KR20220095160A - 항체 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 항체 및 적어도 2종의 항산화제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 피하 전달을 위해 제제화된다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 추가로 포함한다. 본 개시내용의 다른 측면은 제약 조성물을 피하로 전달하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 US 63/131,234; 2020년 12월 28일에 출원된 US 63/131,244; 및 2021년 2월 17일에 출원된 US 63/150,465를 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
전자적으로 제출된 서열 목록 (명칭: 3338_191PC03_Seqlisting_ST25.txt; 크기: 1,011,302 바이트; 및 생성일: 2021년 12월 27일)의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 항체를 포함하는 제약 조성물, 및 그를 사용하여 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
인간 암은 다수의 유전적 및 후성적 변경을 보유하고, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성한다 (Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 정교한 특이성 및 광범위한 능력과 함께, 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 입증한다. 적응 면역계의 모든 이들 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식들 중에서 고유하게 만들 것이다.
최근까지, 암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양-전달, 관련 항원에 대한 면역화, 또는 비-특이적 면역-자극제, 예컨대 시토카인의 제공에 의해 항종양 면역 반응을 증진시키는 접근법에 실질적인 노력을 집중시켜 왔다. 그러나, 지난 십년 동안, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적인 노력은, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 억제 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 (이전에 람브롤리주맙; USAN Council Statement, 2013)과 같은 항체의 개발을 포함한, 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법적 접근법을 제공하기 시작하였다 (Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013).
항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체를 전달하는 현행 방법은, 종종 클리닉 또는 병원에서 임상의에 의해 투여되는 주기적 정맥내 투여를 사용한다. 치료의 불편함 및 침습성은 환자의 경험에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 예컨대 자가 주사기 또는 장착형 펌프의 사용을 통한 피하 전달은 환자 순응도를 크게 개선시킬 수 있다. 그러나, 환자에게 피하 전달하기에 적합한 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 제제에 대한 필요가 관련 기술분야에 남아있다.
본 개시내용의 특정 측면은 (i) PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 ("항-PD-1 항체"), (ii) 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소, 및 (iii) 적어도 2종의 항산화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제 중 적어도 1종은 희생 항산화제이다. 일부 측면에서, 희생 항산화제는 메티오닌, 트립토판, 및 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, 또는 다른 희생 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제 중 적어도 1종은 금속 이온 킬레이트화제를 포함한다. 일부 측면에서, 금속 이온 킬레이트화제는 펜테트산 ("DTPA") 및 EDTA로부터 선택된다.
일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 메티오닌, DTPA, 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제 중 1종은 메티오닌이다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제 중 1종은 DTPA이다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제 중 1종은 EDTA이다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 메티오닌 및 DTPA이다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 메티오닌 및 EDTA이다.
일부 측면에서, 적어도 1종의 항산화제는 적어도 약 1 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 항산화제는 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 3.5 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 4.5 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5.5 mM, 적어도 약 6 mM, 적어도 약 6.5 mM, 적어도 약 7 mM, 적어도 약 7.5 mM, 적어도 약 8 mM, 적어도 약 8.5 mM, 적어도 약 9 mM, 적어도 약 9.5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 11 mM, 적어도 약 12 mM, 적어도 약 13 mM, 적어도 약 14 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 16 mM, 적어도 약 17 mM, 적어도 약 18 mM, 적어도 약 19 mM, 또는 적어도 약 20 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 항산화제는 약 5 mM 메티오닌을 포함한다.
일부 측면에서, 적어도 1종의 항산화제는 적어도 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 항산화제는 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 35 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 45 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 55 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 65 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 85 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 95 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 160 μM, 적어도 약 170 μM, 적어도 약 180 μM, 적어도 약 190 μM, 또는 적어도 약 200 μM DTPA를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 항산화제는 약 50 μM DTPA를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 20 mg/mL, 적어도 약 30 mg/mL, 적어도 약 40 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL, 적어도 약 60 mg/mL, 적어도 약 70 mg/mL, 적어도 약 80 mg/mL, 적어도 약 90 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 110 mg/mL, 적어도 약 120 mg/mL, 적어도 약 130 mg/mL, 적어도 약 140 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 190 mg/mL, 또는 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5 U 내지 적어도 약 100,000 U의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5 U, 적어도 약 10 U, 적어도 약 20 U, 적어도 약 30 U, 적어도 약 40 U, 적어도 약 50 U, 적어도 약 75 U, 적어도 약 100 U, 적어도 약 200 U, 적어도 약 300 U, 적어도 약 400 U, 적어도 약 500 U, 적어도 약 750 U, 적어도 약 1000 U, 적어도 약 2000 U, 적어도 약 3000 U, 적어도 약 4000 U, 적어도 약 5000 U, 적어도 약 6000 U, 적어도 약 7000 U, 적어도 약 8000 U, 적어도 약 9000 U, 적어도 약 10,000 U, 적어도 약 20,000 U, 적어도 약 30,000 U, 적어도 약 40,000 U, 적어도 약 50,000 U, 적어도 약 60,000 U, 적어도 약 70,000 U, 적어도 약 80,000 U, 적어도 약 90,000 U, 또는 적어도 약 100,000 U의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 20,000 U의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 500 U/mL 내지 적어도 약 5000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1500 U/mL, 적어도 약 1600 U/mL, 적어도 약 1700 U/mL, 적어도 약 1800 U/mL, 적어도 약 1900 U/mL, 적어도 약 2000 U/mL, 적어도 약 2100 U/mL, 적어도 약 2200 U/mL, 적어도 약 2300 U/mL, 적어도 약 2400 μM, 적어도 약 2500 μM, 적어도 약 3000 μM, 적어도 약 3500 μM, 적어도 약 4000 μM, 적어도 약 4500 U/mL, 또는 적어도 약 5000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 2000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다.
일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 헥소사미니드 β (1-4) 또는 (1-3) 연결에서 히알루론산을 절단한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 히알루로니다제 PH-20 (HuPH20), HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, 또는 HYALPS1의 촉매 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 서열식별번호(SEQ ID NO): 1의 아미노산 36-490에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, 그의 임의의 변이체, 및 임의의 이소형으로 이루어진 군으로부터 선택된 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 rHuPH20 또는 그의 단편을 포함한다.
일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 알파-나선 영역에서 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 링커 영역에서 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 1개 이상의 N-말단 및/또는 C-말단 아미노산이 결실된 변형된 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 i. 야생형 rHuPH20에 비해 알파-나선 영역, 링커 영역, 또는 알파-나선 영역 및 링커 영역 둘 다에서 1개 이상의 아미노산 치환; ii. 야생형 rHuPH20에 비해 1개 이상의 N-말단 아미노산, 1개 이상의 C-말단 아미노산, 또는 1개 이상의 N-말단 아미노산 및 1개 이상의 C-말단 아미노산의 결실; 또는 iii. (i) 및 (ii) 둘 다를 포함하는, 변형된 rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 장성 개질제 및/또는 안정화제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 장성 개질제 및/또는 안정화제는 당, 아미노산, 폴리올, 염, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 장성 개질제 및/또는 안정화제는 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 글리세롤, 글리신, 류신, 이소류신, 염화나트륨, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 장성 개질제는 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 적어도 약 100 mM, 적어도 약 110 mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140 mM, 적어도 약 150 mM, 적어도 약 160 mM, 적어도 약 170 mM, 적어도 약 180 mM, 적어도 약 190 mM, 적어도 약 200 mM, 적어도 약 210 mM, 적어도 약 220 mM, 적어도 약 230 mM, 적어도 약 240 mM, 적어도 약 250 mM, 적어도 약 260 mM, 적어도 약 270 mM, 적어도 약 280 mM, 적어도 약 290 mM, 적어도 약 300 mM, 적어도 약 310 mM, 적어도 약 320 mM, 적어도 약 330 mM, 적어도 약 340 mM, 적어도 약 350 mM, 적어도 약 360 mM, 적어도 약 370 mM, 적어도 약 380 mM, 적어도 약 390 mM, 적어도 약 400 mM, 적어도 약 410 mM, 적어도 약 420 mM, 적어도 약 430 mM, 적어도 약 440 mM, 적어도 약 450 mM, 적어도 약 460 mM, 적어도 약 470 mM, 적어도 약 480 mM, 적어도 약 490 mM, 또는 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 250 mM 수크로스를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 완충제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 완충제는 히스티딘, 숙시네이트, 트로메타민, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 및 시트르산나트륨으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 완충제는 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 35 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 45 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 또는 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 20 mM 히스티딘을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.01% w/v 내지 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.01% w/v, 적어도 약 0.02% w/v, 적어도 약 0.03% w/v, 적어도 약 0.04% w/v, 적어도 약 0.05% w/v, 적어도 약 0.06% w/v, 적어도 약 0.07% w/v, 적어도 약 0.08% w/v, 적어도 약 0.09% w/v, 또는 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001, MEDI-0680, 세미플리맙, 토리팔리맙, 티슬렐리주맙, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, 사산리맙, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 672 mg 니볼루맙; (b) 약 8.68 mg 히스티딘; (c) 약 11.8 mg 히스티딘 HCl H2O; (d) 약 479 mg 수크로스; (e) 약 2.80 mg 폴리소르베이트 80; (f) 약 0.110 mg 펜테트산; (g) 약 4.18 mg 메티오닌; (h) 약 0.102 mg rHuPH20을 포함하며; 여기서 (a)-(h)는 물에서 적어도 약 5.6 mL의 최종 부피로 재구성된다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 5.2 내지 약 6.8의 pH를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 또는 약 6.8의 pH를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 6.0의 pH를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 제2 치료제는 항체이다. 일부 측면에서, 제2 치료제는 체크포인트 억제제이다. 일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체, 항-LAG-3 항체, 항-TIM3 항체, 항-TIGIT 항체, 항-NKG2a 항체, 항-OX40 항체, 항-ICOS 항체, 항-MICA 항체, 항-CD137 항체, 항-KIR 항체, 항-TGFβ 항체, 항-IL-10 항체, 항-IL-8 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Fas 리간드 항체, 항-CXCR4 항체, 항-메소텔린 항체, 항-CD27 항체, 항-GITR, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 제3 치료제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 제2 치료제, 제3 치료제, 또는 둘 다는 IL-2 (예를 들어, 벰페갈데스류킨) 또는 IL12-Fc (예를 들어, BMS-986415)를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-LAG-3 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-LAG-3 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-TIM3 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-TIM3 항체를 포함한다.
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 임의의 제약 조성물을 포함하는 바이알에 관한 것이다.
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 임의의 제약 조성물을 포함하는 시린지에 관한 것이다.
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 임의의 제약 조성물을 포함하는 자가-주사기에 관한 것이다.
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 임의의 제약 조성물을 포함하는 장착형 펌프에 관한 것이다. 일부 측면에서, 시린지는 플런저를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 특정 측면은 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 본원에 개시된 임의의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 피하로 투여된다.
일부 측면에서, 질환 또는 장애는 감염성 질환이다. 일부 측면에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 측면에서, 암은 편평 세포 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 NSCLC, 비편평 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암, 투명 세포 암종, 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 신세포 암종 (RCC), 전립선암, 호르몬 불응성 전립선 선암종, 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 두경부암, 위암, 배세포 종양, 소아 육종, 부비동비강 자연 킬러, 흑색종, 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 직장암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌암, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 바이러스-관련 암 또는 바이러스 기원의 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV-관련 또는 -기원 종양)), 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 개시내용의 특정 측면은 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 억제하는 항체 (각각 "항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")를 포함하는 제약 조성물의 유효 용량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 피하로 투여하는 것을 포함하며; 여기서 유효 용량은 1회 이상의 피하 단위 용량을 포함하고, 여기서 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 3 mL 미만, 또는 약 2.5 mL 미만의 총 부피를 갖고; 여기서 유효 용량은 적어도 약 250 mg 내지 적어도 약 2400 mg의 항체를 포함하는 것인, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 히알루로니다제를 포함하지 않는다.
일부 측면에서, 유효 용량은 2회 이상의 피하 단위 용량을 포함하고, 여기서 2회 이상의 피하 단위 용량은 공동으로 또는 후속적으로 투여된다. 일부 측면에서, 2회 이상의 피하 단위 용량은 후속적으로 투여되고, 여기서 2회 이상의 피하 단위 용량 각각은 2회 이상의 피하 단위 용량 사이에 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 9시간, 약 12시간, 약 18시간, 또는 약 24시간의 간격 내에 투여된다. 일부 측면에서, 유효 용량은 약 1, 2, 3, 또는 4주마다 투여된다.
일부 측면에서, 항체는 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 매주 투여되는 약 250 mg 내지 약 600 mg의 항체이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 매주 투여되는 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 매주 투여되는 약 300 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 300 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 2 mL의 총 투여 부피 중 약 300 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다.
일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 (i) 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 150 mg의 항체를 포함하는 것이거나; 또는 (ii) 3회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 3회의 피하 단위 용량 각각은 약 100 mg의 항체를 포함하는 것인 방법. 일부 측면에서, (i) 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만의 총 부피 중 약 150 mg의 항체를 포함하고; (ii) 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 2 mL의 총 부피 중 약 100 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, (i) 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 2개의 상이한 신체 위치에 투여되거나, 또는 (ii) 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 2주마다 투여되는 약 300 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 2주마다 투여되는 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 또는 약 900 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 2주마다 투여되는 약 600 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 2, 3, 또는 적어도 4회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 2 mL의 총 부피 중 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 4주마다 투여되는 약 900 mg 내지 약 1500 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 4주마다 투여되는 약 900, 약 950, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 또는 약 1500 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 4주마다 투여되는 약 1200 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 4회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 4회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 2 mL의 총 부피 중 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량은 동일한 날에 투여된다.
일부 측면에서, 항체는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 2주마다 투여되는 약 900 mg 내지 약 1800 mg의 항체이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 2주마다 투여되는 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 또는 약 1500 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 약 2주마다 약 1200 mg이다. 일부 측면에서, 유효 용량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 유효 용량은 4회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 4회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 2 mL의 총 부피 중 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량은 동일한 날에 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001, MEDI-0680, 세미플리맙, 토리팔리맙, 티슬렐리주맙, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, KN035, 사산리맙, 또는 그의 임의의 조합을 포함한 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, CK-301, 또는 그의 임의의 조합을 포함한 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 측면에서, 암은 편평 세포 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 NSCLC, 비편평 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암, 투명 세포 암종, 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 신세포 암종 (RCC), 전립선암, 호르몬 불응성 전립선 선암종, 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 두경부암, 위암, 배세포 종양, 소아 육종, 부비동비강 자연 킬러, 흑색종, 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 직장암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌암, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 바이러스-관련 암 또는 바이러스 기원의 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV-관련 또는 -기원 종양)), 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 자가-주사기를 사용하여 투여된다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 장착형 펌프를 사용하여 투여된다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 10분 미만 동안 피하 주입에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 5분 미만 동안 피하 주입에 의해 대상체에게 투여된다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 2종의 항산화제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 메티오닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, DTPA, 및 EDTA로부터 선택된다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 (i) 메티오닌 및 EDTA 또는 (ii) 메티오닌 및 DTPA를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 적어도 약 1 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 3.5 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 4.5 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5.5 mM, 적어도 약 6 mM, 적어도 약 6.5 mM, 적어도 약 7 mM, 적어도 약 7.5 mM, 적어도 약 8 mM, 적어도 약 8.5 mM, 적어도 약 9 mM, 적어도 약 9.5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 11 mM, 적어도 약 12 mM, 적어도 약 13 mM, 적어도 약 14 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 16 mM, 적어도 약 17 mM, 적어도 약 18 mM, 적어도 약 19 mM, 또는 적어도 약 20 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 약 5 mM 메티오닌을 포함한다.
일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 적어도 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 35 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 45 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 55 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 65 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 85 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 95 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 160 μM, 적어도 약 170 μM, 적어도 약 180 μM, 적어도 약 190 μM, 또는 적어도 약 200 μM DTPA를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 약 50 μM DTPA를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 20 mg/mL, 적어도 약 30 mg/mL, 적어도 약 40 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL, 적어도 약 60 mg/mL, 적어도 약 70 mg/mL, 적어도 약 80 mg/mL, 적어도 약 90 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 110 mg/mL, 적어도 약 120 mg/mL, 적어도 약 130 mg/mL, 적어도 약 140 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 190 mg/mL, 또는 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 장성 개질제 및/또는 안정화제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 장성 개질제 및/또는 안정화제는 당, 아미노산, 폴리올, 염, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 장성 개질제 및/또는 안정화제는 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 글리세롤, 글리신, 류신, 이소류신, 염화나트륨, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 장성 개질제는 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 적어도 약 100 mM, 적어도 약 110 mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140 mM, 적어도 약 150 mM, 적어도 약 160 mM, 적어도 약 170 mM, 적어도 약 180 mM, 적어도 약 190 mM, 적어도 약 200 mM, 적어도 약 210 mM, 적어도 약 220 mM, 적어도 약 230 mM, 적어도 약 240 mM, 적어도 약 250 mM, 적어도 약 260 mM, 적어도 약 270 mM, 적어도 약 280 mM, 적어도 약 290 mM, 적어도 약 300 mM, 적어도 약 310 mM, 적어도 약 320 mM, 적어도 약 330 mM, 적어도 약 340 mM, 적어도 약 350 mM, 적어도 약 360 mM, 적어도 약 370 mM, 적어도 약 380 mM, 적어도 약 390 mM, 적어도 약 400 mM, 적어도 약 410 mM, 적어도 약 420 mM, 적어도 약 430 mM, 적어도 약 440 mM, 적어도 약 450 mM, 적어도 약 460 mM, 적어도 약 470 mM, 적어도 약 480 mM, 적어도 약 490 mM, 또는 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 250 mM 수크로스를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 완충제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 완충제는 히스티딘, 숙시네이트, 트로메타민, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 및 시트르산나트륨으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 완충제는 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 35 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 45 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 또는 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 20 mM 히스티딘을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함한다. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 0.01% w/v 내지 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.01% w/v, 적어도 약 0.02% w/v, 적어도 약 0.03% w/v, 적어도 약 0.04% w/v, 적어도 약 0.05% w/v, 적어도 약 0.06% w/v, 적어도 약 0.07% w/v, 적어도 약 0.08% w/v, 적어도 약 0.09% w/v, 또는 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 5.2 내지 약 6.8의 pH를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 또는 약 6.8의 pH를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 약 6.0의 pH를 포함한다.
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 특정 측면은 (i) PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 ("항-PD-1 항체") 및 (ii) 적어도 2종의 항산화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 메티오닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, DTPA, 및 EDTA로부터 선택된다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 (i) 메티오닌 및 EDTA 또는 (ii) 메티오닌 및 DTPA를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 적어도 약 1 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 3.5 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 4.5 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5.5 mM, 적어도 약 6 mM, 적어도 약 6.5 mM, 적어도 약 7 mM, 적어도 약 7.5 mM, 적어도 약 8 mM, 적어도 약 8.5 mM, 적어도 약 9 mM, 적어도 약 9.5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 11 mM, 적어도 약 12 mM, 적어도 약 13 mM, 적어도 약 14 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 16 mM, 적어도 약 17 mM, 적어도 약 18 mM, 적어도 약 19 mM, 또는 적어도 약 20 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 약 5 mM 메티오닌을 포함한다.
일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 적어도 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 35 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 45 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 55 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 65 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 85 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 95 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 160 μM, 적어도 약 170 μM, 적어도 약 180 μM, 적어도 약 190 μM, 또는 적어도 약 200 μM DTPA를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 약 50 μM DTPA를 포함한다.
일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 20 mg/mL, 적어도 약 30 mg/mL, 적어도 약 40 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL, 적어도 약 60 mg/mL, 적어도 약 70 mg/mL, 적어도 약 80 mg/mL, 적어도 약 90 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 110 mg/mL, 적어도 약 120 mg/mL, 적어도 약 130 mg/mL, 적어도 약 140 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 190 mg/mL, 또는 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 조성물은 장성 개질제 및/또는 안정화제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 장성 개질제 및/또는 안정화제는 당, 아미노산, 폴리올, 염, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 장성 개질제 및/또는 안정화제는 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 글리세롤, 글리신, 류신, 이소류신, 염화나트륨, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 장성 개질제는 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 10 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 적어도 약 100 mM, 적어도 약 110 mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140 mM, 적어도 약 150 mM, 적어도 약 160 mM, 적어도 약 170 mM, 적어도 약 180 mM, 적어도 약 190 mM, 적어도 약 200 mM, 적어도 약 210 mM, 적어도 약 220 mM, 적어도 약 230 mM, 적어도 약 240 mM, 적어도 약 250 mM, 적어도 약 260 mM, 적어도 약 270 mM, 적어도 약 280 mM, 적어도 약 290 mM, 적어도 약 300 mM, 적어도 약 310 mM, 적어도 약 320 mM, 적어도 약 330 mM, 적어도 약 340 mM, 적어도 약 350 mM, 적어도 약 360 mM, 적어도 약 370 mM, 적어도 약 380 mM, 적어도 약 390 mM, 적어도 약 400 mM, 적어도 약 410 mM, 적어도 약 420 mM, 적어도 약 430 mM, 적어도 약 440 mM, 적어도 약 450 mM, 적어도 약 460 mM, 적어도 약 470 mM, 적어도 약 480 mM, 적어도 약 490 mM, 또는 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 약 250 mM 수크로스를 포함한다.
일부 측면에서, 조성물은 완충제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 완충제는 히스티딘, 숙시네이트, 트로메타민, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 및 시트르산나트륨으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 완충제는 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 35 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 45 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 또는 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 약 20 mM 히스티딘을 포함한다.
일부 측면에서, 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 0.01% w/v 내지 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 적어도 약 0.01% w/v, 적어도 약 0.02% w/v, 적어도 약 0.03% w/v, 적어도 약 0.04% w/v, 적어도 약 0.05% w/v, 적어도 약 0.06% w/v, 적어도 약 0.07% w/v, 적어도 약 0.08% w/v, 적어도 약 0.09% w/v, 또는 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일부 측면에서, 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다.
일부 측면에서, 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다.
일부 측면에서, 조성물은 약 5.2 내지 약 6.8의 pH를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 또는 약 6.8의 pH를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 약 6.0의 pH를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 제2 치료제는 항체이다. 일부 측면에서, 제2 치료제는 체크포인트 억제제이다. 일부 측면에서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체, 항-LAG-3 항체, 항-TIM3 항체, 항-TIGIT 항체, 항-TIM3 항체, 항-NKG2a 항체, 항-OX40 항체, 항-ICOS 항체, 항-MICA 항체, 항-CD137 항체, 항-KIR 항체, 항-TGFβ 항체, 항-IL-10 항체, 항-IL-8 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Fas 리간드 항체, 항-CXCR4 항체, 항-메소텔린 항체, 항-CD27 항체, 항-GITR, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 제3 치료제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 제2 치료제, 제3 치료제, 또는 둘 다는 IL-2 (예를 들어, 벰페갈데스류킨) 또는 IL12-Fc (예를 들어, BMS-986415)를 포함한다.
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 제약 조성물을 포함하는 바이알에 관한 것이다.
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 임의의 제약 조성물을 포함하는 단위 용량에 관한 것이다.
본 개시내용의 특정 측면은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 단위 용량에 관한 것이다.
일부 측면에서, 바이알은 자가주사기이다. 본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 단위 용량을 포함하는 자가주사기에 관한 것이다. 일부 측면에서, 바이알은 장착형 장치이다. 본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 단위 용량을 포함하는 장착형 장치에 관한 것이다.
측면
제약 조성물 및 그의 용도
측면 A1. (i) PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 ("항-PD-1 항체"), (ii) 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소, 및 (iii) 적어도 2종의 항산화제를 포함하는 제약 조성물.
측면 A2. 측면 A1에 있어서, 적어도 2종의 항산화제 중 적어도 1종이 희생 항산화제인 제약 조성물.
측면 A3. 측면 A2에 있어서, 희생 항산화제가 메티오닌, 트립토판, 및 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, 또는 다른 희생 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 A4. 측면 A1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제 중 적어도 1종이 금속 이온 킬레이트화제를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A5. 측면 A4에 있어서, 금속 이온 킬레이트화제가 펜테트산 ("DTPA") 및 EDTA로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 A6. 측면 A1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 메티오닌, DTPA, 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 A7. 측면 A1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제 중 1종이 메티오닌인 제약 조성물.
측면 A8. 측면 A1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제 중 1종이 DTPA인 제약 조성물.
측면 A9. 측면 A1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제 중 1종이 EDTA인 제약 조성물.
측면 A10. 측면 A1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 메티오닌 및 DTPA인 제약 조성물.
측면 A11. 측면 A1 내지 7 및 9 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 메티오닌 및 EDTA인 제약 조성물.
측면 A12. 측면 A1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 적어도 약 1 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A13. 측면 A1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 3.5 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 4.5 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5.5 mM, 적어도 약 6 mM, 적어도 약 6.5 mM, 적어도 약 7 mM, 적어도 약 7.5 mM, 적어도 약 8 mM, 적어도 약 8.5 mM, 적어도 약 9 mM, 적어도 약 9.5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 11 mM, 적어도 약 12 mM, 적어도 약 13 mM, 적어도 약 14 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 16 mM, 적어도 약 17 mM, 적어도 약 18 mM, 적어도 약 19 mM, 또는 적어도 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A14. 측면 A1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A15. 측면 A1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 적어도 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A16. 측면 A1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 35 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 45 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 55 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 65 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 85 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 95 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 160 μM, 적어도 약 170 μM, 적어도 약 180 μM, 적어도 약 190 μM, 또는 적어도 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A17. 측면 A1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 약 50 μM DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A18. 측면 A1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A19. 측면 A1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A20. 측면 A1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A21. 측면 A1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 20 mg/mL, 적어도 약 30 mg/mL, 적어도 약 40 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL, 적어도 약 60 mg/mL, 적어도 약 70 mg/mL, 적어도 약 80 mg/mL, 적어도 약 90 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 110 mg/mL, 적어도 약 120 mg/mL, 적어도 약 130 mg/mL, 적어도 약 140 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 190 mg/mL, 또는 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A22. 측면 A1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A23. 측면 A1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A24. 측면 A1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 5 U 내지 적어도 약 100,000 U의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
측면 A25. 측면 A1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 5 U, 적어도 약 10 U, 적어도 약 20 U, 적어도 약 30 U, 적어도 약 40 U, 적어도 약 50 U, 적어도 약 75 U, 적어도 약 100 U, 적어도 약 200 U, 적어도 약 300 U, 적어도 약 400 U, 적어도 약 500 U, 적어도 약 750 U, 적어도 약 1000 U, 적어도 약 2000 U, 적어도 약 3000 U, 적어도 약 4000 U, 적어도 약 5000 U, 적어도 약 6000 U, 적어도 약 7000 U, 적어도 약 8000 U, 적어도 약 9000 U, 적어도 약 10,000 U, 적어도 약 20,000 U, 적어도 약 30,000 U, 적어도 약 40,000 U, 적어도 약 50,000 U, 적어도 약 60,000 U, 적어도 약 70,000 U, 적어도 약 80,000 U, 적어도 약 90,000 U, 또는 적어도 약 100,000 U의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
측면 A26. 측면 A1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 약 20,000 U의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
측면 A27. 측면 A1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 500 U/mL 내지 적어도 약 5000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
측면 A28. 측면 A1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 1500 U/mL, 적어도 약 1600 U/mL, 적어도 약 1700 U/mL, 적어도 약 1800 U/mL, 적어도 약 1900 U/mL, 적어도 약 2000 U/mL, 적어도 약 2100 U/mL, 적어도 약 2200 U/mL, 적어도 약 2300 U/mL, 적어도 약 2400 μM, 적어도 약 2500 U/mL, 적어도 약 3000 U/mL, 적어도 약 3500 U/mL, 적어도 약 4000 U/mL, 적어도 약 4500 U/mL, 또는 적어도 약 5000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
측면 A29. 측면 A1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 약 2000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
측면 A30. 측면 A1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 헥소사미니드 β (1-4) 또는(1-3) 연결에서 히알루론산을 절단하는 것인 제약 조성물.
측면 A31. 측면 A1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 히알루로니다제 PH-20 (HuPH20), HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, 또는 HYALPS1의 촉매 도메인을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A32. 측면 A1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 서열식별번호: 1의 아미노산 36-490에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A33. 측면 A1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A34. 측면 A1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, 그의 임의의 변이체, 및 임의의 이소형으로 이루어진 군으로부터 선택된 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A35. 측면 A1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 rHuPH20 또는 그의 단편을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A36. 측면 A1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A37. 측면 A1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 알파-나선 영역에서 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A38. 측면 A1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 링커 영역에서 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A39. 측면 A1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 1개 이상의 N-말단 및/또는 C-말단 아미노산이 결실된 변형된 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A40. 측면 A1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 i. 야생형 rHuPH20에 비해 알파-나선 영역, 링커 영역, 또는 알파-나선 영역 및 링커 영역 둘 다에서 1개 이상의 아미노산 치환; ii. 야생형 rHuPH20에 비해 1개 이상의 N-말단 아미노산, 1개 이상의 C-말단 아미노산, 또는 1개 이상의 N-말단 아미노산 및 1개 이상의 C-말단 아미노산의 결실; 또는 iii. (i) 및 (ii) 둘 다를 포함하는 변형된 rHuPH20을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A41. 측면 A1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
측면 A42. 측면 A41에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 당, 아미노산, 폴리올, 염, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A43. 측면 A41 또는 42에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 글리세롤, 글리신, 류신, 이소류신, 염화나트륨, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A44. 측면 A41 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 장성 개질제가 수크로스를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A45. 측면 A1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함하는 제약 조성물.
측면 A46. 측면 A1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 적어도 약 100 mM, 적어도 약 110 mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140 mM, 적어도 약 150 mM, 적어도 약 160 mM, 적어도 약 170 mM, 적어도 약 180 mM, 적어도 약 190 mM, 적어도 약 200 mM, 적어도 약 210 mM, 적어도 약 220 mM, 적어도 약 230 mM, 적어도 약 240 mM, 적어도 약 250 mM, 적어도 약 260 mM, 적어도 약 270 mM, 적어도 약 280 mM, 적어도 약 290 mM, 적어도 약 300 mM, 적어도 약 310 mM, 적어도 약 320 mM, 적어도 약 330 mM, 적어도 약 340 mM, 적어도 약 350 mM, 적어도 약 360 mM, 적어도 약 370 mM, 적어도 약 380 mM, 적어도 약 390 mM, 적어도 약 400 mM, 적어도 약 410 mM, 적어도 약 420 mM, 적어도 약 430 mM, 적어도 약 440 mM, 적어도 약 450 mM, 적어도 약 460 mM, 적어도 약 470 mM, 적어도 약 480 mM, 적어도 약 490 mM, 또는 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함하는 제약 조성물.
측면 A47. 측면 A1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 약 250 mM 수크로스를 포함하는 제약 조성물.
측면 A48. 측면 A1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
측면 A49. 측면 A48에 있어서, 완충제가 히스티딘, 숙시네이트, 트로메타민, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 및 시트르산나트륨으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 A50. 측면 A48 또는 49에 있어서, 완충제가 히스티딘을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A51. 측면 A1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
측면 A52. 측면 A1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 35 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 45 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 또는 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
측면 A53. 측면 A1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mM 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
측면 A54. 측면 A1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
측면 A55. 측면 A54에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 A56. 측면 A54 또는 55에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 A57. 측면 A1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 0.01% w/v 내지 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물.
측면 A58. 측면 A1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 0.01% w/v, 적어도 약 0.02% w/v, 적어도 약 0.03% w/v, 적어도 약 0.04% w/v, 적어도 약 0.05% w/v, 적어도 약 0.06% w/v, 적어도 약 0.07% w/v, 적어도 약 0.08% w/v, 적어도 약 0.09% w/v, 또는 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물.
측면 A59. 측면 A1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물.
측면 A60. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 59 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함하는 제약 조성물.
측면 A61. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 59 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함하는 제약 조성물.
측면 A62. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 59 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함하는 제약 조성물.
측면 A63. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 59 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함하는 제약 조성물.
측면 A64. 측면 A1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001, MEDI-0680, 세미플리맙, 토리팔리맙, 티슬렐리주맙, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, 사산리맙, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 A65. 측면 A1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 제약 조성물.
측면 A66. 측면 A1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 제약 조성물.
측면 A67. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 65 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함하는 제약 조성물.
측면 A68. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 65 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함하는 제약 조성물.
측면 A69. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 65 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함하는 제약 조성물.
측면 A70. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 65 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함하는 제약 조성물.
측면 A71. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 65 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 672 mg 니볼루맙; (b) 약 8.68 mg 히스티딘; (c) 약 11.8 mg 히스티딘 HCl H2O; (d) 약 479 mg 수크로스; (e) 약 2.80 mg 폴리소르베이트 80; (f) 약 0.110 mg 펜테트산; (g) 약 4.18 mg 메티오닌; (h) 약 0.102 mg rHuPH20을 포함하며; 여기서 (a)-(h)는 물 중 적어도 약 5.6 mL의 최종 부피로 재구성되는 것인 제약 조성물.
측면 A72. 측면 A1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 약 5.2 내지 약 6.8의 pH를 포함하는 제약 조성물.
측면 A73. 측면 A1 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 또는 약 6.8의 pH를 포함하는 제약 조성물.
측면 A74. 측면 A1 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 약 6.0의 pH를 포함하는 제약 조성물.
측면 A75. 측면 A1 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
측면 A76. 측면 A75에 있어서, 제2 치료제가 항체인 제약 조성물.
측면 A77. 측면 A76에 있어서, 제2 치료제가 체크포인트 억제제인 제약 조성물.
측면 A78. 측면 A77에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-CTLA-4 항체, 항-LAG-3 항체, 항-TIM3 항체, 항-TIGIT 항체, 항-NKG2a 항체, 항-OX40 항체, 항-ICOS 항체, 항-MICA 항체, 항-CD137 항체, 항-KIR 항체, 항-TGFβ 항체, 항-IL-10 항체, 항-IL-8 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Fas 리간드 항체, 항-CXCR4 항체, 항-메소텔린 항체, 항-CD27 항체, 항-GITR, 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
측면 A79. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 78 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-CTLA-4 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A80. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 78 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-CTLA-4 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A81. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 78 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-LAG-3 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A82. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 78 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-LAG-3 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A83. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 78 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 120 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-TIM3 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A84. 측면 A1 내지 35 및 41 내지 78 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 150 mg/mL 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및 (h) 항-TIM3 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 A85. 측면 A1 내지 84 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 바이알.
측면 A86. 측면 A1 내지 84 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 시린지.
측면 A87. 측면 A1 내지 84 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 자가-주사기.
측면 A88. 측면 A1 내지 84 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 장착형 펌프.
측면 A89. 측면 A86에 있어서, 플런저를 추가로 포함하는 시린지.
측면 A90. 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 측면 A1 내지 84 중 어느 하나의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
측면 A91. 측면 A90에 있어서, 제약 조성물이 피하로 투여되는 것인 방법.
측면 A92. 측면 A90 또는 91에 있어서, 질환 또는 장애가 감염성 질환인 방법.
측면 A93. 측면 A90 또는 91에 있어서, 질환 또는 장애가 암인 방법.
측면 A94. 측면 A93에 있어서, 암이 편평 세포 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 NSCLC, 비편평 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암, 투명 세포 암종, 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 신세포 암종 (RCC), 전립선암, 호르몬 불응성 전립선 선암종, 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 두경부암, 위암, 배세포 종양, 소아 육종, 부비동비강 자연 킬러, 흑색종, 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 직장암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌암, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 바이러스-관련 암 또는 바이러스 기원의 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV-관련 또는 -기원 종양)), 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
측면 1. PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 억제하는 항체 (각각 "항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")를 포함하는 제약 조성물의 유효 용량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 피하로 투여하는 것을 포함하며; 여기서 유효 용량은 1회 이상의 피하 단위 용량을 포함하고, 여기서 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 3 mL 미만, 또는 약 2.5 mL 미만의 총 부피를 갖고; 여기서 유효 용량은 적어도 약 250 mg 내지 적어도 약 2400 mg의 항체를 포함하는 것인, 상기 대상체를 치료하는 방법.
측면 B2. 측면 B1에 있어서, 제약 조성물이 히알루로니다제를 포함하지 않는 것인 방법.
측면 B3. 측면 B1 또는 2에 있어서, 유효 용량이 2회 이상의 피하 단위 용량을 포함하고, 여기서 2회 이상의 피하 단위 용량은 공동으로 또는 후속적으로 투여되는 것인 방법.
측면 B4. 측면 B3에 있어서, 2회 이상의 피하 단위 용량이 후속적으로 투여되고, 여기서 2회 이상의 피하 단위 용량 각각은 2회 이상의 피하 단위 용량 사이에 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 9시간, 약 12시간, 약 18시간, 또는 약 24시간의 간격 내에 투여되는 것인 방법.
측면 B5. 측면 B1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 유효 용량이 약 1, 2, 3, 또는 4주마다 투여되는 것인 방법.
측면 B6. 측면 B1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 항체가 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B7. 측면 B1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 매주 투여되는 약 250 mg 내지 약 600 mg의 항체인 방법.
측면 B8. 측면 B1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 매주 투여되는 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg인 방법.
측면 B9. 측면 B1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 매주 투여되는 약 300 mg인 방법.
측면 B10. 측면 B9에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 300 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
측면 B11. 측면 B9 또는 10에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2 mL의 총 투여 부피 중 약 300 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함하는 것인 의 방법.
측면 B12. 측면 B9에 있어서, 항체의 유효 용량이 (i) 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 150 mg의 항체를 포함하는 것이거나; 또는 (ii) 3회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 3회의 피하 단위 용량 각각은 약 100 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B13. 측면 B12에 있어서, (i) 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회가 약 5 mL 미만의 총 부피 중 약 150 mg의 항체를 포함하고; (ii) 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회가 약 2 mL의 총 부피 중 약 100 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B14. 측면 B12 또는 13에 있어서, (i) 2회의 피하 단위 용량이 대상체에게 2개의 상이한 신체 위치에 투여되거나, 또는 (ii) 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회가 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여되는 것인 방법.
측면 B15. 측면 B1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 300 mg 내지 약 900 mg인 방법.
측면 B16. 측면 B15에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 또는 약 900 mg인 방법.
측면 B17. 측면 B15 또는 16에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 600 mg인 방법.
측면 B18. 측면 B17에 있어서, 항체의 유효 용량이 단일 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
측면 B19. 측면 B17에 있어서, 항체의 유효 용량이 2, 3, 또는 적어도 4회의 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
측면 B20. 측면 B17 또는 19에 있어서, 항체의 유효 용량이 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B21. 측면 B20에 있어서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회가 약 2 mL의 총 부피 중 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B22. 측면 B19 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 피하 단위 용량 중 적어도 2회가 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여되는 것인 방법.
측면 B23. 측면 B1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 4주마다 투여되는 약 900 mg 내지 약 1500 mg인 방법.
측면 B24. 측면 B23에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 4주마다 투여되는 약 900, 약 950, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 또는 약 1500 mg인 방법.
측면 B25. 측면 B23 또는 24에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 4주마다 투여되는 약 1200 mg인 방법.
측면 B26. 측면 B23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 항체의 유효 용량이 2, 3, 4, 6회, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
측면 B27. 측면 B23 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 항체의 유효 용량이 4회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 4회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B28. 측면 B27에 있어서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회가 약 2 mL의 총 부피 중 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B29. 측면 B26 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 피하 단위 용량 중 적어도 2회가 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여되는 것인 방법.
측면 B30. 측면 B26 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량이 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
측면 B31. 측면 B1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 항체가 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B32. 측면 B31에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 900 mg 내지 약 1800 mg의 항체인 방법.
측면 B33. 측면 B31 또는 32에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 900, 약 950, 약 1000, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 또는 약 1500 mg인 방법.
측면 B34. 측면 B31 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 약 1200 mg인 방법.
측면 B35. 측면 B31 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 유효 용량이 2, 3, 4, 6회, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
측면 B36. 측면 B31 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 항체의 유효 용량이 4회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 4회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B37. 측면 B36에 있어서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회가 약 2 mL의 총 부피 중 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B38. 측면 B35 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 피하 단위 용량 중 적어도 2회가 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여되는 것인 방법.
측면 B39. 측면 B35 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량이 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
측면 B40. 측면 B1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001, MEDI-0680, 세미플리맙, 토리팔리맙, 티슬렐리주맙, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, KN035, 사산리맙, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B41. 측면 B1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 것인 방법.
측면 B42. 측면 B40에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙을 포함하는 것인 방법.
측면 B43. 측면 B40에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙을 포함하는 것인 방법.
측면 B44. 측면 B1 내지 5 및 7 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-L1 항체가 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, CK-301, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B45. 측면 B1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 암을 앓고 있는 것인 방법.
측면 B46. 측면 B45에 있어서, 암이 편평 세포 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 NSCLC, 비편평 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암, 투명 세포 암종, 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 신세포 암종 (RCC), 전립선암, 호르몬 불응성 전립선 선암종, 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 두경부암, 위암, 배세포 종양, 소아 육종, 부비동비강 자연 킬러, 흑색종, 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 직장암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌암, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 바이러스-관련 암 또는 바이러스 기원의 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV-관련 또는 -기원 종양)), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
측면 B47. 측면 B1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 자가-주사기를 사용하여 투여되는 것인 방법.
측면 B48. 측면 B1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 장착형 펌프를 사용하여 투여되는 것인 방법.
측면 B49. 측면 B1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 10분 미만 동안 피하 주입에 의해 대상체에게 투여되는 것인 방법.
측면 B50. 측면 B1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 5분 미만 동안 피하 주입에 의해 대상체에게 투여되는 것인 방법.
측면 B51. 측면 B1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 2종의 항산화제를 추가로 포함하는 것인 방법.
측면 B52. 측면 B51에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 메티오닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, DTPA, 및 EDTA로부터 선택된 것인 방법.
측면 B53. 측면 B51 또는 52에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 (i) 메티오닌 및 EDTA 또는 (ii) 메티오닌 및 DTPA를 포함하는 것인 방법.
측면 B54. 측면 B51 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 1 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 방법.
측면 B55. 측면 B51 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 3.5 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 4.5 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5.5 mM, 적어도 약 6 mM, 적어도 약 6.5 mM, 적어도 약 7 mM, 적어도 약 7.5 mM, 적어도 약 8 mM, 적어도 약 8.5 mM, 적어도 약 9 mM, 적어도 약 9.5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 11 mM, 적어도 약 12 mM, 적어도 약 13 mM, 적어도 약 14 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 16 mM, 적어도 약 17 mM, 적어도 약 18 mM, 적어도 약 19 mM, 또는 적어도 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 방법.
측면 B56. 측면 B51 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 것인 방법.
측면 B57. 측면 B51 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 방법.
측면 B58. 측면 B51 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 35 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 45 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 55 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 65 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 85 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 95 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 160 μM, 적어도 약 170 μM, 적어도 약 180 μM, 적어도 약 190 μM, 또는 적어도 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 방법.
측면 B59. 측면 B51 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 약 50 μM DTPA를 포함하는 것인 방법.
측면 B60. 측면 B1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B61. 측면 B1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B62. 측면 B1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B63. 측면 B1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 20 mg/mL, 적어도 약 30 mg/mL, 적어도 약 40 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL, 적어도 약 60 mg/mL, 적어도 약 70 mg/mL, 적어도 약 80 mg/mL, 적어도 약 90 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 110 mg/mL, 적어도 약 120 mg/mL, 적어도 약 130 mg/mL, 적어도 약 140 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 190 mg/mL, 또는 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B64. 측면 B1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B65. 측면 B1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
측면 B66. 측면 B1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 장성 개질제 및/또는 안정화제를 추가로 포함하는 것인 방법.
측면 B67. 측면 B66에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 당, 아미노산, 폴리올, 염, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
측면 B68. 측면 B66 또는 67에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 글리세롤, 글리신, 류신, 이소류신, 염화나트륨, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
측면 B69. 측면 B66 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 장성 개질제가 수크로스를 포함하는 것인 방법.
측면 B70. 측면 B1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함하는 것인 방법.
측면 B71. 측면 B1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 10 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 적어도 약 100 mM, 적어도 약 110 mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140 mM, 적어도 약 150 mM, 적어도 약 160 mM, 적어도 약 170 mM, 적어도 약 180 mM, 적어도 약 190 mM, 적어도 약 200 mM, 적어도 약 210 mM, 적어도 약 220 mM, 적어도 약 230 mM, 적어도 약 240 mM, 적어도 약 250 mM, 적어도 약 260 mM, 적어도 약 270 mM, 적어도 약 280 mM, 적어도 약 290 mM, 적어도 약 300 mM, 적어도 약 310 mM, 적어도 약 320 mM, 적어도 약 330 mM, 적어도 약 340 mM, 적어도 약 350 mM, 적어도 약 360 mM, 적어도 약 370 mM, 적어도 약 380 mM, 적어도 약 390 mM, 적어도 약 400 mM, 적어도 약 410 mM, 적어도 약 420 mM, 적어도 약 430 mM, 적어도 약 440 mM, 적어도 약 450 mM, 적어도 약 460 mM, 적어도 약 470 mM, 적어도 약 480 mM, 적어도 약 490 mM, 또는 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함하는 것인 방법.
측면 B72. 측면 B1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 250 mM 수크로스를 포함하는 것인 방법.
측면 B73. 측면 B1 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 완충제를 추가로 포함하는 것인 방법.
측면 B74. 측면 B73에 있어서, 완충제가 히스티딘, 숙시네이트, 트로메타민, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 및 시트르산나트륨으로부터 선택된 것인 방법.
측면 B75. 측면 B73 또는 74에 있어서, 완충제가 히스티딘을 포함하는 것인 방법.
측면 B76. 측면 B1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함하는 것인 방법.
측면 B77. 측면 B1 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 35 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 45 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 또는 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함하는 것인 방법.
측면 B78. 측면 B1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 20 mM 히스티딘을 포함하는 것인 방법.
측면 B79. 측면 B1 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
측면 B80. 측면 B79에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
측면 B81. 측면 B79 또는 80에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법.
측면 B82. 측면 B1 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 0.01% w/v 내지 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법.
측면 B83. 측면 B1 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 0.01% w/v, 적어도 약 0.02% w/v, 적어도 약 0.03% w/v, 적어도 약 0.04% w/v, 적어도 약 0.05% w/v, 적어도 약 0.06% w/v, 적어도 약 0.07% w/v, 적어도 약 0.08% w/v, 적어도 약 0.09% w/v, 또는 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법.
측면 B84. 측면 B1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법.
측면 B85. 측면 B1 내지 30, 40 내지 43, 및 45 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 것인 방법.
측면 B86. 측면 B1 내지 30, 40 내지 43, 및 45 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 것인 방법.
측면 B87. 측면 B1 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 5.2 내지 약 6.8의 pH를 포함하는 것인 방법.
측면 B88. 측면 B1 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 또는 약 6.8의 pH를 포함하는 것인 방법.
측면 B89. 측면 B1 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 약 6.0의 pH를 포함하는 것인 방법.
측면 B90. 측면 B1 내지 89 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.
측면 B91. (i) PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 ("항-PD-1 항체") 및 (ii) 적어도 2종의 항산화제를 포함하는 제약 조성물.
측면 B92. 측면 B91에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 메티오닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, DTPA, 및 EDTA로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 B93. 측면 B91 또는 92에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 (i) 메티오닌 및 EDTA 또는 (ii) 메티오닌 및 DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B94. 측면 B91 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 1 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B95. 측면 B91 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 3.5 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 4.5 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5.5 mM, 적어도 약 6 mM, 적어도 약 6.5 mM, 적어도 약 7 mM, 적어도 약 7.5 mM, 적어도 약 8 mM, 적어도 약 8.5 mM, 적어도 약 9 mM, 적어도 약 9.5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 11 mM, 적어도 약 12 mM, 적어도 약 13 mM, 적어도 약 14 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 16 mM, 적어도 약 17 mM, 적어도 약 18 mM, 적어도 약 19 mM, 또는 적어도 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B96. 측면 B91 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B97. 측면 B91 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B98. 측면 B91 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 35 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 45 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 55 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 65 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 85 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 95 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 160 μM, 적어도 약 170 μM, 적어도 약 180 μM, 적어도 약 190 μM, 또는 적어도 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B99. 측면 B91 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 약 50 μM DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B100. 측면 B91 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 B101. 측면 B91 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 B102. 측면 B91 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 B103. 측면 B91 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 20 mg/mL, 적어도 약 30 mg/mL, 적어도 약 40 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL, 적어도 약 60 mg/mL, 적어도 약 70 mg/mL, 적어도 약 80 mg/mL, 적어도 약 90 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 110 mg/mL, 적어도 약 120 mg/mL, 적어도 약 130 mg/mL, 적어도 약 140 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 190 mg/mL, 또는 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 B104. 측면 B91 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 B105. 측면 B91 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
측면 B106. 측면 B91 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
측면 B107. 측면 B106에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 당, 아미노산, 폴리올, 염, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B108. 측면 B106 또는 107에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 글리세롤, 글리신, 류신, 이소류신, 염화나트륨, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 B109. 측면 B106 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 장성 개질제가 수크로스를 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B110. 측면 B91 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함하는 제약 조성물.
측면 B111. 측면 B91 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 적어도 약 100 mM, 적어도 약 110 mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140 mM, 적어도 약 150 mM, 적어도 약 160 mM, 적어도 약 170 mM, 적어도 약 180 mM, 적어도 약 190 mM, 적어도 약 200 mM, 적어도 약 210 mM, 적어도 약 220 mM, 적어도 약 230 mM, 적어도 약 240 mM, 적어도 약 250 mM, 적어도 약 260 mM, 적어도 약 270 mM, 적어도 약 280 mM, 적어도 약 290 mM, 적어도 약 300 mM, 적어도 약 310 mM, 적어도 약 320 mM, 적어도 약 330 mM, 적어도 약 340 mM, 적어도 약 350 mM, 적어도 약 360 mM, 적어도 약 370 mM, 적어도 약 380 mM, 적어도 약 390 mM, 적어도 약 400 mM, 적어도 약 410 mM, 적어도 약 420 mM, 적어도 약 430 mM, 적어도 약 440 mM, 적어도 약 450 mM, 적어도 약 460 mM, 적어도 약 470 mM, 적어도 약 480 mM, 적어도 약 490 mM, 또는 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함하는 제약 조성물.
측면 B112. 측면 B91 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 약 250 mM 수크로스를 포함하는 제약 조성물.
측면 B113. 측면 B91 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
측면 B114. 측면 B113에 있어서, 완충제가 히스티딘, 숙시네이트, 트로메타민, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 및 시트르산나트륨으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 B115. 측면 B113 또는 114에 있어서, 완충제가 히스티딘을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B116. 측면 B91 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
측면 B117. 측면 B91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 35 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 45 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 또는 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
측면 B118. 측면 B91 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mM 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
측면 B119. 측면 B91 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
측면 B120. 측면 B119에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
측면 B121. 측면 B119 또는 120에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 제약 조성물.
측면 B122. 측면 B91 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 0.01% w/v 내지 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물.
측면 B123. 측면 B91 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 0.01% w/v, 적어도 약 0.02% w/v, 적어도 약 0.03% w/v, 적어도 약 0.04% w/v, 적어도 약 0.05% w/v, 적어도 약 0.06% w/v, 적어도 약 0.07% w/v, 적어도 약 0.08% w/v, 적어도 약 0.09% w/v, 또는 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물.
측면 B124. 측면 B91 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물.
측면 B125. 측면 B91 내지 124 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 제약 조성물.
측면 B126. 측면 B91 내지 124 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 제약 조성물.
측면 B127. 측면 B91 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 약 5.2 내지 약 6.8의 pH를 포함하는 제약 조성물.
측면 B128. 측면 B91 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 또는 약 6.8의 pH를 포함하는 제약 조성물.
측면 B129. 측면 B91 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 약 6.0의 pH를 포함하는 제약 조성물.
측면 B130. 측면 B1 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
측면 B131. 측면 B130에 있어서, 제2 치료제가 항체인 제약 조성물.
측면 B132. 측면 B131에 있어서, 제2 치료제가 체크포인트 억제제인 제약 조성물.
측면 B133. 측면 B132에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-CTLA-4 항체, 항-LAG-3 항체, 항-TIM3 항체, 항-TIGIT 항체, 항-TIM3 항체, 항-NKG2a 항체, 항-OX40 항체, 항-ICOS 항체, 항-MICA 항체, 항-CD137 항체, 항-KIR 항체, 항-TGFβ 항체, 항-IL-10 항체, 항-IL-8 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Fas 리간드 항체, 항-CXCR4 항체, 항-메소텔린 항체, 항-CD27 항체, 항-GITR, 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
측면 B134. 측면 B87 내지 133 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 바이알.
측면 B135. 측면 B87 내지 133 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 단위 용량.
측면 B136. (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 단위 용량.
측면 B137. 측면 B134에 있어서, 자가주사기인 바이알.
측면 B138. 측면 B135 또는 136의 단위 용량을 포함하는 자가주사기.
측면 B139. 측면 B134에 있어서, 장착형 장치인 바이알.
측면 B140. 측면 B135 또는 136의 단위 용량을 포함하는 장착형 장치.
도 1은 실시예 1에 따른 제제 중 수크로스 농도의 함수로서 니볼루맙 피하 (SC) 주사 제제의 오스몰랄농도 및 점도와 관련된 데이터의 그래프 표현을 제시한다. X-축은 mM 단위의 수크로스 농도를 나타내고, Y-축은 mOsm/kg 단위의 제제 오스몰랄농도를 나타낸다. 흑색 원 및 실선은 오스몰랄농도 값을 나타내고, 흑색 X 및 파선은 점도 값을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 따른 니볼루맙 피하 (SC) 주사 제제 점도에 대한 75 mM 첨가된 아르기닌의 효과와 관련된 데이터의 그래프 표현을 제시한다. X-축은 mg/mL 단위의 단백질 농도를 나타내고, Y-축은 20℃에서의 cP 단위의 점도를 나타낸다. 흑색 박스는 첨가된 아르기닌을 포함하는 샘플을 나타내고, 흑색 다이아몬드는 첨가된 아르기닌이 없는 샘플을 나타낸다.
도 3은 단독으로 또는 히알루로니다제 (예를 들어, rHuPH20)와 조합하여 피하 투여한 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 다양한 용량의 안전성 및 효능을 평가하는 것에 관한 연구의 개략도이다.
도 4는 니볼루맙의 투여에 대한 조합 SC/IV PPK 모델의 예측 체크의 선 그래프 예시이다. 개별 점은 관찰된 데이터를 나타낸다. 선은 각각 관찰된 데이터의 제5, 제50, 및 제95 백분위수를 나타낸다. 음영 영역은 예측된 데이터의 제5 (가장 낮은 추세선), 제50 (중간 추세선), 및 제95 (가장 높은 추세선) 백분위수에 대한 시뮬레이션-기반 90% CI를 나타낸다. Conc = 농도; Nivo = 니볼루맙; Pred-Corr = 예측 보정됨.
도 5a-5c는 종양 유형별 Cavgd28 (도 5a), Cmind28 (도 5b), 및 Cmax1 (도 5c) 노출에 대한 예측 기하 평균 비 (SC/IV)를 예시하는 박스 플롯이다. CRC = 결장직장암; HCC = 간세포성암; Mel = 흑색종; NSCLC = 비소세포 폐암; 및 RCC = 신세포 암종.
도 6은 2주마다 1회 IV 투여된 3 mg/kg 니볼루맙과 비교하여, 4주마다 1회 피하로 투여된 히알루로니다제 (예를 들어, rHuPH20)와 조합된 1200 mg 니볼루맙의 안전성 및 효능을 평가하는 것에 관한 연구의 개략도이다.
도 7은 2주마다 1회 IV 3 mg/kg 니볼루맙, 2주마다 1회 IV 10 mg/kg 니볼루맙, 및 4주마다 1회 피하로 1200 mg 니볼루맙의 용량 및 체중에 걸친 니볼루맙 Cmind28의 분포를 예시하는 박스 플롯이다.
도 8a-8c는 rHuPH20과 함께 720 mg, 960 mg, 또는 1200 mg의 니볼루맙의 피하 전달 후에 관찰된 체중별 Cavg (도 8a), Ctau (도 8b), 및 Cmax (도 8c)의 관찰된 분포를 예시하는 박스 플롯이다. 파선은 니볼루맙 3 mg/kg IV Q2W (과거)에 대한 기하 평균 Cavg (도 8a) 및 Ctau (도 8b) 및 니볼루맙 10 mg/kg IV Q2W (과거)에 대한 기하 평균 Cmax (도 8c)를 보여준다.
도 9a-9b는 비소세포 폐암 (NSCLC), 신세포 암종 (RCC), 흑색종 (Mel), 간세포성 암종 (HCC), 및 미소위성체 불안정성-높은 / 미스매치 복구 결핍 결장직장암 (MSI-H / dMMR CRC)을 앓고 있는 대상체에 대한 니볼루맙 및 rHuPH20 (파트 A, B, 및 D)의 제1 피하 용량 14일 후의 종양 침윤 림프구 CD8 발현 (도 9a) 및 PD-L1 종양 발현 (도 9b)을 보여준다.
도 10은 연구 1에서 30℃의 열 스트레스와 금속, 퍼옥시드 및 광 스트레스의 조합 후 SEC에 의한 Nivo에 대한 %HMW 종에 대한 헤드스페이스 질소 및 공기의 영향의 그래프 표현이다. RT/광은 연속적인 광 스트레스이고, 다른 광 스트레스 조건은 지속기간이 3일이다. 제제 1 (공기) 및 6 (질소)은 50μm DTPA 5 mM Met를 갖고; 제제 2 (공기) 및 7 (질소)은 0 μM DTPA, 0 mM Met를 갖는다. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 11은 연구 1에서 30℃의 열 스트레스와 금속, 퍼옥시드 및 광 스트레스의 조합 후 SEC에 의한 Nivo에 대한 %HMW 종에 대한 다양한 스트레스 조건의 영향의 그래프 표현이다. RT/광은 연속적인 광 스트레스이고, 다른 광 스트레스 조건은 지속기간이 3일이다. 제제 1: 50μm DTPA 5 mM Met; 제제 2: 0 μM DTPA, 0 mM Met; 제제 3: 0 μM DTPA, 5 mM Met; 제제 4: 50 μM DTPA, 0 mM Met; 및 제제 5: 100 μM EDTA, 5 mM Met. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 12는 연구 1에서 금속 - 각각 0.5 ppm의 철, 크로뮴, 및 구리 + 광 (3일, 1000 룩스, 실온 + 1mM 퍼옥시드 + 30℃ 열 스트레스) 하에서의 HMW 형성의 그래프 표현이다. 주: 제제 1 (공기) 및 6 (질소)은 완전히 서로의 위에 오버레이되고, 동일한 제제 조성으로 최소의 HMW 형성을 갖는다. 제제 1 (공기) 및 6 (질소): 50μm DTPA 5 mM Met; 제제 2 (공기) 및 7 (질소): 0 μM DTPA, 0 mM Met; 제제 3: 0 μM DTPA, 5 mM Met; 제제 4: 50 μM DTPA, 0 mM Met; 및 제제 5: 100 μM EDTA, 5 mM Met. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 13은 5 mM Met 및 50 μM DTPA 및 100μm EDTA의 존재/부재 하의 제제 조성별 금속 (각각 0.5ppm의 철, 크로뮴, 및 구리), 광 (3일, 1000 룩스, 실온), 및 퍼옥시드 (1mM 퍼옥시드)와 30℃ 열 스트레스의 다양한 조합 하에서의 3개월 후 연구 1에서의 %HMW의 그래프 표현이다. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 14는 주요 효과 통계 모델에 포함된 금속 (각각 0.5ppm의 철, 크로뮴, 및 구리), 광 (3일, 1000 룩스, 실온), 및 퍼옥시드 (1mM 퍼옥시드)와 30℃ 열 스트레스의 다양한 조합 하에서의 3개월 후 연구 1에서의 %HMW의 그래프 표현이다. 그래프는 5 mM Met 및 50 μM DTPA의 존재/부재 하의 제제 조성별로 나뉜다. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 15는 3일 RT/암실에 이어 30℃/암실 [대조군 - 좌측], 3일 동안 RT/RL에 이어 금속 스파이크 및 퍼옥시드 스파이크의 존재 하에 30℃/암실 [MPL - 중간], 및 실온/실내 광 [RT/광 - 우측]에서 저장 시, 연구 1에서의 rHuPH20 효소 활성의 그래프 표현이다. 제제 1 (공기) 및 6 (질소): 50μm DTPA 5 mM Met; 제제 2 (공기) 및 7 (질소): 0 μM DTPA, 0 mM Met; 제제 3: 0 μM DTPA, 5 mM Met; 제제 4: 50 μM DTPA, 0 mM Met. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 16a-16e는 연구 2의 제제의 분포의 그래프 표현이다. 제제는 최대 및 최소의 부형제 범위이고, 모든 다른 인자는 120 mg/mL Nivo (도 16a), 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA (도 16d), 5mM Met (도 16e), 2,000 U/mL rHPH20 (도 16f), 0.05% w/v PS80, pH 6.0 (도 16b)의 표적 조성이었다.
도 17은 연구 2에 대한, 0 - 200μM DTPA의 경우의 25℃, 35℃, 및 MPL, 및 RT/RL 스트레스 조건에 대한 최대 6개월까지의 다양한 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종의 그래프 표현이다. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
도 18은 연구 2에 대한, 제제 DTPA 및 Met 농도에 의해 분리된 25℃, 35℃, 및 MPL, 및 RT/RL 스트레스 조건에 대한 최대 6개월까지의 다양한 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종의 그래프 표현이다. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
도 19는 연구 2에 대한, 제제 DTPA 및 Met 농도에 의해 분리된 최대 6개월까지의 다양한 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종의 그래프 표현이다. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
도 20은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0에서의 평활 곡선 추세 추정치에 의한, 3가지의 마지막-샘플링된 스트레스 조건에서의 메티오닌 농도 대비 SEC %HMW의 그래프 표현이다.
도 21a-21c는 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 함유하는 제제에 대한 피팅 수행과 함께 Met 수준의 함수로서 25℃에서 6개월 (도 21a), 35℃에서 3개월 (도 21b), 및 MPL 스트레스 하에 3개월 (도 21c) 후의 % 총 HMW에 대한 선형 회귀 모델의 그래프 표현이다.
도 22a-22b는 MPL 조건 (도 22a) 및 35℃ 스트레스 (도 22b) 하의 시간의 함수로서 산성 종의 그래프 표현이다. DTPA 및 Met를 갖는 제제 뿐만 아니라 DTPA 단독에 대한 이중 샘플. DTPA는 50 μM이고 Met은 5 mM 농도이다. 제제는 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2,000U/mLrHuPH20, pH 6.0이다.
도 23a-23b는 MPL 조건 (도 23a) 및 35℃ 스트레스 (도 23b) 하의 시간의 함수로서 효소 활성의 그래프 표현이다. DTPA 및 Met를 갖는 제제 뿐만 아니라 DTPA 단독에 대한 이중 샘플. DTPA는 50 μM이고 Met은 5 mM 농도이다. 제제는 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2,000U/mLrHuPH20, pH 6.0이다.
도 24a-24b는 MPL 조건 (도 24a) 및 35℃ 스트레스 (도 24b) 하의 시간의 함수로서 PS80 수준의 그래프 표현이다. DTPA 및 Met를 갖는 제제 뿐만 아니라 DTPA 단독에 대한 이중 샘플. DTPA는 50 μM이고 Met은 5 mM 농도이다. 제제는 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2,000U/mLrHuPH20, pH 6.0이다.
도 25a는 다양한 Met 수준에서 2,000 U/mL의 rHuPH20 효소의 존재 및 부재 하에 분리된, MPL 조건에 대한 3-개월 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종의 연구 1, 연구 2, 및 연구 3에 걸친 비교를 예시한 그래프 표현이다. 도 25b는 Met의 함수로서 MPL 조건에 대한 3개월 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종에 대한 연구 1, 연구 2, 및 연구 3의 회귀 플롯이다. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다 (도 25a-25b).
도 26은 표시된 바와 같은 글리신, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 및 숙시네이트에 대한 log10(kd)의 비교를 제공하는 막대 그래프이다.
도 27은 표시된 바와 같은 글리신, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 및 수크로스에 대한 MD 시뮬레이션의 마지막 8 ns 동안 니볼루맙 Fab 기와 상호작용하는 부형제 분자의 수의 평균 카운트를 보여주는 막대 그래프이다.
도 28a-28e는 니볼루맙 Fab 상의 글리신 (도 28a), 소르비톨 (도 28b), 만니톨 (도 28c), 수크로스 (도 28d), 및 트레할로스 (도 28e) 각각에 대해 발견된 결합 포즈의 예시이다. Fab 기는 리본으로 표시되고, 가볍게-결합한 포즈는 볼 및 스틱 표현으로 제시되고, 치밀하게 결합된 포즈는 공간 충전 표현으로 제시된다.
도 29a-29b는 중간 강도 상호작용 (도 29a) 및 강하게 결합된 상호작용 (도 29b)에 대한 MD 시뮬레이션에서 각각의 부형제 (글리신, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 및 수크로스)에 대해 발견된 고유한 결합 포즈의 수를 예시하는 막대 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 따른 니볼루맙 피하 (SC) 주사 제제 점도에 대한 75 mM 첨가된 아르기닌의 효과와 관련된 데이터의 그래프 표현을 제시한다. X-축은 mg/mL 단위의 단백질 농도를 나타내고, Y-축은 20℃에서의 cP 단위의 점도를 나타낸다. 흑색 박스는 첨가된 아르기닌을 포함하는 샘플을 나타내고, 흑색 다이아몬드는 첨가된 아르기닌이 없는 샘플을 나타낸다.
도 3은 단독으로 또는 히알루로니다제 (예를 들어, rHuPH20)와 조합하여 피하 투여한 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 다양한 용량의 안전성 및 효능을 평가하는 것에 관한 연구의 개략도이다.
도 4는 니볼루맙의 투여에 대한 조합 SC/IV PPK 모델의 예측 체크의 선 그래프 예시이다. 개별 점은 관찰된 데이터를 나타낸다. 선은 각각 관찰된 데이터의 제5, 제50, 및 제95 백분위수를 나타낸다. 음영 영역은 예측된 데이터의 제5 (가장 낮은 추세선), 제50 (중간 추세선), 및 제95 (가장 높은 추세선) 백분위수에 대한 시뮬레이션-기반 90% CI를 나타낸다. Conc = 농도; Nivo = 니볼루맙; Pred-Corr = 예측 보정됨.
도 5a-5c는 종양 유형별 Cavgd28 (도 5a), Cmind28 (도 5b), 및 Cmax1 (도 5c) 노출에 대한 예측 기하 평균 비 (SC/IV)를 예시하는 박스 플롯이다. CRC = 결장직장암; HCC = 간세포성암; Mel = 흑색종; NSCLC = 비소세포 폐암; 및 RCC = 신세포 암종.
도 6은 2주마다 1회 IV 투여된 3 mg/kg 니볼루맙과 비교하여, 4주마다 1회 피하로 투여된 히알루로니다제 (예를 들어, rHuPH20)와 조합된 1200 mg 니볼루맙의 안전성 및 효능을 평가하는 것에 관한 연구의 개략도이다.
도 7은 2주마다 1회 IV 3 mg/kg 니볼루맙, 2주마다 1회 IV 10 mg/kg 니볼루맙, 및 4주마다 1회 피하로 1200 mg 니볼루맙의 용량 및 체중에 걸친 니볼루맙 Cmind28의 분포를 예시하는 박스 플롯이다.
도 8a-8c는 rHuPH20과 함께 720 mg, 960 mg, 또는 1200 mg의 니볼루맙의 피하 전달 후에 관찰된 체중별 Cavg (도 8a), Ctau (도 8b), 및 Cmax (도 8c)의 관찰된 분포를 예시하는 박스 플롯이다. 파선은 니볼루맙 3 mg/kg IV Q2W (과거)에 대한 기하 평균 Cavg (도 8a) 및 Ctau (도 8b) 및 니볼루맙 10 mg/kg IV Q2W (과거)에 대한 기하 평균 Cmax (도 8c)를 보여준다.
도 9a-9b는 비소세포 폐암 (NSCLC), 신세포 암종 (RCC), 흑색종 (Mel), 간세포성 암종 (HCC), 및 미소위성체 불안정성-높은 / 미스매치 복구 결핍 결장직장암 (MSI-H / dMMR CRC)을 앓고 있는 대상체에 대한 니볼루맙 및 rHuPH20 (파트 A, B, 및 D)의 제1 피하 용량 14일 후의 종양 침윤 림프구 CD8 발현 (도 9a) 및 PD-L1 종양 발현 (도 9b)을 보여준다.
도 10은 연구 1에서 30℃의 열 스트레스와 금속, 퍼옥시드 및 광 스트레스의 조합 후 SEC에 의한 Nivo에 대한 %HMW 종에 대한 헤드스페이스 질소 및 공기의 영향의 그래프 표현이다. RT/광은 연속적인 광 스트레스이고, 다른 광 스트레스 조건은 지속기간이 3일이다. 제제 1 (공기) 및 6 (질소)은 50μm DTPA 5 mM Met를 갖고; 제제 2 (공기) 및 7 (질소)은 0 μM DTPA, 0 mM Met를 갖는다. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 11은 연구 1에서 30℃의 열 스트레스와 금속, 퍼옥시드 및 광 스트레스의 조합 후 SEC에 의한 Nivo에 대한 %HMW 종에 대한 다양한 스트레스 조건의 영향의 그래프 표현이다. RT/광은 연속적인 광 스트레스이고, 다른 광 스트레스 조건은 지속기간이 3일이다. 제제 1: 50μm DTPA 5 mM Met; 제제 2: 0 μM DTPA, 0 mM Met; 제제 3: 0 μM DTPA, 5 mM Met; 제제 4: 50 μM DTPA, 0 mM Met; 및 제제 5: 100 μM EDTA, 5 mM Met. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 12는 연구 1에서 금속 - 각각 0.5 ppm의 철, 크로뮴, 및 구리 + 광 (3일, 1000 룩스, 실온 + 1mM 퍼옥시드 + 30℃ 열 스트레스) 하에서의 HMW 형성의 그래프 표현이다. 주: 제제 1 (공기) 및 6 (질소)은 완전히 서로의 위에 오버레이되고, 동일한 제제 조성으로 최소의 HMW 형성을 갖는다. 제제 1 (공기) 및 6 (질소): 50μm DTPA 5 mM Met; 제제 2 (공기) 및 7 (질소): 0 μM DTPA, 0 mM Met; 제제 3: 0 μM DTPA, 5 mM Met; 제제 4: 50 μM DTPA, 0 mM Met; 및 제제 5: 100 μM EDTA, 5 mM Met. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 13은 5 mM Met 및 50 μM DTPA 및 100μm EDTA의 존재/부재 하의 제제 조성별 금속 (각각 0.5ppm의 철, 크로뮴, 및 구리), 광 (3일, 1000 룩스, 실온), 및 퍼옥시드 (1mM 퍼옥시드)와 30℃ 열 스트레스의 다양한 조합 하에서의 3개월 후 연구 1에서의 %HMW의 그래프 표현이다. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 14는 주요 효과 통계 모델에 포함된 금속 (각각 0.5ppm의 철, 크로뮴, 및 구리), 광 (3일, 1000 룩스, 실온), 및 퍼옥시드 (1mM 퍼옥시드)와 30℃ 열 스트레스의 다양한 조합 하에서의 3개월 후 연구 1에서의 %HMW의 그래프 표현이다. 그래프는 5 mM Met 및 50 μM DTPA의 존재/부재 하의 제제 조성별로 나뉜다. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 15는 3일 RT/암실에 이어 30℃/암실 [대조군 - 좌측], 3일 동안 RT/RL에 이어 금속 스파이크 및 퍼옥시드 스파이크의 존재 하에 30℃/암실 [MPL - 중간], 및 실온/실내 광 [RT/광 - 우측]에서 저장 시, 연구 1에서의 rHuPH20 효소 활성의 그래프 표현이다. 제제 1 (공기) 및 6 (질소): 50μm DTPA 5 mM Met; 제제 2 (공기) 및 7 (질소): 0 μM DTPA, 0 mM Met; 제제 3: 0 μM DTPA, 5 mM Met; 제제 4: 50 μM DTPA, 0 mM Met. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유한다.
도 16a-16e는 연구 2의 제제의 분포의 그래프 표현이다. 제제는 최대 및 최소의 부형제 범위이고, 모든 다른 인자는 120 mg/mL Nivo (도 16a), 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA (도 16d), 5mM Met (도 16e), 2,000 U/mL rHPH20 (도 16f), 0.05% w/v PS80, pH 6.0 (도 16b)의 표적 조성이었다.
도 17은 연구 2에 대한, 0 - 200μM DTPA의 경우의 25℃, 35℃, 및 MPL, 및 RT/RL 스트레스 조건에 대한 최대 6개월까지의 다양한 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종의 그래프 표현이다. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
도 18은 연구 2에 대한, 제제 DTPA 및 Met 농도에 의해 분리된 25℃, 35℃, 및 MPL, 및 RT/RL 스트레스 조건에 대한 최대 6개월까지의 다양한 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종의 그래프 표현이다. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
도 19는 연구 2에 대한, 제제 DTPA 및 Met 농도에 의해 분리된 최대 6개월까지의 다양한 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종의 그래프 표현이다. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
도 20은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0에서의 평활 곡선 추세 추정치에 의한, 3가지의 마지막-샘플링된 스트레스 조건에서의 메티오닌 농도 대비 SEC %HMW의 그래프 표현이다.
도 21a-21c는 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 함유하는 제제에 대한 피팅 수행과 함께 Met 수준의 함수로서 25℃에서 6개월 (도 21a), 35℃에서 3개월 (도 21b), 및 MPL 스트레스 하에 3개월 (도 21c) 후의 % 총 HMW에 대한 선형 회귀 모델의 그래프 표현이다.
도 22a-22b는 MPL 조건 (도 22a) 및 35℃ 스트레스 (도 22b) 하의 시간의 함수로서 산성 종의 그래프 표현이다. DTPA 및 Met를 갖는 제제 뿐만 아니라 DTPA 단독에 대한 이중 샘플. DTPA는 50 μM이고 Met은 5 mM 농도이다. 제제는 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2,000U/mLrHuPH20, pH 6.0이다.
도 23a-23b는 MPL 조건 (도 23a) 및 35℃ 스트레스 (도 23b) 하의 시간의 함수로서 효소 활성의 그래프 표현이다. DTPA 및 Met를 갖는 제제 뿐만 아니라 DTPA 단독에 대한 이중 샘플. DTPA는 50 μM이고 Met은 5 mM 농도이다. 제제는 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2,000U/mLrHuPH20, pH 6.0이다.
도 24a-24b는 MPL 조건 (도 24a) 및 35℃ 스트레스 (도 24b) 하의 시간의 함수로서 PS80 수준의 그래프 표현이다. DTPA 및 Met를 갖는 제제 뿐만 아니라 DTPA 단독에 대한 이중 샘플. DTPA는 50 μM이고 Met은 5 mM 농도이다. 제제는 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2,000U/mLrHuPH20, pH 6.0이다.
도 25a는 다양한 Met 수준에서 2,000 U/mL의 rHuPH20 효소의 존재 및 부재 하에 분리된, MPL 조건에 대한 3-개월 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종의 연구 1, 연구 2, 및 연구 3에 걸친 비교를 예시한 그래프 표현이다. 도 25b는 Met의 함수로서 MPL 조건에 대한 3개월 시점에서의 SEC에 의한 고분자량 종에 대한 연구 1, 연구 2, 및 연구 3의 회귀 플롯이다. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다 (도 25a-25b).
도 26은 표시된 바와 같은 글리신, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 및 숙시네이트에 대한 log10(kd)의 비교를 제공하는 막대 그래프이다.
도 27은 표시된 바와 같은 글리신, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 및 수크로스에 대한 MD 시뮬레이션의 마지막 8 ns 동안 니볼루맙 Fab 기와 상호작용하는 부형제 분자의 수의 평균 카운트를 보여주는 막대 그래프이다.
도 28a-28e는 니볼루맙 Fab 상의 글리신 (도 28a), 소르비톨 (도 28b), 만니톨 (도 28c), 수크로스 (도 28d), 및 트레할로스 (도 28e) 각각에 대해 발견된 결합 포즈의 예시이다. Fab 기는 리본으로 표시되고, 가볍게-결합한 포즈는 볼 및 스틱 표현으로 제시되고, 치밀하게 결합된 포즈는 공간 충전 표현으로 제시된다.
도 29a-29b는 중간 강도 상호작용 (도 29a) 및 강하게 결합된 상호작용 (도 29b)에 대한 MD 시뮬레이션에서 각각의 부형제 (글리신, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 및 수크로스)에 대해 발견된 고유한 결합 포즈의 수를 예시하는 막대 그래프이다.
항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체를 전달하는 현행 방법은, 종종 클리닉 또는 병원에서 임상의에 의해 투여되는 주기적 정맥내 투여를 필요로 한다. 이러한 요법은 종종 환자에게 유의한 불편을 일으키고, 치료 자체의 성질이 환자의 경험에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 예컨대 자가 주사기 또는 장착형 펌프의 사용을 통한 피하 전달은 환자 순응도를 크게 개선시킬 수 있으며, 이는 아마도 환자가 자신의 집에서 편안하게 이러한 잠재적으로 생명을 구하는 요법을 받을 수 있게 한다. 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 (i) PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 억제하는 항체 (각각 "항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")를 포함하는 제약 조성물의 용량을 피하로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (ii) 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 용량은 하나 이상의 피하 단위 용량을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하지 않는다. 일부 측면에서, 피하 단위 용량 중 적어도 하나는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 3 mL 미만, 또는 약 2.5 mL 미만)의 총 부피를 갖는다. 특정 측면에서, 용량은 적어도 약 250 mg 내지 적어도 약 2400 mg의 항체를 포함한다.
I. 용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"의 용어로 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적 사전을 제공한다.
단위, 접두어, 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스 (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 규정하는 숫자를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 뉴클레오티드 서열은 좌측에서 우측으로 5'에서 3' 배향으로 표기된다. 아미노산 서열은 좌측에서 우측으로 아미노에서 카르복시 배향으로 표기된다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 아래에 정의되는 용어는 본 명세서를 그 전문으로 참조하여 보다 충분하게 정의된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 투여는 면역요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 위한 임의의 형태의 투여를 지칭할 수 있고, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 어구 "피하 투여" 및 "피하 주사"는 상호교환가능하게 사용되고, 물질, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 억제하는 항체를 포함하는 조성물이 대상체에게 피부 아래로, 진피와 예를 들어 근육 사이로 전달되는 투여 모드를 지칭한다.
피하 투여는 임의의 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 측면에서, 피하 투여는 짧은 바늘 또는 복수의 짧은 바늘을 사용하여 달성된다. 일부 측면에서, 바늘 또는 복수의 바늘 중 적어도 1개는 약 1 인치 미만, 약 7/8 인치 미만, 약 6/8 인치 미만, 약 5/8 인치 미만, 약 1/2 인치 미만이다. 일부 측면에서, 바늘 또는 복수의 바늘 중 적어도 1개는 약 5/8 인치 길이이다.
투여는, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 투여는 단일 단위 용량 또는 하나 초과의 단위 용량을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "용량" 또는 "투여량"은 주어진 시점에 투여될 수 있는 치료제의 양으로서 정의된다. 용량 또는 투여량은 목적하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양일 수 있지만, 이러한 목적하는 효과는 가시적이지 않을 수 있거나 검출가능하지 않을 수 있다. 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 전체 생존 (질환, 예컨대 암을 갖는 것으로 진단된 환자가 여전히 살아있는, 질환에 대한 진단일 또는 치료 시작일로부터의 시간의 길이)의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 양 또는 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환이 발생할 위험 또는 질환이 재발할 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에, 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 이용가능한 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하게 하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다. "용량"은 단일 단위 용량 또는 다중 단위 용량을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 용량은 단일 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 용량은 다중 단위 용량을 포함한다.
본원에 사용된 피하 "단위 용량"은, 예를 들어 단일 바이알, 단일 자가-주사기, 및/또는 단일 시린지로부터 피하 주사에 의해 전달되는 물질의 단일 양을 지칭한다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량을 달성하기 위해 다중 피하 용량이 투여된다. 다중 단위 용량이 투여되는 경우에, 개별 단위 용량은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량의 각각의 단위 용량은 동일한 날에 투여된다. 각각의 단위 용량은 동일한 신체 위치에 또는 상이한 신체 위치에 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 제1 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 피하 전달에 적합한 것으로 관련 기술분야에 공지된 임의의 신체 위치가 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 용량의 적어도 1회의 피하 단위 용량은 팔 (예를 들어, 상완의 측면 또는 후면), 복부, 및 넓적다리 앞쪽으로부터 선택된 신체 위치에 투여된다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된, 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 원하지 않는 징후 (비정상적 실험실 발견 포함), 증상, 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 대한 반응으로 일어나는 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경할" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 1종 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체" (Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린, 또는 그의 항원-결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 명명되는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명되는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 따라서, 용어 "항-PD-1 항체"는 전장 항체의 PD-1 및 항원-결합 부분에 특이적으로 결합하는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 갖는 전장 항체를 포함한다. 항원-결합 부분의 비제한적 예는 본원의 다른 곳에 제시된다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래할 수 있다. 또한 IgG 하위부류는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성이 감소하도록 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않는 경우, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 임의의 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 "항체", 예를 들어 "다중특이적" 항체 또는 "이중특이적" 항체는 1종 초과의 항원에 결합할 수 있다. 본원에 사용된 "이중특이적" 항체는 2종의 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체이며, 여기서 제1 및 제2 항원은 동일하거나 상이하다. 본원에 사용된 "다중특이적" 항체는 1종 초과의 항원, 예를 들어 적어도 2종 (즉, "이중특이적" 항체), 적어도 3종 (즉, "삼중특이적" 항체), 적어도 4종, 적어도 5종, 또는 적어도 6종의 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. PD-1 및 제2 표적에 결합하는 이중특이적 항체 및 PD-L1 및 제2 표적에 결합하는 이중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 다중특이적 항체가 공지되어 있고, 본원에 개시된 조성물 및/또는 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 T-세포 의존성 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는, 예를 들어 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한, B 세포 계통 마커, FcRH5 및 CD3을 표적화하는 항-FcRH5/CD3 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 "항체", 예를 들어 "프로바디"는 표적 부위에서 활성화되도록 조작된다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 프로바디는 표적 조직 (예를 들어, 종양)에서 단백질분해적으로 절단된다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자와 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" (mAb)는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 단리된 항체의 예이다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간 항체" (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 개시내용의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간 항체" 및 "완전 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 것인 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 측면에서, CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에 1개 이상의 CDR 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변하지 않는다. 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화 항체"는 원래 항체의 경우와 유사한 항원 특이성을 유지한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역이 하나의 종으로부터 유래되고, 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원 항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" (또한 "항원-결합 단편"으로도 불림)은 전체 항체가 결합하는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한, 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR) 및 (vii) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지되어 있음; 예를 들어 문헌 [Bird et al., (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
"암"은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장하여 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 발생시키고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이할 수 있다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해, 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 앓고 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다. 대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 적응증의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지하는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 그에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.
"프로그램화된 사멸-1" (PD-1)은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1" (PD-L1)은 PD-1에 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 단백질은 인간 CD274 유전자 (NCBI 유전자 ID: 29126)에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 "히알루로니다제"는 히알루로난의 절단을 촉매할 수 있는 효소를 지칭한다. 히알루로난은 N-아세틸-글루코사민 및 글루쿠론산의 반복 중합체이며, 이는 피하 공간에 존재하고, 피부의 세포외 매트릭스의 가용성 겔-유사 성분에 기여하며, 신속한 전환 (재합성)에 의해 회복된다. 일부 측면에서, 히알루로니다제는 피부 내의 주사 부위에서 국부로 피하 공간에서 히알루로난을 탈중합시키는 글리코실화된 447-아미노산 단일 쇄 폴리펩티드인 rHuPH20을 포함한다. 히알루로니다제에 의한 히알루로난의 탈중합은 폴리사카라이드 중합체의 가수분해에 의해 달성된다. 히알루로난의 탈중합은 세포외 매트릭스의 겔-유사 상의 점도의 일시적 감소 및 공투여된 치료제의 분산 및 흡수를 용이하게 하는 증가된 유압 전도도를 발생시킨다. 따라서, 히알루로니다제, 예를 들어 rHuPH20은 침투 증진제로서 작용함으로써 주사가능한 생물제제 및 약물의 피하 전달의 속도 및 용이성을 개선시킬 수 있다. 특정 측면에서, 히알루로니다제는 엔한즈(ENHANZE)™를 포함한다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 측면에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 무관하게 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되는 것이 아니라, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 항체 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체)를 제공받을 것이다.
본원에 언급된 용어 "체중-기반 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기반으로 하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중을 갖는 환자가 3 mg/kg의 항-PD-1 항체를 필요로 하는 경우에, 투여를 위해 항-PD-1 항체의 적절한 양 (즉, 180 mg)을 계산하고 사용할 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 측면에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 치료 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 발생시키는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 발생되는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성의 수준, 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 세포 성장 또는 종양 성장을, 비치료 대상체에 비해 바람직하게는 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 및 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 개시내용의 다른 바람직한 측면에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 궁극적인 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 면역-관련 반응 패턴을 감안해야 한다.
"면역 반응"은 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같고, 일반적으로 외래 작용제 또는 비정상적, 예를 들어 암성 세포에 대한 척추동물 내에서의 생물학적 반응을 지칭하며, 이 반응은 이들 작용제 및 그에 의해 유발되는 질환에 대해 유기체를 보호한다. 면역 반응은 침입 병원체, 병원체에 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에는 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 대한 결합, 그에 대한 손상, 그의 파괴, 및/또는 그의 척추동물 신체로부터의 제거를 발생시키는, 면역계의 1개 이상의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개된다. 면역 반응은, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 이펙터 T 세포, Th 세포, CD4+ 세포, CD8+ T 세포, 또는 Treg 세포의 활성화 또는 억제, 또는 면역계의 임의의 다른 세포, 예를 들어 NK 세포의 활성화 또는 억제를 포함한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는, 면역요법제로 치료된 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은, 전통적인 화학요법제의 평가에서는 질환 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어인 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 이어지는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 필요로 할 수 있다.
제제 또는 약물 생성물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "안정한"은 그 안의 항체, 항체들, 또는 분자가 저장 시 그의 물리적 및 화학적 안정성 및 완전성을 본질적으로 보유하는 것이다. 본원의 제제의 안정성은 선택된 기간 후에 선택된 온도에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 응집체 형성 또는 저분자량 종의 증가는 불안정성의 지표이다. 보관-수명 전반에 걸쳐 원래의 선명도 및/또는 색상의 유지가 또한 안정성을 모니터링하는데 이용되는 지표이다. 일부 측면에서, "안정한" 약물 생성물은 제제가 2-8℃에서 적어도 약 1년 동안 저장되는 경우에, 고분자량 종의 백분율 (%HMW)의 증가에 의해 측정된 바와 같은 응집의 증가가 약 5% 미만, 바람직하게는 약 3% 미만인 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 호전, 억제 또는 둔화 또는 예방하거나 또는 전체 생존을 증진시킬 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 지칭한다. 치료는 질환을 갖는 대상체 또는 질환을 갖지 않는 대상체 (예를 들어, 예방을 위함)에 대한 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약 매주", "약 2주마다", 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 횟수를 의미한다. "약 매주"는 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다"는 14일 ± 3일마다, 즉 11일마다 내지 17일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사법이, 예를 들어 약 3주마다, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 및 약 12주마다 적용된다. 일부 측면에서, 약 6주마다 또는 약 12주마다의 투여 간격은 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 측면에서, 약 6주마다 또는 약 12주마다의 투여 간격은 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여된다는 것을 의미한다. 다중 피하 단위 용량이 용량에 도달하도록 투여되는 경우에, 투여 간격은 제1 유효 용량의 제1 피하 단위 용량과 제2 유효 용량의 제1 피하 단위 용량의 투여 사이의 기간을 지칭한다. 예를 들어, 방법이 약 2주마다 투여되는 약 600 mg의 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체의 용량은 2회 피하 단위 용량을 포함하고, 여기서 각각의 2회 피하 단위 용량은 약 300 mg의 항체를 포함하는 경우에, 항체의 제1 유효 용량의 약 300 mg의 제1 피하 단위 용량은 제1일에 투여되고, 항체의 제2 유효 용량의 약 300 mg의 제1 피하 단위 용량은 약 제14일에 투여된다. 이러한 예에서, 항체의 제1 유효 용량의 약 300 mg의 제2 단위 용량은 제1일에 또는 항체의 제2 유효 용량의 약 300 mg의 제1 피하 단위 용량의 투여 전의 임의의 다른 시간에 투여될 수 있다.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10%의 범위를 의미할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5-배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
II. 본 개시내용의 조성물
본 개시내용의 일부 측면은 (i) 항체 또는 그의 항원-결합 부분, 및 (ii) 적어도 2종의 항산화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 1종 초과의 항산화제, 예를 들어 2종의 항산화제는 제제 성분의 산화를 방지하고/거나 항체의 안정성을 개선시킨다. 일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 체크포인트 억제제이다. 일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 PD-1에 특이적으로 결합한다 ("항-PD-1 항체"). 일부 측면에서, 제약 조성물은 피하 투여를 위해 제제화된다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (iii) 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하지 않는다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 2종의 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다.
항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 본원에 개시된 방법에 따라 피하 투여를 위해 제제화된다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 2종의 항산화제 또는 적어도 1종의 항산화제가 없는 조성물과 비교하여 개선된 특성을 나타내도록 제제화된다.
본 개시내용의 치료제는 조성물, 예를 들어 항체 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 항체를 함유하는 조성물에 대한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합한 반면, 항체 및/또는 시토카인을 함유하는 조성물에 대한 담체는 비-비경구, 예를 들어 경구 투여에 적합하다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 (i) 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체), (ii) 적어도 2종의 항산화제, (iii) 장성 개질제 또는 안정화제, (iv) 완충제, 및 (v) 계면활성제를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (i) 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체), (ii) 적어도 2종의 항산화제, (iii) 장성 개질제 또는 안정화제, (iv) 완충제, (v) 계면활성제, 및 (vi) 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 이중특이적 항체 또는 다중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 (i) 제1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체), (ii) 적어도 2종의 항산화제, (iii) 장성 개질제 또는 안정화제, (iv) 완충제, 및 (v) 계면활성제를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (i) 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체), (ii) 적어도 2종의 항산화제, (iii) 장성 개질제 또는 안정화제, (iv) 완충제, (v) 계면활성제, (vi) 제2 항체 또는 그의 항원-결합 부분, 및 (vii) 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다. 일부 측면에서, 제1 항체는 이중특이적 항체 또는 다중특이적 항체이다.
II.A. 항체 및 항원-결합 부분
일부 측면에서, 제약 조성물은 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 본원에 기재된 제약 조성물은 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 체크포인트 억제제이다. 일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 체크포인트 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 측면에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, OX40, ICOS, MICA, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 항-LAG-3 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 항-TIM3 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 삼중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) PD-1 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 측면에서, 항체는 (i) PD-1, (ii) 제2 항원, 및 (iii) 제3 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 측면에서, 항체는 (i) PD-L1 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 측면에서, 항체는 (i) PD-L1, (ii) 제2 항원, 및 (iii) 제3 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 측면에서, 제2 항원 및 제3 항원은 동일하다. 일부 측면에서, 제2 항원 및 제3 항원은 상이하다. 일부 측면에서, 제2 항원은 CD3이다. 일부 측면에서, 제2 항원은 TIGIT이다. 일부 측면에서, 제2 항원은 LAG-3이다.
일부 측면에서, 항체는 (i) TIGIT 및 (ii) T 세포, NK 세포, 또는 둘 다 상에서 발현된 억제 수용체에 특이적으로 결합한다. 일부 측면에서, 항체는 (i) CD40 및 (ii) CD20에 특이적으로 결합한다. 일부 측면에서, 항체는 (i) PD-1 및 (ii) TIGIT에 특이적으로 결합한다. 일부 측면에서, 항체는 (i) PD-1 및 (ii) LAG-3에 특이적으로 결합한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 500 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 500 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 400 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 300 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 250 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 190 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 500 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 400 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 300 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 250 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 190 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL 내지 적어도 약 130 mg/mL, 또는 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 60 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 70 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 75 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 80 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 90 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 100 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 108 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 110 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 120 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 130 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 132 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 135 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 140 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 150 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 160 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 170 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 175 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 180 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 190 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 200 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다.
II.A.1 본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체
일부 측면에서, 제약 조성물은 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-PD-1 항체")을 포함한다. 임의의 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 높은 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 다양한 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 하기 특징 중 1종 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 개시내용에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
다른 항-PD-1 모노클로날 항체가, 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기재되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (또한 옵디보(OPDIVO)®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO-4538로도 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 또한 키트루다(KEYTRUDA)®, 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 공지됨; WO2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); 또한 AMP-514로도 공지됨; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); 또한 REGN-2810으로도 공지됨; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이조우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 또한 토리팔리맙으로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); 또한 티슬렐리주맙으로도 공지됨; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헹루가 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); 또한 SHR-1210으로도 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); 또한 ANB011로도 공지됨; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시(Wuxi)/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Harbin Gloria Pharmaceuticals); 또한 WBP3055로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), BCD-100 (바이오캐드(Biocad); Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018), IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조); 및 사산리맙 (PF-06801591)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). 니볼루맙에 대한 중쇄 가변 및 경쇄 가변 영역은 표 1A에 제시된다 (서열식별번호: 2 및 3). 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열식별번호: 2의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열식별번호: 3의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다.
표 1A: 항-PD-1 항체 서열
또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있다.
또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 사산리맙이다.
또한 개시된 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 모노클로날 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 인간 PD-1 항체, 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
또한 개시된 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에서 사용하는데 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 "항체"는, PD-1 수용체에 결합하며 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 0.1 mg/kg 내지 20.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주마다 1회, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 또는 4주마다 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙은 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 펨브롤리주맙은 약 2 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체는 균일 용량으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 100 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 480 mg, 또는 약 240 mg 내지 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 520 mg, 적어도 약 540 mg, 적어도 약 550 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 580 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 620 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 660 mg, 적어도 약 680 mg, 적어도 약 700 mg, 또는 적어도 약 720 mg의 균일 용량으로, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주의 투여 간격으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg의 균일 용량으로, 약 1, 2, 3, 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 240 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 480 mg의 균일 용량으로 4주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 360 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 720 mg의 균일 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 960 mg의 균일 용량으로 약 8주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 400 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 500 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 500 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 400 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 300 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 250 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 190 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 500 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 400 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 300 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 250 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 190 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL 내지 적어도 약 130 mg/mL, 또는 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 60 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 70 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 75 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 80 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 90 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 100 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 108 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 110 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 130 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 135 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 140 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 160 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 170 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 175 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 180 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 190 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 제1 항원 결합 모이어티 및 제2 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이적 항체 또는 다중특이적 항체를 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 모이어티는 항-PD-1 항원 결합 부분 (예를 들어, 니볼루맙의 scFv)을 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항원 결합 모이어티는 본원에 개시된 항체 중 어느 하나의 항원 결합 부분이다. 일부 측면에서, 제2 항원 결합 모이어티는 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙의 항원 결합 부분이다. 일부 측면에서, 제2 항원 결합 부분은 항-TIGIT 항체의 항원 결합 부분이다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 제1 항원 결합 모이어티, 제2 항원 결합 모이어티, 및 적어도 제3 항원 결합 모이어티를 포함하는 다중특이적 항체를 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 모이어티는 항-PD-1 항원 결합 부분 (예를 들어, 니볼루맙의 scFv)을 포함한다.
II.A.2. 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체
일부 측면에서, 제약 조성물은 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-PD-L1 항체")을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서 항-PD-1 항체를 대체한다. 임의의 항-PD-L1 항체는 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1종 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-L1에 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 개시내용에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 측면에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (또한 12A4, MDX-1105로도 공지됨; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈(Roche); 또한 테센트릭(TECENTRIQ)®으로도 공지됨; MPDL3280A, RG7446; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌 [Herbst et al., (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지(IMFINZI)™, MEDI-4736으로도 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자(Pfizer); 또한 바벤시오(BAVENCIO)®, MSB-0010718C로도 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토; WO2013/181634 참조), CX-072 (Cytomx; WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드/알파맙(Med/Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), BGB-A333 (베이진; 문헌 [Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)] 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭®)이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)™)이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오®)이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
또한 개시된 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-L1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 인간 PD-L1 항체, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
또한 개시된 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에서 사용하는데 적합한 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-L1 "항체"는, PD-L1에 결합하며 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 임의의 PD-L1 항체, 예를 들어 인간 PD-1에의 결합에 대해 두르발루맙, 아벨루맙, 또는 아테졸리주맙과 교차-경쟁하는 항체, 예를 들어 두르발루맙, 아벨루맙, 또는 아테졸리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항체일 수 있다. 특정한 측면에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20.0 mg/kg 체중, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 15 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
다른 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 균일 용량이다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1400 mg, 약 200 mg 내지 약 1300 mg, 약 200 mg 내지 약 1200 mg, 약 200 mg 내지 약 1100 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 700 mg 내지 약 1300 mg, 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 1100 mg 내지 약 1300 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 적어도 약 240 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 700 mg, 적어도 720 mg, 적어도 약 800 mg, 적어도 약 840 mg, 적어도 약 880 mg, 적어도 약 900 mg, 적어도 960 mg, 적어도 약 1000 mg, 적어도 약 1040 mg, 적어도 약 1100 mg, 적어도 약 1120 mg, 적어도 약 1200 mg, 적어도 약 1280 mg, 적어도 약 1300 mg, 적어도 약 1360 mg, 또는 적어도 약 1400 mg의 균일 용량으로, 약 1, 2, 3, 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 1200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 800 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 840 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아벨루맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 두르발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 800 mg/kg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 1200 mg/kg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 500 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 500 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 400 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 300 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 250 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 190 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 10 mg/mL 내지 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 500 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 400 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 300 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 250 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 190 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL 내지 적어도 약 130 mg/mL, 또는 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 60 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 70 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 75 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 80 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 90 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 100 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 108 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 110 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 120 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 130 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 135 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 140 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 150 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 160 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 170 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 175 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 180 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 190 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-L1 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) PD-L1 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) PD-L1 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.3. 항-CTLA-4 항체
일부 측면에서, 제약 조성물은 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-CTLA-4 항체")을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 항-CTLA-4 항체는 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 방해한다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 불활성화를 일으키는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 방해는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 증진 또는 연장시킴으로써, 면역 반응을 유도, 증진 또는 연장시킨다.
높은 친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 6,984,720에 개시되어 있다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736, 및 7,034,121 및 국제 공개 번호 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237, 및 WO 2000/037504에 기재되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허 번호 번호 6,984,720에 개시된 항-CTLA-4 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1종 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정된 바와 같이, 적어도 약 107 M-1, 또는 약 109 M-1, 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (Ka)에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 회합 상수 (ka); (c) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 해리 상수 (kd); 및 (d) CTLA-4의 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 결합을 억제함. 본 발명에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1, 적어도 2, 또는 적어도 3개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 측면에서, CTLA-4 항체는 이필리무맙 (또한 예르보이(YERVOY)®, MDX-010, 10D1로도 공지됨; 미국 특허 번호 6,984,720 참조), MK-1308 (머크), AGEN-1884 (아제누스 인크.; WO 2016/196237 참조), 및 트레멜리무맙 (아스트라제네카; 또한 티실리무맙, CP-675,206으로도 공지됨; WO 2000/037504 및 문헌 [Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 이필리무맙이다. 이필리무맙은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에의 결합을 차단함으로써 T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 갖는 환자의 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간 IgG1 모노클로날 항체이다.
특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다. 특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 MK-1308이다. 특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 AGEN-1884이다.
일부 측면에서, CTLA-4 항체는 비푸코실화 또는 저푸코실화된다. 일부 측면에서, CTLA-4 항체는 증진된 ADCC 및/또는 ADCP 활성을 나타낸다. 일부 측면에서, CTLA-4 항체는 PCT/US18/19868에 기재된 바와 같은 BMS-986218이다.
또한 개시된 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-CTLA-4 항체는, 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 기재된 항-CTLA-4 항체 중 임의의 것, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 CTLA-4의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 CTLA-4 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 인간 CTLA-4 항체, 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
또한 개시된 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-CTLA-4 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-CTLA-4 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-CTLA-4 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-CTLA-4 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
개시된 방법 또는 조성물에서 사용하는데 적합한 항-CTLA-4 항체는, CTLA-4에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, CTLA-4의 활성을 차단하고, CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 방해하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-CTLA-4 "항체"는, CTLA-4에 결합하며 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) CTLA-4 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) CTLA-4 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.4. 항-LAG-3 항체
일부 측면에서, 제약 조성물은 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 ("항-LAG-3 항체"), 예를 들어 렐라틀리맙을 포함한다. 본 개시내용의 항-LAG-3 항체는 인간 LAG-3에 결합한다. 임의의 항-LAG-3 항체는 본원에 개시된 제약 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. LAG-3에 결합하는 항체는 국제 공개 번호 WO/2015/042246 및 미국 공개 번호 2014/0093511 및 2011/0150892에 개시되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용에 유용한 예시적인 LAG-3 항체는 25F7이다 (미국 공개 번호 2011/0150892에 기재됨). 본 개시내용에 유용한 추가의 예시적인 LAG-3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙)이다. 일부 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및/또는 조성물에 사용될 수 있는 다른 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체는 US 2011/007023에 기재된 IMP731 (H5L7BW), WO2016028672 및 미국 공개 번호 2020/0055938에 기재된 MK-4280 (28G-10, 파베젤리맙), 문헌 [Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195] 및 미국 특허 번호 10,358,495에 기재된 REGN3767 (피안리맙), WO2017/019894에 기재된 인간화 BAP050, GSK2831781, 미국 특허 번호 10,711,060 및 미국 공개 번호 2020/0172617에 기재된 IMP-701 (LAG525; 이에라밀리맙), aLAG3 (0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841 (이전에 XmAb22841), MGD013 (테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, 및 ABL501을 포함한다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 다른 항-LAG-3 항체는, 예를 들어: US 10,188,730, WO 2016/028672, WO 2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, WO2018/185046, WO2018/185043, WO2018/217940, WO19/011306, WO2018/208868, WO2014/140180, WO2018/201096, WO2018/204374, 및 WO2019/018730에서 찾아볼 수 있다. 이들 참고문헌 각각의 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
본 개시내용의 방법 및/또는 조성물에 사용될 수 있는 항-LAG-3 항체는 또한 인간 LAG-3에 특이적으로 결합하고 인간 LAG-3에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 임의의 것, 예를 들어 렐라틀리맙과 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 측면에서, 인간 LAG-3에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 교차-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 의해 참조 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
본 개시내용의 방법 및/또는 조성물에 사용될 수 있는 항-LAG-3 항체는 또한 상기 전장 항체 중 임의의 것의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 다중특이적 항체는 이중-친화도 재표적화 항체 (DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙), IMP731 (H5L7BW), MK4280 (28G-10, 파베젤리맙), REGN3767 (피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG525, 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3 (0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841 (XmAb22841), MGD013 (테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, ABL501이거나, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 이중특이적 PD-1 x LAG-3 DART인 MGD013 (테보텔리맙)이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 REGN3767 (피안리맙)이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 LAG525 (이에라밀리맙)이다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 MK4280 (파베젤리맙)이다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-LAG-3 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 렐라틀리맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-LAG-3 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 렐라틀리맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙은 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-LAG-3 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 렐라틀리맙을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-LAG-3 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 렐라틀리맙; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-LAG-3 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 렐라틀리맙을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-LAG-3 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 렐라틀리맙; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
본 개시내용에 유용한 예시적인 LAG-3 항체는 25F7이다 (미국 공개 번호 2011/0150892에 기재됨). 본 개시내용에 유용한 추가의 예시적인 LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 한 측면에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 교차-경쟁한다. 또 다른 측면에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 측면에서, 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) LAG-3 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) LAG-3 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.5. 항-CD137 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-CD137 항체를 포함한다. 항-CD137 항체는 CD137-발현 면역 세포에 특이적으로 결합하여 이를 활성화시켜, 종양 세포에 대한 면역 반응, 특히 세포독성 T 세포 반응을 자극한다. CD137에 결합하는 항체는 미국 공개 번호 2005/0095244 및 미국 특허 번호 7,288,638, 6,887,673, 7,214,493, 6,303,121, 6,569,997, 6,905,685, 6,355,476, 6,362,325, 6,974,863, 및 6,210,669에 개시되어 있다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-CD137 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-CD137 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-CD137 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-CD137 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-CD137 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-CD137 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-CD137 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 우렐루맙 (BMS-663513) (20H4.9-IgG4 [10C7 또는 BMS-663513])이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 BMS-663031 (20H4.9-IgG1)이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 6,887,673에 기재된 4E9 또는 BMS-554271이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,214,493; 6,303,121; 6,569,997; 6,905,685; 또는 6,355,476에 개시된 항체이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 1D8 또는 BMS-469492; 3H3 또는 BMS-469497; 또는 미국 특허 번호 6,362,325에 기재된 3E1이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,974,863에 개시된 항체 (예컨대 53A2)이다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,210,669에 개시된 항체 (예컨대 1D8, 3B8, 또는 3E1)이다. 일부 측면에서, 항체는 화이자의 PF-05082566 (PF-2566)이다. 다른 측면에서, 본 발명에 유용한 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 측면에서, 개시내용에 유용한 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체의 6개의 CDR을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) CD137 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) CD137 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.6. 항-KIR 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-KIR3 항체를 포함한다. 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR)에 특이적으로 결합하는 항체는 NK 세포 상의 KIR과 그의 리간드 사이의 상호작용을 차단한다. 이들 수용체의 차단은 NK 세포 활성화, 및 잠재적으로 그로 인한 종양 세포의 파괴를 용이하게 한다. 항-KIR 항체의 예는 국제 공개 번호 WO/2014/055648, WO 2005/003168, WO 2005/009465, WO 2006/072625, WO 2006/072626, WO 2007/042573, WO 2008/084106, WO 2010/065939, WO 2012/071411 및 WO/2012/160448에 개시되어 있다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-KIR 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-KIR 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-KIR 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-KIR 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-KIR 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-KIR 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-KIR 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
본 개시내용에 유용한 하나의 항-KIR 항체는 국제 공개 번호 WO 2008/084106에 처음 기재된 리릴루맙 (또한 BMS-986015, IPH2102, 또는 1-7F9의 S241P 변이체로도 지칭됨)이다. 본 개시내용에 유용한 추가의 항-KIR 항체는 국제 공개 번호 WO 2006/003179에 기재된 1-7F9 (또한 IPH2101로도 지칭됨)이다. 한 측면에서, 본 발명의 조성물을 위한 항-KIR 항체는 KIR에의 결합에 대해 리릴루맙 또는 I-7F9와 교차 경쟁한다. 또 다른 측면에서, 항-KIR 항체는 리릴루맙 또는 I-7F9와 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 측면에서, 항-KIR 항체는 리릴루맙 또는 I-7F9의 6개의 CDR을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) KIR 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) KIR 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.7. 항-GITR 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-GITR 항체를 포함한다. 항-글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 항체는 인간 GITR 표적에 특이적으로 결합하고 GITR를 활성화시키는 임의의 항-GITR 항체를 포함한다. GITR은 조절 T 세포, 이펙터 T 세포, B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 및 활성화된 수지상 세포를 포함한 다중 유형의 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다 ("항-GITR 효능제 항체"). 구체적으로, GITR 활성화는 이펙터 T 세포의 증식 및 기능을 증가시킬 뿐만 아니라, 활성화된 T 조절 세포에 의해 유도된 억제를 제거한다. 또한, GITR 자극은 다른 면역 세포, 예컨대 NK 세포, 항원 제시 세포, 및 B 세포의 활성을 증가시킴으로써 항종양 면역을 촉진한다. 항-GITR 항체의 예는 국제 공개 번호 WO/2015/031667, WO2015/184,099, WO2015/026,684, WO11/028683 및 WO/2006/105021, 미국 특허 번호 7,812,135 및 8,388,967 및 미국 공개 번호 2009/0136494, 2014/0220002, 2013/0183321 및 2014/0348841에 개시되어 있다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-GITR 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-GITR 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-GITR 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-GITR 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-GITR 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-GITR 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-GITR 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-GITR 항체는 TRX518이다 (예를 들어, 문헌 [Schaer et al., Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224], 및 WO/2006/105021에 기재됨). 또 다른 측면에서, 항-GITR 항체는 MK4166, MK1248, 및 WO11/028683 및 미국 8,709,424에 기재되어 있고 예를 들어 서열식별번호: 104를 포함하는 VH 쇄 및 서열식별번호: 105를 포함하는 VL 쇄 (여기서 서열식별번호는 WO11/028683 또는 미국 8,709,424로부터의 것임)를 포함하는 항체로부터 선택된다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 WO2015/031667에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어 각각 WO2015/031667의 서열식별번호: 31, 71 및 63을 포함하는 VH CDR 1-3, 및 WO2015/031667의 서열식별번호: 5, 14 및 30을 포함하는 VL CDR 1-3을 포함하는 항체이다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 WO2015/184099에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어, 항체 Hum231#1 또는 Hum231#2, 또는 그의 CDR, 또는 그의 유도체 (예를 들어, pab1967, pab1975 또는 pab1979)이다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 JP2008278814, WO09/009116, WO2013/039954, US20140072566, US20140072565, US20140065152, 또는 WO2015/026684에 개시된 항-GITR 항체이거나, 또는 INBRX-110 (INHIBRx), LKZ-145 (노파르티스), 또는 MEDI-1873 (메드이뮨(MedImmune))이다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 PCT/US2015/033991에 기재된 항-GITR 항체 (예를 들어, 28F3, 18E10 또는 19D3의 가변 영역을 포함하는 항체)이다.
특정 측면에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518, MK4166 또는 본원에 기재된 VH 도메인 및 VL 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체와 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518, MK4166 또는 본원에 기재된 VH 도메인 및 VL 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 측면에서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK4166의 6개의 CDR 또는 본원에 기재된 VH 도메인 및 VL 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체의 것을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) GITR 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) GITR 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.8. 항-TIM3 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-TIM3 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-TIM3 항체는 국제 공개 번호 WO2018013818, WO/2015/117002 (예를 들어, MGB453, 노파르티스), WO/2016/161270 (예를 들어, TSR-022, 테사로/아납티스바이오(AnaptysBio)), WO2011155607, WO2016/144803 (예를 들어, STI-600, 소렌토 테라퓨틱스), WO2016/071448, WO17055399; WO17055404, WO17178493, WO18036561, WO18039020 (예를 들어, Ly-3221367, 일라이 릴리), WO2017205721, WO17079112; WO17079115; WO17079116, WO11159877, WO13006490, WO2016068802 WO2016068803, WO2016/111947, WO/2017/031242에 개시된 항-TIM3 항체로부터 선택된 것을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-TIM3 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-TIM3 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-TIM3 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-TIM3 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-TIM3 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-TIM3 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-TIM3 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) TIM-3 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) TIM-3 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.9. 항-OX40 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-OX40 (또한 CD134, TNFRSF4, ACT35 및/또는 TXGP1L로도 공지됨) 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-OX40 항체는 국제 공개 번호 WO20160196228에 기재된 BMS-986178 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니)을 포함한다. 일부 측면에서, 항-OX40 항체는 국제 공개 번호 WO95012673, WO199942585, WO14148895, WO15153513, WO15153514, WO13038191, WO16057667, WO03106498, WO12027328, WO13028231, WO16200836, WO17063162, WO17134292, WO17096179, WO17096281, 및 WO17096182에 기재된 항-OX40 항체로부터 선택된 것을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-OX40 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-OX40 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-OX40 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-OX40 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-OX40 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-OX40 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-OX40 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) OX40 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) OX40 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.10. 항-NKG2A 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-NKG2A 항체를 포함한다. NKG2A는 자연 킬러 (NK) 세포 및 T 림프구의 하위세트 상에서 발현되는 C-유형 렉틴 수용체 패밀리의 구성원이다. 구체적으로, NKG2A는 주로 종양 침윤 선천성 면역 이펙터 NK 세포 상에서, 뿐만 아니라 일부 CD8+ T 세포 상에서 발현된다. 그의 천연 리간드 인간 백혈구 항원 E (HLA-E)는 고형 및 혈액 종양 상에서 발현된다. NKG2A는 HLA-E를 가리는 억제 수용체이다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-NKG2A 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-NKG2A 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-NKG2A 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-NKG2A 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-NKG2A 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-NKG2A 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는 NKG2A와 그의 리간드 HLA-E의 상호작용을 차단하여 항종양 면역 반응의 활성화를 가능하게 하는 인간 모노클로날 항체인 BMS-986315를 포함한다. 일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는 T 세포, NK 세포, 및/또는 종양-침윤 면역 세포를 활성화시키는 체크포인트 억제제를 포함한다. 일부 측면에서, 항-NKG2A 항체는, 예를 들어 WO 2006/070286 (이네이트 파마 에스.에이.(Innate Pharma S.A.); 제노바 대학교); 미국 특허 번호 8,993,319 (이네이트 파마 에스.에이.; 제노바 대학교); WO 2007/042573 (이네이트 파마 에스/에이; 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S); 제노바 대학교); 미국 특허 번호 9,447,185 (이네이트 파마 에스/에이; 노보 노르디스크 에이/에스; 제노바 대학교); WO 2008/009545 (노보 노르디스크 에이/에스); 미국 특허 번호 8,206,709; 8,901,283; 9,683,041 (노보 노르디스크 에이/에스); WO 2009/092805 (노보 노르디스크 에이/에스); 미국 특허 번호 8,796,427 및 9,422,368 (노보 노르디스크 에이/에스); WO 2016/134371 (오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션(Ohio State Innovation Foundation)); WO 2016/032334 (얀센(Janssen)); WO 2016/041947 (이네이트); WO 2016/041945 (아카데미슈 지켄후이스 라이덴(Academisch Ziekenhuis Leiden) H.O.D.N. LUMC); WO 2016/041947 (이네이트 파마); 및 WO 2016/041945 (이네이트 파마)에 기재된 항-NKG2A 항체로부터 선택된 것을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) NKG2A 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) NKG2A 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.11. 항-ICOS 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-ICOS 항체를 포함한다. ICOS는 CD28-슈퍼패밀리의 구성원인 면역 체크포인트 단백질이다. ICOS는 T 세포 활성화 후에 T 세포 상에서 발현되고 그의 리간드인 ICOS-L (B7H2)에 결합한 후에 T-세포 활성화를 공동-자극하는 55-60 kDa 유형 I 막횡단 단백질이다. ICOS는 또한 유도성 T-세포 공동-자극제, CVID1, AILIM, 유도성 공동자극제, CD278, 활성화-유도성 림프구 면역매개 분자, 및 CD278 항원으로 공지되어 있다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-ICOS 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-ICOS 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-ICOS 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-ICOS 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-ICOS 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-ICOS 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-ICOS 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-ICOS 항체는 인간 ICOS에 결합하여 그를 자극하는 인간화 IgG 모노클로날 항체인 BMS-986226을 포함한다. 일부 측면에서, 항-ICOS 항체는 예를 들어 WO 2016/154177 (자운스 테라퓨틱스, 인크.(Jounce Therapeutics, Inc.)), WO 2008/137915 (메드이뮨(MedImmune)), WO 2012/131004 (INSERM, 프랑스 국립 보건 의학 연구원), EP3147297 (INSERM, 프랑스 국립 보건 의학 연구원), WO 2011/041613 (메모리얼 슬론 케터링 캔서 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)), EP 2482849 (메모리얼 슬론 케터링 캔서 센터), WO 1999/15553 (로버트 코치 인스티튜트(Robert Koch Institute)), 미국 특허 번호 7,259,247 및 7,722,872 (로버트 코치 인스티튜트); WO 1998/038216 (재팬 토바코 인크.(Japan Tobacco Inc.)), 미국 특허 번호 7,045,615; 7,112,655, 및 8,389,690 (재팬 토바코 인크.), 미국 특허 번호 9,738,718 및 9,771,424 (글락소스미스클라인), 및 WO 2017/220988 (키맙 리미티드(Kymab Limited))에 기재된 항-ICOS 항체로부터 선택된 것을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) ICOS 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) ICOS 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.12. 항-TIGIT 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-TIGIT 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 BMS-986207을 포함한다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 WO 2016/106302에 기재된 바와 같은 클론 22G2를 포함한다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 MTIG7192A/RG6058/RO7092284, 또는 WO 2017/053748에 기재된 바와 같은 클론 4.1D3을 포함한다. 일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 예를 들어, WO 2016/106302 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company)) 및 WO 2017/053748 (제넨테크)에 기재된 항-TIGIT 항체로부터 선택된 것을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-TIGIT 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-TIGIT 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-TIGIT 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-TIGIT 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-TIGIT 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-TIGIT 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-TIGIT 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) TIGIT 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) TIGIT; 및 (ii) T 세포, NK 세포, 또는 T 세포 및 NK 세포 둘 다 상에서 발현된 억제 수용체에 특이적으로 결합하는 TIGIT 이중특이적 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 (i) TIGIT 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.13. 항-IL-12 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-IL-12 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-IL-12 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-IL-12 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-IL-12 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-IL-12 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-IL-12 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-IL-12 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-IL-12 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) IL-12 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) IL-12 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.14. 항-IL-13 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-IL-13 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-IL-13 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-IL-13 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-IL-13 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-IL-13 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-IL-13 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-IL-13 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-IL-13 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) IL-13 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) IL-13 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.15. 항-IL-15 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-IL-15 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-IL-15 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-IL-15 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-IL-15 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-IL-15 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-IL-15 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-IL-15 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-IL-15 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) IL-15 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) IL-15 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.16. 항-SIRP알파 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-SIRP알파 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-SIRP알파 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-SIRP알파 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-SIRP알파 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-SIRP알파 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-SIRP알파 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-SIRP알파 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-SIRP알파 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) SIRP알파 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) SIRP알파 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.17. 항-CD47 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-CD47 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-CD47 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-CD47 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-CD47 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-CD47 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-CD47 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-CD47 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-CD47 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) CD47 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) CD47 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.18. 항-CCR8 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-CCR8 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-CCR8 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-CCR8 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-CCR8 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-CCR8 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-CCR8 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-CCR8 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-CCR8 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) CCR8 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) CCR8 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.19. 항-MICA 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-MICA 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-MICA 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-MICA 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-MICA 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-MICA 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-MICA 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-MICA 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-MICA 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) MICA 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) MICA 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.A.20. 항-ILT4 항체
일부 측면에서, 제2 항체는 항-ILT4 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-ILT4 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-ILT4 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항-ILT4 항체는 항-PD-1 항체와 함께 본원에 개시된 제제 중 어느 하나로 단일 제제로서 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-ILT4 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-ILT4 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 항-ILT4 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; (g) 항-ILT4 항체; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 (i) ILT4 및 (ii) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 (i) ILT4 및 (ii) CD3에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다.
II.B. 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소
일부 측면에서, 제약 조성물은 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다. 임의의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 본원에 개시된 제약 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 헥소사미니드 β (1-4) 또는 (1-3) 연결에서 히알루론산을 절단한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 히알루로니다제 PH-20 (HuPH20), HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, 또는 HYALPS1의 촉매 도메인을 포함한다.
일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, 그의 임의의 변이체, 및 임의의 이소형으로 이루어진 군으로부터 선택된 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 rHuPH20 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 서열식별번호: 1의 아미노산 36-490에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 rHuPH20 (유니프롯 ID 번호 P38567-1)의 촉매 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 rHuPH20 성숙 펩티드 (서열식별번호: 1의 아미노산 36-490)를 포함한다.
표 1B: rHuPH20의 아미노산 서열
신호 펩티드: 밑줄표시; 성숙 단백질: 볼드체; 프로펩티드: 이탤릭체.
일부 측면에서, 제약 조성물은 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics)의 엔한즈® 약물-전달 기술 (미국 특허 번호 7,767,429 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함한다. 엔한즈®는 세포외 매트릭스로 인한 피하로 전달될 수 있는 생물제제 및 약물의 부피에 대한 전통적인 제한을 벗어난 재조합 인간 히알루로니다제 효소 (rHuPH20)와 항체의 공동-제제를 사용한다 (미국 특허 번호 7,767,429 참조). 일부 측면에서, 본 개시내용에 대한 제약 조성물은 재조합 인간 히알루로니다제 효소, 예를 들어 rHuPH20을 추가로 포함할 수 있다.
재조합 인간 히알루로니다제 PH20 (rHuPH20, 할로자임 테라퓨틱스 인크.(Halozyme Therapeutics Inc.))은 피하 (SC) 공간의 히알루로난을 주사 부위에서 국부적으로 탈중합시키는 글리코실화된 447-아미노산 단일-쇄 재조합 인간 폴리펩티드이다. 히알루로난은 피부의 세포외 매트릭스의 가용성 겔-유사 성분에 기여하는 N-아세틸-글루코사민 및 글루쿠론산의 반복 중합체이다. rHuPH20에 의한 히알루로난의 탈중합은 세포외 매트릭스의 겔-유사 상의 점도의 일시적 감소 및 주사된 약물의 분산 및 흡수를 용이하게 하는 증가된 유압 전도도를 발생시킨다 (rHuPH20 IB 참조). rHuPH20의 사용은 신속한 SC 주사를 위한 큰 부피 (예를 들어, 대략 2 mL 내지 20 mL)의 전달을 가능하게 하고, 이는 용량 투여 시간을 단축시킬 수 있고, 투여 빈도를 감소시킬 수 있으며, 개선된 흡수, 증가된 생체이용률, 최대 농도까지 가속화된 시간 (Tmax), 증가된 최대 농도 (Cmax), 및 감소된 PK 가변성을 포함하여, 공투여되는 약물의 PK 프로파일을 잠재적으로 개선시킬 수 있다.
피부에서의 rHuPH20의 반감기는 < 30분이고, 이들 조직에서의 국부 투과성 장벽은 히알루로니다제의 주사 후 24시간 내지 48시간 내에 주사전 수준으로 회복된다. 연구는 rHuPH20이 10,000 U 및 30,000 U의 용량으로의 SC 투여 후 건강한 지원자 및 환자에서 전신 검출가능하지 않았음을 보여주었다. rHuPH20의 PK의 또 다른 연구 (할로자임 연구 HALO-104-104)는 rHuPH20의 혈장 농도가 매우 짧은 t1/2 (≤ 10.4분)로 신속하게 감소하였고, 혈장 농도는 10,000 또는 30,000 유닛의 rHuPH20의 IV 용량의 경우 IV 주입의 종료 후 1.5시간 내에 검출불가능하였음 (<0.03 ng/mL)을 입증하였다.
rHuPH20의 피하 주사는 일반적으로 건강한 참여자, 탈수된 소아과 참여자, 호스피스 및 완화적 관리 참여자, 제1형 및 제2형 당뇨병에 걸린 참여자, 및 류마티스 관절염에 걸린 참여자에서 잘 허용된다. 단독으로 또는 락테이트화 링거, 생리 염수, 공동-주사 약물 (모르핀, 세프트리악손, 인슐린 및 인슐린 유사체) 또는 생물학적 생성물 (이뮤노글로불린 G [IgG] 및 아달리무맙)과 함께 공투여된 rHuPH20의 피하 주사는 잘 허용되었다.
일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 알파-나선 영역에서 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 링커 영역에서 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 1개 이상의 N-말단 및/또는 C-말단 아미노산이 결실된 변형된 히알루로니다제를 포함한다.
일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 야생형 rHuPH20에 비해 알파-나선 영역, 링커 영역, 또는 알파-나선 영역 및 링커 영역 둘 다에서 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 rHuPH20을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 야생형 rHuPH20에 비해 1개 이상의 N-말단 아미노산, 1개 이상의 C-말단 아미노산, 또는 1개 이상의 N-말단 아미노산 및 1개 이상의 C-말단 아미노산의 결실을 포함하는 변형된 rHuPH20을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 야생형 rHuPH20에 비해 알파-나선 영역, 링커 영역, 또는 알파-나선 영역 및 링커 영역 둘 다에서 1개 이상의 아미노산 치환; 및 야생형 rHuPH20에 비해 1개 이상의 N-말단 아미노산, 1개 이상의 C-말단 아미노산, 또는 1개 이상의 N-말단 아미노산 및 1개 이상의 C-말단 아미노산의 결실을 포함하는 변형된 rHuPH20을 포함한다.
엔도글리코시다제 히드롤라제 효소의 추가의 비제한적 예는 EP3636752에서 확인되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 US 9,447,401; US 10,865,400; US 11,041,149; US 11,066,656; US 8,927,249; US 9,284,543; US 10,588,983; US 10/328,130; 및/또는 US 9,993,529에 개시된 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 활성을 갖는 임의의 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 번호 WO/13/102144, WO/10/077297, WO/15/003167, WO/04/078140 WO/09/128917, WO/12/174478, 및/또는 WO/12/174480에 개시된 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 활성을 갖는 임의의 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 서열식별번호: 5-52 및 264에 제시된 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 서열식별번호: 5-52 및 264에 제시된 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 US2021155913A1 및/또는 US2021363270A1; 및/또는 국제 공개 번호 WO/20/022791, WO/20/197230 및/또는 WO/21/150079에 개시된 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 활성을 갖는 임의의 폴리펩티드이다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 서열식별번호: 53-263에 제시된 바와 같은 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 서열식별번호: 92에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 서열식별번호: 53-263에 제시된 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 서열식별번호: 92에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소는 HP46 (국제 공개 번호 WO/20/197230의 서열식별번호: 44)이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 20,000 유닛의 히알루로니다제의 투여를 위한 충분한 농도의 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50,000 유닛의 히알루로니다제의 투여를 위한 충분한 농도의 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 75,000 유닛의 히알루로니다제의 투여를 위한 충분한 농도의 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 100,000 유닛의 히알루로니다제의 투여를 위한 충분한 농도의 히알루로니다제를 포함한다. 일부 측면에서, 히알루로니다제는 rHuPH20이다. 다른 측면에서, 제약 조성물은 히알루로니다제를 포함하지 않는다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 유닛 내지 적어도 약 48000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 U/mL 내지 적어도 약 5000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 U/mL, 적어도 약 100 U/mL, 적어도 약 150 U/mL, 적어도 약 200 U/mL, 적어도 약 250 U/mL, 적어도 약 300 U/mL, 적어도 약 350 U/mL, 적어도 약 400 U/mL, 적어도 약 450 U/mL, 적어도 약 500 U/mL, 적어도 약 750 U/mL, 적어도 약 1000 U/mL, 적어도 약 1500 U/mL, 적어도 약 2000 U/mL, 적어도 약 2500 U/mL, 적어도 약 3000 U/mL, 적어도 약 3500 U/mL, 적어도 약 4000 U/mL, 적어도 약 4500 U/mL, 적어도 약 5000 U/mL, 적어도 약 5500 U/mL, 적어도 약 6000 U/mL, 적어도 약 6500 U/mL, 적어도 약 7000 U/mL, 적어도 약 7500 U/mL, 적어도 약 8000 U/mL, 적어도 약 8500 U/mL, 적어도 약 9000 U/mL, 적어도 약 9500 U/mL, 적어도 약 10,000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 500 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 2000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 2500 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 3000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 3500 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 4000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 4500 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 6000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 7000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 8000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 9000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10,000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 유닛 내지 적어도 약 100,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 500 유닛 내지 적어도 약 100,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 유닛, 적어도 약 100 유닛, 적어도 약 150 유닛, 적어도 약 200 유닛, 적어도 약 250 유닛, 적어도 약 300 유닛, 적어도 약 400 유닛, 적어도 약 500 유닛, 적어도 약 600 유닛, 적어도 약 700 유닛, 적어도 약 800 유닛, 적어도 약 900 유닛, 적어도 약 1000 유닛, 적어도 약 1500 유닛, 적어도 약 2000 유닛, 적어도 약 2500 유닛, 적어도 약 3000 유닛, 적어도 약 4000 유닛, 적어도 약 5000 유닛, 적어도 약 10,000 유닛, 적어도 약 15,000 유닛, 적어도 약 20,000 유닛, 적어도 약 25,000 유닛, 적어도 약 30,000 유닛, 적어도 약 35,000 유닛, 적어도 약 40,000 유닛, 적어도 약 45,000 유닛, 적어도 약 48,000 유닛, 적어도 약 50,000 유닛, 적어도 약 55,000 유닛, 적어도 약 60,000 유닛, 적어도 약 65,000 유닛, 적어도 약 70,000 유닛, 적어도 약 75,000 유닛, 적어도 약 80,000 유닛, 적어도 약 85,000 유닛, 적어도 약 90,000 유닛, 적어도 약 95,000 유닛, 또는 적어도 약 100,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 20,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 30,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 40,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 60,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 70,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 80,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 90,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 100,000 유닛의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)를 포함한다.
엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)의 양은 유닛 또는 U/mL로 표현될 수 있거나 또는 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)의 양은 mg/mL (또는 다른 중량-기반 단위)로 표현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 500 U/mL 또는 적어도 약 0.00455 mg/mL로 표현되는 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)의 양을 포함한다. 또 다른 예에서, 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 2000 U/mL 또는 적어도 약 0.0182 mg/mL로 표현되는 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소 (예를 들어, rHuPH20)의 양을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 120 mg/mL의 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 120 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 120 mg/mL의 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 120 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 150 mg/mL의 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 150 mg/mL의 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌, 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 672 mg 니볼루맙; (b) 약 8.68 mg L-히스티딘; (c) 약 11.8 mg 히스티딘 HCl H2O; (d) 약 479 mg 수크로스; (e) 약 2.80 mg 폴리소르베이트 80; (f) 약 0.110 mg 펜테트산; (g) 약 4.18 mg 메티오닌; (h) 약 0.102 mg rHuPH20을 포함하며; 여기서 (a)-(h)는 물 중에서 적어도 약 5.6 mL의 최종 부피로 재구성된다.
II.C. 항산화제
일부 측면에서, 제약 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다. 임의의 항산화제가 본원에 개시된 제약 조성물에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항산화제는 메티오닌, 트립토판, 및 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, 펜테트산 (DTPA), 및 EDTA로부터 선택된다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 2종의 항산화제를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제 중 적어도 1종은 희생 항산화제이다. 임의의 희생 항산화제가 본원에 개시된 제약 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 희생 항산화제는 메티오닌, 트립토판, 및 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, 또는 다른 희생 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제 중 적어도 1종은 금속 이온 킬레이트화제를 포함한다. 임의의 금속 이온 킬레이트화제가 본원에 개시된 제약 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 금속 이온 킬레이트화제는 펜테트산 ("DTPA") 또는 EDTA이다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 2종의 항산화제를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 메티오닌, DTPA, 및 EDTA로부터 선택된다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 메티오닌 및 EDTA를 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 2종의 항산화제는 메티오닌 및 펜테트산 (DTPA)을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙), 메티오닌, 및 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.1 mM 내지 적어도 약 100 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1 mM 내지 적어도 약 20 mM, 적어도 약 1 mM 내지 적어도 약 15 mM, 적어도 약 1 mM 내지 적어도 약 10 mM, 적어도 약 1 mM 내지 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 20 mM, 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 15 mM, 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 10 mM, 적어도 약 2 mM 내지 적어도 약 9 mM, 적어도 약 3 mM 내지 적어도 약 8 mM, 적어도 약 4 mM 내지 적어도 약 7 mM, 또는 적어도 약 4 mM 내지 적어도 약 6 mM, 적어도 약 4 mM 내지 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 6 mM, 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 7 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 3.5 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 4.5 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5.5 mM, 적어도 약 6 mM, 적어도 약 6.5 mM, 적어도 약 7 mM, 적어도 약 7.5 mM, 적어도 약 8 mM, 적어도 약 8.5 mM, 적어도 약 9 mM, 적어도 약 9.5 mM, 또는 적어도 약 10 mM, 적어도 약 11 mM, 적어도 약 12 mM, 적어도 약 13 mM, 적어도 약 14 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 16 mM, 적어도 약 17 mM, 적어도 약 18 mM, 적어도 약 19 mM, 또는 적어도 약 20 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 9 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 8 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 7 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 6 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 4 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 3 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 2 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1 mM 메티오닌을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1 μM 내지 적어도 약 250 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 μM 내지 적어도 약 200 μM, 적어도 약 10 μM 내지 적어도 약 175 μM, 적어도 약 10 μM 내지 적어도 약 150 μM, 적어도 약 10 μM 내지 적어도 약 125 μM, 적어도 약 10 μM 내지 적어도 약 100 μM, 적어도 약 10 μM 내지 적어도 약 75 μM, 적어도 약 10 μM 내지 적어도 약 70 μM, 적어도 약 10 μM 내지 적어도 약 60 μM, 적어도 약 10 μM 내지 적어도 약 50 μM, 적어도 약 20 μM 내지 적어도 약 100 μM, 적어도 약 20 μM 내지 적어도 약 75 μM, 적어도 약 20 μM 내지 적어도 약 70 μM, 적어도 약 20 μM 내지 적어도 약 60 μM, 적어도 약 20 μM 내지 적어도 약 50 μM, 적어도 약 25 μM 내지 적어도 약 100 μM, 적어도 약 25 μM 내지 적어도 약 75 μM, 적어도 약 25 μM 내지 적어도 약 50 μM, 적어도 약 30 μM 내지 적어도 약 100 μM, 적어도 약 30 μM 내지 적어도 약 75 μM, 적어도 약 30 μM 내지 적어도 약 70 μM, 적어도 약 30 μM 내지 적어도 약 30 μM, 적어도 약 30 μM 내지 적어도 약 50 μM, 적어도 약 40 μM 내지 적어도 약 100 μM, 적어도 약 40 μM 내지 적어도 약 75 μM, 적어도 약 40 μM 내지 적어도 약 70 μM, 적어도 약 40 μM 내지 적어도 약 60 μM, 적어도 약 40 μM 내지 적어도 약 50 μM, 적어도 약 50 μM 내지 적어도 약 100 μM, 적어도 약 50 μM 내지 적어도 약 75 μM, 적어도 약 50 μM 내지 적어도 약 70 μM, 또는 적어도 약 50 μM 내지 적어도 약 60 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1 μM, 적어도 약 5 μM, 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 35 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 45 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 55 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 65 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 85 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 95 μM, 또는 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 160 μM, 적어도 약 170 μM, 적어도 약 180 μM, 적어도 약 190 μM, 또는 적어도 약 200 μM DTPA를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 75 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 70 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 65 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 60 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 55 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 45 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 40 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 35 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 30 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 25 μM 펜테트산 (DTPA)을 포함한다.
II.D. 장성 개질제/안정화제
일부 측면에서, 제약 조성물은 장성 개질제 및/또는 안정화제를 추가로 포함한다. 임의의 장성 개질제 및/또는 임의의 안정화제가 본원에 개시된 제약 조성물에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 장성 개질제 및/또는 안정화제는 당, 아미노산, 폴리올, 염, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 장성 개질제 및/또는 안정화제는 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 글리세롤, 글리신, 류신, 이소류신, 염화나트륨, 프롤린, 아르기닌, 폴리올, 아미노산, 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1 mM 내지 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 500 mM, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 400 mM, 적어도 약 50 mM 내지 적어도 약 400 mM, 적어도 약 100 mM 내지 적어도 약 400 mM, 적어도 약 150 mM 내지 적어도 약 400 mM, 적어도 약 200 mM 내지 적어도 약 400 mM, 적어도 약 250 mM 내지 적어도 약 400 mM, 적어도 약 300 mM 내지 적어도 약 400 mM, 적어도 약 350 mM 내지 적어도 약 400 mM, 적어도 약 50 mM 내지 적어도 약 350 mM, 적어도 약 100 mM 내지 적어도 약 300 mM, 적어도 약 100 mM 내지 적어도 약 250 mM, 적어도 약 100 mM 내지 적어도 약 200 mM, 적어도 약 100 mM 내지 적어도 약 150 mM, 적어도 약 200 mM 내지 적어도 약 400 mM, 적어도 약 200 mM 내지 적어도 약 300 mM 수크로스, 또는 적어도 약 200 mM 내지 적어도 약 250 mM을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 적어도 약 100 mM, 적어도 약 110 mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140 mM, 적어도 약 150 mM, 적어도 약 160 mM, 적어도 약 170 mM, 적어도 약 180 mM, 적어도 약 190 mM, 적어도 약 200 mM, 적어도 약 210 mM, 적어도 약 220 mM, 적어도 약 230 mM, 적어도 약 240 mM, 적어도 약 250 mM, 적어도 약 260 mM, 적어도 약 270 mM, 적어도 약 280 mM, 적어도 약 290 mM, 적어도 약 300 mM, 적어도 약 310 mM, 적어도 약 320 mM, 적어도 약 330 mM, 적어도 약 340 mM, 적어도 약 350 mM, 적어도 약 360 mM, 적어도 약 370 mM, 적어도 약 380 mM, 적어도 약 390 mM, 적어도 약 400 mM, 적어도 약 410 mM, 적어도 약 420 mM, 적어도 약 430 mM, 적어도 약 440 mM, 적어도 약 450 mM, 적어도 약 460 mM, 적어도 약 470 mM, 적어도 약 480 mM, 적어도 약 490 mM, 또는 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 200 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 210 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 220 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 230 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 240 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 250 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 260 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 270 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 280 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 290 mM 수크로스를 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 300 mM 수크로스를 포함한다.
II.E. 완충제
일부 측면에서, 제약 조성물은 완충제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 완충제는 히스티딘, 숙시네이트, 트로메타민, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 및 시트르산나트륨으로부터 선택된다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 시트레이트를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 1 mM 내지 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 15 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 20 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 25 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 30 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 35 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 40 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 45 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 50 mM 내지 적어도 약 100 mM, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 75 mM, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 50 mM, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 40 mM, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 30 mM, 적어도 약 15 mM 내지 적어도 약 30 mM, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 25 mM, 또는 적어도 약 15 mM 내지 적어도 약 25 mM, 히스티딘을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 35 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 45 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 또는 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 10 mM 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 15 mM 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 20 mM 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 25 mM 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 30 mM 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 35 mM 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 40 mM 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 45 mM 히스티딘을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 50 mM 히스티딘을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 약 5.2 내지 약 6.8의 pH를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 5.2이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 5.3이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 5.4이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 5.5이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 5.6이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 5.7이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 5.8이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 5.9이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 6.0이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 6.1이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 6.2이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 6.3이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 6.4이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 6.5이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 6.6이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 6.7이다. 일부 측면에서, 제약 조성물의 pH는 약 6.8이다.
II.F. 계면활성제
일부 측면에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 임의의 계면활성제가 본원에 개시된 제약 조성물에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.001% 내지 적어도 약 1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.01% 내지 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.02% 내지 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.03% 내지 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.04% 내지 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.05% 내지 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.01% 내지 적어도 약 0.09%, 적어도 약 0.01% 내지 적어도 약 0.8%, 적어도 약 0.01% 내지 적어도 약 0.7%, 적어도 약 0.01% 내지 적어도 약 0.6%, 적어도 약 0.01% 내지 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.02% 내지 적어도 약 0.09%, 적어도 약 0.03% 내지 적어도 약 0.08%, 적어도 약 0.04% 내지 적어도 약 0.07%, 또는 적어도 약 0.04% 내지 적어도 약 0.06% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.01% 내지 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.01% w/v, 적어도 약 0.02% w/v, 적어도 약 0.03% w/v, 적어도 약 0.04% w/v, 적어도 약 0.05% w/v, 적어도 약 0.06% w/v, 적어도 약 0.07% w/v, 적어도 약 0.08% w/v, 적어도 약 0.09% w/v, 또는 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.03% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.04% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.06% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 적어도 약 0.07% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 120 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙; (b) 체크포인트 억제제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체; (c) 약 20 mM 히스티딘; (d) 약 250 mM 수크로스; (e) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (f) 약 50 μM 펜테트산; 및 (g) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙; (b) 체크포인트 억제제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체; (c) 약 20 mM 히스티딘; (d) 약 250 mM 수크로스; (e) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (f) 약 50 μM 펜테트산; (g) 약 5 mM 메티오닌; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙; (b) 체크포인트 억제제, 예를 들어, 항-LAG-3 항체; (c) 약 20 mM 히스티딘; (d) 약 250 mM 수크로스; (e) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (f) 약 50 μM 펜테트산; 및 (g) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 (a) 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙; (b) 체크포인트 억제제, 예를 들어, 항-LAG-3 항체; (c) 약 20 mM 히스티딘; (d) 약 250 mM 수크로스; (e) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (f) 약 50 μM 펜테트산; (g) 약 5 mM 메티오닌; 및 (h) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 120 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 120 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 단위 용량은 (a) 약 150 mg/mL의 니볼루맙; (b) 약 20 mM 히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물은 (a) 약 672 mg 니볼루맙; (b) 약 8.68 mg L-히스티딘; (c) 약 11.8 mg 히스티딘 HCl H2O; (d) 약 479 mg 수크로스; (e) 약 2.80 mg 폴리소르베이트 80; (f) 약 0.110 mg 펜테트산; (g) 약 4.18 mg 메티오닌을 포함하며; 여기서 (a)-(g)는 물 (예를 들어, 멸균 주사용수, SWFI) 중에서 적어도 약 5.6 mL의 최종 부피로 재구성된다.
II.G. 추가의 치료제 (예를 들어, 항암제)
일부 측면에서, 제약 조성물은 제2 치료제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 추가의 치료제, 또는 항-PD-L1 항체 및 추가의 치료제)를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 제3 치료제를 추가로 포함한다. 추가의 치료제는 대상체에서 종양의 치료를 위한 임의의 요법 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 표준 관리 요법을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 추가의 치료제는 제2 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 치료제는 CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, OX40, ICOS, MICA, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR, 또는 그의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 제2 치료제, 제3 치료제, 또는 둘 다는 IL-2 (예를 들어, 벰페갈데스류킨)를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 치료제, 제3 치료제, 또는 둘 다는 IL12-Fc (예를 들어, BMS-986415)를 포함한다.
일부 측면에서, 제2 항체는 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 결합하고 그의 활성을 억제하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 부분일 수 있다. 일부 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체이다. 일부 측면에서, 제2 항체는 트레멜리무맙을 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 이필리무맙을 포함한다.
일부 측면에서, 제2 항체는 항-LAG3 항체를 포함한다. 항-LAG3 항체는 LAG-3에 결합하고 그의 활성을 억제하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 부분일 수 있다. 일부 측면에서, 항-LAG3 항체는 본원에 개시된 임의의 항-LAG3 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 25F7을 포함한다.
일부 측면에서, 제2 항체는 항-CD137 항체를 포함한다. 항-CD137 항체는 CD137에 결합하고 그의 활성을 억제하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 부분일 수 있다. 일부 측면에서, 항-CD137 항체는 본원에 개시된 임의의 항-CD137 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 우렐루맙을 포함한다.
일부 측면에서, 제2 항체는 항-KIR 항체를 포함한다. 항-KIR 항체는 KIR에 결합하고 그의 활성을 억제하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 항-KIR 항체는 본원에 개시된 임의의 항-KIR 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 리릴루맙을 포함한다.
일부 측면에서, 제2 항체는 항-GITR 항체를 포함한다. 항-GITR 항체는 GITR에 결합하고 그의 활성을 억제하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 부분일 수 있다. 일부 측면에서, 항-GITR 항체는 본원에 개시된 임의의 항-GITR 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 MK4166을 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 TRX518을 포함한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-VISTA 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-CD96 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 예를 들어 휴맥스(HuMax)®-IL8을 갖는 항-IL-8 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-TGFβ 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 제2 항체는 항-B7-H4 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 항-B7-H4 항체는 국제 공개 번호 WO/2009/073533에 개시된 항-B7-H4이다.
일부 측면에서, 제2 항체는 항-CD96 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 항-TIM3 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 항-VISTA 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 항-NKG2A 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 항-ICOS 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 항-OX40 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 항-TIGIT 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 항-IL8 항체, 예컨대 휴맥스®-IL8 (BMS-986253)을 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 항-TGFβ 항체를 포함한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-Fas 리간드 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 항-Fas 리간드 항체는 국제 공개 번호 WO/2009/073533에 개시된 항-Fas 리간드이다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-CXCR4 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 항-CXCR4 항체는 미국 공개 번호 2014/0322208에 개시된 항-CXCR4 (예를 들어, 울로쿠플루맙 (BMS-936564))이다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-메소텔린 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 항-메소텔린 항체는 미국 특허 번호 8,399,623에 개시된 항-메소텔린이다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-HER2 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 항-HER2 항체는 헤르셉틴 (미국 특허 번호 5,821,337), 트라스투주맙, 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신 (카드실라, 예를 들어 WO/2001/000244)이다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-CD27 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-CD-27 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 9,169,325에 개시된 바와 같은, 인간 CD27에 대한 효능제인 인간 IgG1 항체인 바를리루맙 (또한 "CDX-1127" 및 "1F5"로도 공지됨)이다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-CD73 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 항-CD73 항체는 CD73.4.IgG2C219S.IgG1.1f이다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-MICA/B 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 항-MICA/B 항체는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 번호 WO 2019/183551에 개시된 임의의 항-MICA/B 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 인간 MICA/B에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 부분이다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-IL-10 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 장기-작용 IL-10 분자를 포함한다. 일부 측면에서, 장기-작용 IL-10 분자는 IL-10-Fc 융합 분자를 포함한다. 일부 측면에서, 장기-작용 IL-10 분자는 PEG화 IL-10, 예컨대 AM0010 (아르모 바이오사이언시스(ARMO BioSciences))을 포함한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 항-IL-2 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 (ii) 장기-작용 IL-2 분자를 포함한다. 일부 측면에서, 장기-작용 IL-2는 PEG화 IL-2, 예컨대 NKTR-214 (넥타; US 8,252,275, WO12/065086 및 WO15/125159 참조)를 포함한다.
II.H. 용기 및 전달 장치
본 개시내용의 일부 측면은 본원에 개시된 제약 조성물을 포함하는 바이알에 관한 것이다. 일부 측면에서, 바이알은 단위 용량의 제약 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 바이알은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM L-히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함한다. 일부 측면에서, 바이알은 히알루로니다제를 포함하지 않는다.
일부 측면에서, 바이알은 시린지이다. 임의의 시린지가 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 시린지는 피하 투여를 개선시키는 1개 이상의 기계적 요소를 포함한다.
일부 측면에서, 바이알은 자가주사기이다. 전형적으로, 자가주사기는 환자가 바늘을 가동시키고 주사 부위에 압력을 가하는 것만을 통한 의약의 후속 흐름에 의해 작동한다. 압력은 니들 차폐구의 가동을 유발하고, 이는 니들과 맞물려서 장치가 약물을 주입하게 한다. 따라서, 본 개시내용의 일부 측면은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM L-히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 자가주사기에 관한 것이다. 일부 측면에서, 자가주사기는 히알루로니다제를 포함하지 않는다.
일부 측면에서, 바이알은 펜 주사기이다. 표준 펜 주사기는 환자가 누름-버튼을 활성화시킬 것을 필요로 하고, 이는 바늘을 표적화된 주사 부위 내로 가동시킨다. 따라서, 본 개시내용의 일부 측면은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM L-히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 주사 펜에 관한 것이다. 일부 측면에서, 주사 펜은 히알루로니다제를 포함하지 않는다.
일부 측면에서, 바이알은 장착형 펌프 또는 장착형 장치이다. 일부 측면에서, 장착형 펌프는 패치 펌프이다. 따라서, 본 개시내용의 일부 측면은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM L-히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; 및 (f) 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 장착형 펌프에 관한 것이다. 일부 측면에서, 장착형 펌프는 히알루로니다제를 포함하지 않는다.
본 개시내용의 일부 측면은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM L-히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함하는 자가주사기에 관한 것이다.
일부 측면에서, 바이알은 펜 주사기이다. 표준 펜 주사기는 환자가 누름-버튼을 활성화시킬 것을 필요로 하고, 이는 바늘을 표적화된 주사 부위 내로 가동시킨다. 따라서, 본 개시내용의 일부 측면은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM L-히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함하는 주사 펜에 관한 것이다.
일부 측면에서, 바이알은 장착형 펌프 또는 장착형 장치이다. 일부 측면에서, 장착형 펌프는 패치 펌프이다. 따라서, 본 개시내용의 일부 측면은 (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체; (b) 약 20 mM L-히스티딘; (c) 약 250 mM 수크로스; (d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80; (e) 약 50 μM 펜테트산; (f) 약 5 mM 메티오닌; 및 (g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20을 포함하는 장착형 펌프에 관한 것이다.
III. 본 개시내용의 방법
본 개시내용의 일부 측면은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 예를 들어 (i) PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 억제하는 항체 (각각 "항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")를 포함하는 본원에 개시된 제약 조성물의 용량을 피하로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 히알루로니다제를 포함하지 않는다.
본 개시내용의 일부 측면은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 억제하는 항체 (각각 "항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")를 포함하는 제약 조성물의 용량을 피하로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 용량은 치료 유효 용량이다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량은 1회 이상의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 피하 단위 용량 중 적어도 하나는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 3 mL 미만, 또는 약 2.5 mL 미만)의 총 부피를 갖는다. 특정 측면에서, 치료 유효 용량은 적어도 약 250 mg 내지 적어도 약 2400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 피하 전달을 용이하게 하는 효소를 포함하지 않는다. 특정 측면에서, 제약 조성물은 히알루로니다제를 포함하지 않는다.
III.A. 투여
일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 단일 피하 단위 용량을 포함하며, 예를 들어 전체 용량은 단일 단위 용량으로서 투여된다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 2회 이상의 피하 단위 용량을 포함하며, 예를 들어 유효 단위 용량은 2회 이상의 피하 단위 용량으로 분할된다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 적어도 2회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 적어도 3회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 적어도 4회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 적어도 5회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 적어도 6회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 적어도 7회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 적어도 9회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 치료 유효 용량은 10회 이상의 피하 단위 용량을 포함한다.
일부 측면에서, 각각의 피하 단위 용량은 동일한 날에 투여된다. 일부 측면에서, 1회 이상의 피하 단위 용량이 제1일에 투여되고, 동일한 치료 유효 용량의 1회 이상의 피하 단위 용량이 제2일에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 순차적으로 투여된다. 일부 측면에서, 동일한 유효 용량의 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 순차적으로 투여되며, 여기서 제2 피하 단위 용량은 제1 피하 단위 용량의 약 5분 미만, 약 10분 미만, 약 15분 미만, 약 20분 미만, 약 25분 미만, 약 30분 미만, 약 45분 미만, 약 60분 미만, 약 75분 미만, 약 90분 미만, 약 2시간 미만, 약 2.5시간 미만, 약 3시간 미만, 약 3.5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 4.5시간 미만, 약 5시간 미만, 약 5.5시간 미만, 약 6시간 미만, 약 7시간 미만, 약 8시간 미만, 약 9시간 미만, 약 12시간 미만, 약 18시간 미만, 또는 약 24시간 미만 후에 투여된다. 일부 측면에서, 2회 이상의 피하 단위 용량이 후속적으로 투여되며, 여기서 2회 이상의 피하 단위 용량 각각은 피하 단위 용량 사이에 약 10분 미만, 약 15분 미만, 약 20분 미만, 약 25분 미만, 약 30분 미만, 약 45분 미만, 약 1시간 미만, 약 2시간 미만, 약 3시간 미만, 약 4시간 미만, 약 5시간 미만, 약 6시간 미만, 약 7시간 미만, 약 8시간 미만, 약 9시간 미만, 약 10시간 미만, 약 11시간 미만, 약 12시간 미만, 약 15시간 미만, 약 18시간 미만, 약 21시간 미만, 또는 약 24시간 미만의 간격 내에 투여된다.
일부 측면에서, 1회 이상의 피하 단위 용량은 하나 이상의 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 동일한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치 및 제2 신체 위치에 투여되며, 여기서 제1 신체 위치는 제2 신체 위치와 동일하지 않다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되며, 여기서 제1 신체 위치는 제2 신체 위치와 동일하지 않다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 용량은 제2 신체 위치에 투여되며, 여기서 제1 신체 위치는 제2 신체 위치와 동일하지 않다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되며, 여기서 제1 신체 위치, 제2 신체 위치 및 제3 신체 위치는 상이하다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여되며, 여기서 제1 신체 위치, 제2 신체 위치, 제3 신체 위치 및 제4 신체 위치는 상이하다.
본원에 사용된 바와 같이, 적어도 2회의 피하 단위 용량이 동일한 신체 위치에 투여되는 경우에, 2회의 피하 용량은 정확히 동일한 주사 부위에 또는 동일한 신체 위치 내의 근처 주사 부위에 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 신체 위치에 투여되는 2회의 피하 용량은 둘 다 대상체의 우측 팔에 투여될 수 있다. 이러한 예에서, 둘 다의 피하 용량이 예를 들어 우측 팔에 투여되는 한, 둘 다의 피하 단위 용량은 본원에 사용된 바와 같은 동일한 "신체 위치"에 투여된 것이다.
치료 유효 용량 및/또는 피하 용량은 임의의 방법 또는 장치를 사용하여 본원에 개시된 바와 같이 피하로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 용량은 시린지를 사용하여 투여된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 용량은 자가주사기를 사용하여 투여된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 용량은 주사기 펜을 사용하여 투여된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 용량은 장착형 펌프를 사용하여 투여된다.
일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 단위 용량은 약 30분 미만, 약 25분 미만, 약 20분 미만, 약 15분 미만, 약 14분 미만, 약 13분 미만, 약 12분 미만, 약 11분 미만, 약 10분 미만, 약 9분 미만, 약 8분 미만, 약 7분 미만, 약 6분 미만, 약 5분 미만, 약 4분 미만, 약 3분 미만, 또는 약 2분 미만 동안 피하 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 단위 용량은 약 90초 미만, 약 75초 미만, 약 60초 미만, 약 45초 미만, 약 30초 미만, 약 15초 미만, 또는 약 10초 미만 동안 피하 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 단위 용량은 약 15분 미만 동안 피하 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 단위 용량은 약 10분 미만 동안 피하 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 단위 용량은 약 5분 미만 동안 피하 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 치료 용량 및/또는 피하 용량은 약 4분 미만 동안 피하 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 용량은 약 3분 미만 동안 피하 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 치료 유효 용량 및/또는 피하 단위 용량은 약 2분 미만 동안 피하 주입에 의해 투여된다.
III.A.1. 항-PD-1 항체 투여
본 개시내용의 특정 측면에서, 항체는 항-PD-1 항체를 포함한다. 임의의 항-PD-1 항체가 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙을 포함한다.
일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 매주 투여되는 약 250 mg 내지 약 600 mg의 항체이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 매주 투여되는 약 250 mg 내지 약 550 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 275 mg 내지 약 400 mg, 약 275 mg 내지 약 375 mg, 약 275 mg 내지 약 350 mg, 약 275 mg 내지 약 325 mg, 약 275 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 550 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 325 mg의 항체이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 매주 투여되는 약 250 mg 내지 약 400 mg의 항체이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 매주 투여되는 약 250 mg 내지 약 350 mg의 항체이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 매주 투여되는 약 275 mg 내지 약 325 mg의 항체이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 375 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 425 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 475 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 525 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 575 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg이다. 특정 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 250 mg이다. 특정 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 275 mg이다. 특정 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 300 mg이다. 특정 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 325 mg이다. 특정 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 350 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 300 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2 mL의 총 투여 부피 중 약 300 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 용량은 3회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 3회의 피하 단위 용량 각각은 약 100 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 100 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 300 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 300 mg 내지 약 850 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 650 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 350 mg 내지 약 900 mg, 약 350 mg 내지 약 850 mg, 약 350 mg 내지 약 800 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 700 mg, 약 350 mg 내지 약 650 mg, 약 350 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 900 mg, 약 400 mg 내지 약 850 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 650 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 내지 약 900 mg, 약 450 내지 약 850 mg, 약 450 내지 약 800 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 650 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 900 mg, 약 500 mg 내지 약 850 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 550 mg 내지 약 900 mg, 약 550 mg 내지 약 850 mg, 약 550 mg 내지 약 800 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 700 mg, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 600 mg 내지 약 850 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 575 mg 내지 약 625 mg, 약 575 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 625 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 400 mg 내지 약 800 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 500 mg 내지 약 700 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 550 mg 내지 약 650 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 575 mg 내지 약 625 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 또는 약 900 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 500 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 550 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 575 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 600 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 625 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 650 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 700 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 600 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 투여 부피 중 약 600 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 300 mg의 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 2 mL 미만의 총 부피 중에 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 단일 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 600 mg의 용량은 3회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 각각은 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 600 mg의 용량은 적어도 4회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 900 mg 내지 약 1500 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 900 mg 내지 약 1450 mg, 약 900 mg 내지 약 1400 mg, 약 900 mg 내지 약 1350 mg, 약 900 mg 내지 약 1300 mg, 약 900 mg 내지 약 1250 mg, 약 900 mg 내지 약 1200 mg, 약 950 mg 내지 약 1500 mg, 약 950 mg 내지 약 1450 mg, 약 950 mg 내지 약 1400 mg, 약 950 mg 내지 약 1350 mg, 약 950 mg 내지 약 1300 mg, 약 950 mg 내지 약 1250 mg, 약 950 mg 내지 약 1200 mg, 약 1000 mg 내지 약 1500 mg, 약 1000 mg 내지 약 1450 mg, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 약 1000 mg 내지 약 1350 mg, 약 1000 mg 내지 약 1300 mg, 약 1000 mg 내지 약 1250 mg, 약 1000 mg 내지 약 1200 mg, 약 1050 내지 약 1500 mg, 약 1050 내지 약 1450 mg, 약 1050 내지 약 1400 mg, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 약 1050 mg 내지 약 1300 mg, 약 1050 mg 내지 약 1250 mg, 약 1050 mg 내지 약 1200 mg, 약 1100 mg 내지 약 1500 mg, 약 1100 mg 내지 약 1450 mg, 약 1100 mg 내지 약 1400 mg, 약 1100 mg 내지 약 1350 mg, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 약 1100 mg 내지 약 1250 mg, 약 1100 mg 내지 약 1200 mg, 약 1150 mg 내지 약 1500 mg, 약 1150 mg 내지 약 1450 mg, 약 1150 mg 내지 약 1400 mg, 약 1150 mg 내지 약 1350 mg, 약 1150 mg 내지 약 1300 mg, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 약 1150 mg 내지 약 1200 mg, 약 1200 mg 내지 약 1500 mg, 약 1200 mg 내지 약 1450 mg, 약 1200 mg 내지 약 1400 mg, 약 1200 mg 내지 약 1350 mg, 약 1200 mg 내지 약 1300 mg, 약 1200 mg 내지 약 1250 mg, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 약 1175 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 1200 mg 내지 약 1225 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 1000 mg 내지 약 1400 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 1100 mg 내지 약 1300 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어, 항-PD-1 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 1150 mg 내지 약 1250 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 1175 mg 내지 약 1225 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 또는 약 1500 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 1100 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 1150 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 1175 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 1200 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 1225 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 1250 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 1300 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 1200 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 투여 부피 중 약 1200 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 600 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 600 mg의 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 2 mL 미만의 총 부피 중에 약 600 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 단일 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 1200 mg의 용량은 3회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 각각은 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 1200 mg의 용량은 4회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 1200 mg의 용량은 6회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량 및 제6 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량은 제5 신체 위치에 투여되고, 제6 피하 단위 용량은 제6 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 1200 mg의 용량은 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량 및 제6 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제7 피하 단위 용량 및 제8 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 용량은 약 8주마다 투여되는 항체의 약 1800 mg 내지 약 3000 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000 mg, 약 2010 mg, 약 2020 mg, 약 2030 mg, 약 2040 mg, 약 2050 mg, 약 2060 mg, 약 2070 mg, 약 2080 mg, 약 2090 mg, 약 2100 mg, 약 2110 mg, 약 2120 mg, 약 2130 mg, 약 2140 mg, 약 2150 mg, 약 2160 mg, 약 2170 mg, 약 2180 mg, 약 2190 mg, 약 2200 mg, 약 2210 mg, 약 2220 mg, 약 2230 mg, 약 2240 mg, 약 2250 mg, 약 2260 mg, 약 2270 mg, 약 2280 mg, 약 2290 mg, 약 2300 mg, 약 2310 mg, 약 2320 mg, 약 2330 mg, 약 2340 mg, 약 2350 mg, 약 2360 mg, 약 2370 mg, 약 2380 mg, 약 2390 mg, 약 2400 mg, 약 2410 mg, 약 2420 mg, 약 2430 mg, 약 2440 mg, 약 2450 mg, 약 2460 mg, 약 2470 mg, 약 2480 mg, 약 2490 mg, 약 2500 mg, 약 2510 mg, 약 2520 mg, 약 2530 mg, 약 2540 mg, 약 2550 mg, 약 2560 mg, 약 2570 mg, 약 2580 mg, 약 2590 mg, 또는 약 2600 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2300 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2350 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2375 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2400 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2425 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2450 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2475 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2500 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2400 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 투여 부피 중 약 2400 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다.
일부 측면에서, 항체의 약 2400 mg의 용량은 4회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 600 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 600 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 2400 mg의 용량은 6회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량 및 제6 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량은 제5 신체 위치에 투여되고, 제6 피하 단위 용량은 제6 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 2400 mg의 용량은 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량 및 제6 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제7 피하 단위 용량 및 제8 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙을 포함하며, 이는 약 매주 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 100 mg 내지 약 300 mg 펨브롤리주맙이 약 2주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 또는 약 300 mg 펨브롤리주맙이 약 2주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 150 mg 펨브롤리주맙이 약 2주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 200 mg 펨브롤리주맙이 약 2주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 300 mg 펨브롤리주맙이 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 400 mg 펨브롤리주맙이 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙의 용량은 적어도 약 2 mL 내지 적어도 약 4 mL의 부피로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 사산리맙을 포함하며, 이는 약 매주 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 200 mg 내지 약 400 mg 사산리맙이 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 또는 약 400 mg 사산리맙이 약 4주마다 1회 피하 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 250 mg 사산리맙이 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 200 mg 사산리맙이 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 250 mg 사산리맙이 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 300 mg 사산리맙이 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 사산리맙의 용량은 단일 주사로 적어도 약 2 mL의 부피로 투여된다. 일부 측면에서, 사산리맙의 용량은 적어도 3회의 주사로 적어도 약 6 mL의 부피로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 KN035를 포함하며, 이는 약 매주 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 100 mg 내지 약 200 mg KN035가 약 매주 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg KN035가 약 매주 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 150 mg KN035가 약 매주 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 2.5 mg/kg KN035가 약 매주 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 200 mg 내지 약 400 mg KN035가 약 3주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 또는 약 400 mg KN035가 약 3주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 300 mg KN035가 약 3주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 300 mg KN035가 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 400 mg KN035가 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, KN035의 용량은 약 1 mL 미만의 부피로 투여된다.
III.A.2. 항-PD-L1 항체 투여
본 개시내용의 일부 측면에서, 항체는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 관련 기술분야에 공지되고/거나 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체가 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 특정 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙을 포함한다.
일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 매주 투여되는 항체 약 300 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 매주 투여되는 항체의 약 300 mg 내지 약 850 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 650 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 350 mg 내지 약 900 mg, 약 350 mg 내지 약 850 mg, 약 350 mg 내지 약 800 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 700 mg, 약 350 mg 내지 약 650 mg, 약 350 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 900 mg, 약 400 mg 내지 약 850 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 650 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 내지 약 900 mg, 약 450 내지 약 850 mg, 약 450 내지 약 800 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 650 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 900 mg, 약 500 mg 내지 약 850 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 550 mg 내지 약 900 mg, 약 550 mg 내지 약 850 mg, 약 550 mg 내지 약 800 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 700 mg, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 600 mg 내지 약 850 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 575 mg 내지 약 625 mg, 약 575 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 625 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 매주 투여되는 항체 약 400 mg 내지 약 800 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 매주 투여되는 항체 약 500 mg 내지 약 700 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 매주 투여되는 항체 약 550 mg 내지 약 650 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 매주 투여되는 항체 약 575 mg 내지 약 625 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 또는 약 900 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 500 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 550 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 575 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 600 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 625 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 650 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 매주 투여되는 약 700 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 600 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 투여 부피 중 약 600 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 300 mg의 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 2 mL 미만의 총 부피 중에 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 단일 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 600 mg의 용량은 3회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 각각은 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 600 mg의 용량은 적어도 4회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 900 mg 내지 약 1800 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 900 mg 내지 약 1750 mg, 약 900 mg 내지 약 1700 mg, 약 900 mg 내지 약 1650 mg, 약 900 mg 내지 약 1600 mg, 약 900 mg 내지 약 1550 mg, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 약 900 mg 내지 약 1450 mg, 약 900 mg 내지 약 1400 mg, 약 900 mg 내지 약 1350 mg, 약 900 mg 내지 약 1300 mg, 약 900 mg 내지 약 1250 mg, 약 900 mg 내지 약 1200 mg, 약 950 mg 내지 약 1500 mg, 약 950 mg 내지 약 1450 mg, 약 950 mg 내지 약 1400 mg, 약 950 mg 내지 약 1350 mg, 약 950 mg 내지 약 1300 mg, 약 950 mg 내지 약 1250 mg, 약 950 mg 내지 약 1200 mg, 약 1000 mg 내지 약 1500 mg, 약 1000 mg 내지 약 1450 mg, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 약 1000 mg 내지 약 1350 mg, 약 1000 mg 내지 약 1300 mg, 약 1000 mg 내지 약 1250 mg, 약 1000 mg 내지 약 1200 mg, 약 1050 내지 약 1500 mg, 약 1050 내지 약 1450 mg, 약 1050 내지 약 1400 mg, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 약 1050 mg 내지 약 1300 mg, 약 1050 mg 내지 약 1250 mg, 약 1050 mg 내지 약 1200 mg, 약 1100 mg 내지 약 1500 mg, 약 1100 mg 내지 약 1450 mg, 약 1100 mg 내지 약 1400 mg, 약 1100 mg 내지 약 1350 mg, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 약 1100 mg 내지 약 1250 mg, 약 1100 mg 내지 약 1200 mg, 약 1150 mg 내지 약 1500 mg, 약 1150 mg 내지 약 1450 mg, 약 1150 mg 내지 약 1400 mg, 약 1150 mg 내지 약 1350 mg, 약 1150 mg 내지 약 1300 mg, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 약 1150 mg 내지 약 1200 mg, 약 1200 mg 내지 약 1500 mg, 약 1200 mg 내지 약 1450 mg, 약 1200 mg 내지 약 1400 mg, 약 1200 mg 내지 약 1350 mg, 약 1200 mg 내지 약 1300 mg, 약 1200 mg 내지 약 1250 mg, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 약 1175 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 1200 mg 내지 약 1225 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 1000 mg 내지 약 1400 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 1100 mg 내지 약 1300 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 1150 mg 내지 약 1250 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 항체의 약 1175 mg 내지 약 1225 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 또는 약 1800 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 1100 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 1150 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 1175 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 1200 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 1225 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 1250 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 2주마다 투여되는 약 1300 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 1200 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 투여 부피 중 약 1200 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함한다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 600 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 600 mg의 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 2 mL 미만의 총 부피 중에 약 600 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 단일 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 1200 mg의 용량은 3회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 각각은 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 1200 mg의 용량은 4회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 1200 mg의 용량은 6회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량 및 제6 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량은 제5 신체 위치에 투여되고, 제6 피하 단위 용량은 제6 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 1200 mg의 용량은 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 150 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량 및 제6 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제7 피하 단위 용량 및 제8 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량은 동일한 날에 투여된다.
일부 측면에서, 항체, 예를 들어, 항-PD-L1 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 2100 mg 내지 약 2700 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-L1 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 2100 mg 내지 약 2650 mg, 약 2100 mg 내지 약 2600 mg, 약 2100 mg 내지 약 2550 mg, 약 2100 mg 내지 약 2500 mg, 약 2100 mg 내지 약 2450 mg, 약 2100 mg 내지 약 2400 mg, 약 2200 mg 내지 약 2700 mg, 약 2200 mg 내지 약 2650 mg, 약 2200 mg 내지 약 2600 mg, 약 2200 mg 내지 약 2550 mg, 약 2200 mg 내지 약 2500 mg, 약 2200 mg 내지 약 2450 mg, 약 2200 mg 내지 약 2400 mg, 약 2300 mg 내지 약 2700 mg, 약 2300 mg 내지 약 2650 mg, 약 2300 mg 내지 약 2600 mg, 약 2300 mg 내지 약 2550 mg, 약 2300 mg 내지 약 2500 mg, 약 2300 mg 내지 약 2450 mg, 약 2300 mg 내지 약 2400 mg, 약 2350 mg 내지 약 mg, 약 2350 mg 내지 약 2700 mg, 약 2350 mg 내지 약 2650 mg, 약 2350 mg 내지 약 2600 mg, 약 2350 mg 내지 약 2550 mg, 약 2350 mg 내지 약 2500 mg, 약 2350 mg 내지 약 2450 mg, 약 2350 mg 내지 약 2400 mg, 약 2400 mg 내지 약 2700 mg, 약 2400 mg 내지 약 2650 mg, 약 2400 mg 내지 약 2600 mg, 약 2400 mg 내지 약 2550 mg, 약 2400 mg 내지 약 2500 mg, 약 2400 mg 내지 약 2450 mg, 약 2400 mg 내지 약 2425 mg, 약 2375 mg 내지 약 2425 mg, 또는 약 2375 mg 내지 약 2400 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어, 항-PD-L1 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 2200 mg 내지 약 2600 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어, 항-PD-L1 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 2300 mg 내지 약 2500 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어, 항-PD-L1 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 2350 mg 내지 약 2450 mg이다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어, 항-PD-L1 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 항체의 약 2375 mg 내지 약 2425 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 약 2250 mg, 약 2300 mg, 약 2350 mg, 약 2400 mg, 약 2450 mg, 약 2500 mg, 약 2550 mg, 약 2600 mg, 약 2650 mg, 또는 약 2700 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2300 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2350 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2400 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2450 mg이다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 약 4주마다 투여되는 약 2500 mg이다.
일부 측면에서, 항체의 용량은 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 항체의 용량은 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 1200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만 (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 1200 mg의 항체를 포함한다. 특정 측면에서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 2 mL 미만의 총 부피 중에 약 1200 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 단일 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 2회의 피하 단위 용량은 대상체에게 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 2400 mg의 용량은 3회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 800 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 각각은 약 800 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 800 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 2400 mg의 용량은 4회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 600 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 600 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 2400 mg의 용량은 6회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 400 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 6회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량 및 제6 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제2 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제4 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량은 제5 신체 위치에 투여되고, 제6 피하 단위 용량은 제6 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 항체의 약 2400 mg의 용량은 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL (예를 들어, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 또는 약 2.0 mL 미만)의 총 부피 중에 약 300 mg의 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 8회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회는 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여된다. 일부 측면에서, 제1 피하 단위 용량 및 제2 피하 단위 용량은 제1 신체 위치에 투여되고, 제3 피하 단위 용량 및 제4 피하 단위 용량은 제2 신체 위치에 투여되고, 제5 피하 단위 용량 및 제6 피하 단위 용량은 제3 신체 위치에 투여되고, 제7 피하 단위 용량 및 제8 피하 단위 용량은 제4 신체 위치에 투여된다.
일부 측면에서, 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량은 동일한 날에 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙을 포함하며, 이는 약 매주 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg 아테졸리주맙이 약 2주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 또는 약 1300 mg 아테졸리주맙이 약 2주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 1200 mg 아테졸리주맙이 약 2주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 1700 mg 내지 약 1900 mg 아테졸리주맙이 약 3주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 약 1700 mg, 약 1710 mg, 약 1720 mg, 약 1730 mg, 약 1740 mg, 약 1750 mg, 약 1760 mg, 약 1770 mg, 약 1780 mg, 약 1790 mg, 약 1800 mg, 약 1810 mg, 약 1820 mg, 약 1830 mg, 약 1840 mg, 약 1850 mg, 약 1860 mg, 약 1870 mg, 약 1880 mg, 약 1890 mg, 또는 약 1900 mg 아테졸리주맙이 약 3주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 적어도 약 1800 mg 아테졸리주맙이 약 3주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙의 용량은 적어도 약 2 mL 내지 적어도 약 20 mL의 부피로 투여된다.
III.B. 조합 요법
본 개시내용의 일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 추가의 항암 요법과 조합되어 투여된다. 본 개시내용의 일부 측면에서, 본원에 개시된 방법은 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체)를 추가의 항암 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 추가의 항암 요법은 대상체에서 종양의 치료를 위한 임의의 요법 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 표준 관리 요법을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 본원에 개시된 임의의 화학요법을 포함한 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 면역요법을 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, OX40, ICOS, MICA, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR, 또는 그의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 투여를 포함한다. 일부 측면에서, 추가의 항암 요법은 IL-2 (예를 들어, 변형된 IL-2, 예를 들어 PEG화 IL-2, 예를 들어 벰페갈데스류킨)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 제2 치료제, 제3 치료제, 또는 둘 다는 IL12-Fc (예를 들어, BMS-986415)를 포함한다.
일부 측면에서, 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함)은, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 피하로 투여되고, 추가의 항암 요법은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 경로에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함)은, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 피하로 투여되고, 추가의 항암 요법은 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함)은, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 피하로 투여되고, 추가의 항암 요법은 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함) 및 추가의 항암 요법은 공동으로 투여된다. 일부 측면에서, 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함) 및 추가의 항암 요법은 순차적으로 투여된다. 일부 측면에서, 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함) 및 추가의 항암 요법은 동일한 날에 투여된다. 일부 측면에서, 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함) 및 추가의 항암 요법은 상이한 날에 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 추가의 항암 요법, 예를 들어 체크포인트 억제제는 단일 제제로 조합된다.
일부 측면에서, 방법은 치료 유효량의 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙을 투여하는 것을 포함한다. 다른 측면에서, 방법은 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 높은 친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 6,984,720에 개시되어 있다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736, 및 7,034,121 및 국제 공개 번호 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237, 및 WO 2000/037504에 기재되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 측면에서, CTLA-4 항체는 이필리무맙 (또한 예르보이(YERVOY)®, MDX-010, 10D1로도 공지됨; 미국 특허 번호 6,984,720 참조), MK-1308 (머크), AGEN-1884 (아제누스 인크.; WO 2016/196237 참조), 및 트레멜리무맙 (아스트라제네카; 또한 티실리무맙, CP-675,206으로도 공지됨; WO 2000/037504 및 문헌 [Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 측면에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다. 특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 MK-1308이다. 특정한 측면에서, CTLA-4 항체는 AGEN-1884이다.
일부 측면에서, 방법은 치료 유효량의 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 측면에서, 방법은 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙을 포함하는 단일 제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙, 예를 들어 PCT/US13/48999에 기재된 바와 같은 BMS-986016이고, 그의 교시는 본원에 참조로 포함된다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 인간 LAG-3에의 결합에 대해 렐라틀리맙과 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙의 바이오시밀러이다. 일부 측면에서, 항-LAG-3 항체는 LAG-525, MK-4280, REGN3767, TSR-033, TSR-075, Sym022, FS-118, 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 측면에서, 방법은 본원에 개시된 임의의 방법에 따른 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함)의 치료 유효량 및 화학요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 화학요법은 백금-기반 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 백금-기반 항신생물제를 포함한다. 특정 측면에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴을 포함한다. 하나의 특정한 측면에서, 백금-기반 요법은 카르보플라틴을 포함한다. 일부 측면에서, 화학요법은 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드, 겜시타빈, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®), 크리조티닙 (잘코리(XALKORI)®), 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제를 포함한다. 특정 측면에서, 화학요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함한다.
III.C. 종양
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함)을 전달하는 것을 포함하는, 암 (예를 들어, 암으로부터 유래된 종양)을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 피하로 투여된다. 일부 측면에서, 종양은 편평 세포 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 NSCLC, 비편평 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암, 투명 세포 암종, 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 신세포 암종 (RCC), 전립선암, 호르몬 불응성 전립선 선암종, 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 두경부암, 위암, 배세포 종양, 소아 육종, 부비동비강 자연 킬러, 흑색종, 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 직장암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌암, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 바이러스-관련 암 또는 바이러스 기원의 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV-관련 또는 -기원 종양)), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된다. 특정 측면에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 선행 암 치료를 받았다. 다른 측면에서, 대상체는 치료-나이브이다. 일부 측면에서, 대상체는 다른 암 치료 중에 진행되었다. 특정 측면에서, 선행 암 치료는 면역요법을 포함하였다. 다른 측면에서, 선행 암 치료는 화학요법을 포함하였다. 일부 측면에서, 종양은 재발하였다. 일부 측면에서, 종양은 전이성이다. 다른 측면에서, 종양은 전이성이 아니다. 일부 측면에서, 종양은 국부 진행성이다.
일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 선행 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 특정 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 표준 관리 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위해 선행 면역-종양학 (I-O) 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 1종 초과의 선행 요법을 받았고, 대상체는 재발성 또는 불응성이다. 다른 측면에서, 대상체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법을 받았다.
일부 측면에서, 이전 차수의 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 화학요법은 백금-기반 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 백금-기반 항신생물제를 포함한다. 특정 측면에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴을 포함한다. 하나의 특정한 측면에서, 백금-기반 요법은 카르보플라틴을 포함한다.
일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드, 겜시타빈, 베바시주맙 (아바스틴®), 에를로티닙 (타르세바®), 크리조티닙 (잘코리®), 세툭시맙 (에르비툭스®), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제의 투여를 포함하는 요법으로부터 선택된다. 특정 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함한다.
일부 측면에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법, 적어도 3종의 선행 요법, 적어도 4종의 선행 요법, 또는 적어도 5종의 선행 요법을 받았다. 특정 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법을 받았다. 한 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 측면에서, 적어도 2종의 선행 요법은 제1 선행 요법 및 제2 선행 요법을 포함하며, 여기서 대상체는 제1 선행 요법 및/또는 제2 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였고, 여기서 제1 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법, 또는 그의 임의의 조합을 포함하고; 여기서 제2 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 선행 요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함하고, 제2 선행 요법은 단일-작용제 화학요법을 포함한다. 특정 측면에서, 단일-작용제 화학요법은 도세탁셀을 포함한다.
특정 측면에서, 종양은 PD-L1 양성 종양이다. 본원에 사용된 "PD-L1 양성"은 "적어도 약 1%의 PD-L1 발현"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. PD-L1 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 측면에서, PD-L1 발현은 자동화 IHC에 의해 측정된다. PD-L1 양성 종양은 따라서 자동화 IHC에 의해 측정된 바와 같이, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%의 PD-L1을 발현하는 종양 세포를 가질 수 있다. 특정 측면에서, "PD-L1 양성"은 세포의 표면 상에 PD-L1을 발현하는 세포가 적어도 100개 존재함을 의미한다.
PD-L1 발현을 평가하기 위해, 한 측면에서, 본원에 개시된 요법을 필요로 하는 환자로부터 시험 조직 샘플이 수득된다. 또 다른 측면에서, PD-L1 발현의 평가는 시험 조직 샘플을 수득하지 않고 달성된다. 일부 측면에서, 적합한 환자를 선택하는 것은 (i) 임의로 조직의 암을 갖는 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플 (시험 조직 샘플은 종양 세포 및/또는 종양-침윤 염증 세포를 포함함)을 제공하는 것; 및 (ii) 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상에 PD-L1을 발현하는 세포의 비율이 미리 결정된 역치 수준보다 더 높다는 평가에 기초하여 시험 조직 샘플에서 세포의 표면 상에 PD-L1을 발현하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
그러나, 시험 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 측정하는 것을 포함하는 임의의 방법에서, 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플을 제공하는 것을 포함하는 단계는 임의적인 단계인 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 측면에서 시험 조직 샘플에서 PD-L1을 발현하는 (예를 들어, 세포 표면 상의 PD-L1의 발현) 세포를 확인하거나 또는 그의 수 또는 비율을 결정하기 위한 "측정" 또는 "평가" 단계는 PD-L1 발현에 대한 변형적 검정 방법에 의해, 예를 들어 리버스 트랜스크립타제-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 검정 또는 IHC 검정을 수행함으로써 수행되는 것으로 이해되어야 한다. 특정의 다른 측면에서, 어떠한 변형적 단계도 수반되지 않고, PD-L1 발현은 예를 들어 실험실로부터의 시험 결과 보고를 검토함으로써 평가된다. 특정 측면에서, PD-L1 발현의 평가까지의 및 이를 포함한 방법의 단계는 중간 결과를 제공하며, 이는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 요법에 적합한 후보를 선택하는데 사용하기 위해 의사 또는 다른 건강관리 제공자에게 제공될 수 있다. 특정 측면에서, 중간 결과를 제공하는 단계는 의료 진료의 또는 의료 진료의의 지시 하에 행동하는 사람에 의해 수행된다. 다른 측면에서, 이들 단계는 독립적인 실험실에 의해 또는 독립적인 사람, 예컨대 실험실 기술자에 의해 수행된다.
본 방법 중 임의의 것의 특정 측면에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 RNA의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 측면에서, PD-L1 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 결정된다. 다른 측면에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 측면에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학 (IHC), 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화, 또는 유동 세포측정법에 의해 결정된다. 일부 측면에서, PD-L1 발현은 IHC에 의해 검정된다. 모든 이들 방법의 다른 측면에서, PD-L1의 세포 표면 발현은, 예를 들어 IHC 또는 생체내 영상화를 사용하여 검정된다.
영상화 기술은 암 연구 및 치료에 있어서 중요한 도구를 제공하였다. 양전자 방출 단층촬영 (PET), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 형광 반사 영상화 (FRI), 형광-매개 단층촬영 (FMT), 생물발광 영상화 (BLI), 레이저-스캐닝 공초점 현미경검사 (LSCM) 및 다광자 현미경검사 (MPM)를 포함한, 분자 영상화 시스템에 있어서의 최근의 발전은, 이들 기술이 암 연구에 훨씬 더 많이 사용될 가능성이 있음을 예고할 것이다. 이들 분자 영상화 시스템 중 일부는, 임상의가 종양이 신체 내 어디에 위치하는지를 확인하게 할 뿐만 아니라, 종양 거동 및/또는 치료 약물에 대한 반응성에 영향을 미치는 특정 분자, 세포 및 생물학적 프로세스의 발현 및 활성을 가시화하도록 한다 (Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). PET의 감도 및 해상도와 커플링된 항체 특이성은, 이뮤노PET 영상화가 조직 샘플에서 항원의 발현을 모니터링 및 검정하는데 특히 매력적이게 한다 (McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). 임의의 본 방법의 특정 측면에서, PD-L1 발현은 이뮤노PET 영상화에 의해 검정된다. 임의의 본 방법의 특정 측면에서, 시험 조직 샘플에서 PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상의 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 특정 측면에서, 시험 조직 샘플은 FFPE 조직 샘플이다. 다른 측면에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 IHC 검정에 의해 결정된다. 추가 측면에서, IHC 검정은 자동화 과정을 사용하여 수행된다. 일부 측면에서, IHC 검정은 PD-L1 폴리펩티드에 결합하는 항-PD-L1 모노클로날 항체를 사용하여 수행된다.
본 방법의 한 측면에서, 자동화 IHC 방법은 FFPE 조직 시편에서 세포 표면 상의 PD-L1의 발현을 검정하는데 사용된다. 본 개시내용은 시험 샘플 및 음성 대조군 샘플을 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체와, 항체 또는 그의 부분과 인간 PD-L1 사이에 복합체의 형성을 가능하게 하는 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함하는, 시험 조직 샘플에서 인간 PD-L1 항원의 존재를 검출하는 방법, 또는 샘플에서 인간 PD-L1 항원의 수준 또는 항원을 발현하는 세포의 비율을 정량화하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 시험 및 대조군 조직 샘플은 FFPE 샘플이다. 이어서 복합체의 형성이 검출되며, 여기서 시험 샘플과 음성 대조군 샘플 사이의 복합체 형성에서의 차이는 샘플 내 인간 PD-L1 항원의 존재를 나타낸다. 다양한 방법이 PD-L1 발현을 정량화하는데 사용된다.
특정한 측면에서, 자동화 IHC 방법은 (a) 자동염색기에서 장착된 조직 절편을 탈파라핀화 및 재수화하고; (b) 10분 동안 110℃로 가열된, 탈클로킹 챔버 및 pH 6 완충제를 사용하여 항원을 회수하고; (c) 시약을 자동염색기 상에 세팅하고; (d) 조직 시편에서 내인성 퍼옥시다제를 중화시키는 단계; 슬라이드 상의 비-특이적 단백질-결합 부위를 차단하는 단계; 슬라이드를 1차 항체와 함께 인큐베이션하는 단계; 1차 후 차단제와 함께 인큐베이션하는 단계; 노보링크 중합체와 함께 인큐베이션하는 단계; 발색원 기질을 첨가하고 현상하는 단계; 및 헤마톡실린으로 대조염색하는 단계를 포함하는 자동염색기를 실행하는 것을 포함한다.
종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 평가하기 위해, 병리학자는 현미경 하에서 각각의 필드 내 막 PD-L1+ + 종양 세포의 수를 조사하고, 양성인 세포의 백분율을 속으로 추정한 다음, 이를 평균내어 최종 백분율에 이르게 한다. 상이한 염색 강도는 0/음성, 1+/약함, 2+/중간, 및 3+/강함으로 정의된다. 전형적으로, 백분율 값은 먼저, 0 및 3+ 버킷에 할당된 다음, 중간 1+ 및 2+ 강도가 고려된다. 고도로 불균질한 조직에 대해서는, 시편이 여러 구역으로 분할되고, 각각의 구역이 개별적으로 스코어링화된 다음, 백분율 값의 단일 세트로 합해진다. 상이한 염색 강도에 대한 음성 및 양성 세포의 백분율이 각각의 영역으로부터 결정되고, 각각의 구역에 대한 중앙값이 제공된다. 조직에 대해 최종 백분율 값이 각각의 염색 강도 카테고리로 제공된다: 음성, 1+, 2+, 및 3+. 모든 염색 강도의 합은 100%여야 한다. 한 측면에서, PD-L1 양성일 필요가 있는 세포의 역치 수는 적어도 약 100, 적어도 약 125, 적어도 약 150, 적어도 약 175, 또는 적어도 약 200개 세포이다. 특정 측면에서, PD-L1 양성일 필요가 있는 세포의 역치 수는 적어도 약 100개 세포이다.
염색은 또한 종양-침윤 염증 세포, 예컨대 대식세포 및 림프구에서 평가된다. 대부분의 경우에, 염색이 많은 비율의 대식세포에서 관찰되기 때문에 대식세포가 내부 양성 대조군으로서의 역할을 한다. 3+ 강도로 염색되도록 요구되지는 않지만, 임의의 기술적 실패를 배제하기 위해서는 대식세포의 염색의 부재가 고려되어야 한다. 대식세포 및 림프구는 형질 막 염색에 대해 평가되고, 모든 샘플에 관해 각각의 세포 카테고리에 대해 양성 또는 음성인 것으로서만 기록된다. 염색은 또한, 외부/내부 종양 면역 세포 지정에 따라 특징화된다. "내부"는 면역 세포가 종양 세포들 사이에 물리적으로 삽입되어 있지 않으면서, 종양 조직 내에 및/또는 종양 영역의 경계 상에 있는 것을 의미한다. "외부"는 면역 세포가 결합 조직과 회합된 주변부 또는 임의의 회합된 인접 조직에서 발견되면서, 종양과 어떠한 물리적 회합도 없는 것을 의미한다.
이들 스코어링 방법의 특정 측면에서, 샘플은 독립적으로 작업하는 2명의 병리학자에 의해 스코어링되고, 스코어는 후속적으로 통합된다. 특정의 다른 측면에서, 양성 및 음성 세포의 확인은 적절한 소프트웨어를 사용하여 스코어링된다.
히스토스코어 (또한 H-스코어로도 기재됨)는 IHC 데이터의 보다 정량적인 척도로서 사용된다. 히스토스코어는 하기와 같이 계산된다:
히스토스코어 = [(% 종양 x 1 (낮은 강도)) + (% 종양 x 2 (중간 강도))
+ (% 종양 x 3 (높은 강도)]
히스토스코어를 결정하기 위해, 병리학자는 시편 내에서 각각의 강도 카테고리에 있는 염색된 세포의 백분율을 추정한다. 대부분의 바이오마커의 발현이 불균질하기 때문에, 히스토스코어는 전체 발현의 보다 참된 표현이다. 최종 히스토스코어 범위는 0 (발현 부재) 내지 300 (최대 발현)이다.
시험 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 정량화하는 대안적 수단 IHC는 염증 밀도에 종양-침윤 염증 세포에 의한 퍼센트 PD-L1 발현을 곱한 것으로서 정의되는 스코어인 보정 염증 스코어 (AIS)를 결정하는 것이다 (Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)).
III.D. 감염성 질환
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 개시된 제약 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함함)을 전달하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 감염성 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 병원성 바이러스에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 병원성 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), A형 간염, B형 간염, C형 간염, 포진 바이러스, 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스 (예를 들어 COVID-19 및/또는 SARS), 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, 인간 T-림프향성 (HTL) 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 존 쿤닝햄 (JC) 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 병원성 박테리아에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 병원성 박테리아는 클라미디아, 리케치아 박테리아, 미코박테리움, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모코쿠스, 메닝고코쿠스 및 고노코쿠스, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증, 및 라임병 박테리아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 병원성 진균에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 병원성 박테리아는 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니거(niger) 등), 속 뮤코랄레스(Mucorales) (뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizopus)), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 병원성 기생충에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 병원성 기생충은 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아포울렐리(Naegleriafowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 인용된 모든 참고문헌, 뿐만 아니라 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제공된다.
실시예
실시예 1 - 피하 주사 제제 개발
본 실시예는 니볼루맙의 안정한, 강건한 피하 (SC) 제제의 개발 및 상업적 규모 생산에 적합한 제조 공정을 논의한다. 제제 연구의 일부로서, 니볼루맙의 안정성에 대한 다양한 상이한 제약상 허용되는 부형제의 효과를 평가하였다. 또한 선택된 제제와 상용성인 가공 및 포장 성분을 선택하기 위한 연구를 수행하였다. 또한, 피하 주사를 통한 약물 생성물의 투여를 지지하기 위한 사용 시간 연구를 수행하였다.
니볼루맙 SC 주사액을 개발하기 위해 수행된 이들 연구의 목적은 1. 임상 용도 및 궁극적인 상업화에 적합할 니볼루맙 SC 주사액을 위한 안정한 주사가능한 제제의 확인 및 개발; 2. 니볼루맙 SC 주사액과 상용성인 제조 장비 및 포장 성분의 확인; 3. 약물 생성물의 제조에 사용되는 공정의 개발 및 최적화; 4. 장기 안정성 연구 및 3상 임상 시험에 사용하기 위한 니볼루맙 SC 주사액의 3개의 배치의 제조; 및 5. 생성물 제조 기술의 상업용 제조 설비 및 제조 PPQ 배치로의 전달을 포함한다.
제제 개발
완충제 시스템 및 pH의 선택
니볼루맙에 대한 정맥내 (IV) 제제의 개발과 관련된 이전 연구는 단백질 언폴딩의 열역학을 측정하는 모세관 시차 주사 열량측정 (DSC)을 사용하여 용액 pH의 함수로서 단백질 안정성을 평가하였고; 추가로 pH 6.0 및 7.0의 제제에 적절할 완충제 중 니볼루맙의 물리적 안정성을 평가하였다. 2개의 연구의 결과에 기초하여, pH 6.0의 20 mM 시트레이트 완충제를 니볼루맙의 IV 제제에 대해 선택하였다.
시트레이트가 IV 니볼루맙 약물 생성물에 적합한 완충제인 것으로 입증되었지만, 많은 출처에서 시트레이트 완충제가 SC 투여 시 따끔거림 및 작열감을 유발하는 것으로 공지되어 있음을 언급하고 있는 바와 같이, 시트레이트는 피하로 투여되는 생성물을 위한 바람직한 완충제가 아닐 것이다.
SC 제제에 사용하기에 적합한 6.0의 표적 pH를 갖는 다른 완충제를 확인하기 위한 노력으로, 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값의 20 mM 히스티딘 완충 제제 중 고농도 (100 mg/mL) 니볼루맙의 안정성을 검사하기 위한 연구를 수행하였다. 40℃의 스트레스 조건에서 저장한 샘플에 대한 안정성 데이터를 표 2에 제시한다. 고분자량 종의 형성률은 pH 범위에 걸쳐 비교적 일관되었지만, 40℃에서 2개월 저장 후, HMWS의 수준은 pH 6.0 샘플에서 가장 낮았다. 또한 iCIEF에 의한 주요 피크 면적은 pH 6.0의 샘플에 대해 가장 높은 것으로 관찰되었다. 이들 연구의 결과에 기초하여, 6.0의 표적 pH의 20 mM 히스티딘 완충제를 니볼루맙 SC 주사 제제를 위해 선택하였다.
제제 완충제 농도의 선택
니볼루맙의 용액 안정성에 대한 히스티딘 완충제 농도의 효과를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 용액 샘플을 pH 6.0에서 100 mg/mL의 니볼루맙 농도로 제조하였다. 히스티딘 농도를 10 mM, 20 mM 및 30 mM로 조정하였다. 각각의 제제는 또한 250 mM 수크로스, 0.05% w/w 폴리소르베이트 80 및 50 μM 펜테트산을 함유하였다. 샘플을 3-cc 유리 바이알에 충전하고, 이를 최대 6개월 동안 25℃의 가속된 저장 조건에서 저장하였다.
연구 전반에 걸쳐, 모든 샘플의 외관은 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색이었다. 추가의 안정성 결과를 표 3 및 표 4에 제시한다. 3종의 히스티딘 농도에 걸쳐, 용액 pH 또는 단백질 농도에서 변화는 없었다. 고분자량 종 및 저분자량 종의 수준은 6개월의 저장 동안 시간 경과에 따라 동일한 대략적인 속도로 증가하였다. 육안으로 보이지 않는 미립자 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다.
표 4는 환원 및 비-환원 둘 다의 CE-SDS에 의한 크기 변이체에 대한 데이터를 제시한다. 가속된 25℃ 조건에서의 6개월의 저장에 걸쳐, 환원 및 비-환원 CE-SDS 둘 다에 의한 퍼센트 순도는 변하지 않았다. iCIEF에 의한 전하 변이체에 대한 데이터를 또한 표 4에 제시한다. 모든 3종의 제제에 대한 산성 종의 수준은 25℃에서의 6개월의 저장에 걸쳐 약 8%만큼 증가하였다. 산성 종의 증가는 주요 피크 면적의 대략 동등한 감소를 동반하였다. 염기성 종의 수준은 6개월 저장 기간에 걸쳐 거의 변하지 않았다. 이 연구의 결과에 기초하여, 니볼루맙 SC 주사 제제를 위해 20 mM의 히스티딘 완충제 농도를 선택하였다.
장성 조정제의 선택
고농도 단백질 제제 중 니볼루맙의 안정성에 대한 수크로스의 효과를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 용액을 200 mM 내지 400 mM 범위의 수크로스 농도를 갖는, 20 mM 히스티딘 완충제, pH 6.0 중 100 mg/mL의 니볼루맙 농도로 제조하였다. 샘플을 25℃의 가속된 조건에서 최대 7개월 동안 모니터링하였다. 모든 샘플의 외관은 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색으로 유지되었다. 표 5에 제시된 연구 결과는 제제 pH 또는 니볼루맙 농도에서 어떠한 변화도 나타내지 않는다. 모든 샘플에 대해 육안으로 보이지 않는 미립자의 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다. 고분자량 및 저분자량 종 형성의 속도는 연구에서 평가된 수크로스 농도 범위에 걸쳐 일관되었다.
안정성 연구의 결과에 기초하여, 니볼루맙 SC 주사 제제를 위한 장성 조정제로서 250 mM (85.6 g/L)의 수크로스 농도를 선택하였다. 도 1에 제시된 바와 같이, 제제 점도 및 오스몰랄농도 둘 다는 수크로스 농도가 증가함에 따라 증가한다. 그러나, 표 5의 결과에 기초하여, 수크로스 농도의 증가는 제제의 품질 속성에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.
계면활성제 농도의 선택
비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 80을 제제에 사용하기 위해 평가하였다. 4종의 상이한 농도의 폴리소르베이트 80, 0.01% w/v, 0.03% w/v, 0.05% w/v 및 0.07% w/v를, 폴리소르베이트 80-무함유 샘플과 함께, 니볼루맙 SC 주사액의 안정성에 대한 그의 효과에 대해 평가하였다. 연구의 초기 스크리닝 파트에서, 제제를 제조한 다음, 6회의 동결-해동 사이클 (-60℃ 내지 25℃)에 적용하였다. 제제를 또한 리스트-액션 진탕기 상에서 60분 동안 실온/실내 광 하에 격렬히 교반하였다. 동결-해동 또는 교반에 노출되었을 때 폴리소르베이트 80-무함유 샘플에서 다수의 육안으로 보이는 입자가 관찰되었다. 수가 감소되기는 하였지만, 동결-해동 또는 교반에 노출된 0.01% w/v/ 폴리소르베이트 80 샘플에서도 또한 육안으로 보이는 입자가 관찰되었다. 0.03% w/v, 0.05% w/v 또는 0.07% w/v 농도의 폴리소르베이트 80을 함유하는 샘플에서는 육안으로 보이는 입자가 관찰되지 않았다. 따라서, 니볼루맙 SC 주사액을 위해, 0.01% w/v 미만의 폴리소르베이트 80 농도는 동결-해동 또는 격렬한 교반의 스트레스로 인해 육안으로 보이는 입자의 제제를 방지하기에 불충분한 것으로 결론지었다.
본 연구의 제2 파트에서, 니볼루맙 SC 주사액의 안정성에 대한 폴리소르베이트 80 농도의 효과를 검사하였다. 0.03% w/v, 0.05% w/v 및 0.07% w/v의 폴리소르베이트 80 농도를 갖는 샘플을 40℃의 스트레스 조건 하에 저장하고, 안정성을 2개월 동안 모니터링하였다. 연구 기간 전반에 걸쳐 용액 외관에는 변화가 없었고, 표 6에 제시된 바와 같이, pH 또는 단백질 농도에서 변화가 없었다. 고분자량 및 저분자량 종의 형성 속도는 3종의 폴리소르베이트 80 농도에 걸쳐 비교적 대등하였다. 모든 샘플에 대한 육안으로 보이지 않는 미립자 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다. 이 연구의 결과에 기초하여, 니볼루맙 SC 주사 제제를 위해 0.05% w/v의 표적 폴리소르베이트 80 농도를 선택하였다.
금속 이온 킬레이트화제의 첨가
EDTA 및 DTPA (펜테트산)를 니볼루맙 SC 주사 제제에 혼입될 잠재적 금속 킬레이트화제로서 평가하였다. 니볼루맙 함유 샘플을 금속으로 스파이킹한 경우에 EDTA 대 펜테트산의 성능을 비교하기 위해 예비 스크리닝 연구를 수행하였다. 이 연구에서, pH 6.0의 260 mM 수크로스를 갖는 20 mM 히스티딘 중 10 mg/mL의 니볼루맙을 함유하는 용액을 제조하였다. 샘플을 금속으로 500 ppb 철, 15 ppb 크로뮴, 15 ppb 니켈, 30 ppb 구리, 10 ppb 몰리브데넘 및 10 ppb 망가니즈의 농도로 스파이킹하였다. 비스파이킹된 샘플을 또한 제조하여 대조군으로서 작용하도록 하였다. 하기 6종의 제제를 제조하였다: 1. 제제 A: 금속 스파이크 없음, EDTA 또는 펜테트산 없음; 2. 제제 B: 금속 스파이크 없음, 50 μM 펜테트산; 3. 제제 C: 금속 스파이크 없음, 50 μM EDTA; 및 4. 제제 D: 금속 스파이크, EDTA 또는 펜테트산 무함유; 5. 제제 E: 금속 스파이크, 50 μM 펜테트산; 및 6. 제제 F: 금속 스파이크, 50 μM EDTA.
샘플을 40℃의 스트레스 조건에 두고, HMWS 및 LMWS의 수준을 최대 4주 동안 모니터링하였다. 표 7에 제시된 데이터는 첨가된 금속 이온 킬레이트화제의 이익을 보여준다. 샘플을 금속으로 스파이킹하였으나 킬레이트화제는 첨가하지 않은 제제 D의 경우, 40℃에서의 4주 저장에 걸쳐 HMWS의 수준은 0.27%에서 7.07%로 증가하였고, LMWS의 수준은 0.12%에서 0.32%로 증가하였다. 50 μM 농도의 EDTA (제제 F)는 금속 스파이킹된 샘플에 대해 HMWS 및 LMWS의 수준의 증가를 각각 3.75% 및 0.18%로 제한할 수 있었다. 그러나, 금속 스파이킹된 샘플에 대한 최상의 성능은 50 μM 펜테트산에 의해 관찰되었고, 여기서 HMWS의 수준은 단지 0.55%로 증가하였고, 4주 연구 기간에 걸쳐 LMWS의 수준에서는 변화가 없었다. 심지어 비스파이킹된 제제 A, B 및 C도 첨가된 금속 이온 킬레이트화제의 이익을 나타내었다. 킬레이트화제를 첨가하지 않은 경우, 40℃에서의 4주 저장에 걸쳐 HMWS의 수준은 0.27%에서 1.94%로 증가하였고, LMWS의 수준은 0.12%에서 0.17%로 증가하였다. 50 μM 펜테트산 또는 50 μ EDTA를 제제에 포함시킨 경우, HMWS의 증가는 펜테트산의 경우에 0.26%에서 0.48%로, EDTA의 경우에 0.26%에서 0.52%로 감소하였다. 금속 이온 킬레이트화제를 함유하는 샘플에 대한 LMWS의 수준은 4주 저장 기간에 걸쳐 변하지 않았다. 이 연구의 결과에 기초하여, 니볼루맙 SC 주사 제제를 위한 금속 이온 킬레이트화제로서 펜테트산을 선택하였다.
미량 금속 이온의 존재로부터 잠재적으로 발생할 수 있는 분해를 방지하는데 있어서 금속 이온 킬레이트화제의 이익을 추가로 조사하기 위해, 니볼루맙 SC 주사액의 안정성에 대한 펜테트산의 효과를 평가하기 위한 제2의 보다 심층적인 연구를 수행하였다. 이 연구에서 시험된 제제는 250 mM 수크로스 및 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 함유하는 20 mM 히스티딘 완충제, pH 6.0 중 120 mg/mL 니볼루맙이었다. 금속 스파이킹된 샘플 중 총 금속 농도가 1.5 ppm (각각 철, 크로뮴 및 구리 0.5 ppm)이 되도록 용액을 농축된 금속 용액으로 스파이킹하였다. 이전 연구에서와 같이, 비스파이킹된 샘플을 또한 제조하여 대조군으로서 작용하도록 하였다. 하기 5종의 제제를 제조하였다: 1. 제제 A: 금속 스파이크 없음, 펜테트산 없음; 2. 제제 B: 금속 스파이크 없음, 50 μM 펜테트산; 3. 제제 C: 1.5 ppm 금속 스파이크, 펜테트산 없음; 4. 제제 D: 1.5 ppm 금속 스파이크, 50 μM 펜테트산; 및 5. 제제 E: 1.5 ppm 금속 스파이크, 100 μM 펜테트산.
샘플을 3-cc 유리 바이알에 충전하고, 마개를 막아 40℃의 스트레스 조건에서 저장하고, 안정성을 2개월 동안 모니터링하였다. 연구 기간 전반에 걸쳐 용액 외관에는 변화가 없었고, 표 8에 제시된 바와 같이, pH 또는 단백질 농도에서 변화가 없었다. 모든 샘플에 대한 육안으로 보이지 않는 미립자 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다. 40℃에서 2개월 저장 후, HMWS 및 LMWS의 수준은 펜테트산이 첨가되지 않은 금속 스파이킹된 용액인 제제 C에서 가장 높았다. 각각 50 μM 및 100 μM 펜테트산을 함유하는 제제 D 및 E에서는 더 낮은 수준 및 동일한 수준의 HMWS 및 LMWS가 관찰되었다. 비스파이킹된 제제 A 및 B로부터의 결과도 또한 첨가된 펜테트산의 이익을 나타내었다. 킬레이트화제를 첨가하지 않은 경우 (제제 A), 40℃에서의 2개월 저장에 걸쳐 HMWS의 수준은 0.61%에서 4.34%로 증가하였고, LMWS의 수준은 0.05%에서 0.25%로 증가하였다. 50 μM 펜테트산을 제제에 포함시킨 경우 (제제 B), 2개월 시점에서의 HMWS의 수준은 단지 2.97%였고, 2개월 시점에서의 LMWS의 수준은 단지 0.20%였다. 이 연구의 결과에 기초하여, 니볼루맙 SC 주사 제제를 위해 50 μM의 표적 펜테트산 농도를 선택하였다.
단백질 농도의 선택
니볼루맙 SC 주사액을 위한 표적 단백질 농도의 선택을 돕기 위해 다수의 실험을 수행하였다. 제제는 취급 동안 안정한 것으로 확인되었고, 한외여과 실행은 니볼루맙 농도가 200 mg/mL만큼 높게 달성되도록 하였다. 그러나, 점도는 150 mg/mL 초과의 니볼루맙 농도에서 급속하게 증가하는 것으로 확인되었다.
L-아르기닌은 용액 점도를 낮추는 것으로 공지된 아미노산이다. 제제 점도에 대한 아르기닌의 효과를 평가하기 위해, 75 mM 아르기닌을 140 mg/mL 니볼루맙 SC 제제 (20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, 50 μM 펜테트산, pH 6.0 중)에 첨가한 다음, 10 kDa 막 및 원심분리기를 사용하여 농축시키는 연구를 수행하였다. 제제 점도에 대한 첨가된 아르기닌의 효과를 도 2에 제시한다. 100 mg/mL 초과의 니볼루맙 농도에서, 75 mM 아르기닌은 용액 점도의 저하를 유발한다. 예를 들어, 아르기닌 부재 하의 20℃에서의 140 mg/mL 니볼루맙 제제의 점도는 13.3 cP였지만, 75 mM 아르기닌의 존재 하에서는 9.1 cP였다. 점도 측정은 20℃에서 수행하였다.
이어서, 니볼루맙 SC 주사액 (ELN A0C6F-023, ELN A259D-007)의 안정성에 대한 75 mM 아르기닌의 효과를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 니볼루맙의 작은 배치를 250 mM 수크로스, 0.05% w/v 폴리소르베이트 및 50 μM 펜테트산을 함유하는 20 mM 히스티딘 pH 6.0 중에서 제조하였다. 니볼루맙 농도는 100 mg/mL 또는 140 mg/mL였고, 용액을 75 mM 아르기닌의 존재 및 부재 하 둘 다에서 제조하였다. 3개월 40℃ 시점에서, 아르기닌 함유 제제에서 다수의 작은 백색의 육안으로 보이는 입자가 관찰된 것을 제외하고는, 모니터링된 품질 속성에 대해 전형적인 안정성 데이터가 생성되었다. 아르기닌 부재 하의 제제에서는 육안으로 보이는 입자가 관찰되지 않았다. 이들 안정성 결과에 기초하여, 아르기닌은 니볼루맙 SC 주사 제제에 포함시키지 않을 것으로 결정되었다.
니볼루맙 SC 주사액을 위해 선택된 표적 니볼루맙 농도는 120 mg/mL였다. FIH 임상 시험을 위해 선택된 제제는 250 mM 수크로스, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80 및 50 μM 펜테트산을 함유하는 pH 6.0의 20 mM 히스티딘 완충제였다. 약물 물질은 동일한 제제로 제공되지만, -60℃에서 저장 시 150 mg/mL의 표적 농도로 제공된다.
니볼루맙 SC 주사액의 실험실 규모 배치에 대한 안정성 데이터
니볼루맙 SC 주사액의 2개의 실험실 규모 배치를 제조하고, 안정한 상태로 두었다. 둘 다의 배치는 선택된 FIH 제제, 20 mM 히스티딘 완충제 pH 6.0, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80 및 50 μM 펜테트산을 사용하였다. FIH 제제에 대해 선택된 120 mg/mL 단백질 농도와 함께 다루기 위해, 하나의 배치에 대한 니볼루맙 농도는 100 mg/mL였고, 다른 배치에 대해서는 140 mg/mL였다. 제제를 제조하고, 작은 분취물을 3-cc 유형 I 유리 바이알 내로 무균 여과하였다. 바이알을 마개를 막고, 밀봉하고, 5℃, 25℃ 및 40℃의 스테이션 상에 두었다. 명시된 시점에, 샘플을 안정성 스테이션으로부터 채취하여, 외관, pH, 단백질 농도, SE-HPLC에 의해 크기 균질성, HIAC에 의해 육안으로 보이지 않는 미립자 물질, iCIEF에 의해 전하 변이체 및 CE-SDS (R&NR)에 의해 분자 크기 변이체에 대해 시험하였다.
모든 시점에서 모든 샘플에 대한 시각적 외관은 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색 용액이었다. 추가의 안정성 데이터를 표 9 내지 11에 제공한다. 표 9에 제시된 바와 같이, 100 mg/mL 및 140 mg/mL 샘플 둘 다에 대해, 연구 전반에 걸쳐 pH 또는 단백질 농도에서 관찰된 변화는 없었다. 5℃에서 12개월의 저장에 걸쳐, HMWS의 수준은 100 mg/mL 샘플의 경우 0.56%만큼, 140 mg/mL 샘플의 경우 0.73%만큼 증가하였다. 가속화된 25℃ 조건의 경우, 6개월의 저장 후에 HMWS의 수준은 100 mg/mL 샘플의 경우 0.88%만큼, 140 mg/mL 샘플의 경우 1.15%만큼 증가하였다. 40℃ 스트레스 조건에서, HMWS의 수준은 각각 100 mg/mL 및 140 mg/mL 샘플의 경우 3개월의 저장에 걸쳐 3.17% 및 3.92%만큼 증가하였다. LMWS의 수준은 5℃ 및 25℃에서 저장한 샘플의 경우 거의 변하지 않았지만, 40℃에서 3개월 동안 저장한 샘플의 경우 약 0.2%만큼 증가하였다.
표 10은 육안으로 보이지 않는 미립자 및 전하 변이체에 대한 결과를 제시한다. 모든 시점에서 모든 샘플에 대해 육안으로 보이지 않는 미립자의 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다. 산성 종의 수준은 모든 저장 조건에서 시간에 따라 증가하였다. 5℃에서 12개월의 저장에 걸쳐, 산성 종은 100 mg/mL 샘플의 경우 6.3%만큼, 140 mg/mL 샘플의 경우 5.8%만큼 증가하였다. 가속된 25℃ 조건에서, 산성 종은 100 mg/mL 샘플의 경우 26.0%만큼, 140 mg/mL 샘플의 경우 23.8%만큼 증가하였다. 40℃ 스트레스 조건에서, 산성 종의 수준은 각각 100 mg/mL 및 140 mg/mL 샘플의 경우 3개월의 저장에 걸쳐 44.9% 및 43.9%만큼 증가하였다. 산성 종의 증가는 주요 피크 면적의 대략 동등한 감소를 동반하였다. 모든 샘플에 대해, 염기성 종의 수준은 연구 기간 전반에 걸쳐 거의 변하지 않았다.
표 11은 환원 및 비-환원 둘 다의 CE-SDS에 의한 크기 변이체에 대한 데이터를 제시한다. 5℃에서 12개월의 저장에 걸쳐, 환원 및 비-환원 CE-SDS 둘 다에 의한 퍼센트 순도는 100 mg/mL 및 140 mg/mL 샘플의 경우 변하지 않았다. 가속된 25℃ 조건에서, 6개월의 저장에 걸쳐, 환원 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도는 100 mg/mL 샘플의 경우 변하지 않았고, 140 mg/mL 샘플의 경우 0.2%만큼 감소하였다. 40℃ 스트레스 조건에서, 환원 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도는 3개월의 저장에 걸쳐 100 mg/mL 샘플의 경우 1.0%만큼 및 140 mg/mL 샘플의 경우 1.4%만큼 감소하였다. 비-환원 CE-SDS의 경우, 퍼센트 순도는 25℃에서의 6개월의 저장에 걸쳐 100 mg/mL 샘플의 경우 2.2%만큼 감소하였다. 140 mg/mL 샘플의 경우, 퍼센트 순도의 감소는 1.8%였다. 40℃ 스트레스 조건에서, 3개월 저장에 걸친 비-환원 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도의 감소는 100 mg/mL 및 140 mg/mL 샘플의 경우 각각 2.6% 및 3.1%였다.
FIH 임상 시험을 위해 선택된 약물 생성물의 설명 및 조성
FIH 임상 시험을 위해 선택된 약물 생성물은 니볼루맙 주사액, 960 mg/바이알 (120 mg/mL)이었다. 이는 멸균, 비-발열원성, 투명 내지 매우 유백색, 무색 내지 황색 액체로서 기재된다. 단백질성 입자와 외관상 일치하는 약간의 미립자가 일부 경우에 존재할 수 있다. 약물 생성물은 피하 (SC) 투여를 위한 단일-사용, 보존제-무함유, 등장성 수용액이다. 니볼루맙 SC 주사액은 10-cc 유형 1 플린트 유리 바이알 내에, 플립-오프 캡을 갖는 20-mm 알루미늄 밀봉으로 고정된 20-mm 다이교(Daikyo) D21-7S 플루로텍(Flurotec)® 코팅된 부틸 마개로 마개를 막아 포장된다. 니볼루맙 SC 주사액의 조성을 각각의 성분의 품질 표준 및 기능을 포함시켜 표 12에 제시한다. 라벨링된 8.0 mL의 양이 환자에게 투여될 수 있도록 보장하기 위해 니볼루맙 SC 주사액의 과충전을 각각의 바이알에 포함시켰다. 약물 생성물에 대한 과충전을 결정하는데 있어서, 하기를 고려하였다: 1. 생성물의 사용 동안 바이알, 바늘 및 시린지 (VNS)에서의 손실에 대해 0.5 mL (USP <1151> 최소 권장 과량 부피 충전과 일치함); 2. 폐쇄 시스템 전달 장치 (사용되는 경우)에서의 손실에 대해 0.2 mL; 3. 날개형 주입 세트 (사용되는 경우)에서의 프라이밍 손실에 대해 0.5 mL; 및 4. 충전 기계 가변성에 대해 0.3 mL.
용량 제조 및 투여 동안 잠재적으로 손실될 수 있는 니볼루맙 SC 주사액의 양에 기초하여, 1.5 mL의 과충전을 약물 생성물의 각각의 바이알에 포함시킨다.
a 표적 충전은 바이알, 바늘, 및 시린지 (VNS) 보유, 충전 기계 가변성 및 투여 성분 보유를 고려하여 1.5 mL 과충전을 포함한다.
USP = 미국 약전, Ph.Eur. = 유럽 약전, NF = 국립 처방집, JP = 일본 약전, q.s. = 충분량
FIH 제제를 위한 안정성 배치를 가능하게 하는 IND
니볼루맙 SC 주사액의 개발 실험실 배치 (FIH 제제)를 제조하고, 안정한 상태로 두었다. 배치 크기는 3,000 mL 크기였고, 이것으로 검사 후 291개의 바이알을 수득하였다. 약물 생성물을 쇼트(Schott) 10-cc 유형 I 플린트 유리 바이알에 충전하고 (9.5 mL의 표적 충전), 20-mm 다이교 D-21-7-S 플루로텍 코팅된 부틸 고무 마개로 밀폐하였다. 바이알을 플립-오프 캡을 갖는 20-mm 웨스트 알루미늄 밀봉으로 밀봉하였다. 약물 생성물 바이알을 5℃, 25℃ 및 40℃의 스테이션 상에 두었다. 명시된 시점에, 샘플을 안정성 스테이션으로부터 채취하여 시험하였다. 12개월의 안정성 데이터를 표 13 내지 표 16에 제시한다.
모든 시점에서 모든 샘플에 대한 시각적 외관은 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색 용액이었다. 추가의 안정성 데이터를 표 13 내지 16에 제공한다. 표 13에 제시된 바와 같이, 연구 전반에 걸쳐 pH 또는 단백질 농도에서 관찰된 변화는 없었다. 5℃에서 12개월의 저장에 걸쳐, HMWS의 수준은 0.3%만큼 증가하였다. 가속된 25℃ 조건에서, 6개월의 저장 후 HMWS의 수준은 0.6%만큼 증가하였다. 40℃ 스트레스 조건에서, HMWS의 수준은 3개월의 저장에 걸쳐 3.3%만큼 증가하였다. LMWS의 수준은 5℃ 및 25℃에서 저장한 샘플의 경우 거의 변하지 않았지만, 40℃에서 3개월 동안 저장한 샘플의 경우 1.1%만큼 증가하였다.
a 충족 = 투명 내지 매우 유백색, 무색 내지 황색 액체, 밝은 (소수의) 미립자 (외관상 단백질 미립자와 일치함)가 존재할 수 있음.
표 14는 환원 및 비-환원 둘 다의 CE-SDS에 의한 크기 변이체에 대한 데이터를 제시한다. 5℃에서의 12개월의 저장에 걸쳐, 환원 및 비-환원 CE-SDS 둘 다에 의한 퍼센트 순도는 변하지 않았다. 가속된 25℃ 조건에서, 6개월의 저장에 걸쳐, 환원 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도는 0.2%만큼 감소하였다. 40℃ 스트레스 조건에서, 환원 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도는 3개월의 저장에 걸쳐 2.9%만큼 감소하였다. 비-환원 CE-SDS의 경우, 퍼센트 순도는 25℃에서 6개월의 저장에 걸쳐 1.2%만큼 감소하였고, 40℃ 스트레스 조건에서 3개월의 저장에 걸쳐 4.4%만큼 감소하였다.
산성 종의 수준은 모든 저장 조건에서 시간에 따라 증가하였다. 5℃에서의 12개월의 저장에 걸쳐, 산성 종은 0.8%만큼 증가하였다. 가속된 25℃ 조건에서, 산성 종은 6개월의 저장에 걸쳐 11.3%만큼 증가하였다. 40℃ 스트레스 조건에서, 산성 종의 수준은 3개월의 저장에 걸쳐 38.8%만큼 증가하였다. 염기성 종의 수준은 5℃에서 12개월의 저장 내내 거의 변하지 않았다. 25℃ 조건에서, 염기성 종의 수준은 6개월에 걸쳐 1.6%만큼 증가하였고, 40℃에서 3개월의 저장 후에, 염기성 종의 수준은 2.6%만큼 증가하였다. 산성 및 염기성 종에서 관찰된 증가는 주요 피크 면적의 대략 동등한 감소를 동반하였다.
표 16은 활성 결합 ELISA, 세포-기반 생물검정 및 육안으로 보이지 않는 미립자에 대한 결과를 제시한다. 모든 온도 및 시점에 걸쳐, 활성 결합 ELISA에 대한 결과는 95% 내지 112% 범위이고, 세포-기반 생물검정에 대한 결과는 79% 내지 105% 범위이다. 모든 시점에서 모든 샘플에 대해 육안으로 보이지 않는 미립자의 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다.
임상 배치 제조 (FIH 제제)
FIH 제제를 사용한 니볼루맙 SC 주사액의 2개의 임상 배치, BATCH 1 및 BATCH 2를 제조하였다. 둘 다의 배치는 대략 20 리터의 최종 배치 규모를 가졌고, 이를 약 1,800개 바이알에 충전하였다. 둘 다의 배치는 모든 최종 시험을 통과하였고, 임상 용도를 위해 배포하였다. 니볼루맙 SC 주사액의 이들 최초의 2개의 임상 배치에 대한 배포 시험 결과를 표 17에 제시한다.
제조 방법의 간단한 설명은 다음과 같이 제공된다. pH 6.0의 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, 및 50 μM 펜테트산 중 니볼루맙 약물 물질 150 mg/mL를, 해동 효율을 보장하기 위해 용기 사이에 충분한 공간을 두고, 광으로부터 보호하면서 실온에서 해동시켰다. 약물 물질이 완전히 해동되면, 백을 2 내지 3분 동안 수동으로 혼합하여 균질성을 보장하였다. 제제 완충제 용액 (20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, 및 50 μM 펜테트산, pH 6.0)을 제조한 다음, 0.22-μm 필터를 통해 여과하였다. 특정 양의 완충제 용액을 약물 물질에 첨가하여 단백질 농도를 120 mg/mL로 조정하였다. 단백질 농도 결정, pH, 및 내독소 시험을 위해 샘플을 수거하였다. 120 mg/mL 약물 생성물 용액을 0.45-μm 예비-필터를 통해 여과하였다. 바이오버든 시험을 위해 샘플을 수거하였다. 약물 생성물 용액을 2개의 0.22-μm 필터를 통해 여과하였다. 필터에 대해 여과전 및 여과후 완전성 시험을 수행하였다. 이어서, 멸균 여과된 용액을 세척 멸균된 발열원 제거 바이알에 충전하였다. 바이알을 멸균 마개로 마개를 막고, 알루미늄 밀봉으로 밀봉하였다. 충전 공정 동안, 규칙적 간격으로 충전 중량 체크를 수행하였다. 밀봉된 바이알을 결함에 대해 100% 육안으로 검사하였다. 검사한 바이알을 라벨링하고 포장하였다.
형식적 사용-시간/적합성 연구
니볼루맙 주사액, 960 mg/바이알 (120 mg/mL)의 피하 임상 투여를 지지하기 위해 사용-시간 연구를 수행하였다. 초기 임상 연구에서, 니볼루맙을 2가지 방법 중 하나를 사용하여 환자에게 피하로 (SC) 투여하였다. 방법 1의 경우, 바이알 내 니볼루맙 농도를 109.1 mg/mL로 조정하고 rHuPH20 농도를 2,000 U/mL로 조정하기 위해 소량의 분취물의 생리 염수 (NS) 및 rHuPH20 (엔한즈 약물 생성물 (EDP))를 첨가한 후, 니볼루맙을 볼루스 피하 주사로서 분당 2 내지 4 밀리리터의 속도로 480 mg, 720 mg 및 960 mg의 용량으로 투여하였다. 109.1 mg/mL의 농도에서, 4.4 mL, 6.6 mL 및 8.8 mL의 SC로 투여된 부피는 각각 480 mg, 720 mg 및 960 mg의 니볼루맙 용량을 제공하였다. 방법 2의 경우, 960 mg의 용량 (120 mg/mL의 8 mL)을 시린지 펌프를 사용하여 대략 30분 (~0.27 mL/분)에 걸쳐 투여하였다 (NS 및 EDP의 첨가 없음). 이러한 사용-시간 연구에서 최악 사례 조건을 시뮬레이션하기 위해, 27G 1/2" 바늘을 통과하는 동안 분당 4 밀리리터만큼 높은 용액 유량을 검증하였다. 또한, 일단 약물 생성물이 투여 시린지 내에 있다면, 실온/실내 광 (RT/RL)에서는 24시간 중 4시간, 2℃-8℃에서는 최대 24시간의 유지 기간을 검증하였다.
방법 1의 경우, 0.76 mL NS 및 0.19 mL EDP를 니볼루맙 SC 주사액의 바이알에 첨가한 다음, 이를 부드럽게 와류시키고, 뒤집어 혼합하였다. 바이알 내용물을 별개의 10-cc 시린지 내로 채취하였다. 초기 시점에, 바이알 내용물을 날개형 주입 세트 (27G 1/2" 바늘)를 통해 샘플링 용기 내로 4 mL/분의 속도로 배출하였다. 팁 캡을 충전된 시린지의 다른 군에 적용하였고, 이를 RT/RL에서 4시간 동안 유지시킨 다음, 2℃-8℃에서 광으로부터 보호하면서 추가로 20시간 동안 유지시켰다. 24시간 시점에, 바이알 내용물을 다시 날개형 주입 세트를 통해 샘플링 용기 내로 4 mL/분의 속도로 배출하였다. 방법 2의 경우, 바이알 내용물 (NS 또는 EDP를 첨가하지 않음)을 별개의 10-cc 시린지 내로 채취하였다. 샘플을 수집하고, 저장하고, 방법 1에 대해 상기 기재된 바와 같이 샘플링하였다.
사용-시간 연구로부터의 결과를 표 18-21에 제시한다. 표 18은 SE-HPLC에 의한 단백질 농도 및 크기 균질성에 대한 결과를 보여준다. 연구 기간 전반에 걸쳐, 단백질 농도 또는 고분자량 종 또는 저분자량 종의 수준에서 변화는 없었다.
표 19는 용액 외관, pH, 결합 활성 및 육안으로 보이지 않는 미립자 물질에 대한 시험 결과를 제시한다. 용액 pH 및 활성 결합은 둘 다 연구 기간 전반에 걸쳐 거의 변화되지 않았다. 샘플 중 육안으로 보이지 않는 미립자 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다.
a 충족은 본질적으로 육안으로 보이는 입자가 없는, 약간 황색의, 매우 유백색 용액을 나타낸다.
표 20은 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도 및 모든 부차적 피크 (≥ 0.3%)의 합에 대한 데이터를 보여준다. 결과는 모든 샘플에 대해, 크기 변이체의 수준이 연구 기간 전반에 걸쳐 변하지 않았음을 보여준다.
표 21은 효소 활성 및 iCIEF에 의한 전하 변이체에 대한 데이터를 제시한다. 결과는 효소 활성이 연구 기간 전반에 걸쳐 비교적 변하지 않았음을 보여준다. 산성 종, 주요 피크 및 염기성 종의 수준은 24-시간 연구 기간 동안 변하지 않았다.
이러한 사용-시간 연구의 결과에 기초하여, 하기 결론을 내렸다: 1. 니볼루맙 SC 주사액은 0.76 mL 0.9% 염화나트륨 주사액 (NS) 및 0.19 mL 엔한즈 약물 생성물 (EDP)으로 109 mg/mL의 단백질 농도로 희석하고, 2℃-8℃에서 최대 24시간 동안, 및 실온 및 실내 광에서는 24시간 중 4시간 동안 플라스틱 시린지에서 저장한 경우 안정하였음; 2. 니볼루맙 SC 주사액, 120 mg/mL는 2℃-8℃에서 최대 24시간 동안, 및 실온 및 실내 광에서는 24시간 중 4시간 동안 플라스틱 시린지에서 저장한 경우 안정하였음; 및 3. NS 및 EDP로 109 mg/mL의 단백질 농도로 희석된 니볼루맙 SC 주사액 및 니볼루맙 SC 주사액, 120 mg/mL는 PVC 투여 성분과 상용성이었고, 분당 4 밀리리터만큼 높은 유량으로 시린지 바늘을 통과할 수 있었음.
상업용 제제 개발
상기 논의된 초기 임상 시험에서, 환자에게 용량을 피하 투여하기 직전에 니볼루맙 SC 주사액의 바이알에 rHuPH20 효소를 첨가하였다. 본 연구는 니볼루맙 SC 주사액의 상업용 제제를 위한 단일 바이알로부터 용량이 제조될 수 있도록 제제에 rHuPH20을 첨가하는 것을 평가하였다.
초기 임상 시험에서, 엔한즈® 약물 생성물 (EDP, 할로자임 테라퓨틱스)을 니볼루맙에 첨가하고, 혼합한 후, 시린지에 채취하였다. EDP는 멸균, 비-발열원성, 단일-사용, 보존제-무함유, 등장성 수용액이다. EDP는 10 mM 히스티딘, pH 6.5, 130 mM 염화나트륨, 10 mM 메티오닌, 및 0.02% w/w 폴리소르베이트 80을 함유하는 제제 중 1 mg/mL rHuPH20을 제공하였다. EDP를 2-cc 유형 I 플린트 유리 바이알 내에, 클로로부틸 고무 마개로 마개를 막아 포장하고, 알루미늄 밀봉으로 밀봉하였다.
공동-제제화된 약물 생성물을 위해, EDP 대신 rHuPH20 약물 물질을 제제에 사용하였다. 이 약물 물질은 10 mg/mL의 더 높은 rHuPH20 농도를 제공하였고, 10 mM 히스티딘 및 130 mM 염화나트륨, pH 6.5와 함께 제제화하였다. rHuPH20 약물 물질은 병 안의 동결된 용액으로서 공급되었고, 이를 사용 전에 해동하고 부드럽게 혼합하였다. FIH 임상 연구에서와 같이, 상업용 공동-제제화된 약물 생성물 중 효소 농도는 2,000 U/mL로 유지되었다.
초기 실행가능성 연구
유리 바이알에 포장되었을 때 5℃, 25℃ 및 40℃에서 2,000 U/mL rHuPH20의 존재 하에서의 100 mg/mL 니볼루맙의 안정성을 평가하기 위해 초기 실행가능성 연구를 수행하였다. 제제를 2,000 U/mL rHuPH20의 존재 및 부재 하에 제조하고, 3-cc 유리 바이알에 충전하고, 마개를 막고, 밀봉하고, 스테이션 상에 두었다. 샘플을 초기 시점에, 및 다시 1주째, 2주째 및 4주째에 용액 외관, pH, 단백질 농도, SE-HPLC에 의한 크기 균질성 및 HIAC에 의한 육안으로 보이지 않는 미립자 물질에 대해 시험하였다. 또한, 전하 변이체를 iCIEF에 의해, 분자량 분포를 CE-SDS (R&NR)에 의해, 및 효소 활성을 플레이트 기반 비탁 방법을 사용하여 결정하였다.
표 22 내지 26에 제시된, 본 연구에서 생성된 결과는 제제 중 2,000 U/mL의 rHuPH20의 존재가 니볼루맙의 품질 속성에 영향을 미치지 않았다는 것을 보여주었다. 5℃, 25℃ 및 40℃에서 4주의 저장에 걸쳐, 효소 함유 제제에 대한 결과를 효소 무함유 대조군에 대한 결과와 비교하였을 때 용액 외관, pH, 단백질 농도 또는 육안으로 보이지 않는 미립자 수준에서 차이가 없었다. 또한 SE-HPLC에 의한 크기 균질성, iCIEF에 의한 전하 변이체 또는 CE-SDS (R&NR)에 의한 분자량 변이체에 대한 결과에서 관찰된 차이도 없었다. 효소 활성에 대해 대등한 결과가 5℃ 및 25℃에서 관찰되었지만, 효소의 비교적 낮은 Tm으로 인해, 40℃ 조건에서 저장한 경우 활성의 급속한 감소가 존재하였다.
a 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색 용액
a 적용가능하지 않음, b 검출되지 않음
상업용 제제의 개발 - rHuPH20의 첨가
니볼루맙 SC 주사액를 위한 상업용 제제의 개발에 있어서 1차 목적은 FIH 임상 제제에 rHuPH20을 첨가하는 것이었다. FIH 투여에서와 같이, 상업용 약물 생성물에서 표적 효소 활성은 밀리리터당 2,000 유닛이었다. rHuPH20 약물 물질은 20℃에서 10 mg/ml의 표적 단백질 농도, 밀리그램당 110,000 유닛의 표적 효소 활성 및 1.010 g/mL의 밀도를 갖는다. 따라서, 2,000 유닛/mL의 효소 활성을 위해, 완성된 약물 생성물의 리터당 필요한 rHuPH20 약물 물질의 이론적 양은: 2,000 kU/L DP x 1 mg rHuPH20/110 kU x 1 mL/10 mg x 1.010 g/mL = 1.84 g/L이다.
약물 생성물 리터당 1.84 g의 rHuPH20 약물 물질은 1.84 g/L x 1 mL/1.010 g x 10 mg/mL x 1 L/1,000 mL = 0.0182 mg rHuPh20/약물 생성물 mL로부터 0.0182 mg/mL의 약물 생성물 효소 농도를 생성한다.
약물 생성물의 제조 동안 첨가된 rHuPH20 약물 물질의 실제 양은 단백질 농도 및 rHuPH20 약물 물질의 효소 활성에 기초하여 결정되며, 이는 각각 8.5 내지 12.5 mg/mL 및 80 내지 140 kU/mg의 범위일 수 있다.
희생 항산화제로서 메티오닌의 첨가
rHuPH20의 산화를 방지하기 위해, 메티오닌을 희생 항산화제로서 제제에 첨가하는 연구를 수행하였다. 제제에 스트레스를 가하기 위해, 0 mM, 5 mM 및 10 mM의 농도로 메티오닌을 함유하는 제제에 퍼옥시드를 1 mM의 농도로 첨가하였다. 1 mM 수준의 퍼옥시드는 40℃에서 최대 5주 동안 저장한 경우에 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 함유하는 용액 중에서 대략 0.15 mM의 퍼옥시드가 형성될 수 있음을 언급한 문헌의 정보에 기초하여 선택하였다.
이 실험에서, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, 50 μM 펜테트산 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유하는 20 mM 히스티딘 완충제, pH 6.0 중 120 mg/mL의 니볼루맙 농도로 용액을 제조하였다. 각각의 용액 중 퍼옥시드 및 메티오닌 농도는 하기와 같이 조정하였다: 1. 제제 A: 퍼옥시드 없음, 메티오닌 없음; 2. 제제 B: 퍼옥시드 없음, 10 mM 메티오닌; 3. 제제 C: 1 mM 퍼옥시드, 메티오닌 없음; 4. 제제 D: 1 mM 퍼옥시드, 5 mM 메티오닌; 및 5. 제제 E: 1 mM 퍼옥시드, 10 mM 메티오닌.
샘플을 25℃의 가속된 조건의 스테이션 상에 두고, 최대 6개월 동안 모니터링하였다. 모든 샘플의 외관은 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색으로 유지되었다. 추가의 안정성 결과를 표 27에 제시한다. 데이터는 제제 pH, 니볼루맙 농도, 또는 고분자량 종 및 저분자량 종의 수준에서 본질적으로 어떠한 차이도 관찰되지 않았음을 보여준다. 추가적으로, 모든 샘플에 대해 육안으로 보이지 않는 미립자의 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다. 관찰된 하나의 차이는 퍼옥시드를 함유하지만 메티오닌은 함유하지 않는 제제 C의 효소 활성이 다른 4종의 제제에서의 효소 활성보다 유의하게 더 낮다는 것이었다. 제제 중 1 mM 퍼옥시드로도, 효소 활성은 제제 D 및 E 둘 다의 경우 완전히 보존되었다. 이러한 안정성 연구의 결과에 기초하여, 상업용 약물 생성물을 위해 5 mM의 메티오닌 농도를 선택하였다.
제제를 1.5 ppm 금속으로 스파이킹한 경우 니볼루맙 SC 주사액의 안정성 - 펜테트산 및 메티오닌의 보호 효과의 평가
이전에 논의된 바와 같이, 니볼루맙의 미량 금속 촉매된 분해를 방지하기 위해 50 μM 펜테트산을 제제의 성분으로서 선택하고, rHuPH20의 퍼옥시드 유도된 산화를 방지하기 위해 5 mM 메티오닌을 희생 항산화제로서 선택하였다. 이들 부형제 둘 다를 제제에 포함시킨 경우 니볼루맙 SC 주사액의 안정성에 대한 영향을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 이 실험에서, 250 mM 수크로스 및 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 함유하는 20 mM 히스티딘 완충제, pH 6.0 중 120 mg/mL의 니볼루맙 농도로 용액을 제조하였다. 각각의 제제 중 펜테트산 및 메티오닌 농도는 하기와 같이 조정하였다: 1. 제제 A: 펜테트산 없음, 메티오닌 없음; 2. 제제 B: 50 μM 펜테트산, 메티오닌 없음; 3. 제제 C: 펜테트산 없음, 5 mM 메티오닌; 및 4. 제제 D: 50 μM 펜테트산, 5 mM 메티오닌.
금속의 최종 제제 농도가 1.5 ppm (각각 0.5 ppm의 철, 크로뮴 및 구리)이 되도록 농축된 금속 용액으로 각각의 제제를 스파이킹하였다. 각각의 제제의 샘플을 바이알에 충전하고, 40℃의 스트레스 조건의 스테이션 상에 두고, 최대 2개월 동안 모니터링하였다. 모든 샘플의 외관은 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색으로 유지되었다. 표 28에 제시된 추가의 안정성 결과는 제제 pH, 니볼루맙 농도 또는 육안으로 보이지 않는 미립자의 수준에서 차이를 나타내지 않는다. 40℃에서 2개월 저장 후, 고분자량 종의 수준은 펜테트산도 메티오닌도 함유하지 않는 제제 A에서 가장 높았고, 이들 부형제 둘 다를 함유하는 제제 D에서 가장 낮았다. 제제 B vs C 중 HMWS의 수준을 비교한 것은, 50 μM 펜테트산이 5 mM 메티오닌보다 HMWS 형성에 대해 더 보호적이라는 것을 보여준다. 따라서, 본 연구의 결과는 니볼루맙 SC 주사액을 위한 상업용 제제 중에 50 μM 펜테트산 및 5 mM 메티오닌 둘 다를 포함시키는 것을 지지한다.
상업용 제제를 위한 안정성 배치를 가능하게 하는 IND
니볼루맙 SC 주사액의 실험실 배치, 120 mg/mL (상업용 제제)를 제조하고, 안정한 상태로 두었다. 제제는 250 mM 수크로스, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, 50 μM 펜테트산, 5 mM 메티오닌 및 2,000 유닛/mL rHuPH20을 함유하는 20 mM 히스티딘 완충제 pH 6.0 중 120 mg/mL 니볼루맙이었다. 배치 크기는 3,000 mL 크기였고, 이것으로 검사 후 368개의 바이알을 수득하였다 (이 배치로부터 800 mL는 다른 개발 활동에 사용함). 약물 생성물을 쇼트 10R 유형 I 플린트 유리 바이알에 충전하고 (5.67 mL의 표적 충전, 600 mg/바이알의 라벨 농도), 20-mm 다이교 D-21-7-S 플루로텍 코팅된 부틸 고무 마개로 밀폐하였다. 바이알을 플립-오프 캡을 갖는 20-mm 웨스트 알루미늄 밀봉으로 밀봉하였다. 약물 생성물 바이알을 5℃, 25℃ 및 40℃의 스테이션 상에 두었다. 명시된 시점에, 샘플을 안정성 스테이션으로부터 채취하여 시험하였다. 12개월의 IND 안정성 데이터를 표 29 내지 표 32에 제시한다.
모든 시점에서 모든 샘플에 대한 시각적 외관은 규격을 충족하였다 (투명 내지 매우 유백색, 무색 내지 황색 액체, 밝은 (소수의) 미립자 (외관상 단백질 미립자와 일치함)가 존재할 수 있음). 추가의 안정성 데이터를 표 29 내지 32에 제공한다. 표 29에 제시된 바와 같이, 연구 전반에 걸쳐 pH 또는 단백질 농도에서 관찰된 변화는 없었다. 5℃에서 12개월의 저장에 걸쳐, HMWS의 수준은 1.X%만큼 증가하였다. 가속된 25℃ 조건에서, 6개월의 저장 후 HMWS의 수준은 0.6%만큼 증가하였다. 40℃ 스트레스 조건에서, HMWS의 수준은 3개월의 저장에 걸쳐 3.3%만큼 증가하였다. LMWS의 수준은 5℃ 및 25℃에서 저장한 샘플의 경우 거의 변하지 않았지만, 40℃에서 3개월 동안 저장한 샘플의 경우 1.1%만큼 증가하였다.
a 충족 = 투명 내지 매우 유백색, 무색 내지 황색 액체, 밝은 (소수의) 미립자 (외관상 단백질 미립자와 일치함)가 존재할 수 있음.
표 30은 환원 및 비-환원 둘 다의 CE-SDS에 의한 크기 변이체에 대한 데이터를 제시한다. 5℃에서의 12개월의 저장에 걸쳐, 환원 및 비-환원 CE-SDS 둘 다에 의한 퍼센트 순도는 변하지 않았다. 가속된 25℃ 조건에서, 6개월의 저장에 걸쳐, 환원 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도는 0.2%만큼 감소하였다. 40℃ 스트레스 조건에서, 환원 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도는 3개월의 저장에 걸쳐 2.9%만큼 감소하였다. 비-환원 CE-SDS의 경우, 퍼센트 순도는 25℃에서 6개월의 저장에 걸쳐 1.2%만큼 감소하였고, 40℃ 스트레스 조건에서 4.4%만큼 감소하였다.
산성 종의 수준은 모든 저장 조건에서 시간에 따라 증가하였다. 5℃에서의 12개월의 저장에 걸쳐, 산성 종은 1.5%만큼 증가하였다. 가속된 25℃ 조건에서, 산성 종은 6개월의 저장에 걸쳐 11.3%만큼 증가하였다. 40℃ 스트레스 조건에서, 산성 종의 수준은 3개월의 저장에 걸쳐 38.8%만큼 증가하였다. 염기성 종의 수준은 5℃에서 12개월의 저장 내내 거의 변하지 않았다. 25℃ 조건에서, 염기성 종의 수준은 6개월에 걸쳐 1.6%만큼 증가하였고, 40℃에서 3개월의 저장 후에, 염기성 종의 수준은 2.6%만큼 증가하였다. 산성 및 염기성 종의 증가는 주요 피크 면적의 대략 동등한 감소를 동반하였다.
표 32는 활성 결합 ELISA, 세포-기반 생물검정 및 육안으로 보이지 않는 미립자에 대한 결과를 제시한다. 모든 온도 및 시점에 걸쳐, 활성 결합 ELISA에 대한 결과는 95% 내지 112% 범위이고, 세포-기반 생물검정에 대한 결과는 79% 내지 105% 범위이다. 모든 시점에서 모든 샘플에 대해 육안으로 보이지 않는 미립자의 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다.
제제 강건성
상업용 약물 생성물을 위해 선택된 제제의 강건성을 검사하기 위한 연구를 수행하였다. 연구 설계는 13종의 상이한 제제의 제조를 필요로 하였다. 주요 효과 스크리닝을 위해 9종의 제제를 제조하고, 2종의 제제를 표적으로 제조하고, 단백질 농도의 효과를 결정하기 위해 2종의 축 실행을 제조하였다. 표적 제제 중 하나에 대해 여분의 바이알을 제조하여, -60℃에서 동결 저장하였다. 분석상 (시점 사이의) 변동을 평가하기 위해 각각의 시점에 이들 동결된 샘플을 해동시키고 시험하였다. 제조된 제제에서 5가지 인자를 달리하였고, 이는 단백질 농도 (105 mg/mL 내지 135 mg/mL), pH (5.5 내지 6.5), 폴리소르베이트 80 농도 (0.025% w/v 내지 0.075% w/v), 펜테트산 농도 (25 μM 내지 75 μM) 및 메티오닌 농도 (2.5 mM 내지 7.5 mM)를 포함하였다. 강건성 연구를 위해 제조된 제제를 표 33에 제시한다.
제제는 먼저 대략 1 리터의 정제된 약물 물질 (20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, pH 6.0 중 150 g/L 니볼루맙)을 해동시킴으로써 제조하였다. 이어서, 접선 흐름 여과를 사용하여 완충제 교환하고, 벌크의 절반을 pH 5.5로, 다른 절반을 pH 6.5로 조정하였다. pH 6.0의 중간 표적을 위해, pH 5.5의 정제된 약물 물질을 pH 6.5의 정제된 약물 물질에 6.0의 표적 pH에 도달할 때까지 첨가하였다. 14종의 제제 각각에 대해, 50 mL의 부피를 제조하였다. 각각의 제제 중 폴리소르베이트 80, 펜테트산 및 메티오닌의 농도는 다양한 양의 농축된 스파이크 용액을 첨가하여 조정하였다. 제조 후, 각각의 제제를 0.22-μm 멸균 필터에 통과시킨 다음, 3-cc 유리 바이알에 충전하고, 이를 마개를 막고 밀봉하였다. 이어서, 충전된 바이알을 5℃의 권장 저장 조건 및 또한 25℃의 가속된 안정성 조건의 스테이션 상에 두었다.
각각의 군으로부터의 샘플을 초기 시점에 용액 외관, pH, 단백질 농도, SE-HPLC에 의한 크기 균질성 및 HIAC에 의한 육안으로 보이지 않는 미립자 물질에 대해 시험하였다. 또한, 전하 변이체를 iCIEF에 의해, 분자량 분포를 CE-SDS (R&NR)에 의해, 및 효소 활성을 플레이트 기반 비탁 방법을 사용하여 결정하였다. 샘플을 다시 25℃의 가속된 조건에서 1개월 및 3개월 저장 후에 및 5℃에서 6개월 및 12개월 저장 후에 시험하였다. 안정성 결과를 표 34 내지 표 39에 제시한다.
초기 시점에, 모든 4개의 군에 걸쳐, 용액 외관, pH 또는 니볼루맙 농도에서 변화는 없었다. 유사한 초기 결과가 군 1, 3 및 4에 대해 SE-HPLC에 의한 크기 균질성, iCIEF에 의한 전하 변이체, CE-SDS (R&NR)에 의한 크기 변이체 및 효소 활성에 대해 관찰되었다. 군 2 샘플 (실온, 실내 광 및 30℃ 저장)에 대한 HMWS의 수준은 대조군보다 0.21% 더 높았고, 군 2 샘플에 대한 산성 종의 수준은 대조군보다 1.4% 더 높았다. HIAC에 의한 육안으로 보이지 않는 미립자 물질은 모든 샘플에 대해 매우 낮았다. 군 2 샘플에 대한 효소 활성은 초기 시점에 대조군의 효소 활성보다 2.5% 더 낮았다.
25℃의 가속된 조건에서 6개월의 저장 후, 모든 4개의 군에 걸쳐, 용액 외관, pH 또는 니볼루맙 농도에서 변화는 없었다. 군 1, 3 및 4에 대한 HMWS의 수준은 유사하였고, 군 2에 대한 HWWS의 수준은 대조군의 수준보다 0.15% 더 높았다. LMWS의 수준은 모든 4개의 군에 대해 0.13%로 동일하였다. iCIEF에 의한 전하 변이체의 경우, 군 2에 대한 산성 종의 수준은 대조군의 수준보다 2.7% 더 높았고, 군 1 및 3의 경우는 대조군과 유사하였다. 모든 4개의 군에 걸쳐 염기성 종은 6개월 시점에 5.9% 내지 6.0%의 범위였다. 모든 4개의 군에 걸쳐 분자 크기 변이체의 수준은 환원 CE-SDS의 경우 99.7% 내지 99.8%의 범위였고, 비-환원 CE-SDS의 경우 96.5% 내지 97.2%의 범위였다. 6개월 시점에, HIAC에 의한 육안으로 보이지 않는 미립자 물질 카운트는 모든 샘플에 대해 매우 낮았고, 명백한 추세는 없었고, 모든 군에 대한 효소 활성은 대조군의 99.2% 및 105.6% 내인 것으로 결정되었다.
a 충족 = 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색 용액
a 충족 = 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색 용액
바이알 표적 충전 부피 및 과충전의 결정
니볼루맙의 라벨링된 SC 용량은 480 mg이며, 이는 120 mg/mL의 니볼루맙 농도를 갖는 약물 생성물의 4 mL 주사액이다. 생성물의 사용 동안 바이알, 바늘 및 시린지 (VNS)에서의 손실을 설명하고 (USP <1151> 최소 권장 과량 부피 충전과 일치함) 충전 기계에서의 가변성을 설명하기 위해 니볼루맙 SC 주사액의 과충전을 각각의 바이알에 포함시킨다. 과충전은 니볼루맙 SC 주사액의 라벨 클레임이 바이알로부터 회수될 수 있도록 보장한다.
바이알, 바늘 및 시린지에서 실제 니볼루맙 SC 주사액 보유 부피를 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 바이알에 정확히 4.50 mL의 약물 생성물을 충전하고, 마개를 막고, 밀봉하였다. 5종의 참여물에 대해 20G 1.5" 바늘을 사용하여, 5-cc 플라스틱 시린지를 사용하여 바이알 내용물을 취출하였다. 20G 1.5" 바늘을 25G 5/8" 바늘로 대체하고, 시린지 내용물을 작은 비커 내로 배출하였다. 배출된 약물 생성물의 중량을 부피로 전환시키고, 바이알 충전 부피 4.50 mL로부터 차감하였다. 5종의 참여물에 걸쳐 보유 부피는 0.29 mL 내지 0.35 mL 범위였고, 평균 0.32 mL였다. 이 값은 6-cc 바이알 크기에 대한 0.34 mL (외삽된 값)의 USP <1151> 권장 과량과 유사하다는 것에 주목하였다.
폐쇄 시스템 전달 장치 (CSTD)는 건강 관리 제공자를 약물에 대한 노출로부터 보호하기 위해 많은 시설에서 사용된다. 직접 SC 주사를 위한 CSTD는 일반적으로 3개의 부분으로 구성되고, 바이알 어댑터, 시린지 어댑터 및 바늘 어댑터를 포함한다. CSTD에서의 보유 부피를 결정하기 위해, 가장 통상적으로 이용가능한 CSTD 중 6가지를 사용하여 동일한 5종의 참여물에 대해 연구를 반복하였다. CSTD가 바이알에 부착되면, 이는 용이하게 제거될 수 없으며, 따라서 연구의 이 파트는 바이알 내 보유 부피 플러스 CSTD 및 시린지 내 보유 부피를 결정할 것이다.
연구의 이전 부문에서와 같이, 6R 바이알에 정확히 4.50 mL의 니볼루맙 주사액을 충전한 다음, 마개를 막고, 밀봉하였다. 5종의 참여물에 대해 CSTD 바이알 어댑터 및 CSTD 시린지 어댑터를 사용하여 바이알 내용물을 5-cc 플라스틱 시린지 내로 취출하였다. 시린지를 바이알로부터 분리하고, CSTD 바늘 어댑터 및 25G 5/8" 바늘을 부가하고, 시린지 내용물을 작은 비커 내로 배출하였다. 배출된 약물 생성물의 중량을 부피로 전환시키고, 바이알 충전 부피 4.50 mL로부터 차감하였다. 5종의 참여물에 걸친 보유 부피를 표 40에 제시한다. 생성된 30개의 결과에 걸쳐, 평균 바이알 플러스 CSTD 보유 부피는 0.46 mL였고, 표준 편차는 0.06 mL였다. 그러나, 6가지의 상이한 CSTD 각각에 대한 최고 보유 부피는 0.46 mL 내지 0.58 mL 범위였다. 이어서, 선택된 보유 부피는 0.58 mL + 0.06 mL = 0.64 mL였다. 3% 충전 기계 변동성과 함께, 선택된 표적 충전은 (4.00 mL + 0.64 mL)/0.97 = 4.78 mL이다.
상업용 제제의 설명 및 조성
니볼루맙 SC 주사용 상업용 제제, 600 mg/바이알 (120 mg/mL)은 멸균, 비-발열원성, 투명 내지 매우 유백색, 무색 내지 황색 액체이다. 단백질성 입자와 외관상 일치하는 약간의 미립자가 존재할 수 있다. 약물 생성물은 피하 (SC) 투여를 위한 단일-사용, 보존제-무함유, 등장성 수용액이다. 니볼루맙 SC 주사액은 6R 유형 1 플린트 유리 바이알 내에, 플립-오프 캡을 갖는 20-mm 알루미늄 밀봉으로 고정된 20-mm 다이교(Daikyo) D21-7S 플루로텍(Flurotec)® 코팅된 부틸 마개로 마개를 막아 포장된다. 니볼루맙 SC 주사액의 조성을 각각의 성분의 품질 표준 및 기능을 포함시켜 표 41에 제시한다. 라벨링된 5.0 mL의 양이 환자에게 투여될 수 있도록 보장하기 위해 니볼루맙 SC 주사액의 과충전을 각각의 바이알에 포함시켰다.
a 표적 충전은 바이알, 바늘, 및 시린지 (VNS) 보유, 충전 기계 가변성 및 투여 성분 보유를 고려하여 1.5 mL 과충전을 포함한다. b 염화나트륨 및 히스티딘이 rHuPH20 약물 물질에 존재하지만, 최종 조성에 비유의한 기여를 한다. USP = 미국 약전, Ph.Eur. = 유럽 약전, NF = 국립 처방집, q.s. = 충분량
선택된 물리적 및 화학적 특성
150 mg/mL 니볼루맙 약물 물질, 120 mg/mL 니볼루맙 약물 생성물 및 희석 완충제의 선택된 물리적 및 화학적 특성을 표 42에 제시한다.
a 희석 완충제 중 메티오닌 및 rHuPH20의 정확한 양은 배치를 제조하는 데 사용된 약물 물질의 니볼루맙 농도에 의존할 것이다. ref: ELN A0C6F-067, -079, -083, -085 -086.
스트레스 연구
단기 실온 및 실내 광 연구
본 연구의 목적은 니볼루맙 SC 주사액에 대한 단기 실온/실내 광 (RT/RL) 노출의 영향을 평가하는 것이었다. 이러한 단기 연구에서 생성된 데이터는 장기 스트레스 연구에 사용될 노출의 길이에 대한 정보를 제공하는데 도움이 된다. 이 연구에 사용된 약물 생성물 제제는 250 mM 수크로스, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, 50 μM 펜테트산, 5 mM 메티오닌 및 2,000 U/mL rHuPH20을 함유하는 20 mM 히스티딘 완충제 pH 6.0 중 120 mg/mL 니볼루맙이었다. 벌크 용액 (5.67 mL 분취물)을 10-cc 유리 바이알에 충전하고, 이를 마개를 막고 밀봉하였다. 이어서, 바이알을 개별적으로 하기 스트레스에 적용하였다. 바이알을 최악 사례의 광 노출을 위해 수평 위치로 두었다: 25C/RL 노출 - RT/RL에서 7일, 14일 및 28일 후 시험; 25C/RL 보호* - RT에서 7일, 14일 및 28일 후 시험 (*알루미늄 호일로 바이알을 랩핑하여 보호).
광원은 플라스틱 튜브로 감싸인 할로포스페이트 전구였다. 라벨링되지 않은 바이알을 플라스틱 트레이 상의 백색 종이 상에 수평 위치로 두었다. 모든 4개의 코너에서의 UV 미터 판독치는 모든 시점에 0 μW/cm2였다. 4개의 코너에서의 광도계 판독치를 모든 시점에 취하였고, 933 룩스 내지 1023 룩스 범위였다. 스트레스 조건에 대한 노출로부터 꺼낸 후, 샘플을 5℃에서 저장하였다. 모든 샘플을 연구 종료시에 함께 시험하였다. 시험은 외관, pH, 단백질 농도, SE-HPLC, HIAC에 의한 육안으로 보이지 않는 미립자 수준, CE-SDS (R&NR), iCIEF 및 효소 활성을 포함하였다.
연구로부터의 안정성 데이터를 표 43 내지 45에 제시한다. 표 43에 제시된 바와 같이, 모든 시점에 모든 샘플에 대한 시각적 외관은 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색 용액이었다. 28일 연구에 걸쳐 샘플 중 임의의 것에 대해 pH 또는 단백질 농도에서 관찰된 변화는 없었다. HMWS의 수준은 가속된 25℃ 광 보호된 조건 하에 저장한 샘플의 경우 0.12%만큼 증가하였고, 25℃ 및 1,000 룩스의 광 하에 저장한 샘플의 경우 1.00%만큼 증가하였다. LMWS의 수준은 28일 시점까지 모든 샘플에 대해 거의 변하지 않았다.
a 충족 = 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색 용액.
표 44는 iCIEF에 의한 전하 변이체 및 효소 활성에 대한 안정성 데이터를 제시한다. 28일 저장 기간에 걸쳐, 산성 종의 수준은 암실에서 25℃에서 저장한 샘플의 경우 1.0%만큼 증가하였고, 25℃/1,000 룩스에서 저장한 샘플의 경우 5.6%만큼 증가하였다. 염기성 종의 수준은 둘 다의 저장 조건에 대해 거의 변하지 않았다. 산성 종 수준에서 관찰된 증가는 주요 피크 면적의 대략 동등한 감소를 동반하였다. 25℃에서 암실에서 저장한 샘플의 경우 효소 활성이 거의 변하지 않았지만, 25℃/1,000 룩스에서 저장한 샘플의 경우 1일에 약 2%만큼 감소하였다.
표 45는 CE-SDS 환원, CE-SDS 비-환원 및 육안으로 보이지 않는 미립자 물질에 대한 데이터를 제시한다. 광 하에 또는 암실에서 저장한 것에 관계 없이, 환원 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도는 28일 연구 기간에 걸쳐 변하지 않았다. 비-환원 CE-SDS에 의한 퍼센트 순도는 28일 저장 기간에 걸쳐, 노출된 샘플 및 실내 광으로부터 보호된 샘플 둘 다의 경우 0.4%만큼 감소하였다. 육안으로 보이지 않는 미립자 수준은 낮았고, 명백한 추세는 없었다.
이 연구의 결과에 기초하여, 실내 광에의 약물 생성물 노출은 제한할 것이 권장된다.
25-40℃에서 저장한 니볼루맙 SC 주사액 중 rHuPH20의 단기 안정성
니볼루맙 SC 주사액을 25℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 최대 24시간 동안 저장한 경우 rHuPH20 효소 활성에 대한 저장 온도의 영향을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 약물 생성물의 별개의 바이알을 25℃, 32℃, 36℃ 및 40℃에서 암실에서 최대 24시간 동안 저장하였다. 저장 기간 후, 샘플을 rHuPH20 활성에 대해 시험하였다. 각각의 샘플을 삼중으로 시험하였다. 5℃에서 연속적으로 저장한 샘플을 또한 대조군으로서 시험하였다. 결과를 표 46에 제시한다.
효소 활성 결과는 상당한 양의 가변성을 보여주지만, 온도가 증가함에 따라 안정성이 감소하는 추세가 관찰된다. 따라서, 25℃ 초과에서의 약물 생성물 저장 시간은 제한되어야 한다.
물리적 스트레스 연구
니볼루맙 SC 주사액의 안정성에 대한 물리적 스트레스의 영향을 조사하기 위한 연구를 수행하였다. 약물 생성물에 가해지는 물리적 스트레스는 제조, 운송 또는 사용 동안 전형적으로 겪을 수 있는 것과 유사하였다. 스트레스는 동결-해동 (군 1), 실온 노출, 실내 광 노출, 고온 변동 (군 2), 충격 및 진탕 (군 3) 및 광으로부터 보호하면서 5℃에서의 연속 저장 (군 4 - 대조군)을 포함하였다. 니볼루맙 SC 주사액의 배치를 제조하고, 약물 생성물의 3.0 mL 분취물을 6-cc 바이알에 충전한 다음, 마개를 막고, 밀봉하였다. 충전된 바이알에 다양한 스트레스를 적용한 다음, 25℃의 가속된 안정성 상태에 두었다.
연구의 동결-해동 부문 (군 1)의 경우, 충전된 바이알을 -20℃와 5℃ 사이에서 4회 사이클링하였고, -20℃에서의 최소 동결 시간은 16시간이었고, 5℃에서의 최소 해동 시간은 8시간이었다. 바이알 내의 용액은 -20℃에서 2 내지 3시간 저장 후에 완전히 동결되었고, 5℃에서 6 내지 7시간 저장 후에 완전히 해동되는 것으로 관찰되었다. 연구의 실온, 실내 광 및 고온 변동 부문 (군 2)의 경우, 바이알을 광으로부터 보호하면서 25℃에서 22일 동안 저장하였다. 군 2 바이알을 또한 이러한 25℃/암실 저장 조건으로부터 2회 변동을 겪게 하였다: 1,000 룩스 광 하에 25℃에서 72시간 (3일) 및 광으로부터 보호하면서 30℃에서 72시간 (3일). 충격 및 진탕 스트레스 (군 3)의 경우, 바이알을 36 인치 높이로부터 5회 낙하시킨 다음, 24시간 동안 120 rpm의 오비탈 진탕기 상에 최악 사례의 수평 위치로 두었다. 바이알의 낙하 및 오비탈 진탕은 5℃ 및 주위 실온 (대략 22℃) 둘 다에서 수행하였다. 약물 생성물 군 4, 대조군 부문의 샘플은 광으로부터 보호하면서 5℃ 저장에서 유지시켰다.
각각의 군으로부터의 샘플을 초기 시점에 용액 외관, pH, 단백질 농도, SE-HPLC에 의한 크기 균질성 및 HIAC에 의한 육안으로 보이지 않는 미립자 물질에 대해 시험하였다. 또한, 전하 변이체를 iCIEF에 의해, 분자량 분포를 CE-SDS (R&NR)에 의해, 및 효소 활성을 플레이트 기반 비탁 방법을 사용하여 결정하였다. 25℃의 가속된 조건에서 3개월 및 6개월 저장 후에 샘플을 다시 시험하였다. 안정성 결과를 표 47 내지 표 49에 제시한다.
a 충족 = 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연황색 용액.
초기 시점에, 모든 4개의 군에 걸쳐, 용액 외관, pH 또는 니볼루맙 농도에서 관찰된 변화는 없었다. 유사한 초기 결과가 군 1, 3 및 4에 대해 SE-HPLC에 의한 크기 균질성, iCIEF에 의한 전하 변이체, CE-SDS (R&NR)에 의한 크기 변이체 및 효소 활성에 대해 관찰되었다. 군 2 샘플 (실온, 실내 광 및 30℃ 저장)에 대한 HMWS의 수준은 대조군보다 0.21% 더 높았고, 군 2 샘플에 대한 산성 종의 수준은 대조군보다 1.4% 더 높았다. HIAC에 의한 육안으로 보이지 않는 미립자 물질은 모든 샘플에 대해 매우 낮았다. 군 2 샘플에 대한 효소 활성은 초기 시점에 대조군의 효소 활성보다 2.5% 더 낮았다.
25℃의 가속된 조건에서 6개월의 저장 후, 모든 4개의 군에 걸쳐, 용액 외관, pH 또는 니볼루맙 농도에서 변화는 없었다. 군 1, 3 및 4에 대한 HMWS의 수준은 유사하였고, 군 2에 대한 HWWS의 수준은 대조군의 수준보다 0.15% 더 높았다. LMWS의 수준은 모든 4개의 군에 대해 0.13%로 동일하였다. iCIEF에 의한 전하 변이체의 경우, 군 2에 대한 산성 종의 수준은 대조군의 수준보다 2.7% 더 높았고, 군 1 및 3의 경우는 대조군과 유사하였다. 모든 4개의 군에 걸쳐 염기성 종은 6개월 시점에 5.9% 내지 6.0%의 범위였다. 모든 4개의 군에 걸쳐 분자 크기 변이체의 수준은 환원 CE-SDS의 경우 99.7% 내지 99.8%의 범위였고, 비-환원 CE-SDS의 경우 96.5% 내지 97.2%의 범위였다. 6개월 시점에, HIAC에 의한 육안으로 보이지 않는 미립자 물질 카운트는 모든 샘플에 대해 매우 낮았고, 명백한 추세는 없었고, 모든 군에 대한 효소 활성은 대조군의 99.2% 및 105.6% 내인 것으로 결정되었다.
냉장 중단 시간 및 실내 광 하에서의 시간
니볼루맙 SC 주사액에 대한 권장 저장 조건은 광으로부터 보호된, 2-8℃이다. 단기 실온/실내 광 연구, 25-40℃에서의 rHuPH20의 단기 안정성 및 물리적 스트레스 연구로부터 수집된 데이터에 기초하여, 약물 생성물에 대해 냉장 중단 시간 및 실내 광 하에서의 시간을 확립할 수 있다. 단기 RT/RL 연구는 실내 광에 대한 감수성을 보여주었고, rHuPH20 연구는 보다 높은 온도에 대한 효소의 감수성을 보여주었고, 물리적 스트레스 연구 데이터는 약물 생성물 제조, 운송 또는 사용 동안 발생할 수 있는 것보다 스트레스로부터의 품질 속성에 대한 최소한의 영향을 보여주었다. 이들 연구의 결과에 기초하여, 완성된 약물 생성물에 대한 냉장 중단 시간/실내 광 하에서의 시간 (TOR/TARL)이 권장될 수 있다. 이러한 TOR/TARL은 바이알에 밀봉을 적용하는 것에서 시작하여 환자에게 투여하기 위한 준비를 개시할 때 끝나는 기간을 커버하고, 환자 투여를 위한 용량의 준비를 개시할 때까지 수송하는 동안의 충전-후 활동 (바이알 취급, 검사, 샘플링, 라벨링, 2차 포장 및 운송 준비) 및 온도 변동을 포함한다.
니볼루맙 SC 주사액에 대한 권장 저장 조건은 광으로부터 보호된, 2-8℃이다. 최대 72시간 동안 실온 및 실내 광에서의 저장 및 최대 72시간 동안 30℃에서의 저장을 포함하여, 최대 28일 동안 최대 25℃에서의 권장 저장 조건으로부터 변동이 허용된다.
바이알 내 약물 생성물의 동결 온도
물리적 스트레스 평가의 일부로서, 니볼루맙 SC 주사액을 6-cc 유리 바이알에 충전하고 비교적 짧은 기간 동안 영하의 온도에서 저장하는 경우에 동결되는 온도를 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 니볼루맙 SC 주사액의 6개의 바이알, 3 mL/바이알을 온도 제어된 수조에 넣었다. 조 온도를 -8℃로 낮추고 (온도는 보정된 열전쌍으로 확인됨), 9시간 동안 유지시켰다. 9시간 시점에, 바이알을 검사하여 바이알 내의 용액이 동결되었는지 결정하였다. 이어서, 조 온도를 -10℃로 낮추고, 추가로 15시간 동안 유지시켰다. -10℃에서 15시간 후, 바이알을 다시 검사하여 바이알 내의 용액이 동결되었는지 결정하였다. 이어서, 조 온도를 -12℃로 낮추고, 9시간 동안 유지시켰다. 모든 6개의 바이알은 -12℃에서 9시간의 저장 후에 동결되었다.
연구 결과를 하기 표에 제시한다. -8℃에서 9시간에 이어 -10℃에서 15시간 후, 모든 샘플은 여전히 용액 상태였다. -12℃에서 9시간 후, 모든 6개의 바이알은 동결되었다. 따라서, 유리 바이알에 충전한 경우 니볼루맙 SC 주사액의 동결 온도는 -12℃ 내지 -10℃이고, 바이알 내의 용액은 -10℃만큼 낮은 온도에서 최대 15시간 동안 저장 시 동결되지 않을 것이다.
일반적 생성물 정보
약물 물질 및 약물 생성물에 대한 일부 일반적 정보를 하기와 같이 제공한다. 니볼루맙 약물 물질을 광으로부터 보호하면서 12-L FFTp 백 내에 ≤ -35℃에서 저장하였다. 약물 생성물의 저장 조건은 광으로부터 보호된, 2-8℃이다. 약물 물질 및 약물 생성물의 조성을 표 51에 열거하고, 약물 물질, 약물 생성물 및 희석 완충제의 선택된 특성을 표 52에 제시한다.
a 메티오닌 및 rHuPH20을 희석 완충제에 첨가하고, 이어서 이를 약물 물질에 첨가하여 약물 생성물을 생성한다. b 염화나트륨 및 히스티딘이 rHuPH20 약물 물질에 존재하지만, 최종 조성에 비유의한 기여를 한다
실시예 2 - rHuPH20의 존재 또는 부재 하의 피하 니볼루맙
진행 중인 1/2상 연구에서는, IV 투여 후 니볼루맙의 PK, 효능, 안전성, 및 면역원성이 잘 특징화되어 있는 고형 종양 (전이성 흑색종, RCC, NSCLC, HCC, 및 CRC)에 걸쳐, 환자에서 히알루로니다제 rHuPH20의 존재 또는 부재 하에 피하로 (SC) 투여된 니볼루맙 단독요법에 대한 PK, 안전성, 효능, 및 내약성을 평가하였다. IV 니볼루맙의 PK가 잘 특징화되어 있는 다른 고형 종양 (위식도 접합부 [GEJ], 위암 (GC), 전이성 요로상피 암종 (mUC) 및 SCCHN)이 허용되었다.
파트 A에 대해 선택된 출발 SC 용량은 720 mg Q4W였다. 파트 A로부터의 예비 PK 및 후속 모델링에 기초하여, 본 연구는 파트 B에 대해 960 mg Q4W의 제2 용량으로 계획된 바와 같이 진행하였다.
파트 A 및 B의 경우, 단일 용량 SC 니볼루맙 (rHuPH20의 존재 및 부재 하)의 PK를 특징화한 다음, 제4주에 IV 니볼루맙 480 mg Q4W를 수행하였다. 이들 SC PK 데이터를 사용하여 기존의 IV PPK 모델을 업데이트하였다. 이어서, 조합 SC/IV PPK 모델을 사용하여 후속 연구에 사용하기 위한 1200 mg Q4W의 SC 니볼루맙 투여 요법을 선택하였다.
파트 C 및 D는 파트 C (대략 45명의 환자) 및 파트 D (대략 36명의 환자)에서 1200 mg Q4W의 SC 투여 후 추가의 PK 및 안전성 데이터를 제공할 것이다. 파트 C는 IV로부터의 전환 (파트 A 및 B로부터의 이행)과 관련하여 SC 니볼루맙 1200 mg Q4W의 연속 투여의 PK 및 연구 안전성을 특징화하도록 설계되었다. 파트 D는 요법의 개시로부터 SC 니볼루맙 1200 mg Q4W의 연속 투여의 PK 및 안전성을 포함한다. 1200 mg 용량으로 대략 10명의 대상체에서 투여전 제2 사이클 제1일 PK 및 초기 안전성의 평가를 포함한 중간 분석이 수행될 것이다.
파트 A-D의 1차 목적은 Cavgd28, Cmind28, 및 Cmax1을 포함한 다중 측정에 의해 평가된 바와 같은 rHuPH20의 존재 또는 부재 하의 SC 니볼루맙의 PK를 기재하는 것이다.
파트 A-D 연구 1차 목적은 rHuPH20의 존재 또는 부재 하에 피하로 투여된 니볼루맙의 약동학을 기재하는 것이고, 종점은 Cmax, Tmax, AUC(TAU), 및 Ctau (파트 A, B, 및 D), 및 Ctau (파트 C)이다. 2차 목적은 (i) SC 니볼루맙의 안전성 프로파일을 평가하는 것; (ii) 아나필락시스성 반응의 광범위한 표준화 MedDRA 질의 (SMQ) 및 선택 AE 과민성/주입 반응 카테고리에서 AE의 발생률을 평가하는 것; 및 (iii) 니볼루맙의 면역원성을 평가하는 것을 포함한다. 2차 종점은 (i) AE, SAE, 중단, 사망, 및 실험실 이상으로 이어진 AE의 발생률; (ii) 연구 약물 투여 후 2일 내에 발생한 아나필락시스성 반응의 광범위한 SMQ에서 AE의 발생률; (iii) 연구 약물 투여 후 2일 내에 발생한 과민성/주입 반응 선택 AE 카테고리 내 사건의 발생률; 및 (iv) 적용가능한 경우에 항-니볼루맙 항체 및 중화 항체의 발생률을 포함한다. 탐색적 목적은 (i) 모든 참여자에서 예비 효능을 평가하는 것; (ii) 면역 기능 및 종양 유전학 및 유전체학의 바이오마커 척도를 특징화하는 것; (iii) rHuPH20의 면역원성을 평가하는 것; 및 (iv) 예비 참여자 경험 및 니볼루맙의 SC 또는 IV 투여에 대한 선호도를 평가하는 것을 포함한다. 탐색적 종점은 (i) ORR, PFS, 및 OS; (ii) 종양의 다양한 바이오마커 및 분자 특징에서 기준선으로부터의 변화 (또는 % 변화)의 요약 척도; (iii) 적용가능한 경우에, 항-rHuPH20 항체 및 중화 항체의 발생률; 및 (iv) 환자 경험/선호도 설문지 및 정성적 환자 인터뷰를 포함한다.
결과
32명의 대상체에게 rHuPH20과 공투여되는 SC 주사를 통해 투여된 니볼루맙 (720 mg 또는 960 mg)의 단일 용량에 이어서 IV 니볼루맙을 처리하였다. 파트 B (군 3)의 모든 대상체가 SC 니볼루맙의 1 사이클을 완료한 후에 중간 분석을 수행하였다. 파트 A - 군 1의 22명의 대상체 (720 mg + rHuPH20) 및 파트 B - 군 3의 10명의 대상체 (960 mg + rHuPH20)를 PK 및 초기 안전성 데이터에 대해 분석하였다. 짧은 추적으로 인해 잠금 시 효능에 대한 형식적 산출은 이용가능하지 않다.
DBL (모든 파트 B 군 3에 대해 최소 투여전 제2 사이클 제1일) 현재, 파트 A - 군 1 (N = 22)에 대한 중앙 추적은 4.4개월 (범위: 2.4 - 8.8개월)이었고, 파트 B - 군 3 (N = 10)에서는 2.5개월 (범위: 2.1 - 3.5개월)이었다.
연구 참여자의 기준선 질환 특징을 표 53에 제시한다. 14명의 남성 및 18명의 여성이 존재하였다. 모든 환자의 중앙 (범위) 연령은 66.5세 (48 - 90세)였다. 32명의 대상체는 다양한 연령, 체중, 및 진행성/전이성 상태의 종양 (NSCLC, CRC, RCC, HCC, 흑색종, 및 SCCHN)을 갖는 대상체를 포함하여, 다양한 환자 집단을 대표한다.
표 53A: 기준선 특징
예비 안전성 데이터
군 1 (720 mg + rHuPH20 SC 용량에 이어 IV): 임의의 등급의 치료 관련 AE (TRAE)가 10명 (45.5%)의 대상체에서 보고되었고, 이는 니볼루맙 IV 프로그램 내의 일반적으로 공지된 AE였다 (표 54B). SC 주사 부위에서의 낮은 등급 홍반, 자극, 및 종창이 3명 (14%)의 대상체에서 보고되었다.
군 3 (960 mg + rHuPH20 SC 용량에 이어 IV): 임의의 등급의 TRAE가 3명 (30%)의 대상체에서 보고되었고, 이는 등급 1-2 면역-매개 피부 발진, 망상 피반, 및 국부 부위 반응을 포함하였다. SC 주사 부위에서의 낮은 등급 홍반, 소양증 및 종창이 2명 (20%)의 대상체에서 보고되었다. DBL 시점에, 군 3에서 치료 관련 SAE (TRSAE)가 보고되지 않았다.
SC 니볼루맙 720 mg + rHuPH20을 제공받은 대상체 (군 1) 및 960 mg SC + rHuPH20을 제공받은 대상체 (군 3)의 초기 안전성 분석은 기재를 위한 것이다 (그리고, 군 사이의 비교는 의도되지 않음). 단일 용량 SC 니볼루맙에 이어 IV (제2 사이클+)의 임상 안전성 프로파일은, SC 국부 반응을 제외하고, 니볼루맙 IV IB 내의 이전에 보고된 치료 관련 AE 및 SAE를 반영한다. SC 주사에 의한 국부 AE와 관련하여, 예상외의 국부 부위 반응은 없었고, 모든 보고된 사건은 낮은 등급이고 관리가능하였다. 군 1 및 3의 모든 32명의 대상체에게 제1 사이클 제1일 SC 니볼루맙 (720 mg 또는 960 mg) + rHuPH20 용량이 각각 6 mL 또는 8 mL의 단일 수동 주사로 투여되었다.
진행성 질환으로 인해 연구 중 2건의 사망이 발생하였다 (어느 것도 연구 약물에 기인하지 않음).
AE, TRAE, 및 TRSAE의 요약을 각각 표 2A-2C에 제공한다.
표 54A: 유해 사건 요약 - 모든 처리된 대상체, 군 1 및 군 3 - 중간 분석
a 등급 5: 악성 신생물 진행으로 인한 사망 50세 남성, 폐 전이를 동반한 RCC; 및 악성 신생물 진행으로 인한 사망 76세 남성 CRC
표 54B: 최악의 CTC 등급에 의한 약물-관련 유해 사건 요약 - 모든 처리된 대상체, 군 1 및 군 3 - 중간 분석
표 54C: 약물-관련 심각한 유해 사건 요약 - 모든 처리된 대상체, 군 1 및 군 3 - 중간 분석
조합된 니볼루맙 SC/IV 데이터의 집단 약동학적 분석
집단 약동학 (PPK) 모델링 및 시뮬레이션 접근법을 사용하여 SC 니볼루맙 PK를 특징화하고 SC 니볼루맙에 대한 용량 선택을 최적화하였다. 이러한 모델링 기반 분석의 목적은 SC 및 IV 투여 경로 둘 다에 의해 투여되는 경우에 니볼루맙 농도 데이터를 설명하는 PPK 모델을 구축하는 것이었다. 진행 중인 시험 파트 A 및 B로부터의 제1 용량 SC 투여 후의 니볼루맙 농도 데이터가 720 mg SC 니볼루맙 + rHuPH20 (파트 A - 군 1) 및 960 mg SC 니볼루맙 + rHuPH20 (파트 B - 군 3)을 포함한 2가지 용량 수준에 걸쳐 29명의 대상체로부터 이용가능하였다. 니볼루맙에 대한 조합 SC/IV PPK 모델을 개발하기 위해 이들 SC 데이터를 기존 IV 농도 데이터와 함께 풀링하였다. 혈관외 흡수 성분을 기존의 확립된 IV PPK 모델에 첨가하고, 후속적으로 BA (F1) 및 흡수 속도 상수 (ka)를 포함한 흡수에 대한 적절한 파라미터를 추정하였다. 조합된 SC/IV 모델로부터의 PK 파라미터의 추정치를 표 55에 요약한다.
표 55: 니볼루맙의 조합 SC/IV PPK 모델로부터의 PK 파라미터의 추정치
a 고정된 값을 갖는 파라미터 (추정되지 않음)는 명칭 다음에 위첨자 'f'로 표시되고, 고정된 값은 추정 칼럼에 주어진다. b 콜론 (:)을 함유하는 무작위 효과 및 잔류 오차 파라미터 명칭은 상관된 파라미터를 나타낸다. c 무작위 효과 및 잔류 오차 파라미터 추정치는 대각선 요소 (ωi,i 또는 σi,i)에 대한 분산 (표준 편차) 및 비-대각선 요소 (ωi,i 또는 σi,i)에 대한 공분산 (상관관계)으로서 제시된다. d RSE%는 상대 표준 오차 (추정치의 백분율로서 표준 오차)이다. e 무작위 효과 및 잔류 오차 파라미터의 신뢰 구간은 분산 또는 공분산에 대한 것이다. BS 신뢰 구간 값은 부트스트랩 계산으로부터 취한다 (총 1000 중 934 성공).
구조적 PK 모델은 2개의 구획: IV 투여에 대한 0차 흡수 및 SC 투여에 대한 1차 흡수로 이루어졌다. 니볼루맙의 모델-결정된 BA는 67%였고, 높은 정밀도를 가졌다 (95% CI: 60% - 75%). PPK 모델링 및 시뮬레이션 접근법을 사용하여 SC 니볼루맙 PK를 특징화하고 SC 니볼루맙에 대한 용량 선택을 최적화하였다. 이러한 모델링 기반 분석의 목적은 SC 및 IV 투여 경로 둘 다에 의해 투여되는 경우에 니볼루맙 농도 데이터를 설명하는 PPK 모델을 구축하는 것이었다. 진행 중인 시험 (파트 A 및 B)로부터의 제1 용량 SC 투여 후의 니볼루맙 농도 데이터가 720 mg SC 니볼루맙 + rHuPH20 (파트 A - 군 1) 및 960 mg SC 니볼루맙 + rHuPH20 (파트 B - 군 3)을 포함한 2가지 용량 수준에 걸쳐 29명의 대상체로부터 이용가능하였다. 니볼루맙에 대한 조합 SC/IV PPK 모델을 개발하기 위해 이들 SC 데이터를 기존 IV 농도 데이터와 함께 풀링하였다. 혈관외 흡수 성분을 기존의 확립된 IV PPK 모델에 첨가하고, 후속적으로 BA (F1) 및 흡수 속도 상수 (ka)를 포함한 흡수에 대한 적절한 파라미터를 추정하였다. 조합된 SC/IV 모델로부터의 PK 파라미터의 추정치를 표 55에 요약한다.
구조적 PK 모델은 2개의 구획: IV 투여에 대한 0차 흡수 및 SC 투여에 대한 1차 흡수로 이루어졌다. 니볼루맙의 모델-결정된 BA는 67%였고, 높은 정밀도를 가졌다 (95% CI: 60% - 75%). PPK 모델링 및 시뮬레이션 접근법을 사용하여 SC 니볼루맙 PK를 특징화하고 SC 니볼루맙에 대한 용량 선택을 최적화하였다. 이러한 모델링 기반 분석의 목적은 SC 및 IV 투여 경로 둘 다에 의해 투여되는 경우에 니볼루맙 농도 데이터를 설명하는 PPK 모델을 구축하는 것이었다. 진행 중인 CA2098KX (파트 A 및 B)로부터의 제1 용량 SC 투여 후의 니볼루맙 농도 데이터가 720 mg SC 니볼루맙 + rHuPH20 (파트 A - 군 1) 및 960 mg SC 니볼루맙 + rHuPH20 (파트 B - 군 3)을 포함한 2가지 용량 수준에 걸쳐 29명의 대상체로부터 이용가능하였다. 니볼루맙에 대한 조합 SC/IV PPK 모델을 개발하기 위해 이들 SC 데이터를 기존 IV 농도 데이터와 함께 풀링하였다. 혈관외 흡수 성분을 기존의 확립된 IV PPK 모델에 첨가하고, 후속적으로 BA (F1) 및 흡수 속도 상수 (ka)를 포함한 흡수에 대한 적절한 파라미터를 추정하였다. 조합된 SC/IV 모델로부터의 PK 파라미터의 추정치를 표 55에 요약한다.
구조적 PK 모델은 2개의 구획: IV 투여에 대한 0차 흡수 및 SC 투여에 대한 1차 흡수로 이루어졌다. 니볼루맙의 모델-결정된 BA는 67%였고, 높은 정밀도를 가졌다 (95% CI: 60% - 75%).
조합된 SC/IV PPK 모델은 모델이 SC 투여 후 관찰되는 농도 값을 예측할 수 있음을 보장하기 위해 내부 검증 연습을 거쳤다. 시각적 예측 검사 (도 4)는 조합된 SC/IV 모델이 관찰된 SC 니볼루맙 농도 데이터를 적절하게 포획하고 기재하였음을 시사하였다.
상기 기재된 모델을 사용하여, 결정론적 시뮬레이션을 수행하여 CA2098KX에서 이용가능한 PK 데이터로 처리된 대상체에 대한 노출 측정치를 생성하였다. 용량 수준별 노출 측정치의 요약을 표 56에 제공한다.
표 56: 용량 수준별 처리된 대상체에서의 예측되는 노출의 요약
약어: Cavgd28 = 제28일의 평균 농도; Cmax1 = 제1 용량 후의 최대 농도; Cmind28 = 제28일의 최소 농도; CV = 변동 계수; 기하평균 = 기하 평균; Q4W = 4주마다; SC = 피하; SD = 표준 편차; Tmax1 = 제1 용량 후 최대 혈장 농도까지의 시간.
RCC 대상체의 단일 부문 확장 코호트
시험은 진행성/전이성 RCC를 갖는 단일-부문, 단일-종양, 확장 코호트 (파트 E)를 포함하도록 확장될 것이다 (도 3). 파트 E의 1차 목적은 모델-예측된 SC 및 IV 노출을 비교함으로써 SC 니볼루맙 1200 mg + rHuPH20 (공동-제제) Q4W 대 IV 투여 (3 mg/kg Q2W)의 PK 비-열성을 입증하는 것이다. 비-열성은 노출 측정치에 대한 적어도 0.8의 기하 평균 비의 양측 90% CI의 하한치로서 정의된다 (공동-1차 종점: Cavgd28; Cmind28). Cavgd28 및 Cmind28 비-열성의 입증은 SC 니볼루맙 Q4W의 효능이 IV 니볼루맙 3 mg/kg Q2W와 대등한 수준으로 유지될 것임을 보장할 것이다.
파트 E의 2차 목적은 (i) rHuPH20과 공동-제제화된 SC 니볼루맙의 PK를 평가하는 것; (ii) rHuPH20과 공동-제제화된 SC 니볼루맙의 안전성 프로파일을 평가하는 것; (iii) 니볼루맙의 면역원성을 평가하는 것; 및 (iv) 조사자-평가된 반응을 평가하는 것이다. 2차 종점은 (i) Cmax1, AUC(TAU), Cavg(ss), 및 Cmin(ss); (ii) AE, SAE, 중단, 사망 및 실험실 이상으로 이어진 AE의 발생률; (iii) 적용가능한 경우에 항-니볼루맙 항체 및 중화 항체의 발생률; 및 (iv) ORR을 포함한다. 탐색적 목적은 (i) 모든 참여자에서 효능을 조사하는 것; (ii) 면역 기능 및 종양 유전학 및 유전체학의 바이오마커 척도를 조사하는 것; (iii) rHuPH20의 면역원성을 조사하는 것; 및 (iv) SC 니볼루맙에 의한 참여자 경험을 조사하는 것을 포함한다. 탐색적 종점은 (i) PFS, OS, 반응까지의 시간, 및 반응 지속기간; (ii) 종양/혈액의 상이한 바이오마커 및 분자 특징에서 기준선으로부터의 변화; (iii) 적용가능한 경우에, 항-rHuPH20 항체 및 중화 항체의 발생률; 및 (iv) 환자 경험/선호도 설문지 및 정성적 환자 인터뷰를 포함한다.
파트 E에 대한 종양 유형으로서 RCC의 선택은 종양 유형에서의 IV 니볼루맙에 대한 광범위한 과거 PK 데이터 및 널리 확립된 PPK 및 E-R 모델에 의해 지지된다. RCC에서의 효능 및 안전성에 대한 니볼루맙 E-R 곡선은 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량 범위에서 편평하였다 (데이터는 제시되지 않음). 광범위한 시험 용량에 걸친 RCC 및 흑색종에서의 널리 확립된 편평 E-R 관계를 고려하면, 파트 E에서의 SC 니볼루맙의 이익/위험 평가는 IV 니볼루맙이 안전하고 효과적인 것으로 입증된 모든 종양 유형에 대한 외삽을 합리적으로 지지할 수 있다. 가상 IV 처리 부문으로서 3 mg/kg IV Q2W의 선택은 3 mg/kg IV Q2W에 대한 노출, 효능, 및 안전성에 대한 강건한 데이터에 기초한다. 모든 승인된 적응증에 대한 중추적 연구를 포함한 대부분의 연구는 니볼루맙을 3 mg/kg IV Q2W의 용량에서 평가하였다. 따라서, 잘 특징화되어 있는 효능, 안전성, 및 PK 프로파일이 이러한 용량에 이용가능하다. 3 mg/kg IV Q2W 요법에 걸쳐 RCC 및 흑색종에서 널리 확립되어 있는 E-R은 노출 및 안전성/효능의 어떠한 유의한 연관성도 나타내지 않았다. SC 용량 대 3 mg/kg Q2W IV 용량의 PK 비-열성의 입증은 SC 니볼루맙의 이익-위험 프로파일이 진행성/전이성 RCC에서 및 하기 이유로 다른 종양 유형에 대한 외삽에 의해 IV 니볼루맙과 대등할 것으로 결론내리기에 충분하다:
3 mg/kg IV Q2W의 효능은 종양 유형에 걸쳐 수행된 용량 범위설정 및 중추적 연구에서 입증되었다. 따라서, 1200 mg Q4W의 SC 투여 요법으로 유사하거나 또는 그 초과의 Cavgd28 및 Cmind28이 달성되면, SC 니볼루맙의 안전성 및 효능 프로파일이 IV 니볼루맙과 대등할 것으로 예상된다.
포함/배제 기준/환자 특징
주요 포함 기준은 하기를 포함한다: (i) PD-L1 처리 나이브; (ii) 투명 세포 성분에 의한 RCC의 조직학적 확인 (진행성 또는 전이성 세팅에서 적어도 1차, 및 2차 이하의 선행 전신 치료 요법을 받았어야 하고, 마지막 치료 요법이 제공되는 중 또는 그 후 및 연구 등록 전 6개월 내에 진행의 증거를 가져야 함); (iii) 바이오마커 평가를 위한 종양 샘플의 포르말린-고정, 파라핀-포매 종양 조직 블록 또는 비염색 슬라이드 (보관 또는 최신)가 연구 진입 시 대상체에게 요청됨; (iv) 남성 및 여성 참여자는 사전 동의 시에 ≥ 12세의 연령이어야 함; (v) 참여자는 면역조직화학 (IHC)에 의해 종양 PD-L1 발현에 대해 평가되어야 함; (vi) 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1 기준에 따라 측정가능한 질환; (vii) 참여자는 0 또는 1의 ECOG 수행 상태를 가져야 함; 및 (viii) 모든 참여자는 처리, 환자 보고 결과, PK, 약역학적 샘플 수집, 및 연구 추적 요건을 준수하는 능력을 가져야 함.
주요 배제 기준은 (i) 무작위화/치료 전 2주 내에 연구 하의 질환을 치료하기 위한 식물 제제 (예를 들어, 허브 보충제 또는 전통 중국 의약)로의 치료; (ii) 활성 자가면역 질환 또는 무작위화의 14일 내에 코르티코스테로이드 (> 10 mg 1일 프레드니손 등가물) 또는 30일 내에 다른 면역억제 의약을 사용한 전신 치료를 필요로 하는 임의의 다른 상태를 갖는 참여자 (흡입용 또는 국소 스테로이드, 및 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 1일 프레드니손 등가물은 활성 자가면역 질환의 부재 하에 허용됨); (iii) 제I형 당뇨병, 호르몬 대체만을 필요로 하는 갑상선기능저하증, 전신 치료를 필요로 하지 않는 피부 장애 (예컨대 백반증, 건선, 또는 탈모증), 또는 외부 촉발제의 부재 하에 재발할 것으로 예상되지 않는 상태를 갖는 참여자는 등록이 허용됨; (iv) 치료되지 않은 증후성 중추 신경계 (CNS) 전이 (CNS 전이가 무증상이고 즉각적 치료를 필요로 하지 않거나, 또는 치료된 바 있고 환자가 신경학적으로 기준선으로 복귀한 경우 (CNS 치료와 관련된 잔류 징후 또는 증상 제외) 환자는 적격임; 또한, 환자는 등록 전 적어도 2주 동안 오프 코르티코스테로이드 상태이거나, 또는 ≤ 10 mg 1일 프레드니손 (또는 등가물)의 안정하거나 감소하는 용량 중이어야 함); (v) 지난 1년 내에 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 규정 기회 감염을 가졌거나, 또는 현재 분화 클러스터 4 (CD4) 카운트 < 350개 세포/uL인 공지된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 갖는 환자; (vi) 기준선 실험실 평가에 기초한 부적절한 기관 기능; (vii) 치료를 필요로 하는 공동 악성종양을 갖는 환자 (치료가 등록의 적어도 2년 전에 완료되었고 환자가 질환의 증거를 갖지 않는 경우에 이전에 치료된 악성종양을 갖는 환자는 적격임; 및 임상적으로 안정하고 종양-지시된 치료를 필요로 하지 않는 공동 악성종양을 갖는 환자도 또한 적격임); (viii) 심각한 또는 비제어된 의학적 장애를 갖는 환자; (ix) 정량 한계 초과의 HBV 바이러스 로드를 갖는 만성 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 혈청학적 증거. 만성 HBV 감염을 갖는 참여자는 공동 바이러스 억제 요법 중이어야 한다; (x) 정량 한계 초과의 HCV 바이러스 로드를 갖는 현재 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 혈청학적 증거; (xi) 제1 치료의 30일 내에 생/약독화 백신을 제공받는 참여자; (xii) 연구 약물 성분에 대한 알레르기 또는 과민증의 병력; 및 (xiii) 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-세포독성 T-림프구 연관 항원-4 (CTLA-4) 항체, 또는 T-세포 공동-자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 임의의 다른 항체 또는 약물을 사용한 선행 치료를 포함한다.
SC 용량의 선택에 대한 근거
SC 니볼루맙에 대한 용량 선택을 위해 PPK 모델링 및 시뮬레이션 접근법을 사용하였다. 파트 A 및 B로부터의 제1 용량 SC 투여 후의 니볼루맙 농도 데이터를 rHuPH20 (720 mg 및 960 mg)과 공-투여된 2가지 용량 수준에 걸쳐 수집하였다. 니볼루맙에 대한 조합된 SC 및 IV PPK 모델을 개발하기 위해 이들 데이터를 기존 IV 농도 데이터와 함께 풀링하였다. 혈관외 흡수 성분을 기존의 확립된 IV PPK 모델에 첨가하고, 후속적으로 BA 및 ka를 포함한 흡수에 대한 적절한 파라미터를 추정하였다. 체중 범위에 걸친 용량 범위의 투여 후 전신 노출을 예측하기 위해 이러한 조합된 SC/IV PPK 모델을 사용하여 시뮬레이션을 수행하였다. 시험된 BA에서의 잠재적 불확실성을 설명하는 다양한 시나리오 하에, SC 니볼루맙 1200 mg Q4W 요법이 IV 니볼루맙 3 mg/kg Q2W와 대등한 이익-위험 프로파일을 도출할 것으로 결정되었다. 이는 이러한 투여 요법이 모든 노출 척도를 모든 체중에 대해 IV 니볼루맙 10 mg/kg Q2W와 연관된 것보다 낮게 유지시키면서 IV 니볼루맙 3 mg/kg Q2W와 연관된 것과 유사하거나 또는 그 초과의 Cavgd28 및 Cmin28 노출을 전달할 수 있다는 근거를 기초로 하였다. 추가적으로, 고려되는 가장 보수적인 시나리오 (보다 높은 체중을 갖는 경향이 있는 RCC 집단에서의 낮은 생체이용률) 하의 임상 시험 시뮬레이션은 SC 니볼루맙 1200 mg Q4W가 SC 대 IV 시험에서 비-열성 기준을 달성할 확률이 960 mg Q4W보다 상대적으로 더 높다는 것을 시사한다.
1200 mg SC 용량에 의한 예상되는 안전성 프로파일과 관련하여, 예측된 노출은, 안전성이 잘 특징화되어 있고 3 mg/kg Q2W IV와 유사한 것으로 제시된 용량인 니볼루맙 10 mg/kg Q2W IV에 의해 생성되는 노출을 초과할 것으로 예상되지 않는다. 3 mg/kg 및 10 mg/kg Q2W IV의 IV 노출 사이에 AE 발생률의 임상적으로 의미있는 차이가 없었음을 고려하면, 1200 mg + rHuPH20 Q4W SC는 적절한 용량이며, 이는 3 mg/kg Q2W IV 이상의 노출 및 10 mg/kg Q2W IV에 의해 생성되는 것 내의 노출을 제공할 것이다. 이는 1200 mg SC 용량 (파트 C 및 D)의 실제 PK를 특징화하기 위한 진행 중인 보정의 일부로서 평가될 것이고, 예비 결과는 파트 E의 개시 전에 검토될 것이다.
부문 A 및 B에서의 환자에 대한 결정론적 시뮬레이션으로부터의 노출의 추가의 비교를 수행하여 종양 유형에 기초하여 3 mg/kg Q2W 대비 SC 니볼루맙 1200 mg Q4W의 노출에서 임의의 차이가 존재하는지 확인하였다. 이들 시뮬레이션은 흡수, 생체이용률, 전신 PK 파라미터 및 개별 공변량 정보의 개별 파라미터를 설명하였다. 본 연구에서 수집된 종양 유형에 걸쳐, 노출의 모든 측정치에 대해 기하 평균 비 (GMR)에서 어떠한 명백한 추세나 차이도 없었다. 모든 GMR은 1 이상이며, 이는 종양 유형이 비-열성 노출의 해석에 영향을 미치지 않을 것이고, 체중이 계속해서 SC 1200 Q4W 및 3 mg/kg Q2W IV 투여로부터의 노출에서의 임의의 차이에 대한 주요 기여자를 유지할 것임을 나타내었다 (도 5a-5c).
실시예 3 - rHuPH20의 존재 또는 부재 하의 피하 니볼루맙
피하 (SC) 니볼루맙 투여를 이용한 임상 연구를 지지하여, rHuPH20의 존재 및 부재 하의 SC 제제로서 2회 (3주 간격) 투여한 경우 니볼루맙에 대한 국부 내성 및 전신 노출을 평가하기 위해 시노몰구스 원숭이에서 비임상 연구를 수행하였다. SC 니볼루맙은 154.57 mg/mL로 공급되었고, 성별당 3마리의 원숭이 군에게 0 mg/kg (비히클), 50 mg/kg (rHuPH20 부재), 또는 50 mg/kg (rHuPH20 존재, 2000 U/mL)의 용량으로 2회 (제1일 및 제22일/제20일 [수컷/암컷]) SC 주사에 의해 투여하였다. 모든 용량은 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% 폴리소르베이트-80, 및 50 μM 펜테트산 (히스티딘 완충제)으로 이루어진 비히클/담체 중 0.5 mL/kg으로 투여하였다. 독성동태학적 분석을 위한 샘플을 제1일에 투여 후 수집하고, 제22일/제21일 (수컷/암컷)에 투여 후 72시간째에 스케줄링된 부검을 수행하였다.
rHuPH20의 존재 하의 50 mg/kg으로의 평균 니볼루맙 전신 노출 (AUC[0-T])은 일반적으로 rHuPH20의 부재 하의 것과 유사하였다 (표 57). 최대 혈장 농도까지의 평균 시간 (Tmax)은 각각 rHuPH20의 존재 또는 부재 하에 투여 후 32시간 또는 68시간이었다. 이들 결과는 rHuPH20 공-투여에 의한 보다 이른 Tmax에도 불구하고, rHuPH20이 이러한 비-임상 연구에서 전체 니볼루맙 전신 노출에 대해 실질적인 영향을 미치지 않았음을 입증한다.
표 57: 독성동태학적 요약 - 평균 성별-조합 값
약어: AUC = 농도-시간 곡선하 면적; Cmax = 최대 농도; Tmax = 최대 혈장 농도까지의 시간. a값은 검출가능한 처리-발현성 항-니볼루맙 항체를 갖는 원숭이의 전부/배제로 계산하였다.
처리-발현성 니볼루맙 항-약물 항체 (ADA)는 rHuPH20의 존재 또는 부재 하에 6마리의 원숭이 중 1마리에서 검출되었다. 그러나, 일반적으로, 처리-발현성 ADA의 존재는 니볼루맙 노출에 대해 실질적인 영향을 미치지 않았다.
rHuPH20 (2000 U/mL)의 존재 및 부재 하에 50 mg/kg으로 투여된 니볼루맙은 SC 주사 부위에서 임상 관찰 및 국부 내성 문제 없이 잘 허용되었고, 이러한 비-임상 연구에서 rHuPH20의 존재 또는 부재 하에 니볼루맙에 대한 노출에서 의미있는 차이는 없었다.
실시예 3 -이전에 치료된 진행성, 재발성, 또는 전이성 비소세포 폐암에서 재조합 인간 히알루로니다제와 조합된 피하 니볼루맙
이전에 치료된 진행성, 재발성, 또는 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 참여자에서 재조합 인간 PH20 (rHuPH20)과 공동제제화된 피하 (SC) 니볼루맙 대 정맥내 (IV) 니볼루맙의 투여를 평가하기 위해 3상 연구를 수행할 것이다. 이 연구는 2주마다 (Q2W) IV 투여된 3 mg/kg 니볼루맙과 비교하여 4주마다 (Q4W) SC 투여된 20,000 유닛의 rHuPH20과 공동제제화된 1200 mg의 니볼루맙의 약동학 (PK) 및 효능 비-열성을 확립하는 것을 추구한다. 프로토콜 전반에 걸쳐, 니볼루맙 및 rHuPH20의 공동제제는 SC 니볼루맙으로 지칭될 것이고, 니볼루맙의 IV 제제는 IV 니볼루맙으로 지칭될 것이다.
진행성 또는 전이성 질환에 대한 1종의 선행 전신 요법 동안 또는 그 후에 질환 재발 또는 진행을 경험한, 조직학적으로 확인된 IIIB/IIIC/IV기 NSCLC (편평 또는 비-편평)를 갖는 18세 이상 (또는 현지 성인 연령)의 남성 또는 여성. 목적 및 종점이 표 58에 제시된다.
표 58: 목적 및 종점
약어: AE = 유해 사건; BICR = 맹검 독립적 중앙기관 검토; CminD28 = 28일에 걸친 최소 혈청 농도; Cavgd28= 제28일에서의 평균 혈청 농도; Cmax1 = 제1 용량 후 최대 혈청 농도; Cminss = 정상 상태 최저 농도; Cavgss = 정상 상태 평균 혈청 농도; DCR = 질환 제어율; DoR = 반응 지속기간; IV = 정맥내; MedDRA = 규제 활동을 위한 의학 사전; ORR = 객관적 반응률; OS = 전체 생존; PFS = 무진행 생존; PK = 약동학; Q2W = 2주마다; Q4W = 4주마다; rHuPH20 = 재조합 인간 히알루로니다제 PH20; SAE = 심각한 유해 사건; SC = 피하; SMQ = 표준화된 MedDRA 질의; Tmax = Cmax1이 달성되는 시간; TTR = 반응까지의 시간.
전체 설계
본 연구는 진행성, 재발성, 또는 전이성 NSCLC를 갖는 참여자에서 SC 니볼루맙 대 IV 니볼루맙의 PK 및 효능 비-열성 및 SC 니볼루맙의 안전성 및 내약성을 평가할 다기관, 무작위화, 개방-표지, 3상 연구이다.
대략 514명의 총 참여자를 하기 처리군으로 1:1 방식으로 무작위화할 것이다: 처리군으로의 무작위화는 조직학 (편평 대 비편평), PD-L1 스코어 (≥1% 대 < 1% 대 불확실), 체중 (<65 kg 대 65-90 kg 대 >90 kg), 및 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태 ECOG-PS (0 대 1)에 의해 계층화될 것이다(도 6). ECOG PS는 무작위화 전 14일 내에 평가되어야 한다. 본 연구에서의 투여는 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) v.1.1에 따른 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 104주의 처리의 완료, 사망, 또는 스폰서에 의한 연구 종결 중 먼저 일어나는 때까지 계속될 것이다.
연구 중 종양 평가는 흉부의 조영 증강 CT로 이루어져야 하고, 복부, 골반, 및 모든 다른 공지된 및/또는 의심되는 질환 부위의 CT/MRI는 2년 (104주) 동안 무작위화로부터 시작하여 8주 (± 7일)마다, 이어서 질환 진행 및 처리 중단 (진행 이후의 처리 포함) 중 어느 것이든 나중에 발생한 것까지 12주 (± 7일)마다 이루어져야 한다. 부분 반응 (PR) 및 완전 반응 (CR)은 초기 평가 후 적어도 4주째에 평가 및 확인되어야 한다. 종양 반응은 RECIST 1.1을 사용하여 평가될 것이다.
일련의 혈액 샘플을 부문 A에서 사이클 1 동안 및 부문 B에서 사이클 1 및 2 동안 수집한 다음, 부문 A 및 B 둘 다에서 처리 기간 전반에 걸쳐 투여전 PK 샘플을 수집하여 니볼루맙의 PK 및 면역원성을 특징화할 것이다.
안전성 모니터링은 투여 간격 전반에 걸쳐 선택된 시간에 신체 검사, 활력 징후 측정, 및 임상 실험실 평가로 이루어질 것이다. 참여자는 연구 전반에 걸쳐 AE에 대해 면밀히 모니터링될 것이다. 국립 암 연구소 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (NCI CTCAE) v.5 기준에 따른 AE 및 중증도의 수집은 또한 SC 투여 후의 국부 주사-부위 반응 및 IV 주입 관련 반응을 포함할 것이다.
용량에 대한 정당화
니볼루맙 (720 mg, 960 mg, 및 1200 mg)을 rHuPH20의 존재 또는 부재 하에 SC 투여하는 연구에 등록된 참여자로부터의 PK 데이터, 및 여러 종양 유형에 걸친 과거 IV 데이터 (대략 3000명의 환자로부터의 데이터)를 사용하여 피하로 주어지는 경우의 니볼루맙의 흡수 프로파일을 특징화하였다. 집단 PK (PPK) 분석은 평균 (90% CI) 생체이용률이 70% (66-74%)이고 1차 흡수율이 0.250 (90% CI: 0.225-0.274) 일-1일 것으로 추정하였다. 모든 다른 PK 파라미터 및 이들 파라미터에 대한 공변량의 효과는 IV PPK 모델로 이전에 추정된 것과 일관되었다. SC 니볼루맙 1200 mg Q4W 및 IV 니볼루맙 3 mg/kg Q2W에 의한 모델 추정된 노출을 표 59에 제시한다. 이들 결과에 기초하여, 1200 mg Q4W 니볼루맙의 SC 니볼루맙 용량은 IV 니볼루맙 3 mg/kg Q2W와 비교하여 모든 체중 범위에 걸쳐 유사하거나 더 높은 노출을 제공할 것으로 예상된다. 또한 SC 1200 mg Q4W 투여된 니볼루맙에 의한 기하 평균 노출은 10 mg/kg Q2W의 최고 허용 IV 용량으로부터의 노출보다 더 낮고, 안전한 것으로 간주된다 (도 7).
표 59: SC 니볼루맙 (rHUPH20 존재) 및 IV 니볼루맙에 대한 모델 추정 노출
약어: Cavgd28 = 제28일의 평균 혈청 농도; Cmax1 = 제1 용량 후의 최대 혈청 농도; Cmind28 = 제28일의 최소 혈청 농도; CV = 변동 계수; IV = 정맥내; Q4W = 4주마다; Q2W = 2주마다; SC = 피하.
포함 기준
참여자는 조직학적으로 확인된 NSCLC (편평 또는 비-편평)를 가져야 하고, IIIB/IIIC/IV기 질환 (국제 폐암 연구 협회의 흉부 종양학 병기결정 매뉴얼 버전 8에 따름) 또는 다중모드 요법 (방사선 요법, 외과적 절제, 또는 국부 진행성 질환에 대한 결정적 화학 방사선요법) 후 재발성 또는 진행성 질환 (RECIST 1.1 기준에 따름)을 나타내어야 한다. 참여자는 제1 처리 용량 전 28일 내에 RECIST 1.1 기준에 따라 CT 또는 MRI에 의해 측정가능한 질환을 가져야 한다. 참여자는 무작위화 14일 내에 평가된 0 또는 1의 ECOG 수행 상태를 가져야 한다. 참여자는 진행성 또는 전이성 질환에 대한 1종의 선행 전신 요법 동안 또는 그 후에 질환 재발 또는 진행을 경험했어야 한다.
백금 이중-기반 화학요법 후의 유지 요법은 요법의 개별 요법으로 간주되지 않는다. 유지 요법으로서 페메트렉세드, 베바시주맙, 또는 에를로티닙을 제공받고 (백금-기반 이중 화학요법에 의한 비-진행자) 진행된 참여자는 적격이다. 보조 또는 신보조 백금-이중 화학요법 (수술 및/또는 방사선 요법 후)을 제공받고 요법 완료 6개월 내에 재발성 또는 전이성 질환이 발생한 참여자는 적격이다. 보조 또는 신보조 백금-기반 화학요법 > 6개월 후에 재발성 질환을 가지며, 또한 후속적으로 재발을 치료하기 위해 주어진 백금-이중 요법 동안 또는 그 후에 진행한 참여자는 적격이다.
비-편평 조직학을 갖는 모든 참여자는 EGFR 돌연변이 상태 (엑손 19에서의 결실 및 엑손 21 [L858R] 치환을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 대해 시험되어야 하고; 규제-승인된 시험의 사용이 강하게 권장된다. EGFR 돌연변이의 감작에 대해 양성인 참여자는 1종의 선행 승인된 EGFR 억제제를 제공받은 후 진행성 질환을 가져야 한다. 공지된 ALK 전위를 갖는 비-편평 조직학을 갖는 참여자는 1종의 선행 승인된 ALK 억제제를 제공받은 후 진행성 질환을 가져야 한다. ALK 돌연변이 시험은 본 연구에서 요구되지 않는다.
연구 처리의 제1 용량의 4주 내에 완화적 방사선요법을 필요로 할 수 있는 기준선에서 증후성 종양 병변을 갖는 참여자는 등록 전에 완화적 방사선요법을 받는 것이 강하게 권장된다. 완화적 방사선요법은 제1 용량 2주 전에 완료되어야 한다. 표적 병변은 그 부위에 문서화된 (방사선촬영) 질환 진행 (RECIST 1.1 기준에 따름)이 존재하는 경우, 이전에 방사선조사된 필드에 위치할 수 있다.
연구 진입 시 제어된 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD)를 갖는 참여자는 적격이다.
획득 시간 및 IRT에서의 치료 무작위화 사이에 개재 전신 항암 치료 없이 등록 전 (등록 12주 내) 코어 생검, 펀치 생검, 절제 생검, 또는 외과적 시편으로부터 수득한 포르말린 고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 블록 또는 종양 조직의 최소 20개의 비염색 슬라이드. 노력에도 불구하고, 최소 20개의 슬라이드가 수득가능하지 않은 경우에, 보다 적은 수의 슬라이드의 제출은 일부 상황에서 의료 모니터 또는 피지명자와의 논의 후에 허용될 수 있다. 등록 12주 내에 수득한 종양 조직이 이용가능하지 않은 경우에, 획득 시간 및 IRT에서의 치료 무작위화 사이에 개재 전신 항암 치료가 없는 보관 조직 블록 (등록 대략 12개월 내)을 제출할 수 있다. 미세 바늘 흡인물 및 다른 세포학 샘플은 허용되지 않는다. IHC에 의한 종양-세포 PD-L1 발현의 평가는 처리전 조직 샘플을 사용하여 분석 실험실에 의해 수행되어야 한다. 분석 실험실은 무작위화 전에 IRT에 PD-L1 결과를 제공해야 한다.
배제 기준
활성 자가면역 질환 또는 무작위화로부터 14일 내에 코르티코스테로이드 (> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 30일 내에 다른 면역억제 의약을 사용한 전신 치료를 필요로 하는 임의의 다른 상태를 갖는 참여자. 흡입 또는 국소 스테로이드, 및 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 등가물은 활성 자가면역 질환의 부재 하에 허용된다. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 공지된 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)에 대한 양성 시험의 공지된 병력.
제I형 당뇨병, 호르몬 대체만을 필요로 하는 갑상선기능저하증, 전신 치료를 필요로 하지 않는 피부 장애 (예컨대 백반증, 건선, 또는 탈모증), 또는 외부 촉발제의 부재 하에 재발할 것으로 예상되지 않는 상태를 갖는 참여자는 등록이 허용된다.
비치료된 증후성 CNS 전이를 갖는 참여자. 참여자는 CNS 전이가 비증후성이고 즉각적인 치료를 필요로 하지 않거나, 또는 치료받았고 환자가 신경학적으로 기준선으로 복귀한 경우에 적격이다 (CNS 치료와 관련된 잔류 징후 또는 증상 제외). 또한, 참여자는 등록 전 적어도 2주 동안 코르티코스테로이드를 중단하였거나, 또는 ≤ 10 mg 일일 프레드니손 (또는 등가물)의 안정한 또는 감소된 용량을 제공받았어야 한다.
치료를 필요로 하는 공동 악성종양을 갖는 참여자. 이전에 치료된 악성종양을 갖는 참여자는 치료가 무작위화의 적어도 2년 전에 완료되었고 환자가 질환의 증거를 갖지 않는 경우에 적격이다. 임상적으로 안정하고 종양-관련 치료를 필요로 하지 않는 공동 악성종양을 갖는 환자도 또한 적격이다.
증후성 또는 의심되는 약물-관련 폐 독성의 검출 또는 관리를 방해할 수 있는 간질성 폐 질환을 갖는 참여자.
무작위화/치료 전 2주 내에 연구 중인 질환을 치료하기 위해 식물 제제 (예를 들어 허브 보충제 또는 전통 중국 의약)로 치료를 제공받은 참여자. 제1 치료의 30일 내에 생 / 약독화 백신을 제공받은 참여자. 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-CTLA4 항체, 또는 T-세포 공동-자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 임의의 다른 항체 또는 약물을 사용한 선행 치료를 제공받은 참여자.
기준선 실험실 평가에 기초한 부적절한 기관 기능은 (i) 백혈구 (WBC) < 2000개/μL; (ii) 호중구 < 1500개/μL; (iii) 혈소판 < 100 x103개/μL; (iv) 헤모글로빈 < 9.0 g/dL; (v) 크레아티닌 클리어런스 ≥ 40 mL/분 (측정치 또는 콕크로프트-가울트 식을 사용한 계산치)이 아닌 한, 혈청 크레아티닌 > 1.5 x 정상 상한치 (ULN); (vi) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)/ 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT): > 3.0 x ULN; (vii) 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN (< 3.0x ULN의 총 빌리루빈 수준을 가져야 하는 길버트 증후군을 갖는 참여자 제외); 및 (viii) 바이러스의 존재를 나타내는 HBV 또는 HCV 바이러스에 대한 임의의 양성 시험 결과, 예를 들어 B형 간염 표면 항원 (HBsAg, 오스트레일리아 항원) 양성, 또는 C형 간염 항체 (항-HCV) 양성 (HCV-RNA 음성인 경우 제외)을 포함한다.
니볼루맙과 rHuPH20의 피하 투여 (부문 A)
SC 니볼루맙은 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 104주 (2년)의 처리의 완료, 사망, 또는 연구 종료 중 먼저 일어나는 것까지, 4주 ± 7일마다 각각의 치료 사이클의 제1일에 투여되어야 한다. 참여자는 무작위화로부터 3 역일 내에 연구 치료를 시작해야 한다.
니볼루맙의 용량 증량 또는 감량은 허용되지 않을 것이다. 참여자는 Q4W 사이클 동안 이전 용량으로부터 25일 이상 투여될 수 있다. 예비투약은 니볼루맙의 제1 용량에 대해 권장되지 않는다.
니볼루맙의 용량은 참여자가 치료를 얼마나 잘 견디는지에 따라 중지, 지연, 또는 중단될 수 있다. 투여 방문은 건너뛰지 않고, 단지 지연시킨다.
SC 니볼루맙은 제1 사이클 동안 복부의 4분면 중 1개에서 수동 주사를 통해 투여될 것이다. 후속 사이클의 경우, 복부의 4개의 4분면 중 1개 및 어느 하나의 넓적다리가 옵션이 되며, 주사 부위는 교대되어야 한다. SC 투여는 대략 3-5분의 기간에 걸쳐 가능한 한 꾸준하게 이루어져야 한다 (즉, 시작 또는 정지 없이, 및 꾸준한 속도로). 참여자는 SC 니볼루맙의 제1 사이클 제1일 및 제2 사이클 제1일 SC 수동 주사 후 대략 360분 동안 모니터링될 것이다. 후속 SC 주사를 제공받은 참여자는 임상적으로 요구되는 바와 같이 조사자의 판단 하에 주사 후 대략 30분 동안 모니터링될 수 있다. 또한, 모든 참여자는 임의의 주사-부위 반응의 보고를 위해 각각의 SC 주사 후 대략 24시간 째에 접촉될 것이다. 주사 부위는 또한 다음 연구 방문에서 평가될 것이다. SC 주사 부위, 지속기간, 및 바늘 유형은 전자 사례 보고 형식 (eCRF)으로 기록되어야 한다. SC 니볼루맙 용량의 제조에 대한 지침서는 파마시 매뉴얼에 제공된다.
실시예 4 - rHuPH20의 존재 또는 부재 하의 피하 니볼루맙
진행 중인 1/2상 연구에서, 전이성/절제불가능한 고형 종양 및 측정가능한 질환을 갖는 ≥ 18세, ECOG PS 0-1인 체크포인트 억제제-나이브 환자 (pt)에게 다양한 용량의 니볼루맙을 rHuPH20의 존재 또는 부재 하에 투여하였다. 1차 목적은 피하 니볼루맙 약동학 (PK)을 기재하는 것이었고; 2차 목적은 안전성 및 면역원성이었다. 추가의 분석으로 과거 IV 니볼루맙에 대한 노출과 비교하였다. 사이클 1에서, 파트 A의 환자에게 피하 니볼루맙 720 mg + rHuPH20을 제공하고, 파트 B의 환자에게 피하 니볼루맙 720 mg, 피하 니볼루맙 960 mg + rHuPH20, 또는 피하 니볼루맙 960 mg을 제공하였다. 사이클 2+의 경우, 파트 A 및 B의 환자에게 4주마다 (Q4W) IV 니볼루맙 480 mg을 제공하였다. 여전히 연구 중인 환자를 요법의 종료 시까지 파트 C, 피하 니볼루맙 1200 mg + rHuPH20으로 전환시켰다. 파트 D에서, 환자에게 신생 피하 니볼루맙 1200 mg + rHuPH20 Q4W를 제공하였다. 피하 주사는 복부 또는 넓적다리 내로의 단일 주사였다.
환자 특징은 연령, 체중, 종양 유형, 및 선행 치료별로 달랐다. 파트 C 및 D에 대한 기준선 인구통계 및 질환 특징을 표 60에 제시한다. 파트 A의 종양 유형은 비소세포 폐암 (NSCLC), 신세포 암종 (RCC), 흑색종 (Mel), 간세포성 암종 (HCC), 및 미소위성체 불안정성-높은 / 미스매치 복구 결핍 결장직장암 (MSI-H / dMMR CRC)을 포함하였다.
표 60: 파트 C 및 D에 대한 기준선 인구통계 / 질환 특징
니볼루맙 노출은 피하 용량이 증가함에 따라 증가하였다 (표 61; 도 8a-8c). 960 mg 및 1200 mg 니볼루맙 + rHuPH20의 경우, Cavg 및 Ctau는 2주마다 (Q2W) IV 니볼루맙 3 mg/kg에 대한 기하 평균 노출을 초과하였고, Cmax는 IV 니볼루맙 10 mg/kg Q2W 미만이었다. 파트 C (n = 28)에서, 13명 (46.4%)의 환자는 새로운/악화되는 등급 3+ TRAE 또는 중단/사망으로 이어진 TRAE없이 임의의-등급의 TRAE를 경험하였고; 7명 (25.0%)은 등급 1 국부 부위 반응을 보고하였다. 파트 D (n = 36)에서, 27명 (75.0%)의 환자는 임의의-등급의 TRAE, 4명 (11.1%)은 등급 3/4 TRAE, 2명 (5.6%)은 심각한 등급의 3/4 TRAE를 경험하였고, 1명은 중단으로 이어졌고, 치료-관련 사망은 없었으며; 10명 (27.8%)은 등급 1 국부 부위 반응을 보고하였다. 항-니볼루맙 항체 (Ab)는 피하 니볼루맙에 의해 관찰되었지만, 변경된 PK/안전성, 또는 중화 항체와 연관되지 않았다. 파트 A로부터 1명 (4.5%)의 환자는 지속적 항-약물 항체 (ADA) 양성으로 생각되었다 (표 62). 파트 D에서, 단지 1명 (3.8%)의 환자만이 8 역가 단위의 양성 ADA 역가를 가졌다. 중화 ADA는 검출되지 않았고, ADA 발생에 의한 변경된 PK 프로파일의 증거는 없었다. 또한 항-니볼루맙 항체 발생과 선택 AE (즉, 기관지연축, 과민증, 주입-관련 반응)의 연관성도 존재하지 않았다. 탐색적 바이오마커 데이터는 IV 니볼루맙과 유사하게, 치료후 생검에서 증가된 CD8+ 종양-침윤 림프구 및 PD-L1 종양 발현을 발견하였다.
표 61: rHuPH20의 존재 하의 용량별 니볼루맙 노출
aCmax의 경우 n = 22; bCmax의 경우 n = 26; Ctau = 투여 간격의 종료 시의 농도
표 62: NIVO ADA 평가: 파트 A, B, 및 D
a모든 코호트에 걸친 기준선 ADA 역가 ≤ 8 역가 단위.
본 연구에서 조사된 피하 니볼루맙 + rHuPH20 용량과 연관된 노출은 잘 허용되었고, 안전성 프로파일은 IV 니볼루맙과 일치하였다. 데이터는 3상 연구에서 피하 니볼루맙 + rHuPH20의 평가를 지지한다.
피하 니볼루맙 주사의 평균 지속기간은 치료군에 걸쳐 5분 미만이었다. 파트 C 및 D의 모든 환자에게 단일 주사를 통해 니볼루맙 1200 mg + rHuPH20 (22,000 U)의 전체 피하 용량을 제공하였다.
치료전 및 치료중 (C1D15) 쌍형성된 생검을 면역조직화학 (IHC)에 의해 종양-침윤 림프구 (TIL) 상에서의 CD8 (n = 23) 발현 (도 9a) 및 종양 PD-L1 (n = 25) (도 9b) 발현에 대해 평가하였다. 피하로 전달된 니볼루맙에 대한 면역조직화학 결과는 CD8 TIL 발현에서 5.0% 및 PD-L1 종양 발현에서 2.8%의 평균 변화를 입증하며, 이는 과거의 정맥내로 전달된 니볼루맙과 비교하여 종양 미세환경에서의 유사한 약역학 효과를 시사한다.
실시예 5 - 산화성 스트레스의 분석
본 보고에서, 본 발명자들은 1개의 제제에 의한 니볼루맙 및 rHuPH20 - 2종은 그의 안정한 상태 및 활성인 상태가 매우 상이한 수준인 매우 상이한 단백질임 - 둘 다에 대한 안정성 증가에 기여하는 인자를 평가한다. 제제 조성 영향을 완전히 이해하기 위한 3가지 연구를 수행하였다.
연구 1- 가속 안정성에 더하여 금속, 퍼옥시드 및 광의 상이한 조합에 관한 다중 산화 스트레스 조건의 조사. 연구 2 - 제제 보호가 관찰되는 농도 범위의 조사. 연구 3 - 사전-충전된 시린지 및 장착형 장치와 관련된 추가의 1차 포장 성분의 조사. 본 연구는 또한 rHuPH20의 부재 하의 제제 영향을 신중하게 조사하였다.
니볼루맙의 안정성을 평가하기 위해 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 주로 사용하였고, rHuPH20 효소 활성의 안정성을 평가하기 위해 측정하였다. PS80 수준 및 미립자는 선택 시점에 측정할 것이다. 이 보고에서 DTPA 및 Met의 첨가는 rHuPH20의 산화의 위험을 최소화하고 니볼루맙의 안정성을 최대화하는 것으로 제시된다.
연구 설계
연구 1: 스트레스 조건
연구 1은 서로 조합된 상이한 산화성 스트레스의 효과를 결정하기 위해 설정되었다. 연구된 3가지 산화 스트레스는 다음과 같았다: 광 [L] (1000 룩스, 실온), 금속 스트레스 [M] (총 1.5 ppm, 각각 철, 크로뮴, 및 구리 0.5 ppm) 및 퍼옥시드 [P] (1 mM 퍼옥시드). 3가지 스트레스를 개별적으로 및 서로 조합하여 평가하였다. 예비 데이터는 효소 활성이 RT/RL 저장에 따라 감소함을 보여주었고, 따라서 다른 스트레스 [LP, LM, MPL]와 조합된 광 노출은 RT에서 1000 룩스에서 3일 (3D)로 유지시켰다. 주: 이 연구의 광 노출 부문 [L]은 시점의 전체 지속기간 동안 RT에서 1000 룩스에 노출되는 유일한 조건이다. Nivo는 25℃ 노출 하에 최소의 HMW 증가를 보여주었고, 따라서 표준 저장 조건 온도는 30℃로 증가시켰다. 실온 (RT)에서 광에 3일 노출되는 광 조합 스트레스 조건으로 인해, 모든 조건은 RT/암실에서 3일 또는 RT에서 1000 룩스에서 3일로 시작한다. 연구에서 8가지 스트레스 조건은 광/RT (1000 룩스) [L]; 금속 스트레스 (1.5ppm 철, 크로뮴 및 구리) @ RT/암실 3D + 30℃/암실 [M]; 1 mM 퍼옥시드 @ RT/암실 3D + 30℃/암실 [P]; 광/RT 3D+ 퍼옥시드 + 30℃/암실 [PL]; 광/RT 3D+ 금속 + 30℃/암실 [ML]; 퍼옥시드 + 금속 @ RT/암실 3D + 30℃/암실 [MP]; 광/RT 3D+ 금속 + 퍼옥시드 + 30℃/암실 [MPL]; RT/암실 3D + 30℃/암실 [대조군]이다.
중심점 제제 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, pH 6.0, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, 및 2000 U/mL rHuPH20이다. 본 연구에서 헤드스페이스, 킬레이트화제 (DTPA/EDTA) 및 희생 산화제 (Met)의 영향을 표 63에 제시된 바와 같이 연구하였다. 표 64는 본 연구를 위한 저장 조건 및 계획된 시점을 보여준다.
표 63: 연구 1- BMS-986298의 산화 연구를 위한 실험 조건
(모든 제제에는 동등하게 20 mM 히스티딘, pH 6.0, 250 mM 수크로스, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, 및 2,000 U/mL rHuPH20 중 120 mg/mL BMS-986298이 존재함)
표 64: 연구 1- 산화 연구 시점
X는 채취하였지만 시험하지는 않았다. 샘플 분석은 표 65에 규정되어 있다
본 보고에서, 본 발명자들은 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 상이한 파라미터가 니볼루맙 (Nivo)의 안정성에 어떻게 영향을 미치는지에 초점을 맞추었다. rHuPH20의 안정성 평가는 본 방법의 적은 처리량으로 인해 선택된 시점에서만 수행하였다. 또한, 약물 생성물의 안정성을 제공하기 위해 첨가되는 주요 부형제 - PS80의 안정성의 평가를 위해 선택 샘플을 선택하였다. 이들 결과를 이용하여, 선택된 조건이 상이한 산화 스트레스 조건 하에 Nivo 및 rHuPH20의 안정성 둘 다에 어떻게 영향을 미치는지 예측하였다.
표 65: 연구 1-분석 부피
* 선택된 샘플에 대해 수행함
연구 2: 제제 조성 변동
연구 2는 제제 조성 이익이 관찰되는 범위를 결정하기 위해 설정되었다. 연구 1은 산화 스트레스 관점으로부터 포함할 조건이 MPL 및 RT/RL인 것으로 규정하였다. 대조군과 함께 이들 2가지 스트레스 조건을 산화 스트레스에 대해 연구하였다. 산화 이익을 가질 것으로 예상되는 제제 조건을 산화 및 열 스트레스 (5, 25, 및 35℃) 조건 둘 다 하에서 연구하였다. 모든 제제를 열 스트레스 조건을 사용하여 연구하여 안정성을 평가하였다.
산화 스트레스 조건:
열 스트레스 조건은 (i) 5℃/광으로부터 보호; (ii) 25℃/광으로부터 보호 (또한 RT/RL 조건에 대한 대조군으로서 사용됨); 및 (iii) 35℃/광으로부터 보호를 포함하였다.
제제가 하기 제제 조성에 걸쳐 안정하다는 것을 보여주기 위해 제제를 선택하였다: (i) pH: 5.2 - 6.8 His; (ii) 히스티딘: 10 - 100 mM (Alt: 숙시네이트); (iii) DTPA 10 - 200 μM (Alt: 100 μM EDTA); (iv) Met: 1 - 20 mM (Alt: 10 mM Trp); (v) rHuPH20: 0 - 5,000 U/mL; (vi) PS80: 0.01 - 0.1% w/v (Alt: PS20 0.05% w/v 및 폴록사머 0.2 mg/mL); (vii) 당: 10 - 400 mM 수크로스 (Alt: 10% 소르비톨 및 트레할로스); 및 (viii) 단백질: 100-175 mg/mL. 모든 이들 조건에 대해, 중심점 제제 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, pH 6.0, 250mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 2,000U/mL rHuPH20이었고, 바이알에서 시험하였다.
열 및 산화 스트레스 조건 둘 다에 대해 연구된 조건을 표 66에 제시한다. 중심점 조건 및 50 μM DTPA를 갖고 Met를 갖지 않는 조건에 대한 설계에 있어서 이중 독립적인 제제 제조가 존재함에 주목한다. 스크린은 pH, DTPA, 및 Met 농도 사이에 임의의 조합 효과가 존재하는지 조사하는 작은 부형제 특징화 DOE를 포함하였다. 질소 헤드 스페이스를 갖는 것에 더하여, DTPA, Met, 및 효소 수준의 변동이 이들 조건 하에 연구되었고, 여기서 산화가 이들 제제 변화에 의해 영향을 받을 가능성이 보다 높다. 대안적 부형제를 첨가하여 이들이 제안된 부형제에 비해 어떻게 거동하는지를 이해하였다. Met에 대한 대안으로서 Trp를 첨가하고, DTPA에 대한 대안으로서 EDTA를 연구하였다. 제안된 부형제에 비해 대안적 부형제의 성능에 대해 어떠한 의문도 없음을 보장하기 위해 이들 대안적 부형제의 보다 높은 수준을 연구하였다. 선택 제제에 대한 독립적인 반복실험을 연구에 포함시켰다 (제제 21 및 29, DTPA만 존재 및 제제 15 및 28 - 중심점).
열 스트레스 단독에 대해 조사된 제제 조건을 표 67에 열거한다. 산화에 영향을 미칠 가능성이 적은 인자는 여기서 다양하였다. 이들 인자는 단백질 농도, 대안적 완충제의 사용 및 완충제 농도, 대안적 당 및 당 농도, 및 대안적 계면활성제 및 다양한 계면활성제 수준이었다. 완충제 pH의 극단을 또한 여기서 연구하였다. 모든 이들 조건에 대해, 제제는 50 μM DTPA, 5 mM Met 및 2,000U/mL rHuPH20을 포함하였다.
산화 스트레스 조건에 상응하는 스트레스 및 시점을 표 68에 표로 나타낸다. 열 스트레스 조건에 상응하는 시점을 표 69에 표로 나타낸다.
표 66: 연구 2-BMS-986298의 산화 및 열 스트레스에 대한 실험 조건
*이중 독립적인 제제 제조.
(모든 제제에는 동등하게 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80 중 120 mg/mL BMS-986298이 존재함)
표 67: 연구 2- BMS-986298에 대한 오직 열 스트레스에 대한 실험 조건
*상기 표 66의 제제 15 및 28에 대한 이중 독립적인 제제 제조 (또한 열 스트레스에 대해 시험됨). 이 제제는 또한 2가지 DS 공급원의 대등한 성능을 확인시켜 준다.
(모든 제제에는 동등하게 50 μM DTPA, 5 mM Met 및 2,000U/mL rHuPH20이 존재함)
표 68: 연구 2-산화 연구 시점
샘플 분석은 표 70에 규정되어 있다. 주. MFI를 위한 1M 및 3M 샘플이 계획되었지만, COVID 동안 스태핑 제약으로 인해 실행될 수 없었다. *임의적 시험
표 69: 연구 2-열 연구 시점
샘플 분석은 표 70에 규정되어 있다. 주. MFI를 위한 6M 샘플이 계획되었지만, COVID 동안 스태핑 제약으로 인해 실행될 수 없었다. *임의적 시험
본 연구에서, 본 발명자들은 주로 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 상이한 파라미터가 BMS-986298 또는 니볼루맙의 안정성에 어떻게 영향을 미치는지에 초점을 맞추었다. rHuPH20의 안정성 평가는 효소 활성 방법의 적은 처리량으로 인해 선택된 시점에서만 수행하였다. 또한, 약물 생성물의 안정성을 제공하기 위해 첨가되는 주요 부형제 - PS80의 안정성을 평가하기 위해 선택 샘플을 선택하였다. 저분자량 종 및 전하 변이체의 형성을 이해하기 위해 선택 샘플에 대해 CE-SDS 및 iCE를 시험하였다. 이들 결과를 이용하여, 선택된 조건이 상이한 산화 스트레스 조건 하에 Nivo 및 rHuPH20의 안정성 둘 다에 어떻게 영향을 미치는지 예측하였다.
표 70: 연구 2-분석 부피
* 선택 샘플에 대해 실행
연구 3: PFS 및 장착형 장치의 제제 조성 변동
연구 3은 연구 2와 유사하게 설정되었지만, 사전-충전된 시린지 및 장착형 장치의 사용에 초점을 맞춘 조건을 가졌다. 연구 2와 유사하게, 연구 1로부터의 최악-사례 조건 (MPL)을 산화 스트레스 조건으로부터 포함시켰다. 실온/실내 광 조건은 실제 생활에서 직면할 가능성이 없고, 단백질 및 효소 둘 다에 대해 높은 스트레스가 부여되기 때문에 제외하였다. 연구 2와 유사하게, 산화 스트레스에 더하여 표준 열 스트레스 조건을 연구하였다. 산화에 영향을 미칠 가능성이 있는 제제 조건을 산화 및 열 스트레스 조건 둘 다에 대해 연구하였다. 모든 제제를 표준 열 안정성 조건 하에 시험하였다.
산화 스트레스 조건은 하기를 포함하였다:
열 스트레스 조건은 (i) 5℃/광으로부터 보호; (ii) 25℃/광으로부터 보호 ; 및 (iii) 35℃/광으로부터 보호를 포함하였다.
연구 2로부터의 데이터를 사용하여, 조사하기에 바람직한 제제 농도 범위를 좁혀 안정화를 위한 최적 범위를 찾고자 하였다. 제제가 이들 제제 조성에 걸쳐 안정하다는 것을 보여주기 위해 제제를 선택하였다: (i) pH: 5.2 - 6.5 His; (ii) 히스티딘: 15 - 100 mM; (iii) DTPA 10 - 200 μM (Alt: 100 μM EDTA); (iv) Met: 1 - 20 mM (Alt: 10 mM Trp); (v) rHuPH20:0 - 10,000 U/mL; (vi) PS80: 0.01 - 0.1% w/v (Alt: PS20 및 폴록사머 0.2 mg/mL); (vii) 당: 10 - 400 mM 수크로스 (Alt: 10% 소르비톨 및 트레할로스); (viii) 단백질: 100-200 mg/mL; 및 (ix) 바이알 및 PFS 및 패치 펌프.
모든 이들 조건에 대해, 중심점 제제 조성은 20 mM 히스티딘, pH 6.0, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80 및 2,000U/mL rHuPH20이었다. 바이알 내의 샘플에 대한 단백질 농도는 120 mg/mL였다. PFS 내의 샘플은 150 mg/mL의 니볼루맙 단백질 농도를 가졌다. 본 연구는 연구 2에서 연구된 다중 조건을 포함하였지만, 효소는 포함하지 않았다. 효소로 인한 최소 영향이 예상되므로 확증적 연구를 수행하였고, 1회성 조건을 중심점에서 시험하였다.
열 및 산화 스트레스 둘 다에 대해 연구된 조건 및 산화 스트레스 조건을 표 71에 제시한다. PFS를 커버하기 위해 부가된 조건 뿐만 아니라 PFS의 사용에 관한 조건 (실리콘 오일 및 텅스텐 스파이크)을 여기에 포함시켰다. 또한 여기서 DTPA, Met, 및 효소 수준을 연구하였고, 여기서 산화가 이들 제제 조성 차이에 의해 영향을 받을 가능성이 보다 높다.
열 스트레스 단독에 대해 조사된 제제 조건을 표 72에 열거한다. 산화에 영향을 미칠 가능성이 적은 인자는 여기서 다양하였다. 이들 인자는 단백질 농도, 완충제 농도, 및 효소 수준이었다. 모든 이들 조건에 대해, 제제는 50 μM DTPA 및 5 mM Met를 포함하였다.
산화 스트레스 조건에 상응하는 스트레스 및 시점을 표 73에 표로 나타낸다. 열 스트레스 조건에 상응하는 시점을 표 74에 표로 나타낸다.
표 71: 연구 3- BMS-986298의 산화 및 열 스트레스에 대한 실험 조건
모든 제제에는 동등하게 20 mM 히스티딘 pH 6.0, 250 mM 수크로스, 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80이 존재한다.
표 72: 연구 3- 오직 BMS-986298에 대한 열 스트레스에 대한 실험 조건
(모든 제제에는 동등하게 50uM DTPA 및 5 mM Met가 존재함. 모두 바이알에 충전됨)
표 73: 연구 3-산화 연구 시점
샘플 분석은 표 75에 규정되어 있다. * 임의적 시험.
표 74: 연구 3-열 연구 시점
샘플 분석은 표 75에 규정되어 있다. * 임의적 시험.
본 연구에서, 본 발명자들은 주로 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 상이한 파라미터가 BMS-986298 또는 Nivo의 안정성에 어떻게 영향을 미치는지에 초점을 맞추었다. 5 및 25℃ 6M 샘플에 대해서만 확증적 MFI 샘플을 실행하였다.
표 75: 연구 3-분석 부피
* 선택 샘플에 대해 실행
물질 및 방법
물질
연구에 사용된 물질에 대한 세부사항을 표 76에 제공한다.
표 76: 물질 정보
샘플 제조
해동
약물 물질 (DS) BMS-986298 및 rHuPH20을 동결 저장하였다. 이들 DS 병을 광으로부터 보호된 실온에서 해동시켰다. 해동되면, DS 병을 부드럽게 혼합하여 균질성을 보장하였다. DS를 사용시까지 5℃에서 저장하고, 임의의 나머지 부분은 사용 후에 재동결시켰다. 제제 연구에서 사용된 DS는 모두 DTPA 및 PS80 무함유이다.
연구 1 제제를 위해, 벌크 DS 물질 BMS-986298 (170 mg/mL)을 사용하여 하기 원액을 첨가함으로써 DP 샘플을 제조하였다: (i) 10 mg/mL rHuPH20 DS (112 kU/mg rHuPh20); (ii) 5% 폴리소르베이트 80 (100x); (iii) 2.5 mM DTPA (50x); (iv) 5 mM EDTA (50x); (v) 250mM 메티오닌 (50x); (vi) 20 mM 히스티딘 250mM 수크로스 pH 6.0; (vii) 50 mM 과산화수소 (50x); (viii) 50ppm 염화크로뮴 (III) 6수화물, 50 ppm 질산구리 (II) 3수화물, 및 50 ppm 황산암모늄철 (II) (100x). DS 출발 조성은 20 mM 히스티딘, 및 250 mM 수크로스, pH 6.0을 포함하였다.
각각의 제제에 대해, 스파이크 없이, 퍼옥시드 단독, 금속 단독, 및 금속 및 퍼옥시드로 스파이킹하여 샘플을 제조하였다. 금속 칵테일을 스파이킹 직전에 제조하였다. 모든 제제를 부드럽게 혼합한 후 0.2 μm 수포르(Supor) 막을 갖는 아크로디스크 시린지 필터를 사용하여 여과하였다. 실험을 노트북 A0F7F-090에 기록한다.
연구 2 제제의 경우, DP 샘플을 4가지 방법에 의해 제조하였다. 먼저, 벌크 DS 물질 BMS-986298 (170 mg/mL)을 사용하여 직접 첨가하는 것에 의하며, 어떠한 추가의 제조도 없고 - 완충제 교환도 없다. 0.2μm 여과된 원액을 표적 농도로 첨가하여 제제화하였다. 원액은 2 M 수크로스; 495 mM 히스티딘 pH 6.0; 500 mM 히스티딘 pH 5.2; 500 mM 히스티딘 pH 5.5; 211 mM 히스티딘 pH 6.5; 262.5 mM 히스티딘 pH 6.8; 5% PS80; 5mM EDTA; 2.5 mM DTPA; 250 mM Met; 5% PS80; 20 mg/mL 폴록사머; 1400 mM 숙시네이트; 80% 소르비톨; 40% 트레할로스; 54 mM 트립토판; 및 물을 포함하였다.
이러한 접근법을 DS pH가 6.0이고 수크로스가 250 mM 수준인 제제 조성에 대해 취하였다. DS 출발 조성은 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, pH 6.0이었다.
CM3: 10kDa 필터를 압력 하에 사용하여 농축시키고 표적 완충제 교환 조성물에 표적 완충제를 첨가하는 자동화 장비를 사용하여 완충제를 교환하였다. 2가지의 투입 DS 스트림을 사용하였다: (i) 170 mg/mL Nivo 스톡의 DS (이는 그대로 직접 사용되었음; DS 출발 조성은 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, pH 6.0임); 및 (ii) 10 mg/mL Nivo 스톡의 DS (이 물질은 당의 첨가 전에 바이러스 여과 단계 동안 수거됨; 당 조성이 다양한 샘플이 이 DS 스톡에 사용됨; 적절한 당을 DS에 표적 조성으로 첨가한 다음, 센트리콘 필터를 사용하여 농축시킴; 농축을 위해 30kDa 필터를 사용함).
이러한 유형의 완충제 교환이 필요한 제제는 적은 샘플 요건을 가졌다 (고유한 pH 또는 당 수준이 필요한 오직 1종의 제제에 대해서만 사용됨). 완충제 교환 후, 동일한 스톡을 사용하여 상기 언급된 바와 같이 제제화한다. 8 정용부피의 완충제 교환 하에 30 kDa 필터를 사용한 접선 흐름 여과 (TFF). 2회의 TFF를 1회는 pH 5.5로, 1회는 pH 6.5에서 실행하였다. 이는 이들 2개의 pH 값의 제제의 수로 인해 필요하였다. 완충제 교환 후, 동일한 스톡을 사용하여 상기 단계 1에서와 같이 제제화한다. 투석을 사용하여 제제 38 - 당 무함유 제제를 제조하였다. 용액은 초기에 당 무함유 제제였고, 이어서 표적 완충제 pH/조성으로 완충제 교환되었다. 후속적으로, 10kDa 막을 통한 원심분리에 의해 농도를 조정하였다. 완충제 교환 후, 동일한 스톡을 사용하여 상기 단계 1에서와 같이 제제화하였다.
MPL 조건을 위해 50 ppm 염화크로뮴 (III) 6수화물, 50 ppm 질산구리 (II) 3수화물, 및 50 ppm 황산암모늄철 (II)의 원액을 생성함으로써 금속 스파이킹하였다. 유사하게, 50 mM 과산화수소 용액에 퍼옥시드 스파이킹하였다.
모든 제제를 부드럽게 혼합한 후 0.2 μm 수포르 막을 갖는 아크로디스크 시린지 필터를 사용하여 여과하였다.
TFF 완충제에 대해 부형제 분석을 실행하여 부형제 수준을 확인하였다. 분석은 소르비톨 동반 CM3 완충제 교환이 소르비톨을 첨가하지 않았고 트레할로스도 또한 우연히 누락되었음을 밝혀내었다. 이로 인해, 이들 2개의 샘플 (제제 43 및 44)로부터의 결과는 분석에서 생략된다. 이들 조건은 연구 3에는 포함되지만 효소는 부재한다.
연구 3 제제의 경우, 직접 첨가, CM3에 의한 완충제 교환, 또는 TFF로의 완충제 교환에 의해 DP 샘플을 제조하였다. 제조 방법은 연구 2의 것을 반영한다. 연구 2와 3 사이의 주요 차이는 DS 스톡이 상이한 물질 로트이고, 연구 3에서 스파이킹에 사용된 금속 중 1종이 염화구리 (II)인 반면 연구 2에서는 질산구리 (II) 3수화물이라는 것이었다.
바늘을 사용하여 패치 펌프 카트리지를 충전하고, 바이알 및 시린지와 함께 안정한 상태로 두었다. 샘플을 적절한 채취 시간에 채취하고, 스마트 용량 패치 펌프에 도달할 때까지 동결시켰다. 패치 펌프를 사용하여 용액을 카트리지로부터 전달하였다. 바늘을 사용하여 대조군 샘플에 대해 액체를 꺼내었다.
충전
제제화되고 여과된 DP를 발열원 제거된 3-cc 바이알 (쇼트 유형 1 유리) 또는 비디 네오팩(BD Neopack) 2.25mL 시린지에 충전하고, 오토클레이빙된 13-mm 다이교 마개 (D-21-7S, 플루오로텍-코팅된 혈청) 또는 BD1-3mL 플런저 마개로 마개를 막았다. 바이알을 크림핑하고, 수직 위치로 세워 안정한 상태로 두었다. 이에 대한 예외는 광에 노출된 경우로, 이 경우 바이알을 수평으로 둔다. 시린지를 수평 위치로 저장하였다.
분석
샘플을 채취한 다음, 미립자 분석 (MFI)을 제외하고 분석 시점까지 즉시 동결시키고; 이를 분석 시까지 5℃에서 유지시켰다.
SEC
HMW 및 LMW 종의 정량적 분석을 위해 DP 샘플을 SEC-HPLC (MTD-10789)에 의해 분석하였다. 샘플을 TSK 겔 슈퍼 SW 3000 칼럼 (TOSOH 1875)을 사용하여 0.5 mL/분의 유량 및 35분의 실행 시간으로 분석하였다. 이동상은 100 mM 포스페이트 및 100 mM 황산나트륨 pH 6.8이었다. 50 μg의 Nivo 샘플 로드를 각각의 실행을 위해 주입하였다. 280 nm에서의 UV-흡광도에 의해 피크를 검출하고, 각각의 피크에 대해 면적 및 체류 시간을 측정하였다. 단량체, HMW, 및 LMW 종에 대한 면적 백분율을 계산하여 보고하였다.
효소 활성
DCA에서 플레이트-기반 탁도 검정, 방법 CTL-10028을 사용하여 rHuPH20 활성을 측정하였다. 히알루로니다제 효력 검정은 히알루론산 (HA)이 산성화된 혈청과 결합하는 경우 불용성 침전물의 형성에 기초한다. 침전물은 탁한 용액을 생성하며, 이는 640 nm에서 측정될 수 있다. 히알루로니다제의 효력 (또는 활성)은 효소를 HA 기질과 함께 30분 동안 인큐베이션하고, 산성화된 혈청으로 비소화된 HA를 침전시키고, 혼탁도를 참조 표준 곡선에 대해 비교하는 것에 의해 직접 측정된다.
PS80 분석
PS80 수준은 질량 분광계로 30℃에서 아세토니트릴 중 5mM 포름산암모늄 함유 0.1% 포름산/0.1% 포름산을 사용하여 1mL/분의 유량으로 워터스 오아시스 맥스 칼럼을 사용하여 측정하였다.
미립자
미립자 수준을 마이크로 유동 영상화 (MFI)를 사용하여 시험하였다. MFI 분석을 위해 1.1 mL의 각각의 샘플을 별개의 유리 바이알에 충전하였다. 분석 사이에 물 샘플을 실행시키면서 샘플을 시험하였다. 0.15 mL 퍼지 및 0.43 mL 분석 부피로 샘플을 시험하였다.
영상화 모세관 등전 포커싱 (iCIEF)에 의한 전하 변이체
iCE3 (MTD-10788)으로 공지된 영상화 등전 포커싱 시스템을 사용하여 iCIEF에 의해 전하 변이체를 분석하였다. 적절한 pI 마커, 양성전해질 및 다른 첨가제와 혼합한 샘플을 오토-샘플러에 의해 플루오로카본 (FC) 코팅된 모세관 카트리지 내로 주입하였다. 높은 전압의 프리-포커싱 및 포커싱 후에, UV 검출기에 의해 샘플 이동을 캡쳐하고, CCD 카메라에 의해 UV 광 흡수 영상을 찍었다. 주요 피크, 산성 변이체, 및 염기성 변이체에 대한 면적 백분율을 계산하여 보고하였다.
CE-SDS
비-환원 조건 하에 랩칩 GX II 캘리퍼 시스템을 사용하여 CE-SDS에 의해 Nivo의 상대 퍼센트 순도를 결정하였다. 음전하를 제공하여 천연 전하를 효과적으로 차폐시키는 단백질 코팅 세제인 소듐 도데실 술페이트 (SDS)의 존재 하에 샘플을 변성시키고 제조하였다. 각각의 샘플을 칩 상에 흡인하고, 염료와 혼합하고, 전기영동으로 분리시켰다. 이어서, 칩 상에서 별도의 탈염색 단계를 수행하였다. 기기 내의 광학은 각각의 샘플에 대해 형광 신호를 검출하였다. 단백질 종은 크기 및 전기영동 이동성에 기초하여 분리되었다. 각각의 피크에 대해 상대 퍼센트 면적을 계산하고, 상대 퍼센트 순도 (%주요 피크)를 보고하였다.
결과 - 연구 1
크기 배제 크로마토그래피
크기 배제 크로마토그래피는 연구된 다양한 스트레스 조건 하에서의 니볼루맙의 안정성을 모니터링하는데 사용된 1차 도구였다.
질소 헤드 스페이스의 영향을 조사하기 위해, 질소 헤드스페이스를 갖는 2종의 제제를 조사하였다. 50 μm DTPA 및 5 mM Met 둘 다를 갖는 제제 (제제 1 - 공기, 제제 6 - 질소) 및 DTPA도 Met도 갖지 않는 제제 (제제 2 - 공기, 제제 7 - 질소). HMW 변화를 도 10에 플롯팅한다. DTPA 및 Met 둘 다를 갖는 제제의 경우, 헤드스페이스 영향은 연속 광 노출 하의 RT/광 조건 외의 모든 조건에 대해 최소였다 (도 10). DTPA도 갖지 않고 met도 갖지 않는 제제에서는, 질소 헤드스페이스를 갖는 것에 이익이 있다 (도 10). DTPA 및 Met 둘 다의 첨가로, 산화는 잘 제어되고, 따라서 질소 헤드스페이스는 불필요하다.
다양한 스트레스 조건에의 노출 후 Nivo의 HMW 종 형성에 대한 다양한 제제의 영향을 도 11에 제시한다. 스트레스 조건은 (좌측에서 우측으로): 1.) 대조군-3일 실온/암실 (L 조건에 대한 3일 광 노출에 대한 대조군) + 30℃ 열 스트레스 (RT/광 외의 모든 조건에 대한 열 스트레스)에의 노출; 2.) 금속- 각각 0.5ppm의 철, 크로뮴, 및 구리 (M 조건) + 광 (실온에서 1000 룩스에서 3일 -L 조건) + 30℃ 열 스트레스; 3.) M+ 1mM 퍼옥시드 (P 조건) + L + 30℃ 열 스트레스; 4.) M + L + 30℃ 열 스트레스; 5.) M + 30℃ 열 스트레스; 6.) P + L + 30℃ 열 스트레스; 7.) P + 30℃ 열 스트레스; 8.) 실온/실내 광 (추가의 열 스트레스 없음)을 포함한다.
모든 스트레스 조건에 걸쳐 제제 2: DTPA를 갖지 않고 Met를 갖지 않는 것이 가장 높은 HMW 형성률을 가졌고, 이어서 제제 3: DTPA를 갖지 않고 5 mM Met를 갖는 것이었다. 제제 5: 100 mM EDTA 및 5 mM Met를 갖는 것에 이어서 제제 4: 50μM DTPA를 갖고 Met를 갖지 않는 것. 최상의 제제는 50 μm DTPA 및 5 mM Met 둘 다를 갖는 제제 1이었다. 이러한 거동은 모든 스트레스 조건에 걸쳐 관찰되지만, MPL (30℃의 열 스트레스와의 조합 스트레스 조건)에서 관찰하는 것에 의해 차이가 가장 잘 관찰된다. 모든 제제 조건에 대한 이러한 MPL 스트레스 조건의 플롯을 도 12에 제시한다.
도 12의 MPL 스트레스 조건의 주의깊은 검사는 50μM DTPA 및 5 mM Met 둘 다를 갖는 것의 이익을 보여준다 (제제 1-공기 및 6-질소). 제제 중에 둘 다의 항산화제를 갖는 것은 Nivo를 안정화시키고, 헤드스페이스를 질소로 교환하는 것은 개선된 안정화를 보이지 않는다 (제제 1은 6과 완전히 오버레이됨). DTPA만을 갖는 것은 (제제 4: 50 μM DTPA, 0 mM Met 존재) Met의 존재 하의 보다 많은 양의 EDTA (제제 5: 100 μM EDTA, 5 mM Met 존재)를 능가한다. 가장 높은 HMW 형성은 DTPA를 갖지 않고 Met를 갖지 않는 공기 헤드스페이스 하의 것에서 관찰되었고 (제제 2: 0 μM DTPA, 0 mM Met 존재), 이어서 동일한 제제이지만 질소 헤드스페이스 하의 것 (제제 7) 및 Met만을 갖는 것 (제제 3: 0 μM DTPA, 5 mM Met 존재)이었다.
이들 데이터를 조사하는 또 다른 방식은 도 13에 제시된 바와 같이 제제 조성 및 이것이 스트레스 조건별로 어떻게 수행하는지 확인하는 것에 의한다. DTPA 및 Met 둘 다를 갖는 것의 이익을 관찰할 수 있다. 데이터를 조사하는 이러한 방식은 RT/광 조건이 최악의 사례이고, 개별 스트레스 관점에서 3일 광 및/또는 금속이 가장 높은 % HMW 형성을 발생시키고, 퍼옥시드의 효과는 약화된다는 것을 보여준다. 질소 헤드스페이스의 이익은 RT/광 조건에 대해 매우 명백하다. DTPA가 없고 Met가 없는 샘플의 경우, 질소 헤드스페이스는 모든 스트레스 조건에 걸쳐 % HMW를 대략 0.5%만큼 감소시킨다. 질소 헤드스페이스로 인한 유의한 개선은 DTPA 및 Met 둘 다를 갖는 제제에 대해 관찰되지 않았다. 5mM Met의 존재 하의 100 μM EDTA에 대한 %HMW는 5 mM Met의 존재 하의 50 μM DTPA를 초과하지만, 효과의 크기는 정확한 스트레스원에 좌우될 수 있다.
통계적 평가를 제공하기 위해, 다양한 선형 모델을 조사하였다. 순수 오차, 설계 불균형, 및 복잡한 제제-스트레스 동역학에 대한 추정치의 부재는 모든 인자를 포함하는 단일 조합 모델에서의 시도를 제거하였다. 질소 및 EDTA 샘플은 분석에서 제외하였다. 나머지 킬레이트화제-메티오닌 관찰을 도 14에 제시하며, 이는 하기 기재된 분석을 위한 도식화 동기를 제공한다. RT/실내 광 조건은 통계적 모델에 포함되었지만, 이러한 극한의 스트레스 조건은 의도되는 용법 사례와 덜 관련되기 때문에 하기 그래프로부터 제거하였다.
이러한 감소된 데이터세트에 대해, 킬레이트화제-스트레스 상호작용 가능성은 명백하다. 그러나, DTPA-유일 샘플 내에서 스트레스 효과는 상가적인 것으로 보인다. 이는 주요 효과 통계 모델이 추정가능하고, 메티오닌의 존재/부재 하의 DTPA를 비교하는데 사용될 수 있다는 것을 시사한다. DTPA의 존재 또는 부재에 기초하여 잔차 분산 차이가 가능하다.
제시된 분석에 기초하여, 공기 헤드스페이스를 갖는 5 mM 메티오닌의 존재 또는 부재 하의 DTPA의 비교를 조심스럽게 검사하였다. 공기 하의 DTPA-유일 샘플을 사용하여, 메티오닌 및 스트레스를 포함하는 주요 효과 선형 모델은 모든 스트레스 조건에 걸쳐 4주째에 메티오닌의 첨가에 의한 %HMW에서의 미미하게 유의한 평균 이익 (차이 0.0375%, p ~ 0.0796) 및 12주째에 %HMW에서의 통계적으로 유의한 평균 개선 (차이 0.125%, p ~ 0.0016)을 추정한다 (데이터는 제시되지 않음).
폴리소르베이트 80
Nivo를 미립자의 형성으로부터 보호하는데 중요한 계면활성제 - 폴리소르베이트의 안정성을 이해하기 위해 샘플의 하위세트를 시험하였다. 시험된 샘플에 대한 PS80의 수준을 표 77에 제시한다. PS80은 금속, 퍼옥시드, 및 광에 의해 산화된다. 분해는 킬레이트화제 (DTPA 또는 EDTA)의 첨가에 의해 완화된다. 킬레이트화제가 없는 조건은 저장 시 PS80 수준의 유의한 하락을 갖는다. 이러한 하락은 5℃ 저장 시에도 2개월 후에 관찰될 수 있다. 금속 및 퍼옥시드 스트레스 하에 30℃에서 1개월 저장 후, 그 중 3일은 실온/실내 광에서, 킬레이트화제가 없는 샘플은 0.1 mg/mL 미만으로 하락한다 (출발 0.5 mg/mL 표적으로부터). 질소의 헤드스페이스는 PS80을 약간 보호한다 (질소 하에 0.08 mg/mL vs. 공기 하에 0.02 mg/mL).
표 77: 연구 1 - 0.5 mg/mL 초기 PS80으로부터 출발하여 5℃에서 2개월 후 및 광 + 금속 + 퍼옥시드 + 30℃/암실 [MPL]에서 3일 후 1개월 후의 PS80 수준.
rHuPH20 효소 활성
rHuPH20의 안정성을 평가하기 위해, 제한된 세트의 샘플에 대해 효소 활성을 측정하였다. 효소 활성 검정으로부터의 결과를 도 15에 제시한다. MPL 스트레스 (금속 및 퍼옥시드 스트레스, 여기서 처음 3일은 실온/실내 광)와 함께 30℃/암실에서 저장한 샘플에 대한 효소 수준을 도 15 (중간)에 표로 나타낸다. DTPA 및 Met 둘 다를 갖는 제제 (제제1)는 DTPA 단독을 갖는 제제를 능가하고, 이는 Met 단독을 갖는 제제를 능가한다. 아무것도 갖지 않는 (DTPA도 메티오닌도 갖지 않는) 제제는 가장 큰 효소 활성 하락을 가졌다.
3일 RT/암실에 이어서 30℃/암실에 노출된 샘플 도 15 (좌측)는 DTPA 및 Met를 갖는 제제 및 DTPA 단독을 갖는 제제가 Met 단독을 갖는 제제 및 DPTA도 Met도 갖지 않는 제제를 능가하는 것과 유사한 거동을 보인다.
rHuH20 효소 활성은 RT/RL에 노출된 샘플에 대해 상이한 거동을 보였다 (도 15 (우측)). 이들 조건에 대해, 모든 제제는 DTPA 및 Met를 갖는 질소 헤드스페이스 하에 유지된 샘플을 제외하고는 모든 3 M 샘플에 대해 보고불가능한 (낮은) 수준의 rHuPH20 활성을 가졌다. 제제 차이는 공기 헤드스페이스 하에 실내 광에 연속 노출된 후에는 관찰되지 않는다. 이들 결과는 DTPA 및 Met와 조합된 헤드스페이스 질소가 실온/실내 광에의 연속 노출 하의 효소를 보호하는 것을 돕는다는 것을 시사한다.
미립자 형성
모든 스트레스 조건 및 제제에 대해 2-주 시점에 미립자 형성을 평가하였다. ≥25 μm 입자의 큰 미립자의 수준은 모든 샘플에 대해 낮다 (32개 미만의 입자/mL). ≥10 μm 입자의 미립자는 모든 샘플에 대해 모두 164개 미만의 입자/mL이다. 가장 높은 미립자 카운트를 갖는 샘플은 실온/실내 광 하의 조건이지만, 입자의 수는 USP <788> 규격보다 훨씬 낮다. 이 연구 동안 미립자 이슈는 관찰되지 않았다.
제제의 안정성을 3가지 주요 성분별로 모니터링하였다: SEC에 의한 Nivo의 안정성, 효소 활성 모니터링에 의한 rHuPH20의 안정성, 및 PS80 수준의 측정에 의한 PS80의 안정성. 이들 품질 속성 각각에 대해, 제제 성능 및 최상의 제제에서 최악의 (위에서 아래로) 제제를 열거한 순위를 표 78에 표로 나타낸다.
SEC에 의한 Nivo 안정성은 산화 스트레스에 반응한 HMW 증가를 보여준다. 스트레스 (금속, 퍼옥시드, 및 광)의 다양한 조합에 걸쳐, HMW의 증가는 항산화제의 존재에 의해 보호된다. Met 및 DTPA의 조합은 DTPA 단독에 비해 더 우수한 안정성을 입증하며, 이는 Met를 능가하였고, DTPA도 Met도 갖지 않는 제제를 능가하였다.
rHuPH20 효소 활성은 산화 스트레스에 반응하여 감소한다. 특히 하락은 광 스트레스로 인해 유의하다. 제제 조성 이익은 금속, 퍼옥시드 및 광 스트레스 (3일) 조건의 조합에 대해 관찰될 수 있다. 효소 활성은 Met 및 DTPA 둘 다의 존재 하에 가장 잘 보존된다. DTPA 단독에 비해 효소 활성의 측정가능한 하락이 존재하며, 이는 Met 단독에 비해 측정가능한 하락을 갖고, 이는 Met도 DTPA도 갖지 않는 것에 비해 활성의 측정가능한 하락을 갖는다.
킬레이트화제 (DTPA)를 갖는 조건에 대해 PS80 보호가 관찰되었다. Met는 PS80을 분해로부터 보호하지 않았다.
표 78: 연구 1 - 제제를 구별할 수 있는 연구된 품질 속성 및 이들 제제의 순위
다양한 제제를 사용하여 30℃의 열 스트레스의 부가와 함께 퍼옥시드, 금속, 및 광의 다양한 조합을 조사한 것으로부터의 주요 결과는, 50μM DTPA 및 5 mM Met 둘 다를 갖는 제제에 이익이 있음을 나타낸다. 이들 항산화제 중 단지 1종만에 의한 안정성은 킬레이트화제 및 희생 항산화제 둘 다를 갖는 것보다 덜 우수하다.
결과 - 연구 2
표 68 및 69에 표로 나타낸 제제를 분석하였다. 이 연구에서, 목적은 이러한 제제의 이익이 관찰될 수 있는 인자 및 범위를 이해하는 것이었다. 조사된 인자 및 범위는 pH: 5.2 - 6.8 His; 히스티딘: 10 - 100 mM (Alt: 숙시네이트); DTPA 10 - 200 μM (Alt: 100 μM EDTA); Met: 1 - 20 mM (Alt: 10 mM Trp); rHuPH20: 0 - 5,000 U/mL; PS80: 0.01 - 0.1% w/v (Alt: PS20 및 폴록사머 0.2 mg/mL); 당: 10 - 400 mM 수크로스; 및 단백질: 100-175 mg/mL였다. 이는 여기서 49종의 상이한 제제가 연구되도록 하였다. pH, DTPA 및 Met 수준은 함께-달라졌다. 제제는 최대 및 최소의 부형제 범위에서 한 번에 1-변수로 달라졌고, 모든 다른 인자는 표적 조성이었다. 표적 조성은 공기 헤드스페이스의 존재 하의 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 중 120 mg/mL Nivo이다. 중심점 조건 및 50 μM DTPA를 갖고 Met를 갖지 않는 조건에 대한 설계에 있어서 이중 독립적인 제제 제조가 존재하였음에 주목한다. 연구된 제제의 분포를 도 16a-16f에 제시한다.
표적 조성으로 연구된 제제 범위와 유사하게, 대안적 부형제: 숙시네이트, 100 μM EDTA, 10 mM Trp, 0.05% w/v PS20, 폴록사머 0.2 mg/mL, 10% 소르비톨 및 트레할로스를 또한 표적 조성의 다른 부형제와 함께 연구하였다.
크기 배제 크로마토그래피
크기 배제 크로마토그래피는 니볼루맙의 안정성을 모니터링하는데 사용된 1차 도구였다.
재현성
중심점 조건 및 50 μM DTPA를 갖고 Met를 갖지 않는 조건에 대한 설계에 있어서 이중 및 독립적인 제제 제조를 포함시켰다. 이들 제제에 대한 스트레스 및 시점별 SEC에 의한 최종 HMW를 표 79에 표로 나타낸다.
표 79: 연구 2 - 이중 샘플에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종 - 중심 및 0 Met 제제. 중심 제제 조성: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0. 0 Met 조성: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, pH 6.0.
효소 수준
본 연구에서, 효소 수준의 범위 0 내지 5,000 U/mL를 연구하였다. 다양한 효소 수준에 대한 SEC에 의한 최종 HMW를 표 80에서 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 제제 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 하에 다양한 수준의 효소를 가졌다. 효소 수준은 연구된 모든 스트레스 조건에 걸쳐 HMW 종의 형성에 영향을 미치지 않았다.
표 80: 연구 2- 다양한 효소 수준에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 제제 조성: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% PS80, pH 6.0.
대안적 부형제
본 연구에서는, 다른 모든 부형제에 대한 중심점 조성을 이용하여 대안적 부형제를 연구하였다. 0.05% w/v PS80에 대한 대안적 계면활성제로서, 0.05% w/v PS20 및 0.2 mg/mL 폴록사머를 연구하였다. 20 mM 히스티딘에 대한 대안적 완충제로서 20 mM 숙시네이트를 연구하였다. 계면활성제 및 완충제 대안은 산화에 대한 큰 충격 보호를 가질 가능성이 없으므로, 이들 대안에 대한 성능을 열 스트레스 조건 하에 연구하였다. 이들 대안적 부형제를 사용한 SEC에 의한 최종 HMW를 표 81에서 중심점 조건 (120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0의 표적 제제 조성을 가짐) 다음에 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 대안적 부형제로서, PS80은 안정성에 최소의 영향을 미치면서 PS20 또는 폴록사머에 의해 대체될 수 있다. 완충제로서 히스티딘을 갖는 제제는 Nivo 안정성에 중요하며, 숙시네이트로 대체될 수 없다. 연구된 모든 열 스트레스 조건 (5℃, 25℃ 및 35℃)에 걸쳐 숙시네이트 완충제에 의해 HMW 종의 실질적인 증가가 존재한다.
표 81: 연구 2 - 대안적 부형제에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 중심점 조성: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0.
50 μM DTPA에 대한 대안적 킬레이트화제로서, 100 μM EDTA를 연구하였다. DTPA는 보다 우수한 킬레이트화제이므로 보다 높은 수준의 EDTA가 여기서 연구되었다. 유사하게, 5 mM 메티오닌에 대한 대안적 희생 작용제로서, 10 mM 트립토판을 연구하였다. 킬레이트화제 및 희생 산화제의 첨가가 산화에 대한 보호에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이들을 열 및 산화 스트레스 조건 둘 다 하에 연구하였다. 이들 대안적 부형제를 사용한 SEC에 의한 최종 HMW를 표 82에서 중심점 조건 및 상응하는 대조군 (120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% PS80, pH 6.0의 중심점 제제 조성을 가짐) 다음에 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다.
표 82: 연구 2 DTPA 및 Met에 대한 대안적 부형제에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
MPL 스트레스 하에 3개월 후 표로 나타낸 % HMW 값은 DTPA를 갖는 것의 고유한 이익을 분명하게 보여주며, 이는 EDTA와 비교하여 우수한 킬레이트화제이다. 관찰된 %HMW는 MPL 스트레스 하에 3개월 후 1.6 % vs. 2.1% HMW였다. 킬레이트화제 단독 (Met 없음)의 평가는 EDTA에 비해 DTPA의 이익을 추가로 예시한다 (3M의 MPL 스트레스 후 DTPA의 경우 1.8% HMW vs. EDTA의 경우 3.7% HMW). 유사하게, 데이터는 Met가 Trp보다 우수함을 보여준다. 관찰된 HMW는 RT/RL에서 1M 후에 Met의 경우 1.9% vs. Trp의 경우 2.4%였고, 3M MPL 후에 Met의 경우 1.5% vs. Trp의 경우 1.9% HMW였다. % HMW 증가는 5 mM Met 및 50 μM DTPA와 함께 제제화하는 경우 가장 잘 제어된다. 이들 결과는 연구 1과 일치한다.
DTPA의 수준
120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0의 중심점 제제 조성으로 0 - 200 μM의 DTPA 수준의 범위를 연구하였다. 다양한 Met 수준에서 SEC에 의한 최종 HMW를 표 83에서 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 가속화된 열 조건 (25℃ 및 35℃) 및 MPL 산화 조건에 걸쳐 0 μM DTPA를 갖는 것은 영향이 존재하지만; 10 - 200 μM의 농도 사이에서는 농도 의존성 DTPA 효과의 어떠한 유력한 증거도 관찰되지 않는다. 이러한 거동은 도 17에 제시된 바와 같이 시간에 따라 스트레스 조건에 걸쳐 일관된다.
표 83: 연구 2 다양한 DTPA 수준에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
메티오닌의 수준
120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0의 중심점 제제 조성으로 0 - 20 mM 메티오닌 (Met)의 Met 수준의 범위를 연구하였다. 다양한 Met 수준에서 SEC에 의한 최종 HMW를 표 84에서 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 열 조건 (5℃, 25℃, 35℃, 및 RT/30℃ 대조군)에 대해, Met 수준의 변화로 인한 주요 영향은 없다. 보다 높은 수준의 Met의 이익은 1개월에 걸친 RT/RL 및 3개월 동안의 MPL의 산화 스트레스 조건 하에서 DTPA와 조합되어 관찰된다. 모든 이들 제제에서 HMW 형성에 대한 DTPA를 첨가하는 것의 보다 큰 영향으로 인해 이익은 최소이다.
표 84: 연구 2 다양한 Met 수준에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
각각의 조건 하에서의 %HMW의 시간 경과 변화를 도 18에 제시한다. 스트레스 조건에 걸쳐 0 mM Met를 갖는 0 μM DTPA가 가장 높은 HMW 수준을 갖는다. 0 μM DTPA 수준에서 0 내지 5 mM 메티오닌 제제 사이의 구별은 분명하며 - Met의 첨가는 Nivo의 안정성에 유익하다. 표적 50 μM DTPA 농도에서, 2주 및 1개월 시점에 다양한 스트레스에서의 Met 수준의 효과는 구별하기가 더 어렵다. 그러나, 3개월 및 6개월 시점에는 주의깊은 평가가 필요하다.
MPL (금속 + 퍼옥시드 + 3D 광에 이어서 30℃/암실 스트레스 조건)의 주의깊은 평가를 도 19에 제시한다. 주: 50 μM DTPA와 0 mM Met를 갖는 제제 및 50 μM DTPA와 5 mM Met를 갖는 제제에 대해, 2 및 3개의 * 표시에 의해 표시된 이중 독립적 제제가 존재한다. 0 μM DTPA의 0 및 5 mM Met 제제는 모든 3개의 시점에서 구별된다. 50 μM DTPA 농도에서 %HMW 형성은 이들 MPL 조건 하에 1 및 3개월 둘 다의 시점에서 메티오닌 농도의 함수인 것으로 보인다. 특히, 3개월 시점에서 MPL 스트레스 조건의 경우, 보다 높은 수준의 Met를 갖는 것의 이익이 분명하게 관찰된다. 5 mM Met 농도를 갖는 100 및 200 μM DTPA에서의 HWM 형성은 5 mM Met 수준을 갖는 50 μM DTPA와 유사하다. 이는 DTPA를 갖지만 상기 논의된 바와 같은 농도 의존성 DTPA 효과의 유력한 증거는 갖지 않는 2원 효과로 인한 것이다.
pH
120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80의 중심점 제제 조성으로 5.2 내지 6.8의 pH 수준의 범위를 연구하였다. 다양한 pH 수준에서 SEC에 의한 최종 HMW를 표 85에서 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 모든 열 조건 (5℃, 25℃, 및 35℃) 및 산화 조건 (RT/RL, MPL, 및 RT/30℃ 대조군)에 걸쳐, 보다 높은 pH를 갖는 것의 영향이 존재한다. 5.2 내지 6.5의 pH 범위 사이에서 제제는 우수한 안정성을 갖는다.
표 85: 연구 2 다양한 pH 수준에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, 및 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
pH, Met, 및 DTPA 수준의 DOE 평가
pH, Met, 및 DTPA 수준의 조합에 대한 작은 부형제 특징화 DOE 실행이 있었다. DOE의 제제를 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 2,000 U/mL rHuPH20, 및 0.05% PS80을 함유하는 모든 제제와 함께 표 86에 표로 나타낸다. 다양한 Met 수준에서 SEC에 의한 최종 HMW를 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 결과의 조사는 모든 스트레스 조건에 걸쳐 분명한 pH 효과를 보여준다. 연구의 본 파트에서의 결과는 상기 기재된 단일변량 연구 결과와 일치한다. MPL 조건의 경우, 우세한 효과는 pH이고, pH가 높을수록 HMW 값이 더 높다. 보다 높은 수준의 Met에 의한 보호 효과가 존재하고, 여기서 연구된 DTPA 수준 (10 - 100 μM)은 HMW에 영향을 미치지 않는다.
표 86: 연구 2 pH, Met, 및 DTPA 수준의 영향을 조사한 DOE에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 및 2000 U/mL rHuPH20을 포함한다.
히스티딘 수준의 영향
120 mg/mL Nivo, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0의 중심점 제제 조성으로 10 내지 100 mM의 히스티딘 수준의 범위를 연구하였다. 다양한 히스티딘 수준에서 SEC에 의한 최종 HMW를 표 87에서 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 데이터는 히스티딘이 제제 중 완충제일 뿐만 아니라, 단백질의 안정성을 증가시키는 보다 높은 히스티딘 수준으로 보호 특성을 갖는다는 것을 시사한다. 낮은 히스티딘 농도에서 보호 거동은 특히 20 mM 미만의 히스티딘에서 최소화된다. 여기서 데이터는 이러한 20 mM 히스티딘 수준 미만에서의 절벽을 시사한다. 이러한 절벽의 정확한 위치는 공지되어 있지 않다. 15mM - 100mM의 히스티딘 농도 범위는 대등하고 우수한 안정성을 가질 것으로 예상된다.
표 87: 연구 2 다양한 히스티딘 수준에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 120 mg/mL Nivo, 250 mM 수크로스, 50μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, 및 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
단백질 농도의 영향
연구된 단백질 농도의 범위는 100 내지 175 mg/mL였고, 중심점 제제 조성은 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0이었다. 다양한 단백질 농도에서 SEC에 의한 최종 HMW를 표 88에서 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 보다 높은 단백질 농도는 보다 높은 HMW 형성을 나타내었고, 이는 보다 높은 단백질 농도에서의 다른 연구와 일치한다.
표 88: 연구 2 다양한 단백질 농도에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, 및 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
수크로스 농도의 영향
연구된 수크로스 농도의 범위는 0 내지 400 mM이었고, 중심점 제제 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 50μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0이었다. 다양한 수크로스 농도에서 SEC에 의한 최종 HMW를 표 89에서 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 낮은 수크로스 수준은 보다 낮은 안정성을 갖는다. 상승된 HMW 값은 10 - 400 mM 수크로스 범위에서도 우려되지 않는다.
표 89: 연구 2 다양한 수크로스 농도에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 50μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, 및 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
PS80 농도의 영향
연구된 PS80 농도의 범위는 0 내지 0.10 w/v PS80이었고, 중심점 제제 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, pH 6.0이었다. 다양한 PS80 농도에서 SEC에 의한 최종 HMW를 표 90에서 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표로 나타낸다. 관찰된 HMW 값은 연구된 제제 조성의 범위에서 일정하다.
표 90: 연구 2 다양한 PS80 농도에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스 50 μM DTPA, 5 mM Met, 및 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0을 포함한다.
질소 헤드스페이스의 영향
제제의 이익을 이해하기 위해 - 질소 헤드스페이스를 사용하여 산화 스트레스, 뿐만 아니라 열 스트레스 동안 HMW에 대한 그의 영향을 결정하였다. 연구된 2가지 제제는 표적 중심점 제제 조건: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0, 및 DTPA도 갖지 않고 Met도 갖지 않는 조건: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0이다. 질소 및 공기 헤드 공간을 갖는 이들 2가지 제제에 대한 SEC에 의한 최종 HMW를 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표 91에 표로 나타낸다.
표 91: 연구 2 질소 헤드스페이스의 존재 및 부재 하의 2가지 제제에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 중심 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80 및 2000 U/mL rHuPH20, pH 6.0이다. 0 DTPA 0 Met는 중심점 제제로부터 둘 다의 항산화제 (DTPA 및 Met)의 제거를 지칭한다.
데이터는 DPTA도 Met도 갖지 않는 조성에 비해 DTPA 및 Met 둘 다를 갖는 중심점 제제의 분명한 이익을 보여준다. 항산화제 (희생제 및 킬레이트화제)가 첨가되지 않은 경우에 질소 헤드스페이스를 갖는 것의 이익이 존재한다. 흥미로운 거동은 RT/RL 조건 하에 중심점 제제의 거동에서의 약간의 차이이다. 여기서, 질소 헤드스페이스는 HMW 형성을 감소시키는 것을 돕는다. 그러나, MPL 조건 하의 질소 헤드스페이스는 킬레이트화제 및 희생 작용제 둘 다가 존재하는 경우 HMW 형성에 영향을 미치지 않는다. 희생 작용제 및 킬레이트화제 둘 다를 함유하는 제제는 희생 작용제도 킬레이트화제도 갖지 않는 것과 비교하여 경도의 광 (3일), 퍼옥시드 및 금속으로 인한 산화 스트레스로부터 HMW 형성에 대해 보호할 수 있다.
통계적 모델: pH 6 50μM DTPA 농도 제제에 대한 최종 시점
통계적 모델을 총 % HMW에 대해 평가하였다. 대부분의 스트레스 조건에 걸쳐 관찰된 작은/무시할만한 효과로 인해, 통계적 모델은 스트레스 조건의 하위세트에 대해서만 개발되었다. 또한 %HMW 대 시간 (일)에 대한 선형 모델을 가정하여 다양한 혼합 모델을 조사하였다 (제시되지 않음). 설계 제약으로 인해, 제제간 및 제제내 가변성을 추정하기 위한 제한된 수의 자유도 및 주요 비교를 위한 대략 0.15 내지 0.25% 평균 신뢰 구간의 %HMW 평균 제곱근 오차 (RMSE)는 12주째 스트레스 조건에 대해 실질적으로 중첩되었다. 제1 연구로부터의 결과는 2가지 주요 제제 비교 (상기)에 대해 0.125%의 평균 %HMW 차이를 추정하였다. 모든 분석은 JMP 15.2.0을 사용하여 수행하였다.
25℃, 35℃ 및 MPL 조건의 면밀한 평가는 pH 6에서 적어도 가장 긴 시점에 대해 이들 3가지 스트레스 조건에 대한 아니오-예 DTPA 유익한 효과의 약한 증거 내지 현저한 증거를 제공한다. 또한, 0-5mM 아니오-예 메티오닌 효과가 DTPA-부재 pH 6 제제에 대해 관찰되었다. 결과의 제시를 단순화하기 위해, 단지 마지막 측정 시점에서 이들 3가지 스트레스 조건 각각에 대한 통계적 모델을 개발하였다. pH 6-단독 제제로 제한한 경우에도 다양한 통계적 모델 하에 대략 0.15 내지 0.25%의 %HMW RMSE가 관찰되었다. 잠재적으로 부적절한 실험적 모델에 대한 필요를 추가로 줄이기 위해, 오직 50 μM DTPA에서의 통계적 결과만을 약술하였다. 예를 들어 비-DTPA 샘플의 포함으로 인한 모델 복잡성 및/또는 비선형성은 잘못명시된 또는 과소명시된 모델에 대한 잔차 분산을 증가시킬 수 있다.
도 20은 평활 곡선 추세 추정치에 의한, 3가지의 마지막-샘플링된 스트레스 조건에서의 메티오닌 농도 대비 SEC %HMW의 그래프를 보여준다.
35℃ 3개월 샘플의 경우에, 반복 가변성은 나머지 신호에 비해 크다. 25℃-6개월 측정에 대해 단지 3개의 별개의 값이 수득되었다. 이들 2가지 열 스트레스 조건에 대해 추세는 거의 또는 전혀 명백하지 않다. 3개월째에 조합된 산화 스트레스 - MPL 조건에 대해 근접-선형 추세가 가장 명백하다.
각각의 조건에 대해 단순 선형 회귀를 추정하여 관찰된 관계의 강도를 평가하였다 (도 21a-21c).
단지 조합된 산화 스트레스 조건 (MPL) 선형 회귀만이 유의하였다 (p ~ 0.0088). 이들 데이터는 이러한 산화성 스트레스 조건에 대해 50 μM DTPA의 존재 하에 메티오닌 농도를 증가시키는 것의 분명한 이익을 시사한다. 피트의 모델 결여는 검출되지 않았고 (곡선 모델은 또한 개선된 피트를 갖는 것으로 추정되었고, 제시되지는 않음), 평균 %HMW RMSE는 모든 3개의 회귀에 걸쳐 대략 0.06 내지 0.08%였다. 50μM DTPA - 0 mM 메티오닌 제제에 대한 3개월째 예측 평균 %HMW는 1.73% (95% 신뢰 구간 1.62 - 1.83)이고; 상응하는 50 μM DTPA - 5 mM 메티오닌 추정치는 1.63% (95% 신뢰 구간 1.55 - 1.71)이다. 이들 추정치 사이의 평균 차이는 3개월째 MPL 산화성 스트레스 조건 하에 동일한 2가지 제제 사이에서 제1 연구 (상기)에서 관찰된 0.125% 평균 차이와 대략 동등하다.
전하 변이체
전하 변이체를 iCIEF를 사용하여 평가하였다. 2종의 항산화제를 갖는 것의 이익에 초점을 맞춘 샘플의 하위세트를 상세히 연구하여 Nivo에 대한 전하 변이체의 영향을 평가하였다. 시험된 샘플은 MPL 산화 스트레스 조건에 대한 3 M 시점 및 35℃ 열 스트레스에 대한 3 M 시점의 것이었다. 결과를 도 22a-22b에 그래프로 나타낸다.
% 산성 종은 항산화제가 없는 조건 (없음)에서 가장 높다. 메티오닌 단독은 DTPA만을 갖거나 또는 DTPA 및 메티오닌 둘 다를 갖는 것 둘 다보다 덜 보호적이다. 35℃ 조건에서 저장한 경우 DTPA 단독을 갖는 제제 vs. DTPA 및 Met 둘 다를 갖는 제제 사이에 차이가 없다. 3개월 동안 MPL 스트레스 하에서 3개월 시점에 약간의 이익을 관찰할 수 있다.
CE-SDS
CE-SDS를 사용하여 Nivo의 클리핑된 종을 측정하였다. 2종의 항산화제를 갖는 것의 이익에 초점을 맞춘 샘플의 하위세트를 상세히 연구하여 Nivo를 산화로부터 보호하는 것에 대한 제제의 영향을 평가하였다. 시험된 샘플은 MPL 산화 스트레스 조건에 대한 3 M 시점 및 35℃ 3 M 시점의 것이었다. 주요 피크 면적 %에 대한 결과를 표 92에 표로 나타낸다. 초기 (T0) 샘플에 비해 샘플에 걸쳐 주요 피크 면적에서 주요 차이는 검출되지 않는다. 연구된 제제에 걸쳐 연구된 연구 조건에 걸친 LMW 종 형성에서의 변화는 검출되지 않았다.
표 92: 연구 2 MPL 조건 및 35℃ 스트레스 하에 시간의 함수로서 CE-SDS 주요 피크 면적 퍼센트. DTPA 및 Met를 갖는 제제 뿐만 아니라 DTPA 단독을 갖는 샘플에 대해 이중 샘플을 제조하였다. 제제는 50 μM의 DTPA 및 5 mM 농도의 Met를 가졌다. 모든 제제는 또한 120 mg/mL Nivo, 20mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, 2,000U/mL rHuPH20, pH 6.0을 함유한다.
효소 활성
효소 활성을 측정하여 rHuPH20 효소의 안정성을 결정하였다. 2종의 항산화제를 갖는 것의 이익에 초점을 맞춘 샘플의 하위세트를 상세히 연구하여 효소를 산화로부터 보호하는 것에 대한 제제의 영향을 평가하였다 - 1차 분해 메카니즘. 시험된 샘플은 MPL 산화 스트레스 조건에 대한 3 M 시점 및 35℃ 3 M 시점의 것이었다. 결과를 도 23a-23b에 그래프로 나타낸다.
효소 분해는 항산화제가 없는 조건 (없음)에서 가장 높았다. 메티오닌 단독은 DTPA만을 갖는 것보다 덜 보호적이다. DTPA 및 메티오닌 둘 다를 갖는 것은 최상의 보호를 제공한다. 이익은 MPL 스트레스 조건의 관찰 시에 보다 현저하였지만, 35℃ 및 MPL 둘 다의 조건 사이에서 일관된 추세가 관찰되었다. 이들 결과는 상기 연구 1에서 관찰된 것과 일치한다.
PS80 안정성
PS80 안정성을 측정하여 주요 부형제인 PS80의 안정성을 결정하였다. 2종의 항산화제를 갖는 것의 이익에 초점을 맞춘 샘플의 하위세트를 상세히 연구하여 PS80을 산화로부터 보호하는 것에 대한 제제의 영향을 평가하였다. 시험된 샘플은 MPL 산화 스트레스 조건에 대한 3 M 시점 및 35℃ 3 M 시점의 것이었다. 결과를 도 24a-24b에 그래프로 나타낸다.
PS80 분해는 높았고, PS80 수준은 MPL 스트레스 조건 하에 DTPA가 없는 조건의 경우 0으로 하락한다 (데이터는 제시되지 않음). 3 M 시점에 35℃ 조건에 대해 없음과 Met 단독 사이에서 차이를 관찰할 수 있다. PS80 분해 동역학은 항산화제가 없는 조건 (없음)에 대해 가장 빠르고 그 다음은 메티오닌 단독 조건이다. MPL 및 35℃ 스트레스 조건 둘 다는 DTPA만을 갖는 제제와 DTPA 및 메티오닌 둘 다를 갖는 제제 사이에서 PS80에 대해 대등한 보호를 보여준다. PS80 안정성 관점에서 주요 특색은 DTPA의 포함이었다. 이들 결과는 연구 1에서 관찰된 것과 일치한다.
제제 범위 및 대안적 부형제
연구 2는 주로 SEC에 의해 제제 조성 이익이 관찰되는 범위 및 영향을 결정하기 위해 설정되었다. 제제에 열 스트레스 (5, 25, 35℃) 단독 또는 열 및 산화 스트레스 (MPL, RT/RL)가 가해졌다.
이 연구에 기초하여, 안정성이 가장 잘 유지되는 제제 조성 범위는 하기와 같다: pH: 5.2 - 6.5 His; 히스티딘: 15 - 100 mM; DTPA 10 - 200 μM (Alt: 100 μM EDTA); Met: 1 - 20 mM (Alt: 10 mM Trp); rHuPH20: 0 - 5,000 U/mL; PS80: 0.01 - 0.1% w/v (Alt: PS20 0.05% w/v 및 폴록사머 0.2 mg/mL); 당: 10 - 400 mM 수크로스; 및 단백질: 100-175 mg/mL
중심점 제제는 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 5 mM Met, 50 μM DTPA, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, pH 6.0 및 2,000U/mL rHuPH20이다.
히스티딘 완충제는 제제에서 중요하고 - 완충제로서 숙시네이트를 사용한 동일한 pH의 제제는 충분한 안정성을 입증하지 못했다 (표 91). 히스티딘은 안정화 효과를 갖고, 보다 높은 농도에서 증가하는 안정성을 나타낸다. 이 연구에서 최대 100 mM 히스티딘을 연구하였지만 (표 87), 보다 높은 히스티딘 농도도 또한 안정할 것으로 예상된다. 낮은 히스티딘 농도에서 안정성은 하락한다. 특히, 10 mM 미만의 히스티딘 농도에서 % HMW는 증가한다. 15 - 100 mM의 범위가 HMW 종 형성을 최소화하는데 중요하다.
pH 범위가 또한 중요하며 - pH 6.5 초과의 보다 높은 pH가 안정성에 있어서 HMW의 증가를 나타낸다 (표 85).
수크로스의 부재 하에 Nivo는 약간 더 높은 수준의 HMW 형성을 발생시킨다 (표 89). 10 - 400 mM의 수크로스는 우수한 안정성을 입증한다.
여기서 연구된 PS80 수준 0 - 0.1%는 Nivo를 HMW 형성으로부터 보호하였다 (표 90). 대안적 계면활성제: PS20 (0.05% w/v) 및 폴록사머 (0.2 mg/mL)는 Nivo에 대해 HMW 형성으로부터의 우수한 보호를 입증하였다 (표 81).
0 내지 5,000 U/mL 범위의 효소의 첨가는 Nivo의 안정성에 영향을 미치지 않는다 (표 80).
이러한 보고는 2종의 항산화제에 대한 필요를 입증한다. 킬레이트화제 (DTPA)에 더하여 1종의 희생 작용제 (Met)가 필요하다. 특히 이들 2종의 항산화제는 그의 대안적 부형제보다 더 우수하게 수행한다 (표 82). 선택된 부형제의 우월성을 확인하기 위해, 대안적 산화제의 성능을 보다 높은 농도에서 시험하였다. 5 mM Met를 10 mM Trp로 대체한 것은 RT/RL 조건 하 뿐만 아니라 MPL 스트레스 조건 하 둘 다에서 보다 높은 HMW를 발생시킨다. 50 μM DTPA를 100 μM EDTA로 대체한 것은 RT/RL 조건 하에서는 대등하게 거동하지만, 가속된 열 조건 및 MPL 스트레스 조건 하에서는 보다 높은 HMW 종 형성을 나타낸다. 조합된 제제는 MPL 스트레스에 대해 보호하기 위해 질소 헤드스페이스를 필요로 하지 않는 산화 보호를 갖는다 (표 91).
10 - 200 μM의 DTPA 수준은 대등한 안정성을 입증하였다 (표 83). DTPA를 10 μM의 최소 농도로 갖는 것이 중요하지만, 보다 높은 수준의 DTPA가 Nivo의 안정성을 증가시키지는 않는다.
Met의 증가는 1 - 20 mM 수준의 범위 내에서 허용되는 안정성을 입증하였다 (표 84). Met의 경우에 대해 통계적 모델을 구축하였고, MPL 스트레스 조건의 경우 선형 회귀가 유의한 것으로 확인되었다 (상기). 이는 Met를 갖는 것의 분명한 이익이 존재하고, 보다 높은 농도의 Met가 MPL 스트레스에 대해 유리함을 보여준다.
순위 열거
둘 다의 항산화제를 갖는 것의 이익은 SEC 및 iCIEF에 의해 Nivo의 안정성, 효소 활성을 관찰하는 것에 의해 rHuPH20의 안정성, 및 PS80 수준을 관찰하는 것에 의해 PS80의 안정성을 모니터링함으로써 입증되었다. 연구의 본 파트는 둘 다의 항산화제에 대한 필요에 초점을 맞춘 (둘 다 vs. 단지 하나 vs. 없음) 샘플의 하위-세트에 초점을 맞추었다. 이들 품질 속성 각각에 대해, 제제 성능 및 최상의 제제에서 최악의 (위에서 아래로) 제제를 열거한 순위를 표 93에 표로 나타낸다.
표 93: 연구 2 - 제제를 구별할 수 있는 연구된 품질 속성 및 이들 제제의 순위
SEC에 의한 Nivo 안정성은 산화 스트레스 (MPL)에 반응한 HMW 증가를 보여준다. HMW의 증가는 항산화제의 존재에 의해 최소화된다. Met 및 DTPA의 조합은 DTPA 단독에 비해 더 우수한 안정성을 입증하며, 이는 Met를 능가하였고, DTPA도 Met도 갖지 않는 제제를 능가하였다. 이들 결과는 연구 1과 일치한다.
전하 변이체 (상기)는 % 산성 종 증가가 DTPA도 Met도 없는 경우에 가장 높다는 것을 나타낸다. Met 단독을 갖는 것은 열 (35℃) 및 산화 (MPL) 스트레스 조건 둘 다에 대해 약간 더 느린 증가 속도를 나타낸다. DTPA 단독을 갖는 것은 열 스트레스 조건 하에 DTPA 및 Met 둘 다를 갖는 것과 대등하지만; MPL 조건 하에 DTPA 단독에 비해 둘 다를 갖는 것에서 약간의 이익이 관찰된다.
rHuPH20 효소 활성은 열 및 산화 스트레스 둘 다에 반응하여 감소한다. 제제 조성 이익은 산화 스트레스 (MPL)에 대해 가장 잘 관찰될 수 있다. 효소 활성은 Met 및 DTPA 둘 다의 존재 하에 가장 잘 보존되었다. DTPA 단독에 비해 효소 활성의 측정가능한 하락이 존재하였고, 이는 Met 단독에 비해 측정가능한 하락을 가졌고, 이는 Met도 DTPA도 갖지 않는 것에 비해 측정가능한 하락을 가졌다. 이러한 거동은 열 스트레스 (35℃) 조건과 일치하였지만, DTPA 단독 및 둘 다 (DTPA 및 Met) 사이의 차이는 더 적었다.
킬레이트화제 (DTPA)를 갖는 조건에 대해 PS80 보호가 관찰되었다. Met는 PS80을 분해로부터 보호하지 않았다.
제제의 다양한 조합을 사용하여 산화 스트레스 (MPL - 30℃에서의 열 스트레스에 더하여 금속, 퍼옥시드, 및 3일의 광의 조합)를 조사한 것으로부터의 주요 결과는 50 μM DTPA 및 5 mM Met 둘 다를 갖는 제제에 이익이 있었음을 나타낸다. 이들 항산화제 중 단지 1종만에 의한 안정성은 킬레이트화제 및 희생 항산화제 둘 다를 갖는 것보다 덜 우수하였다. 이들 결과는 연구 1 결과와 일치하였다.
결과 - 연구 3
본 연구에서, 목적은 상이한 포장 성분 (사전-충전된 시린지 및 패치 펌프)에서 분자의 거동을 이해하는 것이었다. 또한, 이러한 제제의 이익이 관찰될 수 있는 범위를 결정하기 위해 본래 제제 대비 약간의 제제 조성 변동이 있었다. 이는 다음을 포함한다:
i. 15-100 mM의 히스티딘 범위. 연구 2는 10 mM의 낮은 히스티딘 농도에서 HMW의 증가를 보여주었다.
ii. 0 - 10,000 U/mL의 보다 넓은 효소 수준 vs. 연구 2는 단지 최대 5,000 U/mL를 커버하였다.
iii. 100 - 200 mg/mL의 보다 넓은 단백질 농도. 연구 2는 최대 150 mg/mL를 커버하였다.
본 연구는 또한 효소가 제제에 존재하지 않는 경우에 이들 확인된 제제 범위를 사용하였다: pH: 5.2 - 6.5 His; 히스티딘: 15 - 100 mM; DTPA: 10 - 200 μM (Alt: 100 μM EDTA); Met: 1 - 20 mM (Alt: 10 mM Tryp); PS80: 0.01 - 0.1% w/v (Alt: PS20 및 폴록사머 0.2 mg/mL); 당: 10 - 400 mM 수크로스 (Alt: 10% 소르비톨 및 트레할로스); 단백질: 100-200 mg/mL; 및 1차 포장: 바이알, PFS 및 패치 펌프.
본 연구에서 소르비톨 및 트레할로스는 연구 2에서 누락된 TFF 완충제에 정확하게 첨가되었음에 주목한다. 효소가 HMW 형성에 영향을 미치지 않음으로 인해, 이들 결과는 이들 대안적 당과 효소의 거동을 이해하는데 또한 활용될 것이다.
이는 46개의 제제를 생성하였고, 여기서 연구 2와 유사하게 제제는 표적 조성의 모든 다른 인자와 함께 한 번에 1-변수로 연구된다. 본 연구에서, 바이알 및 패치 펌프는 주로 120 mg/mL에서 연구되었고, PFS는 150 mg/mL Nivo 표적 농도였다. 표적 제제 조성은 공기 헤드스페이스의 존재 하의 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 2,000 U/mL rHuPH20, 0.05% w/v PS80, pH 6.0였다. 중심점 조건 및 50 μM DTPA를 갖고 Met를 갖지 않는 조건에 대한 설계에 있어서 이중 독립적인 제제 제조가 존재하였음에 주목한다.
본 연구에서, Nivo의 안정성은 SEC를 사용하여 조사하였고, 연구 3으로부터의 미립자 데이터의 결여로 인해 선택 시점 (MPL 3M, RT30 3M, 5C 6M 및 25C 6M)에 대해 미립자 분석을 수행하였다.
크기 배제 크로마토그래피
크기 배제 크로마토그래피는 니볼루맙의 안정성을 모니터링하는데 사용된 1차 도구였다.
재현성 및 효소 영향
연구 2에 대해 수행된 바와 같이 중심점 조건 및 0 Met 조건에 대한 설계에 있어서 이중 및 독립적인 제제 제조를 포함시켰지만; 연구 3의 경우, 제제는 효소를 포함하지 않았다. 2가지 제제에 대한 스트레스 및 시점별 SEC에 의한 최종 HMW를 표 94에서 연구 2 및 3 둘 다에 대해 표로 나타낸다. 이러한 데이터는 연구 2 및 3에 걸쳐, 뿐만 아니라 연구 내의 독립적 제제에 걸쳐 재현성을 나타낸다. 데이터는 일관되게 서로 0.1% HMW 내이다.
표 94: 연구 2 및 3 - 이중 샘플에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종 - 중심 및 0 Met 제제. 중심 제제 조성: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0. 0 Met 조성: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, pH 6.0.
본 연구 뿐만 아니라 연구 2 (표 80)는 연구된 전체 효소 수준 (0 - 10,000 U/mL)에 걸쳐 효소의 존재 또는 부재 (표 95) 하에 Nivo 안정성에 대해 어떠한 영향도 없음을 나타낸다. 연구 3 전반에 걸쳐, 효소 존재 및 부재 하에 시험된 이중 조성이 존재한다. 이들 결과는 매우 일관되었고 (표 95, 표 96, 표 97, 표 98, 표 99, 표 100, 도 25a, 및 도 25b), 본 발명자들이 효소의 존재 및 부재 하의 조건에 걸쳐 학습을 자신있게 번역할 수 있게 한다.
표 95: 연구 3- 다양한 효소 수준에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 제제 조성: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0.
1차 포장
본 연구는 3가지 상이한 유형의 1차 포장을 평가하였다: 바이알, 사전-충전된 시린지, 및 패치 펌프. 다양한 1차 포장에 대한 데이터를 중심점 제제 조성: 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0 중 120 mg/mL의 단백질 농도에 대해 표 96에 제시한다. 1차 포장 차이로 인한 HMW 형성에서의 차이는 없었다.
표 96: 연구 3 - 120 mg/mL Nivo의 다양한 1차 포장에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 제제 조성: 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0
* 제한된 수의 패치 펌프로 인해 제한된 데이터가 패치 펌프에 대해 이용가능하다.
PFS 성분으로 인한 어떠한 문제가 존재하는지 이해하기 위해, 2가지 추가의 조건을 시험하였고: 하나는 1 ppm 텅스텐 (W) 스파이크를 갖고, 표준 BD 네오팩 시린지에서 발견되는 실리콘 오일의 2배로 BD 네오팩 시린지에 충전하였다. 그러한 스트레스 조건에 대한 마지막 시점에서의 고분자량 값을 다시 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0의 존재 하에 150 mg/mL 농도에서 표 97에 표로 나타낸다. 텅스텐 또는 실리콘 오일로 인한 HMW에서의 증가는 검출되지 않았다.
표 97: 연구 3 - 150 mg/mL Nivo에서 PFS 성분의 사용에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 제제 조성: 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0
단백질 농도
1차 포장 및 효소 수준은 상기 논의된 바와 같이 HMW 형성에 영향을 미치지 않는다. 100 내지 200 mg/mL의 단백질 농도 범위에서 중심점 제제 조성에서의 포장 및 효소 수준에 걸친 HMW 형성을 표 98에 함께 표로 나타내었다. 중심점 제제 조성은 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0을 포함한다. 보다 높은 단백질 농도는 보다 높은 HMW 형성을 나타내었고, 이는 보다 높은 단백질 농도에서의 다른 연구 및 연구 2로부터의 데이터 (표 88)와 일치하였다.
표 98: 연구 3 - 다양한 단백질 농도에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 제제 조성: 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0
대안적 부형제
연구 3에서 250 mM (8.6%) 수크로스에 대한 대안적 당으로서 2가지 대안적 당: 10% 소르비톨 및 10% 트레할로스를 연구하였다. 결과를, 0.05% w/v의 PS80에 대한 대안적 계면활성제, 0.05% w/v PS20 및 0.2 mg/mL 폴록사머의 사용으로부터의 결과와 함께 연구하였고, 표 99에 표로 나타낸다. 이들 결과를 연구 2 vs. 연구 3에 대해 표로 나타내었고, 여기서의 차이는 연구 2가 2,000 U/mL의 rHuPH20을 가졌고 연구 3이 rHuPH20을 갖지 않았다는 것이다. 다른 부형제는 표적 조성이었고: 표적 제제 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0이다. 대안적 부형제에 대해 트레할로스 및 소르비톨을 갖는 제제에 대한 연구 2에서의 샘플의 제조 동안 오차가 존재하여, 효소의 존재 하의 데이터는 제시되지 않는다.
표 99: 연구 2 및 3 - 대안적 부형제에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 연구 2 조건은 2,000 U/mL의 rHuPH20을 갖고, 연구 3은 0 U/mL의 rHuPH20을 갖는다. 중심점 조성: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 μM DTPA, 5 mM Met, 0.05% w/v PS80, pH 6.0.
대안적 부형제로서, PS80은 안정성에 최소의 영향을 미치면서 PS20 또는 폴록사머에 의해 대체될 수 있다. 이들 결과는 2개의 연구에 걸쳐 일관된다.
완충제로서 히스티딘을 갖는 것은 Nivo 안정성에 중요하였고, 숙시네이트로 대체될 수 없다. 연구된 모든 열 스트레스 조건 (5℃ 6M, 25℃ 6M, 및 35℃ 3M)에 걸쳐 숙시네이트 완충제에 의한 HMW 종의 실질적인 증가가 존재하였고, 이는 다시 2개의 연구에 걸쳐 일관되었다.
당 데이터는 수크로스가 소르비톨 또는 트레할로스에 비해 우수한 안정화 효과를 가졌음을 시사한다.
50 μM DTPA에 대한 대안적 킬레이트화제로서, 100 μM EDTA를 연구 2에서 수행한 바와 같이 연구하였다. DTPA는 보다 우수한 킬레이트화제이므로 보다 높은 수준의 EDTA가 여기서 연구되었다. 유사하게, 5 mM 메티오닌에 대한 대안적 희생 작용제로서, 10 mM 트립토판을 연구하였다. 킬레이트화제 및 희생 산화제의 첨가가 산화에 대한 보호에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이들을 열 및 산화 스트레스 조건 둘 다 하에 연구하였다. 이들 대안적 부형제를 사용한 SEC에 의한 최종 HMW를 연구 2 및 3 둘 다에 대해 그러한 스트레스 조건에 대한 최종 시점에 대해 표 100에 표로 나타내며, 여기서의 차이는 연구 2가 2,000 U/mL의 rHuPH20을 가졌고 연구 3이 rHuPH20을 갖지 않았다는 것이다. 제제 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0을 포함하였다.
2개의 연구로부터의 결과는 서로 대등하였다. 예외는 0 DTPA 및 0 Met를 갖는 조건으로 - 여기서 이러한 자가-촉매 HWM 증가가 얼마나 빨리 발생하는지에 있어서 보다 높은 가변성이 존재하였다. MPL 스트레스 하에 3개월 후 표로 나타낸 % HMW 값은 2개의 연구에 걸쳐 DTPA를 갖는 것의 고유한 이익 및 이것이 EDTA와 비교하여 우수한 킬레이트화제라는 것을 분명하게 보여주었다. 유사하게, 데이터는 Met가 Trp보다 우수함을 보여주었다. % HMW 증가는 5 mM Met 및 50 μM DTPA와 함께 제제화하는 경우 가장 잘 제어되었다. 이들 결과는 3개의 연구에 걸쳐 일치하였다.
이들 연구는 Met 및 DTPA 둘 다와 조합된 히스티딘 및 수크로스의 Nivo 안정성에 대한 고유하고 유익한 효과를 보여주었다.
표 100: 연구 2 및 3 - DTPA 및 Met에 대한 대안적 부형제에 대해 연구된 각각의 스트레스 조건에서 마지막 시점에 대한 SEC에 의한 고분자량 종. 조성은 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0을 포함한다. 연구 2 조건은 2,000 U/mL의 rHuPH20을 갖고, 연구 3은 0 U/mL의 rHuPH20을 갖는다.
부형제 범위
연구 2와 유사하게, 다양한 부형제 범위를 연구 3에서 연구하였다. 이들 결과는, Met 농도의 영향이 증가된 농도에 의해 유익한 효과를 갖는다는 연구 2에서의 주요 발견에 의해 입증된 바와 같이, 연구 2 결과와 일관되고 일치하였다. 모든 3개의 연구에 걸친 결과를 도 25a에 제시한다. 연구 1은 단지 0 및 5 mM Met 값을 평가하였고, 연구 2는 효소가 존재하는 조건에 초점을 맞추었고, 연구 3은 효소가 부재하는 조건에 초점을 맞추었다. 본 실시예 전반에 걸쳐, 효소는 Nivo 안정성에 영향을 미치지 않는다는 것이 입증되었고, 이러한 발견은 여기서 다시 입증되었다.
모든 3개의 연구를 이용한 회귀 플롯을 도 25b에 제시한다. 3개의 연구는 서로 매우 잘 중첩되었다. 0 내지 5 mM 메티오닌 효과에 대한 선형 근사치는 중심점 조성: 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 50 μM DTPA, 250 mM 수크로스, 0.05% w/v PS80, pH 6.0에서 0.19% HMW였다.
연구 2 및 3에서, 안정성이 가장 잘 유지되는 제제 조성 범위는 하기와 같았다: pH: 5.2 - 6.5 His; 히스티딘: 15 - 100 mM; DTPA: 10 - 200 μM (Alt: 100 μM EDTA); Met: 1 - 20 mM (Alt: 10 mM Trp); rHuPH20: 0 - 5,000 U/mL; PS80: 0.01 - 0.1% w/v (Alt: PS20 0.05% w/v 및 폴록사머 0.2 mg/mL); 당: 10 - 400 mM 수크로스; 단백질: 100-175 mg/mL; 및 1차 포장: 바이알, PFS, 패치 펌프.
중심점 제제는 120 mg/mL Nivo, 20 mM 히스티딘, 250mM 수크로스, 5 mM Met, 50 μM DTPA, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, pH 6.0 및 2,000U/mL rHuPH20였다.
이 제제에 대한 pH 범위는 중요하였다. pH 6.5를 지나자, HMW의 증가가 관찰되었고, 이는 연구 2 및 3 둘 다에 걸쳐 일관되었다. 데이터에 기초하여 pH 6에 보다 근접한 제제화를 권고하였다.
히스티딘은 완충제로서 제제에서 중요하였고, 안정화 효과를 가졌다. 연구 2 및 3으로부터의 데이터는 일관되었다. 완충제로서의 숙시네이트는 충분한 안정성을 입증하지 못했다. 보다 낮은 히스티딘 농도는 보다 높은 HMW 형성으로 이어졌다. 15 mM 히스티딘 수준 근처에서, 안정성이 감소하는 절벽이 있었다. 본 연구에서, 최대 100 mM 히스티딘을 연구하였지만, 보다 높은 농도가 안정할 것으로 예상된다.
0 내지 10,000 U/mL의 효소 범위를 연구하였고, Nivo의 안정성에 영향을 미치지 않았다. 이는 연구 2 및 3에 걸쳐 일관되었다.
0 - 0.1% w/v의 PS80 수준은 Nivo를 HMW 형성으로부터 보호하였다. 대안적 계면활성제 PS20 (0.05% w/v) 및 폴록사머 (0.2 mg/mL)는 Nivo에 대해 HMW 형성으로부터의 우수한 보호를 입증하였다.
Nivo는 10 - 400 mM의 수크로스 수준 하에 우수한 안정성을 입증하였다. 대안적 부형제로서, 트레할로스 및 소르비톨은 저장 시 수크로스와 비교하여 더 높은 HMW 형성을 나타내었다.
시험된 바이알, PFS 및 패치 펌프에 걸쳐 1차 포장으로 인한 안정성에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
10 - 200 μM DTPA의 농도 범위의 DTPA는 동일한 안정성을 나타내었다. 심지어 낮은 10 μM 수준으로 존재하여도 Nivo를 보호하기에 충분하였다. 연구 2 및 3 둘 다에 걸쳐 농도 의존성은 관찰되지 않았다.
증가된 Met 수준은 1 - 20 mM Met 범위 내에서 허용되는 안정성을 입증하였다. 결과는 연구에 걸쳐 일관되었다 (도 25b). Met의 경우에 대해, 통계적 모델을 구축하였다. MPL 스트레스 조건의 경우, 선형 회귀가 연구 2 및 3 둘 다에 대해 유의한 것으로 확인되었다. 이는 Met를 갖는 것의 분명한 이익이 존재하고, 보다 높은 농도의 Met가 MPL 스트레스에 대해 유리함을 보여주었다.
미립자
연구 2는 미립자 분석을 포함하지 않았다. 연구 3에서 선택 시점 (MPL 3M, RT30 3M, 5℃ 6M 및 25℃ 6M)에 대해 미립자 분석을 수행하였다. 하나의 샘플은 상승된 미립자 카운트를 가졌다: 완충제로서 히스티딘을 숙시네이트로 대체한 샘플-제제 25. 6개월 동안 25℃ 하의 HMW는 6527개 입자/mL ≥ 10 μm를 나타내었다. 나머지 샘플은 130개 미만의 입자/mL ≥ 10 μm를 가졌고, 이는 USP <788> 입자 규격 한계보다 훨씬 낮았다. 이들 데이터는 모든 다른 제제 성분이 존재하더라도 완충제로서 숙시네이트로 전환하는 것에 대한 우려를 보여주었다.
결론 - 연구 3
연구 3에서, 바이알에 더하여 상이한 포장 성분 (사전-충전된 시린지 및 패치 펌프)을 연구하였고, 제제와 함께 잘 수행하는 것을 확인하였다.
연구는 또한 안정성이 가장 잘 유지되는 전체 범위를 이해하는 것이 목적이었다. 확인된 범위는 (연구 2 및 3의 조합으로부터) 하기와 같다: pH: 5.2 - 6.5 His; 히스티딘: 15 - 100 mM; DTPA: 10 - 200 μM (Alt: 100 μM EDTA); Met: 1 - 20 mM (Alt: 10 mM Trp); rHuPH20: 0 - 5,000 U/mL; PS80: 0.01 - 0.1% w/v (Alt: PS20 0.05% w/v 및 폴록사머 0.2 mg/mL); 당: 10 - 400 mM 수크로스; 단백질: 100-175 mg/mL; 및 1차 포장: 바이알, PFS, 패치 펌프. 이들 범위는 효소 부재 하의 샘플에 대해 동일하였다.
중심점 제제는 바이알의 경우 120 mg/mL Nivo 및 PFS의 경우 150 mg/mL Nivo였고, 둘 다 20 mM 히스티딘, 250mM 수크로스, 5 mM Met, 50 μM DTPA, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, pH 6.0 및 2,000U/mL rHuPH20을 함유한다.
이 제제에 대한 pH 범위는 중요하였다. pH 6.5를 지나자, HMW의 증가가 관찰되었다. 히스티딘은 완충제로서 제제에서 중요하였고, 안정화 효과를 가졌다. 보다 낮은 히스티딘 농도는 보다 높은 HMW 형성으로 이어졌다. 15 mM 히스티딘 수준 근처에서, 안정성이 감소하는 절벽이 있었다. 본 연구에서, 최대 100 mM 히스티딘을 연구하였지만, 보다 높은 농도가 안정할 것으로 예상된다. DTPA 존재는 Nivo 안정성을 유지시키는데 중요하였지만, 농도 의존성은 관찰되지 않았다. Met의 증가는 Nivo에 대한 보다 높은 보호를 입증하였다. Met를 갖는 것의 분명한 이익이 존재하였고, 보다 높은 농도의 Met가 MPL 스트레스에 대해 유리하였다.
완충제로서의 숙시네이트는 가용성 응집체 (SEC에 의한 HMW의 증가) 및 불용성 응집체 (MFI에 의한 입자) 둘 다를 형성하여, Nivo에 대한 충분한 안정성을 입증하지 못했다. 수크로스에 대한 대안적 안정화제로서, 트레할로스 및 소르비톨은 저장 시 보다 높은 HMW 형성을 나타내었다. EDTA는 DTPA보다 덜 우수하였고, Tryp는 보다 높은 농도에서도 Met보다 덜 우수하였다. 이들 연구는 Nivo 안정성을 개선시키는 Met 및 DTPA 둘 다와 조합된 히스티딘 및 수크로스의 고유하고 유익한 효과를 보여주었다.
실시예 6 - 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법 및 분자 동역학 (MD)을 사용한 니볼루맙-부형제 상호작용의 프로빙
NMR 실험 및 컴퓨터 모델링을 수행하여 니볼루맙-부형제 상호작용을 연구하였다. 둘 다의 접근법은 우선적인 단백질-당 상호작용이 존재함을 확인시켜 주고, 만니톨, 트레할로스, 글리신, 소르비톨 또는 숙시네이트보다 수크로스에 대한 더 강한 결합 거동을 보여준다. 결과는 단백질 제제에서 당의 역할에 대한 주요 분자 메카니즘을 나타낼 수 있다.
당은 단백질 제제를 안정화시키고 단백질 응집체의 형성을 방지하는데 사용된다. 본 실시예의 목적은 안정화에 대한 메카니즘을 보다 잘 이해하고, 일부 당이 다른 것보다 더 잘 작용하는 이유를 결정하고, 핵 자기 공명 (NMR) 및 분자 동역학 (MD) 방법의 조합을 사용하여 제제 선택을 안내하는 것을 돕는 것이다. STD (포화 전달 차이) NMR 실험을 채택하여 단백질-리간드 상호작용 및 결합을 측정하였다 (문헌 [Angulo J. et al., Chem. Eur. J., 16:7803-7812 (2010)] 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
STD NMR 실험은 펄스 시퀀스 stddiff를 사용하여 283K에서 ICONNMR의 NMR 데이터 획득을 사용하여 NEO 700 브루커 NMR 분광계 상에서 수행하였다. 3-4.5초의 재순환 지연을 사용하였다. 각각의 당과 니볼루맙의 결합 효율에 접근하기 위해 부형제 글리신, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 및 숙시네이트를 사용하여 니볼루맙 샘플 (21.3 mg/ml 농도)에 대해 NMR 실험을 수행하였다. 실험은 일련의 부형제 농도에서 수행하였고, 부형제와 단백질 사이의 상호작용이 특이적인지 아닌지 평가하기 위해 차이 스펙트럼에서의 적분된 피크의 강도를 미카엘리스-멘텐 방정식에 피팅하였다. 특이적 상호작용은 차이 스펙트럼에서 신호의 포화 효과를 생성한다.
분자 동역학 (MD)은 분자 사이의 상호작용을 원자 수준에서 시뮬레이션하는 인 실리코 접근법이다. 여기서, 1개의 니볼루맙 Fab 기, 히스티딘 완충제 (15 mM 당량) 및 부형제 분자 (대략 190 mM 당량)를 함유하는 시뮬레이션을 설정하였다. 각각의 부형제 분자를 별개의 시뮬레이션에서 연구하였다. MOE 2019.0101 소프트웨어 (Molecular Operating Environment 2019.0101; Chemical Computing Group Inc., Montreal, Canada, 2017)를 사용하여 시뮬레이션 셀을 설정하고, NAMD 2.12 (Phillips, J. C. et al., J. Comp. Chem, 26:1781-1802 (2005))를 사용하여 시뮬레이션을 실행하였다.
먼저 얼마나 많은 부형제 분자가 Fab 기의 임의의 원자로부터 수소 결합 거리 (<2A) 내에 있는지 카운팅함으로써 MD 결과를 분석하였다. 부형제의 치밀하게 결합된 상호작용 포즈를 보다 약하게 결합된 포즈와 구별하기 위해, 클러스터링 분석을 수행하여 각각의 개별 부형제의 유사한 결합 포즈를 그룹화하고, 그러한 포즈가 시뮬레이션에서 얼마나 빈번하게 점유되었는지 순위화하였다.
STD NMR 결과는 수크로스가 가장 작은 Kd (해리 상수) 값을 갖는다는 것을 보여주며, 이는 트레할로스, 글리신 및 만니톨, 소르비톨 및 숙시네이트와 관련하여 니볼루맙 mAb에 대한 가장 강한 상호작용을 보여준다 (도 26).
도 27은 MD 시뮬레이션의 최종 8 ns 동안 니볼루맙 Fab 기의 2 Å 내의 당 분자의 평균 수를 보여준다. 상이한 부형제 사이에서 유의한 차이가 관찰되며, 수크로스 분자가 최대로 상호작용하고 글리신이 최소로 상호작용한다. 상호작용 수에 대한 전반적인 추세는 수크로스 > 만니톨 = 트레할로스 > 글리신이다. 수크로스 분자는 글리신보다 5-배 초과로 더 빈번하게 상호작용하고, 다음으로 가장 많은 수의 상호작용을 갖는 만니톨보다 약 50% 더 많이 상호작용한다. 정성적으로 이들 결과는 NMR 결과와 일치하지만, STD-NMR 실험은 상호작용의 수만이 아니라 결합 강도에 민감하기 때문에, 본 발명자들은 클러스터링 분석을 사용하여 MD에서의 상호작용의 강도를 추가로 조사하였다.
도 28a-28c는 클러스터링 분석에 의해 각각의 부형제에 대해 확인된 고유한 결합 부위의 위치를 보여준다. 시각적으로, 부형제들 사이의 차이가 분명하며, 소르비톨 (도 28b) 및 글리신 (도 28a)보다 만니톨 (도 28c), 트레할로스 (도 28e), 및 수크로스 (도 28d)에 대한 결합 부위의 수가 훨씬 더 많고, 이는 도 27의 추세와 매칭된다. 도 29a-29b는 각각의 부형제에 대해 확인된 고유한 부위의 수를 보여주며, 도 29a는 약한-중간 결합 부위이고, 도 29b는 강하게 결합된 부위이다. 오직 수크로스, 트레할로스 및 소르비톨만이 시뮬레이션에서 강하게 결합된 부위를 가지며, 트레할로스 및 소르비톨은 1개의 이러한 부위를 갖고 수크로스는 7개를 갖는다. 이들 부위의 추가의 분석은 이들 강하게 결합된 포즈에서 단백질과 부형제 분자 사이에 형성된 3-4개의 수소 결합이 존재함을 제시하며, 이는 이들 포즈가 매우 유리하고 STD-NMR 결과에 의해 확인된 교환 부위에 대한 우수한 후보일 수 있음을 확인시켜주었다. 강하게 결합된 트레할로스 및 소르비톨 부위는 Fab의 불변 도메인 내에 있고, 전체 mAb에서 결합을 방지하는 추가의 입체 상호작용이 존재할 수 있는 힌지 영역에 근접함에 주목한다.
NMR 결과는 오직 수크로스만이 글리신, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 소르비톨 및 숙시네이트와 비교하여 니볼루맙과 강하게 상호작용/결합한다는 것을 시사한다. MD 결과는 연구된 모든 당이 수크로스 > 만니톨 ≥ 트레할로스 > 글리신 > 소르비톨의 선호도로 어느 정도까지 상호작용한다는 것을 시사한다. MD 클러스터 분석은 오직 수크로스 및 트레할로스만이 Fab 상의 노출된 잔기와의 비-특이적 및 특이적 상호작용에 의해 안정화된 강한 결합 상호작용을 갖는다는 것을 보여준다. 오직 수크로스에 대한 강한 결합 부위의 관찰은 NMR 관찰 및 MD 결과와 상관되며, 따라서 수크로스의 차등 거동 (Kamerzell, T.J. et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 63:1118-1159 (2011))은 단백질을 안정화시키기 위한 보다 우수한 부형제가 되게 한다. 수크로스 결합 부위의 보다 많은 전반적인 수는 수크로스가 시험된 분자의 최상의 응집 억제를 나타내는 이유를 설명할 수 있다.
실시예 7 - 니볼루맙과 추가의 히알루로니다제 효소의 분석
니볼루맙 피하 제제는 히알루로니다제 효소 (rHuPH20)를 포함한다. 본 연구에서, 니볼루맙 및 rHuPH20의 대안적 유사체의 상용성을 평가할 것이다. 대안적 효소 변이체는 본 발명의 제제 조성: 20 mM 히스티딘 (pH 6.0), 250 mM 수크로스, 0.05% 폴리소르베이트 80, 5 mM 메티오닌, 50 μM 펜테트산 및 2000 U/mL rHuPH20 중 120 mg/mL 니볼루맙 중에 안정한 상태로 (예를 들어, 5℃, 25℃, 또는 35℃에서) 놓일 것이다.
rHuPH20의 다양한 대안적 유사체를 니볼루맙 피하 제제와의 조합에 대해 평가할 것이다. 고려될 예시적인 대안적 유사체는 서열식별번호: 5-264에 제시된 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 효소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 서열식별번호: 92에 제시된 아미노산 서열을 갖는 rHuPH20의 대안적 유사체는 본 발명의 제제 조성: 20 mM 히스티딘 (pH 6.0), 250 mM 수크로스, 0.05% 폴리소르베이트 80, 5 mM 메티오닌, 50 μM 펜테트산 및 rHuPH20 (예를 들어, 2000 U/mL) 중 120 mg/mL 니볼루맙 중에 안정한 상태로 놓일 것이고; 여기서 rHuPH20은 서열식별번호: 92에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 예에서, 서열식별번호: 264에 제시된 아미노산 서열을 갖는 rHuPH20의 대안적 유사체는 본 발명의 제제 조성: 20 mM 히스티딘 (pH 6.0), 250 mM 수크로스, 0.05% 폴리소르베이트 80, 5 mM 메티오닌, 50 μM 펜테트산 및 rHuPH20 (예를 들어, 2000 U/mL) 중 120 mg/mL 니볼루맙 중에 안정한 상태로 놓일 것이고; 여기서 rHuPH20은 서열식별번호: 264에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
하기를 각각의 시점에 측정할 것이다: pH, 단백질 농도, 및 SEC. 선택 샘플은 미립자 물질 (HIAC 사용) 및 효소 활성에 대해 시험할 것이다. 충분한 샘플이 PS-80 분석 및 CD-SDS 및 iCiEF에 의한 분석을 위해 유지될 것이고, 필요한 경우에 시험될 것이다. 각각의 시점에 대해, 분석을 위해 6 mL를 제조할 것이다.
총 22개의 바이알을 샘플당 3 mL로 충전하여 11개의 시점을 커버할 것이다. 이는 0.22 μM PES 필터를 사용한 여과 동안의 손실을 설명하기 위해 80 mL의 제제로 샘플을 제조함으로써 수행할 것이다. 여과된 약물 생성물을 발열원 제거된 3-cc 바이알 (쇼트 유형 1 유리)에 충전하고, 오토클레이빙된 13-mm 다이교 마개 (D-21-7S, 플루오로텍-코팅된 혈청)로 마개를 막을 것이다. 바이알을 크림핑하고, 세운 위치로 안정하게 둘 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
<120> ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
<130> 3338.191PC03
<150> US 63/131,234
<151> 2020-12-28
<150> US 63/131,244
<151> 2020-12-28
<150> US 63/150,465
<151> 2021-02-17
<160> 264
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> rHuPH20
<400> 1
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1 5 10 15
Ser Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro Cys
20 25 30
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35 40 45
Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe
50 55 60
Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg
65 70 75 80
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Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys
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Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro
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Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn
225 230 235 240
Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser
245 250 255
Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val
260 265 270
Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val
275 280 285
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Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu
305 310 315 320
Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile
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Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu
340 345 350
Leu Leu Asp Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn
355 360 365
Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln
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Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr
405 410 415
Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys
420 425 430
Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp
435 440 445
Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys
450 455 460
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465 470 475 480
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<213> Artificial Sequence
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<223> Anti-PD-1 Antibody Heavy Chain Variable Region
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Ser
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<213> artificial Sequence
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<223> Anti-PD-1 Antibody Light Chain Variable Region
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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<211> 509
<212> PRT
<213> artificial Sequence
<220>
<223> rHuPH20
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1 5 10 15
Ser Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro Cys
20 25 30
Cys Leu Thr Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro
35 40 45
Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe
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85 90 95
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100 105 110
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165 170 175
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Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn
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Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val
260 265 270
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405 410 415
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420 425 430
Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp
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450 455 460
Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile
465 470 475 480
Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val
485 490 495
Ser Ile Leu Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu
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<213> artificial Sequence
<220>
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260 265 270
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275 280 285
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325 330 335
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<220>
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Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190
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<212> PRT
<213> artificial Sequence
<220>
<223> Hyaluronidase Variant
<400> 8
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
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Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
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Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125
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Phe
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<220>
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<400> 255
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<211> 431
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<220>
<223> Hyaluronidase Variant
<400> 256
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<211> 431
<212> PRT
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<220>
<223> Hyaluronidase Variant
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145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
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Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
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Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
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Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400
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Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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145 150 155 160
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165 170 175
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Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
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325 330 335
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340 345 350
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50 55 60
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65 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
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115 120 125
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Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
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<223> Hyaluronidase Variant
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Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
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50 55 60
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65 70 75 80
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Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
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Asp Gln Ala Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
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340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Asp Asp
405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe
420 425 430
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<211> 431
<212> PRT
<213> artificial Sequence
<220>
<223> Hyaluronidase Variant
<400> 261
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Ser Phe
85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Ala
130 135 140
Thr Glu Ala Thr Asp Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
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His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
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195 200 205
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Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Asn Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Leu Pro Asp
245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270
Asp Gln Ala Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Ser
290 295 300
Trp Glu Ile Thr Arg Thr Met Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400
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405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe
420 425 430
<210> 262
<211> 431
<212> PRT
<213> artificial Sequence
<220>
<223> Hyaluronidase Variant
<400> 262
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Ala Phe
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Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
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Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Ala
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Thr Glu Ala Thr Ala Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Ala Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Leu Pro Asp
245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270
Asp Gln Ala Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Asp
290 295 300
Leu Ser Ile Ser Ser Thr Met Glu Ser Cys Gln Ala Ile Asp Glu Tyr
305 310 315 320
Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
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Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe
420 425 430
<210> 263
<211> 431
<212> PRT
<213> artificial Sequence
<220>
<223> Hyaluronidase Variant
<400> 263
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Ala Phe
85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Ala
130 135 140
Thr Glu Ala Thr Ala Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Ala Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Leu Pro Asp
245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270
Asp Gln Ala Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Asp
290 295 300
Leu Ser Ile Ser Arg Thr Met Glu Ser Cys Gln Ala Ile Asp Glu Tyr
305 310 315 320
Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Asp Asp
405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe
420 425 430
<210> 264
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hyaluronidase Variant - PH20v
<400> 264
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Pro Asn Val Glu Ile
195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp
305 310 315 320
Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr
435 440 445
Claims (167)
- (i) PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 ("항-PD-1 항체"), (ii) 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소, 및 (iii) 적어도 2종의 항산화제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 2종의 항산화제 중 적어도 1종이 메티오닌, 트립토판, 및 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, 또는 다른 희생 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 희생 항산화제인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제 중 적어도 1종이 금속 이온 킬레이트화제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 금속 이온 킬레이트화제가 펜테트산 ("DTPA") 및 EDTA로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 메티오닌, DTPA, 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 (i) 메티오닌 및 DTPA 또는 (ii) 메티오닌 및 EDTA인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 적어도 약 1 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 3.5 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 4.5 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5.5 mM, 적어도 약 6 mM, 적어도 약 6.5 mM, 적어도 약 7 mM, 적어도 약 7.5 mM, 적어도 약 8 mM, 적어도 약 8.5 mM, 적어도 약 9 mM, 적어도 약 9.5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 11 mM, 적어도 약 12 mM, 적어도 약 13 mM, 적어도 약 14 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 16 mM, 적어도 약 17 mM, 적어도 약 18 mM, 적어도 약 19 mM, 또는 적어도 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 적어도 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 35 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 45 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 55 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 65 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 85 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 95 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 160 μM, 적어도 약 170 μM, 적어도 약 180 μM, 적어도 약 190 μM, 또는 적어도 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 항산화제가 약 50 μM DTPA를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 20 mg/mL, 적어도 약 30 mg/mL, 적어도 약 40 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL, 적어도 약 60 mg/mL, 적어도 약 70 mg/mL, 적어도 약 80 mg/mL, 적어도 약 90 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 110 mg/mL, 적어도 약 120 mg/mL, 적어도 약 130 mg/mL, 적어도 약 140 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 190 mg/mL, 또는 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 120 mg/mL 또는 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 5 U 내지 적어도 약 100,000 U의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 5 U, 적어도 약 10 U, 적어도 약 20 U, 적어도 약 30 U, 적어도 약 40 U, 적어도 약 50 U, 적어도 약 75 U, 적어도 약 100 U, 적어도 약 200 U, 적어도 약 300 U, 적어도 약 400 U, 적어도 약 500 U, 적어도 약 750 U, 적어도 약 1000 U, 적어도 약 2000 U, 적어도 약 3000 U, 적어도 약 4000 U, 적어도 약 5000 U, 적어도 약 6000 U, 적어도 약 7000 U, 적어도 약 8000 U, 적어도 약 9000 U, 적어도 약 10,000 U, 적어도 약 20,000 U, 적어도 약 30,000 U, 적어도 약 40,000 U, 적어도 약 50,000 U, 적어도 약 60,000 U, 적어도 약 70,000 U, 적어도 약 80,000 U, 적어도 약 90,000 U, 또는 적어도 약 100,000 U의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20,000 U의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 500 U/mL 내지 적어도 약 5000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 1500 U/mL, 적어도 약 1600 U/mL, 적어도 약 1700 U/mL, 적어도 약 1800 U/mL, 적어도 약 1900 U/mL, 적어도 약 2000 U/mL, 적어도 약 2100 U/mL, 적어도 약 2200 U/mL, 적어도 약 2300 U/mL, 적어도 약 2400 μM, 적어도 약 2500 μM, 적어도 약 3000 μM, 적어도 약 3500 μM, 적어도 약 4000 μM, 적어도 약 4500 U/mL, 또는 적어도 약 5000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2000 U/mL의 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 헥소사미니드 β (1-4) 또는 (1-3) 연결에서 히알루론산을 절단하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 히알루로니다제 PH-20 (HuPH20), HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, 또는 HYALPS1의 촉매 도메인을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 서열식별번호: 1의 아미노산 36-490에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, 그의 임의의 변이체, 및 임의의 이소형으로 이루어진 군으로부터 선택된 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 rHuPH20 또는 그의 단편을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가 HuPH20, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALPS1, 또는 그의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 히알루로니다제에 비해 알파-나선 영역에서 1개 이상의 아미노산 치환, (ii) 링커 영역에서 1개 이상의 아미노산 치환, (iii) 1개 이상의 N-말단 및/또는 C-말단 아미노산의 결실, 또는 (iv) (i)-(iii)의 임의의 조합을 포함하는 변형된 히알루로니다제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도글리코시다제 히드롤라제 효소가
i. 야생형 rHuPH20에 비해 알파-나선 영역, 링커 영역, 또는 알파-나선 영역 및 링커 영역 둘 다에서 1개 이상의 아미노산 치환;
ii. 야생형 rHuPH20에 비해 1개 이상의 N-말단 아미노산, 1개 이상의 C-말단 아미노산, 또는 1개 이상의 N-말단 아미노산 및 1개 이상의 C-말단 아미노산의 결실; 또는
iii. (i) 및 (ii) 둘 다
를 포함하는, 변형된 rHuPH20을 포함하는 것인 제약 조성물. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제31항에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 당, 아미노산, 폴리올, 염, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 글리세롤, 글리신, 류신, 이소류신, 염화나트륨, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 장성 개질제가 수크로스를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 적어도 약 100 mM, 적어도 약 110 mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140 mM, 적어도 약 150 mM, 적어도 약 160 mM, 적어도 약 170 mM, 적어도 약 180 mM, 적어도 약 190 mM, 적어도 약 200 mM, 적어도 약 210 mM, 적어도 약 220 mM, 적어도 약 230 mM, 적어도 약 240 mM, 적어도 약 250 mM, 적어도 약 260 mM, 적어도 약 270 mM, 적어도 약 280 mM, 적어도 약 290 mM, 적어도 약 300 mM, 적어도 약 310 mM, 적어도 약 320 mM, 적어도 약 330 mM, 적어도 약 340 mM, 적어도 약 350 mM, 적어도 약 360 mM, 적어도 약 370 mM, 적어도 약 380 mM, 적어도 약 390 mM, 적어도 약 400 mM, 적어도 약 410 mM, 적어도 약 420 mM, 적어도 약 430 mM, 적어도 약 440 mM, 적어도 약 450 mM, 적어도 약 460 mM, 적어도 약 470 mM, 적어도 약 480 mM, 적어도 약 490 mM, 또는 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 약 250 mM 수크로스를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제38항에 있어서, 완충제가 히스티딘, 숙시네이트, 트로메타민, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 및 시트르산나트륨으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 완충제가 히스티딘을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 35 mM, 적어도 약 40 mM, 적어도 약 45 mM, 적어도 약 50 mM, 적어도 약 60 mM, 적어도 약 70 mM, 적어도 약 80 mM, 적어도 약 90 mM, 또는 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 mM 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 0.01% w/v 내지 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 0.01% w/v, 적어도 약 0.02% w/v, 적어도 약 0.03% w/v, 적어도 약 0.04% w/v, 적어도 약 0.05% w/v, 적어도 약 0.06% w/v, 적어도 약 0.07% w/v, 적어도 약 0.08% w/v, 적어도 약 0.09% w/v, 또는 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌; 및
(g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20
을 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌; 및
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20
을 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌; 및
(g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20
을 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌; 및
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20
을 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001, MEDI-0680, 세미플리맙, 토리팔리맙, 티슬렐리주맙, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, 사산리맙, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 120 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌; 및
(g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20
을 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 120 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌; 및
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20
을 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 150 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌; 및
(g) 약 0.0182 mg/mL rHuPH20
을 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 150 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌; 및
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20
을 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 672 mg 니볼루맙;
(b) 약 8.68 mg 히스티딘;
(c) 약 11.8 mg 히스티딘 HCl H2O;
(d) 약 479 mg 수크로스;
(e) 약 2.80 mg 폴리소르베이트 80;
(f) 약 0.110 mg 펜테트산;
(g) 약 4.18 mg 메티오닌;
(h) 약 0.102 mg rHuPH20
를 포함하며; 여기서 (a)-(h)는 물 중 적어도 약 5.6 mL의 최종 부피로 재구성되는 것인 제약 조성물. - 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5.2 내지 약 6.8의 pH를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 또는 약 6.8의 pH를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 약 6.0의 pH를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제65항에 있어서, 제2 치료제가 항체인 제약 조성물.
- 제66항에 있어서, 제2 치료제가 체크포인트 억제제인 제약 조성물.
- 제67항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-CTLA-4 항체, 항-LAG-3 항체, 항-TIM3 항체, 항-TIGIT 항체, 항-NKG2a 항체, 항-OX40 항체, 항-ICOS 항체, 항-MICA 항체, 항-CD137 항체, 항-KIR 항체, 항-TGFβ 항체, 항-IL-10 항체, 항-IL-8 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Fas 리간드 항체, 항-CXCR4 항체, 항-메소텔린 항체, 항-CD27 항체, 항-GITR, 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 120 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌;
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및
(h) 항-CTLA-4 항체
를 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 150 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌;
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및
(h) 항-CTLA-4 항체
를 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 120 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌;
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및
(h) 항-LAG-3 항체
를 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 150 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌;
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및
(h) 항-LAG-3 항체
를 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 120 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌;
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및
(h) 항-TIM3 항체
를 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 150 mg/mL 니볼루맙;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산;
(f) 약 5 mM 메티오닌;
(g) 약 2000 U/mL rHuPH20; 및
(h) 항-TIM3 항체
를 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 바이알.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 시린지.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 자가-주사기.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 장착형 펌프.
- 제76항에 있어서, 플런저를 추가로 포함하는 시린지.
- 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제80항에 있어서, 제약 조성물이 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제80항 또는 제81항에 있어서, 질환 또는 장애가 감염성 질환인 방법.
- 제80항 또는 제81항에 있어서, 질환 또는 장애가 암인 방법.
- 제83항에 있어서, 암이 편평 세포 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 NSCLC, 비편평 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암, 투명 세포 암종, 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 신세포 암종 (RCC), 전립선암, 호르몬 불응성 전립선 선암종, 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 두경부암, 위암, 배세포 종양, 소아 육종, 부비동비강 자연 킬러, 흑색종, 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 직장암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌암, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 바이러스-관련 암 또는 바이러스 기원의 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV-관련 또는 -기원 종양)), 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
- PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 억제하는 항체 (각각 "항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1 항체")를 포함하는 제약 조성물의 유효 용량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 피하로 투여하는 것을 포함하며; 여기서 유효 용량은 1회 이상의 피하 단위 용량을 포함하고, 여기서 피하 단위 용량 중 적어도 1회는 약 5 mL 미만, 약 4.5 mL 미만, 약 4.0 mL 미만, 약 3.5 mL 미만, 약 3.0 mL 미만, 약 3 mL 미만, 또는 약 2.5 mL 미만의 총 부피를 갖고; 여기서 유효 용량은 적어도 약 250 mg 내지 적어도 약 2400 mg의 항체를 포함하는 것인, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- 제85항에 있어서, 제약 조성물이 히알루로니다제를 포함하지 않는 것인 방법.
- 제85항 또는 제86항에 있어서, 유효 용량이 2회 이상의 피하 단위 용량을 포함하고, 여기서 2회 이상의 피하 단위 용량은 공동으로 또는 후속적으로 투여되는 것인 방법.
- 제87항에 있어서, 2회 이상의 피하 단위 용량이 후속적으로 투여되고, 여기서 2회 이상의 피하 단위 용량 각각은 2회 이상의 피하 단위 용량 사이에 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 9시간, 약 12시간, 약 18시간, 또는 약 24시간의 간격 내에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 용량이 약 1, 2, 3, 또는 4주마다 투여되는 것인 방법.
- 제85항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 매주 투여되는 약 250 mg 내지 약 600 mg의 항체인 방법.
- 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 매주 투여되는 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg인 방법.
- 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 매주 투여되는 약 300 mg인 방법.
- 제93항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 300 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
- 제93항 또는 제94항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2 mL의 총 투여 부피 중 약 300 mg의 단일 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
- 제93항에 있어서, 항체의 유효 용량이 (i) 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 150 mg의 항체를 포함하는 것이거나; 또는 (ii) 3회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 3회의 피하 단위 용량 각각은 약 100 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제96항에 있어서, (i) 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회가 약 5 mL 미만의 총 부피 중 약 150 mg의 항체를 포함하고; (ii) 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회가 약 2 mL의 총 부피 중 약 100 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제96항 또는 제97항에 있어서, (i) 2회의 피하 단위 용량이 대상체에게 2개의 상이한 신체 위치에 투여되거나, 또는 (ii) 3회의 피하 단위 용량 중 적어도 2회가 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여되는 것인 방법.
- 제85항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 300 mg 내지 약 900 mg인 방법.
- 제99항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 또는 약 900 mg인 방법.
- 제99항 또는 제100항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 600 mg인 방법.
- 제101항에 있어서, 항체의 유효 용량이 단일 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
- 제101항에 있어서, 항체의 유효 용량이 2, 3, 또는 적어도 4회의 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
- 제101항 또는 제103항에 있어서, 항체의 유효 용량이 2회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 2회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제104항에 있어서, 2회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회가 약 2 mL의 총 부피 중 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제103항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 피하 단위 용량 중 적어도 2회가 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여되는 것인 방법.
- 제85항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 4주마다 투여되는 약 900 mg 내지 약 1500 mg인 방법.
- 제107항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 4주마다 투여되는 약 900, 약 950, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 또는 약 1500 mg인 방법.
- 제107항 또는 제108항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 4주마다 투여되는 약 1200 mg인 방법.
- 제107항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 유효 용량이 2, 3, 4, 6회, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량을 포함하는 것인 방법.
- 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 유효 용량이 4회의 피하 단위 용량을 포함하며, 여기서 4회의 피하 단위 용량 각각은 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제111항에 있어서, 4회의 피하 단위 용량 중 적어도 1회가 약 2 mL의 총 부피 중 약 300 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 피하 단위 용량 중 적어도 2회가 대상체에게 적어도 2개의 상이한 신체 위치에 투여되는 것인 방법.
- 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 2, 3, 4, 6, 또는 적어도 8회의 피하 단위 용량이 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
- 제85항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제115항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 900 mg 내지 약 1800 mg의 항체인 방법.
- 제115항 또는 제116항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 투여되는 약 900, 약 950, 약 1000, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 또는 약 1500 mg인 방법.
- 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 유효 용량이 약 2주마다 약 1200 mg인 방법.
- 제85항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001, MEDI-0680, 세미플리맙, 토리팔리맙, 티슬렐리주맙, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, KN035, 사산리맙, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 것인 방법.
- 제119항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙을 포함하는 것인 방법.
- 제119항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙을 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제89항 및 제91항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, CK-301, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암을 앓고 있는 것인 방법.
- 제124항에 있어서, 암이 편평 세포 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 NSCLC, 비편평 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암, 투명 세포 암종, 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 신세포 암종 (RCC), 전립선암, 호르몬 불응성 전립선 선암종, 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 두경부암, 위암, 배세포 종양, 소아 육종, 부비동비강 자연 킬러, 흑색종, 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 직장암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌암, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 바이러스-관련 암 또는 바이러스 기원의 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV-관련 또는 -기원 종양)), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제85항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 자가-주사기를 사용하여 투여되는 것인 방법.
- 제85항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 장착형 펌프를 사용하여 투여되는 것인 방법.
- 제85항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 10분 미만 동안 피하 주입에 의해 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제85항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 5분 미만 동안 피하 주입에 의해 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제85항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 2종의 항산화제를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제130항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 메티오닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 아스코르브산, 글리신, DTPA, 및 EDTA로부터 선택된 것인 방법.
- 제130항 또는 제131항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 (i) 메티오닌 및 EDTA 또는 (ii) 메티오닌 및 DTPA를 포함하는 것인 방법.
- 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 1 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 방법.
- 제130항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 3.5 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 4.5 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 5.5 mM, 적어도 약 6 mM, 적어도 약 6.5 mM, 적어도 약 7 mM, 적어도 약 7.5 mM, 적어도 약 8 mM, 적어도 약 8.5 mM, 적어도 약 9 mM, 적어도 약 9.5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 11 mM, 적어도 약 12 mM, 적어도 약 13 mM, 적어도 약 14 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 16 mM, 적어도 약 17 mM, 적어도 약 18 mM, 적어도 약 19 mM, 또는 적어도 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 것인 방법.
- 제130항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 약 5 mM 메티오닌을 포함하는 것인 방법.
- 제130항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 방법.
- 제130항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 35 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 45 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 55 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 65 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 85 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 95 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 160 μM, 적어도 약 170 μM, 적어도 약 180 μM, 적어도 약 190 μM, 또는 적어도 약 200 μM DTPA를 포함하는 것인 방법.
- 제130항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2종의 항산화제가 약 50 μM DTPA를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 20 mg/mL 내지 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 135 mg/mL 내지 적어도 약 180 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 108 mg/mL 내지 적어도 약 132 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 20 mg/mL, 적어도 약 30 mg/mL, 적어도 약 40 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL, 적어도 약 60 mg/mL, 적어도 약 70 mg/mL, 적어도 약 80 mg/mL, 적어도 약 90 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 110 mg/mL, 적어도 약 120 mg/mL, 적어도 약 130 mg/mL, 적어도 약 140 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 160 mg/mL, 적어도 약 170 mg/mL, 적어도 약 180 mg/mL, 적어도 약 190 mg/mL, 또는 적어도 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 120 mg/mL 또는 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 장성 개질제 및/또는 안정화제를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제144항에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 당, 아미노산, 폴리올, 염, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제144항 또는 제145항에 있어서, 장성 개질제 및/또는 안정화제가 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 만니톨, 글리세롤, 글리신, 류신, 이소류신, 염화나트륨, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 장성 개질제가 수크로스를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 10 mM 내지 적어도 약 500 mM 수크로스를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 250 mM 수크로스를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 완충제를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제150항에 있어서, 완충제가 히스티딘, 숙시네이트, 트로메타민, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 및 시트르산나트륨으로부터 선택된 것인 방법.
- 제150항 또는 제151항에 있어서, 완충제가 히스티딘을 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 5 mM 내지 적어도 약 100 mM 히스티딘을 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 20 mM 히스티딘을 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제155항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 폴록사머 188로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제155항 또는 제156항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 약 0.01% w/v 내지 적어도 약 0.1% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제114항, 제119항 내지 제122항, 및 제124항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이
(a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산; 및
(f) 약 5 mM 메티오닌
을 포함하는 것인 방법. - 제85항 내지 제114항, 제119항 내지 제122항, 및 제124항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이
(a) 약 120 mg/mL의 항-PD-1 항체;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산; 및
(f) 약 5 mM 메티오닌
을 포함하는 것인 방법. - 제85항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 5.2 내지 약 6.8의 pH를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 6.0의 pH를 포함하는 것인 방법.
- 제85항 내지 제163항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.
- (a) 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체;
(b) 약 20 mM 히스티딘;
(c) 약 250 mM 수크로스;
(d) 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 80;
(e) 약 50 μM 펜테트산; 및
(f) 약 5 mM 메티오닌
을 포함하는 단위 용량. - 제165항의 단위 용량을 포함하는 자가주사기.
- 제165항의 단위 용량을 포함하는 장착형 장치.
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