушение или состояние, подлежащее лечению, опосредованное активностью ТКРУ1, который включает введение указанному субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), фармацевтически приемлемой соли такого соединения. Такими заболеваниями, нарушениями или состояниями, подлежащими лечению, являются выбираемые из боли (острой, хронической, воспалительной или нейропатической боли); зуда или разных воспалительных заболеваний; заболеваний внутреннего уха; жара и других состояний и нарушений терморегуляции; трахеобронхиальной и диафрагмальной дисфункции; заболеваний желудочнокишечного тракта и мочевых путей и заболеваний, ассоциированных с пониженным притоком крови в ΓΝ8 или гипоксией ΟΝ8.
Дополнительные варианты осуществления, особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания изобретения и практического осуществления изобретения.
Подробное описание изобретения и предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение может быть лучше понято со ссылкой на приведенное ниже описание, включающее словарь терминов и примеры осуществления изобретения. Для краткости содержание публикаций, включая патенты, приведенные в настоящем описании изобретения, включено в описание изобретения в качестве ссылки.
В используемом в описании значении термины включающий и содержащий использованы в настоящем описании изобретения в широком смысле, не имеющем каких-либо ограничений.
Термин алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-12 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают метил (Ме, который может быть также структурно отображен символом а), этил (Е1), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (1Бц), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и т.п.
Термин алкенил означает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода (двойная связь алкенильной группы образована двумя гибридизированными атомами углерода §р2). Иллюстративные алкенильные группы включают проп-2-енил, бут-2-енил, бут-3енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-2-енил и т.п.
Термин циклоалкил означает насыщенное или частично насыщенное, моноциклическое, конденсированное полициклическое или мостиковое полициклическое углеродное кольцо, содержащее 3-12 атомов в одном углеродном кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группы: ______________________________________________ >. п.О. О. О. О. О. О. О. о, со. Оо. ОС. СО, СО.со. Оо.
ΟΟ,ο.Ο.
и т. п.
Гетероциклоалкил означает моноциклическую или конденсированную, мостиковую или спирополициклическую кольцевую структуру, которая является насыщенной или частично насыщенной и содержит 3-12 атомов в одной кольцевой структуре, выбираемых из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы. Указанная кольцевая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп у атомов углерода или серы в кольце. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают:
- 3 017069
и т.п.
Термин гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный полициклический ароматический гетероцикл (кольцевая структура, содержащая в кольце атомы, выбираемые из атомов углерода, и до четырех гетероатомов, выбираемых из атомов азота, кислорода и серы), содержащий 3-12 атомов в одном гетероцикле. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие группы:____________________________________________
и т. п.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что циклоалкильные, гетероциклоалкильные и гетероарильные группы, приведенные или проиллюстрированные выше, не исключают использования других групп, поэтому также могут быть выбраны дополнительные группы, входящие в объем определений вышеуказанных терминов.
Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин замещенный означает, что указанная группа или часть имеет один или несколько заместителей. Термин незамещенный означает, что указанная группа не имеет заместителей. Термин необязательно замещенный означает, что указанная группа может быть не замещена или замещена одним или несколькими заместителями. Когда термин замещенный служит для описания структурной системы, замещение может иметь место в любом положении системы с допустимой валентностью. В тех случаях, когда определенно не указано, что данная часть или группа может быть необязательно замещена или замещена любым указанным заместителем, считается, что такая часть или группа не замещена.
Любая формула, приведенная в настоящем описании изобретения, служит для обозначения соединений, имеющих структуру, выраженную данной структурной формулой, а также определенными вариантами или формами. В частности, соединения, выраженные любой формулой, приведенной в настоящем описании изобретения, могут иметь асимметричные центры и поэтому существуют в разных энантиомерных формах.
Со ссылкой на любую формулу, приведенную в настоящем описании изобретения, следует отметить, что выбор конкретной группы из перечня возможных групп для указанного переменного элемента не предполагает определения группы для данного переменного элемента. Другими словами, при неоднократном использовании переменного элемента выбор групп из приведенного перечня не зависит от выбора группы для того же переменного элемента в другом случае.
В предпочтительных вариантах агентов формулы (I) К1 означает -ЫКаКъ, где Ка и Къ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азиридинильную, пиперидинильную, 2оксопиперидин-1-ильную, пиперазинильную, оксопиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, 1,1 -диоксо-1 Хб-тиоморфолин-4-ильную, пирролидинильную, 1,1 -диоксо-1 Хб-[1,2]тиазинан-2ильную, азепанильную, 1,4-оксазепанильную или 7-азабицикло [2.2.1] гепт-7-ильную группу, незамещенную или замещенную -С]_балкилом, гидроксиметилом, гидроксиэтилом, метоксиметилом, метоксиэтилом, фтором, -ОН или -СО2Н.
В другом предпочтительном варианте Аг означает 2-пиридил, замещенный -СГ3.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым солям соединений, выраженных формулой (I), предпочтительно вышеописанных соединений. Особенно предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли конкретных соединений, приведенных в настоящем описании изобретения.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основания соединения, выраженного формулой (I), которая является нетоксичной, биологически переносимой или
- 4 017069 биологически пригодной для введения субъекту, см. публикации 8.М. Вегде с1 а1., РйагтасеиИса1 8а115, 1. Рйагт. 8сг, 1977, 66: 1-19, и НапбЬоок о£ Рйагтасеибса1 8а11§, РгорегИек, 8е1ес11ои, апб Ике, 81аЫ апб \Уегти1к Ебк., \УПеу-УСН апб УНСА, ΖιιγκΙι. 2002. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, которые являются фармакологически эффективными и приемлемыми для контактирования с тканями субъектов, не вызывая необоснованной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может содержать достаточно кислую группу, достаточно основную группу или функциональные группы обоих типов и, таким образом, взаимодействовать с целым рядом неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γгидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
Если соединение формулы (I) содержит основный атом азота, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым приемлемым способом, известным в данной области, например путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфаоксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или циннаминовая кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или т. п.
Если соединение формулы (I) является кислотой, такой как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым приемлемым способом, например путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, или гидроксид щелочно-земельного металла, или т.п. Иллюстративные примеры приемлемых солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, карбонатов, бикарбонатов, первичного, вторичного и третичного аминов, и циклических аминов, таких как бензиламины, пирролидинов, пиперидина, морфолина и пиперазина, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I) и их сульфату, гидрохлориду, фумарату, тартрату, фосфату, соли метансульфоновой кислоты (мезилату), соли бензолсульфоновой кислоты (безилату) и соли паратолуолсульфоной кислоты (тозилату).
Настоящее изобретение относится также к способам лечения с использованием соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли (далее агенты) по настоящему изобретению пригодны для использования в качестве модуляторов ТКРУ1 в способах по настоящему изобретению. Указанные агенты могут быть использованы в способах по настоящему изобретению для лечения или предупреждения состояний, подлежащих лечению, заболеваний или нарушений, опосредованных модуляцией ТКРУ1, рассмотренных в настоящем описании изобретения. Симптомы или состояния должны входить в объем определения состояний, подлежащих лечению, нарушений или заболеваний.
Таким образом, настоящее изобретение относится к использованию фармацевтических агентов, рассмотренных в настоящем описании изобретения, для лечению субъектов, которые страдают или у которых диагностировано заболевание, нарушение или состояние, опосредованное активностью ТКРУ1, такое как 1) боль (острая, хроническая, воспалительная или нейропатическая боль); ίί) зуд или разные воспалительные заболевания; ш) заболевания внутреннего уха; ίν) жар и другие нарушения терморегуляции; ν) трахеобронхиальная и диафрагмальная дисфункция; νί) заболевания желудочно-кишечного тракта и мочевых путей и νίί) нарушения, ассоциированные с пониженным притоком крови в СИ8 или гипоксией €.'N8.
Боль может быть ассоциирована с разными заболеваниями, нарушениями или состояниями и может
- 5 017069 иметь разную этиологию. Типичные виды боли, подлежащие лечению ТКРУ1-модулирующим агентом по настоящему изобретению, включают боль, причиной которой является остеоартрит, заболевания мышцы-вращателя, артрит (например, ревматоидный артрит или воспалительный артрит), фибромиалгия, мигрень и головная боль (например, кластерная головная боль, синусовая головная боль или нервная головная боль; см. публикацию СоабзЬу Сигг. Раш Неабасйе Керой8 2004, 8, 393), синусит, воспаление слизистой оболочки полости рта, зубная боль, травма зубов, удаление зубов, инфекционное поражение зубов, ожог, солнечная эритема, дерматит, псориаз, экзема, укус или след укуса насекомого, ожоговая боль (Во1кзке1 е! а1., Раш 2005, ίη ргезз), заболевания костно-мышечной системы, переломы костей, растяжение связок, подошвенный фасцит, реберный хондрит, тендинит, бурсит, лучеплечевой бурсит, травматический эпикондилит, пателлярный тендинит, повторное повреждение связок, мышечно-лицевой синдром, растяжение мышц, миозит, дисфункционально-болевой синдром височно-нижнечелюстного сустава, ампутация, боль в нижней части спины, травма спинного мозга, боль в шее, побои, спазмы мочевого пузыря, заболевания желудочно-кишечного тракта, интерстициальный цистит, инфекционное поражение мочевых путей, колика мочеиспускательного канала, почечная колика, фарингит, простой герпес, стоматит, наружный отит, отит среднего уха (Сйап е! а1., Ьапсе! 2003, 361, 385), синдром жжения полости рта, воспаление слизистой оболочки, боль в пищеводе, спазмы пищевода, заболевания брюшной полости, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит, энтерит, спастический колит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, вздутие ободочной кишки, сжимающая боль брюшной полости, дивертикулез, дивертикулит, газообразование в кишечнике, геморрой, трещины заднего прохода, заболевания прямой кишки и заднего прохода, простатит, эпидидимит, боль в яичке, проктит, боль в прямой кишке, холецистит, роды, эндометриоз, менструальные боли, боли в полости таза, вульвит, вагинит, инфекционные поражения полости рта, губ и половых органов (например, простой герпес), плеврит, перикардит, экстракардиальная боль в груди, ушибы, ссадины, порезы (Нопоге, Р. е! а1., 1. Рйагшасо1. Ехр. Тйег. 2005, 314, 410-21), послеоперационная боль, периферическая невропатия, центральная невропатия, диабетическая невропатия, острая невралгия при опоясывающем лишае, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, глоссофарингеальная невралгия, атипичная боль в области лица, градикулопатия, ВИЧ-ассоциированная невропатия, физическое повреждение нерва, каузалгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, ишиалгия, цервикальная, торакальная или поясничная радикулопатия, плечевая плексопатия, поясничная плексопатия, нейродегенеративные заболевания, затылочная невралгия, межреберная невралгия, супраорбитальная невралгия, паховая невралгия, невралгия латерального кожного нерва бедра, генитофеморальная невралгия, синдром канала запястья, синдром Мортона, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, постполиомиелитный синдром, синдром Гийома-Барре, синдром Рейно, спазм коронарной артерии (изменчивая стенокардия или стенокардия Принцметала), висцеральная гипералгезия (Ротошз, Ю. е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2003, 306, 387; ХУаПюг, К.М. е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2003, 304(1), 56-62), таламическая боль, рак (например, боль, вызванная раком, при лечении рака лучевой терапией или химиотерапией, или поражения нервов или костей, обусловленные раком (см. публикации Мепепйех. Ь. е! а1., №иго8сг БеИ. 2005, 393(1), 70-73; Акар Н. е! а1., Раш 2005, 117, 19-29), или боль, вызванная разрушением кости (см. публикацию С1и1агйг ΙΚ.. е! а1., 1. №иго8сг 2005, 25, 3126-31)), инфекция или болезнь обмена веществ. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения такой боли, как висцеральная боль, внутриглазная боль, боль, вызванная термическим ожогом, зубная боль, боль, вызванная капсаицином (а также другие симптомы, вызванные капсаицином, такие как кашель, лакримация и бронхоспазм).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения агенты вводят для лечения зуда различного происхождения, вызванного дерматологическими или воспалительными заболеваниями; или воспалительных заболеваний, выбираемых из группы, включающей заболевания почек или печени и желчного пузыря, иммунологические заболевания, реакции на лекарственные средства и неизвестные/идиопатические заболевания. Воспалительные заболевания, подлежащие лечению агентом по настоящему изобретению, включают, например, воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ), болезнь Крона и язвенный колит (СерреШ, Р. е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 2004, 141, 1313-20; ¥1апдои, Υ., е! а1., Ьапсе! 2001, 357, 1338-39; К1тЬа11, Е.Б. е! а1., №игода8!гоеп!его1. Мо!11., 2004, 16, 811), остеоартрит (ЪхаЬо, А. е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2005, 314, 111-119), псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, миастению дгау18, рассеянный склероз, склеродермию, гломерулонефрит, панкреатит, воспалительный гепатит, астму, хроническое обструктивное заболевание легкого, аллергический ринит, увеит, сердечнососудистые проявления воспаления, включающие атеросклероз, миокардит, перикардит и васкулит.
Соединение (агент) по настоящему изобретению предназначено для лечения заболеваний внутреннего уха. Такие заболевания включают, например, гиперакузию, шум в ушах, повышенную вестибулярную чувствительность и периодическое головокружение.
Агент по настоящему изобретению предназначен для лечения трахеобронхиальных и диафрагмальных дисфункций, которые включают, например, астму и обусловленные аллергией иммунные реакции (Адоруап, N. е! а1., Ат. 1. РЬ.у8ю1. Ьипд Се11 Мо1. РЬ.у8ю1. 2004, 286, Б563-72; Адоруап, N. е! а1., Тохюо1. Арр1. Р11агшасо1. 2003, 192, 21-35), кашель (например, острый или хронический кашель или кашель, вы
- 6 017069 званный раздражением вследствие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; см. публикацию Ьа11оо, и.О. с1 а1., 1. Арр1. Рйу8ю1. 1995, 79(4), 1082-7), бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легкого, хронический бронхит, эмфизему и икоту (Ыссоидйк, 51пди11и5).
Также агент по настоящему изобретению предназначен для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта и мочевых путей, таких как повышенная активность мочевого пузыря, воспалительная гипералгезия, висцеральная гиперрефлексия мочевого пузыря, геморрагический цистит (Όίηίδ, Р. с1 а1., 1. Ыеигоксг 2004, 24, 11253-11263), интерстициальный цистит (8си1р1огеапц, А. с1 а1., №иго5сг Ьей. 2005, 381, 42-46), воспалительное заболевание предстательной железы, простатит (8апс11ех. М. е1 а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 2005, 515, 20-27), тошнота, рвота, кишечные спазмы, вздутие кишечника, спазмы мочевого пузыря, позывы к неотложному мочеиспусканию, позывы к неотложной дефекации и недержание мочи.
Агент по настоящему изобретению может быть предназначен для лечения пониженного притока крови к ΟΝ8 или гипоксии ΟΝ8. Такие заболевания включают, например, черепно-мозговую травму, повреждение спинного мозга, тромбоэмболический или геморрагический удар, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, спазм сосудов головного мозга, гипогликемию, остановку сердца, эпилептический статус, перинатальную асфиксию, болезнь Альцгеймера и хорею Гентингтона.
Агенты по настоящему изобретению вводят для лечения других заболеваний, нарушений или состояний, опосредованных активностью ТКРУ1, таких как состояние тревоги, нарушение познавательной способности или расстройство памяти; заболевания глаз (такие как глаукома, потеря зрения, повышенное внутриглазное давление и конъюнктивит); алопеция (например, для стимуляции роста волос); диабет (включая инсулинрезистентный диабет или диабетические заболевания, опосредованные чувствительностью к инсулину или секрецией инсулина); ожирение (например, для подавления аппетита); диспепсия; желчная колика; почечная колика; синдром болезненного мочевого пузыря; воспаление пищевода; заболевание верхних дыхательных путей; недержание мочи; острый цистит и интоксикация, обусловленная нападением ядовитого животного (например, морского животного, змеи или жалящих насекомых, таких как ядовитые медузы, пауки или хвостоколы).
Согласно терапевтическим способам по настоящему изобретению эффективные количества модуляторов ТКРУ1 вводят для лечения боли, зуда, кашля, астмы или воспалительного заболевания кишечника.
Термин лечить или лечение в использованном в описании значении означает введение субъекту агента или композиции по настоящему изобретению с целью оказания благоприятного терапевтического или профилактического воздействия путем модуляции активности ТКРУ1. Лечение включает обратное развитие, уменьшение интенсивности, ослабление симптомов, задержку развития, облегчение тяжести или предотвращение заболевания, нарушения или состояния, одного или нескольких симптомов такого заболевания, нарушения или состояния путем модуляции активности ТКРУ1. Термин субъект означает млекопитающее, нуждающееся в таком лечении, в частности человека. Модуляторы включают как ингибиторы, так и активаторы, при этом ингибиторы являются соединениями, которые уменьшают, предотвращают, инактивируют, десенсибилизируют или снижают экспрессию или активность ТКРУ1, и активаторы являются соединениями, которые увеличивают, активируют, облегчают, сенсибилизируют или повышают экспрессию или активность ТКРУ1.
При осуществлении способов лечения по настоящему изобретению субъекту, который страдает или у которого диагностировано такое заболевание, нарушение или состояние, вводят эффективное количество фармацевтического агента по настоящему изобретению. Термин эффективное количество означает количество или дозу, достаточную для оказания благоприятного терапевтического или профилактического воздействия на субъектов, нуждающихся в таком лечении выявленного заболевания, нарушения или состояния. Эффективные количества или дозы агентов по настоящему изобретению могут быть установлены стандартными методами, такими как моделирование, исследования увеличения дозы или клинические испытания, и с учетом обычных факторов, таких как режим или способ введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетика агента, тяжесть и продолжительность заболевания, нарушения или состояния, предшествующая или проводимая терапия, состояние здоровья и реакция субъекта на лекарственные средства и решение лечащего врача. Типичная доза составляет от около 0,001 до около 200 мг агента на 1 кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно около 0,05-100 мг/кг/сутки, около 135 или около 0,1-10 мг/кг/сутки в виде однократных или разделенных лекарственных форм (например, ВШ, ТШ, ОЮ). Для человека с массой тела 70 кг иллюстративный диапазон приемлемой дозы составляет от около 0,05 до около 7 г/сутки или от около 0,2 до около 2,5 г/сутки. При уменьшении интенсивности заболевания, нарушения или состояния субъекта может быть назначена доза, соответствующая профилактическому или поддерживающему лечению. Например, доза или частота введения либо оба параметра могут быть уменьшены в зависимости от симптомов до уровня, позволяющего поддерживать желаемое терапевтическое или профилактическое действие. Если симптомы были ослаблены до требуемого уровня, лечение может быть прекращено. Однако субъектам может потребоваться периодическое лечение на долговременной основе при любом повторном появлении симптомов.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает: (а) эффективное количество фармацевтического агента по настоящему изобретению и (Ь) фармацевтически приемлемый наполни
- 7 017069 тель.
Термин фармацевтически приемлемый наполнитель означает вещество, которое не является токсичным, биологически непереносимым или каким-либо другим образом биологически неприемлемым для введения субъекту, а именно инертное вещество, добавляемое в фармакологическую композицию или используемое в качестве среды, носителя или разбавителя для облегчения введения фармацевтического агента и совместимое с данным агентом. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, разные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Отпускаемые формы фармацевтических композиций, содержащих одну или несколько лекарственных форм фармацевтических агентов, можно получить, используя приемлемые фармацевтические наполнители и методы смешивания, известные специалистам в данной области. Указанные композиции можно вводить при осуществлении способов по настоящему изобретению приемлемым способом введения, например перорально, парентерально, ректально, местно, в глаза или путем ингаляции.
Препарат может быть в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, лепешек, восстанавливаемых порошков, жидких препаратов или суппозиториев. Указанные композиции предпочтительно предназначены для внутривенного вливания, местного применения или перорального введения.
Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для перорального введения, могут быть получены в форме таблеток или капсул, в виде раствора, эмульсии или суспензии. При получении композиций для перорального введения агенты по настоящему изобретению могут входить в состав препарата в дозе от около 0,05 до около 50 мг/кг/сутки, от около 0,05 до около 20 мг/кг/сутки или от около 0,1 до около 10 мг/кг/сутки.
Таблетки для перорального введения могут содержать агент по настоящему изобретению и любые другие активные ингредиенты в смеси с совместимыми фармацевтическими приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, дезинтеграторы, связывающие вещества, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Приемлемые инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т. п. Типичные жидкие наполнителя для перорального введения включают этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон (РУР), гликолят натриевого крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются типичными дезинтеграторами. Связывающие вещества могут включать крахмал и желатин. Смазывающее вещество, в случае его применения, может представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. При желании на таблетки может быть нанесено такое вещество как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат для замедления абсорбции в желудочно-кишечном тракте или энтеросолюбильное покрытие.
Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. При получении твердых желатиновых капсул активный ингредиент смешивают с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло, кунжутное масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов короткоцепных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Жидкости для перорального введения могут быть в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов либо могут быть лиофилизованы или присутствовать в виде сухого продукта, предназначенного для восстановления водой или в другой приемлемой среде перед применением. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гелеобразный стеарат алюминия и т.п.); неводные наполнители, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода; консерванты (например, метил- или пропилпарагидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие вещества, такие как лецитин; и при желании ароматизаторы или красители.
Активные агенты по настоящему изобретению можно также вводить непероральными способами введения. Например, указанные композиции могут быть получены для ректального введения в виде суппозитория. Агенты по настоящему изобретению, предназначенные для парентерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное введение, могут быть получены в виде стерильных водных растворов или суспензий, содержащих буфер, обеспечивающий достижение соответствующего показателя рН и изотоничности, или в масле, приемлемом для парентерального введения. Приемлемые водные среды включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие формы могут быть получены в виде однократных лекарственных форм, таких как ампулы или устройства для инъекций однократного применения, в виде лекарственных форм для многократного приема, таких как флаконы, из которых может быть отобрана требуемая доза, в виде твердой формы или концентрата, который может быть использован для приготовления инъецируемого препарата. Иллюстративные дозы вливаний составляют около 1-1000 мкг/кг/мин агента в смеси с фармацевтическим носителем, вводимого в течение периода времени от нескольких минут до нескольких дней.
Агенты, предназначенные для местного применения, могут быть смешаны с фармацевтическим но
- 8 017069 сителем в концентрации от около 0,1 до около 10% лекарственного средства относительно наполнителя. Другим способом введения агентов по настоящему изобретению может быть применение пластыря, обеспечивающего чрескожную доставку лекарственного средства.
При осуществлении способов по настоящему изобретению агенты можно альтернативно вводить путем ингаляции, назально или перорально, например, в виде распыляемого препарата, содержащего также приемлемый носитель.
Предпочтительные агенты, используемые при осуществлении способов по настоящему изобретению, будут далее описаны со ссылкой на иллюстративные схемы синтеза и приведенные ниже конкретные примеры. Специалистам должно быть известно, что исходные вещества, используемые для получения разных описанных соединений, могут быть выбраны таким образом, чтобы необходимые заместители были сохранены на протяжении всей схемы реакций с защитой или без защиты, как это необходимо для получения требуемого продукта. Альтернативно, может быть необходимо или желательно использовать вместо требуемого заместителя приемлемую группу, которая может быть сохранена на протяжении всей схемы реакций и затем заменена требуемым заместителем. За исключением особо оговоренных случаев переменные элементы имеют указанные выше значения со ссылкой на формулу (I).
Как показано на общей схеме А, соединения формулы (I) могут быть получены из сложных βкетоэфиров (VI), где X1 означает приемлемую аминозащитную группу, такую как бензильная или карбаматная группа. Защищенные пиперидоны (V) могут быть приобретены коммерческим путем или могут быть получены известными методами. Предпочтительные защитные группы для аминов включают третбутилкарбаматные (Вос) или бензильные группы. Сложные β-кетоэфиры (VI) могут быть получены общими методами, известными в данной области. Например, сложные β-кетоэфиры (VI) могут быть получены из пиперидонов (V) путем расширения кольца пиперидонов (V) этилдиазоацетатом в присутствии кислоты Льюиса, такой как ΒΒβ-ΘΕΐ, в приемлемом растворителе, таком как ΕΪ2Ο, 0¾¾ или их смесь, при температуре в интервале от около 0°С до около комнатной температуры (г1). Сложные β-кетоэфиры (VI) могут быть подвергнуты взаимодействию с амидинами или карбоксимидамидами (VII), мочевинами или тиомочевинами (VIII), например, в присутствии ΝαΟΕί или КО1Ви в растворителе, таком как ΕΐΟΗ, 1ВиОН или их смесь, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником с образованием гидроксипиримидинов (IX). При конденсации с мочевиной или тиомочевиной алкилирование ΐπ зйп алкилхлоридом или бромидом позволяет получить пиримидины (IX), в которых В1 означает -8-С1-6алкил или -О-С1-6алкил. Защитная группа X1 может быть удалена известными методами. Например, Вос группа может быть удалена кислотой, такой ТФУ или НС1, в растворителе, таком как ΕΪ2Ο, диоксан, ΕΐΟΗ, МеОН или их смесь, с образованием аминов (IX), в которых X1=-Η. При получении кислой соли соответствующее свободное основание может быть получено приемлемыми общими методами, известными в данной области. Свободное основание предпочтительно получают фильтрованием соли через связанный смолой карбонат с использованием спиртового растворителя, предпочтительно МеΟΗ. Когда X1 является бензильной группой, указанная группа может быть удалена стандартными методами, такими как гидрирование в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб/С или Рб^НД/С, в растворителе, таком как ΕΐΟΗ. Гидроксипиримидины (IX), в которых X1 означает -Н, могут быть затем превращены в амины (X) известными методами, такими как замещение 8м-арила или опосредуемое палладием перекрестное связывание. Замещение 8м-арила можно произвести путем обработки гидроксипиримидинов (XI), в которых X1 означает -Н, при помощи Аг-НАЛ (где НАЛ означает галоген), такого как 2-хлор-3-трифторметилпиридин, в присутствии основания, такого как К2СΟз, в полярном растворителе, таком как ДМСО, при температурах в интервале от около комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Опосредуемое палладием перекрестное связывание выполняют, осуществляя взаимодействие Аг-НАГ в присутствии палладиевого катализатора. Гидроксипиримидины (IX), в которых X1 означает -Н, предпочтительно обрабатывают ΕΪ3Ν или (ϊΡγ)2ΝΕϊ в приемлемых растворителях, таких как п-ВЮН, 1ВиС)11, трет-амиловый спирт, ДМФА, ДМСО, ΏΜΕ, ΝΜΡ или их смесь, при температурах от около 100 до около 200оС. Пиримидины (X) затем могут быть активированы для использования в опосредуемых палладием реакциях перекрестного связывания или реакциях 8ν2, выполняемых обычными методами, известными в данной
- 9 017069 области. Например, обработка РОС13, РС13, РВг3 или РОВг3 позволяет получить соответствующие галогенпиримидины (XI), в которых Ζ означает хлорид или бромид. Обработка пиримидинов (X) ангидридом трифторметансульфоновой кислоты или Ы-фенил-бис-(трифторметансульфонимидом) в ОСЕ, СН2С12, ТГФ или их смеси в присутствии основания, такого как пиридин, Εΐ3Ν, (ίΡτ)2ΝΕΐ или КО1Ви, позволяет получить трифлаты (XI), в которых Ζ означает -О8О2СЕ3. В предпочтительном варианте осуществления изобретения пиримидины (X) обрабатывают РОС13 в СН3СЫ при температурах от около 80 до около 100°С.
Замещение пиримидинов ^1)аминами ΗΝ(Β2)Β3 с целью получения соединений формулы (I) можно произвести разными приемлемыми методами, известными специалистам в данной области. Когда Ζ означает С1, замещение может быть произведено путем нагревания хлорпиримидинов (XI) с приемлемыми аминами (XII) в спиртовых растворителях, таких как МеОН, ЕЮН, 1ВиОН, п-ВиОН, трет-амил-ОН или их смесь, при температурах в интервале от около комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Растворителем предпочтительно является п-ВиОН, и температура равна примерно 130°С. Альтернативно, хлорпиримидины (XI) могут быть подвергнуты взаимодействию с аминами (XII) в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно паратолуолсульфоновой кислоты или ТФУ, в толуоле или диоксане при температурах от около 100 до около 150°С с образованием соединений формулы (I). Связывание галогенидов или трифлатов (XI) с аминами (XII) в присутствии катализатора, такого как Рб(ОАс)2, Рб(РРй3)4, РбС12(РРй3)2 или РбС12(Ро-1о13)2, в растворителе, таком как ТГФ, 1,4-диоксан, ΌΜΆ, ДМФА, ΌΜΕ, толуол или их смеси, в присутствии основания, такого как №1О1Ви. №ьСО3. К2СО3, С§2СО3 или К2РО4, с добавкой, такой как 2(дициклогексилфосфанил)бифенил (ЭСРВ), или без нее также позволяет получить пиримидины (I). В предпочтительном варианте осуществления изобретения связывание осуществляют в присутствии катализатора Рб(ОЛс)2, ЭСРВ и №1О1Ви в толуоле при температурах от около 100 до около 200°С в микроволновом реакторе.
Схема В
Как показано на схеме В, соединения формулы (I) могут быть получены альтернативным общим способом. Защищенные пиперидоны (XV), такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (где РО означает О-(СН2)2-О-), могут быть превращены в ариламины (XIV) путем замещения 8\-арила или опосредуемого палладием перекрестного связывания, показанного на схеме А. Удаление защитной группы известными общими методами, такими как использование концентрированной НС1, позволяет получить кетоны (XV). Кетоны (XV) могут быть превращены в соединения формулы (I) путем расширения кольца, конденсации, активации и замещения, показанных на схеме А.
Схема С
Как показано на схеме С, простые тиоэфиры (XVI), полученные способом, показанным на схеме А, могут быть окислены известными методами с образованием сульфонов (XVII). Сульфон замещают, осуществляя взаимодействие со спиртами НО-С^алкил или аминами НХ(К.'')К.1:' в растворителях, таких как МеОН, ЕЮН, п-ВиОН, ТГФ, ДМФА, ДМСО, толуол или их смесь, в присутствии или в отсутствие приемлемого основания, такого как №ОМе, №ЮЕ1 КО1Ви, ΝαΗ Εΐ3Ν, (|Рг)2Е1Х или пиридин, при температурах в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительно замещение аминами НХ(Ка)Кь выполняют, нагревая с сульфонами (XVII) в толуоле в запаянной трубке при 110°С.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соли методами, известными специалистам в данной области. Например, амины формулы (I) могут быть обработаны трифторуксусной
- 10 017069 кислотой, НС1, лимонной кислотой, Н28О4, метансульфоновой кислотой (МкОН), бензолсульфоновой кислотой или паратолуолсульфоновой кислотой (ТкОН) в растворителе, таком как Е12О, Е1ОЛс, СН2С12, ТГФ, МеОН или их смесь, с образованием соответствующих солей.
Соединения, получаемые в соответствии с показанными выше схемами, могут быть получены в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров, региоизомеров, рацемических смесей или смесей энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров. Изомеры в смесях региоизомеров или диастереомеров могут быть разделены стандартными методами, такими как хроматография или кристаллизация. Отдельные энантиомеры в рацемических (1:1) и нерацемических (отношение не равно 1:1) смесях могут быть выделены стандартными методами разделения, известными специалистам в данной области. Особенно пригодные методы разделения могут включать хиральную хроматографию, перекристаллизацию, образование диастереомерной соли или получение аддуктов диастереомеров с последующим разделением.
Приведенные ниже примеры служат для дальнейшей иллюстрации объектов настоящего изобретения и разных предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
Примеры
Химия.
Для получения данных исследований, описанных в приведенных ниже примерах, были использованы следующие аналитические методы за исключением особо оговоренных случаев.
Спектры ЯМР были получены в спектрометрах модели ΌΚΧ Вгикег. Данные 1Н ЯМР представлены следующим образом: химический сдвиг в миллионных долях (ррт) внизу от тетраметилсиланового эталона (мультиплетность, константа взаимодействия 1 в Гц, интеграция).
Масс-спектры были получены в устройстве М8Э серии 1100 Лдйеи! в условиях электрораспылительной ионизации (Е81) в режиме положительных или отрицательных колебаний в соответствии с инструкцией. Вычисленная масса соответствует точной массе.
Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинках из силикагеля Мегск, предварительно покрытых 60 Р254, размером 2,5x7,5 см 250 мкм или 5,0x10,0 см 250 мкм. Препаративную тонкослойную хроматографию выполняли на пластинках из силикагеля ЕМ 8с1еисе, предварительно покрытых 60 Р254, размером 20x20 см 0,5 мм, с зоной концентрирования 20x4 см.
Очистку в нормальной фазе обычно производили флэш-хроматографией с нормальной фазой (РСС) на колонках с силикагелем К.еб18ер®, используя Е1ОЛс/гексаны в качестве элюента, за исключением особо оговоренных случаев.
Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) с обращенной фазой выполняли в следующих условиях: прибор 81ιίιηαάζι.ι: колонка Рйеиошеиех Оет1ш 5 мкм С18 (150x21,2 мм) или ^а1ег8 Х1егга ВР18 ОВ1) 5 мкм (100x30 мм); градиент от 95:5 до 0:100 воды (0,5% ТФУ)/СН3СЫ (0,05% ТФУ); скорость потока 30 мл/мин; детектирование, УФ при λ=254 нМ.
Реакции в микроволновом диапазоне выполняли в микроволновом реакторе СЕМ И^соуег® или В1о1аде 1шйа1ог™ при указанных температурах.
Концентрированные растворы концентрировали в роторном испарителе при пониженном давлении. За исключением особо оговоренных случаев реакционные растворы перемешивали при комнатной температуре (й) в атмосфере Ν2(8).
Хлористо-водородные соли были получены путем обработки соответствующих свободных оснований хлористо-водородной кислотой (НС1) (4н. раствор в диоксане) при комнатной температуре. Смеси концентрировали для получения хлористо-водородной соли, или образовавшееся твердое вещество выделяли фильтрованием.
Соли трифторуксусной кислоты были получены в результате очистки неочищенного продукта реакции при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
Промежуточное соединение А. 1-трет-Бутиловый эфир и 4-этиловый эфир 5-оксоазепан-1,4дикарбоновой кислоты
К раствору 1-ВОС-4-пиперидона (20 г, 0,10 моль) в Е12О (200 мл) при 0°С добавляли ВР3-Е12О (14 мл, 0,11 моль) и затем по каплям добавляли этилдиазоацетат (13,7 мл, 0,11 моль) в течение 1 ч. Закончив добавление, смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли 30% водным раствором №-ьСО3 и водой при 0°С и экстрагировали Е1ОЛс. Объединенные органические слои сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток (РСС) очищали, получая при этом указанное в заголовке соединение (25,6 г, 98%).
Ή ЯМР (СИС13): 4,25-2,03 (м, 11Н), 1,47-1,45 (д, 1=7,8 Гц, 9Н), 1,31-1,24 (м, 3Н).
- 11 017069
Промежуточное соединение В. Этиловый эфир 5-оксо-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)азепан-4карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично промежуточному соединению А из 3'-трифторметил-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-4-она (см. публикацию заявки на патент США 2005/080095) с использованием СН2С12 вместо Εΐ2Ο при комнатной температуре и времени реакции, равном 12 ч. М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С15Н17РзЫ20з, 330,12; т/ζ найдено, 331,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (смесь энольных и кетоформ; СПС13): 12,75 (с, 1,4Н), 8,44-8,41 (м, 1,0Н), 8,40-8,38 (м, 1,4Н), 7,90-7,83 (м, 2,5Н), 7,04-6,99 (м, 1,0Н), 6,97-6,92 (м, 1,5Н), 4,26-4,19 (м, 5,6Н), 3,77-3,65 (м, 3,1Н), 3,513,45 (м, 4,4Н), 3,39-3,33 (м, 4,2Н), 3,02-2,94 (м, 1,0Н), 2,83-2,75 (м, 4,1Н), 2,70-2,66 (м, 3,1Н), 2,34-2,15 (м, 2,0Н), 1,36-1,23 (м, 8,9Н).
Пример 1. (4-трет-Бутилфенил)-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил] амин
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-5,6,8,9-тетрагидропиримидо[4,5-б]азепин-7-карбоновой кислоты
К раствору 1-трет-бутилового эфира и 4-этилового эфира 5-оксоазепан-1,4-дикарбоновой кислоты (8,8 г, 30,8 ммоль) в Е1ОН (308 мл) добавляли ΝαΟΕί (21% в Е1ОН/ 38 мл) и ацетат формамидина (4,8 г, 45,9 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрировали, получая азеотропную смесь с толуолом. Остаток растворяли в воде и подщелачивали, добавляя 50% водный раствор №1ОН. Водный слой экстрагировали толуолом и подкисляли до рН 7, добавляя НОАс (с образованием осадка). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и фильтровали, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,5 г, 31%), которое использовали без дальнейшей очистки.
Стадия В. 6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ол
К раствору трет-бутилового эфира 4-гидрокси-5,6,8,9-тетрагидропиримидо[4,5-б]азепин-7карбоновой кислоты (1,0 г, 3,77 ммоль) в СН2С12 (14 мл) добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (4 мл, 15 ммоль). Через 24 ч смесь концентрировали с образованием хлористо-водородной соли (923 мг). Соль (200 мг, 1,0 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл), фильтровали через смолу четвертичного амина в виде карбоната (1,0 г) и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (159 мг, 97%).
Стадия С. 7-(3-Трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ол
Раствор 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ола (353 мг, 1,76 ммоль), 2-фтор-3трифторметилпиридина (582 мг, 3,53 ммоль), ιΡγ2ΝΕ1 (0,9 мл, 5,28 ммоль) и трет-амилового спирта (5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили (№28О4) и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (185 мг, 34%), которое использовали на следующей
- 12 017069 стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. 4-Хлор-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин
К раствору 7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ола (185 мг, 0,60 ммоль) в СН3СЫ (2 мл) добавляли РОС13 (0,11 мл, 1,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е1ОАс и медленно гасили насыщенным водным раствором №1НСО3. Объединенные органические слои сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали (РСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (65 мг, 33%).
Стадия Е. К раствору 4-хлор-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-б] азепина (27 мг, 0,085 ммоль) в п-ВиОН (1 мл) добавляли 4-трет-бутиланилин (27 мкл, 0,17 ммоль). Смесь нагревали при 135°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали (РСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (33 мг, 89%). М8 (Е81): масса, вычисленная для С24Н26Р3Ы5, 441,21; т/ζ найдено, 442,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 8,50 (с, 1Н), 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,90-7,85 (м, 1Н), 7,46-7,36 (м, 4Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,02-2,95 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н). Альтернативно, реакция на данной стадии может быть выполнена в микроволновом реакторе при 180°С в течение 30 мин.
Пример 1А. Хлористо-водородная соль (4-трет-бутилфенил)-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]амина.
Соединения по нижеследующим примерам 2-16 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 1, при использовании соответствующих амидинов на стадии А и аминов на стадии Е.
Пример 2. (4-Трифторметилфенил)-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С^Н^Р^, 453,14; т/ζ найдено, 454,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): 8,56 (с, 1Н), 8,39-8,36 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 3,68-3,64 (м, 2Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,27-3,22 (м, 2Н), 3,04-3,00 (м, 2Н).
Пример 2А. Хлористо-водородная соль (4-трифторметилфенил)-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]амина.
Пример 3. (4-трет-Бутилфенил)-[2-циклопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо|4.5-й|азепин-4-ил|амин_______________
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н30Р3М5, 481,25; т/ζ найдено, 482,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСР,):
8,38-8,35 (м, 1Н), 7,87-7,83 (м, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 6,94-6,91 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н),
3,66-3,53 (м, 4Н), 3,21-3,12 (м, 2Н), 2,94-2,86 (м, 2Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,32 (с, 9Н), 1,11-1,06 (м, 2Н),
0,97-0,92 (м, 2Н).
- 13 017069
Пример 4. (4-Хлорфенил)-[2-циклопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н21С1Г3^, 459,14; т/ζ найдено, 460,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,35 (м, 1Н), 7,88-7,83 (м, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), 6,97-6,91 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,65-3,55 (м, 4Н), 3,20-3,15 (м, 2Н), 2,94-2,89 (м, 2Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,05-1,01 (м, 2Н), 0,97-0,92 (м, 2Н).
Пример 5. [2-Циклопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С24Н21Г6^, 493,17; т/ζ найдено, 494,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,39-8,35 (м, 1Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,60-7,51 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н),
3,66-3,55 (м, 4Н), 3,23-3,15 (м, 2Н), 2,99-2,90 (мт, 2Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,09-0,95 (м, 4Н).
Пример 5А. Хлористо-водородная соль [2-циклопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина.
Пример 6. (4-трет-Бутилфенил)-[2-фенил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С30Н30Г^5, 517,25; т/ζ найдено, 518,2 [Μ+Η]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,41-8,37 (м, 3Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,65-7,59 (м, 2Н), 7,49-7,39 (м, 5Н), 6,97-6,91 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,73-3,69 (м, 2Н), 3,68-3,64 (м, 2Н), 3,35-3,29 (м, 2Н), 3,06-3,00 (м, 2Н), 1,35 (с, 3Н).
Пример 7. [2-Фенил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,50]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н21Е6^, 529,17; т/ζ найдено, 530,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (СЭС13):
8,41-8,33 (м, 3Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,65-7,63 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,49-7,43 (м, 3Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 3,66-3,62 (м, 2Н), 3,36-3,32 (м, 2Н), 3,11-3,02 (м, 2Н).
Пример 8. (4-трет-Бутилфенил) [2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо [4,5 -й]азепин-4-ил] амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н32Е^5, 483,26; т/ζ найдено, 484,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (СЭС13):
- 14 017069
8,38-8,35 (м, 1Н), 7,87-7,83 (м, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,б2-7,57 (м, 2Н), б,94-б,91 (м, 1Н), б,45 (с, 1Н),
3,б7-3,б3 (м, 2Н), 3,б2-3,58 (м, 2Н), 3,21-3,17 (м, 2Н), 3,05-2,97 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 2Н), 1,34-1,31 (м,
12Н), 1,30 (с, 3Н).
Пример 9. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С24Н2зЕбЫ5, 495,19; т/ζ найдено, 49б,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СПСЬ):
8,39-8,3б (м, 1Н), 7,88-7,84 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), б,97-б,93 (м, 1Н), б,б4 (с, 1Н), 3,б7-3,б3 (м, 2Н), 3,б1-3,57 (м, 2Н), 3,24-3,20 (м, 2Н), 3,09-3,00 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 1,31 (д, 1=б,8б Гц, бН).
Пример 9А. Хлористо-водородная соль [2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина.
!Н ЯМР (СО3ОП): 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1=1,7, 7,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 3,71-3,б7 (м, 2Н), 3,б5-3,б2 (м, 2Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 3,27-3,23 (м, 2Н), 3,12 (тд, 1=б,8, 13,б Гц, 1Н), 1,32 (д, 1=б,8 Гц, бН).
Пример 10. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] -(3 -трифторметилфенил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С24Н23ЕбМ5, 495,19; т/ζ найдено, 49б,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,41-8,39 (м, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,91-7,88 (м, 1Н), 7,б9-7,бб (м, 1Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,32-7,31 (м, 1Н), б,99-б,95 (м, 1Н), б,б3 (с, 1Н), 3,70-3,бб (м, 2Н), 3,б4-3,б1 (м, 2Н), 3,2б-3,22 (м, 2Н), 3,10-3,02 (м, 1Н),
3,01-2,97 (м, 2Н), 1,33 (д, 1=б,9 Гц, бН).
Пример 11. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5й]азепин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С33Н33ЕбХ3О. 511,18; т/ζ найдено, 512,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,89-7,8б (м, 1Н), 7,73-7,б7 (м, 2Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), б,97-б,93 (м, 1Н), б,53 (с, 1Н), 3,б7-3,б4 (м, 2Н), 3,б3-3,58 (м, 2Н), 3,25-3,19 (м, 2Н), 3,09-2,93 (м, 3Н), 1,31 (д, 1=б,8 Гц, бН).
Пример 12. [2-(4-Фторфенил)этил]-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С33Н3-Е.1Х3. 473,22; т/ζ найдено, 474,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,38-8,35 (м, 1Н), 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 7,03-б,9б (м, 2Н), б,95-б,90 (м, 1Н), 4,б5-4,59 (м, 1Н), 3,77-3,70 (м, 2Н), 3,б0-3,54 (м, 4Н), 3,1б-3,11 (м, 2Н), 3,02-2,88 (м, 3Н), 2,б9-2,б4 (м, 2Н), 1,30 (д, 1=7,1 Гц, бН).
Пример 13. [2-(2-Хлорфенил)этил]-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
- 15 017069
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С'Ч^-ОПЖ 489,19; т/ζ найдено, 490,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 7,25-7,16 (м, 3Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 4,734,67 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 4Н), 3,17-3,07 (м, 4Н), 3,02-2,93 (м, 1Н), 2,72-2,67 (м, 2Н), 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 14. (3,4-Дихлорбензил)-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С24Н24С12Г^5, 509,14; т/ζ найдено, 510,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,36 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н),
6,96-6,93 (м, 1Н), 4,99-4,94 (м, 1Н), 4,68 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,64-3,57 (м, 4Н), 3,18-3,14 (м, 2Н), 2,99-2,91 (м, 1Н), 2,82-2,79 (м, 2Н), 1,26 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 15. (4-трет-Бутилфенил)-[2-метил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С25Н28Е^5, 455,23; т/ζ найдено, 456,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,38 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,53-7,50 (м, 2Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,66-3,59 (м, 4Н), 3,22-3,18 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,34 (с, 9Н).
Пример 16. [2-Метил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С’22Н19Р6Ж 467,15; т/ζ найдено, 468,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13):
8,41-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,67-3,64 (м, 2Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,25-3,20 (м, 2Н), 3,02-2,98 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н).
Пример 17. (5-Трифторметилпиридин-2-ил)-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично примеру 1 при внесении следующих изменений в стадию Ε.
Стадия Ε. К раствору 4-хлор-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепина (38 мг, 0,12 ммоль), 4-трифторметиламинопиридина (28 мг, 0,17 ммоль) и ΝαϋίΒιι (16 мг, 0,16 ммоль) в толуоле (1,2 мл) в сосуде для микроволнового реактора добавляли раствор Рб(ОЛс)2 (0,4 мг, 0,002 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (ЛСРВ) (1,2 мг, 0,004 ммоль) в толуоле (1 мл). Смесь продували Ν2(8) и нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30
- 16 017069 мин. Смесь охлаждали, фильтровали через слой диатомовой земли и концентрировали. Остаток очищали (РСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (35 мг, 66%). Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С20Н16Р6Ы6, 454,13; т/ζ найдено, 453,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СПС13): 8,65 (с, 1Н), 8,61 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,54-8,51 (м, 1Н), 8,41-8,38 (м, 1Н), 7,95-7,85 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,01-6,95 (м, 1Н), 3,67-3,57 (м, 4Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,14-3,07 (м, 2Н).
Соединения по нижеследующим примерам 18-25 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 17, при использовании соответствующих амидинов на стадии А и аминов на стадии Ε.
Пример 18. Изохинолин-1-ил-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил] амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н19р3Ы6, 436,16; т/ζ найдено, 437,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ί,Όί’Ρ):
8,83 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,42-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,86 (м, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,71 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,64-3,54 (м, 6Н), 3,30-3,24 (м, 2Н).
Пример 19. [2-Циклопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] -(5 -трифторметилпиридин-2-ил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н20Р6Ы6, 494,17; т/ζ найдено, 495,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,54-8,47 (м, 2Н), 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,93-7,84 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,00-6,89 (м, 1Н), 3,62-3,54 (м, 4Н), 3,24-3,19 (м, 2Н), 3,04-2,99 (м, 2Н), 2,19-2,08 (м, 1Н), 1,31-1,08 (м, 2Н), 1,05-1,00 (м, 2Н).
Пример 20. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин-4-ил]-(5-трифторметилпиридин-2-ил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н22Р6Ы6, 496,18; т/ζ найдено, 497,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,73 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,94-7,90 (м, 1Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,986,93 (м, 1Н), 3,65-3,54 (м, 4Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 3,14-3,01 (м, 3Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 20А. Хлористо-водородная соль [2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(5-трифторметилпиридин-2-ил)амина.
Пример 21. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] хинолин-3 -иламин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С’33Н33Р3М·,. 478,21; т/ζ найдено, 479,1 [Μ+Н]^ 1Н ЯМР (СЭС13): 8,99 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,86 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,43-8,40 (м, 1Н), 8,07 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,65-7,61 (м, 1Н), 7,58-7,54 (м, 1Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,74-3,70 (м, 2Н),
3,67-3,63 (м, 2Н), 3,29-3,25 (м, 2Н), 3,14-3,05 (м, 3Н), 1,38 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 22. [2-Фенил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] -(5 -трифторметилпиридин-2-ил)амин
- 17 017069
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для Ο26Η20Ε6Ν6, 530,17; т/ζ найдено, 531,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,44-8,39 (м, 3Н), 8,04-8,00 (м, 1Н), 7,91-7,88 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,557,48 (м, 3Н), 7,00-6,96 (м, 1Н), 3,72-3,62 (м, 4Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 3,18-3,11 (м, 2Н).
Пример 23. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил]-(6 -трифторметилпиридин-3-ил)амин.
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С23Н22Е^6, 496,18; т/ζ найдено, 497,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СПСЬ): 8,86 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,54-8,51 (м, 1Н), 8,42-8,39 (м, 1Н), 7,91-7,90 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,016,96 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 3,70-3,67 (м, 2Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 3,29-3,24 (м, 2Н), 3,12-3,02 (м, 3Н), 1,33 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 24. [2-Метил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] -(5 -трифторметилпиридин-2-ил)амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С21Н18Е6Н5, 468,15; т/ζ найдено, 469,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,84 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,47-8,43 (м, 1Н), 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,006,96 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 3,67-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,59 (м, 2Н), 3,25-3,22 (м, 2Н), 3,06-3,03 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н).
Пример 25. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] -(4-феноксифенил)амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С29Н28Е3^0, 519,22; т/ζ найдено, 520,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,42-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,67-7,62 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 7,05-7,01 (м, 4Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,70-3,66 (м, 2Н), 3,65-3,61 (м, 2Н), 3,24-3,21 (м, 2Н), 3,07-2,94 (м, 3Н), 1,32 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 26. (4-Трифторметилфенил)-[7-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично примеру 1 при внесении следующих изменений в стадию С и использовании 4-трифторметиланилина на стадии Е.
Стадия С. 7-(4-Трифторметилпиримидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ол.
Раствор 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ола (60 мг, 0,30 ммоль), 2-хлор-4
- 18 017069 трифторпиримидина (36 мкл, 0,30 ммоль) и Εΐ3Ν (0,11 мл, 0,81 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) нагревали при 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили (№28О4) и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (69 мг, 68%), которое использовали без дальнейшей очистки.
Стадия Е. М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С20Н16Г6^, 454,13; т/ζ найдено, 455,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,56 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,30-4,26 (м, 2Н), 4,13-4,09 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 2Н).
Пример 27. (7-Пиримидин-2-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил)-(4-трифторметилфенил)амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 26, при использовании 2-хлорпиримидина на стадии С. М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^Г^^, 386,15; т/ζ найдено, 387,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 8,57 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,55-6,52 (м, 1Н), 4,28-4,23 (м, 2Н), 4,11-4,06 (м, 2Н), 3,32-3,25 (м, 2Н),
2,95-2,90 (м, 2Н).
Пример 28. (7-Пиразин-2-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил)-(4-трифторметилфенил)амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 26 при использовании 2хлорпиразина на стадии С. М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С19Н17Г^6, 386,15; т/ζ найдено, 387,1 [М+Н]+. Ί1 ЯМР (СБС13): 8,56 (с, 1Н), 8,12-8,10 (м, 1Н), 8,08-8,06 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 4,25-4,20 (м, 2Н), 3,92-3,88 (м, 2Н), 3,38-3,34 (м, 2Н),
2,96-2,91 (м, 2Н).
Пример 29. (7-Хиноксалин-2-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил)-(4-трифторметилфенил)амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 26 при использовании 2хлорхиноксалина на стадии С. М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С23Н1дГ3Н5, 436,16; т/ζ найдено, 437,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 8,58 (д, 1=11,2 Гц, 2Н), 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,73-7,66 (м, 3Н), 7,63-7,58 (м, 3Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,42-4,35 (м, 2Н), 4,16-4,07 (м, 2Н), 3,46-3,38 (м, 2Н), 3,09-3,02 (м, 2Н).
Пример 30. [7-(3-Хлорпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4трифторметилфенил)амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 26 при использовании 2,3дихлорпиридина на стадии С. М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С20Н17С1Г^5, 419,11; т/ζ найдено, 420,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 8,57 (с, 1Н), 8,15-8,13 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,63-7,58 (м, 3Н), 6,84-6,79 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 3,77-3,67 (м, 4Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,08-3,01 (м, 2Н).
- 19 017069
Пример 31. (4-трет-Бутилфенил)-[7-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 26 при использовании 4,6дихлор-5-метилпиримидина на стадии С и 4-трет-бутиланилина на стадии Е. М8 (ЕМ-): масса, вычисленная для С23Н27СШ6, 422,20; т/ζ найдено, 421,2 [М-Н]-. ' Н ЯМР (СПС13): 8,50 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,447,36 (м, 4Н), 6,43 (с, 1Н), 3,91-3,84 (м, 2Н), 3,81-3,75 (м, 2Н), 3,26-3,19 (м, 2Н), 3,04-2,98 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н).
Пример 32. (4-трет-Бутилфенил)-[7-(3-метилхиноксалин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 26 при использовании 2хлор-3-метилхинолина на стадии С и 4-трет-бутиланилина на стадии Е. М8 (Е!^-): масса, вычисленная для С27Н30^, 438,25; т/ζ найдено, 437,2 [М-Н]-. ' Н ЯМР (СПС13): 8,51 (с, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,79-7,76 (м, 1Н), 7,60-7,55 (м, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,43-7,36 (м, 4Н), 6,47 (с, 1Н), 3,80-3,76 (м, 2Н), 3,74-3,70 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 3,07-3,02 (м, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н).
Пример 33. (4-трет-Бутилфенил)-[2-изопропил-7-(3-метилхиноксалин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 26 при использовании 2хлор-3-метилхинолина на стадии С и 4-трет-бутиланилина на стадии Е. М8 (Е!^-): масса, вычисленная для С30Н3&Ы6, 480,3; т/ζ найдено, 479,3 [М-Н]-. ' Н ЯМР (СПС13): 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,78-7,76 (м, 1Н), 7,627,54 (м, 3Н), 7,51-7,47 (м, 1Н), 7,37-7,34 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 3,77-3,73 (м, 2Н), 3,71-3,67 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,02-2,97 (м, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 1,33-1,32 (м, 12Н), 1,31 (с, 3Н).
Пример 34. [2-Изопропил-7-(3-метилхиноксалин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,50]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 26 при использовании 2хлор-3-метилхинолина на стадии С. М! (ЕМ): масса, вычисленная для С27Н27Е3Н5, 492,22; т/ζ найдено, 493,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 3Н), 7,61-7,55 (м, 3Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,78-3,75 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 2Н), 3,32-3,27 (м, 2Н), 3,09-3,02 (м, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 1,32 (д, 1=7,1 Гц, 6Н).
Пример 35. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-0]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
- 20 017069
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 26 при использовании 2хлор-3-трифторметилхинолина на стадии С. М8 (Ε8Ζ): масса, вычисленная для С^Н^Р^^ 546,2; т/ζ найдено, 547,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 8,06-8,03 (м, 1Н), 7,88-7,71 (м, 4Н), 7,65-7,57 (м, 3Н), 6,66 (с, 1Н), 3,87-3,77 (м, 4Н), 3,33-3,27 (м, 2Н), 3,10-3,00 (м, 3Н), 1,32 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 36. [2-Изопропил-7-(3-метансульфонилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-6Н-пиримидо[4,5б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 26 при использовании 2хлор-3-(метилсульфонил)пиридина (см. публикацию Роп11се11о. 6.8. еΐ а1., 1. Ογ§. СНет. 1979, 44(17), 3080-3082) на стадии С. М8 (Ε8Ζ): масса, вычисленная для ^^^ΝβΟ^, 505,18; т/ζ найдено, 506,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,54-8,51 (м, 1Н), 8,38-8,34 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,24-3,20 (м, 2Н), 3,11-2,99 (м, 6Н), 1,32 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 37. (4-трет-Бутилфенил)-(7-фталазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4ил)амин
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично примеру 1 при внесении следующих изменений в стадию С и использовании 4-трет-бутиланилина на стадии Ε.
Стадия С. 7-Фталазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ол.
Раствор 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ола (50 мг, 0,33 ммоль), 1,4дихлорфталазина (55 мг, 0,28 ммоль) и Εΐ2Ν (0,11 мл, 0,81 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали при 120ОС в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ΕΐΟАс. Объединенные органические слои сушили (Να28Ο.·ι) и концентрировали с образованием 7-(4хлорфталазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ола (50 мг, 55%), 23 мг (0,14 ммоль) которого обрабатывали формиатом аммония (116 мг, 1,85 ммоль) и Рб^Н^/С (14 мг, 0,08 ммоль) в ΜеΟΗ/диоксане (1:1, 4 мл). Смесь нагревали при 100ОС в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое ипользовали на стадии Ό аналогично примеру 1. М8 (Ε8Ρ): масса, вычисленная для С26Н2^6, 424,24; т/ζ найдено, 423,2 [М-Н]-. Ή ЯМР (СПС13): 9,13 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,91-7,80 (м, 3Н), 7,48-7,36 (м, 4Н), 6,56 (с, 1Н), 4,04-3,97 (м, 2Н), 3,96-3,89 (м, 2Н), 3,37-3,30 (м, 2Н), 3,20-3,08 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
- 21 017069
Пример 38. (4-трет-Бутилфенил)-[7-(5-метилпиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин-4-ил]амин
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 37 при использовании 4,6дихлор-5-метилпиримидина на стадии С. М8 (Е8^: масса, вычисленная для €23Η28Ν6, 388,24; т/ζ найдено, 389,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СБС13): 8,53 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,43-7,35 (м, 4Н), 6,43 (с, 1Н),
3,97-3,94 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 2Н), 3,25-3,21 (м, 2Н), 3,03-2,97 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,31 (с, 9Н).
Пример 39. [2-Пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
Стадия А. 2-Пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ол.
К раствору ΚϋίΒιι (1,3 г, 5,7 7 ммоль) в !ВиОН (32 мл) добавляли этиловый эфир 5-оксо-1-(3трифторметилпиридин-2-ил)азепан-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение В; 1,27 г, 3,85 ммоль) и гидробромид пиперидин-1-карбоксимидамида (1,2 г, 5,77 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждали и концентрировали. Остаток растворяли в воде и СН2С12. Водный слой подкисляли до рН 7, добавляя НОАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили (№128О2) и концентрировали. Остаток растирали в Е12О и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали (РСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (776,4 г, 51% - объединяли, фильтровали и хроматографировали).
Стадия В. 4-Хлор-2-пиперидин-1-ил-7-(3 -трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-б] азепин.
К раствору 2-пиперидин-1 -ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-б]азепин-4-ола (435 мг, 1,11 ммоль) в СНзСN (9 мл) добавляли РОС13 (0,41 мл, 4,43 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е1ОАс и медленно гасили насыщенным водным раствором NаНСОз. Органические слои объединяли, сушили (№28О.-|) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали (РСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (160 мг, 35%).
Стадия С. [2-Пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин.
К раствору 4-хлор-2-пиперидин-1 -ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-б]азепина (50 мг, 0,12 ммоль), 4-трифторметиланилина (0,02 мл, 0,18 ммоль) и №1О1Ви (16 мг, 0,17 ммоль) в толуоле (1,5 мл) в сосуде для микроволнового реактора добавляли раствор Рб(ОАс)2 (0,4 мг, 0,002 ммоль) и ЭСРВ (1,3 мг, 0,004 ммоль) в толуоле (1 мл). Смесь продували Ν2(8) и нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 50 мин. Смесь охлаждали и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрировали и остаток очищали (ТСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (48 мг, 89%). М8 (Е8^: масса, вычисленная для С26Н26Р^6, 536,21; т/ζ найдено, 537,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97-6,91 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 3,77-3,71 (м, 4Н), 3,62-3,54 (м, 4Н), 3,10-3,06 (м, 2Н), 2,89-
2,84 (м, 2Н), 1,70-1,56 (м, 6Н).
Пример 39А. Хлористо-водородная соль [2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина.
Ή ЯМР (СОзОО): 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,05 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (кв., 1=8,8 Гц, 4Н), 7,16 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,74-3,69 (м, 4Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 3,13-3,02 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 2Н), 1,72-1,65 (м, 4Н).
Пример 39В. Сульфат [2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-б]азепин-4-ил] (4-трифторметилфенил)амина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,48-8,45 (м, 1Н), 8,05 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,78-7,68 (м, 4Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 3,75-3,69 (м, 4Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,33-3,28 (м, 2Н), 3,13-3,09 (м, 2Н), 1,79-1,62 (м,
- 22 017069
6Н).
Соединения по нижеследующим примерам 40-45 были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 39, при использовании соответствующих карбоксимидамидов на стадии А.
Пример 40. [2-Морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С25Н24Р6Н5О, 538,19; т/ζ найдено, 539,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 3,80-3,71 (м, 8Н), 3,63-3,54 (м, 4Н), 3,13-3,06 (м, 2Н), 2,92-2,86 (м, 2Н).
Пример 40 А. Хлористо-водородная соль [2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,49-8,46 (м, 1Н), 8,05 (дд, 1=1,7, 7,4 Гц, 1Н), 7,75 (с, 4Н), 7,17 (дд, 1=4,9, 7,4 Гц, 1Н), 3,79-3,75 (м, 4Н), 3,73-3,71 (м, 4Н), 3,65-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,55 (м, 2Н), 3,31-3,29 (м, 2Н), 3,15-3,11 (м, 2Н).
Пример 41. [2-Морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил]-(5-трифторметилпиридин-2 -ил)амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С24Н23Р6^О, 539,19; т/ζ найдено, 540,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,52-8,51 (м, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 8,38 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,49-7,46 (м, 1Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 3,84-3,77 (м, 8Н), 3,60-3,54 (м, 4Н), 3,15-3,10 (м, 2Н), 2,97-2,94 (м, 2Н).
Пример 42. (4-трет-Бутилфенил)-[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С29Н35Р^6, 524,29; т/ζ найдено, 525,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): 8,39-8,36 (м, 1Н), 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 6,94-6,89 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,76-3,71 (м, 4Н), 3,63-3,55 (м, 4Н), 3,09-3,03 (м, 2Н), 2,86-2,81 (м, 2Н), 1,67-1,57 (м, 6Н), 1,32 (с, 9Н).
Пример 43. Ν2,Ν2- Диметил-Ы4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-7-(3 -трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2,4 -диамин
Пример 43В. Соль трифторуксусной кислоты М2,М2-Диметил-Ы4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-7(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-2,4-диамина.
М8 (Е81): масса, вычисленная для С22Н21Р^7, 497,18; т/ζ найдено, 498,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): 9,04 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,16-8,13 (м, 1Н), 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 3,67-3,62 (м, 4Н), 3,38-3,33 (м, 2Н), 3,22 (с, 6Н), 3,12-3,08 (м, 2Н).
- 23 017069
Пример 44. ^,^-Диметил-^-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2,4 -диамин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С22Н21Е6Ы7, 497,18; т/ζ найдено, 498,8 [Μ+Η]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,58 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,51-8,49 (м, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,90-7,86 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 3,59-3,54 (м, 4Н), 3,21 (м, 6Н), 3,14-3,10 (м, 2Н), 2,95-2,92 (м, 2Н).
Пример 45. Ν4-(3 -Хлор-4-трифторметилфенил)-^^2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично примеру 39 при внесении следующих изменений в стадию С.
Стадия С. Смесь [4-хлор-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5й]азепин-2-ил]диметиламина (50 мг, 0,14 ммоль), 3-хлор-4-трифторметиланилина (40 мг, 0,20 ммоль) и паратолуолсульфоновой кислоты (51 мг, 0,27 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным раствором ΝαΗί.Ό3 и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали. Остаток очищали (ЕСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (55 мг, 78%). Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н21С1Е^6, 530,14; т/ζ найдено, 531,8 |\1 + 1|'. Ί1 ЯМР (ΟΌ3ΟΌ): 8,43-8,40 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,08-7,98 (м, 1Н), 7,66-7,62 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 4Н), 3,333,31 (м, 1Н), 3,13 (с, 6Н), 3,06-3,03 (м, 2Н), 2,97-2,93 (м, 2Н).
Пример 46. (4-Бромфенил)-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам по примеру 1, при внесении следующих изменений в стадию Ε.
Стадия Ε. Смесь 4-хлор-2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепина (50 мг, 0,14 ммоль), 4-броманилина (35 мг, 0,36 ммоль) и паратолуолсульфоновой кислоты (51 мг, 0,27 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным раствором №1НСО3 и экстрагировали ΕίΟΛο. Органический слой сушили (Να3δΟ3) и концентрировали. Остаток очищали (ЕСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (57 мг, 77%). Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н23ВгЕ3К5, 505,11; т/ζ найдено, 506,1 [Μ+Н]4. Ί1 ЯМР (ΟϋΟ13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 3,68-3,65 (м, 2Н), 3,63-3,60 (м, 2Н), 3,25-3,21 (м, 2Н), 3,08-2,99 (м, 1Н), 2,98-2,94 (м, 2Н), 1,32 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 47. (4-трет-Бутилфенил)-[2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
- 24 017069
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично примеру 39 при внесении следующих изменений в стадию С.
Стадия С. К раствору 4-хлор-2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепина (30 мг, 0,08 ммоль) в п-ВиОН (2 мл) добавляли 4-третбутиланилин (23 мкл, 0,15 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 90 мин, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН и фильтровали через смолу четвертичного амина в виде карбоната (500 мг). Фильтрат концентрировали и остаток очищали (ЕСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (39 мг, 99%). М8 (Е81): масса, вычисленная для С28Н33Е^6О, 526,27; т/ζ найдено, 527,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СПС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,80-3,70 (м, 8Н), 3,64-3,54 (м, 4Н), 3,11-3,04 (м, 2Н), 2,88-2,82 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н).
Соединения по нижеследующим примерам 48-51 были получены аналогично способам по примеру 47 при использовании соответствующих карбоксимидамидов на стадии А и аминов на стадии С.
Пример 48. ^-(4-трет-Бутилфенил)-^,^-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н31Е3Н5, 484,26; т/ζ найдено, 485,9 [М+Н]+.
Пример 48. Соль трифторуксусной кислоты ^-(4-трет-бутилфенил)-^,^-диметил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-2,4-диамина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,05-8,02 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,30-3,27 (м, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 3,11-3,06 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
Пример 49. ^,^-Диметил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С23Н22Е^6, 496,18; т/ζ найдено, 497,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 3,62-3,56 (м, 4Н), 3,18 (с, 6Н), 3,13-3,09 (м, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н).
Пример 50. ^-(4-Хлорфенил)-^^2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-
Пример 50В. Соль трифторуксусной кислоты ^-(4-хлорфенил)-^,^-диметил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-0]азепин-2,4-диамина.
М8 (Е81): масса, вычисленная для С22Н22С1Е3Н5, 462,15; т/ζ найдено, 463,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,05-8,02 (м, 1Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 3,633,59 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 3,10-3,06 (м, 2Н).
Пример 51. ^-(4-Трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин
- 25 017069
М8 (Е81): масса, вычисленная для С^Н^Р^, 468,15; ш/ζ найдено, 469,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,63-3,57 (м, 4Н), 3,11-3,07 (м, 2Н), 2,93-2,89 (м, 2Н).
Пример 52. [2-Метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] -(4 -трифторметилфенил)амин
Стадия А. 2-Метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4-ол.
К раствору этилового эфира 5-оксо-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)азепан-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 9,09 ммоль) в Е1ОН (40 мл) добавляли №ЮЕ1 (1,97 г, 29,1 ммоль) и тиомочевину (1,1 г, 13,6 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали, по каплям добавляли Ме1 (0,74 мл, 11,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в воде и подкисляли до рН 7, добавляя НОАс (с образованием осадка). Твердое вещество фильтровали, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,3 г, >99%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия В. 4-Хлор-2-метилсульфанил-7-(3 -трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин.
К раствору 2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5^]азепин-4-ола (1,8 г, 4,92 ммоль) в СНзСN (40 мл) добавляли РОС13 (1,4 мл, 14,8 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 15 мин, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е1ОАс и медленно гасили насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали (РСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,6 г, 89%).
Стадия С. К раствору 4-хлор-2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепина (830 мг, 2,22 ммоль) в п-ВиОН (5 мл) добавляли 4трифторметиланилин (0,4 мл, 3,30 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, гасили наыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали (РСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (950 мг, 86%). М8 (Е81): масса, вычисленная для С -Н ЕАХ 499,13; ш/ζ найдено, 500,1 [М+Н]+. Ί1 ЯМР (СПС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 3,66-3,62 (м, 2Н), 3,60-3,56 (м, 2Н), 3,21-3,16 (м, 2Н), 2,99-2,94 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н).
Пример 53. [2-Метансульфонил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
К раствору [2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина (пример 52; 513 мг, 1,02 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли шСРВА (77%; 480 мг, 2,22 ммоль). Через 2 ч смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали (РСС; МеОН/СН2С12), получая при этом указанное в заголовке соединение (500 мг, 92%). М8 (Е81): масса, вычисленная для С22Н1дР6^О28, 531,12; ш/ζ найдено, 532,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,46-8,44 (м, 1Н), 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 3,60-3,54 (м, 4Н), 3,37-3,31 (м, 2Н), 3,28-3,23 (м, 5Н).
- 26 017069
Пример 54. ^-Фенил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин
Раствор [2-метансульфонил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина (пример 53; 30 мг, 0,06 ммоль), анилина (8 мг, 0,09 ммоль) и паратолуолсульфоновой кислоты (21,3 мг, 0,11 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 125°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 мг, 67%). М§ (Е81): масса, вычисленная для С27Н22Е6Н5, 544,18; т/ζ найдено, 545,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (С1УО1)): 8,46-8,44 (м, 1Н), 8,00-7,97 (м, 1Н), 7,66-7,58 (м, 4Н), 7,48 (с, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,247,19 (м, 2Н), 7,16-7,11 (м, 2Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,29-3,25 (м, 2Н), 3,11-3,07 (м, 2Н).
Пример 55. ^-Циклопропил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 54, при использовании н-бутанола или трет-амилового спирта в качестве растворителя и нагревании в запаянной трубке при 130°С без добавления паратолуолсульфоновой кислоты.
Пример 55В. Соль трифторуксусной кислоты ^-циклопропил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-2,4-диамина.
М§ (Е81): масса, вычисленная для С24Н22Е6Н5, 508,18; т/ζ найдено, 509,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОЭ): 8,49-8,44 (м, 1Н), 8,04 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,59-3,54 (м, 2Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,15-3,11 (м, 2Н), 2,76-2,66 (м, 1Н), 0,94-0,86 (м, 2Н), 0,69-0,64 (м, 2Н).
Соединения по примерам 56-61 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 55.
Пример 56. [2-Азетидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
Пример 56В. Соль трифторуксусной кислоты [2-азетидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина.
М§ (Е81): масса, вычисленная для С24Н22Е6Н5, 508,18; т/ζ найдено, 509,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОЭ):
8,47-8,45 (м, 1Н), 8,05-8,02 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 4,324,22 (м, 4Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,26-3,22 (м, 2Н), 3,13-3,09 (м, 2Н), 2,53-2,45 (м, 2Н).
- 27 017069
Пример 57. 1-[4-(4-Трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота
- [4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3киПример 57В. Соль трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-те1рагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой слоты.
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С27Н26Р&Ы6О2, 580,2; т/ζ найдено, 581,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,49-8,44 (м, 1Н), 8,07-8,02 (м, 1Н), 7,74-7,72 (м, 4Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 4,30-4,22 (м, 2Н), 3,653,61 (м, 2Н), 3,58-3,54 (м, 2Н), 3,34-3,25 (м, 4Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), 1,80-1,68 (м, 2Н).
Пример 58. ^-(2-Пиперидин-1-илэтил)-Ы4-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2,4-диамин
Ν2-(2-пиперидин-1- илэтил )-Ν4-(4Пример 58В. Соль трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин2,4-диамина.
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^РЖ, 579,25; т/ζ найдено, 581,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОЭ):
8,47-8,44 (м, 1Н), 8,05-8,01 (м, 1Н), 7,79-7,70 (м, 4Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 3,76-3,71 (м, 2Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,44-3,36 (м, 2Н), 3,24-3,17 (м, 4Н), 3,13-3,07 (м, 2Н), 2,81-2,70 (м, 2Н), 1,82-1,32 (м, 6Н).
Пример 59. 1-[4-(4-Трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-'] азепин-2 - ил] пиперидин-4-ол______________
Пример 59В. Соль трифторуксусной кислоты 1-[4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2-ил]пиперидин-4-ола.
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^Р^^О, 552,21; т/ζ найдено, 553,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,47-8,43 (м, 1Н), 8,05-8,00 (м, 1Н), 7,75-7,68 (м, 4Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 4,07-3,98 (м, 2Н), 3,973,88 (м, 1Н), 3,64-3,57 (м, 2Н), 3,56-3,42 (м, 4Н), 3,32-3,25 (м, 2Н), 3,13-3,06 (м, 2Н), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,64-1,49 (м, 2Н).
Пример 60. [2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
- 28 017069
Пример 60В. Соль трифторуксусной кислоты [2-(4-изопролилпиперазин-1-ил)-7-(3-трифторметилпиридин2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина.
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С28Н31Е6Ы7, 579,25; т/ζ найдено, 581,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОЭ):
8,47-8,44 (м, 1Н), 8,05-8,01 (м, 1Н), 7,73-7,71 (м, 4Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 3,66-3,24 (м, 15Н), 3,18-3,07 (м, 2Н), 1,38 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Пример 61. М2-(Тетрагидропиран-4-ил)-Ы4-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-2,4-диамин
Пример 61В. Соль трифторуксусной кислоты М2-(тетрагидропиран-4-ил)-Ы4-(4трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин2,4-диамина.
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С26Н26Е6Ы6О, 552,21; т/ζ найдено, 553,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,48-8,45 (м, 1Н), 8,06-8,03 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 3,98-3,84 (м, 3Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 3,58-3,54 (м, 2Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 3,21-3,17 (м, 2Н), 3,12-3,09 (м, 2Н), 1,92-1,84 (м, 2Н), 1,65-1,54 (м, 2Н).
Пример 62. [2-Метокси-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
Раствор [2-метансульфонил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина (пример 53; 44 мг, 0,08 ммоль) и ЫаОМе (100 мг, 0,25 ммоль) в МеОН (1,5 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, подкисляли НОАс (3 капли) и очищали препаративной ВЭЖХ (условия выполнения такие же, как в примере 54), получая при этом указанное в заголовке соединение (35 мг, 89%). МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С^Н^Е^^О, 483,15; т/ζ найдено, 484,8 [М+Н]+. !Н ЯМР (СПС13): 9,63 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,50-3,44 (м, 4Н), 3,263,22 (м, 2Н), 3,11-3,07 (м, 2Н).
Соединения по нижеследующим примерам 63-109 были получены способами, аналогичными способам, описанным в предыдущих примерах.
Пример 63. М4-(3,4-Дихлорфенил)-Ы2,М2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-й] азепин-2,4-диамин
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С22Н21С12Е3Ы6, 496,12; т/ζ найдено, 497,8 [М+Н]+.
Пример 63В. Соль трифторуксусной кислоты М4-(3,4-дихлорфенил)-Ы2,М2-диметил-7-(3
- 29 017069 трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамина.
!Н ЯМР (СО3ОП): 8,4б (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,93-7,92 (м, 1Н), 7,53-7,52 (м, 2Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 3,б4-3,58 (м, 2Н), 3,5б-3,52 (м, 2Н), 3,32-3,29 (м, 2Н), 3,22 (с, бН), 3,11-3,0б (м, 2Н).
Пример б4. Ы4-(4-Метокси-3 -трифторметилфенил )-Ы2,М2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С24Н24ЕбЫбО, 52б,19; т/ζ найдено, 527,9 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СО3ОЭ): 8,42 (дд, 1=4,7, 1,б Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,5б (дд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,04-б,93 (м, 2Н), б,35 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,бб-3,57 (м, 4Н), 3,1б (с, бН), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,902,85 (м, 2Н).
Пример б5. 2-{4-[2-Диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -иламино] фенил}-2-метилпропионитрил
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С2бН28Е3Ы7, 495,24; т/ζ найдено, 49б,9 [Μ+Н]4
Пример б5В. Соль трифторуксусной кислоты 2-{4-[2-диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-иламино]фенил}-2-метилпропионитрила.
!Н ЯМР (СО3ОП): 8,45 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,бб-7,б0 (м, 2Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 3,б4-3,58 (м, 2Н), 3,5б-3,51 (м, 2Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,11-3,0б (м, 2Н), 1,73 (с, бН).
Пример бб. (4-трет-Бутилфенил)-[2-пиперидин-1-илметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С30Н37Е3Ыб, 538,30; т/ζ найдено, 540,0 [Μ+Н]4.
Пример ббВ. Соль трифторуксусной кислоты (4-трет-бутилфенил)-[2-пиперидин-1-илметил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]амина.
!Н ЯМР (СО3ОП): 8,4б (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,б5-3,б0 (м, 4Н), 3,33-3,31 (м, 2Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 1,80-1,б9 (м, 4Н), 1,б8-1,58 (м, 2Н), 1,3б (с, 9Н), 1,29-1,21 (м, 2Н).
Пример б7. (4-трет-Бутилфенил)-[2-метоксиметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С2бН30Е3Ы5О, 485,24; т/ζ найдено, 4б8,9 [Μ+Н]4
Пример б7В. Соль трифторуксусной кислоты (4-трет-бутилфенил)-[2-метоксиметил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]амина.
!Н ЯМР (СО3ОП): 8,бб (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,9, 2,3
- 30 017069
Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 3,65-3,56 (м, 4Н), 3,28-3,21 (м, 2Н), 3,09-3,03 (м, 2Н), 2,63 (с, 3Н).
Пример 68. М4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-Ы2,М2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С24Н25Р3М6О2, 486,20; т/ζ найдено, 487,8 [Μ+Н]4.
Пример 68В. Соль трифторуксусной кислоты М4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-Ы2,М2диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,46-8,44 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,25 (с, 4Н), 3,62-3,58 (м, 2Н), 3,55-3,51 (м, 2Н), 3,29-3,24 (м, 2Н), 3,17 (с, 6Н), 3,07-3,02 (м, 2Н).
Пример 69. [2-Метил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] -(5 -трифторметилпиридин-2-ил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С21Н18Р6Ы6, 468,15; т/ζ найдено, 469,8 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,66 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 3,65-3,56 (м, 4Н), 3,28-3,21 (м, 2Н), 3,09-3,03 (м, 2Н), 2,63 (с, 3Н).
Пример 70. М4-Бензил-Ы2,М2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н25Р3М6, 442,21; т/ζ найдено, 443,8 [Μ+Н]4.
Пример 70В. Соль трифторуксусной кислоты М4-бензил-Ы2,М2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,40-8,38 (м, 1Н), 8,00-7,97 (м, 1Н), 7,34-7,26 (м, 4Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,60-3,56 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,15 (с, 6Н), 2,97-2,93 (м, 2Н).
Пример 71. 4-[2-Диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-иламино]бензолсульфонамид
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С22Н24Р3Ы7О^, 507,17; т/ζ найдено, 508,8 [Μ+Н]4.
Пример 71В. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-иламино]бензолсульфонамида.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,94-7,91 (м, 2Н), 7,81-7,77 (м, 2Н), 7,19-7,11 (м, 1Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,52 (м, 1Н), 3,34-3,29 (м, 2Н), 3,21 (с, 6Н), 3,13-3,10 (м, 2Н).
Пример 72. М2,М2-Диметил-Ы4-(4-нитрофенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
- 31 017069
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С22Н22Е3^О2, 473,18; т/ζ найдено, 474,8 [М+Н]+.
Пример 72В. Соль трифторуксусной кислоты ^,^-диметил-^-(4-нитрофенил)-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-6Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,48-8,45 (м, 1Н), 8,31-8,26 (м, 2Н), 8,04 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 3,66-3,59 (м, 2Н), 3,58-3,54 (м, 2Н), 3,37-3,33 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,16-3,12 (м, 2Н).
Пример 73. ^-(3,4-Дихлорбензил)-^,^-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С23Н23С12Е^6, 510,13; т/ζ найдено, 511,1 [М+Н]+.
Пример 73В. Соль трифторуксусной кислоты ^-(3,4-дихлорбензил)-С^-диметил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,40 (дд, 1=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,48-7,46 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,54-3,49 (м, 2Н), 3,253,18 (м, 2Н), 3,14 (с, 6Н), 2,97-2,91 (м, 2Н).
Пример 74. [2-Метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил]-(5-трифторметилпиридин-2 -ил)амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С21Н18Е6Н5§, 500,12; т/ζ найдено, 501,8 [М+Н]+.
Пример 74В. Соль трифторуксусной кислоты [2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(5-трифторметилпиридин-2-ил)амина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,84-8,81 (м, 1Н), 8,35 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 6,71 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,32-4,24 (м, 2Н), 3,90-3,84 (м, 2Н), 3,30-3,23 (м, 2Н), 2,98 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 75. [2-Метилсульфанил-7-(3 -трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пирими-
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^^, 500,12; т/ζ найдено, 501,8 [М+Н]+.
Пример 75В. Соль трифторуксусной кислоты [2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-ил)амина.
Ή ЯМР (СО3ОЭ): 9,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,46-8,43 (м, 1Н), 8,36 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 3,56-3,48 (м, 4Н), 3,20-3,10 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н).
Пример 76. [2-Метоксиметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
- 32 017069
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С23Н21Р6^О, 497,17; т/ζ найдено, 489,3 [М+Н]+.
Пример 76В. Соль трифторуксусной кислоты [2-метоксиметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина.
Ή ЯМР (СО3ОЭ): 8,46-8,44 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,79-7,68 (м, 4Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,68-3,59 (м, 4Н), 3,52 (с, 3Н), 3,46-3,42 (м, 2Н), 3,28-3,23 (м, 2Н).
Пример 77. Метиловый эфир 4-[2-диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-иламино]бензойной кислоты
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С24Н25Р^6О2, 486,20; т/ζ найдено, 487,8 [М+Н]+.
Пример 77В. Соль трифторуксусной кислоты метилового эфира 4-[2-диметиламино-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-иламино]бензойной кисло ты.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,47 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,08-8,04 (м, 2Н), 8,04 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,32-3,29 (м, 2Н), 3,22 (с, 6Н), 3,153,09 (м, 2Н).
Пример 78. 4-[2-Диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-иламино]бензонитрил________________________
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С23Н22Р3^, 453,19; т/ζ найдено, 454,8 [М+Н]+.
Пример 78В. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-иламино]бензонитрила.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,46 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,85-7,81 (м, 2Н), 7,79-7,76 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,34-3,32 (м, 2Н), 3,23 (с, 6Н), 3,15-3,09 (м, 2Н).
Пример 79. ^-(4-Диметиламинофенил)-^^2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин_____________
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С24Н28Р3^, 471,24; т/ζ найдено, 472,2 [М+Н]+.
Пример 79В. Соль трифторуксусной кислоты ^-(4-диметиламинофенил)-^,^-диметил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-2,4-диамина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,46-8,43 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 3,64-3,57 (м, 2Н), 3,56-3,51 (м, 2Н), 3,31-3,28 (м, 2Н), 3,27 (с, 6Н), 3,19 (с, 6Н), 3,12-3,06 (м, 2Н).
Пример 80. (3-Хлор-4-трифторметилфенил)-[2-метоксиметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил] амин
- 33 017069
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^Н^СШ^^О, 531,13; т/ζ найдено, 532,3 [М+Н]+.
Пример 80В. Соль трифторуксусной кислоты (3-хлор-4-трифторметилфенил)-[2-метоксиметил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил]амина.
Ή ЯМР (СОзОО): 8,44 (дд, 1=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,96-6,91 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,08-3,02 (м, 2Н).
Пример 81. ^-(4-Метоксифенил)-Ы2^2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро -5Н -пиримидо [4, 5-ά] азепин-2,4-диамин
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С23Н25Е3Ы6О, 458,20; т/ζ найдено, 459,8 [М+Н]+.
Пример 81В. Соль трифторуксусной кислоты ^-(4-метоксифенил)-Ы2^2-диметил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-2,4-диамина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,44 (дд, 1=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,96-6,91 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,08-3,02 (м, 2Н).
Пример 82. ^-Индан-2-ил-Ы2^2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С25Н27Е3Н6, 468,22; т/ζ найдено, 469,9 [М+Н]+.
Пример 82В. Соль трифторуксусной кислоты ^-индан-2-ил-Ы2,^-диметил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,44-8,41 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 5,04-4,95 (м, 1Н), 3,60-3,54 (м, 2Н), 3,47-3,43 (м, 2Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 3,24 (с, 6Н), 3,23-3,20 (м, 2Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,95-2,90 (м, 2Н).
Пример 83. [7-(5-Амино-3-метиллиридин-2-ил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
η2ν
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^Н^Е^, 456,22; т/ζ найдено, 455,2 [М-Н]-. 1Н ЯМР (СЭСЕ): 7,79 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,85 (м, 1Н), 6,69-6,65 (м, 1Н), 3,46-3,37 (м, 2Н), 3,34-3,29 (м, 2Н), 3,26-3,22 (м, 2Н), 3,21-3,17 (м, 2Н), 3,10-3,03 (м, 1Н), 2,96-2,90 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 84. [7-(2-Аминофенил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4трифторметилфенил)амин
- 34 017069
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С24Н26Р3Ы5, 441,21; т/ζ найдено, 442,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ,): 7,44-7,33 (м, 2Н), 7,17-7,09 (м, 2Н), 6,89-6,81 (м, 2Н), 6,67-6,59 (м, 2Н), 4,10-3,97 (м, 2Н), 3,60-3,47 (м, 2Н), 3,13-3,03 (м, 2Н), 3,02-2,92 (м, 1Н), 2,90-2,85 (м, 2Н), 1,28-1,26 (м, 6Н).
Пример 85. [2-Изопропил-7-(2-нитрофенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4трифторметилфенил)амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для ^^^Ρ^Ο^ 471,19; т/ζ найдено, 472,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 7,99 (дд, 1=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (м, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 6,67-6,51 (м, 2Н), 4,22-4,02 (м, 2Н), 3,62-3,47 (м, 2Н), 3,15-3,04 (м, 2Н), 2,96-2,83 (м, 3Н), 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 86. [7-(3-Аминопиридин-2-ил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С23Н25Р3^, 442,21; т/ζ найдено, 443,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,86-7,72 (м, 3Н), 7,64-7,57 (м, 2Н), 7,04-6,95 (м, 1Н), 6,90-6,85 (м, 1Н), 6,71-6,67 (м, 1Н), 3,89-3,77 (м, 2Н), 3,47-3,40 (м, 2Н), 3,39-3,35 (м, 2Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 3,13-3,04 (м, 1Н), 3,01-2,94 (м, 2Н), 1,36 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 87. [2-Изопропил-7-(3-метил-5-нитропиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С^Н^Р^^^ 486,20; т/ζ найдено, 487,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,93 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,16-8,05 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 6,76-6,60 (м, 1Н), 4,04-3,90 (м, 2Н), 3,89-3,82 (м, 2Н), 3,35-3,22 (м, 2Н), 3,12-3,02 (м, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 1,33 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 88. [2-Изопропил-7-(3-нитропиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С^Нг^^^г, 472,18; т/ζ найдено, 473,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,28 (м, 1Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,36-7,21 (м, 4Н), 6,84-6,69 (м, 1Н), 3,81-3,67 (м, 4Н), 3,473,37 (м, 2Н), 3,36-3,30 (м, 2Н), 3,22-3,07 (м, 1Н), 1,32 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 89. №{2-[2-Изопропил-4-(4-трифторметилфениламино)-5,6,8,9-тетрагидропиримидо[4,5- 35 017069
б]азепин-7-ил] фенил}метансульфонамид
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С25Н28Е3^О28, 519,19; т/ζ найдено, 520,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 9,03-8,84 (м, 1Н), 7,63-7,54 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 6,69-6,57 (м, 2Н), 4,184,01 (м, 2Н), 3,65-3,52 (м, 2Н), 3,13-2,97 (м, 3Н), 2,93-2,84 (м, 4Н), 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 90. 4-[4-(4-Трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2 -ил] пиперазин-2-он
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С25Н23Е6^О, 551,19; т/ζ найдено, 552,9 [М+Н]+.
Пример 90В. Соль трифторуксусной кислоты 4-[4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-0]азепин-2-ил]пиперазин-2-она.
Ή ЯМР (СБС13): 8,41 (дд, 1=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,05-7,01 (м, 1Н), 6,53-6,45 (м, 1Н), 4,39-4,31 (м, 2Н), 4,14-4,09 (м, 2Н), 3,65-3,57 (м, 4Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,40-3,31 (м, 2Н), 3,02-2,90 (м, 2Н).
Пример 91. (К)-1-[4-(4-Трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-0]азепин-2-ил]пиперидин-3-ол
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н26Е^6О, 552,21; т/ζ найдено, 553,9 [М+Н]+.
Пример 91В. (К)-1-[4-(4-Трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2-ил]пиперидин-3-ол.
Ή ЯМР (СБС13): 8,42-8,38 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,67-7,59 (м, 5Н), 7,02 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 4,33-4,23 (м, 1Н), 4,20-4,11 (м, 1Н), 4,08-4,00 (м, 1Н), 3,63-3,49 (м, 5Н), 3,39-3,33 (м, 2Н), 3,313,22 (м, 1Н), 2,99-2,90 (м, 2Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,89-1,73 (м, 2Н), 1,58-1,49 (м, 1Н).
Пример 92. [2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] -(4 -трифторметилфенил)амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н27Е6^, 551,22; т/ζ найдено, 552,9 [М+Н]+.
Пример 92В. Соль трифторуксусной кислоты [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-(3-трифторметилпиридин-2ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-0]азепин-4-ил]-(4-1рифторметилфенил)амин.
Ή ЯМР (СБС13): 8,38 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,97-6,91 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 3,83-3,75 (м, 4Н), 3,62-3,53 (м, 4Н), 3,13-3,04 (м, 2Н), 2,902,84 (м, 2Н), 2,52-2,42 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 93. ^-(2-метоксиэтил)-^-метил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин
- 36 017069
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С^Н^Е^^, 540,21; т/ζ найдено, 541,3 [Μ+Н]4.
Пример 93В. Соль трифторуксусной кислоты М2-(2-метоксиэтил)-Н2-метил-М4-(4трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин2,4-диамина.
Ή ЯМР ^Ό3ΟΌ): 8,45 (дд, 1=4,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 3,78-3,76 (м, 2Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 3,59-3,52 (м, 4Н), 3,21 (с, 3Н), 3,133,08 (м, 2Н).
Пример 94. ^)-1-[4-(4-Трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ил]пиперидин-3-ол
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С^Н^Е^^, 552,21; т/ζ найдено, 553,3 [Μ+Н]4.
Пример 94В. Соль трифторуксусной кислоты ^)-1-[4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ил]пиперидин-3-ола.
Ή ЯМР ^Ό3ΟΌ): 8,45 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,77-7,68 (м, 4Н), 7,14 (дд, 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 3,88-3,76 (м, 2Н), 3,70-3,51 (м, 7Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 3,13-3,07 (м, 2Н), 2,00-1,86 (м, 2Н), 1,74-1,50 (м, 2Н), 1,36-1,24 (м, 1Н).
Пример 95. Ы2-Циклопропилметил-М4-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2,4 -диамин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С25Н24Е6М6, 522,20; т/ζ найдено, 523,3 [Μ+Н]4.
Пример 95В. Соль трифторуксусной кислоты Ы2-циклопропилметил-М4-(4-трифторметилфенил)-7(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамина.
Ή ЯМР ^Ό3ΟΌ): 8,45 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,81-7,67 (м, 4Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 3,65-3,51 (м, 4Н), 3,26-3,13 (м, 4Н), 3,11-3,06 (м, 2Н), 1,10-1,00 (м, 1Н), 0,52-0,45 (м, 2Н), 0,22-0,15 (м, 2Н).
Пример 96. 1-{4-[2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-иламино] фенил } этанон
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С25Н26Е3N5Ο, 469,21; т/ζ найдено, 470,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 8,00-7,95 (м, 2Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,81-7,77 (м, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,68-3,57 (м, 4Н), 3,25-3,21 (м, 2Н), 3,10-3,03 (м, 1Н), 3,02-2,96 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 97. 4-[2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-иламино]бензонитрил
- 37 017069
М8 (Е80: масса, вычисленная для С24Н23Е3^, 452,19; т/ζ найдено, 453,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,41-8,38 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,85-7,81 (м, 2Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 3,69-3,57 (м, 4Н), 3,28-3,23 (м, 2Н), 3,13-3,04 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 98. (3,4-Дихлорбензил)-[2-[метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4 -ил] амин
М8 (Е80: масса, вычисленная для С22Н20С12Е3^8, 513,08; т/ζ найдено, 514,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38-8,34 (м, 1Н), 7,88-7,84 (м, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 5,054,97 (м, 1Н), 4,66 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,63-3,50 (м, 4Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,80-2,76 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 99. [2-Пиперазин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
М8 (Е80: масса, вычисленная для С25Н25Е^7, 537,21; т/ζ найдено, 538,2 [М+Н]+.
Пример 99В. Соль трифторуксусной кислоты [2-пиперазин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (м, 4Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 4,02-3,93 (м, 4Н), 3,59-3,50 (м, 4Н), 3,35-3,21 (м, 6Н), 3,13-3,07 (м, 2Н).
Пример 100. [2-Тиоморфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С25Н24Е6Н58, 554,17; т/ζ найдено, 555,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,44-8,41 (м, 1Н), 7,91 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,67-7,57 (м, 4Н), 7,02-6,96 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,20-4,08 (м, 4Н), 3,68-3,57 (м, 4Н), 3,16-3,08 (м, 2Н), 2,95-2,89 (м, 2Н), 2,71-2,66 (м, 4Н).
Пример 101. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин-4-ил]-(4-трифторметансульфонилфенил)амин____________
ЗО2С|3
М8 (Е80: масса, вычисленная для С24Н23Е^5О28, 559,15; т/ζ найдено, 560,1 [М+Н]+.
Пример 101В. Соль трифторуксусной кислоты [2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)- 38 017069
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметансульфонилфенил)амина.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,44-8,42 (м, 1Н), 8,02-7,94 (м, 3Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 3,83-3,76 (м, 1Н), 3,69-3,60 (м, 6Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 1,32-1,27 (м, 6Н).
Пример 102. [2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] -(4 -трифторметилфенил)амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С32Н31Г^7, 627,25; т/ζ найдено, 628,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13):
8,41-8,38 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,39-7,28 (м, 5Н), 6,986,93 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,82-3,76 (м, 4Н), 3,63-3,55 (м, 6Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 2,91-2,86 (м, 2Н), 2,54-2,49 (м, 4Н).
Пример 103. Метиловый эфир 4-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-иламино]бензойной кислоты
М8 (Е81): масса, вычисленная для С25Н26Р3^О2, 485,20; т/ζ найдено, 486,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 8,07-8,02 (м, 2Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,68-3,59 (м, 4Н), 3,27-3,22 (м, 2Н), 3,11-3,03 (м, 1Н), 3,02-2,98 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 104. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил]-(4-трифторметилсульфанилфенил)амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С24Н23Р6^§, 527,16; т/ζ найдено, 528,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,41-8,39 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,81-7,77 (м, 2Н), 7,65-7,61 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 3,70-3,58 (м, 4Н), 3,27-3,22 (м, 2Н), 3,12-3,03 (м, 1Н), 3,02-2,97 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 105. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] пиримидин-4-иламин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С21Н22Р3^, 429,19; т/ζ найдено, 430,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,83-8,81 (м, 1Н), 8,60 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,58-8,55 (м, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 3,65-3,56 (м, 4Н), 3,29-3,25 (м, 2Н), 3,17-3,10 (м, 1Н), 3,08-3,04 (м, 2Н), 1,38 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 106. [2-Пирролидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] -(4 -трифторметилфенил)амин
- 39 017069
М8 (Е81): масса, вычисленная для С25Н24Р^6, 522,20; ш/ζ найдено, 523,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,41-8,38 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 3,64-3,53 (м, 8Н), 3,13-3,08 (м, 2Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 2,02-1,94 (м, 4Н).
Пример 107. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-ил] пиримидин-2-иламин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С21Н22Р3^, 429,19; ш/ζ найдено, 430,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ): 8,45 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,43-8,41 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 6,856,83 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 3,14-3,06 (м, 1Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 1,33 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 108. [2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-[2-изопролил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С25Н26С12Р3^, 523,15; ш/ζ найдено, 524,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 4,68-4,63 (м, 1Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,61-3,57 (м, 4Н), 3,18-3,13 (м, 2Н), 3,03-2,95 (м, 1Н), 2,95-2,89 (м, 2Н), 2,72-2,68 (м, 2Н), 1,32 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 109. (3,4-Дихлорфенил)-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-
М8 (Е81): масса, вычисленная для С23Н22С12Р^5, 495,12; ш/ζ найдено, 496,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,38 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,69-3,57 (м, 4Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 3,10-3,01 (м, 1Н), 2,98-2,94 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение С. 5-Трифторметилпиразин-2-иламин
Указанное в заголовке соединение было получено известными способами (см. патент США № 4160834).
Промежуточное соединение Ό. 6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-иламин
Указанное в заголовке соединение было получено из 2,6-дихлор-3-трифторметилпиридина способами, аналогичными способам получения промежуточного соединения С (см. публикации Н1гока^а е1 а1., Сйеш. Рйагш. Ви11. 2001, 49(12), 1621; ΙκιΐηίΑν А.К. е1 а1., 1. Ог§. Сйеш. 1997, 62, 6412).
- 40 017069
Промежуточное соединение Ε. 6-Метокси-5-трифторметилпиридин-2-иламин
Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным в публикациях Нпокага е! а1., С1ет. Рйагт. Ви11. 2001, 49(12), 1621 и АО 2006/081388.
Промежуточное соединение Р. 1-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7 -иламин
ΗϊΝ
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в публикациях Натапп, Ь.О. е! а1., 1. Ме'. С1ет. 1998, 41, 623 и ШдисЫ, К.1. е! а1., Вюогд. Ме'. С1ет. ЬеК. 1999, 9, 1335.
Промежуточное соединение О. 1,4,4-Триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-иламин
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам получения промежуточного соединения Р.
Промежуточное соединение Н. Метиловый эфир 2-(4-аминофенил)-2-метилпропионовой кислоты
Стадия А. Метиловый эфир 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты.
К раствору 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (1,0014 г, 4,76 ммоль) в 10% МеОН/бензоле (20 мл) по каплям добавляли (триметилсилил)диазометан (2,0 М раствор в гексанах, 3,5 мл, 7,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения Ν2 (<5 мин) и затем концентрировали. Неочищенный остаток очищали (РСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (937,6 мг, 88%).
Стадия В.
К раствору метилового эфира 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (932,2 мг, 4,16 ммоль) и формиата аммония (1,58 г, 25,1 ммоль) в МеОН добавляли Р'/С (10%, 441,2 мг, 0,414 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения газа, фильтровали через слой диатомовой земли и концентрировали. Остаток повторно растворяли в Н2О и экстрагировали ΕΏΑ^ Органические слои объединяли, сушили и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое использовали без дальнейшей очистки.
Соединения по нижеследующим примерам 115-126 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 1, при использовании соответствующих амидинов на стадии А и аминов на стадии Ε.
Пример 110. Ν-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^НгдСГГб^, 543,16; т/ζ найдено, 544,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,37-8,35 (м, 1Н), 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,73-7,71 (м, 1Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 5,054,99 (м, 1Н), 4,72 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,63-3,55 (м, 4Н), 3,18-3,12 (м, 2Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,82-2,77 (м, 2Н), 1,22 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 111. 2-( 1 -Метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил] -Ν-{ [6-(трифторметил)пиридин-3ил]метил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С24Н24Р&Ы6, 510,20; т/ζ найдено, 511,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,75-8,73 (м, 1Н), 8,38-8,35 (м, 1Н), 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,95-6,92 (м, 1Н), 5,11-5,07 (м,
- 41 017069
1Н), 4,81 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,62-3,55 (м, 4Н), 3,18-3,13 (м, 2Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 2,84-2,79 (м, 2Н), 1,20 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 112. 2-(1-Метилэтил)-№{[4-(трифторметил)фенил]метил}-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С25Н25Е^5, 509,20; т/ζ найдено, 510,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,37-8,35 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 5,00-4,95 (м, 1Н), 4,79 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,17-3,13 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 1Н), 2,822,77 (м, 2Н), 1,23 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 113. №[2-(2-Фторфенил)этил]-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С25Н27Е^5, 473,22; т/ζ найдено, 474,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38-8,36 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,24-7,17 (м, 2Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 4,734,69 (м, 1Н), 3,78-3,74 (м, 2Н), 3,59-3,56 (м, 4Н), 3,14-3,12 (м, 2Н), 3,01-2,93 (м, 3Н), 2,69-2,67 (м, 2Н), 1,30 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 114. №[2-(2-Бромфенил)этил]-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С33Н3-ВгЕ3Ж 534,14; т/ζ найдено, 536,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38-8,36 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,57-7,54 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 4,70-4,67 (м, 1Н), 3,82-3,77 (м, 2Н), 3,60-3,54 (м, 4Н), 3,16-3,08 (м, 4Н), 3,02-2,93 (м, 1Н), 2,71-2,68 (м, 2Н), 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 115. №[(2,6-Дихлорфенил)метил]-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С24Н24С12Е3^, 509,14; т/ζ найдено, 510,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,36-8,34 (м, 1Н), 7,84 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 5,05 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,95-4,92 (м, 1Н), 3,61-3,54 (м, 4Н), 3,16-3,10 (м, 2Н), 3,01-2,94 (м, 1Н), 2,75-2,72 (м, 2Н), 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 116. Соль трифторуксусной кислоты №[(2-хлорфенил)метил]-2-(1-метилэтил)-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина.
М§ (Е81): масса, вычисленная для С33Н33С1Е3Ж 475,18; т/ζ найдено, 477,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,40-8,38 (м, 1Н), 8,02-7,98 (м, 1Н), 7,42-7,39 (м, 1Н), 7,29-7,20 (м, 3Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 3,673,64 (м, 2Н), 3,61-3,57 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 4Н), 3,09-3,06 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 1,20 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 117. Ν- [4-( 1,1-Диметилэтил)циклогексил]-2-(1 -метилэтил)-7 -[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
- 42 017069
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н38Е^5, 489,31; т/ζ найдено, 490,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38-8,36 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 4,34-4,31 (м, 1Н), 3,96-3,86 (м, 1Н), 3,643,54 (м, 4Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,96-2,89 (м, 1Н), 2,74-2,69 (м, 2Н), 2,25-2,18 (м, 2Н), 1,88-1,80 (м, 2Н), 1,27 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,25-0,95 (м, 5Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 118. №[2-(3-Хлорфенил)этил]-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С25Н27С1Г^5, 489,19; т/ζ найдено, 490,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,36 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 3Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 4,68-4,60 (м, 1Н), 3,77-3,73 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 4Н), 3,18-3,11 (м, 2Н), 3,02-2,88 (м, 3Н), 2,69-2,64 (м, 2Н), 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 119. №[2-(4-Хлорфенил)этил]-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С23Н2-С1Е3Ж 489,19; т/ζ найдено, 490,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38-8,36 (м, 1Н), 7,86-7,85 (м, 1Н), 7,29-7,26 (м, 2Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 6,95-6,92 (м, 1Н), 4,644,61 (м, 1Н), 3,73 (дд, 1=13,2, 6,7 Гц, 2Н), 3,61-3,54 (м, 4Н), 3,16-3,11 (м, 2Н), 3,00-2,93 (м, 1Н), 2,91 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,68-2,65 (м, 2Н), 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 120. №[2-(2,6-Дихлорфенил)этил]-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С23Н26С12Е3Ж 523,15; т/ζ найдено, 524,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 1Н), 3,85 (дд, 1=6,8, 12,8 Гц, 2Н), 3,62-3,54 (м, 4Н), 3,30 (т, 1=13,8, 6,9 Гц, 2Н), 3,143,10 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1Н), 2,74-2,70 (м, 2Н), 1,28 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 121. 2-(1-Метилэтил)-№{2-[2-(метилокси)фенил]этил}-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н30Е3^О, 485,24; т/ζ найдено, 486,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,37-8,35 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,16-7,14 (м, 1Н), 6,94-6,87 (м, 3Н), 5,03-4,99 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,72-3,68 (м, 2Н), 3,58-3,56 (м, 4Н), 3,13-3,10 (м, 2Н), 2,97-2,90 (м, 3Н), 2,69-2,65 (м, 2Н), 1,29 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 122. ^№Диметил-4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)бензамид
- 43 017069
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 1, при использовании изобутирамидина на стадии А, 4-амино-Ы,М-диметилбензамида на стадии Е и замене н-бутанола трет-амиловым спиртом на стадии Е.
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С26Н29Е3Ы6О, 498,24; т/ζ найдено, 499,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 3,72-3,60 (м, 4Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,16-3,02 (м, 7Н), 3,00-2,97 (м, 2Н), 1,34 (д, 6,9 Гц, 6Н).
Соединения по нижеследующим примерам 123-170 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 46, при использовании соответствующих амидинов на стадии А и аминов на стадии Е.
Пример 123. Ы-[3-Хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-й] азепин-4-амин
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С24Н22С1Т6М5, 529,14; т/ζ найдено, 530,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,38 (м, 1Н), 8,16 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 8,7 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н).
Пример 124. 2-Метил-2-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил}амино)фенил]пропаннитрил
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С27Н29Е3М6, 494,24; т/ζ найдено, 495,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,39-8,38 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,74-7,70 (м, 2Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 3,67-3,60 (м, 4Н), 3,24-3,21 (м, 2Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,98-2,94 (м, 2Н), 1,74 (с, 6Н), 1,32 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 125. 4-({2-(1-Метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-й] азепин-4- ил } амино)бензойная кислота
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С24Н24Е3Ы5О2, 471,19; т/ζ найдено, 472,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,46-8,43 (м, 1Н), 8,07-8,01 (м, 3Н), 7,76-7,72 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 3,68-3,58 (м, 4Н), 3,343,30 (м, 2Н), 3,24-3,20 (м, 2Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 126. Ы-Бифенил-4-ил-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-й] азепин-4-амин
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С'УН^ПЖ 503,23; т/ζ найдено, 504,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,38 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,64-7,58 (м, 4Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м,
1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 3,24-3,20 (м, 2Н), 3,08-3,01 (м, 1Н),
2,99-2,96 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 127. Ы-(4-Циклогексилфенил)-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-й] азепин-4-амин
- 44 017069
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С39Н33Е3Ж 509,27; т/ζ найдено, 510,5 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,39-8,37 (м, 1Н), 7,8б (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,б0-7,57 (м, 2Н), 7,20-7,1б (м, 2Н), б,95-б,92 (м, 1Н), б,44 (с, 1Н), 3,б8-3,58 (м, 4Н), 3,22-3,18 (м, 2Н), 3,05-2,97 (м, 1Н), 2,95-2,91 (м, 2Н), 2,52-2,44 (м, 1Н), 1,93-1,80 (м, 4Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,4б-1,3б (м, 4Н), 1,31 (д, 1=б,9 Гц, бН).
Пример 128. 2-( 1 -Метилэтил)-Ы-(4-пиперидин-1-илфенил)-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]- б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С28Н33Е3Ыб, 510,27; т/ζ найдено, 511,5 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,37 (м, 1Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), б,97-б,91 (м, 3Н), б,35 (с, 1Н), 3,б8-3,57 (м, 4Н),
3,22-3,17 (м, 2Н), 3,15-3,09 (м, 4Н), 3,03-2,95 (м, 1Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 1,7б-1,71 (м, 4Н), 1,б0-1,54 (м,
2Н), 1,29 (д, 1=б,9 Гц, бН).
Пример 129. 2-(1-Метилэтил)-Ы-(4-морфолин-4-илфенил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]- б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н31Е3ЫбО, 512,25; т/ζ найдено, 513,5 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,8б (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), б,95-б,90 (м, 3Н), б,37 (с, 1Н), 3,90-3,8б (м, 4Н), 3,б7-3,59 (м, 4Н), 3,21-3,17 (м, 2Н), 3,15-3,12 (м, 4Н), 3,03-2,9б (м, 1Н), 2,93-2,90 (м, 2Н), 1,29 (д, 1=б,9 Гц, бН).
Пример 130. 2-( 1 -Метилэтил)-Ы-[4-(метилсульфанил)фенил] -7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]- б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для Сг^^^З, 473,19; т/ζ найдено, 474,4 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,37 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,б3-7,б0 (м, 2Н), 7,30-7,2б (м, 2Н), б,97-б,92 (м, 1Н), б,4б (с, 1Н), 3,б9-3,57 (м, 4Н), 3,24-3,18 (м, 2Н), 3,0б-2,97 (м, 1Н), 2,95-2,92 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=б,9 Гц, бН).
Пример 131. 2-(1-Метилэтил)-Ы-(4-нитрофенил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н23Е3ЫбО2, 472,18; т/ζ найдено, 473,4 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 8,2б-8,23 (м, 2Н), 7,89-7,84 (м, 3Н), б,98-б,95 (м, 1Н), б,85 (с, 1Н), 3,бб-3,б3 (м, 2Н), 3,б1-3,59 (м, 2Н), 3,27-3,23 (м, 2Н), 3,13-3,05 (м, 1Н), 3,04-2,99 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=б,9 Гц, бН).
Пример 132. 2-(1-Метилэтил)-Ы-[4-(1-метилэтил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-б,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
- 45 017069
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С26Н30Р3Ы5, 469,25; т/ζ найдено, 470,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,39-8,37 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,60-7,57 (м, 2Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,69-3,58 (м, 4Н), 3,24-3,17 (м, 2Н), 3,06-2,97 (м, 1Н), 2,96-2,85 (м, 3Н), 1,32 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,26 (д, 1=6,8, 6Н).
Пример 133. 2-(1,1 -Диметилэтил)-Ы-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4-амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С28Н34Р3Ы5, 497,28; т/ζ найдено, 498,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,39-8,37 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 3,71-3,58 (м, 4Н), 3,24-3,18 (м, 2Н), 2,96-2,92 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
Пример 134. 2-(1,1 -Диметилэтил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4-амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С^Н^Р^, 509,20; т/ζ найдено, 510,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,39-8,37 (м, 1Н), 7,90-7,86 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,69-3,64 (м, 2Н), 3,63-3,58 (м, 2Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,02-2,95 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Пример 135. Ν-[3 -Фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-(1 -метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4-амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С24Н22Р7^, 513,18; т/ζ найдено, 514,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,39-8,38 (м, 1Н), 8,05-8,00 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 6,996,94 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 3,69-3,57 (м, 4Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,12-3,03 (м, 1Н), 3,01-2,95 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 136. Хлористо-водородная соль №(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-(1-метилэтил)-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амина
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С26Н28Р^5, 467,23; т/ζ найдено, 468,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ί.Ό3ΟΟ): 8,46-8,43 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,40-7,38 (м, 1Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 3,663,63 (м, 2Н), 3,61-3,57 (м, 2Н), 3,19-3,14 (м, 2Н), 3,06-2,97 (м, 1Н), 2,96-2,90 (м, 6Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,26 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 137. 2-(1-Метилэтил)-Ы-[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4-амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С^Н^Р^^, 494,20; т/ζ найдено, 495,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,90-7,86 (м, 2Н), 7,78-7,75 (м, 2Н), 7,66-7,62 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,98-6,93 (м,
1Н), 6,61 (с, 1Н), 3,70-3,58 (м, 4Н), 3,26-3,19 (м, 2Н), 3,10-2,94 (м, 3Н), 1,33 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 138. Ν-[4-( 1,1 - Диметилэтил)-3-нитрофенил]-2-( 1 -метилэтил)-7-[3 -(трифторметил)пиридин2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амин
- 46 017069
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для СЕ-Н^Е^сО:. 528,24; т/ζ найдено, 529,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 3,68-3,56 (м, 4Н), 3,26-3,17 (м, 2Н), 3,07-2,99 (м, 1Н), 2,98-2,93 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 139. 2-Фуран-2-ил-Ы-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^О, 519,15; т/ζ найдено, 520,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,32-8,31 (м, 1Н), 7,81 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,537,52 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,49-6,46 (м, 1Н), 3,64-3,52 (м, 4Н), 3,30-3,23 (м, 2Н), 3,01-2,95 (м, 2Н).
Пример 140. Ν-[4-( 1,1 -Диметилэтил)фенил]-2-фуран-2-ил-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С28Н28Е3^О, 507,22; т/ζ найдено, 508,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,33-8,31 (м, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (м, 3Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 7,13-7,11 (м, 1Н), 6,89-6,85 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,46-6,44 (м, 1Н), 3,63-3,53 (м, 4Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Пример 141. 2-Фуран-3-ил-Ы-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^О, 519,15; т/ζ найдено, 520,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,33-8,31 (м, 1Н), 8,10-8,08 (м, 1Н), 7,81 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 6,91-6,87 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,64-3,52 (м, 4Н), 3,243,17 (м, 2Н), 2,99-2,93 (м, 2Н).
Пример 142. Ν-[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]-2-фуран-3-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С28Н28Е3^О, 507,22; т/ζ найдено, 508,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,33-8,31 (м, 1Н), 8,09-8,07 (м, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (м, 2Н), 7,39-7,37 (м, 1Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 6,89-6,86 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 3,64-3,52 (м, 4Н), 3,21-3,14 (м, 2Н), 2,95-2,88 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н).
Пример 143. Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридинил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин
- 47 017069
М! (ЕМ): масса, вычисленная для СЧН^Е^-!, 485,16; т/ζ найдено, 486,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,56-8,53 (м, 1Н), 8,34-8,31 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=9,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,91-6,87 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,21-3,16 (м, 2Н), 3,07-2,99 (м, 1Н), 2,98-2,95 (м, 2Н), 1,30 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 144. 2-(2-Тиенил)-И-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^Н^Е^!, 535,13; т/ζ найдено, 536,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,33-8,31 (м, 1Н), 7,86-7,83 (м, 1Н), 7,81 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 7,06-7,04 (м, 1Н), 6,91-6,87 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,65-3,53 (м, 4Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,00-2,94 (м, 2Н).
Пример 145. 2-(3-Тиенил)-И-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^Н^Е^!, 535,13; т/ζ найдено, 536 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,38 (м, 1Н), 8,20-8,18 (м, 1Н), 7,90-7,86 (м, 1Н), 7,84-7,78 (м, 3Н), 7,65-7,63 (м, 2Н), 7,36-7,34 (м, 1Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 3,72-3,60 (м, 4Н), 3,35-3,26 (м, 2Н), 3,08-3,02 (м, 2Н).
Пример 146. Хлористо-водородная соль 2-(1-метилэтил)-И-(4-метилфенил)-7-[3-(трифторметил) пиридин-2 -ил]-6,7,8,9 -тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5 -ά] азепин-4 -амина
М! (ЕМ): масса, вычисленная для 441,21; т/ζ найдено, 442,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОЭ):
8,46-8,44 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,24-7,22 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 3,683,58 (м, 4Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 3,21-3,15 (м, 2Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,26 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 147. 2-(1-Метилэтил)-М-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^Н^Е^О^, 560,22; т/ζ найдено, 561,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,90-7,85 (м, 3Н), 7,82-7,78 (м, 2Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 3,66-3,57 (м, 4Н), 3,29-3,21 (м, 6Н), 3,11-2,97 (м, 3Н), 1,81-1,74 (м, 4Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 148. Соль трифторуксусной кислоты 2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-И-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
- 48 017069
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С25Н20Е^68, 5 50,14; т/ζ найдено, 551,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,48-8,44 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,07-8,02 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 3,72-3,62 (м, 4Н), 3,56-3,53 (м, 2Н), 3,33-3,30 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н).
Пример 149. ^№Диметил-4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил}амино)бензолсульфонамид
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С^Н^Е^О^, 534,20; т/ζ найдено, 535,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,92-7,89 (м, 3Н), 7,78-7,75 (м, 2Н), 7,01-6,96 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,69-3,60 (м, 4Н), 3,29-3,24 (м, 2Н), 3,14-3,06 (м, 1Н), 3,04-3,00 (м, 2Н), 2,74 (с, 6Н), 1,36 (д, 6,9 Гц, 6Н).
Пример 150. №[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-б]азепин-4-амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С24Н22Е^5, 513,18; т/ζ найдено, 514,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,93-8,88 (м, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,006,97 (м, 2Н), 3,70-3,67 (м, 2Н), 3,63-3,60 (м, 2Н), 3,28-3,25 (м, 2Н), 3,13-3,06 (м, 1Н), 3,04-3,01 (м, 2Н), 1,36 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 151. 1-[4-({2-Пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-б] азепин-4 -ил } амино) фенил] этанон
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С27Н29Е3Н5О, 510,24; т/ζ найдено, 511,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,66-7,64 (м, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,81-3,74 (м, 4Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,92-2,86 (м, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,711,60 (м, 6Н).
Пример 152. №[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-б]азепин-4-амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С26Н25Е^6, 554,20; т/ζ найдено, 555,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,41-8,39 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,84-7,81 (м, 1Н), 7,50 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н),
6,98-6,95 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 3,81-3,73 (м, 4Н), 3,63-3,55 (м, 4Н), 3,13-3,07 (м, 2Н), 2,91-2,85 (м, 2Н),
1,73-1,60 (м, 6Н).
Пример 153. ^№Диметил-4-({2-пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил}амино)бензолсульфонамид
- 49 017069
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н32Р3Ы7О^, 575,23; т/ζ найдено, 576,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,76-7,72 (м, 4Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,79-3,75 (м, 4Н), 3,61-3,56 (м, 4Н), 3,12-3,08 (м, 2Н), 2,92-2,87 (м, 2Н), 2,73 (с, 6Н), 1,72-1,63 (м, 6Н).
Пример 154. Ν-[4-(1,1 -Диметилэтил)-3-нитрофенил]-2-пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9 -тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С29Н34Р3М7О2, 569,27; т/ζ найдено, 570,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,317,28 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 3,77-3,71 (м, 4Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,11-3,06 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 2Н), 1,71-1,59 (м, 6Н), 1,41 (с, 9Н).
Пример 155. Ы-[4-(Метилсульфанил)фенил]-2-пиперидин-1-ил-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С26Н29Р^^, 514,21; т/ζ найдено, 515,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,39 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 3,77-3,70 (м, 4Н), 3,65-3,56 (м, 4Н), 3,11-3,06 (м, 2Н), 2,87-2,84 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,69-1,57 (м, 6Н).
Пример 156. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил] -(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н31Р3Ы6, 496,26; т/ζ найдено, 497,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,39-8,36 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,96-6,86 (м, 2Н), 6,68 (дд, 1=8,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,72-3,56 (м, 4Н), 3,27-3,16 (м, 4Н), 3,05-2,90 (м, 6Н), 2,74 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,32 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 157. [2-Изолропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил] -(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С29Н35Р3М6, 524,29; т/ζ найдено, 525,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,38 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,78 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 3,70-3,60 (м, 4Н), 3,29-3,25 (м, 2Н), 3,23-3,20 (м, 2Н), 3,063,00 (м, 1Н), 2,98-2,93 (м, 5Н), 1,80-1,77 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
Пример 158. Хлористо-водородная соль (1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-[2-пиперидин-1ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]амина
- 50 017069
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С29Н34Р^7, 537,28; т/ζ найдено, 538,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,41-8,39 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,02-6,98 (м, 1Н), 6,97-6,94 (м, 2Н), 6,75-6,72 (м, 1Н), 6,666,62 (м, 1Н), 4,09-3,78 (м, 6Н), 3,69-3,61 (м, 4Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 2,92-2,87 (м, 5Н), 2,80-2,75 (м, 2Н), 2,04-1,97 (м, 2Н), 1,74-1,66 (м, 6Н).
Пример 159. Хлористо-водородная соль [2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4-ил]-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7ил)амина
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С31Н38Р3^, 565,31; т/ζ найдено, 566,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13)
8,41-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,02-6,93 (м, 2Н), 6,78-6,69 (м, 2Н), 4,10-3,90 (м, 4Н), 3,87-3,80 (м, 2Н), 3,69-3,61 (м, 4Н), 3,33-3,26 (м, 2Н), 2,94-2,87 (м, 5Н), 1,82-1,77 (м, 2Н), 1,75-1,67 (м, 6Н), 1,31 (с, 6Н).
Пример 160. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил] -(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н30Р3^, 497,25; т/ζ найдено, 498,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,41-8,39 (м, 1Н), 8,20 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 3,70-3,66 (м, 2Н), 3,64-3,62 (м, 2Н), 3,50-3,48 (м, 4Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 3Н), 2,07-2,01 (м, 4Н), 1,27 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 161. (2-Фтор-4-трифторметилфенил)-[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил] амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н25Р^6, 554,25; т/ζ найдено, 555,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,36 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,84-7,78 (м, 1Н), 7,48 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н),
6,97-6,91 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 3,78-3,70 (м, 4Н), 3,61-3,52 (м, 4Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 2Н),
1,72-1,56 (м, 6Н).
Пример 162. Соль трифторуксусной кислоты 2-пиридин-4-ил-№[4-(трифторметил)фенил]-7-([3трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4-амина
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н20Р6Н5, 530,17; т/ζ найдено, 531,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МсОЭ): 8,90 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 8,81 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,45-8,42 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,12 (дд, 1=7,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,62-3,56 (м, 4Н), 3,42-3,37 (м, 2Н), 3,29-3,25 (м, 2Н).
Пример 163. Соль трифторуксусной кислоты №[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2-пиридин-4-ил-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4-амина
- 51 017069
М8 (Е81): масса, вычисленная для С29Н29Р3^, 518,24; ш/ζ найдено, 519,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,89 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 8,72 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 8,44 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,587,54 (м, 2Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,12 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,63-3,57 (м, 4Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Пример 164. №[3-Хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-пиридин-4-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н19С1Р6Н5, 564,13; ш/ζ найдено, 565,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,76 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 8,40 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 7,91-7,87 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,01-6,95 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 3,75-3,61 (м, 4Н), 3,41-3,32 (м, 2Н), 3,13-3,06 (м, 2Н).
Пример 165. Соль трифторуксусной кислоты 2-пиридин-4-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№ [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С^Н^Р^, 531,16; ш/ζ найдено, 532,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ): 9,04 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 8,43-8,41 (м, 1Н), 8,21 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 2Н), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,43-3,38 (м, 2Н), 3,25-3,19 (м, 2Н).
Пример 166. Соль трифторуксусной кислоты №[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2-пиридин-2-ил-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С29Н29Р3Н5, 518,24; ш/ζ найдено, 519,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,84-8,82 (м, 1Н), 8,45 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,27-8,23 (м, 1Н), 8,09-8,00 (м, 2Н), 7,72-7,65 (м, 1Н), 7,54 (с, 4Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 3,72-3,63 (м, 4Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,30-3,26 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 167. Соль трифторуксусной кислоты 2-пиридин-2-ил-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил) пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5 -ά] азепин-4-амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н20Р6Н5, 530,17; ш/ζ найдено, 531,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,88-8,81 (м, 1Н), 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,34-8,31 (м, 1Н), 8,16 (дт, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,77-7,73 (м, 1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 3,71-3,64 (м, 4Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,35-3,31 (м, 2Н).
Пример 168. Соль трифторуксусной кислоты №[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-пиридин-2-ил-7[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
- 52 017069
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н1дС1Е6Н5, 564,13; т/ζ найдено, 565,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОО): 8,92-8,82 (м, 1Н), 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,44-8,41 (м, 1Н), 8,27 (дт, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,88 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84-7,80 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 4Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,353,31 (м, 2Н).
Пример 169. Метил-2-метил-2-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)фенил]пропаноат
М8 (Е81): масса, вычисленная для С28Н32Р3^О2, 527,25; т/ζ найдено, 528,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СВС13) 8,40-8,39 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,69-7,65 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,70-3,60 (м, 7Н), 3,25-3,20 (м, 2Н), 3,08-3,00 (м, 1Н), 2,98-2,95 (м, 2Н), 1,61 (с, 6Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 170. Метил-2-метил-2 -[4-({2-пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9 -
М8 (Е81): масса, вычисленная для С30Н35Р3Н5О2, 568,27; т/ζ найдено, 569,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СВС13) 8,40-8,39 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 3,78-3,72 (м, 4Н), 3,67 (с, 3Н), 3,64-3,56 (м, 4Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 2Н), 1,701,58 (м, 12Н).
Пример 171. Соль трифторуксусной кислоты 2-пиридин-3-ил-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
Сосуд для микроволнового реактора, содержащий [2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин (пример 53; 100 мг, 0,20 ммоль), Ρά2(άό;·ι)3 (7,3 мг, 0,008 ммоль), три-(2-фурил)фосфин (7,4 мг, 0,032 ммоль), тиофен-2карбоксилат меди(1) (49 мг, 0,260 ммоль) и 3-пиридилбороновую кислоту (27 мг, 0,22 ммоль), запаивали и откачивали газ в атмосфере Ν2. Реакционную смесь полностью продували Ν2 и добавляли ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (условия выполнения такие же, как в примере 54), получая при этом указанное в заголовке соединение (40 мг, 40%). М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н20Р6Н5, 530,17; т/ζ найдено, 531,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 9,32-9,28 (м, 1Н), 8,54-8,36 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 3,64-3,57 (м, 4Н), 3,42-3,37 (м, 2Н), 3,29-3,24 (м, 2Н).
Пример 172. 2-[4-({2-Пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил } амино) фенил] пропан-2-ол
К раствору бромида метилмагния (170 мл 3,0 М раствора в Е12О, 0,51 ммоль) в ТГФ при 0°С добав- 53 017069 ляли раствор 1-[4-({2-пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-']азепин-4-ил}амино)фенил]этанона (пример 156; 59,8 мг, 0,117 ммоль) в ТГФ. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре еще 5 мин. Затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ИН4С1 и экстрагировали БЮАс. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Неочищенный остаток очищали (РСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (51 мг, 83%). М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С28Н33Р3Ы6О, 526,27; т/ζ найдено, 527,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,86 (дд,
1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,77-3,69 (м, 4Н), 3,63-3,53 (м, 4Н), 3,10-3,03 (м, 2Н), 2,87-2,80 (м, 2Н), 1,70 (с, 1Н), 1,66-1,60 (м, 6Н), 1,54 (с, 6Н).
Пример 173. 2-[4-({2-(1-Метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-'] азепин-4 -ил } амино) фенил] пропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 162, при использовании в качестве исходного вещества 1-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил}амино)фенил]этанона (пример 96). М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для СаН^О, 485,24; т/ζ найдено, 486,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,68-7,63 (м, 2Н), 7,48-7,45 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,69-3,58 (м, 4Н), 3,25-3,17 (м, 2Н), 3,08-2,98 (м, 1Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 1,61 (с, 6Н), 1,32 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 174. 1,1,1-Трифтор-2-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил}амино)фенил]пропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 162, при использовании в качестве исходного вещества 2,2,2-трифтор-1-{4-[2-изопропил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-иламино]фенил}этанона (полученного аналогично примеру 1). М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^Р^О, 539,21; т/ζ найдено, 540,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 8,41-8,40 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,77-7,73 (м, 2Н), 7,597,54 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 3,71-3,60 (м, 4Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,09-3,02 (м, 1Н), 3,01-2,96 (м, 2Н), 2,42 (с, 1Н), 1,82 (с, 3Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 175. 1,1,1-Трифтор-2-[4-({2-пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 162, при использовании в качестве исходного вещества 2,2,2-трифтор-1-{4-[2-изопропил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-иламино]фенил}этанона (полученного аналогично примеру 1). М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^^О, 580,24; т/ζ найдено, 581,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,547,51 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 3,80-3,71 (м, 4Н), 3,66-3,56 (м, 4Н), 3,12-3,06 (м, 2Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 2,37 (с, 1Н), 1,81 (с, 3Н), 1,70-1,59 (м, 6Н).
Пример 176. 2-Метил-2-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил}амино)фенил]пропан-1-ол
К раствору метил 2-метил-2-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9
- 54 017069 тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил}амино)фенил]пропаноата (пример 169, 73 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ добавляли Ь1АЬН4 (14,2 мг, 0,374 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и гасили насыщенным водным раствором №ь8О4. Затем реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли и концентрировали. Неочищенный остаток очищали (ЕСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (45,4 мг, 66%). М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С·· ΙΕΕΝΌ, 499,26; т/ζ найдено, 500,3 [М+Н]+. Ί1 ЯМР (СПС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,70-7,66 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,70-3,60 (м, 6Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,08-3,00 (м, 1Н), 2,98-2,94 (м, 2Н), 1,37 (с, 6Н), 1,34 (д, 6,9 Гц, 6Н).
Пример 177. 1-[4-({2-(1-Метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил } амино) фенил] этанол
К раствору 1-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)фенил]этанона (пример 96; 37 мг, 0,079 ммоль) в МеОН добавляли №1ВН-| (4,1 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали. Остаток повторно растворяли в воде и экстрагировали Е1ОАс. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Неочищенный остаток очищали (ЕСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (32,1 мг, 86%). М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С25Н28Е3^О, 471,22; т/ζ найдено, 472,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СВС13) 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,67-7,64 (м, 2Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,93-4,88 (м, 1Н), 3,69-3,60 (м, 4Н), 3,24-3,18 (м, 2Н), 3,06-2,98 (м, 1Н), 2,98-2,94 (м, 2Н), 1,76 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 1,52 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 178. 2,2,2-Трифор-1-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)фенил]этанол
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 167, при использовании в качестве исходного вещества 2,2,2-трифтор-1-[4-[2-изопропил-7-(3трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-те1рагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-иламино]фенил)этанона (полученного аналогично примеру 1). М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С25Н25Е6^О, 525,20; т/ζ найдено, 526,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (СБС13): 8,32-8,30 (м, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,69-7,65 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 6,90-6,86 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 3,59-3,56 (м, 2Н), 3,54-3,51 (м, 2Н), 3,17-3,12 (м, 2Н), 3,00-2,92 (м, 1Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,66-2,60 (м, 1Н), 1,26-1,23 (м, 6Н).
Пример 179. 2-Метил-2-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)фенил]пропановая кислота
К раствору метил 2-метил-2-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)фенил]пропаноата (пример 169; 63 мг, 0,12 ммоль) в смеси ТГФ:Н2О с соотношением 1:2 (3 мл:6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (8,0 мг, 0,19 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч. ТТФ удаляли при пониженном давлении и полученный раствор подкисляли до нейтрального значения рН, добавляя 10% водный раствор НС1. Затем раствор экстрагировали Е1ОАс. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Неочищенный остаток очищали (ЕСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (37 мг, 60%). М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С27Н30Е3^О2, 513,24; т/ζ найдено, 514,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,45-8,42 (м, 1Н), 8,01 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,69-7,63 (м, 2Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 3,57-3,50 (м, 4Н), 3,213,16 (м, 2Н), 3,13-3,08 (м, 2Н), 3,01-2,93 (м, 1Н), 1,57 (с, 6Н), 1,28 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 180. Соль трифторуксусной кислоты 4-({2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)бензойной кислоты
- 55 017069
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 179, при использовании в качестве исходного вещества метил 4-({2-(1-метилэтил)-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)бензоата (пример 103) и выполнении очистки препаративной ВЭЖХ. Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С24Н24Е3N5Ο2, 471,19; т/ζ найдено, 472,1 [Μ+Н]4. !Н ЯМР (ϋϋ3Οϋ): 8,46-8,43 (м, 1Н), 8,07-8,01 (м, 3Н), 7,76-7,72 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 3,68-3,58 (м, 4Н), 3,34-3,30 (м, 2Н), 3,24-3,20 (м, 2Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 181. 2 -Метил-2 -[4-({2 -пиперидин-1-ил-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9 тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)фенил]пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 179, при использовании в качестве исходного вещества метил 2-метил-2-[4-({2-(1-метилэтил)-7-[3(1рифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)фенил]пропаноата (пример 169). Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для СН^Е^^, 554,26; т/ζ найдено, 555,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,76-3,70 (м, 4Н), 3,62-3,54 (м, 4Н), 3,07-3,03 (м, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 1,68-1,56 (м,
12Н).
Соединения по нижеследующим примерам 182-185 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 17, при использовании соответствующих амидинов на стадии А и аминов на стадии Ε.
Пример 182. Хлористо-водородная соль 2-(1-метилэтил)-Ы-(5-метилпиразин-2-ил)-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо
4,5 -ά] азепин-4-амина
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С22Н24Е3Ы7, 443,20; т/ζ найдено, 444,1 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (ί.Ό3ΟΟ): 9,15-9,13 (м, 1Н), 8,44-8,41 (м, 1Н), 8,39-8,38 (м, 1Н), 8,00 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 3,663,53 (м, 4Н), 3,39-3,33 (м, 2Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,19-3,09 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 1,32 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 183. Хлористо-водородная соль Ы-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-(1метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н21С1Р6М6, 530,14; т/ζ найдено, 531,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,57-8,52 (м, 1Н), 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,18 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,02-7,07 (м, 1Н), 4,09-3,99 (м, 1Н), 3,93-3,84 (м, 2Н), 3,71-3,64 (м, 4Н), 3,21-3,13 (м, 2Н), 1,48 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 184. Хлористо-водородная соль [2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)амина
- 56 017069
М§ (Е81): масса, вычисленная для С24Н24Е6Н5О, 526,19; т/ζ найдено, 527,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,48-8,45 (м, 1Н), 8,10-8,02 (м, 2Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 3,71-3,66 (м, 2Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 3,44-3,39 (м, 2Н), 3,34-3,28 (м, 2Н), 3,24-3,17 (м, 1Н), 1,41-1,39 (м, 6Н).
Пример 185. Соль трифторуксусной кислоты 2-пиридин-4-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№ [5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
М§ (Е81): масса, вычисленная для С^Н^Е^, 531,16; т/ζ найдено, 532,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,96-8,92 (м, 2Н), 8,92-8,89 (м, 2Н), 8,66-8,63 (м, 1Н), 8,44 (дд, 1=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,48-3,40 (м, 2Н), 3,30-3,27 (м, 2Н).
Соединения по нижеследующим примерам 186, 187 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 17, при использовании соответствующих амидинов на стадии А, аминов на стадии Е и замене Рά(ОАс)2 катализатором Рά2(άЬа)3 и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (ЭСРВ) 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценом (ОрНо^ 10 мол.%).
Пример 186. [2-Изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил]-(5-трифторметилпиразин-2-ил)амин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С22Н21Е^7, 497,18; т/ζ найдено, 498,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 10,02-10,01 (м, 1Н), 8,56-8,55 (м, 1Н), 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,01-6,96 (м, 1Н), 3,67-3,55 (м, 4Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,16-3,04 (м, 3Н), 1,36 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 187. [2-Пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(5-трифторметилпиразин-2-ил)амин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С24Н24Е6^, 538,20; т/ζ найдено, 539,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 9,76-9,73 (м, 1Н), 8,56-8,54 (м, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 3,81-3,75 (м, 4Н), 3,62-3,53 (м, 4Н), 3,15-3,09 (м, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 1,75-1,58 (м, 6Н).
Соединения по нижеследующим примерам 188-192 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 39, при использовании соответствующих карбоксимидамидинов на стадии А и аминов на стадии С.
Пример 188. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С25Н26Е6^, 552,22; т/ζ найдено, 553,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,50-8,48 (м, 1Н), 8,41-8,38 (м, 2Н), 7,90-7,86 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 3,86-3,79 (м, 4Н), 3,58-3,52 (м, 4Н), 3,13-3,08 (м, 2Н), 2,95-2,91 (м, 2Н), 2,51-2,47 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 189. 2-Азепан-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
- 57 017069
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н27Е^7, 551,22; т/ζ найдено, 552,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13) 8,80 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,49-8,48 (м, 1Н), 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 3,81-3,72 (м, 4Н), 3,59-3,52 (м, 4Н), 3,12-3,08 (м, 2Н), 2,94-2,90 (м, 2Н), 1,84-1,78 (м, 4Н), 1,59-1,55 (м, 4Н).
Пример 190. Ν2-[2-( Диметиламино)этил]-^-метил-7 -[3 -(трифторметил) пиридин-2-ил |-Ν-|5 (трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С25Н28Е6^, 554,23; т/ζ найдено, 555,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,56 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,49-8,48 (м, 1Н), 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,19 (с, 3Н), 3,11-3,09 (м, 2Н), 2,93-2,90 (м, 2Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,30 (с, 6Н).
М8 (Е81): масса, вычисленная для С24Н25Е6^О, 541,20; т/ζ найдено, 542,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,55 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,49-8,48 (м, 1Н), 8,40-8,39 (м, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 3,84-3,80 (м, 2Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 3,56-3,53 (м, 4Н), 3,38 (с, 3Н), 3,23 (с, 3Н), 3,11-3,09 (м, 2Н), 2,93-2,91 (м, 2Н).
Пример 192. Соль трифторуксусной кислоты 2-азетидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]№[5-(трифгорметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С23Н21Е6^, 509,18; т/ζ найдено, 510,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,69 (с, 1Н), 8,47-8,42 (м, 1Н), 8,41 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 4,37-4,32 (м, 4Н), 3,63-3,58 (м, 2Н), 3,55-3,51 (м, 2Н), 3,29-3,24 (м, 2Н), 3,15-3,10 (м, 2Н), 2,57-2,48 (м, 2Н).
Соединения по нижеследующим примерам 193-196 были получены методами восстановления, аналогичными методами, описанными в публикации заявки на патент США 2000/006150343.
Пример 193. Соль трифторуксусной кислоты №{2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}бензол-1,4-диамина
Указанное в заголовке соединение было получено из 2-(1-метилэтил)-№(4-нитрофенил)-7-[3
- 58 017069 (трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина (пример 131). М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^^ 442,21; т/ζ найдено, 443,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,38-8,36 (м, 1Н), 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 3,60-3,51 (м, 4Н), 3,273,24 (м, 2Н), 3,14-3,11 (м, 2Н), 3,03-2,96 (м, 1Н), 1,20 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 194. 4-(1,1-Диметилэтил)-И1-{2-(1-метилэтил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5^]азепин-4-ил}бензол-1,3-диамин
Указанное в заголовке соединение было получено из N-[4-(1,1-диметилэтил)-3-нитрофенил]-2-(1метилэтил)-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5^]азепин-4-амина (пример 138). М8 (Е8[): масса, вычисленная для С^Н^Е^б, 498,27; т/ζ найдено, 499,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,31-8,29 (м, 1Н), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,87-6,84 (м, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,82-3,70 (ушир.с, 2Н), 3,59-3,51 (м, 4Н), 3,16-3,10 (м, 2Н), 3,022,91 (м, 1Н), 2,87-2,82 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,26 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 195. 4-(1,1 -Диметилэтил)-М1-{2-пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}бензол-1,3-диамин
Указанное в заголовке соединение было получено из N-[4-(1,1-диметилэтил)-3-нитрофенил]-2пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4амина (пример 154). М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^, 539,30; т/ζ найдено, 540,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 6,85 (дд, 1=2,3, 8,5 Гц, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 3,83-3,74 (м, 6Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,10-3,05 (м, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 1,70-1,59 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н).
Пример 196. 7-[5-Амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-М-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2-(1метилэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено из N-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2-(1метилэтил)-7-[5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4амина (пример 285). М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^б, 498,27; т/ζ найдено, 499,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 7,99-7,95 (м, 1Н), 7,63-7,56 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,753,68 (м, 2Н), 3,25-3,18 (м, 4Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 3,08-2,97 (м, 1Н), 2,91-2,84 (м, 2Н), 1,61-1,48 (м, 9Н), 1,35-1,30 (м, 6Н).
Соединения по нижеследующим примерам 197-201 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 52, при использовании соответствующих амидинов на стадии А и аминов на стадии С.
Пример 197. Ν-[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]-2-(метилсульфанил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^^, 487,20; т/ζ найдено, 488,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,36-7,34 (м, 2Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н),
- 59 017069
3,65-3,62 (м, 2Н), 3,60-3,57 (м, 2Н), 3,18-3,14 (м, 2Н), 2,94-2,90 (м, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
Пример 198. №[2-Хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-(метилсульфанил)-7-[3-(трифторметил)пиридин2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С22Н18С1Р6N5δ, 533,09; т/ζ найдено, 534,1 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (ДМСО): 9,48 (с, 1Н), 9,16-9,14 (м, 1Н), 8,74-8,71 (м, 1Н), 8,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 4,20-4,17 (м, 4Н), 3,78-3,72 (м, 4Н), 2,91 (с, 3Н).
Пример 199. 2-(Метилсульфанил)-№[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для ^^^^δ, 513,14; т/ζ найдено, 514 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 3,68-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,54 (м, 2Н), 3,21-3,15 (м, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 200. 2-(Метилсульфанил)-№(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-7-[3(трифторметил) пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5 -ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С25Н27Р^^, 500,20; т/ζ найдено, 501 [Μ+Н] +. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 6,97-6,91 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=7,9, 2,1 Гц, 1Н), 6,41 (ушир.с, 1Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,23 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,19-3,11 (м, 2Н), 2,93-2,83 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,73 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,03-1,93 (м, 2Н).
Пример 201. 2-(Метилсульфанил)-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-№(1,4,4-триметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-7-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н31Р^^, 528,23; т/ζ найдено, 529 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=7,4, 4,7 Гц, 1Н), 6,84-6,78 (м, 2Н), 6,41 (ушир.с, 1Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,17-3,11 (м, 2Н), 2,93-2,86 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 1,78-1,72 (м, 2Н), 1,28 (с, 6Н).
Соединения по примерам 202-206 были синтезированы аналогично примеру 53 при использовании соответствующих аминов на стадии С примера 52.
Пример 202. №[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]-2-(метилсульфонил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено при использовании в качестве исходного вещества Ν-[4-( 1,1 -диметилэтил)фенил]-2-(метилсульфанил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил] -6,7,8,9
- 60 017069 тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-амина (пример 197). МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С25Н28Е3М5О2Б, 519,19; т/ζ найдено, 520,2 [М+Н]+. Ί1 ЯМР (СПС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,49-7,45 (м, 2Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,00-6,96 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 3,36-3,31 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 3,07-3,02 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н).
Пример 203. 2-(Метилсульфонил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-(1,4,4-триметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-7-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено при использовании в качестве исходного вещества 2-(метилсульфанил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин7-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-амина (пример 201). МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С27Н31Е3Ы6О2Б, 560,22; т/ζ найдено, 561 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 8,57 (д, 1=2,2 Гц, 0,6Н), 8,51 (д, 1=2,0 Гц, 0,4Н), 8,43-8,37 (м, 1Н), 8,07-7,94 (м, 1Н), 7,91-7,85 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 1Н), 7,02-6,95 (м, 1Н), 5,75-5,40 (м, 1Н), 3,93-3,78 (м, 2Н), 3,68-3,47 (м, 7Н), 3,44-3,21 (м, 4Н), 2,90 (с, 1,5Н), 2,87 (с, 1,5Н), 2,051,90 (м, 2Н), 1,39 (с, 3Н), 1,37 (с, 1,5Н), 1,35 (с, 1,5Н).
Пример 204. 2-(Метилсульфонил)-Ы-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9 -тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-й] азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено при использовании в качестве исходного вещества 2-(метилсульфанил)-Ы-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-амина (пример 199). МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С23Н21Е6Ы5О2Б, 545,13; т/ζ найдено, 546 [М+Н]+. Ί1 ЯМР (СПС13): 8,38 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,55-7,48 (м, 2Н), 7,00 (дд, 1=7,4, 4,7 Гц, 1Н), 6,71 (ушир.с, 1Н), 3,74-3,67 (м, 2Н), 3,66-3,59 (м, 2Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 205. 2-( 1 -Метилэтил)-Ы-[4-(метилсульфонил)фенил] -7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-й] азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено при использовании в качестве исходного вещества 2-(1-метилэтил)-Ы-[4-(метилсулъфанил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-амина (пример 130). МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С24Н26Е3М5О2Б, 505,18; т/ζ найдено, 506,4 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,92-7,86 (м, 5Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,69-3,57 (м, 4Н), 3,28-3,21 (м, 2Н), 3,11-3,04 (м, 4Н), 3,02-2,99 (м, 2Н), 1,33 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 206. Метил-5-хлор-6-[2-(метилсульфонил)-4-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9тетрагидро-7Н-пиримидо[4,5-й]азепин-7-ил]пиридин-3-карбоксилат
о—
Указанное в заголовке соединение было получено при использовании в качестве исходного вещества метил 5-хлор-6-[2-(метилсульфанил)-4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9-тетрагидро-7Нпиримидо[4,5-й]азепин-7-ил]пиридин-3-карбоксилата (пример 298). МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С23Н21С1Е3Ы5О4Б, 555,10; т/ζ найдено, 556,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (СП3ОП): 8,50 (д, 1=2,00 Гц, 1Н), 7,96 (д,
- 61 017069
1=2,00 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,55 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,б4 Гц, 2Н), б,93 (с, 1Н), 3,8б-3,71 (м, 4Н), 3,70 (с, 3Н), 3,2б-3,11 (м, 2Н), 3,02-2,95 (м, 2Н).
Соединения по нижеследующим примерам 207-272 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 55, при использовании соответствующих аминов.
Пример 207. Соль трифторуксусной кислоты 2-(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)-Ы-[4(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин-4-амина
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С25Н24Е6Ы6О23, 58б,1б; т/ζ найдено, 587,5 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 9,89-9,б9 (м, 1Н), 8,49-8,34 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,б8-7,54 (м, 4Н), 7,05 (дд, 1=7,0, 4,7 Гц, 1Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 3,б8-3,52 (м, 4Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 3,28-3,08 (м, 4Н), 2,39-2,23 (м, 2Н), 1,821,б5 (м, 2Н).
Пример 208. Соль трифторуксусной кислоты М2-[2-(метилокси)этил]-Ы4-[4-(трифторметил)фенил]7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамина
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С24Н24ЕбЫбО, 52б,19; т/ζ найдено, 527,5 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,45 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,б9 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,14 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 3,б5-3,59 (м, 2Н), 3,58-3,47 (м, бН), 3,33-3,31 (м, 3Н), 3,20-3,15 (м, 2Н), 3,11-3,07 (м, 2Н).
Пример 209. Соль трифторуксусной кислоты 2-[3-(метилокси)пиперидин-1-ил]-Ы-[4(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-б,7,8,9-тетраги,дро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4амина
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н28ЕбЫбО, 5бб,22; т/ζ найдено, 5б7,б [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,47-8,43 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,71 (с, 4Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 3,91-3,б7 (м, 3Н), 3,б5-3,50 (м, 5Н), 3,43-3,3б (м, 1Н), 3,29-3,2б (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 1,95-1,73 (м, 3Н), 1,б1-1,50 (м, 1Н).
Пример 210. Соль трифторуксусной кислоты 2-{(2δ)-2-[(Метилокси)метил]пирролидин-1-ил}-N-[4(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-б,7,8,9-тетраги,дро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4амина
О—
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н28ЕбЫбО, 5бб,22; т/ζ найдено, 5б7,б [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,4б-8,43 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,б9 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,14 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,34-4,25 (м, 1Н), 3,бб-3,37 (м, 9Н), 3,29-3,20 (м, 4Н), 3,14-3,07 (м, 2Н), 2,23-1,90 (м, 4Н).
Пример 211. Соль трифторуксусной кислоты ^-(фуран-2-илметил)-Ы2-метил-Ы4-[4(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5- б2 017069
']азепин-2,4-диамина
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^Р^^О, 562,19; т/ζ найдено, 563,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,46-8,43 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,507,46 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 6,37 (дд, 1=3,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,17 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,34-3,30 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 3,14-3,09 (м, 2Н).
Пример 212. 2 - Азетидин-1-ил-7-[3 -(трифторметил) пиридин-2 - ил |-Ν -[6-(трифторметил)пиридин-3ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-'] азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для СаН^РЖ, 509,18; т/ζ найдено, 510,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ДМСО): 9,07 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=7,6, 4,7 Гц, 1Н), 3,97 (т, 1=7,4 Гц, 4Н), 3,45-3,38 (м, 4Н), 3,00-2,96 (м, 4Н), 2,27-2,22 (м, 2Н).
Пример 213. Соль трифторуксусной кислоты Ж^-диметил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы4{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2,4-диамина
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для СаН^РЖ, 511,19; т/ζ найдено, 512,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,69 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=7,5, 4,7 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,54-3,49 (м, 2Н), 3,24-3,20 (м, 2Н), 3,13 (с, 6Н), 2,96-2,93 (м, 2Н).
Пример 214. Соль трифторуксусной кислоты ^-[2-(диметиламино)этил]-Ы2-метил-Ы4-[4(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2,4диамина
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^^РЖ, 553,24; т/ζ найдено, 554,2 [М+Н]+?Н ЯМР (МеОЭ): 8,48-8,45 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 3,93 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,36-3,31 (м, 2Н), 3,29-3,24 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,12-3,08 (м, 2Н), 2,57 (с, 6Н).
Пример 215. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-6,7,8,9 -тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5 -'] азепин-4 -амин
- 63 017069
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С25Н26Е&М8, 552,22; т/ζ найдено, 553,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,86 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,40-8,37 (м, 1Н), 8,14 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 3,82-3,75 (м, 4Н), 3,63-3,53 (м, 4Н), 3,14-3,05 (м, 2Н), 2,95-
2,87 (м, 2Н), 2,50-2,43 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 216. N-[3-Хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М! (ЕМ): масса, вычисленная для СазН^ОЕ^, 585,18; т/ζ найдено, 586,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38 (дд, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1=7,5, 4,9 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 3,84-3,77 (м, 4Н), 3,62-3,52 (м, 4Н), 3,133,03 (м, 2Н), 2,90-2,83 (м, 2Н), 2,51-2,46 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 217. 2- Азепан-1-ил-И-[4-(трифторметил) фенил]-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9 тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С27Н28Е&М6, 550,23; т/ζ найдено, 551,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ): 8,39-8,36 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,93 (дд, 1=7,5, 4,9 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,78-3,67 (м, 4Н), 3,63-3,53 (м, 4Н), 3,12-3,01 (м, 2Н), 2,89-2,83 (м, 2Н), 1,83-1,74 (м, 4Н), 1,65-1,47 (м, 4Н).
Пример 218. 2-Азепан-1 -ил-7 -[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-М-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М! (ЕМ): масса, вычисленная для СазН^Е^, 551,22; т/ζ найдено, 552,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ): 8,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,40-8,34 (м, 2Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,97-6,91 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,76-3,68 (м, 4Н), 3,63-3,52 (м, 4Н), 3,13-3,05 (м, 2Н), 2,93-2,87 (м, 1Н), 1,83-1,72 (м, 4Н), 1,60-1,49 [(м, 4Н) совпадение с пиком воды].
Пример 219. 2-Азепан-1-ил-И-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^Н^СГЕЕ^, 584,19; т/ζ найдено, 585,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,36 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,327,28 (м, 1Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 3,80-3,68 (м, 4Н), 3,62-3,52 (м, 4Н), 3,12-3,03 (м, 2Н), 2,89-2,83 (м, 2Н), 1,86-1,76 (м, 4Н), 1,61-1,50 [(м, 4Н) совпадение с пиком воды].
Пример 220. N2-[2-(Диметиламино)этил-N2-метил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-N4-[6(трифторметил)пиридин-3-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
- 64 017069
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С25Н28Е6^, 554,23; т/ζ найдено, 555,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,77 (с, 1Н), 8,40-8,37 (м, 1Н), 8,36-8,32 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,986,92 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,78-3,67 (м, 2Н), 3,63-3,52 (м, 4Н), 3,15 (с, 3Н), 3,12-3,06 (м, 2Н), 2,94-2,87 (м, 2Н), 2,54-2,46 (м, 2Н), 2,28 (с, 6Н).
Пример 221. Ν4-[3 -Хлор-4-(трифторметил)фенил]-^-[2-(диметиламино)этил]-^-метил-7 -[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин
М8 (Е8Г): масса, вычисленная для С26Н28С1Е6^, 587,20; т/ζ найдено, 588,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 3,78-3,69 (м, 2Н), 3,61-3,49 (м, 4Н), 3,17 (с, 3Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 2,89-2,82 (м, 2Н), 2,54-2,48 (м, 2Н), 2,28 (с, 6Н).
Пример 222. Соль трифторуксусной кислоты ^-[(3,4-дихлорфенил)метил]-^-[2(диметиламино)этил]-^-метил-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5б]азепин-2,4-диамина
М8 (Е8Е: масса, вычисленная для С26Н30С12Е3^, 567,19; т/ζ найдено, 568,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,42 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,47-7,44 (м, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,00-3,93 (м, 2Н), 3,62-3,58 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 3,01-2,96 (м, 2Н), 2,78 (с, 6Н).
Пример 223. Соль трифторуксусной кислоты ^-метил-^-[2-(метилокси)этил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-^-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин-2,4-диамина
М8 (Е8Е: масса, вычисленная для С24Н25Е6^О, 541,20; т/ζ найдено, 542,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,26 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 3,79 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,65-3,53 (м, 6Н), 3,32 (с, 3Н), 3,32-3,29 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,153,11 (м, 2Н).
Пример 224. Соль трифторуксусной кислоты ^-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-^-метил-^-[2(метилокси)этил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4 диамина
- 65 017069
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С25Η25С1Ρ6N6Ο, 574,17; т/ζ найдено, 575,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР ^Οϋ): 8,45 (дд, 1=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 3,86-3,79 (м, 2Н), 3,65-3,58 (м, 4Н), 3,56-3,51 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,33-3,30 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 3,12-3,07 (м, 2Н).
Пример 225. Соль трифторуксусной кислоты ^-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Ы2-метил-Ы2-[2(метилокси)этил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4 диамина
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С^Н^С^Р^Ы^, 554,16; т/ζ найдено, 554,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеСЮ): 8,42-8,39 (м, 1Н), 8,00 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,44-7,42 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,70 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,61-3,57 (м, 2Н), 3,56-3,50 (м, 2Н),
3,38-3,32 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 3,24-3,19 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 2,98-2,93 (м, 2Н).
Пример 226. Соль трифторуксусной кислоты 2-азетидин-1-ил-И-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амина
М8 (Ε8Π: масса, вычисленная для СиНиОР^И^ 542,14; т/ζ найдено, 543,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР ^Οϋ): 8,46-8,43 (м, 1Н), 8,16-8,13 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 4,30 (т, 1=7,7 Гц, 4Н), 3,62-3,58 (м, 2Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 2,55-
2,45 (м, 2Н).
Пример 227. Соль трифторуксусной кислоты 2-азетидин-1-ил-М-[(3,4-дихлорфенил)метил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амина
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С^Н^а^Нз, 522,13; т/ζ найдено, 523,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеСЮ): 8,43-8,35 (м, 1Н), 7,98 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,11-7,05 (м, 1Н), 4,62-4,55 (м, 2Н), 4,23-4,13 (м, 4Н), 3,61-3,53 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 2Н), 3,16-3,09 (м, 2Н), 2,94-2,86 (м, 2Н), 2,49-2,37 (м, 2Н).
Пример 228. Соль трифторуксусной кислоты N-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-пиперидин-1-ил7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,829-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амина
М8 (Ε8!): масса, вычисленная для С^Н^СШ^^, 570,17; т/ζ найдено, 571,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР
- 66 017069 (МеОО): 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,06-7,98 (м, 2Н), 7,79 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 3,79-3,71 (м, 4Н), 3,63-3,56 (м, 2Н), 3,56-3,51 (м, 2Н), 3,32-3,25 (м, 2Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 1,811,66 (м, 6Н).
Пример 229. Соль трифторуксусной кислоты 2-пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]№[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С25Н25р6^, 537,21; т/ζ найдено, 538,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,94 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 1=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н),
7,87 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 3,74-3,68 (м, 4Н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,32-3,27 (м, 2Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 1,78-1,62 (м, 6Н).
Пример 230. Соль трифторуксусной кислоты 2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-№[4(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н28Р6Н5О, 566,22; т/ζ найдено, 566,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,45 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (м, 4Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 4,19 (д, 1=13,1 Гц, 2Н), 3,69-3,58 (м, 4Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,80-2,69 (м, 2Н), 1,19 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 231. Соль трифторуксусной кислоты 2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-Щ4(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н28Р6Н5О, 566,22; т/ζ найдено, 567,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (м, 4Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 4,20 (д, 1=13,0 Гц, 2Н), 3,71-3,58 (м, 4Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,30-3,26 (м, 2Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,80-2,68 (м, 2Н), 1,19 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 232. Соль трифторуксусной кислоты 2-(1,4-оксазепан-4-ил)-№[4-(трифторметил)фенил]-7[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагвдрр-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н26Р6Н5О, 552,20; т/ζ найдено, 553,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,976,89 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 3,94-3,85 (м, 4Н), 3,84-3,78 (м, 2Н), 3,74-3,70 (м, 2Н), 3,63-3,54 (м, 4Н), 3,11-3,04 (м, 2Н), 2,91-2,85 (м, 2Н), 2,04-1,95 (м, 2Н).
Пример 233. Соль трифторуксусной кислоты 2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-№[4(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4амина
- 67 017069
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н24Р8Н5, 572,19; ш/ζ найдено, 573,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ):
8,46-8,43 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,73-7,67 (м, 4Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 4,02 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,79-3,74 (м, 2Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,30-3,27 (м, 2Н), 3,13-3,08 (м, 2Н), 2,21-2,09 (м, 2Н), 1,91-1,80 (м, 2Н).
Пример 234. Соль трифторуксусной кислоты 2-(4-метилпиперидин-1-ил)-№[4-(трифторметил)фенил]7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н28Р6Н5, 550,2; ш/ζ найдено, 551,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ):
8,47-8,43 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, 4Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 4,34 (д, 1=13,5 Гц, 2Н), 3,66-3,57 (м, 2Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 3,15-3,02 (м, 4Н), 1,85-1,67 (м, 3Н), 1,29-1,09 (м, 2Н), 0,99 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 235. Соль трифторуксусной кислоты 2-(3-метилпиперидин-1-ил)-№[4-(трифторметил)фенил]7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н28Р6Н5, 550,2; ш/ζ найдено, 551,6 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ):
8,47-8,43 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, 4Н), 7,19-7,10 (м, 1Н), 4,32-4,15 (м, 2Н), 3,633,57 (м, 2Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 3,13-3,01 (м, 3Н), 2,82-2,66 (м, 1Н), 1,93-1,73 (м, 2Н), 1,73-1,45 (м, 2Н), 1,34-1,17 (м, 1Н), 0,94 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 236. 2-(3,3 - Дифторазетидин-1 -ил)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С24Н20Р8Н5, 544,16; ш/ζ найдено, 545,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ):
8,45 (дд, 1=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,187,11 (м, 1Н), 4,64-4,59 (м, 4Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,16-3,10 (м, 2Н).
Пример 237. 2-(4,4- Дифторпиперидин-1-ил)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
- 68 017069
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н24Р^6, 572,19; т/ζ найдено, 573,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,39 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (м, 4Н), 6,98-6,91 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 3,95-3,88 (м, 4Н), 3,62-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,54 (м, 2Н), 3,11-3,06 (м, 2Н), 2,91-2,86 (м, 2Н), 2,04-1,93 (м, 4Н).
Пример 238. Соль трифторуксусной кислоты 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Щ4(1рифторметил)фенил]-7-[3-(1рифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-те1рагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С25Н22Р8Н5, 558,18; т/ζ найдено, 559,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МсОЭ):
8,45 (дд, 1=4,4, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,661 Гц, 2Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 3,99-3,92 (м, 2Н), 3,84 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 3,15-3,10 (м, 2Н), 2,62-2,50 (м, 2Н).
Пример 239. 2-(2-Метилпирролидин-1-ил)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н26Р^6, 536,21; т/ζ найдено, 537,6 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,38 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,956,91 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,33-4,24 (м, 1Н), 3,68-3,49 (м, 6Н), 3,13-3,05 (м, 2Н), 2,90-2,85 (м, 2Н), 2,13-2,00 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,74-1,65 (м, 1Н), 1,26 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 240. Соль трифторуксусной кислоты №[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-(1,4-оксазепан4-ил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4-амина
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С’36Н33ОР6М··^ 586,17; т/ζ найдено, 587,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОО): 8,46-8,44 (м, 1Н), 8,04-8,00 (м, 2Н), 7,79 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 3,92-3,81 (м, 6Н), 3,80-3,76 (м, 2Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,36-3,32 (м, 2Н), 3,13-3,09 (м, 2Н).
Пример 241. Хлористо-водородная соль 2-(2-метилпиперидин-1-ил)-№[4-(трифторметил)фенил]-7[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4-амина
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С27Н28Р6Н5, 550,23; т/ζ найдено, 551,6 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МсОЭ):
8,45 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (м, 4Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 4,70-4,63 (м, 1Н), 4,19-4,11 (м, 1Н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,56-3,52 (м, 2Н), 3,30-3,26 (м, 2Н), 3,24-3,15 (м, 1Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 1,85-1,62 (м, 5Н), 1,58-1,46 (м, 1Н), 1,27 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 242. Соль трифторуксусной кислоты 2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-№[4(1рифторметил)фенил]-7-[3-(1рифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-те1рагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4 амина
- 69 017069
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С25Н24Е6Н5О28, 586,16; т/ζ найдено, 587,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР ((СО3)2СО): 8,46-8,44 (м, 1Н), 8,02-8,00 (м, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,64-7,62 (м, 2Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 4,31-4,25 (м, 4Н), 3,56-3,48 (м, 4Н), 3,14-3,04 (м, 6Н), 2,07-2,04 (м, 2Н).
Пример 243. Ν-[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]-2-пирролидин-1-ил-7 -[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С28Н33Е3^, 510,27; т/ζ найдено, 511,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38-8,36 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,34-7,31 (м, 2Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,61-3,56 (м, 8Н), 3,09-3,06 (м, 2Н), 2,86-2,82 (м, 2Н), 1,99-1,92 (м, 4Н), 1,32 (с, 9Н).
Пример 244. 2-Азетидин-1 -ил-№[4-( 1,1 -диметилэтил) фенил] -7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С27Н31Е^6, 496,26; т/ζ найдено, 497,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38-8,37 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,15-4,10 (м, 4Н), 3,62-3,54 (м, 4Н), 3,10-3,05 (м, 2Н), 2,86-2,81 (м, 2Н), 2,35-2,28 (м, 2Н), 1,31 (с, 9Н).
Пример 245. 2-Пиперидин-1 -ил-7 -[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-№[5-(трифторметил)пиридин-2ил]-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С25Н25Е6^, 537,21; т/ζ найдено, 538,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,49-8,47 (м, 1Н), 8,43 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,40-8,39 (м, 1Н), 7,89-7,85 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 3,79-3,74 (м, 4Н), 3,58-3,52 (м, 4Н), 3,12-3,06 (м, 2Н), 2,95-2,88 (м, 2Н), 1,73-1,59 (м, 6Н).
Пример 246. Ν- [(3,4-Дихлорфенил)метил]-2-пиперидин-1-ил-7- [3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н27С12Е^6, 551,16; т/ζ найдено, 551,1 [М+Н] +. 1Н ЯМР (СБС13): 8,36-8,35 (м, 1Н), 7,84 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,44-7,43 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 6,92-6,89 (м, 1Н), 4,82-4,79 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,69-3,65 (м, 4Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,03-2,99 (м, 2Н), 2,72-2,69 (м, 2Н), 1,64-1,59 (м, 2Н), 1,56-1,50 (м, 4Н).
Пример 247. Ν-[4-( 1,1 -Диметилэтил)фенил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-[3-(трифторметил)пири- 70 017069 дин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С29Н36Е3^, 539,30; т/ζ найдено, 540,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,39-8,37 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (м, 2Н), 7,36-7,32 (м, 2Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,84-3,76 (м, 4Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,09-3,04 (м, 2Н), 2,87-2,81 (м, 2Н), 2,51-2,42 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
Пример 248. 2-Азепан-1-ил-Ы-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С30Н37Е3Ы6, 538,30; т/ζ найдено, 539,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,39-8,37 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,76-3,70 (м, 4Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,08-3,04 (м, 2Н), 2,86-2,82 (м, 2Н), 1,83-1,74 (м, 4Н), 1,58-1,52 (м, 4Н), 1,32 (с, 9Н).
Пример 249. Ν2-[2-( Диметиламино)этил]-Ы4-[4-( 1,1-диметилэтил)фенил]-Ы2-метил-7-[3 (трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С29Н38Е3^, 541,31; т/ζ найдено, 542,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,38-8,37 (м, 1Н), 7,86-7,85 (м, 1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н),
3,72-3,70, (м, 2Н), 3,63-3,55 (м, 4Н), 3,15 (с, 3Н), 3,08-3,04 (м, 2Н), 2,86-2,82 (м, 2Н), 2,52-2,46 (м, 2Н),
2,26 (с, 6Н), 1,31 (с, 9Н).
Пример 250. 2-Азепан-1-ил-№[(3,4-дихлорфенил)метил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н29С12Е3Н5, 564,18; т/ζ найдено, 565,1 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,37-8,35 (м, 1Н), 7,86-7,83 (м, 1Н), 7,43-7,42 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 4,83-4,79 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,69-3,52 (м, 8Н), 3,03-3,00 (м, 2Н), 2,72-2,69 (м, 2Н), 1,72-1,61 (м, 4Н), 1,52-1,47 (м, 4Н).
Пример 251. №[(3,4-Дихлорфенил)метил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-[3-(трифторметил)пиридин2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
- 71 017069
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н28С12РЖ, 565,17; т/ζ найдено, 566,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,37-8,35 (м, 1Н), 7,86-7,84 (м, 1Н), 7,44-7,43 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 4,86-4,82 (м, 1Н), 4,60 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,77-3,69 (м, 4Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,04-3,00 (м, 2Н), 2,73-2,69 (м, 2Н), 2,43-2,39 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 252. Ν4-[4-(1,1 - Диметилэтил)фенил]-Ы2-метил-Ы2-[2-(метилокси)этил] -7- [3 -(трифторме-
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С28Н35Р3Н5О, 528,28; т/ζ найдено, 529,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38-8,37 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 3,77 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (м, 6Н), 3,34 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 3,07-3,05 (м, 2Н), 2,862,82 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
Пример 253. №[3-Хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-пирролидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^СГЕб^, 556,16; т/ζ найдено, 557,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,38 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,467,42 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,65-3,53 (м, 8Н), 3,14-3,06 (м, 2Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 2,02-1,94 (м, 4Н).
Пример 254. [1-(4-{ [4-(Трифторметил)фенил]амино}-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2-ил)пиперидин-2-ил]метанол
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^Р^^О, 566,22; т/ζ найдено, 567,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,65-7,61 (м, 2Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,94-4,87 (м, 1Н), 4,58-4,51 (м, 1Н), 4,05-4,00 (м, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,61-3,53 (м, 4Н), 3,15-3,04 (м, 3Н), 2,89-2,84 (м, 2Н), 1,78-1,57 (м, 5Н).
Пример 255. Хлористо-водородная соль [(28)-1-(4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2-ил)пирролидин-2-ил]метанола
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С26Н26РбМ6О, 552,21; т/ζ найдено, 553,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,48-8,45 (м, 1Н), 8,06-8,01 (м, 1Н), 7,86-7,81 (м, 2Н), 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 4,26
4,14 (м, 1Н), 3,87-3,49 (м, 8Н), 3,30-3,19 (м, 2Н), 3,15-3,08 (м, 2Н), 2,23-1,85 (м, 4Н).
Пример 256. Хлористо-водородная соль [(2К)-1-(4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2-ил)пирролидин-2-ил]метанола
- 72 017069
М§ (Е81): масса, вычисленная для С26Н26Е6Н5О, 552,21; т/ζ найдено, 553,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,84-7,81 (м, 2Н), 7,71-7,69 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 4,244,16 (м, 1Н), 3,84-3,52 (м, 8Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 3,13-3,10 (м, 2Н), 2,22-1,85 (м, 4Н).
Пример 257. Хлористо-водородная соль [(2§)-1-(7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-4-{[5(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ил)пирролидин-2ил]метанола
М§ (Е81): масса, вычисленная для С25Н25Е3^О, 553,20; т/ζ найдено, 554,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,66-8,62 (м, 1Н), 8,50-8,40 (м, 2Н), 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,94-7,89 (м, 1Н), 7,07-7,02 (м, 1Н), 5,155,03 (м, 1Н), 3,91-3,56 (м, 10Н), 3,09-2,98 (м, 2Н), 2,16-1,99 (м, 4Н).
Пример 258. ^-[(3К)-Тетрагидрофуран-3-ил}-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-^-[5(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С24Н23Е6^О, 539,19; т/ζ найдено, 540,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,56-8,54 (м, 1Н), 8,46-8,43 (м, 2Н), 8,04-7,99 (м, 2Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 4,55-4,49 (м, 1Н), 4,013,95 (м, 2Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,73-3,69 (м, 1Н), 3,51-3,44 (м, 4Н), 3,10-3,01 (м, 4Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 2,01-1, 92 (м, 1Н).
Пример 259. Ν4-[4-( 1,1- Диметилэтил)фенил]-^-[(3К)-тетрагидрофуран-3 -ил] -7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С28Н33Е3Н5О, 526,27; т/ζ найдено, 527,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,33-8,32 (м, 1Н), 7,90 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,02-6,99 (м, 1Н), 4,32-4,27 (м, 1Н), 3,85-3,76 (м, 2Н), 3,73-3,68 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1=9,0, 3,9 Гц, 1Н), 3,37-3,34 (м, 4Н), 2,92-2,84 (м, 4Н), 2,17-2,09 (м, 1Н), 1,81-1,74 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н).
Пример 260. Соль трифторуксусной кислоты ^-(тетрагидрофуран-3-ил)-^-(4трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин2,4-диамина
М§ (Е81): масса, вычисленная для С25Н24Е6Н5О, 538,19; т/ζ найдено, 539,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,49-8,46 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,197,15 (м, 1Н), 4,42-4,38 (м, 1Н), 3,98-3,92 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 2Н), 3,71 (дд, 1=9,5, 3,2 Гц, 1Н), 3,65-3,62
- 73 017069 (м, 2Н), 3,57-3,55 (м, 2Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 3,14-3,10 (м, 2Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,98-1,92 (м, 1Н).
Пример 261. ^-Метил-^-( 1-метилэтил)-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-^-[6(трифторметил)пиридин-3-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-диамин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С24Н25Е6^, 525,21; т/ζ найдено, 526,2 [М+Н]+.
Пример 262. ^-Циклогексил-^-метил-^-[2-метил-4-(трифторметил)фенил-7 -[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С29Н32Е^6, 578,26; т/ζ найдено, 579,3 [М+Н]+.
Пример 263. 2-(7-Азабицикло [2.2.1]гепт-7-ил)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н26Е6Н5, 548,521; т/ζ найдено, 549,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,38 (м, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,62-3,56 (м, 4Н), 3,12-3,10 (м, 2Н), 2,91-2,89 (м, 2Н), 1,84-1,80 (м, 4Н), 1,51-1,46 (м, 4Н).
Пример 264. 2-[2-(1-Метилэтил)пирролидин-1-ил]-№[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С29Н32Е^6, 578,26; т/ζ найдено, 579,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,40-8,37 (м, 2Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,04-4,02 (м, 1Н),
3,76-3,69 (м, 1Н), 3,65-3,56 (м, 4Н), 3,54-3,48 (м, 1Н), 3,11-3,08 (м, 2Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,42-2,37 (м,
1Н), 2,35 (с, 3Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,86-1,80 (м, 3Н), 0,86 (д, 1=9,0 Гц, 3Н), 0,77 (д, 1=9,0 Гц, 3Н).
Пример 265. ^-(Циклогексилметил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-^-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С^Н^Е^, 565,24; т/ζ найдено, 566,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,75 (с, 1Н), 8,40-8,38 (м, 2Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,62 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,603,55 (м, 4Н), 3,22 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,08-3,05 (м, 2Н), 2,91-2,89 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 3Н), 1,68-1,64 (м, 1Н), 1,63-1,51 (м, 3Н), 1,27-1,22 (м, 3Н), 1,02-0,94 (м, 2Н).
Пример 266. [4-(4-{ [4-(Трифторметил)фенил]амино}-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ил)морфолин-2-ил]метанол
- 74 017069
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С26Н26Р6Н5О2, 568,20; т/ζ найдено, 569,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,38 (м, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,62 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,48-4,38 (м, 2Н), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,76-3,72 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 3Н), 3,61-3,52 (м, 4Н), 3,10-3,06 (м, 3Н), 2,89-2,86 (м, 3Н), 2,03-1,95 (м, 1Н).
Пример 267. ^-Метил-^-(1-метилэтил)-^-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С25Н26Р^6, 524,21; т/ζ найдено, 525,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,95-6,92 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,05-5,00 (м, 1Н), 3,61-3,56 (м, 4Н), 3,11-3,07 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 1,18 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Пример 268. [4-(4-{[2-Метил-4-(трифторметил)фенил]амино}-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ил)м2рф2лин2-ил]метанол
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н28Р6Н5О2, 582,22; т/ζ найдено, 583,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 8,04 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,96-6,93 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,43-4,34 (м, 2Н), 4,02-3,98 (м, 1Н), 3,74-3,71 (м, 1Н), 3,66-3,55 (м, 7Н), 3,11-3,08 (м, 2Н), 3,07-2,99 (м, 1Н), 2,89-2,80 (м, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,99 (ушир.с, 1Н).
Пример 269. 2-[2-(1-Метилэтил)пирролидин-1-ил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№[6(трифторметил)пиридин-3-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н29Р^7, 565,24; т/ζ найдено, 566,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,86 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,41-8,40 (м, 1Н), 8,14-8,11 (м, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,996,96 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,47 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,39 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,06-4,03 (м, 1Н), 3,79-3,75 (м, 1Н), 3,71-3,56 (м, 7Н), 3,13-3,05 (м, 3Н), 2,95-2,85 (м, 3Н), 2,07-2,04 (м, 1Н).
Пример 270. ^-Циклогексил-^-метил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-^-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин
Рз
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н29Р6^, 565,24; т/ζ найдено, 566,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,70 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 8,39-8,38 (м, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,61 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,00-6,93 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,49 (ушир.с, 1Н), 3,61-3,55 (м, 4Н), 3,11-3,08 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,91-2,88 (м, 2Н),
- 75 017069
1,87-1,84 (м, 2Н), 1,75-1,71 (м, 3Н), 1,52-1,12 (м, 5Н).
Пример 271. 2-[(28 или 2К)-2-Метилпиперидин-1-ил]-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С27Н28Е6Н5, 550,23; т/ζ найдено, 551,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОЭ): 8,53-8,35 (м, 1Н), 8,08-7,97 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,07 (м, 1Н), 3,592,87 (м, 12Н), 2,02-1,52 (м, 4Н), 1,20 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). [α]ϋ20 = +58,2 (с = 0,005, МеОН).
Пример 272. 2-[(2К или 28)-2-Метиллиперидин-1-ил]-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С27Н28Е6Н5, 550,23; т/ζ найдено, 551,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОЭ): 8,54-8,33 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,17-7,07 (м, 1Н), 3,60-3,37 (м, 2Н), 3,36-3,31 (м, 2Н), 3,11-2,97 (м, 4Н), 1,80-1,68 (м, 4Н), 1,66-1,60 (м, 4Н), 1,20 (д, 1=6,89 Гц, 3Н), [α]ϋ20 = -53,8 (с = 0,005, МеОН).
Соединения по нижеследующим примерам 273-275 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 54, при использовании соответствующих аминов.
Пример 273. Соль трифторуксусной кислоты ^-(2-метилфенил)-^-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамина
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С28Н24Е6Н5, 558,19; т/ζ найдено, 559,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ):
8,45 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,337,28 (м, 3Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 3,66-3,62 (м, 2Н), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,27-3,23 (м, 2Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н).
Пример 274. Соль трифторуксусной кислоты ^-(3-метилфенил)-^-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамина
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С28Н24Е6Н5, 558,20; т/ζ найдено, 559,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ):
8,45 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,177,11 (м, 3Н), 7,01-6,96 (м, 1Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,59-3,55 (м, 2Н), 3,35 (с, 1Н), 3,26-3,23 (м, 2Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н).
Пример 275. Соль трифторуксусной кислоты ^-(4-метилфенил)-^-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамина
- 76 017069
М! (ЕМ): масса, вычисленная для 558,20; т/ζ найдено, 559,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ):
8,46 (дд, 1=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,59-3,53 (м, 2Н), 3,25-3,19 (м, 2Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Соединения по нижеследующим примерам 276-290 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 26, при использовании соответствующих 2-хлорпиридинов на стадии С и анилинов на стадии Е.
Пример 276. N-{2-[2-(1-Метилэтил)-4-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9-тетрагидро-7Нпиримидо[4,5^]азепин-7-ил]пиридин-3-ил}метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в публикации ШсйаМкоп, Τ.Σ. е1 а1., Σ. Μеά. Сйет. 2004, 47, 744, при использовании в качестве исходного вещества [7-(2-аминофенил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4трифторметилфенил)амина (пример 84). М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^^Е^И^!, 520,20; т/ζ найдено, 521,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 8,11 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (м, 3Н), 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,09 (дд, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 6,81-6,51 (м, 1Н), 3,36-3,30 (м, 4Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 3,15-3,13 (м, 3Н), 3,113,03 (м, 1Н), 3,03-2,96 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 277. 2-(1-Метилэтил)-7-[3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]-М-[6-(трифторметил)пиридин3-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 26, при использовании 2-хлор-3-метансульфонилпиридина (Σ. Огд. Сйет. 1979, 44(17), 30803082) на стадии С. М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^Н^Е^Ю^, 506,17; т/ζ найдено, 507,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (СБС13): 8,78 (дд, 1=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,48 (дд, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,09-8,07 (м, 1Н), 7,53 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 5,96-5,78 (м, 1Н), 4,25-4,00 (м, 2Н), 3,583,52 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,20-3,13 (м, 2Н), 2,95-2,91 (м, 2Н), 2,91-2,81 (м, 1Н), 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 278. 7-[3-(Метилсульфонил)пиридин-2-ил]-И-[4-(трифторметил)фенил]-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 26, при использовании 2-хлор-3-метансульфонилпиридина (Σ. Огд. Сйет. 1979, 44(17), 30803082) на стадии С. М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^Н^^О^, 463,13; т/ζ найдено, 464 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,66-8,60 (м, 1Н), 8,55 (дд, 1=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,59-3,54 (м, 2Н), 3,39-3,28 (м, 2Н), 3,143,05 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н).
Пример 279. 7-(3 -Аминопиридин-2-ил)-И-[4-( 1,1 -диметилэтил)фенил]-2-( 1 -метилэтил)-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
- 77 017069
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С2бН34Ыб, 430,28; т/ζ найдено, 431,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,78 (дд, 1=4,8, 1,б Гц, 1Н), 7,б3-7,5б (м, 2Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,01-б,95 (м, 1Н), б,88-б,83 (м, 1Н), б,51- б,47 (м, 1Н), 3,87-3,75 (м, 2Н), 3,44-3,30 (м, 4Н), 3,23-3,15 (м, 2Н), 3,08-2,99 (м, 1Н), 2,94-2,88 (м, 2Н), 1,37-1,30 (м, 1Н).
Пример 280. 7-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2-(1метилэтил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н31С1Р3М5, 517,22; т/ζ найдено, 518,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,2б (м, 1Н), 7,б4-7,55 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 3,99-3,78 (м, 4Н), 3,283,17 (м, 2Н), 3,08-2,94 (м, 3Н), 1,43-1,2б (м, бН).
Пример 281. 7-(5-Бром-3 -хлорпиридин-2-ил)-Ы-[4-( 1,1 -диметилэтил)фенил]-2-( 1 -метилэтил)-б,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С2бН31ВгС1М5, 527,15; т/ζ найдено, 530,1 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,21-8,08 (м, 1Н), 7,73-7,б8 (м, 1Н), 7,б3-7,57 (м, 2Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), б,4б (с, 1Н), 3,79-3,58 (м, 4Н), 3,2б-3,15 (м, 2Н), 3,0б-2,98 (м, 1Н), 2,9б-2,91 (м, 2Н), 1,37-1,30 (м, бН).
Пример 282. 7-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-(1-метилэтил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил] -б,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5 -ά] азепин-4 -амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С24Н22С1Р^5, 529,15; т/ζ найдено, 530,1 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,28 (м, 1Н), 7,83-7,77 (м, 2Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,б2-7,57 (м, 2Н), 3,99-3,81 (м, 4Н), 3,333,18 (м, 2Н), 3,11-2,98 (м, 3Н), 1,32 (д, 1=б,9 Гц, бН).
Пример 283. Соль трифторуксусной кислоты 5-хлор-б-[2-(1-метилэтил)-4-{[4(трифторметил)фенил]амино}-5,б,8,9-тетрагидро-7Н-пиримидо[4,5^]азепин-7-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С24Н23С1Е3Ы5О2, 505,15; т/ζ найдено, 50б,1 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,75-8,57 (м, 1Н), 8,18-8,10 (м, 1Н), 7,87-7,78 (м, 2Н), 7,72-7,б7 (м, 2Н), 4,08-3,82 (м, 4Н), 3,433,34 (м, 2Н), 3,28-3,22 (м, 2Н), 3,10-3,02 (м, 1Н), 1,29 (д, 1=б,8 Гц, бН).
Пример 284. Ν-[4-( 1,1 - Диметилэтил)фенил]-2-( 1 -метилэтил)-7-(3 -метил-5-нитропиридин-2-ил)- 78 017069
6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^^О^ 474,27; т/ζ найдено, 475,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,97-8,85 (м, 1Н), 8,16-8,02 (м, 1Н), 7,63-7,54 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 3,99-3,88 (м, 2Н), 3,86-3,81 (м, 2Н), 3,27-3,16 (м, 2Н), 3,05-2,94 (м, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 1,34-1,33 (м, 9Н), 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 285. Ν-[4-( 1,1 - Диметилэтил)фенил]-2-(1-метилэтил)-7-[5-нитро-3 -(трифторметил)пиридин2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^^О^ 528,25; т/ζ найдено, 529,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 9,12-9,01 (м, 1Н), 8,63-8,57 (м, 1Н), 7,67-7,50 (м, 2Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 4,22-4,14 (м, 2Н), 4,00-3,95 (м, 2Н), 3,32-3,22 (м, 2Н), 3,06-3,02 (м, 2Н), 3,02-2,95 (м, 1Н), 1,34-1,32 (м, 9Н), 1,29 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 286. 2-(1-Метилэтил)-7-[5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Н-[4-(трифторметил)фенил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^^О^ 540,17; т/ζ найдено, 541,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 9,14-9,04 (м, 1Н), 8,64-8,56 (м, 1Н), 7,86-7,74 (м, 2Н), 7,63-7,58 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 4,02-3,94 (м, 2Н), 3,35-3,24 (м, 2Н), 3,12-3,06 (м, 2Н), 3,07-2,97 (м, 1Н), 1,30 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 287. Ν-[4-( 1,1 - Диметилэтил)фенил]-7-(5-фтор-3 -метилпиридин-2-ил)-2-(1 -метилэтил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено из N-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2-(1метилэтил)-7-(3-метил-5-нитропиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина (пример 284) способами, аналогичными способам, описанным в публикации заявки на патент США 2000/006150343 и Магкащ, Е. е! а1., 1. Не1егосус1. Сйет. 1988, 25(1), 81. М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^НиЕ^, 447,28; т/ζ найдено, 448,5 [М+Н]+. Ή ЯМР (ΟΌΟ13): 8,03-7,92 (м, 1Н), 7,66-7,55 (м, 2Н), 7,407,31 (м, 2Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,54-6,43 (м, 1Н), 3,45-3,36 (м, 2Н), 3,36-3,31 (м, 2Н), 3,21-3,14 (м, 2Н), 3,07-2,98 (м, 1Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,60-1,53 (м, 9Н), 1,37-1,31 (м, 6Н).
Пример 288. 2-(4-{[4-(Трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-пиримидо[4,5^]азепин7-ил)пиридин-3 -карбонитрил
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для С^Н^Е^^, 410,15; т/ζ найдено, 411,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13):
- 79 017069
8,60 (с, 1Н), 8,34 (дд, 1=4,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,78-6,66 (м, 1Н), 4,25-4,14 (м, 2Н), 4,11-4,07 (м, 2Н), 3,47-3,30 (м, 2Н), 3,20-3,13 (м, 2Н).
Пример 289. Соль трифторуксусной кислоты 2-(4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9тетрагидро-7Н-пиримидо[4,5-б]азепин-7-ил)пиридин-3-карбоксамида
М8 (Ε8^: масса, вычисленная для С^Н^Р^^, 428,16; т/ζ найдено, 429,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО^О): 8,62 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1=5,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,89 (дд, 1=7,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,94-3,80 (м, 4Н), 3,51-3,38 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н).
Пример 290. 7-(3-Фторпиридин-2-ил)-К-[4-(трифторметил)фенил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-б] азепин-4-амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С^^Р^, 403,14; т/ζ найдено, 404,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,62 (с, 1Н), 8,11-7,79 (м, 2Н), 7,77-7,62 (м, 4Н), 7,34-7,22 (м, 1Н), 6,86-6,60 (м, 1Н), 4,15-3,90 (м, 4Н),
3,26-2,96 (м, 4Н).
Пример 291. Ν-[4-(1,1 -Диметилэтил)фенил]-7-[3 -(этилсульфонил)пиридин-2-ил]-2-( 1 -метилэтил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4-амин__________
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 26, при использовании 2-хлор-3-этансульфонилпиридина (полученного способами, аналогичными способам, описанным в публикации 1. Ογ§. СНет. 1979, 44(17), 3080-3082) на стадии С. М8 (Ε8^: масса, вычисленная для С28Η37N5Ο28, 507,27; т/ζ найдено, 508,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,44 (дд, 1=4,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,61-7,47 (м, 2Н), 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,14 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 3,53-3,43 (м, 2Н), 3,45-3,41 (м, 2Н), 3,22 (кв., 1=7,4 Гц, 2Н), 3,15-3,08 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,91-2,86 (м, 2Н), 1,29-1,22 (м, 15Н).
Пример 292. 7-[3-(Этилсульфонил)пиридин-2-ил]-2-пиперидин-1-ил-К-[4-(трифторметил)фенил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 26, при использовании 2-хлор-3-этансульфонилпиридина (полученного способами, аналогичными способам, описанным в публикации 1. Ογ§. СНет. 1979, 44(17), 3080-3082) на стадии С. М8 (Ε8^: масса, вычисленная для С27Η31Ρ3N6Ο28, 560,22; т/ζ найдено, 561,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,44 (дд, 1=4,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,13 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,76-3,58 (м, 4Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 3,41-3,37 (м, 2Н), 3,28 (кв., 1=7,4 Гц, 2Н), 3,03-2,96 (м, 2Н), 2,85-2,78 (м, 2Н), 1,65-1,49 (м, 4Н), 1,02 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Соединения по нижеследующим примерам 293-297 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 26, при использовании соответствующих 2-хлорпиридинов (см. публикацию Согб1, А.А. еΐ а1., Рагтасо, 2002, 57, 787) на стадии С и анилинов на стадии Ε.
Пример 293. 2-(2-Пиперидин-1-ил-4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9-тетрагидро-7Нпиримидо [4,5-б] азепин-7-ил)пиридин-3 -сульфонамид
- 80 017069
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С25Н28Е3М7О2Б, 547,20; т/ζ найдено, 548,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,45 (дд, 1=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,15 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,72-3,61 (м, 4Н), 3,46-3,38 (м, 2Н), 3,36-3,31 (м, 2Н), 3,05-
2,95 (м, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 1,66-1,51 (м, 4Н).
Пример 294. Ы-Циклопропил-2-(2-пиперидин-1-ил-4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9тетрагидро-7Н-пиримидо[4,5-й]азепин-7-ил)пиридин-3-сульфонамид
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С28Н32Е3Ы7О2Б, 587,23; т/ζ найдено, 588,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,44 (дд, 1=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,68-5,41 (м, 1Н), 3,72-3,64 (м, 3Н), 3,46-3,39 (м, 2Н), 3,363,32 (м, 2Н), 3,03-2,93 (м, 2Н), 2,84-2,78 (м, 2Н), 1,68-1,50 (м, 4Н), 0,41-0,16 (м, 4Н).
Пример 295. Ы-(1-Метилэтил)-2-(2-пиперидин-1-ил-4-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9тетрагидро-7Н-пиримидо[4,5-й]азепин-7-ил)пиридин-3-сульфонамид
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С28Н34Е3Ы7О2Б, 589,24; т/ζ найдено, 590,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41 (дд, 1=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,10 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 3,72-3,63 (м, 4Н), 3,45-3,38 (м, 2Н), 3,36-3,31 (м, 2Н), 3,113,02 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,86-2,79 (м, 2Н), 1,67-1,48 (м, 4Н), 0,70 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Пример 296. 7-[3-(Этилсульфонил)пиридин-2-ил]-Ы-[4-(трифторметил)фенил]-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-амин
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С22Н22Е3Ы5О2Б, 477,14; т/ζ найдено, 478,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,63 (с, 1Н), 8,55 (дд, 1=4,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,35 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,54 (м, 2Н), 3,41-3,30 (м, 2Н), 3,17-3,06 (м, 4Н), 1,04 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 297. 2-(4-{[4-(Трифторметил)фенил]амин}-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-пиримидо[4,5-й]азепин-7ил)пиридин-3 -сульфонамид
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С20Н19Е3Ы6О2Б, 464,12; т/ζ найдено, 465,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОО): 8,45-8,34 (м, 2Н), 8,23 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,15
- 81 017069 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 3,39-3,34 (м, 2Н), 3,23-3,17 (м, 2Н), 3,07-3,02 (м, 2Н).
Пример 298. Метил 5-хлор-6-[2-(метилсульфанил)-4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9тетрагидро-7Н-пиримидо[4,5^]азепин-7-ил]пиридин-3-карбоксилат
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-2-метилсульфанил-5,6,8,9-тетрагидропиримидо[4,5ά]азепин-7-карбоновой кислоты.
К раствору 1-трет-бутилового эфира и 4-этилового эфира 5-оксоазепан-1,4-дикарбоновой кислоты (10,5 г, 0,04 моль) в Е1ОН (168 мл) добавляли №1ОЕ1 (8,1 г, 0,12 моль) и тиомочевину (4,2 г, 0,06 моль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали, по каплям добавляли МеI (3,0 мл, 0,05 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в воде и подкисляли до рН 7, добавляя НОАс (с образованием осадка). Твердое вещество фильтровали, получая при этом указанное в заголовке соединение (8,4 г, 73%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия В. трет-Бутиловый эфир 2-метилсульфанил-4-трифторметансульфонилокси-5,6,8,9тетрагидропиримидо [4,5 -ά] азепин-7-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-гидрокси-2-метилсульфанил-5,6,8,9-тетрагидропиримидо[4,5ά]азепин-7-карбоновой кислоты (1,2 г, 3,86 ммоль) в ТГФ (129 мл) добавляли КО!Ви (518 мг, 4,63 ммоль) при комнатной температуре. Через 20 мин добавляли №фенил-бис-(трифторметансульфонимид) (1,9 г, 5,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 24 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали (ЕСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,4 г, 82%).
Стадия С. (2-Метилсульфанил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил)-(4трифторметилфенил)амин.
Раствор, содержащий трет-бутиловый эфир метилсульфанил-4-трифторметансульфонилокси-
5,6,8,9-тетрагидропиримидо[4,5^]азепин-7-карбоновой кислоты (950 мг, 2,15 ммоль), 4- трифторметиланилин (0,6 мл, 4,74 ммоль) и ДМСО (8 мл), нагревали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали. Остаток очищали (ЕСС; МеОН/СН2С12), получая при этом указанное в заголовке соединение (422 мг, 55%).
Стадия Ό. Раствор (2-метилсульфанил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил)-(4трифторметилфенил)амина (187 мг, 0,53 ммоль), метилового эфира 5,6-дихлорникотиновой кислоты (129 мг, 0,58 ммоль) и Εΐ3Ν (0,2 мл, 1,58 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) нагревали при 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали (ЕСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (203 мг, 74%). М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С23Н21С1Е3^О28, 523,11; т/ζ найдено, 524,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 8,57 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,6 Гц, 2Н),
7,48 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,73-6,59 (м, 1Н), 3,89-3,65 (м, 7Н), 3,19-3,07 (м, 2Н), 2,95-2,87 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н).
Соединения по нижеследующим примерам 299-301 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 303, при использовании соответствующих анилинов на стадии С и 2хлорпиридинов на стадии Ό.
Пример 299. 2-(Метилсульфанил)-7-[3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]-№[4-(трифторметил)фенил] -6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5 -ά] азепин-4 -амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С22Н22Е3^О282, 509,11; т/ζ найдено, 510,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,62-8,49 (м, 1Н), 8,40-8,35 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (дд, 1=7,8, 4,7 Гц, 1Н), 7,05-6,94 (м, 1Н), 3,61-3,54 (м, 2Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,28-3,17 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,04-2,99 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н).
Пример 300. [7-(3-Этансульфонилпиридин-2-ил)-2-метилсульфанил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] -(4-фторметилфенил)амин
- 82 017069 ''З
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С23Н24Е3N5Ο2δ2, 523,13; т/ζ найдено, 524,1 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,62-8,46 (м, 1Н), 8,38-8,31 (м, 1Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,26-7,22 (м, 1Н),
3,63-3,42 (м, 4Н), 3,30-3,17 (м, 4Н), 3,05-2,96 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,10-1,05 (м, 3Н).
Пример 301. {5-Хлор-6-[2-(метилсульфанил)-4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9тетрагидро -7Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-7 -ил] пиридин-3-ил } метанол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному способу, при использовании в качестве исходного вещества метил 5-хлор-6-[2-(метилсульфанил)-4-{[4(1рифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9-те1рагидро-7Н-пиримидо[4,5^]азепин-7-ил]пиридин-3-карбоксилата (пример 303) (Воесйа!, Ν. с1 а1., ΤοΙπιΙιοάΐΌΠ Ьей. 2004, 45, 6021). Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С22Н21С1Е3N5Οδ, 495,11; т/ζ найдено, 496,1 [Μ+Н]4. Ή ЯМР ^ΟΌ): 8,38-8,26 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,96-7,92 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,79-4,69 (м, 2Н), 3,86-3,69 (м, 4Н), 3,41-3,27 (м, 4Н), 2,68 (с, 3Н).
Пример 302. 2-({ [^)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}окси)-№[4-(трифторметил)фенил]-7[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Дисперсию №1Н в минеральном масле (12,0 мг, 0,2 8 ммоль) добавляли в колбу, содержащую (2,2диметил[1,3]диоксолан-4-ил)метанол (116 мкл, 0,94 ммоль) и ДМФА (1,0 мл). Через 30 мин смесь переносили в колбу, содержащую [2-метансульфонил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин (пример 53; 50 мг, 0,094 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали, разбавляли ΜеΟН (1,0 мл) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом 39 мг (70%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н27Е&N5Ο3, 583,20; т/ζ найдено, 584,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СОС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,524,56 (м, 1Н), 4,42-4,38 (м, 1Н), 4,28-4,24 (м, 1Н), 4,16-4,12 (м, 1Н), 3,94-3,90 (м, 1Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 1,46 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н).
Соединения по нижеследующим примерам 303-335 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 302, при использовании соответствующих спиртов.
Пример 303. 2-(Циклогексилокси)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н27Е&N5Ο3δ, 615,17; т/ζ найдено, 616,2 [Μ+Н]4 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,93-7,87 (м, 3Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,92-4,87 (м, 1Н), 3,64-3,57 (м, 4Н), 3,22-3,18 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,11-2,08 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,69-1,63 (м, 2Н), 1,46-1,25 (м, 4Н).
- 83 017069
Пример 304. 2-[(1-Циклогексилэтил)окси]-№[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С30Н33Р6^О, 593,26; ш/ζ найдено, 594,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,46 (с, 2Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,84-4,78 (м, 1Н), 3,66-3,53 (м, 4Н), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,94-2,91 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,80-1,72 (м, 4Н), 1,68-1,57 (м, 2Н), 1,24 (д, 1=8,0 Гц, 3Н), 1,21-0,97 (м, 5Н).
Пример 305. 2-(Циклопентилокси)-№[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9 -тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н27Р6^О, 551,21; ш/ζ найдено, 552,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 8,17 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,46 (с, 2Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,25-5,20 (м, 1Н), 3,66-3,57 (м, 4Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 2,95-2,92 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,88-1,76 (м, 6Н),
1,63-1,54 (м, 2Н).
Пример 306. 2-[(1-Метилпиперидин-4-ил)окси]-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н28Р6Н5О, 566,22; ш/ζ найдено, 567,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 2Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,60 (с, 3Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 5,24 (ушир.с, 1Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,46-3,05 (м, 6Н), 3,05-3,02 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,65 (с, 1Н), 2,37-2,30 (м, 2Н), 2,18-2,13 (м, 2Н).
Пример 307. №[2-Метил-4-(трифторметил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С27Н27Р6^О2, 567,21; ш/ζ найдено, 568,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,38 (м, 1Н), 8,01 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,48-7,46 (м, 2Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,99-4,92 (м, 1Н), 4,02-3,96 (м, 2Н), 3,90 (с, 1Н), 3,65-3,57 (м, 4Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 2,36 (с, 2Н), 2,03-1,98 (м, 2Н), 1,86-1,77 (м, 2Н).
Пример 308. №[2-Метил-4-(трифторметил)фенил]-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н25Р6^О2, 553,19; ш/ζ найдено, 554,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,49 (с, 2Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,33-5,28 (м, 1Н), 3,97-3,85 (м, 4Н), 3,66-3,57 (м, 4Н), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н),
- 84 017069
2,20-2,08 (м, 2Н).
Пример 309. №[4-(Пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для СЛР^Д^, 604,21; т/ζ найдено, 605,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,46-5,42 (м, 1Н), 4,70-3,90 (м, 4Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,27-3,24 (м, 4Н), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,98-2,95 (м, 2Н), 2,25-2,20 (м, 2Н), 1,80-1,76 (м, 4Н).
Пример 310. 2-{ [1-(1-Метилэтил)пирролидин-3-ил]окси}-Ы-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^Р^^О, 580,24; т/ζ найдено, 581,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,99-6,96 (м, 1Н),
6,67 (с, 1Н), 5,37-5,33 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 4Н), 3,31-3,28 (м, 1Н), 3,20-3,17 (м, 2Н), 2,97-2,94 (м, 2Н),
2,83-2,79 (м, 1Н), 2,69-2,62 (м, 2Н), 2,47-2,42 (м, 1Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 2,08-2,02 (м, 1Н), 1,12-1,10 (м, 6Н).
Пример 311. 2-[(1-Циклогексилэтил)окси]-Ы-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-7-[3(трифторметил) пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5 -'] азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С32Н39Р3Ы6О, 580,31; т/ζ найдено, 581,4 [М+Н]+.
Пример 312. 2-[(1-Циклопропилэтил)окси]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для СазН^РЖО^, 601,16; т/ζ найдено, 602,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,00-6,97 (м, 1Н),
6,95 (с, 1Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 3,63-3,57 (м, 4Н), 3,21-3,19 (м, 2Н), 3,00-2,98 (м, 2Н), 1,45 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 1,24-1,17 (м, 1Н), 0,61-0,51 (м, 2Н), 0,47-0,42 (м, 1Н), 0,34-0,29 (м, 1Н).
Пример 313. 2-[(1-Циклогексилэтил)окси]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-амин
- 85 017069
М8 (Е81): масса, вычисленная для СН^Р^О^, 643,21; т/ζ найдено, 644,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,98 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,00-6,98 (м, 1Н),
6,95 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,63-3,58 (м, 4Н), 3,22-3,20 (м, 2Н), 3,00-2,97 (м, 2Н), 1,91-1,88 (м, 1Н),
1,83-1,76 (м, 3Н), 1,72-1,66 (м, 2Н), 1,33 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 1,30-1,08 (м, 5Н).
Пример 314. 2-(Циклопентилокси)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н25Р6^О38, 601,16; т/ζ найдено, 602,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,94 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,37-5,33 (м, 1Н), 3,63-3,57 (м, 4Н), 3,22-3,19 (м, 2Н), 3,00-2,98 (м, 2Н), 2,00-1,91 (м, 4Н), 1,91-1,85 (м, 2Н), 1,69-1,63 (м, 2Н).
Пример 315. 2-[(1-Циклогексилэтил)окси]-№[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-7-[3-(трифторметил) пиридин-2 -ил] -6,7,8,9 -тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для СН^Р^О^, 644,28; т/ζ найдено, 645,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,93-4,87 (м, 1Н), 3,62-3,54 (м, 4Н), 3,27-3,23 (м, 4Н), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,95-2,93 (м, 2Н), 1,89-1,85 (м, 1Н), 1,82-1,71 (м, 7Н), 1,68-1,62 (м, 2Н), 1,29 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 1,27-1,04 (м, 5Н).
Пример 316. 2-[(1-Циклопропилэтил)окси]-№(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С32Н39Р3Н6О, 580,7; т/ζ найдено, 581,4 [М+Н]+.
Пример 317. 2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№{4[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,82д-тетрагидрр-5Н-пиримидо[4,5-ά]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н25Р6^О48, 617,15; т/ζ найдено, 618,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,40 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,91-7,87 (м, 3Н), 7,01-6,98 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 5,16-5,11 (м, 1Н), 4,07-4,03 (м, 2Н), 3,64-3,58 (м, 6Н), 3,23-3,21 (м, 2Н), 3,01-2,99 (м, 2Н), 2,13-2,08 (м, 2Н), 1,941,87 (м, 2Н).
Пример 318. №(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)-7-[(3- 86 017069 (трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С28Н31Е3Н5О2, 540,24; т/ζ найдено, 541,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,81-6,79 (м, 1Н), 6,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,45-5,42 (м, 1Н), 4,10-4,06 (м, 1Н), 4,00-3,95 (м, 1Н), 3,93-3,88 (м, 2Н),
3,65-3,58 (м, 4Н), 3,26-3,23 (м, 2Н), 3,16-3,14 (м, 2Н), 2,92-2,89 (м, 4Н), 2,76 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,23-2,13 (м, 3Н), 2,02-1,97 (м, 2Н).
Пример 319. 2-(Циклопентилокси)-№(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С29Н33Е3^О, 538,27; т/ζ найдено, 539,3 [М+Н]+.
Пример 320. 2- [(1 -Циклопропилэтил)окси]-№[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7- [3 -(трифторметил) пиридин-2 -ил]-6,7,8,9 -тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5 -б] азепин-4 -амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С27Н27Е^5О, 551,21; т/ζ найдено, 552,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,52-4,45 (м, 1Н), 3,65-3,57 (м, 4Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 2,93-2,90 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,37 (д, 1=8,0 Гц, 3Н), 1,18-1,09 (м, 1Н), 0,55-0,43 (м, 2Н), 0,40-0,33 (м, 1Н), 0,25-0,19 (м, 1Н).
Пример 321. 2-(Циклогексилокси)-№[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С28Н29Е6^О, 565,23; т/ζ найдено, 566,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 8,16 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,49-7,48 (м, 2Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,81-4,76 (м, 1Н), 3,67-3,65 (м, 2Н), 3,61-3,59 (м, 2Н), 3,20-3,17 (м, 2Н), 2,96-2,94 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,05-2,01 (м, 2Н), 1,85-1,80 (м, 2Н), 1,63-1,51 (м, 1Н), 1,38-1,27 (м, 5Н).
Пример 322. 2-(Бутилокси)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-б]азепин-4-амин
М8 (Е8Т): масса, вычисленная для С24Н24Е^8О, 526,19; т/ζ найдено, 527,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,82 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,39-8,34 (м, 2Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 4,29 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 3,59-3,56 (м, 2Н), 3,21-3,19 (м, 2Н), 3,01-2,98 (м, 2Н), 1,80-1,74 (м, 2Н), 1,55-1,47 (м, 2Н), 0,96 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
- 87 017069
Пример 323. 2-(Циклогексилокси)-№(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С30Н33Е3Н··^ 552,28; т/ζ найдено, 553,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,87-7,84 (м, 1Н), 6,94-6,88 (м, 3Н), 6,56 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,93-4,86 (м, 1Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,23 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,14-3,11 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,88-2,86 (м, 2Н), 2,74 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,0-1,94 (м, 4Н), 1,81-1,78 (м, 2Н), 1,59-1,53 (м, 3Н), 1,37-1,26 (м, 3Н).
Пример 324. №(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-7-[3(трифторметил) пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5 -ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С29Н33Р3Н5О2, 554,26; т/ζ найдено, 555,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86-6,83 (м, 1Н), 6,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,13-5,08 (м, 1Н), 4,03-3,99 (м, 2Н), 3,65-3,53 (м, 6Н), 3,26-3,24 (м, 2Н), 3,17-3,14 (м, 2Н), 2,92-2,89 (м, 5Н), 2,76 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,08-1,97 (м, 4Н), 1,89-1,81 (м, 2Н).
Пример 325. 2-({[(4К)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}окси)-№[4-(трифторметил)фенил]-7[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С27Н27Р^5О3, 583,20; т/ζ найдено, 584,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 4,42-4,38 (м, 1Н), 4,28-4,24 (м, 1Н), 4,16-4,12 (м, 1Н), 3,94-3,90 (м, 1Н),
3,63-3,56 (м, 4Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 1,46 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н).
Пример 326. 2-(Тетрагидрофуран-3-илокси)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримйдо[45Й1азепин-4-амин
СР»
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С25Н23Р6^О^, 603,14; т/ζ найдено, 604,2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,39 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,91-7,87 (м, 3Н), 7,01-6,98 (м, 2Н), 5,50-5,46 (м, 1Н), 4,12-4,08 (м, 1Н), 4,06-3,93 (м, 3Н), 3,64-3,58 (м, 4Н), 3,23-3,20 (м, 2Н), 3,02-2,99 (м, 2Н), 2,28-2,24 (м, 2Н).
Пример 327. 2-[(1 -Циклогексилэтил)окси |-Ν-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9 -тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
- 88 017069
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С29Н31Р^5О, 579,24; т/ζ найдено, 580,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,99-6,96 (м, 1Н),
6,67 (с, 1Н), 4,94-4,88 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 4Н), 3,20-3,17 (м, 2Н), 2,96-2,94 (м, 2Н), 1,90-1,87 (м, 1Н),
1,83-1,75 (м, 3Н), 1,72-1,65 (м, 2Н), 1,31 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,28-1,07 (м, 5Н).
Пример 328. 2-(Циклопентилокси)-№[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-7-[3-(трифторметил) пиридин-2 -ил]-6,7,8,9 -тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С39Н33Р3Н··^^ 602,23; т/ζ найдено, 603,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,79 (с, 4Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,33-5,30 (м, 1Н), 3,62-3,55 (м, 4Н), 3,27-3,23 (м, 4Н), 3,18-3,16 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 1,96-1,75 (м, 9Н), 1,66-1,58 (м, 3Н).
Пример 329. 2-[(1-Циклопропилэтил)окси]-№[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Д]азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С/9Н33Р3Н··^^ 602,23; т/ζ найдено, 603,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,61-4,54 (м, 1Н), 3,62-3,55 (м, 4Н), 3,27-3,23 (м, 4Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 2,95-2,93 (м, 2Н), 1,79-1,75 (м, 4Н), 1,42 (д, 1=8,0 Гц, 3Н), 1,21-1,15 (м, 1Н), 0,58-0,39 (м, 3Н), 0,30-0,24 (м, 1Н).
Пример 330. №[4-(Пирролидин-1 -илсульфонил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-7-[3 (трифторметил) пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5 -ά] азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С29Н33Р3Н5О48, 618,22; т/ζ найдено, 619,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,13-5,06 (м, 1Н), 4,06-4,00 (м, 2Н), 3,62-3,54 (м, 6Н), 3,27-3,24 (м, 4Н), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,97-2,94 (м, 2Н), 2,11-2,06 (м, 2Н), 1,92-1,83 (м, 2Н), 1,80-1,75 (м, 4Н).
Пример 331. 2-(Циклогептилокси)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
- 89 017069
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С28Η29р6N5Ο, 565,23; т/ζ найдено, 566,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,99-6,96 (м, 1Н),
6,68 (с, 1Н), 5,08-5,03 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 4Н), 3,19-3,17 (м, 2Н), 2,96-2,94 (м, 2Н), 2,13-2,07 (м, 2Н),
1,88-1,74 (м, 4Н), 1,64-1,58 (м, 4Н), 1,51-1,44 (м, 2Н).
Пример 332. 2-(Циклопентилокси)-К-[4-(трифторметил)фенил] -7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4-амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С26Η25р6N5Ο, 537,20; т/ζ найдено, 538,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,34-5,30 (м, 1Н), 3,64-3,57 (м, 4Н), 3,19-3,17 (м, 2Н), 2,97-2,94 (м, 2Н), 1,97-1,92 (м, 4Н),
1,88-1,83 (2Н), 1,65-1,62 (м, 2Н).
Пример 333. 2-(Циклогексилокси)-К-[4-(трифторметил)фенил] -7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4-амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С27Η27р6N5Ο, 551,21; т/ζ найдено, 552,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,98-6,96 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,90-4,84 (м, 1Н), 3,64-3,57 (м, 4Н), 3,19-3,17 (м, 2Н), 2,96-2,94 (м, 2Н), 2,10-2,07 (м, 2Н),
1,88-1,84 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 3Н), 1,44-1,27 (м, 3Н).
Пример 334. 2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-К-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил) пиридин-2 -ил]-6,7,8,9 -тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5 -б] азепин-4 -амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С26Η25р6N5Ο2, 553,19; т/ζ найдено, 554,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,41-8,40 (м, 1Н), 7,91-7,88 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,99-6,96 (м, 1Н),
6,69 (с, 1Н), 5,12-5,06 (м, 1Н), 4,06-4,02 (м, 2Н), 3,97 (с, 1Н), 3,65-3,56 (м, 5Н), 3,20-3,18 (м, 2Н), 2,97-2,95 (м, 2Н), 2,11-2,04 (м, 2Н), 1,93-1,85 (м, 2Н).
Пример 335. 2-(Тетрагидрофуран-3 -илокси)-К-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-амин
М8 (Ε80: масса, вычисленная для С25Η2зΡ6N5Ο2, 539,18; т/ζ найдено, 540,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,38 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,65 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,43-5,39 (м, 1Н), 4,09-4,05 (м, 1Н), 4,00-3,89 (м, 3Н), 3,64-3,56 (м, 4Н), 3,19-3,15 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 2,24-2,17 (м, 2Н).
Соединения по нижеследующим примерам 336-338 были получены способами, аналогичными способам, описанным в примере 307, при использовании соответствующих спиртов и соответствующего спирта в качестве растворителя.
Пример 336. Соль трифторуксусной кислоты 2-[(1-метилэтил)окси]-К-[4-(трифторметил)фенил]-7- 90 017069 [3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
М§ (Е81): масса, вычисленная для С24Н23Е6^О, 511,18; т/ζ найдено, 512,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОО): 8,46-8,44 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (с, 4Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 5,22-5,16 (м, 1Н),
3,65-3,61 (м, 2Н), 3,60-3,56 (м, 2Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 3,19-3,14 (м, 2Н), 1,37 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 337. Соль трифторуксусной кислоты 2-(фенилокси)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримвдо[4,5^]азепин-4-амина
М§ (Е81): масса, вычисленная для С27Н21Е6^О, 545,17; т/ζ найдено, 546,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,48-8,46 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,40-7,34 (м, 3Н), 7,24 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,16 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 3,69-3,64 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,35-3,31 (м, 2Н), 3,21-3,16 (м, 2Н).
Пример 338. 2-(Бутилокси)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
М§ (Е81): масса, вычисленная для С25Н25Е^5О, 525,20; т/ζ найдено, 526,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,61-7,57 (м, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,29 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,64-3,56 (м, 4Н), 3,20-3,15 (м, 2Н), 2,97-2,94 (м, 2Н), 1,81-1,75 (м, 2Н), 1,54-1,47 (м, 2Н), 0,96 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 339. Соль трифторуксусной кислоты 4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ола
Раствор [2-метансульфонил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амина (пример 53; 112 мг, 0,21 ммоль) и №ОН (25 мг, 0,63 ммоль) в Н2О/диоксане с соотношением 1:3 (4 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, подкисляли ТФУ (3 капли) и очищали препаративной ВЭЖХ (условия выполнения такие же, как в примере 54), получая при этом указанное в заголовке соединение (60 мг, 98%). М§ (Е81): масса, вычисленная для С21Н17Е6^О, 469,13; т/ζ найдено, 470,5 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 8,46-8,41 (м, 1Н), 7,97 (дд, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (с, 4Н), 7,09 (дд, 1=7,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,63-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, 2Н),
2,89-2,84 (м, 2Н).
Пример 340. Соль трифторуксусной кислоты 2-(этилокси)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
- 91 017069
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 62. М! (ЕМ): масса, вычисленная для С^Н^Е^О, 497,17; т/ζ найдено, 498,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,45 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (кв., 1=8,9 Гц, 4Н), 7,15 (дд, 1=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 4,45 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 3,59-3,56 (м, 2Н), 3,25-3,22 (м, 2Н), 3,17-3,15 (м, 2Н), 1,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 341. Соль трифторуксусной кислоты 2-[(метилокси)метил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]-М-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6,7Д9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амина
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 39, при внесении следующих изменений в стадию А.
Стадия А. 2-Гидроксиметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ол. К раствору №1ОМе (1,9 мл) в МеОН (0,5 мл) добавляли этиловый эфир 5-оксо-1-(3трифторметилпиридин-2-ил)азепан-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение В; 285 мг, 0,96 ммоль) и 2-хлорацетамидин (149 мг, 1,16 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин, охлаждали и концентрировали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (условия выполнения такие же, как в примере 54), получая при этом указанное в заголовке соединение (86 мг, 26%). М! (ЕМ): масса, вычисленная для С22Н20Е&М6О, 498,16; т/ζ найдено, 499,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (МеОЭ): 8,95 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,29 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н),
7,88 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=7,7, 4,9 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,68-3,61 (м, 4Н), 3,53 (с, 3Н), 3,49-3,45 (м, 2Н), 3,30-3,28 (м, 2Н).
Пример 342. Соль трифторуксусной кислоты 2-метил-2-[4-({2-[(метилокси)метил]-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)фенил]пропаннитрила
Указанное в заголовке соединение было получено способами, аналогичными способам, описанным в примере 341, при использовании соответствующих анилинов на стадии Е. М! (ЕМ): масса, вычисленная для СаД^Е^О, 496,22; т/ζ найдено, 497,5 [М+Н]+. Ή ЯМР (МеОЭ): 8,45 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,58 (с, 4Н), 7,14 (дд, 1=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,68-3,60 (м, 4Н), 3,51 (с, 3Н), 3,44-3,40 (м, 2Н), 3,25-3,21 (м, 2Н), 1,75 (с, 6Н).
Пример 343. 2-(Метилсульфонил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-И-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9 -тетрагидро -5 Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично примеру 53 при внесении следующих изменений в стадию С примера 52.
Стадия С. К раствору 4-хлор-2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепина (400 мг, 1,07 ммоль), 4-трифторметиламинопиридина (208 мг, 1,28 ммоль) и №О1Ви (144 мг, 1,5 ммоль) в толуоле (4 мл), находящемуся в сосуде для микроволнового реактора, добавляли раствор Ρά(ОАс)2 (3,7 мг, 0,016 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (ПСРВ) (11,9 мг, 0,034 ммоль) в толуоле (1 мл). Смесь продували Ν2(6) и нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через слой диатомовой земли и концентрировали. Остаток очищали (ЕСС), получая при этом указанное в заголовке соединение (230 мг, 48%). М! (Е!^: масса, вычисленная для С^Н^Е^^!, 532,11; т/ζ найдено, 533,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): 8,67 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,56-8,54 (м, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,39-3,36 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,19-3,15
- 92 017069 (м, 2Н).
Пример 344. 2-(Фенилсульфанил)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]- б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
В сосуд для микроволнового реактора добавляли [2-метансульфонил-7-(3-трифторметилпиридин-2ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин (53 мг, 0,1 ммоль), тиофенол (1б мг, 0,15 ммоль), моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (10 мг, 0,05 ммоль) и ДМФА (0,4 мл). Сосуд закрывали крышкой и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин, фильтровали через 0,45-мкм фильтр и фильтрат очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка 30x100 мм РНспотспсх Сстйи. градиент ацетонитрила в 20 мМ водного раствора NН4ОН). Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества (27 мг, 48%). Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для СэтНиЕ^З, 5б1,14; т/ζ найдено, 5б2 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СОС13): 8,38 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,б8-7,б2 (м, 2Н), 7,5б-7,50 (м, 1Н), 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,1б (д, 1=8,7 Гц, 2Н), б,9б (дд, 1=7,4, 4,б Гц, 1Н), б,58 (ушир.с, 1Н), 3,бб-3,55 (м, 4Н), 3,23-3,17 (м, 2Н), 2,9б-2,90 (м, 2Н).
Соединения по примерам 345-347 были синтезировали аналогично примеру 349 при использовании соответствующих тиолов.
Пример 345. 2-(Фенилсульфанил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для СэтНиЕ^О^, б25,10; т/ζ найдено, б2б [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,70-7,б4 (м, 2Н), 7,б3-7,53 (м, 3Н), 7,507,44 (м, 2Н), б,98 (дд, 1=7,9, 5,0 Гц, 1Н), б,81 (ушир.с, 1Н), 3,б5-3,53 (м, 4Н), 3,25-3,18 (м, 2Н), 3,00-2,92 (м, 2Н).
Пример 34б. №[2-Метил-4-(трифторметил)фенил]-2-(фенилсульфанил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С28Н23Е^53, 575,1б; т/ζ найдено, 57б [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,б1-7,5б (м, 2Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,02-б,93 (м, 2Н), б,43 (ушир.с, 1Н), 3,70-3,б2 (м, 2Н), 3,б2-3,5б (м, 2Н), 3,23-3,1б (м, 2Н), 2,97-2,91 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н).
Пример 347. 2-(Фенилсульфанил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№(1,4,4-триметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-7-ил)-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для С33Н33Е3М··^ 590,24; т/ζ найдено, 591 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,37 (дд, 1=4,7, 1,б Гц, 1Н), 7,8б (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,бб-7,б0 (м, 2Н), 7,43-7,33 (м, 3Н), б,94 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), б,77 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), б,53 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), б,35 (ушир.с, 1Н), б,23 (д, 1=2,2 Гц, 1Н),
3,б5-3,54 (м, 4Н), 3,22-3,10 (м, 4Н), 2,91-2,83 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 1,7б-1,70 (м, 2Н), 1,25 (с, бН).
- 93 017069
Соединения по примерам 348-370 были синтезированы аналогично примеру 344 при использовании соответствующих тиолов и замене паратолуолсульфоновой кислоты соединением С§2СО3 (4 мол. экв.).
Пример 348. 2-1 (Фенилметил )сульфанил |-Ν - [4-(трифторметил)фенил]-7 - [3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для СЕШ^ЕМяЕ 575,16; т/ζ найдено, 576 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,377,32 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 6,96 (дд, 1=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,62 (ушир.с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,54 (м, 2Н), 3,21-3,15 (м, 2Н), 2,98-2,91 (м, 2Н).
Пример 349. 2-(Циклогексилсульфанил)-Н-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для СΕ-Η3-Ε6N38. 567,19; т/ζ найдено, 568 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,96 (дд, 1=7,5, 4,6 Гц, 1Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 3,73-3,61 (м, 1Н), 3,68-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 1,82-1,73 (м, 2Н), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,56-1,43 (м, 2Н), 1,431,23 (м, 3Н).
Пример 350. 2-[(1-Метилэтил)сульфанил]-М-[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (ЕИ): масса, вычисленная для СЕ.-Н^ЕМяЕ 527,16; т/ζ найдено, 528 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,96 (дд, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 3,87 (септ., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,67-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,54 (м, 2Н), 3,20-3,14 (м, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 1,41 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 351. 1-[(4-{[4-(Трифторметил)фенил]амино}-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ил)сульфанил]пропан-2-ол
М8 (ЕЭД: масса, вычисленная для С^Н^Е^ОЗ, 543,15; т/ζ найдено, 544 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,39 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97 (дд, 1=7,5, 4,7 Гц, 1Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 4,24 (ушир.с, 1Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,29 (дд, 1=14,6, 3,0 Гц, 1Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 3,08 (дд, 1=14,6, 7,4 Гц, 1Н), 2,99-2,92 (м, 2Н), 1,26 (д, 1=6,2 Гц, 3Н).
Пример 352. [2-(2-Метилтетрагидрофуран-3-илсульфанил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
- 94 017069
Указанное в заголовке соединение было выделено в виде смеси изомеров. МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С26Н25Е6М5ОБ, 569,17; т/ζ найдено, 570 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13): 8,38 (дд, 1=4,6, 1,3 Гц, 1Н),
7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,97 (дд, 1=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 4,35-4,23 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,68-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,54 (м, 2Н), 3,20-3,14 (м, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,55-2,43 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,27 (д, 1=6,1 Гц, 3Н).
Пример 353. [2-(2-Метилтетрагидрофуран-3-илсульфанил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин
Указанное в заголовке соединение было выделено в виде смеси изомеров. МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С26Н25Е6М5ОБ, 569,17; т/ζ найдено, 570 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13): 8,39 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н),
7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,97 (дд, 1=7,2, 4,8 Гц, 1Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 4,00-3,92 (м, 1Н), 3,90-3,81 (м, 2Н), 3,81-3,74 (м, 1Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 2Н), 2,59-2,46 (м, 1Н), 2,04-1,93 (м, 1Н), 1,30 (д, 1=6,0 Гц, 3Н).
Пример 354. 2-[(Фенилметил)сульфанил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-амин
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С28Н23Е6М5О2Б2, 639,12; т/ζ найдено, 640 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,91-7,85 (м, 3Н), 7,79-7,74 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,2, 5,2 Гц, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,65-3,55 (м, 4Н), 3,253,20 (м, 2Н), 3,01-2,96 (м, 2Н).
Пример 355. 2-(Циклогексилсульфанил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-амин
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С27Н27Е6М5О2Б2, 631,15; т/ζ найдено, 632 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,90-7,84 (м, 3Н), 6,98 (дд, 1=7,6, 4,7 Гц, 1Н),
6,88 (ушир.с, 1Н), 3,75-3,67 (м, 1Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,54 (м, 2Н), 3,21-3,15 (м, 2Н), 3,02-2,95 (м, 2Н), 2,16-2,07 (м, 2Н), 1,85-1,74 (м, 2Н), 1,69-1,61 (м, 1Н), 1,57-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,25 (м, 3Н).
Пример 356. 2- [(1 -Метилэтил)сульфанил]-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -Ы-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-амин
МБ (ЕБ1): масса, вычисленная для С24Н23Е6М5О2Б2, 591,12; т/ζ найдено, 592 [М+Н]+. 1Н ЯМР
- 95 017069 (СБС13): 8,38 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,90-7,84 (м, 3Н), 6,98 (дд, 1=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 3,90 (септ., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,54 (м, 2Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 3,032,95 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 357. 1-({7-[3-(Трифторметил)пиридин-2-ил]-4-({4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ил}сульфанил)пропан-2-ол
М8 (Е81): масса, вычисленная для С24Н23Е6^О382, 607,11; т/ζ найдено, 608 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,38 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,01-7,95 (м, 2Н), 7,91-7,84 (м, 3Н), 7,02-6,94 (м, 2Н), 4,19 (ушир.с, 1Н), 4,19-4,10 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,33 (дд, 1=14,6, 3,1 Гц, 1Н), 3,21-3,13 (м, 2Н), 3,15 (дд, 1=14,6, 7,2 Гц, 1Н), 3,03, 2,95 (м, 2Н), 1,30 (д, 1=6,2 Гц, 3Н).
Пример 358. [2-(2-Метилтетрагидрофуран-3-илсульфанил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметансульфонилфенил)амин
Указанное в заголовке соединение было получено при использовании 2-метилтетрагидрофуран-3тиола, приобретенного в виде смеси изомеров в компании Асю Огдашск (№ по каталогу 332700010). Полученный продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (5 мкм колонка С18 Рйепотепех Оет1ш, 30x100 мм, градиент ацетонитрила в 20 мМ водного раствора ΝΉ^^ и указанное в заголовке соединение выделяли в виде одного диастереомера с неизвестной стереохимией. Аналитическая ВЭЖХ: 5 мкм колонка С18 \Уа1ег5 Х1егга, 4,6x100 мм, градиент в течение 7 мин от 1 до 99% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% ТФУ, 1,0 мл/мин; 1к = 8,07 мин. М8 (Е81): масса, вычисленная для С26Н25Е6^О382, 633,13; т/ζ найдено, 634 [М+Н]+. !Н ЯМР (СПС13): 8,38 (дд, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,89 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,98 (дд, 1=8,1, 5,4 Гц, 1Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 4,03-3,96 (м, 1Н), 3,93-3,84 (м, 2Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 3,03-2,95 (м, 2Н), 2,61-2,50 (м, 1Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,33 (д, 1=6,0 Гц, 3Н).
Пример 359. №[2-Метил-4-(трифторметил)фенил]-2-[(фенилметил)сульфанил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С29Н25Е6^8, 589,17; т/ζ найдено, 590 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,16 (м, 5Н), 6,96 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 6,35 (ушир.с, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 3,68-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,54 (м, 2Н), 3,21-3,15 (м, 2Н), 2,97-2,91 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 360. 2-(Циклогексилсульфанил)-№[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Е81): масса, вычисленная для С28Н29Е^58, 581,20; т/ζ найдено, 582 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 6,96 (дд, 1=7,6, 4,7 Гц, 1Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 3,68-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,45 (м, 3Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,98-2,92 (м,
- 96 017069
2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,65-1,53 (м, 1Н), 1,48-1,34 (м, 2Н), 1,33-1,17 (м, 3Н). Пример 361. 2- [(1 -Метилэтил)сульфанил]-№[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-7- [3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С33Н33Е3Д38. 541,17; т/ζ найдено, 542 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 6,96 (дд, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 6,38 (ушир.с, 1Н), 3,74 (септ., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,69-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,55 (м, 2Н), 3,213,14 (м, 2Н), 2,98-2,91 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,34 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 362. 1-[(4-{[2-Метил-4-(трифторметил)фенил]амино}-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ил)сульфанил]пропан-2-ол
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С33Н33Е6ДО8. 557,17; т/ζ найдено, 558 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,39 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (м, 2Н), 6,97 (дд, 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 6,39 (ушир.с, 1Н), 4,02-3,93 (м, 1Н), 3,67-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,53 (м, 2Н), 3,22-3,13 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,17 (д, 1=6,2 Гц, 3Н).
Пример 363. 2,5-Ангидро-1,4-дидезокси-3-8-(4-{[2-метил-4-(трифторметил)фенил]амино}-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2-ил)-3-тиопентитол
Указанное в заголовке соединение было выделено в виде смеси изомеров. М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С27Н27Е(№О8, 583,18; т/ζ найдено, 584 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 8,41-8,37 (м, 1Н), 7,91-7,85 (м, 2Н), 7,48 (с, 2Н), 6,97 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,92-3,83 (м, 1Н), 3,83-3,76 (м, 2Н), 3,68-3,55 (м, 4Н), 3,20-3,14 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 2Н), 2,42-2,32 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,23 (д, 1=6,1 Гц, 3Н).
Пример 364. 2,5-Ангидро-1,4-дидезокси-3-8-(4-{[2-метил-4-(трифторметил)фенил]амино}-7-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримвдо[4,5^]азепин-2-ил)-3-тиопентитол
Указанное в заголовке соединение было выделено в виде смеси изомеров. М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С27Н27Е<Д5О8, 583,18; т/ζ найдено, 584 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13): 8,39 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 6,97 (дд, 1=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 3,92-3,83 (м, 1Н), 3,853,76 (м, 2Н), 3,68-3,55 (м, 5Н), 3,21-3,15 (м, 2Н), 3,00-2,93 (м, 2Н), 2,42-2,32 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,23 (д, 1=6,1 Гц, 3Н).
Пример 365. 2-[(Фенилметил)сульфанил]-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-№(1,4,4-триметил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
- 97 017069
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С^Н^Р^Ы^, 604,26; т/ζ найдено, 605 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,29-7,14 (м, 5Н), 7,11 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=7,4, 4,5 Гц, 1Н), 6,77-6,71 (м, 2Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,68-3,54 (м, 4Н), 3,27-3,19 (м, 2Н), 3,19-3,11 (м, 2Н), 2,93-2,84 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 1,78-1,71 (м, 2Н), 1,26 (с, 6Н).
Пример 366. 2-(Циклогексилсульфанил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-(1,4,4-триметил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для СУНаРЖУ 596,29; т/ζ найдено, 597 [М+Н]+. 1Н ЯМР(СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=7,6, 4,6 Гц, 1Н),
6,88 (дд, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 3,69-3,59 (м, 3Н), 3,59-3,53 (м, 2Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 3,17-3,10 (м, 2Н), 2,92-2,84 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,09-2,01 (м, 2Н), 1,79-1,65 (м, 4Н), 1,62-1,53 (м, 1Н), 1,48-1,37 (м, 2Н), 1,37-1,15 (м, 3Н), 1,28 (с, 6Н).
Пример 367. 2-[(1-Метилэтил)сульфанил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-Ы-(1,4,4-триметил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-амин
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для СУНл-рУУ, 556,26; т/ζ найдено, 557 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,96-6,90 (м, 1Н), 6,87-6,82 (м, 1Н), 6,69-6,65 (м, 1Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,54 (м, 2Н), 3,263,20 (м, 2Н), 3,17-3,10 (м, 2Н), 2,93-2,85 (м, 5Н), 1,79-1,74 (м, 2Н), 1,37 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,28 (с, 6Н).
Пример 368. 1-({7-[3-(Трифторметил)пиридин-2-ил]-4-[(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин7-ил)амино]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2-ил}сульфанил)пропан-2-ол
М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С29Н35Р^О68, 572,25; т/ζ найдено, 573 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,40 (ушир.с, 1Н), 4,33 (ушир.с, 1Н), 4,07-3,99 (м, 1Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 3Н), 3,05 (дд, 1=14,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,91-2,84 (м, 2Н), 1,78-1,71 (м, 2Н), 1,27 (с, 6Н), 1,20 (д, 1=6,2 Гц, 3Н).
Пример 369. 2,5-Ангидро-1,4-дидезокси-3-тио-3-8-{7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-4-[(1,4,41риметил-1,2,3,4-те1рагидрохинолин-7-ил)амино]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-2-ил}пентитол
Указанное в заголовке соединение было выделено в виде смеси изомеров. М8 (Ε8Ι): масса, вычисленная для С31Н37РЖО8, 598,27; т/ζ найдено, 599 [М+Н]+. !Н ЯМР (СПС13): 8,38 (дд, 1=4,6, 1,7 Гц, 12Н), 7,86 (дд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=7,8, 4,2 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,36 (ушир.с, 1Н), 3,93-3,80 (м, 3Н), 3,78-3,71 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,54
- 98 017069 (м, 2Н), 3,24 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,17-3,11 (м, 2Н), 2,93-2,87 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,76 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 1,27 (с, 6Н), 1,24 (д, 1=6,1 Гц, 3Н).
Пример 370. 2-(Пропилсульфанил)-№[4-(трифторметил)фенил]-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ (ΕδΙ): масса, вычисленная для 527,16; т/ζ найдено, 528 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,38 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,96 (дд, 1=7,2, 4,8 Гц, 1Н), 6,62 (ушир.с, 1Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,54 (м, 2Н), 3,20-3,13 (м, 2Н), 3,08-3,02 (м, 2Н), 2,98-2,91 (м, 2Н), 1,73 (секстет, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,00 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Соединения по примерам 371-389 были получены способами, аналогичными способам, описанным в предыдущих примерах.
Пример 371. Метиловый эфир 2-метил-2-{4-[2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-иламино]фенил}пропионовой кислоты
Μδ: масса, вычисленная для С^дН^Г^^, 570,2567; т/ζ найдено, 571,3 [Μ+Н]4. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,41-8,38 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,33-7,29 (м, 2Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,80-3,72 (м, 8Н), 3,67 (с, 3Н), 3,64-3,56 (м, 4Н), 3,11-3,06 (м, 2Н), 2,89-2,85 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н).
Пример 372. 2-( 1 -Метилэтил)-№(4-пирролидин-1 -илфенил)-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-амин
Μδ: масса, вычисленная для С27Н31Е3Н5, 496,2562; т/ζ найдено, 497,3 [Μ+Н]'+. 1Н ЯМР (СЭС13):
8,41-8,38 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,60-6,55 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 3,69-3,59 (м, 4Н), 3,34-3,28 (м, 4Н), 3,22-3,17 (м, 2Н), 3,02-2,94 (м, 1Н), 2,93-2,87 (м, 2Н), 2,07-1,98 (м, 4Н), 1,30 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 373. 2-Пиперидин-1-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-№{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-амин
Μδ: масса, вычисленная для 600,1742; т/ζ найдено, 601,2 [Μ+Н]4 1Н ЯМР (СЭС13):
8,42-8,38 (м, 1Н), 7,97-7,93 (м, 2Н), 7,89 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,86-7,82 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 3,81-3,72 (м, 4Н), 3,63-3,52 (м, 4Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,94-2,88 (м, 2Н), 1,74-1,60 (м, 6Н).
Пример 374. ^№Диметил-4-({2-морфолин-4-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил}амино)бензолсульфонамид
- 99 017069
М8: масса, вычисленная для С26Н30Р3^О38, 577,2083; ш/ζ найдено, 578,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,42-8,39 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,79-7,67 (м, 4Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,82-3,73 (м, 8Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,15-3,09 (м, 2Н), 2,95-2,88 (м, 2Н), 2,73 (с, 6Н).
Пример 375. 1-[4-({2-Морфолин-4-ил-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил } амино) фенил] этанон
М8: масса, вычисленная для С26Н27Р3^О2, 512,2148; ш/ζ найдено, 513,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,42-8,39 (м, 1Н), 7,99-7,94 (м, 2Н), 7,89 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,66-7,60 (м, 2Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 3,82-3,74 (м, 8Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,93-2,89 (м, 2Н), 2,60 (с, 3Н).
Пример 376. (3-Хлор-4-трифторметилфенил)-[2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил] амин
М8: масса, вычисленная для С25Н23С1Р6Н5О, 572,1526; ш/ζ найдено, 573,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,42-8,39 (м, 1Н), 8,00 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 3,83-3,74 (м, 8Н), 3,63-3,55 (м, 4Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,92-2,87 (м, 2Н).
Пример 377. 2-Метил-2-{4-[2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-иламино]фенил}пропионитрил
М8: масса, вычисленная для С28Н30Р3^О, 537,2464; ш/ζ найдено, 538,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,40-8,36 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 6,97-6,90 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 3,81-3,69 (м, 8Н), 3,64-3,53 (м, 4Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 1,73 (с, 6Н).
Пример 378. 2-Метил-2-{4-[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-иламино]фенил}пропан-1-ол
М8: масса, вычисленная для СЕуНзЖзН··^ 540,2825; ш/ζ найдено, 541,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,43-8,36 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,36-7,32 (м, 2Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,78-3,72 (м, 4Н), 3,65-3,56 (м, 6Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 2,89-2,83 (м, 2Н), 1,71-1,58 (м, 6Н), 1,36 (с, 6Н).
- 100 017069
Пример 379. 2-Метил-2-{4-[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-иламино]фенил}пропионитрил
М8: масса, вычисленная для С29Н32Е3Ы7, 535,2672; т/ζ найдено, 536,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,42-8,36 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (м, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,78-3,72 (м, 4Н), 3,65-3,54 (м, 4Н), 3,11-3,06 (м, 2Н), 2,89-2,84 (м, 2Н), 1,75 (с, 6Н), 1,71-1,58 (м, 6Н).
Пример 380. Метиловый эфир 2-фтор-4-[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-иламино]бензойной кислоты
М8: масса, вычисленная для С27Н28Е4Ы6О2, 544,221; т/ζ найдено, 545,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,43-8,37 (м, 1Н), 7,93-7,86 (м, 2Н), 7,75 (дд, 1=2,1, 14,0 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,79-3,75 (м, 4Н), 3,61-3,55 (м, 4Н), 3,13-3,06 (м, 2Н), 2,90-2,85 (м, 2Н), 1,731,59 (м, 6Н).
Пример 381. (6-Метокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-[2-пиперидин-1 -ил-7-(3-трифторметилпиридин-2 -ил)-6,7,8,9-тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4-ил] амин
М8: масса, вычисленная для С26Н27Е6Ы7О, 567,2181; т/ζ найдено, 568,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,43-8,39 (м, 1Н), 7,93-7,87 (м, 2Н), 7,83 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,813,75 (м, 4Н), 3,65-3,55 (м, 4Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,96-2,92 (м, 2Н), 1,73-1,60 (м, 6Н).
Пример 382. Метиловый эфир 4-[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-иламин]бензойной кислоты
М8: масса, вычисленная для С27Н29Е3Ы6О2, 526,2304; т/ζ найдено, 527,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,41-8,39 (м, 1Н), 8,04-7,99 (м, 2Н), 7,88 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,79-3,73 (м, 4Н), 3,63-3,55 (м, 4Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 2,91-2,86 (м, 2Н), 1,71-1,58 (м, 6Н).
Пример 383. 4- [2 -Пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9 -тетрагидро -5Нпиримидо [4,5-б] азепин-4 -иламино] бензойная кислота
М8: масса, вычисленная для С26Н27Е3Ы6О2, 512,2148; т/ζ найдено, 513,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОЭ): 8,47-8,42 (м, 1Н), 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,93-7,88 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 3,76-3,69 (м,
- 101 017069
4Н), 3,49-3,44 (м, 4Н), 3,07-3,03 (м, 2Н), 3,02-2,97 (м, 2Н), 1,72-1,65 (м, 2Н), 1,63-1,55 (м, 4Н).
Пример 384. 2-{4-[2-Морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-б]азепин-4-иламино]фенил}пропан-2-ол
М8: масса, вычисленная для С27Ηз1ΡзN6Ο2, 528,246; т/ζ найдено, 529,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ):
8,42-8,38 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,82-3,72 (м, 8Н), 3,67-3,56 (м, 4Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 2,90-2,86 (м, 2Н), 1,62 (с, 6Н).
Пример 385. (6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]амин
М8: масса, вычисленная для С^Н^ОР^з, 571,1686; т/ζ найдено, 572,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13):
8,44-8,39 (м, 1Н), 8,34 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 3,81-3,73 (м, 4Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,13-3,09 (м, 2Н), 2,94-2,90 (м, 2Н), 1,74-1,59 (м, 6Н).
Пример 386. 2-{2-Фтор-4-[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-иламино]фенил}пропан-2-ол
М8: масса, вычисленная для С^Н^Р^^, 544,2574; т/ζ найдено, 545,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ): 8,41-8,35 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=2,2, 14,9 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 3,78-3,71 (м, 4Н), 3,62-3,53 (м, 4Н), 3,10-3,03 (м, 2Н), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,09 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 1,69-1,57 (м, 12Н).
Пример 387. 2-Метил-2-{4-[2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-иламино]фенил}пропионовая кислота
М8: масса, вычисленная для С^Н^Р^^з, 556,241; т/ζ найдено, 557,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ): 8,46-8,42 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 7,13-7,10 (м, 1Н), 3,763,65 (м, 8Н), 3,49-3,44 (м, 4Н), 3,08-3,03 (м, 2Н), 3,01-2,97 (м, 2Н), 1,55 (с, 6Н).
Пример 388. Метиловый эфир 5-хлор-6-[2-пиперидин-1-ил-4-(4-трифторметилфениламино)-5,6,8,9тетрагидропиримидо[4,5-б]азепин-7-ил]никотиновой кислоты
- 102 017069
М8: масса, вычисленная для С27Н28С1Р3Н5О2, 560,1914; т/ζ найдено, 561,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,77-8,62 (м, 1Н), 8,38-7,86 (м, 1Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 6,62-6,37 (м, 1Н), 4,03-3,79 (м, 7Н), 3,80-3,70 (м, 4Н), 3,21-3,04 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 2Н), 1,74-1,61 (м, 6Н).
Пример 389. {5-Хлор-6-[2-пиперидин-1-ил-4-(4-трифторметилфениламино)-5,6,8,9-тетрагидропиримидо [4,5-ά]азепин-7-ил]пиридин-3 -ил}метанол
М8: масса, вычисленная для С33Н38С1Е3Н··^ 532,1965; т/ζ найдено, 533,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР ((СО3)2СО): 8,20-8,09 (м, 2Н), 7,96-7,88 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,66-4,48 (м, 2Н), 3,84-3,69 (м, 4Н), 3,60-3,47 (м, 4Н), 3,13-2,97 (м, 4Н), 1,75-1,49 (м, 6Н).
Биологическое испытание.
Функциональный анализ: блокирование вызванного капсаицином притока Са2+.
A. Анализ с использованием рецепторов человека.
Клетки НЕК293 трансфецировали рецепторами ТКРУ1 человека, клонированными в ρс^NА3.1ζео(+), используя набор на трансфекции на основе нелипосомных липидов ЕГГес1епе (01адеп) (ЙТКРУ1/НЕК293). Клетки ЙТКРУ1/НЕК293 выращивали в соответствии с установленной практикой в виде монослоев при селекции в зеоцине (200 мкг/мл; 1пуйгодеп) в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ЭМЕМ, 61Ьсо ВКЬ), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки и пенициллин/стрептомицин (50 единиц/мл) в 5% СО2 при 37°С. Клетки пассировали через каждые 3-5 дней во избежание разрастания, истощения основных компонентов среды или воздействия кислой среды. Клетки пассировали, производя кратковременную промывку в 0,05% трипсина с 1 мМ ЕЭТА с последующей диссоциацией в физиологическом растворе без двухвалентного фосфатного буфера (Нус1опе № 8Н30028.02). Диссоциированные клетки высевали на 96-луночные планшеты с черными стенками, покрытыми поли-Э-лизином (В1осоа1; Вес1оп Оюкпъоп № 354640) в количестве около 40000 клеток/лунка и выращивали в течение примерно 1 дня в культуральной среде почти до полного слияния. Аналитический буфер состоял из 130 мМ №С1, 2 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 10 мМ НЕРЕ8, 5 мМ глюкозы и 2 или 20 мМ СаС12. В день выполнения эксперимента культуральную среду заменяли 2 мМ кальциевого аналитического буфера при помощи автоматического устройства для промывки планшетов (ЕЬх405; Вю1ек, УТ). Клетки инкубировали в 100 мкл/лунка Р1ио-3/АМ (2 мкМ; ТЕРЬаЬк № 0116) с Р1цгошс Р127 (100 мкг/мл; 8щта № Р2443) в течение 1 ч при комнатной температуре в темном помещении. После нанесения клеток раствор красителя заменяли 50 мкл/лунка 20 мкМ кальциевого аналитического буфера, используя устройство для промывки планшетов ЕЬх405. Испытуемые соединения (50 мкл/лунка) наносили на планшет и инкубировали в течение 30 мин. Затем определяли внутриклеточные уровни Са2+ при помощи флуорометрического сканирующего аппарата для прочтения планшетов (РЫРК™ 1п81гцтеп1, Мо1еси1аг Оеукек, СА), позволяющего одновременно контролировать флуоресценцию Р1ио-3 во всех лунках (Хвозбуждения = 488 нм, Хиспускания = 540 нм) при стимуляции агонистом (капсаицином). Определяли значения 1С50. Клетки стимулировали 150 нМ капсаицина и производили подсчет импульсов флуоресценции после добавления агониста при частоте отбора проб, равной 0,33 Гц. Содержимое лунок смешивали 3 раза (смешиваемый объем 40 мкл) сразу же после добавлений. Зависимость блокирования от концентрации определяли, подвергая клетки в каждой лунке дублируемых рядов 96-луночного планшета серийному разведению испытуемым соединением. Серии концентраций обычно начинали с 10 мкМ, последовательно уменьшая концентрации в три раза. Величину реакции на капсаицин определяли, измеряя изменение флуоресценции Г1ио3 перед добавлением агониста и через 100 с после добавления агониста. Данные анализировали при помощи программы нелинейной регрессии (Опщп; Опд1пЬаЬ, МА). Результаты для соединений, испытанных при выполнении данного анализа, приведены в таблице. Величины 1С50 представлены в виде средних значений полученных результатов.
B. Анализ с использованием рецепторов крысы.
Анализ выполняли в соответствии с приведенным выше описанием, используя клетки НЕК293, трансфецированные рецепторами ТКРУ1 крысы (гТКРУ1/НЕК293). Указанные клетки, содержащие селектирующий генетициновый маркер, выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ОМЕМ, С|Ьсо ВКЬ), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, пенициллин/стрептомицин (50 единиц/мл) и 500 мкг/мл генетицина в 5% СО2 при 37°С. Результаты для соединений, испытанных при выполнении данного анализа, также приведены в таблице. Величины 1С50 представлены в виде средних значений полученных результатов. В тех случаях, когда показано, что активность больше (>) определенного значения, указанное значение представляет собой предел растворимости соединения в аналитической среде.
- 103 017069
Пример 1Сзо (мкМ) человека 1С50 (мкМ) крысы Пример Ю50 (мкМ) человека 1С5О (мкМ) крысы
1 0,029 0,090 52 0,028 0,053
ΙΑ 0,016 0,049 53 0,50 >6,7
2 0,072 0,79 54 0,15 0,23
2А 0,075 0,42 55В 0,14 0,15
3 0,019 0,095 56В 0,024 0,064
4 0,20 0,50 57В 3,3 5,5
5 0,060 0,15 58В 0,34 1,5
5А 0,042 0,19 59В 0,073 0,38
6 0,0059 0,49 60В 0,031 0,14
7 0,018 0,14 61В 0,11 0,23
8 0,018 0,025 62 0,037 0,053
9 0,078 0,092 63В 0,44 2,5
9А 0,051 0,052 64 >6,7 >6,7
10 0,63 0,93 65В 0,030 0,65
11 0,20 0,20 66В 0,42 0,93
12 0,53 0,95 67В 0,090 0,034
13 0,46 1,3 68В 3,6 3,2
14 0,010 0,040 69 0,37 0,50
15 0,082 0,046 70В >20 4,4
16 0,041 0,10 71В >20 >20
17 0,081 ΝΤ 72В 0,0 54 0,18
18 >6,7 >6,7 73В >20 6,7
19 0,36 0,51 74В >6,7 3,9
20 0,050 0,032 75В ΝΤ 0,040
20А 0,17 0,25 76В 0,090 0,091
21 0,82 1,1 77В 0,66 0,58
22 0,075 0,13 78В 0,69 1,8
23 0,14 0,31 79В ΝΤ 1,3
- 104 017069
24 0,18 0,29 80В 0,065 0,13
25 >6, 7 0,77 81В ΝΤ 0,97
26 >6, 7 >6,7 82В от 2,8
27 5,2 10 83 0,62 0,99
28 >6,7 >6,7 84 ΝΤ >20
29 0,70 0,34 85 >2,2 >6,7
30 0,51 1,3 86 0,37 0, 85
31 0,39 0,53 87 0,84 0, 35
32 1,74 0,013 88 1, 8 0,96
33 1,1 0,11 89 >6,7 >6,7
34 1,5 0,36 90В ОТ >6,7
35 1,5 2,4 91В ОТ 0,24
36 0,17 0,37 92В 0,16 0,27
37 0,41 0,15 93В 0,0089 0,037
38 1,1 1,4 94В 0,086 0, 19
39 0,0060 0,018 95В 0,062 0, 082
39А 0,0095 0, 023 96 0,28 0,34
40 0,0037 0,056 97 0,55 0,49
40А 0,0053 0,019 98 >6,7 >6,7
41 0,038 0,049 99В 3,3 7,2
42 0,018 0,049 100 0,022 0,031
43В 0,061 0,39 101В >2,2 0,99
44 0,12 0,25 102 0,046 0,17
45 0,042 0,090 103 0,37 0,34
46 0,20 0,38 104 0,47 0,32
48 0,018 0,074 106 0,0054 0,062
49 0,027 0,24 107 >2 0 >20
50В 0,18 0,91 108 1/ 9 0,94
51 0,93 1,2 109 0,45 0,58
110 >6,67 3,79 250 4,29 0,70
111 >20 7,03 251 >6,67 >6, 67
112 >20 13,49 252 0,04 0,02
113 0,65 0,50 253 0,02 ΝΤ
114 1,09 1,22 254 0,03 0,09
115 >20 12,05 255 0,02 0,05
116 >20 >20 256 0,15 0,34
117 1,95 0,19 257 0,56 1,64
118 1,02 0,99 258 1,13 1,46
119 0,63 0,57 259 0,43 1, 30
120 0,52 0,61 260 0,20 0,39
121 2,06 1,19 261 0,12 0,45
122 >20 19,20 262 2,48 1, 87
123 0,13 0,15 263 0,05 0,15
124 0,58 0,23 264 0,13 0,18
125 >20 >20 265 0,38 0,83
126 >6,67 ΝΤ 266 0,18 0,84
127 >6,67 ΝΤ 267 0,04 0,20
128 0,47 ΝΤ 268 0,57 0,68
129 >6,67 ΝΤ 269 0,04 0,26
- 105 017069
130 0, 07 ΝΤ 270 0/17 0,19
131 0, 07 0,11 271 ο,οι 0,04
132 0, 09 0,06 272 0, 02 0,05
133 0, 06 0,03 273 0,63 0,67
134 0,65 0,62 274 0,38 >6,67
135 0,10 0,19 275 >6,67 >6,67
136 0,42 0,13 276 1,78 2,62
137 1,66 2,09 277 0,31 0,13
138 0,08 0,13 278 2, 99 8,52
139 0,06 0,24 279 1,67 0,55
140 0,08 0,24 280 >6,67 >6,67
141 0,20 0,72 281 >6,67 >6,67
142 0,10 0,11 282 >6,67 >6,67
143 0,48 2,17 283 2,99 2,02
144 0,02 0,15 284 2,84 0,29
145 0,02 0,20 285 0,41 0,10
146 2,31 0,82 286 0,27 0,17
147 0,62 0,55 287 0,12 0,05
148 0,11 0,14 288 9,34 3,49
149 0,45 1,14 289 3,39 2,94
150 0,62 3,28 290 4,66 10,43
151 0,06 0,59 291 0,42 0,12
152 0,004 0,07 292 0,45 1, 08
153 0,02 0,06 293 0,45 0,37
154 0,004 0,03 294 >6,67 3,00
155 0,02 0,10 295 4,07 2,00
156 0,29 0,13 296 3,43 8,97
157 0,09 0,03 297 0, 84 9,46
158 0,08 0,12 298 2, 03 >6, 67
159 0,03 0,02 299 >6, 67 ΝΤ
160 3,51 2,25 300 1,78 1,12
161 0,04 0,38 301 0,61 1,21
162 0,06 0,37 302 0,02 0,03
163 0,02 0,03 303 0,34 0,36
164 0,28 1,01 304 >6, 67 1,42
165 0,15 0,06 305 0,28 0,07
166 0,10 0,08 306 5,00 >20
167 0,06 0,13 307 0,22 0,45
168 0,15 0,21 308 0,83 0,56
169 0,39 2,01 309 0,19 0,16
170 0,06 0,08 310 1,54 5,52
171 0,54 0,81 311 0,09 1,18
172 0,02 0,09 312 0,13 0,61
173 0,09 0,11 313 0,003 >6,67
174 0,23 1,34 314 0,03 0,24
175 0,03 >6,67 315 0,005 0, 02
176 0,70 0,82 316 0,33 0,18
177 0,87 0,79 317 0,16 0,01
178 2,06 2,37 318 0,56 0,67
179 1,42 1,95 319 0,81 0,10
180 >20 >20 320 0,05 0,30
- 106 017069
181 0,05 0,14 321 0,21 0,60
182 1,60 2,85 322 0,26 0,89
183 0,24 1,59 323 0,08 0,25
184 1,94 1,93 324 1,12 0,12
185 0,60 1,16 325 0,01 0,05
186 0,11 0,26 326 0,07 0,50
187 0, 02 0,07 327 0,01 2,04
188 1,39 2,11 328 0,01 0,04
189 0, 05 0,07 329 0,04 0,04
190 4,42 4,32 330 0,03 0,15
191 0,13 0,10 331 0,05 1,64
192 0,13 0,15 332 0,02 0,17
193 >20 9,16 333 0,03 0,40
194 0,39 1,36 334 0,03 0,19
195 0, 03 0,11 335 0,05 0,26
196 0,56 0,32 336 0,06 0,15
197 2,93 12,42 337 0,18 0,06
198 >20 >6, 67 338 0,04 0,06
199 1,22 0,56 339 >20 >20
200 0,17 2,28 340 0,08 0,19
201 0,13 0,29 341 1,38 >6,67
202 0,51 0,77 342 1,86 1,32
203 >20 >20 343 3,02 3,22
204 >6,67 3,45 344 0,50 2,35
205 0,90 ΝΤ 345 0,06 0,03
206 >20 11,40 346 >6,67 0,75
207 0,09 0,22 347 1,01 >6,67
208 0,15 0,11 348 0,01 0,24
209 0,01 0,01 349 0,01 0,25
210 0,02 0,01 350 0,03 0,06
211 0,06 0,05 351 0,11 0,29
212 0,20 0,39 352 0,02 0,14
213 0,09 0,12 353 0,07 0,07
214 2,92 3,38 354 0,63 0,32
215 0,65 1, 52 355 0,65 0,25
216 0,28 0,72 356 0,10 1,53
217 0,01 0,02 357 0,003 0,19
218 0,01 0,03 358 0,01 0,06
219 0,01 0,02 359 >6,67 1,18
220 3,43 4,67 360 1,09 >6,67
221 1,71 1,73 361 0,23 0,13
222 >20 >2 0 362 1,30 >6,67
223 0,09 0,04 363 0,13 0,02
224 0,04 0,06 364 0,19 0,01
225 2,13 0,94 365 ΝΤ 2,61
226 0,07 0,10 366 2,19 >6,67
227 >6,67 >6, 67 367 0,03 0,33
228 0,04 0,17 368 0,07 0,18
229 0,05 0,08 369 0,19 0,004
230 0,01 0,01 370 0,07 >6,67
231 0,01 0,01 371 0,07 0, 11
232 0, 01 0,01 372 2,69 1,41
233 0, 02 0,04 373 0,04 0,04
234 0,03 0,03 374 0, 04 0,07
235 0, 01 0,02 375 0,05 0,23
236 0,01 0,17 376 0,01 0,04
237 0,01 0,09 377 0,02 0,04
238 0,31 0,45 378 0,14 0,16
239 0,002 0,01 379 0, 02 0,04
240 0,01 0,02 380 0,13 0,82
241 0,003 0,05 381 >6,67 >6,67
242 >20 >20 382 0,10 0,55
243 0,25 0,53 383 ΝΤ ΝΤ
244 0,12 0,83 384 0,05 0,32
245 0,05 0,09 385 0,01 0,09
246 >6,67 1,98 386 ΝΤ ΝΤ
247 0,47 0,45 387 0,12 1,54
248 0,01 0,01 388 0,05 0,12
249 0,18 0,10 389 0,17 0,29
ΝΤ = испытание не проводилось
Несмотря на то что настоящее изобретение было проиллюстрировано со ссылкой на типичные и предпочтительные варианты осуществления изобретения, должно быть понятно, что данное изобретение не ограничивается приведенным выше подробным описанием и определяется прилагаемой формулой изобретения, составленной в соответствии с принципами патентного права.

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-{4-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин4-иламино] фенил}этанон;
1-[4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-2-ил] пиперидин-4 -ол;
1-[4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-2-ил] пиперидин-4-карбоновую кислоту;
1. Соединение формулы (Ι) а/ где Я1 означает -Н; -ΝΚ'ΚΙ:ι; -ОН; -С1-балкильную, -ОС1-балкильную, -О-(насыщенную моноциклическую С3-бциклоалкильную), -ОС1алкил(насыщенную моноциклическую С3-7циклоалкильную), -О(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), -О-фенильную, ^-С^алкильную, -δ(насыщенную моноциклическую С3-бциклоалкильную), -δ-С1алкил(насыщенную моноциклическую С3-бциклоалкильную), ^-(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), -δ-фенильную, -δбензильную или ^О^С^алкильную группу, незамещенную или замещенную одной или двумя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из -С1-балкила, -ОН, -ОС1-4алкила, -ΝΚ/’Κ?; либо фенильную, моноциклическую С3-бциклоалкильную или моноциклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную -С1-балкилом, -ОН, -ОС1-4алкилом;
где К'1 и К1, каждый независимо, означают -Н; С1-балкил; -С2-3алкильную группу, замещенную -ОС'Т 4алкилом или -ΝΚ°Κά; либо насыщенную моноциклическую С3-бциклоалкильную, -С1алкил(насыщенную моноциклическую С3-бциклоалкильную), насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную, -С1 алкил(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), фенильную или
-С1 алкил(моноциклическую гетероарильную) группу, незамещенную или замещенную -С1-балкилом; или
К'1 и К1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную или мостиковую бициклическую гетероциклоалкильную группу, незамещенную или замещенную одной, двумя или тремя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из -С1-балкила, -С1-4алкил-ОН, -С1-2алкил-ОС1-2алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, галогена, -СО2Н и бен зила;
где Кс и Κά, каждый независимо, означают -Н или -С1-балкил либо Кс и Κά вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моноциклический гетероциклоалкил;
где Ке и К? вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моноциклический гетероциклоалкил;
Κ2 означает -Н;
Κ3 означает моноциклическую С3-бциклоалкильную, фенильную, бензильную, фенетильную, инданильную, пиридильную, пиридилметильную, пиримидинильную, пиразинильную, бензотиадиазолильную, хинолинильную, изохинолинильную, тетрагидрохинолинильную или тетрагидроизохинолинильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями Кд;
где каждый заместитель Кд означает -С1-балкил; -С1-4алкил-ОН, незамещенный или замещенный -СЕ3; насыщенный моноциклический С3-бциклоалкил; -ОС1-балкил; фенокси; -ΟΝ; -КО2; -Ν(ΚΗ)Κ'; -С(О)К(КЬ)К‘; -С(О)С1-балкил; ^(ОХл-С^алкил; -δΟ1Τ;; -ЗО2ЖКь)Я; галоген; -СЕ3; -ОСЕ3; -СО2Н; -СО2С1-балкил; -С(К )(1К')-С\; -С(Я)(КХ)-ОН; -С(К )(1С)-СО;С .:1лиз; -С(К )(1С)-СО;11; фенил или моноциклический гетероарил; либо два смежных заместителя Кд, вместе взятые, образуют -ОС1-2алкилО-;
где К1 и К1, каждый независимо, означают -Н или С1-балкил; либо К1 и Κ1 (при наличии обоих элементов) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную группу;
Я независимо означает -Н, -С1-балкил или -СЕ3;
Κχ означает -Н или -С1-балкил;
Аг означает фенильную, пиридильную, пиримидинильную, пиразинильную или конденсированную бициклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями Кк;
где каждый заместитель Кк независимо означает -С1-балкил, -С1-2алкил-ОН, -0Ν, -ЫО2, -Ν(Κ1)Κ“, -С^^К^К”, -N(Κ1)δΟ2С1-балкил, -δ(()) -С алил -δΟ2N(Κ1)Κт, галоген, -СЕ3, -ОСЕ3, -СО2Н или СО2С1-балкил либо два смежных заместителя Кк, вместе взятые, образуют -ОС1-2алкилО-;
где Κ1 и κ™, каждый независимо, означают -Н, -С1-балкил, насыщенный моноциклический С3-бциклоалкил;
причем гетероциклоалкильная группа содержит 4-7 атомов в кольцевой структуре, выбираемых из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, при этом кольцевая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп у атомов углерода или серы в кольце;
гетероарильная группа содержит 5-10 атомов в одном гетероцикле, выбираемых из атомов углерода, и до двух гетероатомов, выбираемых из атомов азота и кислорода; или его фармацевтически приемлемая соль.
[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]пиримидин-2-иламин;
[2-пирролидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]пиримидин-4-иламин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]-(4-трифторметилсульфанилфенил)амин;
[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-7-(3-1рифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил]-(4-Ίрифторметилфенил)амин;
метиловый эфир 4-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5^]азепин-4-иламино]бензойной кислоты;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]-(4-трифторметансульфонилфенил)амин;
[2-тиоморфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[2-пиперазин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
^-(2-метоксиэтил)-^-метил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин;
(8)-1-[4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5^]азепин-2-ил]пиперидин-3-ол;
^-циклопропилметил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин;
[2-изопропил-7-(3-нитропиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4трифторметилфенил)амин;
N-{2-[2-изопропил-4-(4-трифторметилфениламино)-5,6,8,9-тетрагидропиримидо[4,5-б]азепин-7ил] фенил}метансульфонамид;
[2-изопропил-7-(3-метил-5-нитропиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[2-изопропил-7-(2-нитрофенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[7-(3-аминопиридин-2-ил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4трифторметилфенил)амин;
[2-метоксиметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
метиловый эфир 4-[2-диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-б]азепин-4-иламино]бензойной кислоты;
[2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4ил]-(6-трифторметилпиридин-3-ил)амин;
[2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4ил]-(5-трифторметилпиридин-2-ил)амин;
[2-метил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(5трифторметилпиридин-2-ил)амин;
N4-бензил-N2,N2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Η-пиримидо[4,5б]азепин-2,4-диамин;
2-{4-[2-диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин-4-иламино]фенил}-2-метилпропионитрил;
[2-метокси-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил](4-трифторметилфенил)амин;
N4-(3,4-дихлорфенил)-N2,N2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Ηпиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин;
N4-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-N2,N2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин;
[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
- 110 017069
N2-(тетрагидропиран-4-ил)-N4-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин;
^-(2-пиперидин-1-илэтил)-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин;
[2-азетидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[2-метансульфонил-7-(3-1рифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
^-фенил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин;
^-циклопропил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин;
[2-метилсульфанил-7-(3-1рифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-те1рагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
^^2-диметил-^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин;
^^2-диметил-^-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин;
^^2-диметил-^-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин;
[2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин4-ил]-(5-трифторметилпиридин-2-ил)амин;
[2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[2-изопропил-7-(3-метансульфонилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[2-изопропил-7-(3-метилхиноксалин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4трифторметилфенил)амин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4ил]-(4-феноксифенил)амин;
[2-метил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил]-(5трифторметилпиридин-2-ил)амин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4ил]-(6-трифторметилпиридин-3-ил)амин;
[2-фенил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил]-(5трифторметилпиридин-2-ил)амин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4ил]хинолин-3-иламин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4ил]-(5-трифторметилпиридин-2-ил)амин;
[2-циклопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4ил]-(5-трифторметилпиридин-2-ил)амин;
[2-метил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил]-(4трифторметилфенил)амин;
[2-(2-хлорфенил)этил]-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил]амин;
[2-(4-фторфенил)этил]-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-']азепин-4-ил]амин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4ил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4ил]-(3-трифторметилфенил)амин;
[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[2-фенил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил]-(4трифторметилфенил)амин;
[2-циклопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
2. Соединение, фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором К1 означает -ΝΚΚ1, где Ка и К1
- 108 017069 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азиридинильную, пиперидинильную, 2оксопиперидин-1-ильную, пиперазинильную, оксопиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ильную, пирролидинильную, 1,1-диоксо-1Х6-[1,2]тиазинан-2ильную, азепанильную, 1,4-оксазепанильную или 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ильную группу, незамещенную или замещенную -С1-6алкилом, гидроксиметилом, гидроксиэтилом, метоксиметилом, метоксиэтилом, фтором, -ОН или -СО2Н.
(3,4-дихлорфенил)-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]амин и их фармацевтически приемлемые соли.
(3,4-дихлорбензил)-[2-метилсульфанил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин;
(3-хлор-4-трифторметилфенил)-[2-метоксиметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]амин;
N4-(4-метоксифенил)-N2,N2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Ηпиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин;
N4-индан-2-ил-N2,N2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Η-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин;
[7-(5-амино-3-метилпиридин-2-ил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
[7-(2-аминофенил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
^-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-^^2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-2,4-диамин;
(3,4-дихлорбензил)-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил]амин;
3. Соединение, фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором Аг означает 2-пиридил, замещенный -СР3.
4-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4иламино] бензонитрил;
4-[4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-б] азепин-2 -ил] пиперазин-2-он;
(К)-1-[4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-б]азепин-2-ил]пиперидин-3-ол;
- 111 017069 [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил]-(4-трифторметилфенил)амин;
4-[2-диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4иламино]бензонитрил;
N4-(4-диметиламинофенил)-N2,N2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Ηпиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин;
4-[2-диметиламино-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-4иламино]бензолсульфонамид;
N2N2-диметил-N4-(4-нитрофенил)-7-(3-Ίрифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-теΊрагидро-5Η-пиримидо[4,5б]азепин-2,4-диамин;
N4-(3,4-дихлорбензил)-N2,N2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Ηпиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин;
(4-трет-бутилфенил)-[2-метоксиметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-б] азепин-4 -ил] амин;
N4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N2,N2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин-2,4-диамин;
(4-трет-бутилфенил)-[2-пиперидин-1 -илметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо [4,5-б] азепин-4 -ил] амин;
^-(4-трифторметилфенил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-2,4-диамин;
^,-(4-хлорфенил)-^^2-диметил-7-(3-1рифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-2,4-диамин;
^-(4-трет-бутилфенил)-^^2-диметил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-2,4-диамин;
(4-трет-бутилфенил)-[2-морфолин-4-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин;
(4-бромфенил)-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил]амин;
(4-трет-бутилфенил)-[2-пиперидин-1-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин-4 -ил] амин;
(4-трет-бутилфенил)-[7-(5-метилпиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]амин;
(4-трет-бутилфенил)-(7-фталазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил)амин;
(4-трет-бутилфенил)-[2-изопропил-7-(3-метилхиноксалин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил]амин;
(4-трет-бутилфенил)-[7-(3-метилхиноксалин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4ил]амин;
(4-трет-бутилфенил)-[7-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά]азепин-4-ил]амин;
(4-трифторметилфенил)-[7-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5']азепин-4-ил]амин;
(7-пиримидин-2-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин-4-ил)-(4-трифторметилфенил)амин;
- 109 017069 (7-пиразин-2-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил)-(4-трифторметилфенил)амин;
(7-хиноксалин-2-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил)-(4-трифторметилфенил)амин;
[7-(3-хлорпиридин-2-ил)-6,7,8,9-те1рагидро-5Н-пиримидо[4,5^]азепин-4-ил]-(4-1рифторметилфенил)амин;
(4-трет-бутилфенил)-[2-метил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5']азепин-4-ил]амин;
(4-трет-бутилфенил)-[2-изопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-']азепин-4-ил]амин;
(4-трет-бутилфенил)-[2-фенил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5']азепин-4-ил]амин;
(4-хлорфенил)-[2-циклопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5']азепин-4-ил]амин;
(4-трет-бутилфенил)-[2-циклопропил-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-']азепин-4-ил]амин;
(4-трифторметилфенил)-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5']азепин-4-ил]амин;
4. Соединение, выбираемое из группы, включающей (4-трет-бутилфенил)-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азе- пин-4-ил]амин;
5. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, опосредованного активностью ТКРУ1, которая содержит:
(а) эффективное количество агента, выбираемого из группы, включающей соединения формулы (I)
К1
N а/ где К.1 означает -Н; -№К.аКЬ; -ОН; -С1-6алкильную, -ОС1-6алкильную, -О-(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), -ОС1алкил(насыщенную моноциклическую С3-7циклоалкильную), -О(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), -О-фенильную, -8-С1-6алкильную, -8(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), -8-С1алкил(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), -8-(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), -8-фенильную, -8бензильную или -8О2-С1-6алкильную группу, незамещенную или замещенную одной или двумя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из -С1-6алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, -ΝΚ’Κ?; либо фенильную, моноциклическую С3-6циклоалкильную или моноциклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную -С1-6алкилом, -ОН, -ОС1-4алкилом;
где К и КЬ, каждый независимо, означают -Н; С1-6алкил; -С2-3алкильную группу, замещенную -ОС1-4алкилом или -ΝΚσΗά; либо насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную, -Сщлкил(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную, -С1 алкил(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), фенильную или
-С1алкил(моноциклическую гетероарильную) группу, незамещенную или замещенную -С1-6алкилом; или
Ка и КЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноцикличе- 112 017069 скую гетероциклоалкильную или мостиковую бициклическую гетероциклоалкильную группу, незамещенную или замещенную одной, двумя или тремя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из -С1-6алкила, -С1-4алкил-ОН, -С1-2алкил-ОС1-2алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, галогена, -СО2Н и бензила;
где Яс и Κά, каждый независимо, означают -Н или -С1-6алкил; либо Яс и Κά вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моноциклический гетероциклоалкил;
где Яе и Яг вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моноциклический гетероциклоалкил;
Я2 означает -Н;
Я3 означает моноциклическую С3-6циклоалкильную, фенильную, бензильную, фенетильную, инданильную, пиридильную, пиридилметильную, пиримидинильную, пиразинильную, бензотиадиазолильную, хинолинильную, изохинолинильную, тетрагидрохинолинильную или тетрагидроизохинолинильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями Кд;
где каждый заместитель Яд означает -С1-6алкил; -С1-4алкил-ОН, незамещенный или замещенный -СЕ3; насыщенный моноциклический С3-6циклоалкил; -ОС1-6алкил; фенокси; -ΟΝ; -ΝΌ2; -Ν(ΚΗ)Κ'; -С^МЯ^Я1; -С(О)С1-6алкил; -8(О)0-2-С1-6алкил; -8О2СЕ3; -8О;\(К)К; галоген; -СЕ3; -ОСЕ3; -СО2Н; -СО2С1-6алкил; -С(Я )(1О-С\; -С(Я)(ЯХ)-ОН; -С(Я )(1С)-СО;Салкил; -С(Я )(1С)-СО;11; фенил или моноциклический гетероарил; либо два смежных заместителя К6, вместе взятые, образуют -ОС1-2алкилО-;
где Я11 и Я1, каждый независимо, означают -Н или С1-6алкил; либо Я11 и Я1 (при наличии обоих элементов) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную группу;
Я1 независимо означает -Н, -С1-6алкил или -СЕ3;
Ях означает -Н или -С1-6алкил и
Аг означает фенильную, пиридильную, пиримидинильную, пиразинильную или конденсированную бициклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями Як;
где каждый заместитель Як независимо означает -С1-6алкил, -С!-2алкил-ОН, -СК, -КО2, -^Я^Я™, -ССО^Я^Я”, -К(Я1)8О2С1-6алкил, -8(О)0-2-С1-6алкил, -8О2N(Я1)Ят, галоген, -СЕ3, -ОСЕ3, -СО2Н или СО2С1-6алкил;
либо два смежных заместителя Як, вместе взятые, образуют -ОС1-2алкилО-;
где Я1 и Ят, каждый независимо, означают -Н, -С1-6алкил, насыщенный моноциклический С3-6циклоалкил;
причем гетероциклоалкильная группа содержит 4-7 атомов в кольцевой структуре, выбираемых из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, при этом кольцевая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп у атомов углерода или серы в кольце;
гетероарильная группа содержит 5-10 атомов в одном гетероцикле, выбираемых из атомов углерода, и до двух гетероатомов, выбираемых из атомов азота и кислорода; или его фармацевтически приемлемую соль;
(Ь) фармацевтически приемлемый наполнитель.
(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5']азепин-4-ил]амин;
изохинолин-1-ил-[7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-']азепин4-ил]амин;
6. Способ лечения субъекта, который страдает или у которого диагностировано заболевание, нарушение или состояние, подлежащее лечению, опосредованное активностью ТЯРУ1, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли где Я1 означает -Н; -ΝΕΈ1’; -ОН; -С1-6алкильную, -ОС1-6алкильную, -О-(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), -ОС1алкил(насыщенную моноциклическую С3-7циклоалкильную), -О(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), -О-фенильную, -8-С1-6алкильную, -8(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), -8-С1алкил(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), -8-(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), -8-фенильную, -8бензильную или -8О2-С1-6алкильную группу, незамещенную или замещенную одной или двумя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из -С1-6алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, -КЯеЯг; либо фенильную, моноциклическую С3-6циклоалкильную или моноциклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную -С1-6алкилом, -ОН, -ОС1-4алкилом;
где Яа и ЯЬ, каждый независимо, означают -Н; С1-6алкил; -С2-3алкильную группу, замещенную -ОС1-4алкилом или -NЯсЯά; либо насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную, -Сщлкил(насыщенную моноциклическую С3-6циклоалкильную), насыщенную моноциклическую гетероцикло- 113 017069 алкильную, -С1 алкил(насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную), фенильную или
-С1алкил(моноциклическую гетероарильную) группу, незамещенную или замещенную -С1-6алкилом; или
Ка и КЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную или мостиковую бициклическую гетероциклоалкильную группу, незамещенную или замещенную одной, двумя или тремя группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из -С1-6алкила, -С1-4алкил-ОН, -С1-2алкил-ОС1-2алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, галогена, -СО2Н и бензила;
где Кс и Кй, каждый независимо, означают -Н или -С1-6алкил; либо Кс и Кй вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моноциклический гетероциклоалкил;
где Ке и КГ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моноциклический гетероциклоалкил;
К2 означает -Н;
К3 означает моноциклическую С3-6циклоалкильную, фенильную, бензильную, фенетильную, инданильную, пиридильную, пиридилметильную, пиримидинильную, пиразинильную, бензотиадиазолильную, хинолинильную, изохинолинильную, тетрагидрохинолинильную или тетрагидроизохинолинильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями Кд;
где каждый заместитель Кд означает -С1-6алкил; -С1-4алкил-ОН, незамещенный или замещенный -СЕ3; насыщенный моноциклический С3-6циклоалкил; -ОС1-6алкил; фенокси; -ΟΝ; -ΝΌ2; -М(КЬ)К‘; -С(О)Ы(КЬ)К1; -С(О)С1-6алкил; -Б(О)0-2-С1-6алкил; -БО2СЕ3; -БОгВДК11)^; галоген; -СЕ3; -ОСЕ3; -СО2Н; -СО2С1-6алкил; -С(К )(Кх)-С\; -С(К)(Кх)-ОН; -С(К')(Кх)-СО;Салкил; -С(К')(Кх)-СО;Н; фенил или моноциклический гетероарил либо два смежных заместителя Кд, вместе взятые, образуют -ОС1-2алкилО-;
где К11 и К1, каждый независимо, означают -Н или С1-6алкил; либо К11 и К1 (при наличии обоих элементов) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную группу;
К·1 независимо означает -Н, -С1-6алкил или -СЕ3;
Кх означает -Н или -С1-6алкил и
Аг означает фенильную, пиридильную, пиримидинильную, пиразинильную или конденсированную бициклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями Кк;
где каждый заместитель Кк независимо означает -С1-6алкил, -С1-2алкил-ОН, -ΟΝ, -ΝΘ2, -ЖК')Кт, -С(О)ЖК')Кт, -Ы(К1)БО2С1-6алкил, -Б(О)0-2-С1-6алкил, -БО;\(К Ж, галоген, -СЕ3, -ОСЕ3, -СО2Н или СО2С1-6алкил;
либо два смежных заместителя Кк, вместе взятые, образуют -ОС1-2алкилО-;
где К1 и Кт, каждый независимо, означают -Н, -С1-6алкил, насыщенный моноциклический С3-6циклоалкил;
причем гетероциклоалкильная группа содержит 4-7 атомов в кольцевой структуре, выбираемых из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, при этом кольцевая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп у атомов углерода или серы в кольце;
гетероарильная группа содержит 5-10 атомов в одном гетероцикле, выбираемых из атомов углерода, и до двух гетероатомов, выбираемых из атомов азота и кислорода.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200802020A 2006-03-21 2007-03-21 Тетрагидропиримидоазепины и их применение в качестве модуляторов trpv1 EA017069B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78541506P 2006-03-21 2006-03-21
PCT/US2007/007166 WO2007109355A2 (en) 2006-03-21 2007-03-21 6,7,8, 9 -tetrahydro- 5h- pyrimido [4, 5-d] azepin-4-yl] -amine derivatives as modulators of trpvl for the treatment of pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802020A1 EA200802020A1 (ru) 2009-04-28
EA017069B1 true EA017069B1 (ru) 2012-09-28

Family

ID=38353855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802020A EA017069B1 (ru) 2006-03-21 2007-03-21 Тетрагидропиримидоазепины и их применение в качестве модуляторов trpv1

Country Status (31)

Country Link
US (3) US8673895B2 (ru)
EP (1) EP2024368B1 (ru)
JP (1) JP5232768B2 (ru)
KR (1) KR101461376B1 (ru)
CN (1) CN101448835B (ru)
AR (1) AR059985A1 (ru)
AU (1) AU2007227203B2 (ru)
BR (1) BRPI0709034B1 (ru)
CA (1) CA2646977C (ru)
CR (1) CR10387A (ru)
DK (1) DK2024368T3 (ru)
EA (1) EA017069B1 (ru)
EC (1) ECSP088807A (ru)
ES (1) ES2474152T3 (ru)
HK (1) HK1129888A1 (ru)
HR (1) HRP20140664T1 (ru)
MX (1) MX2008012163A (ru)
NI (1) NI200800253A (ru)
NO (1) NO341676B1 (ru)
NZ (1) NZ571343A (ru)
PE (1) PE20080145A1 (ru)
PL (1) PL2024368T3 (ru)
PT (1) PT2024368E (ru)
RS (1) RS53436B (ru)
SG (1) SG177176A1 (ru)
SI (1) SI2024368T1 (ru)
TW (1) TWI440639B (ru)
UA (1) UA92636C2 (ru)
UY (1) UY30229A1 (ru)
WO (1) WO2007109355A2 (ru)
ZA (1) ZA200808975B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7106296A (en) * 1996-09-04 1998-03-26 Intertrust Technologies Corp. Trusted infrastructure support systems, methods and techniques for secure electronic commerce, electronic transactions, commerce process control and automation, distributed computing, and rights management
WO2008057300A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Redpoint Bio Corporation Trpvi antagonists and uses thereof
US7928099B2 (en) 2007-03-23 2011-04-19 Pfizer Inc Pyrimido [4,5-D] azepine derivatives as 5-HT2c agonists
CL2008003749A1 (es) * 2007-12-17 2010-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de imidazol, oxazol, y tiazol pirimidina, moduladores de trpv1, proceso de preparacion, composicion farmaceutica y su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condicion de dolor, prurito, artritis, tos, asma, trastorno del oido interno y enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras.
US20090156598A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-18 Lebsack Alec D Imidazolopyrimidine modulators of TRPV1
CA2729045A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Philippe Bergeron Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
JP2012507512A (ja) * 2008-11-06 2012-03-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アミロイドβのモジュレーター
CA2766151A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-29 Genentech, Inc. Oxo-heterocycle fused pyrimidine compounds, compositions and methods of use
RU2515541C2 (ru) * 2009-11-12 2014-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения
RU2607635C2 (ru) * 2009-11-12 2017-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-9-замещенные пуриновые соединения, композиции и способы применения
WO2011161451A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Johnson Matthey Plc Complexes
CN102154494B (zh) * 2011-03-14 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 一种用于儿童哮喘检测的标志物
BR112015019794B1 (pt) 2013-02-20 2022-09-13 Lg Chem, Ltd Composto, composição farmacêutica, agonista do receptor de esfingosina-1-fosfato, e, uso de um composto
CN103641762A (zh) * 2013-12-18 2014-03-19 中国药科大学 一类trpv1/cox-2双重抑制剂、其制备方法及其制备镇痛药物的用途
WO2021112461A1 (ko) 2019-12-03 2021-06-10 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043367A2 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and use thereof
WO2006024776A1 (fr) * 2004-08-05 2006-03-09 Sanofi-Aventis Derives de n-(1 h-indolyl)-i h-ind0le-2-carb0xamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2007019083A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160834A (en) 1977-03-09 1979-07-10 Eli Lilly And Company 1-(Substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl)ureas
JPH03167178A (ja) 1989-11-24 1991-07-19 Taiji Nakayama ピリミジン誘導体
JPH03255077A (ja) 1990-03-01 1991-11-13 Taiji Nakayama ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤
WO1993014080A1 (en) 1992-01-15 1993-07-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Bridged heterocyclic fungicides
JPH06172355A (ja) 1992-04-14 1994-06-21 Mect Corp ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤
JP3167178B2 (ja) 1992-05-28 2001-05-21 積水化学工業株式会社 庇構造および庇カバー受材
JPH0625243A (ja) 1992-07-08 1994-02-01 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体の製造法
DE4332168A1 (de) 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19624069A1 (de) 1996-06-17 1997-12-18 Thomae Gmbh Dr K Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6150343A (en) 1993-06-30 2000-11-21 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US5834461A (en) 1993-07-29 1998-11-10 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5512563A (en) 1993-07-29 1996-04-30 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5428040A (en) 1993-08-31 1995-06-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents
AR002459A1 (es) 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
BR9611731A (pt) 1995-11-17 1999-02-23 Du Pont Composto mistura composição herbicida e método para controlar o crescimento de vegetação indesejada
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
JP3531169B2 (ja) 1996-06-11 2004-05-24 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
WO1997047624A1 (en) 1996-06-13 1997-12-18 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JP2001514631A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
ZA982368B (en) 1997-03-27 1998-09-23 Akzo Nobel Nv New therapeutic combinations
JP3255077B2 (ja) 1997-04-23 2002-02-12 日本電気株式会社 電話機
EP1001970B1 (en) 1997-06-25 2007-03-07 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
JP2001097979A (ja) 1999-07-28 2001-04-10 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物、その製造法および用途
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
JP2001294572A (ja) 2000-02-09 2001-10-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規スルホニル誘導体
EP1149583A3 (en) 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
DOP2001000154A (es) 2000-05-25 2002-05-15 Pfizer Prod Inc Combinación de secretagogos de hormona del crecimiento y antidepresivos
ES2333097T3 (es) 2000-05-31 2010-02-17 Raqualia Pharma Inc Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal.
IL143690A0 (en) 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL152781A0 (en) 2000-06-28 2003-06-24 Pfizer Prod Inc Melanocortin receptor ligands
IL143942A0 (en) 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
EP1181933A3 (en) 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
DE60116313T2 (de) 2000-06-30 2006-08-31 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
US6369222B1 (en) 2000-07-18 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. mGluR antagonists and a method for their synthesis
AUPQ887100A0 (en) * 2000-07-19 2000-08-10 Dynamic Digital Depth Research Pty Ltd Image processing and encoding techniques
IL144468A0 (en) 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03002299A (es) 2000-09-15 2003-06-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa.
EP1192943A3 (en) 2000-09-28 2002-11-27 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues in conjunction with physical exercise
EP1506962B1 (en) 2000-10-20 2008-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic heterocycles
MXPA03005605A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
CA2433089A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Process for the preparation of .alpha.-aminosubstituted carboxylic acid amides
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US6686352B2 (en) 2001-05-18 2004-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives
AU2002343604C1 (en) 2001-10-30 2009-09-17 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
EP1448565B1 (en) 2001-11-30 2009-12-30 Schering Corporation ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
CN1627944A (zh) 2002-01-17 2005-06-15 神经能质公司 取代的喹唑啉－4－基胺类似物作为辣椒辣素调节剂
JP2003321472A (ja) 2002-02-26 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤
US20030199514A1 (en) 2002-03-27 2003-10-23 Fryburg David A. Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues
EP1552842A1 (en) * 2002-06-07 2005-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
WO2004072068A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AR045979A1 (es) 2003-04-28 2005-11-23 Astrazeneca Ab Amidas heterociclicas
WO2004108120A1 (en) 2003-06-11 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for treatment of fibromyalgia
MXPA06000785A (es) 2003-07-21 2006-04-18 Pfizer Prod Inc Compuestos azapoliciclicos condensados con heteroarilo que reducen la adiccion a la nicotina.
CN1894222A (zh) 2003-08-05 2007-01-10 沃泰克斯药物股份有限公司 作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物
EP1655286A4 (en) 2003-08-08 2007-09-05 Sumitomo Chemical Co PROCESS FOR PRODUCING A LOW-FUSION CRYSTAL OF A FREE DISOPYRAMIDE BASE
JP2007520444A (ja) 2003-09-09 2007-07-26 ニューロジェン・コーポレーション 置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体
EP1670794A2 (en) 2003-09-30 2006-06-21 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
BRPI0415050A (pt) 2003-10-07 2006-11-28 Astrazeneca Ab composto, formulação farmacêutica, método para tratar ou reduzir risco de uma doença ou condição humanas, uso de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
US20070135454A1 (en) 2003-11-14 2007-06-14 Tracy Bayliss Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1)
US7816356B2 (en) 2003-11-14 2010-10-19 Daniel Yohannes Aryl and heteroaryltetrahydrocyclobutapyrroles as nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2005162673A (ja) 2003-12-03 2005-06-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 二環性ピリミジン誘導体
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7312330B2 (en) 2003-12-24 2007-12-25 Renovis, Inc. Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
EP1713807A1 (en) 2004-01-23 2006-10-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005082865A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
US20080269238A1 (en) 2004-04-01 2008-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazolopyrimidine Derivative
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ITMI20041231A1 (it) 2004-06-18 2004-09-18 Pharmeste Srl Antagonisti del recettore dei vanilloidi trpv1
US7617501B2 (en) 2004-07-09 2009-11-10 Quest Software, Inc. Apparatus, system, and method for managing policies on a computer having a foreign operating system
ITMI20041566A1 (it) 2004-07-30 2004-10-30 Indena Spa "trpv1 agonisti, formulazioni che li contengono e loro usi"
JP2006083085A (ja) 2004-09-15 2006-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 二環性ピリミジン誘導体の製造法およびその合成中間体
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2582235A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
CN102161653A (zh) 2004-11-24 2011-08-24 雅培制药有限公司 抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的苯并二氢吡喃基脲化合物及其用途
US20060128710A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
EP1841430A4 (en) 2005-01-25 2009-07-29 Neurogen Corp SUBSTITUTED PYRIDAZINYL AND PYRIMIDINYL-CHINOLIN-4-YLAMINE ANALOGUE
JP2008540633A (ja) 2005-05-18 2008-11-20 ファイザー・リミテッド バソプレッシン拮抗薬としての１，２，４−トリアゾール誘導体
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
US20070032473A1 (en) 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
US20070136603A1 (en) 2005-10-21 2007-06-14 Sensis Corporation Method and apparatus for providing secure access control for protected information
US20090137557A1 (en) 2005-11-22 2009-05-28 Thomas Wen Fu Ku Calcilytic Compounds
JP4678685B2 (ja) 2005-12-26 2011-04-27 株式会社吉野工業所 エアゾール式液噴出器
DE102005062987A1 (de) 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2637530A1 (en) 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
EP1818330A1 (de) 2006-02-14 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Prolinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007106349A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Neurogen Corporation Piperazinyl oxoalkyl tetrahydroisoquinolines and related analogues
EP1996577B1 (en) 2006-03-21 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic substituted pyridine compounds with cxcr3 antagonist activity
EP2019677B1 (en) 2006-05-16 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20080051387A1 (en) 2006-06-09 2008-02-28 Yuelian Xu Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidines and related analogues
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
JP6025243B2 (ja) 2012-05-10 2016-11-16 富士フイルム株式会社 光電変換素子及びそれを用いた撮像素子
JP6172355B2 (ja) 2016-07-21 2017-08-02 富士ゼロックス株式会社 送受信システム及びプログラム

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043367A2 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and use thereof
WO2006024776A1 (fr) * 2004-08-05 2006-03-09 Sanofi-Aventis Derives de n-(1 h-indolyl)-i h-ind0le-2-carb0xamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2007019083A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
NI200800253A (es) 2012-11-30
RS53436B (en) 2014-12-31
WO2007109355A2 (en) 2007-09-27
UY30229A1 (es) 2007-07-31
KR20090006098A (ko) 2009-01-14
EA200802020A1 (ru) 2009-04-28
AU2007227203A1 (en) 2007-09-27
US9422293B2 (en) 2016-08-23
HRP20140664T1 (hr) 2014-10-10
NZ571343A (en) 2011-09-30
CA2646977A1 (en) 2007-09-27
HK1129888A1 (en) 2009-12-11
SG177176A1 (en) 2012-01-30
BRPI0709034A2 (pt) 2011-06-21
NO341676B1 (no) 2017-12-18
ZA200808975B (en) 2009-12-30
BRPI0709034B1 (pt) 2022-05-31
TW200813061A (en) 2008-03-16
CR10387A (es) 2009-02-23
PT2024368E (pt) 2014-07-17
DK2024368T3 (da) 2014-05-19
KR101461376B1 (ko) 2014-11-26
CN101448835B (zh) 2012-06-27
ECSP088807A (es) 2008-11-27
AU2007227203B2 (en) 2013-01-10
PE20080145A1 (es) 2008-02-11
US9738649B2 (en) 2017-08-22
US20140135311A1 (en) 2014-05-15
NO20084411L (no) 2008-11-03
WO2007109355A3 (en) 2007-11-15
JP5232768B2 (ja) 2013-07-10
CN101448835A (zh) 2009-06-03
UA92636C2 (en) 2010-11-25
SI2024368T1 (sl) 2014-08-29
PL2024368T3 (pl) 2014-09-30
EP2024368B1 (en) 2014-04-30
US8673895B2 (en) 2014-03-18
EP2024368A2 (en) 2009-02-18
TWI440639B (zh) 2014-06-11
US20070225275A1 (en) 2007-09-27
ES2474152T3 (es) 2014-07-08
JP2009530396A (ja) 2009-08-27
MX2008012163A (es) 2008-12-16
AR059985A1 (es) 2008-05-14
CA2646977C (en) 2015-08-25
US20160318942A1 (en) 2016-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017069B1 (ru) Тетрагидропиримидоазепины и их применение в качестве модуляторов trpv1
EP3191472B1 (en) Compounds and compositions as raf kinase inhibitors
CN108467369B (zh) 作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物
CN104418860B (zh) 嘧啶并杂环类化合物及其药用组合物和应用
ES2824495T3 (es) Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico M1
BR112020022006A2 (pt) piridazinonas como inibidores de parp7
KR20220042431A (ko) 헤테로시클릭 rip1 키나제 억제제
JP2021529740A (ja) サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
AU2014248763B2 (en) Substituted piperidine compounds and their use as orexin receptor modulators
JP2020515575A (ja) ヘテロ環化合物
EA039808B1 (ru) Аминотриазолопиридины в качестве ингибиторов киназ
WO2000009480A1 (fr) Nouveaux derives sulfonyle
CA2899888A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
KR20220161433A (ko) Rip1k 억제제
CN115298182A (zh) 作为kcc2调节剂的稠合的嘧啶化合物
JP2000119253A (ja) 新規なスルホニル誘導体