LU83751A1 - Neues verfahren zur herstellung von cycloaliphatischen keto-und hydroxyaminen - Google Patents

Description

- 4 - 80 256 PH

12.11.1980 1 Degussa Aktiengesellschaft

Weißfrauenstraße 9, 6000 Frankfurt/Main 5 Neues Verfahren zur Herstellung von cycloaliphatischen ,

Keto- und Hydroxyaminen 10 Beschreibung:

Durch die DE-OS 29 19 495 sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 15 R3 e1-x-ch-ch2-nh-ch(ch3)-ch(oh)—(/ «2 \=/ worin X die Gruppe CO oder CH (OH), R2 Wasserstoff oder eine C^-Cg-Alkylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C3~c-jg“ Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C^-C^g-Cyclo-2^ alkylrest auch durch eine C^-C^-Alkylgruppe oder ein s Halogenatom substituiert sein kann und deren Salzen bekannt. Das wichtigste dieser Verfahren besteht darin, daß man ein Amin der allgemeinen Formel 30 /T~i

H^N-CH (CH3 ) -CH (OH) U

worin R3 die angegebenen Bedeutungen hat mit einer 35 - 5 - j Verbindung der allgemeinen Formel

R^-X-C=E

«2 ' 5 .

umsetzt, wobei X, und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und E eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und die Gruppe -CH2-NRaRb ist und R& und R^ niedrigmolekulare Alkylreste sind, die auch zu einem Ring geschlossen sein können oder wobei E auch zwei Wasserstoffatome bedeuten kann, wenn X die C0-Gruppe ist und in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydliefernden Stoffes gearbeitet wird und ge-^ gebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine isolierte Doppelbindung und/oder eine CO-Gruppe reduziert.

Die anderen in der DE-OS 29 19 495 angegebenen Verfahren sind umständlicher und kommen für die technische Herstellung praktisch nicht in Betracht.

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Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen neuen Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel I dar; es liefert beispielsweise bessere Ausbeuten und ist einfacher durchzuführen.

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In der Formel I ist R2 vorzugsweise eine C.j-(^-Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Äthyl. Der gesättigte oder ungesättigte C^-C^g-Cycloalkylrest besteht vorzugsweise aus 3 bis 12 C-Atomen, insbesondere 3 bis 3Q 8 C-Atomen. Falls dieser Cycloalkylrest substituiert ist, dann handelt es sich vorzugsweise um einen oder zwei gleiche beziehungsweise verschiedene Substituenten wie Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und/oder Fluor.

35 Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel II mit 2 - 3 Mol, insbesondere 2,3 - 2,5 Mol eines • · · - 6 - 1 Ketons der Formel R^-CO-CR2H2 Ge9enwart einer Säure in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 150° C.

5 Das Verfahren wird im allgemeinen in einem inerten « Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 5 und 250° C, vorzugsweise 20 und 150° C, insbesondere zwischen 40° C und 90° C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betrachts ^0 Niedere aliphatische Alkohole (Ethanol, Methanol, Isopropanol, Propanol), gesättigte alicyclische und cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethyl-ether), niedere aliphatische Ketone (Aceton), niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlen-^ Wasserstoffe (Chloroform, 1,2-Dichlorethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Xylol, Toluol), Eisessig,

Wasser beziehungsweise Mischungen dieser Mittel).

Die Reaktionslösung muß auf jeden Fall sauer gestellt werden, vorzugsweise durch Mineralsäuren, wie Salz- 20 säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Jedoch können hierzu auch organische Säuren und saure Ionenaustauscher verwendet werden. Als organische Säuren kommen beispielsweise in Frage: Gesättigte und einfach ungesättigte C.-C.-aliphatische 25 14

Mono- und Dicarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure,

Propionsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure? aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure, C^-C^-Alkylbenzoesäuren oder aliphatische beziehungsweise aromatische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Äthan-30 sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure (zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure). Es können auch Mischungen dieser Säuren verwendet werden. Als saure Ionenaustauscher kommen zum Beispiel solche in Betracht, die in dem Buch von K. Dorfner, Ionenaustauscher, Verlag De. Gruyter, 3. Auflage, 1970, in Band 1 des Werkes 1 · · - 7 - 1 Ionenaustauscher von E. Helfferich, Verlag Chemie, 1959 oder in Römpps Chemie Lexikon Band 3, Seiten 1616 - 1618 (1976) erwähnt sind. Im einzelnen handelt es sich zum Beispiel um organische Ionenaustauscher, 5 deren aktive, das heißt, ionenbildende Gruppe die «

Carboxylgruppe oder eine organische saure Gruppe wie zum Beispiel die Sulfonsäuregruppe (S03H) oder Phosphorsäuregruppe ist, während das hochmolekulare Gerüst (Matrix) aus einem Kunstharz (Acrylharz, Polystyrolharz, 10 Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat, Styrol-Acrylsäure-

Copolymerisat, Divinylbenzol-Polymerisat, Vinylbenzol-Polymerisat, Kondensationsprodukte aus Phenol und Formaldehyd) besteht. Weiterhin kommen in Betracht: saure Cellulose-, Stärke- und Dextran-Ionenaustauscher, 15 Kohle-Ionenaustauscher (aus sulfonierten hochmolekularen t

Humuskohlen) sowie saure anorganische Ionenaustauscher wie Zeolithe und Aluminiumsilikate.

Der pH-Wert der Reaktionslösung beziehungsweise der ' Reaktionsmischung soll zwischen 1 - 6, vorzugsweise 20 2-3 liegen.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein Phenyläthylamin der allgemeinen Formel R, OH CH, 25 1 1

^ \\- CH - CH - NH2 IV

mit Formaldehyd, der auch in Form eines üblichen Formaldehyd liefernden Stoffes eingesetzt werden kann, umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 180° C, insbesondere zwischen 30° C und 150° C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen in Betracht: Wasser, niedere gesättigte 35 aliphatische C^-Cg-Alkohole, niedere aliphatische gesättigte Ether mit Alkylresten aus 1 - 5'C-Atomen, • · · y - 8 - Ί aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Methylbenzole (Toluol), Dimethylbenzole (Xylol). Im allgemeinen arbeitet man bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das bei der Reaktion entstehende Wasser 5 kann beispielsweise durch Zugabe von Trocknungsmitteln , wie Natriumsulfat, Kaliumcarbonat, Kaliumchlorid,

Molekularsieben (zum Beispiel Typ 4A) oder durch azeo-trope Destillation (zum Beispiel bei Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel) ent-TO fernt werden.

Das Verfahren muß unter Ausschluß von Säuren durchgeführt werden, da die Verfahrensprodukte säurelabil sind.

Im allgemeinen verwendet man pro 1 Mol Phenyläthylamin ' ^ der Formel IV 1,5 - 5 Mol Formaldehyd. Vorzugsweise ver wendet man 3 Mol Formaldehyd beziehungsweise das Äquivalent eines Formaldehyd liefernden Stoffes pro 2 Mol Phenyläthylamin der Formel IV. Als Formaldehyd liefernde Stoffe kommen beispielsweise in Frage: on

Polyformaldehyd, Paraformaldehyd. Bei der Verwendung von Formaldehyd liefernden Stoffen, bei denen der

Formaldeyhd im sauren Medium freigesetzt wird, sollte die Formaldehydfreisetzung der eigentlichen Reaktion vorgeschaltet und überflüssige Säure vorsichtig neu-25 tralisiert werden, damit die gewünschten dimeren Oxa-zolidine nicht dem sauren Milieu ausgesetzt sind.

Beispielsweise kann das N,N'-Methylen-bis-(4-methyl- 5-phenyl-oxazolidin) wie folgt erhalten werden: 30 400 g (2,6 Mol) ·£-Norephedrin-Base werden in 800 ml Wasser in der Hitze gelöst und 330 g 35%ige wässrige Formalinlösung tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden im siedenden Wasserbad erwärmt.

Anschließend wird mehrmals mit Methylenchlorid extra-35 • · · - 9 - 1 hiert, mit l^CO^ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert.

Ausbeute: 423 g (94,5%) 5 F.: 98 - 99°C.

f

Die Herstellung dieser Verbindung kann auch in folgender abgeänderter Weise erfolgen: 10 g (0,066 Mol) 16-Norephedrin-Base, 4 g (0,132 Mol) IQ Paraformaldehyd, 6,6 g Natriumsulfat wasserfrei, werden in 100 ml getrocknetem Xylol suspendiert und unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Die anorganischen Bestandteile werden abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und das feste 15 Rohprodukt aus Diisopropyläther umkristallisiert.

Ausbeute; 6,1, g - 55 % F.: 98 - 99° C.

, 10 g (0,066 Mol)^-Norephedrin-Base, 4 g (0,132 Mol) 20 Paraformaldehyd, werden in 150 ml Xylol suspendiert und im Wasserabscheider für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ein-' geengt und der feste Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert.

25 Ausbeute: 7,6 g = 68 % F.: 100° C.

• · · 3° 35 -ιοί Ausgangsstoffe der Formel II, worin R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, können eine übliche Schutzgruppe enthalten, die nach der Umsetzung abgespalten wird. Es handelt sich hierbei insbesondere um Reste, die durch 5 Hydrolyse in nicht saurem Medium leicht abspaltbar f sind und gegebenenfalls bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, erfolgt einé Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten 10 die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden 15 beispielsweise durch Verseifung mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, wässriges NH3) bei Temperaturen zwischen 10 und 150° C, insbesondere 20 -' 100° C, abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise 20 Suspensionsmittel hierfür kommen beispielsweise in

Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.

25 Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Reste sind: ‘ Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluol- sulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butyloxicarbonylrest und ähnliche. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel on niedrigmolekulare) kommt in Frage. 1 35 · · - 11 - 1 Die sich als Gegebenenfalls-Reaktion anschließende

Reduktion der Ketogruppe von Verbindungen, worin X die Gruppe ^ CO bedeutet zu Verbindungen, worin X die Gruppe ^ CHOH ist, sowie die Reduktion einer Doppelbindung 5 des Restes R,j wird im allgemeinen durch katalytische

Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin oder insbesondere Palladium in 10 Frage. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis 200® C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck (1 - 100, insbesondere 1 - 50 bar). Enthält die 15 phenolische Hydroxylgruppe die Benzylschützgruppe, so wird diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn zum Beispiel ein Palladiumkatalysator verwendet wird.

20 Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere

Weise ebenfalls möglich, beispielsweise mittels komplexen Metallhydriden (zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid) oder mittels 25 Aluminiumalkoholaten nach Meerwein und Ponndorf (zum

Beispiel mittels Aluminiumisopropylat) bei Temperaturen zwischen 0 - 150® C, insbesondere 20 - 100® C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für diese

Reaktion kommen beispielsweise in Betracht: Niedere 30 aliphatische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel.

Eine selektive Reduktion einer Doppelbindung des Restes R^ ist beispielsweise unter schonenden Bedingungen durch Hydrierung in Gegenwart von Edelmetall- 1 · · - 12 - 1 katalysatoren (Pd, Pt) oder Raney-Nickel möglich.

Das verwendete Ausgangsamin der Formel IV kann der diastereomeren Reihe des Ephedrins (Erythro-Reihe) 5 oder des Pseudoephedrins angehören. Es können sowohl die reinen Enantiomeren als auch die entsprechenden Racemate eingesetzt werden. Dementsprechend werden Bis-Oxazolidine der Formel II erhalten, die entweder der Erythro-Reihe oder der Threo-Reihe angehören.

10 Die Bis-Oxazolidine der beiden Reihen unterscheiden sich in der Stellung von CH^-Gruppe und Phenylring. Die Lage der beiden Substituenten geht aus den beiden untenstehenden Stereoformeln hervor: ’ ” Ô Û I » \£“1' .

i > ' ! erythro thre0 (Pseudo) -j 25

Je nachdem, ob man von entsprechenden reinen Enantiomeren oder Racematen der Ausgangsstoffe IV ausgeht, erhält man die Bis-Oxazolidine der Formel II ebenfalls in Form der reinen Enantiomeren oder der Racemate. Bei 30 der Spaltung der Bis-Oxazolidine unter sauren Bedingungen werden die Asymmetriezentren nicht berührt, so daß diese unter Erhaltung der jeweils vorliegenden Konfiguration erfolgt.

Diejenigen Verfahrensprodukte der Formel I sowie auch 35 die Ausgangs-Bis-oxazolidine der Formel II, die als

Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, • * · - 13 - 1 zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure unter schonenden Bedingungen bei tiefen Temperaturen in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden.

Es ist natürlich auch möglich, von vornherein optisch 5 aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt I eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin-10 Konfiguration (Erythro-Reihe) und der Pseudonorephedrin-Konfiguration (Threo-Reihe). Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, > 15 zum Beispiel durch Umkristallisieren möglich.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe 20 können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von 25 therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure,

Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der ali-30 phatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,

Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenyl-35 essig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, 1 · · - 14 - 1 Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Äthylensulfonsäure? Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanil-säure oder auch 8-Chlor-theophyllin.

5 10 15 20 25 • 30 35 * - 15 - 1 Beispiel 1

Die Reaktionsmischung aus 16,92 g (0,05 Mol) £-N,N'-5 Methylen-bis-(4-methyl-5-phenyl-oxazolidin) (herge stellt aus -f-Norephedrin), 15,14 g (0,12 Mol) Acetyl-cyclohexan, 35 ml Isopropanol und 19 ml 5,1n iso-propanolischer Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über TO Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisier te Produkt wird abgenutscht und mit 5 ml Isopropanol und 20 ml Aceton gewaschen. Man erhält beispielsweise 32,58 g (67 % der Theorie) -£-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2|7-/3-cyclohexyl-3-oxo-propyl7-amin-hydro-* T5 Chlorid.

F.: 219 - 221° C.

\ 20 25 * .30 35

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der « allgemeinen Formel /PX'H R. -X-CH-CH 0-NH-CH (CH-, ) -CH (OH)—// ✓Λ) I

20 I \=/ R2 worin X die Gruppe > CO oder > CH (OH) , R2 Wasser-_ Stoff oder eine C^-Cg-Alkylgruppe und R^ Wasser- ^ stoff oder eine Hydroxygruppe ist und R^ den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C^-C^g-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C^-C^g-Cycloalkylrest auch durch eine C^-C4-Alkylgruppe oder ein Halogenatora substituiert sein kann und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ν,Ν'-Methylen-bis-oxazolidin der Formel II 35 • · · « ' à ?· r> ß CH-CH CH-CH^ 15 41 14 51

5 O 1 3 N - CH0 - N 3 1 Ο II \2 / 2 \ 2 / CH2 CH2' worin Rg die angegebenen Bedeutungen hat mit einem Keton der Formel III Ä ' R. - CO - CH0 III = 1 I 2 *2 15 worin R^ und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben in Gegenwart einer Säure oder saurer Ionen- t 2q aus tauscher umsetzt und gegebenenfalls in den er haltenen Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Doppelbindung enthält und/oder X die CO-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls diese Doppelbindung und/ oder diese >CO-Gruppe reduziert. H 25 «* t

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, 2Q worin R2 und Rg Wasserstoff bedeuten und ein gesättigter oder einfach ungesättigter Cg-Cg-Cycloalkylrest ist. 35 ... - 3 -

3. Verfahren nach einem oder mehreren der vorange gangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensprodukte in die Salze über-5 führt.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorange gangenen Ansprüche, 10 dadurch gekennzeichnet, daß die AusgangsVerbindungen Schutzgruppen enthalten und diese Schutzgruppen während oder nach = der Verfahrensreaktion abgespalten werden. 15 v b • · · 20 # 25 ► 30 35